CN104490796A - 注射用地塞米松磷酸钠药物组合物和制法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及注射用地塞米松磷酸钠药物组合物和制法。具体地，本发明涉及一种注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其中包含地塞米松磷酸钠和冻干赋形剂，所述冻干赋形剂选自：甘露醇、甘氨酸、乳糖、山梨醇、蔗糖及其组合；所述地塞米松磷酸钠和甘露醇的重量比为1：(1～50)。本发明注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂可用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病治疗，特别是多用于结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗，以及用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。本发明注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂具有如说明书所述的优异药学性质。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病治疗，特别是多用于结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗，以及用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗的药物组合物，特别是涉及一种用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病治疗，特别是多用于结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗，以及用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗冷冻干燥粉针剂药物组合物，更特别是涉及一种注射用地塞米松磷酸钠药物组合物，本发明还涉及该注射用地塞米松磷酸钠药物组合物的制备方法。
背景技术
地塞米松(Dexamethasone)，化学名：16α-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，其化学结构式、化学式和分子量如下：
地塞米松为肾上腺皮质激素类药，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用。其主要作用机制是通过减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。通过抑制炎症细胞，包括巨噬细胞和白细胞在炎症部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶体酶的释放以及炎症化学中介物的合成和释放而发挥抗炎作用。同时地塞米松能够防止或抑制细胞介导的免疫反应，延迟性的过敏反应，减少T淋巴细胞、单核细胞、噬酸性细胞的数目，降低免疫球蛋与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成与释放，从而降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，并减轻原发免疫反应的扩展。地塞米松还降低免疫复核物通过基底膜，并能减少补体成分及免疫球蛋白的浓度。
地塞米松广泛用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病的治疗，还可用于预防新生儿呼吸窘迫综合征、降低颅内高血压以及柯兴综合征的诊断于病因鉴别诊断。
由于地塞米松在水中不能溶解因此对于一些需要溶解的制剂例如注射剂、滴眼剂等，人们常将其制备成磷酸酯的钠盐，即地塞米松磷酸钠(Dexamethasone Sodium Phosphate)，地塞米松磷酸钠的化学名：16α-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-磷酸酯二钠盐，其化学结构式、化学式和分子量如下：
目前地塞米松磷酸钠用于临床的主要有小容量注射液、粉针剂、滴眼液等，且其原料、小容量注射液和滴眼液己为中国药典2010版(二部)所收载。
地塞米松磷酸钠遇光、湿、空气极不稳定，如制成粉针剂，由于含水量低，而且该粉针剂存在于真空中，产品不易被氧化，该粉针剂制备过程中无蒸汽灭菌，避免了本品因高热而分解变质，增加了药物的稳定性。冻干粉针与水针剂相比，运输更加方便，储存条件更加温和，质量更加稳定。然而，粉针剂同样存在一些质量缺陷，例如据信市场上销售的地塞米松磷酸钠冻干粉针澄清度不高，容易产生乳光。此外，马福颖等报道重庆某公司生产的地塞米松磷酸钠粉针剂在与甘露醇注射液配伍时会出现配伍禁忌的问题。另外，地塞米松磷酸钠制剂的化学稳定性例如以其杂质I表征的化学稳定性也是需要特别关注的，例如现行版中国药典对注射液中规定杂质I应小于1.0％。
现有技术公开了诸多地塞米松磷酸钠粉针剂的制备方法。例如，CN1559413A(200410016686.X，胡秀爱)公开了一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂及制备方法，其组成主要包括地塞米松磷酸钠、冻干粉支持剂、抗氧剂及pH调节剂，其重量份数为:地塞米松磷酸钠1份，冻干粉支持剂0～500份，抗氧剂1份，pH调节剂适量。每瓶冻干粉针剂含地塞米松磷酸钠1～50mg，优选为2～20mg。该发明属于肾上腺皮质激素类药物，由于地塞米松磷酸钠对光、湿、空气极不稳定，采用该发明的制剂形式—冻干粉针剂，较之水针剂稳定性好。据信该发明提供的制备工艺简单，产品质量易控，且储存和运输更加方便。
CN101703484A(200910250340.9，丰原)公开了一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：将甘露醇溶解后，加入活性炭，煮沸后过滤，加入地塞米松磷酸钠，配制成药液；药液经预冻、一次冷冻干燥、二次冷冻干燥；然后液压加塞、轧盖、包装。据信该发明的优点在于，改进了配制药液及冷冻干燥工艺，不影响地塞米松磷酸钠的含量，并且能够提高单批产量，同时缩短了冻干时间，提高了产品稳定性，并且节能增产，降低生产成本。
CN102293757A(201110252599.4，良方)公开了一种地塞米松磷酸钠冻干粉针组合物，其特征是冻干前的组合物包含地塞米松磷酸钠、甘露醇和水，其比例为2～5重量份：10～40重量份：0.5～1.2体积份；据信该发明制备工艺简单，产品质量易控，适于大规模生产，且储存和运输更加方便；并且据信该发明较水针剂产品具有稳定性好，质量高，贮藏周期长的优点。
CN103371980A(201210132758.1，金耀)公开了一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂，配方为每瓶含有地塞米松磷酸钠1-20mg，赋形剂20-150mg，pH调节剂，所述粉针剂为将配方中成分溶解于溶剂后再经冻干制备而成，其特征是所述的溶剂为含有乙醇的注射用水，配方中的成分溶解于溶剂后制成的药液含有体积百分比5-10％的乙醇。然而现有技术方法制备的粉针剂却并不能克服上述问题。
因此，本领域仍然期待有优良质量的地塞米松磷酸钠制剂例如其冷冻干燥粉针剂，例如其杂质含量相对较低和/或其不会出现配伍禁忌和/或在配液时不会出现乳光的地塞米松磷酸钠冻干粉针剂提供于临床。
发明内容
本发明的目的在于提供一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂，期待该地塞米松磷酸钠冻干粉针剂具有优异的药学性质例如具有优异的质量和/或优异的质量稳定性。已经出人意料地发现，通过本发明制备得到的地塞米松磷酸钠冻干粉针剂至少获得了一个方面的本领域就此产品所期待的药学性质。本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其中包含地塞米松磷酸钠和冻干赋形剂。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其中所述冻干赋形剂选自：甘露醇、甘氨酸、乳糖、山梨醇、蔗糖及其组合。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其中所述冻干赋形剂包括甘露醇。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其中所述地塞米松磷酸钠和甘露醇的重量比为1：(1～50)。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其中所述地塞米松磷酸钠和甘露醇的重量比为1：(2～30)。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其中所述地塞米松磷酸钠和甘露醇的重量比为1：(2.5～25)。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其中所述冻干赋形剂还包括甘氨酸。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其中所述甘露醇与甘氨酸的重量比为1：(0.1～0.5)。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其中所述甘露醇与甘氨酸的重量比为1：(0.2～0.4)。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其中所述甘露醇与甘氨酸的重量比为1：(0.2～0.3)。已经出人意料地发现，当甘露醇与甘氨酸组合使用时，不但可以避免在配液时产生乳光的问题，而且可以避免与甘露醇注射液配伍的配伍禁忌问题，更加出人意料的是这种配方的粉针剂随其贮藏期延长而特殊杂质增加缓慢，并且仅有在甘露醇与甘氨酸二者同时使用时才能实现上述目的；特别是，这些常规的冻干赋形剂在本领域的功能是赋予冻干粉针剂特定的形状，但是它们在本发明中呈现的技术效果却是完全与其常规功能无关的。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其为单位剂量制剂形式。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其为单位剂量制剂形式，每个单位制剂中包含的地塞米松磷酸钠的量为1-50mg。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其为单位剂量制剂形式，每个单位制剂中包含的地塞米松磷酸钠的量为1-30mg。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其为单位剂量制剂形式，每个单位制剂中包含的地塞米松磷酸钠的量为2-20mg。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其为单位剂量制剂形式，每个单位制剂中包含的地塞米松磷酸钠的量为2mg、5mg、10mg、15mg、或20mg。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其用水溶解制成每1ml溶液中含地塞米松磷酸钠10mg的溶液时，该溶液的pH值为7.5至8.5。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其中还包括酸碱调节剂。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂的种类不受特别限制，只要其可以将所述冻干粉针剂(和/或在配制该冻干粉针剂过程中将配制中间物)的pH值调节至期望的范围即可。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其中所述酸碱调节剂的用量是，使得所述药物组合物用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，所得溶液根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法测定，该溶液的pH值为7.5至8.5。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其中所述酸碱调节剂的用量是，使得所述药物组合物用注射用水溶解制成每1ml溶液中含地塞米松磷酸钠10mg的溶液时，根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法测定，该溶液的pH值为7.5至8.5。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其在冷冻干燥前溶液中的固形物含量为2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其中地塞米松磷酸钠和冻干赋形剂的重量之和占冷冻干燥前溶液体积的2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，所得溶液中的固形物含量为2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，其中地塞米松磷酸钠和冻干赋形剂的重量之和占复溶溶液体积的2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于5％，更优选低于3％。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其基本上是按包括如下的步骤制备的：
(a)取处方量的活性成分以及冻干赋形剂，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；
(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂(例如酸溶液或碱溶液)调节至pH值7.5至8.5；
(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其中步骤(c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量为2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其中步骤(a)所述适量注射用水是注射用水处方量的约50～80％。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其中步骤(b)所述补加注射用水至其处方量是指加水至使得溶液中活性成分的浓度达2～20mg/ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其中步骤(a)所述活性炭用量是溶液重量的0.05％～1％，优选0.05％～0.5％。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其中步骤(b)中所述酸溶液和碱溶液是使用选自下列的pH调节剂配制成的水溶液：氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。这些水溶液的浓度是本领域技术人员公知的，例如1～10％，例如2％～5％。
根据本发明第一方面任一实施方案的注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其中步骤(c)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于5％，更优选低于3％。
进一步地，本发明第二方面提供了制备注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物(例如本发明第一方面任一实施方案所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物)的方法，所述药物组合物包括地塞米松磷酸钠和冻干赋形剂；该方法包括以下步骤：
(a)取处方量的活性成分以及冻干赋形剂，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；
(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂(例如酸溶液或碱溶液)调节至pH值7.5至8.5；
(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中包含地塞米松磷酸钠和冻干赋形剂。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中所述冻干赋形剂选自：甘露醇、甘氨酸、乳糖、山梨醇、蔗糖及其组合。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中所述冻干赋形剂包括甘露醇。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中所述地塞米松磷酸钠和甘露醇的重量比为1：(1～50)。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中所述地塞米松磷酸钠和甘露醇的重量比为1：(2～30)。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中所述地塞米松磷酸钠和甘露醇的重量比为1：(2.5～25)。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中所述冻干赋形剂还包括甘氨酸。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中所述甘露醇与甘氨酸的重量比为1：(0.1～0.5)。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中所述甘露醇与甘氨酸的重量比为1：(0.2～0.4)。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中所述甘露醇与甘氨酸的重量比为1：(0.2～0.3)。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物为单位剂量制剂形式。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物为单位剂量制剂形式，每个单位制剂中包含的地塞米松磷酸钠的量为1-50mg。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物为单位剂量制剂形式，每个单位制剂中包含的地塞米松磷酸钠的量为1-30mg。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物为单位剂量制剂形式，每个单位制剂中包含的地塞米松磷酸钠的量为2-20mg。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物为单位剂量制剂形式，每个单位制剂中包含的地塞米松磷酸钠的量为2mg、5mg、10mg、15mg、或20mg。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物用水溶解制成每1ml溶液中含地塞米松磷酸钠10mg的溶液时，该溶液的pH值为7.5至8.5。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中还包括酸碱调节剂。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂的种类不受特别限制，只要其可以将所述冻干粉针剂(和/或在配制该冻干粉针剂过程中将配制中间物)的pH值调节至期望的范围即可。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中所述酸碱调节剂的用量是，使得所述药物组合物用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，所得溶液根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法测定，该溶液的pH值为7.5至8.5。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中所述酸碱调节剂的用量是，使得所述药物组合物用注射用水溶解制成每1ml溶液中含地塞米松磷酸钠10mg的溶液时，根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法测定，该溶液的pH值为7.5至8.5。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物在冷冻干燥前溶液中的固形物含量为2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中地塞米松磷酸钠和冻干赋形剂的重量之和占冷冻干燥前溶液体积的2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，所得溶液中的固形物含量为2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，其中地塞米松磷酸钠和冻干赋形剂的重量之和占复溶溶液体积的2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于5％，更优选低于3％。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量为2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(a)所述适量注射用水是注射用水处方量的约50～80％。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(b)所述补加注射用水至其处方量是指加水至使得溶液中活性成分的浓度达2～20mg/ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(a)所述活性炭用量是溶液重量的0.05％～1％，优选0.05％～0.5％。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(b)中所述酸溶液和碱溶液是使用选自下列的pH调节剂配制成的水溶液：氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。这些水溶液的浓度是本领域技术人员公知的，例如1～10％，例如2％～5％。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(c)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于5％，更优选低于3％。
进一步地，本发明第三方面提供了控制注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中杂质增加速度的方法。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述杂质是杂质I。即2010年版《中国药典》二部251页地塞米松磷酸钠注射液中的有关物质检查的高效液相色谱法中与地塞米松磷酸钠峰相对保留时间约为0.25的杂质，或者说是如本发明【HPLC法】和【有关物质检查法】所确定的与地塞米松磷酸钠峰相对保留时间约为0.25的杂质。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，该方法包括使用地塞米松磷酸钠冻干赋形剂一起制备成冷冻干燥粉针剂。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述冻干赋形剂选自：甘露醇、甘氨酸、乳糖、山梨醇、蔗糖及其组合。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述冻干赋形剂包括甘露醇。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述地塞米松磷酸钠和甘露醇的重量比为1：(1～50)。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述地塞米松磷酸钠和甘露醇的重量比为1：(2～30)。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述地塞米松磷酸钠和甘露醇的重量比为1：(2.5～25)。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述冻干赋形剂还包括甘氨酸。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述甘露醇与甘氨酸的重量比为1：(0.1～0.5)。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述甘露醇与甘氨酸的重量比为1：(0.2～0.4)。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述甘露醇与甘氨酸的重量比为1：(0.2～0.3)。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物为单位剂量制剂形式。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物为单位剂量制剂形式，每个单位制剂中包含的地塞米松磷酸钠的量为1-50mg。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物为单位剂量制剂形式，每个单位制剂中包含的地塞米松磷酸钠的量为1-30mg。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物为单位剂量制剂形式，每个单位制剂中包含的地塞米松磷酸钠的量为2-20mg。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物为单位剂量制剂形式，每个单位制剂中包含的地塞米松磷酸钠的量为2mg、5mg、10mg、15mg、或20mg。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物用水溶解制成每1ml溶液中含地塞米松磷酸钠10mg的溶液时，该溶液的pH值为7.5至8.5。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中还包括酸碱调节剂。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂的种类不受特别限制，只要其可以将所述冻干粉针剂(和/或在配制该冻干粉针剂过程中将配制中间物)的pH值调节至期望的范围即可。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中所述酸碱调节剂的用量是，使得所述药物组合物用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，所得溶液根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法测定，该溶液的pH值为7.5至8.5。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中所述酸碱调节剂的用量是，使得所述药物组合物用注射用水溶解制成每1ml溶液中含地塞米松磷酸钠10mg的溶液时，根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法测定，该溶液的pH值为7.5至8.5。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物在冷冻干燥前溶液中的固形物含量为2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中地塞米松磷酸钠和冻干赋形剂的重量之和占冷冻干燥前溶液体积的2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，所得溶液中的固形物含量为2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，其中地塞米松磷酸钠和冻干赋形剂的重量之和占复溶溶液体积的2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于5％，更优选低于3％。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物基本上是按包括如下的步骤制备的：
(a)取处方量的活性成分以及冻干赋形剂，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；
(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂(例如酸溶液或碱溶液)调节至pH值7.5至8.5；
(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中步骤(c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量为2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中步骤(a)所述适量注射用水是注射用水处方量的约50～80％。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中步骤(b)所述补加注射用水至其处方量是指加水至使得溶液中活性成分的浓度达2～20mg/ml。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中步骤(a)所述活性炭用量是溶液重量的0.05％～1％，优选0.05％～0.5％。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中步骤(b)中所述酸溶液和碱溶液是使用选自下列的pH调节剂配制成的水溶液：氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。这些水溶液的浓度是本领域技术人员公知的，例如1～10％，例如2％～5％。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中步骤(c)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于5％，更优选低于3％。
本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
下面对本发明的各个方面作进一步描述。
本发明所述方法步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上本发明所述方法步骤。
在本发明中，如未另外说明，测定各种物料中的有关物质的量时，均是照本发明【HPLC法】进行。在本发明中，如未另外说明，在测定各种组合物的物料中活性成分的含量时，均是照本发明【HPLC法】进行。
冷冻干燥粉针剂的制备过程是本领域技术人员公知的制药工艺，例如如下冻干曲线A和冻干曲线B所示的两种示意性的冻干曲线：
在下文制备冷冻干燥粉针剂中的具体实例中，如未另外特别说明，所用的冻干曲线是冻干曲线A。
冷冻干燥粉针剂中的水分含量是一般低于10％，优选低于8％，优选低于5％，更优选低于3％。水分控制可通过适当调整冷冻干燥程序来控制。该冷冻干燥粉针剂中的水分含量可根据许多已知方法来测定，例如干燥失重法。
在制备本发明冻干粉针剂时，所配制的药液中，固形物含量为2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)。由于冻干粉针剂通常是在管状西林瓶中进行冷冻干燥得到，本领域技术人员理解这种产品在获得成品甚至在供医生使用之前，通常均呈现一个圆饼状，尽管该圆饼的体积理论上讲会比原有水溶液的体积少(稍有缩小)，然而通常这种缩小通常不会缩小到原水溶液体积50％，通常会在原水溶液体积的80-120％之间，更通常在原水溶液体积的90-100％之间，而从终产品西林瓶内可观察到原水溶液液面痕迹(主体饼状物因冻干缩小后残留在瓶壁上的液面痕迹，即便西林瓶中的冻干品因各种原因例如碰撞等原因而呈粉末状，通常仍然可以保留原有的液面痕迹)，据此痕迹亦可估计出该冷冻干燥组合物在冷冻干燥之前的水溶液体积。因此，虽然本发明提供的是一种基本无水的冷冻干燥粉针剂，然而根据该粉针剂仍然可以大致估计出其在配制时，至少在冷冻干燥开始之前的药液体积，根据该估计出的体积以及西林瓶中的干燥终产物的重量，亦可计算到在制备本发明冻干粉针剂时，所配制的药液中的固形物的含量。因此，根据本发明第一方面的冻干粉针剂，其在配制时的药液的固形物含量为2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)。
术语“固形物含量”是指固体物质(例如本发明活性化合物及所用的全部赋形剂，重量/克)加入到溶剂(例如注射用水)中，溶解后得到一个溶液，所述固体物质的重量除以终溶液体积的百分数(重量/体积百分数，例如g/100ml)。
在本发明中，符号％，根据其所使用的语境，可以具有本领域技术人员容易理解的含义。例如在提及固形物含量时，该符号表示重量/体积的百分数(w/v，例如g/100ml)；又例如在提及冷冻干燥粉针剂中的“水含量”时，例如水分含量在8％以下，此时该符号％表示重量/重量的百分数(w/w，g/100g)。一般而言，在固体分散在液体中时，％表示重量/体积百分数；在固体分散在固体中或者液体分散在固体中(例如粉针的含水量)时，％表示重量/重量百分数。在其它情况下，如无另外说明，符号％表示重量/重量百分数。
在配制本发明的药液时，本领域技术人员公知，可使用例如约0.45um的微孔滤膜进行粗滤过滤，在将药液灌装到西林瓶中之前，可以使用例如约0.22um的微孔滤膜进行精滤过滤以除菌，必要时可以过滤多次。
根据本发明的粉针剂，其用注射用水复溶，通常而言复溶时间在30秒内，优选在20秒内，更优选在15秒内。
根据本发明的冻干粉针剂，其用水制成每1ml中含活性化合物10mg的溶液并根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法测定，该溶液的pH值为7.5至8.5。
本发明提供的冻干粉针剂可以在凉暗处保存至少24个月，可以满足一般的冷冻干燥粉针剂的贮藏要求。
已经发现，本发明冷冻干燥粉针剂具有良好的药学性质例如具有优良的化学稳定性。
本发明冷冻干燥粉针剂在临床上可用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病。多用于结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。
本发明注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物在临床上的用法用量通常如下：一般剂量，静脉注射每次2～20mg；静脉滴注时，应以5％葡萄糖注射液稀释，可2～6小时重复给药至病情稳定，但大剂量连续给药一般不超过72小时。还可用于缓解恶性肿瘤所致的脑水肿，首剂静脉推注10mg，随后每6小时肌内注射4mg，一般12～24小时患者可有所好转，2～4天后逐渐减量，5～7天停药。对不宜手术的脑肿瘤，首剂可静脉推注50mg，以后每2小时重复给予8mg，数天后再减至每天2mg，分2～3次静脉给予。用于鞘内注射每次5mg，间隔1～3周注射一次；关节腔内注射一般每次0.8～4mg，按关节腔大小而定。
地塞米松磷酸钠是肾上腺皮质激素类药，具有抗炎，抗过敏，抗毒等作用，可用于感染性严重的肾上腺皮质功能减退症，结缔组织病，严重的支气管炎哮喘等过敏。地塞米松磷酸钠具有抗炎作用：本品减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。能够抑制炎症细胞，包括巨噬细胞和白细胞在炎症部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶体酶的释放以及炎症化学中介物的合成和释放。地塞米松磷酸钠还具有抗过敏、免疫抑制作用：包括防止或抑制细胞介导的免疫反应，延迟性的过敏反应，减少T淋巴细胞、单核细胞、噬酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成与释放，从而降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，并减轻情原发免疫反应的扩展。本品还降低免疫复核物通过基底膜，并能减少补体成分及免疫球蛋白的浓度。
本发明注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物呈现了令人满意的药学效果。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。
下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备冻干粉针剂的方法。在下面配液制备各种组合物中，如未另外说明，每批的总配液量为5000ml；但是列明配方和制备过程时，对于粉针剂，以每瓶活性成分以及相应重量份的其它物料的组成阐明配方和制法(特别是对于实施例1-7以及实施例11-14)。在配液时，当使用到酸碱调节剂(即pH调节剂)时，为1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液，在使用了所述助剂的基础上，该酸碱调节剂的量是使冷冻干燥前的药液的pH值在7.8～8.2范围内。
在以下试验中，如未另外说明，使用活性炭吸附时，用量均为生产上常用的量，即0.1％(即每100ml药液中添加活性炭0.1g)。在以下试验中，制备冻干粉针剂时，使用的活性成分是同一批原料药(其照本发明【HPLC法】进行检查，杂质I含量0.14％)，除非另有说明。
在本发明中，测定粉针剂中有关物质时均使用以下【HPLC法】和【有关物质检查法】进行。
【HPLC法】：
照高效液相色谱法(2010年版中国药典二部附录VD)测定；
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以三乙胺溶液(取三乙胺7.5ml，加水稀释至1000ml，用磷酸调节pH值至3.0±0.05)-甲醇-乙腈(55：40：5)为流动相；检测波长为242nm；
取地塞米松磷酸钠与地塞米松，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中各约含10μg的溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，理论板数按地塞米松磷酸钠峰计算不低于7000，地塞米松磷酸钠峰与地塞米松峰的分离度应大于4.4。
【有关物质检查法】：
取粉针剂，加流动相定量稀释制成每1ml中约含地塞米松磷酸钠0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取lml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；
使用【HPLC法】，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％；再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍；
供试品溶液色谱图中如有与地塞米松磷酸钠峰相对保留时间约为0.25的杂质(杂质I)峰，参照对照溶液计算该杂质I的含量。对于地塞米松磷酸钠注射制剂，通常而言其中的杂质I含量应要求小于1.0％(即不大于对照溶液的主峰面积)。
实施例1：制备地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物
配方：
地塞米松磷酸钠10mg，
甘露醇50mg，
甘氨酸12.5mg，
配液用注射用水1ml；
制法：
(a)取处方量的活性成分以及冻干赋形剂，加入处方量70％注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；
(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至pH值7.5至8.5；
(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥除去水分(使水分含量低于3％)，压塞，即得。
实施例2：制备地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物
配方：
地塞米松磷酸钠2mg，
甘露醇50mg，
甘氨酸15mg，
配液用注射用水1ml；
制法：
(a)取处方量的活性成分以及冻干赋形剂，加入处方量60％注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；
(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至pH值7.5至8.5；
(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥除去水分(使水分含量低于3％)，压塞，即得。
实施例3：制备地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物
配方：
地塞米松磷酸钠20mg，
甘露醇50mg，
甘氨酸10mg，
配液用注射用水1ml；
制法：
(a)取处方量的活性成分以及冻干赋形剂，加入处方量80％注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；
(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至pH值7.5至8.5；
(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥除去水分(使水分含量低于3％)，压塞，即得。
实施例4：制备地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物
配方：
地塞米松磷酸钠10mg，
甘露醇50mg，
甘氨酸12.5mg，
配液用注射用水0.725ml；
制法：
(a)取处方量的活性成分以及冻干赋形剂，加入处方量50％注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；
(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至pH值7.5至8.5；
(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥除去水分(使水分含量低于3％)，压塞，即得。
实施例5：制备地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物
配方：
地塞米松磷酸钠10mg，
甘露醇50mg，
甘氨酸12.5mg，
配液用注射用水2.41ml；
制法：
(a)取处方量的活性成分以及冻干赋形剂，加入处方量70％注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；
(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至pH值7.5至8.5；
(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥除去水分(使水分含量低于3％)，压塞，即得。
实施例6：制备地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物
配方：
地塞米松磷酸钠5mg，
甘露醇50mg，
甘氨酸12.5mg，
配液用注射用水2ml；
制法：
(a)取处方量的活性成分以及冻干赋形剂，加入处方量70％注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；
(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至pH值7.5至8.5；
(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥除去水分(使水分含量低于3％)，压塞，即得。
实施例7：制备地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物
配方：
地塞米松磷酸钠2.5mg，
甘露醇50mg，
甘氨酸12.5mg，
配液用注射用水1.2ml；
制法：
(a)取处方量的活性成分以及冻干赋形剂，加入处方量70％注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；
(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至pH值7.5至8.5；
(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥除去水分(使水分含量低于3％)，压塞，即得。
本实施例使用冻干曲线B进行冷冻干燥。
实施例11：制备地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物
分别参照实施例1-7的配方和制法，不同的仅是不使用其中的甘氨酸，得到7个批次的粉针剂，可分别记为E111(参考实施例1制得，下面亦有类似含义)、E112、E113、E114、E115、E116、E117。
实施例12：制备地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物
分别参照实施例1-7的配方和制法，不同的仅是将其中的甘氨酸替换为等量的甘露醇，得到7个批次的粉针剂，可分别记为E121、E122、E123、E124、E125、E126、E127。
实施例13：制备地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物
分别参照实施例1-7的配方和制法，不同的仅是不使用其中的甘露醇，得到7个批次的粉针剂，可分别记为E131、E132、E133、E134、E135、E136、E137。
实施例14：制备地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物
分别参照实施例1-7的配方和制法，不同的仅是将其中的甘露醇替换为等量的甘氨酸，得到7个批次的粉针剂，可分别记为E141、E142、E143、E144、E145、E146、E147。
实施例15：制备地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物(所得粉针可称为#413E5)
(1)处方
(2)制备方法
溶液配制：取处方量甘露醇和亚硫酸氢钠，溶解于总配制量70％的已通氮气的注射用水中，用pH调节剂调节pH为8.0～8.4，加处方量地塞米松磷酸钠搅拌溶解，加配制量0.05％的活性炭室温搅拌30分钟，过滤至澄明，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤后备用：
冷冻干燥：取上述精滤液，按每瓶2ml(20mg规格)分装于7ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45℃保温4小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5℃，保温10小时，升温至0℃继续保温3小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温3小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空落盖、压塞、包装。
实施例16：制备地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物(所得粉针可称为#484E2)
配方：地塞米松磷酸钠50g、甘露醇200g、注射用水补加至10L。
制法：(1)配制药液：定量称取200g甘露醇，加入3L注射用水，搅拌至完全溶解，按全量体积加入1.0g/L的活性炭，煮沸15min后，过滤除炭；加入5L注射用水，50g地塞米松磷酸钠，使其完全溶解，测得药液pH值为8.02，补加注射用水至10L，经0.22μm微孔滤膜的除菌滤器过滤至贮罐，配制成药液，备用；(2)冷冻干燥：将冷冻干燥机(FCM50D型)的冷凝器温度预降至-40℃以下，将上述药液按每瓶1mL(5mg规格)分装于2mL管制瓶中，放入冷冻干燥机制品室板层，在1h内将板层温度降低至-35℃以下，保持低温状态2h，进行预冻；开启真空泵，调节冷冻干燥机的真空度至20Pa以下，在1h内将板层温度升至5℃，保温4h，进行一次干燥；然后控制真空度在10～20Pa，在1h内将板层温度升至15℃，保温2h，然后再继续升温1h至板层温度为38℃，保温4h。(冻干总时间为16h)。(3)冻干结束后，进行液压加塞，轧盖、包装。
实施例17：制备地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物(所得粉针可称为#757E1)
配方：地塞米松磷酸钠：5g、甘露醇：40g、加注射用水至：1000ml。
制法：按配方量称取地塞米松磷酸钠、甘露醇，加注射用水800体积份，加热搅拌使之溶解，加入0.2％针用活性炭，混匀，搅拌，40℃～100℃保温10分钟～30分钟，粗滤脱炭，滤液补加注射用水至1000体积份，中间体检验合格后，再用0.22μm的滤膜精滤，定量灌装于2ml西林瓶中，半压胶塞，置冷冻干燥箱内，冻干，全压胶塞，出箱锁铝盖，包装，即得地塞米松磷酸钠冻干粉针。
实施例18：制备地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物(所得粉针可称为#980E1)
配方：地塞米松磷酸钠50g、甘露醇1000g、乙醇500ml。
制法：1)将处方量的甘露醇和乙醇溶于7000ml注射用水中，加入20g活性炭，40-60度保温20-30分钟，过0.22μm滤膜除去活性炭；加入地塞米松磷酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至10000ml，用磷酸盐缓冲液调节pH值至8.0-8.5，将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌，分装于管制玻璃瓶中，半压塞。2)预冻，控制产品温度-40℃后，保温2h。3)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40pa以下，逐渐升温至控制产品温度在-10℃～-8℃，保温2h，再升温至-5℃，保温6h。4)二次干燥，控制真空度在30pa以下，升温，使产品温度上升至33-36℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温4h。5)解除真空，轧盖得到成品。
试验例1：粉针剂性能考察
将上述实施例1-7、实施例11-18制备的全部地塞米松磷酸钠冻干粉针剂在40℃条件下放置5个月，分别测定每个注射液试样在0月时以及在5月时杂质I含量(％)；
按下试计算杂质I含量增加百分数(％)：
杂质I含量增加百分数(％)＝
[(5月杂质I含量-0月杂质I含量)÷0月杂质I含量]×100％
上述“杂质I含量增加百分数”值越大则表示产品越不稳定。
结果：实施例1-7制备得到的全部地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的杂质I含量增加百分数均在25～54％范围内，例如实施例1地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的杂质I含量增加百分数为34％；
实施例11-18制得的全部地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的杂质I含量增加百分数均在204～287％范围内，例如实施例11之试样E111地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的杂质I含量增加百分数为253％。
试验例2：注射液性能考察
参考马福颖等的文献进行粉针剂与甘露醇注射液配伍性能的考察。
具体方法是：严格执行无菌操作，用一次性无菌注射器取20％甘露醇注射液5mL，与注射用地塞米松磷酸钠粉针剂(以活性成分计5mg)充分混合，观察混合后0小时、0.5小时、1小时、2小时四个时间点是否出现白色混浊或者白色絮状物。
使用上述方法，考察实施例1-7以及实施例11-18制得的全部粉针剂。结果：实施例1-7的七个粉针剂试样与甘露醇注射液混合后四个时间点均未出现白色混浊及白色絮状物，均溶解良好；出人意料的是，实施例11-14制得的全部粉针剂以及实施例15-18制得的全部粉针剂在1小时、2小时两个时间点是否出现白色混浊或者白色絮状物，部分样品在0小时、0.5小时两个时间点时即出现白色混浊或者白色絮状物。对于地塞米松磷酸钠冻干粉针剂，其与甘露醇注射液一起使用是有临床意义的，但是很显然，仅仅在甘露醇与甘氨酸组合使用时，得到的地塞米松磷酸钠冻干粉针剂才能呈现优良的配伍性能。
此外，将本发明实施例1-7的各粉针剂用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液照临床使用方法配液时，均未见有乳光或者澄明度不良的问题。
此外，将本发明实施例1-7的各粉针剂分别用水溶解制成每1ml溶液中含地塞米松磷酸钠10mg的溶液时，这些溶液的pH值均在7.5至8.5范围内。将本发明实施例1-7的各粉针剂分别用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，所得溶液根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法测定，这些溶液的pH值均在7.5至8.5范围内。将本发明实施例1-7的各粉针剂分别用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，所得溶液中的固形物含量均在3～15％(w/v)范围内，特别是在3～10％(w/v)范围内。
产业适用性
本发明涉及的注射用地塞米松磷酸钠药物组合物，其可用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病治疗，特别是多用于结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗，以及用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。
Claims (10)
1.一种注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物，其中包含地塞米松磷酸钠和冻干赋形剂。
2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于：
所述冻干赋形剂选自：甘露醇、甘氨酸、乳糖、山梨醇、蔗糖及其组合；
所述冻干赋形剂包括甘露醇；
所述地塞米松磷酸钠和甘露醇的重量比为1：(1～50)，例如1：(2～30)，例如1：(2.5～25)；
所述冻干赋形剂还包括甘氨酸；
所述甘露醇与甘氨酸的重量比为1：(0.1～0.5)，例如1：(0.2～0.4)，例如1：(0.2～0.3)；
其为单位剂量制剂形式；
其为单位剂量制剂形式，每个单位制剂中包含的地塞米松磷酸钠的量为1-50mg，例如为1-30mg，例如为2-20mg，例如为2mg、5mg、10mg、15mg、或20mg；和/或
其用水溶解制成每1ml溶液中含地塞米松磷酸钠10mg的溶液时，该溶液的pH值为7.5至8.5。
3.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于：
其中还包括酸碱调节剂；
所述酸碱调节剂的用量是，使得所述药物组合物用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，所得溶液根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法测定，该溶液的pH值为7.5至8.5；
所述酸碱调节剂的用量是，使得所述药物组合物用注射用水溶解制成每1ml溶液中含地塞米松磷酸钠10mg的溶液时，根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法测定，该溶液的pH值为7.5至8.5；
其在冷冻干燥前溶液中的固形物含量为2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)；
其中地塞米松磷酸钠和冻干赋形剂的重量之和占冷冻干燥前溶液体积的2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)；
其用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，所得溶液中的固形物含量为2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)；
其用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，其中地塞米松磷酸钠和冻干赋形剂的重量之和占复溶溶液体积的2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)；和/或
其中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于5％，更优选低于3％。
4.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于：
其基本上是按包括如下的步骤制备的：
(a)取处方量的活性成分以及冻干赋形剂，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；
(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂(例如酸溶液或碱溶液)调节至pH值7.5至8.5；和
(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥除去水分，压塞，即得，
其中：
步骤(c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量为2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)；
步骤(a)所述适量注射用水是注射用水处方量的约50～80％；
步骤(b)所述补加注射用水至其处方量是指加水至使得溶液中活性成分的浓度达2～20mg/ml；
步骤(a)所述活性炭用量是溶液重量的0.05％～1％，优选0.05％～0.5％；
步骤(c)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于5％，更优选低于3％。
5.制备注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物的方法，所述药物组合物包括地塞米松磷酸钠和冻干赋形剂；该方法包括以下步骤：
(a)取处方量的活性成分以及冻干赋形剂，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；
(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至pH值7.5至8.5；
(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于：
所述冻干赋形剂选自：甘露醇、甘氨酸、乳糖、山梨醇、蔗糖及其组合；
所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中所述冻干赋形剂包括甘露醇；
所述地塞米松磷酸钠和甘露醇的重量比为1：(1～50)、1：(2～30)或1：(2.5～25)；
所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中所述冻干赋形剂还包括甘氨酸；
所述甘露醇与甘氨酸的重量比为1：(0.1～0.5)、1：(0.2～0.4)、1：(0.2～0.3)；
所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物为单位剂量制剂形式，每个单位制剂中包含的地塞米松磷酸钠的量为1-50mg，1-30mg，2-20mg，2mg、5mg、10mg、15mg、或20mg；
所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物用水溶解制成每1ml溶液中含地塞米松磷酸钠10mg的溶液时，该溶液的pH值为7.5至8.5；
所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物在冷冻干燥前溶液中的固形物含量为2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)；和/或
所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于5％，更优选低于3％。
7.控制注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中杂质增加速度的方法，该方法包括使用地塞米松磷酸钠冻干赋形剂一起制备成冷冻干燥粉针剂。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于：
所述冻干赋形剂选自：甘露醇、甘氨酸、乳糖、山梨醇、蔗糖及其组合；
所述冻干赋形剂包括甘露醇；
所述地塞米松磷酸钠和甘露醇的重量比为1：(1～50)、1：(2～30)、或1：(2.5～25)；
所述冻干赋形剂还包括甘氨酸；
所述甘露醇与甘氨酸的重量比为1：(0.1～0.5)、1：(0.2～0.4)、1：(0.2～0.3)；
所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物为单位剂量制剂形式；
所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物为单位剂量制剂形式，每个单位制剂中包含的地塞米松磷酸钠的量为1-50mg，1-30mg，2-20mg，2mg、5mg、10mg、15mg、或20mg；
所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物用水溶解制成每1ml溶液中含地塞米松磷酸钠10mg的溶液时，该溶液的pH值为7.5至8.5；
所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物在冷冻干燥前溶液中的固形物含量为2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)；
所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中地塞米松磷酸钠和冻干赋形剂的重量之和占冷冻干燥前溶液体积的2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)；
所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，所得溶液中的固形物含量为2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)；
所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，其中地塞米松磷酸钠和冻干赋形剂的重量之和占复溶溶液体积的2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)；
所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于5％，更优选低于3％。
9.根据权利要求7的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸钠冻干粉针剂药物组合物基本上是按包括如下的步骤制备的：
(a)取处方量的活性成分以及冻干赋形剂，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；
(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂(例如酸溶液或碱溶液)调节至pH值7.5至8.5；
(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于：
步骤(c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量为2～20％(w/v)，例如3～15％(w/v)，例如3～10％(w/v)；
步骤(a)所述适量注射用水是注射用水处方量的约50～80％；
步骤(b)所述补加注射用水至其处方量是指加水至使得溶液中活性成分的浓度达2～20mg/ml；
步骤(a)所述活性炭用量是溶液重量的0.05％～1％，优选0.05％～0.5％；
步骤(b)中所述酸溶液和碱溶液是使用选自下列的pH调节剂配制成的水溶液：氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合；和/或
步骤(c)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于5％，更优选低于3％。
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|---|---|---|---|---|
| CN112649531A (zh) * | 2020-12-18 | 2021-04-13 | 西安国康瑞金制药有限公司 | 地塞米松磷酸钠生产过程中酯化阶段反应液中地塞米松的检测方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1559413A (zh) * | 2004-02-26 | 2005-01-05 | 胡秀爱 | 地塞米松磷酸钠冻干粉针及制备方法 |
| CN101703484A (zh) * | 2009-12-04 | 2010-05-12 | 蚌埠丰原涂山制药有限公司 | 一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法 |
| CN102293757A (zh) * | 2011-08-30 | 2011-12-28 | 海南良方医药有限公司 | 地塞米松磷酸钠冻干粉针及其制备方法 |
| CN103371980A (zh) * | 2012-04-28 | 2013-10-30 | 天津金耀集团有限公司 | 一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂 |
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2014
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1559413A (zh) * | 2004-02-26 | 2005-01-05 | 胡秀爱 | 地塞米松磷酸钠冻干粉针及制备方法 |
| CN101703484A (zh) * | 2009-12-04 | 2010-05-12 | 蚌埠丰原涂山制药有限公司 | 一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法 |
| CN102293757A (zh) * | 2011-08-30 | 2011-12-28 | 海南良方医药有限公司 | 地塞米松磷酸钠冻干粉针及其制备方法 |
| CN103371980A (zh) * | 2012-04-28 | 2013-10-30 | 天津金耀集团有限公司 | 一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112649531A (zh) * | 2020-12-18 | 2021-04-13 | 西安国康瑞金制药有限公司 | 地塞米松磷酸钠生产过程中酯化阶段反应液中地塞米松的检测方法 |
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