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CN104478812A - 用于治疗由Lp-PLA2介导的疾病或病症的嘧啶酮化合物 - Google Patents

用于治疗由Lp-PLA2介导的疾病或病症的嘧啶酮化合物 Download PDF

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CN104478812A CN201410575164.7A CN201410575164A CN104478812A CN 104478812 A CN104478812 A CN 104478812A CN 201410575164 A CN201410575164 A CN 201410575164A CN 104478812 A CN104478812 A CN 104478812A
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Abstract

本发明涉及抑制Lp-PLA2活性的新化合物(I)、其制备方法、包含该化合物的组合物以及它们在治疗与Lp-PLA2活性相关的疾病(例如动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏症和/或糖尿病性黄斑水肿)中的用途。

Description

用于治疗由Lp-PLA2介导的疾病或病症的嘧啶酮化合物
本申请是中国发明申请(发明名称：用于治疗由Lp-PLA2介导的疾病或病症的嘧啶酮化合物；申请号：201180066903.4；申请日：2011.12.05)的分案申请。
相关申请
本发明要求于2010年12月6日向中华人民共和国国家知识产权局提交的PCT国际申请PCT/CN2010/079465的优先权，该申请的全部内容在本申请中以参考文献引用。
技术领域
本发明涉及新的嘧啶酮化合物、其制备方法、用于其制备的中间体、包含该化合物的药物组合物以及它们在治疗由Lp-PLA2介导的疾病或病症中的用途。
发明背景
以前被称为血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)的脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)为参与脂蛋白脂质或磷脂的水解的磷脂酶A2酶。Lp-PLA2随低密度脂蛋白(LDL)移动，并迅速裂解LDL氧化得到的氧化的磷脂酰胆碱分子(参见，例如Zalewski A等人,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,25,5,923-31(2005))。Lp-PLA2水解氧化的磷脂酰胆碱的sn-2酯得到脂质介体溶血磷脂酰胆碱(lysoPC)和氧化的非酯化脂肪酸(NEFA)。据观察，lysoPC和NEFA引起炎性反应(参见，例如Zalewski A等人(2005))。
先前已经描述了许多的Lp-PLA2抑制剂和/或其用途(参见，例如公开的专利申请WO96/13484、WO96/19451、WO97/02242、WO97/12963、WO97/21675、WO97/21676、WO 97/41098、WO97/41099、WO99/24420、WO00/10980、WO00/66566、WO00/66567、WO00/68208、WO01/60805、WO02/30904、WO02/30911、WO03/015786、WO03/016287、WO03/041712、WO03/042179、WO03/042206、WO03/042218、WO03/086400、WO03/87088、WO08/048867、US 2008/0103156、US 2008/0090851、US2008/0090852和WO08/048866)。公开的用途包括治疗涉及内皮功能异常或与其相关的疾病、涉及与Lp-PLA2活性结合的(即与溶血磷脂酰胆碱和氧化的游离脂肪酸的形成相关的)脂质氧化的疾病及涉及活化的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的或者与单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的参与增加相关的疾病。具体疾病或病症的例子包括动脉粥样硬化(例如，外周血管动脉粥样硬化和脑血管动脉粥样硬化)、糖尿病、高血压、心绞痛、缺血和再灌注后、类风湿性关节炎、中风、脑的炎性病症如阿尔茨海默氏病、各种神经精神病症如精神分裂症、心肌梗死、缺血、再灌注损伤、败血症、急性和慢性炎症和牛皮癣。
Lp-PLA2抑制剂和/或其用途也在例如PCT公开WO05/003118(及其加拿大同族申请CA 2530816A1)、WO06/063811、WO06/063813和WO2008/141176、JP 200188847及美国公开专利申请US 2008/0279846A1、US 2010/0239565A1和US 2008/0280829A1中公开。
其它研究者已经研究了与Lp-PLA2及其抑制剂相关的效应。例如，研究数据还表明，LysoPC促进动脉粥样硬化斑块的发展，这最终导致形成坏死核(参见，例如Wilensky等人，Current Opinion in Lipidology,20,415-420(2009))。此外，Lp-PLA2抑制剂对于动脉粥样硬化斑块成分的功效在加速冠状动脉粥样硬化的糖尿病和高胆固醇血症猪模型中得到证明(参见，例如Wilensky等人，Nature Medicine,10,1015-1016(2008))。这些研究结果进一步证明Lp-PLA2抑制剂可以用于治疗动脉粥样硬化。
其它研究者已发现，高的Lp-PLA2活性与痴呆症(包括阿尔茨海默氏病(AD))高的风险相关(参见，例如Van Oijen等人，Annals of Neurology,59,139(2006))。也在AD患者中观察到较高的氧化LDL的水平(参见，例如Kassner等人，Current Alzheimer Research,5,358-366(2008)；Dildar等人，Alzheimer Dis Assoc Disord,24,April-June(2010)；Sinem等人，CurrentAlzheimer Research,7,463-469(2010))。此外，研究数据表明，神经炎症存在于AD患者中，且多种细胞毒性的炎性细胞因子在AD患者中上调(参见，例如Colangelo等人，Journal of Neuroscience Research,70,462-473(2002)；Wyss-Coray,Nature Medicine,12,Sept.(2006))。研究表明：LysoPC作为诱导多种细胞毒性炎性细胞因子释放的促炎症因子起作用(参见Shi等人Atherosclerosis,191,54-62(2007))。因此，这些最近的研究提供了Lp-PLA2的抑制剂可以用于通过抑制Lp-PLA2活性和减少lysoPC的产生而治疗AD的进一步的证据。
此外，Lp-PLA2抑制剂对于糖尿病和高胆固醇血症猪模型的治疗证明：减少了血脑屏障泄漏和大脑淀粉样β蛋白(Aβ)负载(阿尔茨海默氏症的病理标志)(参见美国专利申请公开2008/0279846)。这一公开描述了Lp-PLA2抑制剂用于治疗与血脑屏障泄漏相关的疾病(包括，例如阿尔茨海默氏病和血管性痴呆)的几种用途。
此外，神经炎症(包括多种细胞毒性细胞因子的释放)为所有神经变性疾病(包括多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病等)的共同特征(参见，例如Perry,Acta Neuropathol,120,277-286(2010))。如上所述，Lp-PLA2抑制剂可以减少炎症，例如通过抑制lysoPC产生来减少多种细胞因子的释放(参见例如，Shi等人，Atherosclerosis 191,54-62(2007))。因此，抑制Lp-PLA2是神经变性疾病(包括多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森氏病等)的潜在治疗方法。
除了炎性效应，LysoPC也参与白细胞活化、诱导细胞凋亡和介导血管内皮功能障碍(参见，例如Wilensky等人，Current Opinion in Lipidology,20,415–420，(2009))。因此，据认为Lp-PLA2抑制剂可以用于通过减少lysoPC(其可以导致血管炎症的连续循环和活性氧物质(ROS)产生的增加)的产生而治疗与糖尿病相关的组织损伤。鉴于Lp-PLA2的炎性作用以及局部炎性过程和糖尿病性视网膜病变之间的关联，据推测Lp-PLA2可以用于治疗糖尿病性眼病。
青光眼和年龄相关性黄斑变性(AMD)为视网膜神经变性疾病。研究表明：炎症(包括TNF-α信号传导)可以在青光眼和AMD的发病机制中起重要作用(参见，例如Buschini等人，Progress in Neurobiology,95,14-25(2011)；Tezel,Progress in Brain Research,vol.173,ISSN0079-6123，第28章)。因此，考虑到Lp-PLA2抑制剂阻断炎性细胞因子释放的功能(参见，例如Shi等人，Atherosclerosis,191,54-62(2007))，认为Lp-PLA2抑制剂可以提供对于青光眼和AMD的潜在治疗应用。
鉴于Lp-PLA2介导的病理反应的数目，已尝试制备抑制其活性的化合物。虽然许多这类化合物已在现有技术中公开，仍然存在对于可用于治疗各种病症的Lp-PLA2抑制剂的需要。
发明概述
在第一方面，本发明涉及式(I)的化合物
其中：
n为0、1、2或3；
X为CH2、O、S、NH或N(C1-C6烷基)；
Y为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Z为H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-CH2-苯基、-CH2-杂芳基、-(CH2)2C(＝O)-OCH3、-CH2-杂环烷基、-CH2COOH、-CH2C(＝O)-杂环烷基，其中苯基、杂芳基或杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C3烷基、CN、卤素和-OH的取代基取代；
Ra为氢或C1-C3烷基；
Ar为苯基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个独立地选自CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷基的取代基取代；和
Ar’为苯基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个独立地选自CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和-O-卤代C1-C6烷基的取代基取代；和
条件是，当X为S且Z为C1-C6烷基时，Ar’不是未取代的苯基。
本发明还提供包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供治疗与Lp-PLA2的活性相关的疾病的方法，包括用治疗有效量的Lp-PLA2抑制剂治疗需要的受试者。该疾病可以与以下相关：单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的参与增加；溶血磷脂酰胆碱和氧化的游离脂肪酸的形成；与Lp-PLA2活性结合的脂质氧化；或血管内皮功能障碍。
本发明还提供通过抑制Lp-PLA2活性治疗疾病的方法。示例性的疾病包括但不限于：神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏症、血管性痴呆)、动脉粥样硬化、中风、代谢性骨病(例如骨髓异常)、血脂异常、佩吉特病、II型糖尿病(type II diseases)、代谢综合征、胰岛素抵抗和甲状旁腺功能亢进、糖尿病性眼病(例如黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变和后葡萄膜炎)、黄斑水肿、伤口愈合、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和多发性硬化症。该方法包括向需要的受试者给药安全和有效量的本发明的化合物。本发明并不意图限制于疾病的任何特定阶段(如早期或晚期)。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法。该方法包括向需要的受试者给药安全和有效量的本发明的化合物。
本发明还提供了减少β淀粉样蛋白(也被称为“Aβ”)在受试者脑中积聚的方法。该方法包括向需要的受试者给药安全和有效量的本发明化合物。在一些实施方式中，β淀粉样蛋白为Aβ-42。
本发明还提供了通过给药本发明的化合物治疗眼疾病和病症的方法。在一些实施方式中，本发明提供了治疗黄斑水肿的方法，其包括向受试者给药安全和有效量的本发明的化合物。在一些实施方式中，黄斑水肿与糖尿病性眼病(例如糖尿病性视网膜病变)有关。在一个实施方式中，黄斑水肿与后葡萄膜炎有关。
本发明还提供了本发明的化合物在制备用于治疗本文所述的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了用于实施本文所述的治疗方法的本文所述的化合物。
发明详述
关于本文提供的说明和方法，下面更详细地描述本发明的上述及其他方面。可以理解本发明可以以不同的形式具体实施，且不应被解释为限于本文所述的实施方式。而是，提供这些实施方式以使得本公开彻底和完整，并向本领域的技术人员充分传达本发明的范围。
本发明说明书所用的术语只用于描述具体实施方式的目的，不是用于限制本发明。如本发明的实施方式的说明和附属权利要求中所用的，除非上下文另有清楚地说明外，单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该”也包括复数形式。另外，本文使用的“和/或”是指包括一个或多个关联的列举项目的任何和所有可能的组合。可以进一步理解，本说明书中使用的术语“包含”和/或“包括”指明所指的特征、整体、步骤、操作、元素和/或组分的存在，但不排除一个或多个其他特征、整体、步骤、操作、元素、组分和/或其组合的存在或加入。
一般而言，本文使用的术语和本文所描述的有机化学、药物化学、生物学和病毒学的实验方法是本领域公知的，而且在本领域中普遍采用。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语一般具有本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。在对于本文使用的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，以本部分的定义为准。
本文提及的所有专利、专利申请和公开以参考文献整体引入。在存在术语冲突的情况下，以本说明书为准。
A.定义
如本文使用的，术语“疾病”是指机体或一些器官的状态的任何改变，其中断或干扰功能的实行和/或引起患病的人或与其接触的人的症状，(如不适、功能障碍、不良应激乃至死亡)。疾病还可以包括distempber(瘟热)、ailing(患生病)、aiment(疾病)、malady(疾病)、disorder(病症)、sickness(疾病)、illness(疾病)、complain(疾病)、interdisposition和/或affectation(病变)。
本文使用的术语“神经变性疾病”或“神经退行性疾病”是指特征为神经组织和/或神经组织功能的逐步的、进行性损失的不同种类的中枢神经系统疾病。神经变性疾病为一类神经系统病症或疾病，其中神经系统疾病的特征为神经组织的逐步的、进行性损失和/或改变的神经功能，通常为由于逐步的、进行性的神经组织损失而导致神经功能的降低。在一个实施方式中，本文所述神经变性疾病为其中存在不正常的血脑屏障(例如渗透性血脑屏障)的神经变性疾病或病症。其中存在缺陷性血脑屏障的神经变性疾病的例子包括但不限于，阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病和血管性痴呆等。
术语“血管性痴呆”也被称为“多梗死性痴呆”，其是指一组由不同的机制(其都导致脑中的血管损害)引起的综合征。例如，血管性痴呆的主要亚型为血管轻度认知功能障碍、多梗塞性痴呆、由于重大的单梗死(影响丘脑、大脑前动脉、顶叶或扣带回)导致的血管性痴呆、由于出血性损害导致的血管性痴呆、小血管疾病(包括，例如由于腔隙性损害和宾斯旺格病(Binswanger disease)导致的血管性痴呆)及具有血管性痴呆的混合型阿尔茨海默氏病。
术语“血脑屏障”或“BBB”在本文可互换使用，用于是指存在于穿过脑组织的血管中的渗透性屏障，其严格地限制和密切地调节物质在血液和脑组织之间交换。血脑屏障组分包括形成所有血管的最内层衬里的内皮细胞、作为BBB的结构性关联物的相邻内皮细胞之间的紧密连接物、内皮细胞的基底膜和覆盖几乎所有暴露的血管外表面的附近星形胶质细胞的扩大的足突。
本文使用的术语“代谢性骨病”是指特征为骨组织的逐步和进行性损失的不同种类的骨疾病和病症。本文所述的代谢性骨病为其中存在扩散性骨密度下降和/或骨强度降低的状况的骨代谢疾病。这类疾病通过组织学外观来表征。示例性的代谢性骨病包括但不限于，特征为矿物质和骨基质减少的骨质疏松症和特征为矿物质减少但具有完整的骨基质的骨软化症。
术语“骨质减少疾病”或“骨质减少”可以在本文中互换使用，涉及具有下降的钙化和/或骨密度的状况，为用来是指在其中观察到钙化和/或骨密度下降的所有骨骼系统的描述性术语。骨质减少也是指由于类骨(osteiod)合成不足导致的骨质减少。
术语“骨质疏松症”是指其中矿物质和/或骨基质减少和/或骨质减少的病症。
“烷基”是指具有指定数目的碳原子的单价饱和烃链。例如，C1-C6烷基是指具有1到6个碳原子的烷基。在其他的实施方式中，烷基包含1至2、3、4或5个碳原子。烷基可以任选地被一个或多个本文中定义的取代基取代。烷基可以为直链或支链。在一个实施方式中，支链烷基可以具有一个、两个或三个支链。示例性的烷基包括但不限于：甲基、甲基乙基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、甲基丙基、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。
“烷氧基”是指-O-烷基基团。在一个实施方式中，烷氧基包含1到2、3、4、5或6个碳原子。示例性的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基和丙氧基。
“环烷基”是指3-10个碳原子的饱和单环烃环。在一些实施方式中，环烷基具有3-6个碳原子。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。“卤”是指卤素基团：氟(-F)、氯(-CL)、溴(-Br)和碘(-I)。
“卤代烷基”是指具有一个或多个选自F、Cl、Br或I的卤素原子(其通过替代连接在碳原子上的氢原子在烷基的任何或所有碳原子上取代)的上面所定义的烷基。示例性的卤代烷基包括但不限于氯甲基、溴乙基、三氟甲基、二氯甲基、-CH2CF3。
“杂环烷基”是指环中包含1至4个杂原子作为成员原子的饱和或不饱和的环。但是，杂环烷基环不是芳香的。包含多于一个杂原子的杂环烷基可以包含不同的杂原子。杂环烷基可以任选地被一个或多个本文定义的取代基取代。杂环烷基为单环环体系或者是稠合、螺或桥接的双环环体系。单环杂环烷基环具有4至8个成员原子。双环杂环烷基环具有7至11个成员原子。在一些实施方式中，杂环烷基是单环。在一个实施方式中，杂环烷基包含一个或两个作为成员原子的氮原子。在一些实施方式中，杂环烷基为饱和的。在其他实施方式中，杂环烷基为不饱和的但不是芳香的。杂环烷基的例子包括哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、唑烷基和噻唑烷基。
“杂芳基”是指在环中包含1到4个杂原子作为成员原子的单环或双环芳香环。包含多于一个杂原子的杂芳基可以包含不同的杂原子。杂芳基可以任选地被一个或多个本文定义的取代基取代。杂芳基为具有5、6或7个成员原子的单环体系或具有7、8、9、10或11个成员原子的双环体系。在一个实施方式中，杂芳基为具有6个成员原子的单环体系。在其他实施方式中，杂芳基具有一个或两个氮原子作为成员原子。杂芳基的例子包括但不限于：吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、嘧啶酮基、二唑基、噻唑基、嘧啶-2(1H)-酮基、哒嗪基、2-吡啶酮基。
“任选被取代的”表明基团，如烷基、链烯基、炔基、芳基(例如苯基)、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂芳基，可以为未取代的，或该基团可以被一个或多个所定义的取代基取代。
如本文使用的，涉及基团的“取代的”表明连接到基团中的成员原子(例如，碳原子)上的一个或多个氢原子被选自所定义基团的取代基所替代。应该理解，术语“取代的”包括隐含的条件，这种取代符合被取代的原子和取代基的准许的化合价，且该取代得到稳定的化合物(即，不会(例如，通过重排、环化或消除反应)自发地发生转化且足够稳固以从反应混合物中分离的化合物)。当说到基团可以包含一个或多个取代基时，基团内的一个或多个(合适的话)成员原子可以被取代。此外，基团内的单个成员原子可以被多于一个取代基取代，只要这种取代符合该原子允许的化合价。示例性的取代基包括但不限于，卤素、羟基、氨基、取代的胺、酰胺、-SH、氰基、硝基、烷硫基(thioalkyl)、羧酸、-NH-C(＝NH)-NH2、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，其中烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、烷硫基和杂环烷基可以进一步被取代。合适的取代基如本文对于各个被取代的或任选被取代的基团所定义的。
本文所用的涉及病症的“治疗”意味着：(1)减轻或防止病症或病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或造成病症的生物学级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)缓和与病症相关的一种或多种症状或效应，和/或(4)减缓病症或病症的一种或多种生物学表现的进展。
本文所用的“溶剂合物”是指由溶质和溶剂形成的具有可变化学计量的复合物。用于本发明目的的这类溶剂可以不干扰溶质的生物活性。合适的溶剂的例子包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。在一个实施方式中，使用的溶剂是药学可接受的溶剂。合适的药学可接受的溶剂的例子包括但不限于水、乙醇和乙酸。在一些实施方式中，使用的溶剂是水。
本文所用的“受试者”是指哺乳动物受试者(例如，狗、猫、马、牛、绵羊、山羊、猴等)和人类受试者，包括雄性和雌性受试者，包括新生儿、婴儿、少年、青年、成年和老年受试者，进一步包括不同人种和种族，包括但不限于白人、黑人、亚洲人、美洲印第安人和西班牙人。
本文使用的“药学上可接受的盐”是指保留所述主题化合物所需的生物活性，并显示出最低的不希望的毒理效应的盐。这些药学上可接受的盐可以在化合物的最后分离和纯化过程中原位制备，或通过单独地将游离酸或游离碱形式的纯化化合物分别与合适的碱或酸反应来制备。
本文使用的关于本发明的化合物或其他药学上的活性剂的“安全和有效量”是指在合理的医学判断的范围内，化合物的足以治疗患者的病症但足够低以避免严重副作用的量(以合理的利益/风险比)。化合物的安全和有效量会随选择的特定化合物(例如，考虑化合物的效能、有效性和半衰期)；选择的给药途径；所治疗的病症；所治疗的病症的严重性；接受治疗的患者的年龄、身高、体重和身体状况；待治疗患者的病史；治疗的持续时间；同时采用的疗法的性质；需要的治疗效果等因素而变化，但是这可由本领域的技术熟练人员常规地确定。
B.化合物
在第一个方面，本发明提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
n为0、1、2或3；
X为CH2、O、S、NH或N(C1-C6烷基)；
Y为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Z为H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-CH2-苯基、-CH2-杂芳基、-(CH2)2C(＝O)-OCH3、-CH2-杂环烷基、-CH2COOH、-CH2C(＝O)-杂环烷基，其中苯基、杂芳基或杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C3烷基、CN、卤素和-OH的取代基取代；
Ra为氢或C1-C3烷基；
Ar为苯基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个独立地选自CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷基的取代基取代；和
Ar’为苯基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个独立地选自CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-O-卤代C1-C6烷基的取代基取代；和
条件是，当X为S且Z为C1-C6烷基时，Ar’不是未取代的苯基。
在一个实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物，其中
n为1或2；
X为CH2、O、S、NH或NCH3；
Y为H或C1-C3烷基；
Z为H、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、-CH2-苯基、-CH2-杂芳基、-(CH2)2C(＝O)-OCH3、-CH2-杂环烷基、-CH2COOH、-CH2C(＝O)-杂环烷基，其中苯基、杂芳基或杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C3烷基、CN、卤素和-OH的取代基取代；
Ra为氢或CH3；
Ar为任选地被一个或多个独立地选自CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和CF3的取代基取代的苯基；和
Ar’为苯基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个独立地选自CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和-O-卤代C1-C6烷基的取代基取代。
在一个实施方式中，本发明提供式(I)的化合物，其中
n为1、2或3；
X为不存在、O、S、NH或N(C1-C6烷基)；
Y为H或C1-C6烷基；
Z为H、C1-C6烷基、-CH2-杂芳基、-(CH2)2C(＝O)-OCH3、-CH2COOH，其中杂芳基可以任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C3烷基、CN、卤素和-OH的取代基取代；
Ra为氢或C1-C3烷基；
Ar为任选地被一个或多个选自CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷基的取代基取代的苯基；和
Ar’为苯基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个选自CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷基的取代基取代。
在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中，n为1。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中，n为2。
在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中X为O。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中X为CH2。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中X为NH或NCH3。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中X为S。
在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Y为H或CH3。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Y为H。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Y为CH3。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Y为C3-C6环烷基。
在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Z为-CH2-杂芳基、-CH2-杂环烷基或-CH2C(＝O)-杂环烷基，其中杂芳基选自嘧啶基、吡唑基、吲哚基、嘧啶酮基、二唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡咯烷基和2-吡啶酮基，且杂环烷基选自哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基。
在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Z为-CH2-苯基，其中苯基任选地被一个或多个独立地选自CN、卤素和-OH的取代基取代。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Z为-CH2-嘧啶基，其中嘧啶基任选地被一个或多个独立地选自CH3、CF3或OCH3的取代基取代。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Z为-CH2-嘧啶基，其中嘧啶基未被取代。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Z为被一个选自CH3或OCH3的取代基取代的-CH2-嘧啶基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Z为-CH2-苯基，其中苯基未被取代。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Z为被一个或多个独立地选自CN、卤素和-OH的取代基取代的-CH2-苯基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Z为任选地被CH3取代的-CH2-吡唑基。
在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Z为-CH2-杂环烷基、-CH2C(＝O)-杂环烷基，其中杂环烷基选自哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基，且该杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素和CH3的取代基取代。
在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Z为C1-C3-烷基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Z为乙基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Z为-CH2-噻唑基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Z为-CH2-嘧啶-2(1H)-酮基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Z为-CH2-2-吡啶酮基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Z为任选地被CH3取代的-CH2-吲哚基。
在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Z为-(CH2)2C(＝O)-OCH3。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Z为-CH2COOH。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Z为-CH2CF3。
在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ra为氢。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ra为CH3。
在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ar为任选地被一个或多个独立地选自CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和CF3的取代基取代的苯基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ar为未取代的苯基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ar为被一个或多个独立地选自CN、F、CF3和OCH3的取代基取代的苯基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ar为被一个CN取代的苯基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ar为被一个或多个F取代的苯基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ar为被一个OCH3取代的苯基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ar为被一个CF3取代的苯基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ar为被一个卤素和一个CH3取代的苯基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ar为被一个-OCF3和一个Cl取代的苯基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ar为被一个或多个卤素取代的苯基，且各个取代基可以相同或不同。
在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ar’为被Cl和CF3取代的苯基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ar’为被一个CF3取代的苯基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ar’为被一个或多个F取代的苯基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ar’为被一个F和一个CF3取代的苯基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式中的化合物，其中Ar’为被一个卤素和一个CH3取代的苯基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ar’为被一个Cl和一个-OCF3取代的苯基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ar’为被一个或多个卤素取代的苯基，且各取代基可以相同或不同。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ar’为任选地被一个或多个独立地选自CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷基的取代基取代的杂芳基，且其中所述杂芳基选自吡啶基、哒嗪基或嘧啶基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ar’为被CF3取代的吡啶基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ar’为被Cl取代的吡啶基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ar’为被一个Cl和一个CF3取代的吡啶基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ar’为被一个CH3取代的吡啶基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ar’为被一个CF3取代的哒嗪基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ar’为被一个Cl取代的哒嗪基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ar’为被一个CF3和一个Cl取代的嘧啶基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ar’为被一个Cl取代的嘧啶基。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一实施方式的化合物，其中Ar’为未取代的嘧啶基。
在一个实施方式中，式(I)的化合物具有式(IA)的结构
或其药学上可接受的盐，
其中Z、X和Y如式(I)中所定义，
Rc和Rb独立地选自H、卤素和CF3。
在一个实施方式中，式(IA)的化合物，其中
Z为-CH2-苯基或-CH2-杂芳基，其中，苯基或杂芳基可以任选地被一个或多个选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C3烷基、CN、卤素和-OH的取代基取代；
X为O、S、NH或N-CH3；
Y为H或CH3，和
Rc和Rb独立地选自H、卤素和CF3。
在一个实施方式中，式(IA)的化合物，其中Z为-CH2-苯基，其中苯基任选地被一个或多个独立地选自CN、卤素和-OH的取代基取代。在一个实施方式中，式(IA)的化合物，其中Z为-CH2-嘧啶基，其中嘧啶基任选地被一个选自CH3或OCH3的取代基取代。在一个实施方式中，式(IA)的化合物，其中Z为-CH2-未取代的嘧啶基。在一个实施方式中，式(IA)的化合物，其中Z为被一个选自CH3或OCH3的取代基取代的-CH2-嘧啶基。在一个实施方式中，式(IA)的化合物，其中Z为任选地被一个OCH3取代的-CH2-嘧啶基。在一个实施方式中，式(IA)的化合物，其中Z为-CH2-未取代的苯基。在一个实施方式中，式(IA)的化合物，其中Z为任选地被一个或多个独立地选自CN、卤素和-OH的取代基取代的-CH2-苯基。
在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一涉及式(IA)的实施方式的化合物，其中X为O。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一涉及式(IA)的实施方式的化合物，其中X不存在。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一涉及式(IA)的实施方式的化合物，其中X为NH或NCH3。
在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一涉及式(IA)的实施方式的化合物，其中Y为H。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一涉及式(IA)的实施方式的化合物，其中Y为CH3。
在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一涉及式(IA)的实施方式的化合物，其中，Rc和Rb独立地为卤素或CF3。在一个实施方式中，本发明还涉及上述任一涉及式(IA)的实施方式的化合物，其中，Rc和Rb独立地为Cl或CF3。
在一个实施方式中，式(I)的化合物具有式(IA)的结构，或者其药学上可接受的盐，其中Z为-CH2-嘧啶基，其中嘧啶基任选地被一个OCH3取代；X为O；Y为H；Rc和Rb独立地为卤素或CF3。
在一个实施方式中，式(I)或式(IA)的化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，式(I)或式(IA)的化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
式(I)、式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的溶剂合物可以以立体异构体的形式存在(例如，它包含一个或多个不对称碳原子)。单个立体异构体(对映体和非对映体)及这些立体异构体的混合物都被涵盖在本发明的范围内。本发明还涵盖式(I)或式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物作为与其异构体(其中一个或多个手性中心反转)的混合物的单个异构体。同样，可以理解，式(I)或式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物可以以除了式中所示的形式之外的互变异构形式存在，且这些也都被涵盖在本发明的范围内。可以理解，本发明包括上面定义的特定种类的所有组合和子集。本发明的范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映体或对映体/非对映体富集的混合物。式(I)或式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物的单个异构体及其任何全部或部分平衡的混合物也被涵盖在本发明的范围内。本发明还包括式(I)或式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物的单个异构体，以及与其异构体(其中一个或多个手性中心反转)的混合物。可以理解，本发明包括上面定义的特定种类的所有组合和子集。
本文所述的某些化合物可以包含一个或多个手性原子，或者能够作为对映体存在。本发明的化合物包括对映体的混合物以及纯化的对映体或对映体富集的混合物。本发明的化合物的单个异构体及其任何全部或部分平衡的混合物也被涵盖在本发明的范围内。本发明还涵盖请求保护的化合物的单个异构体，其作为与其异构体(其中一个或多个手性中心反转)的混合物。此外，可以理解，本文所述的化合物的任何互变异构体和互变异构体的混合物被涵盖在本发明的化合物的范围内。可以通过常规方法将不同的异构体形式彼此分离或拆分，或可以通过传统的合成方法或通过立体定向合成或不对称合成获得任何给定的异构体。
本发明还包括式(I)或式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物的各种氘代形式。连接到碳原子上的各可用的氢原子可以独立地被氘原子取代。本领域的普通技术人员了解如何合成式(I)或式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物的氘代形式。市售的氘代原料可以用于氘代形式的式(I)或式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物的制备中，或可以使用采用氘代试剂(如氘化铝锂)的常规技术来合成它们。
除了本文所述化合物的游离碱形式，化合物的盐形式也在本发明的范围内。药学上可接受的盐可以在化合物的最后分离和纯化过程中在原位制备，或通过单独将游离酸或游离碱形式的纯化的化合物分别与合适的碱或酸反应来制备。
在一个实施方式中，本发明的化合物可以包含酸性官能团，其酸性足以形成盐。代表性的盐类包括药学上可接受的金属盐，如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌盐；药学上可接受的金属阳离子(如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌)的碳酸盐和碳酸氢盐；药学上可接受的有机伯、仲和叔胺(包括脂肪胺类、芳香胺类、脂肪二胺类和羟基烷基胺类如甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和环己胺)的盐。
在一些实施方式中，本发明的化合物可以包含碱性基团，且因此能够通过用合适的酸处理形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。这些盐可以是晶体的或无定型的。示例性的药学上可接受的酸加成盐包括：盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、丹宁酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、丙酸酯月桂基硫酸盐(estolate)、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)、2-羟基乙磺酸盐、苯基磺酸盐(苯磺酸盐)、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)和萘-2-磺酸盐。在一些实施方式中，药学上可接受的盐包括L-酒石酸盐、乙烷二磺酸盐(乙二磺酸盐)、硫酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、盐酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、L-乳酸盐、丙二酸盐和S-樟脑-10-磺酸盐。这些盐中的一些形成溶剂合物，一些为结晶。
本文所用的术语“本发明的化合物”是指式(I)、式(IA)的化合物、其药学上可接受的盐和其药学上可接受的溶剂合物。术语“本发明的一种化合物”也在本文中出现且意思是式(I)、式(IA)的化合物、其药学上可接受的盐和其药学上可接受的溶剂合物。
本发明的化合物可以以固体或液体形式存在，在固体状态中，本发明的化合物可以以晶体或非晶体形式存在，或作为其混合物形式存在。对于晶体形式的本发明的化合物，本领域技术人员可以理解，可以形成其中溶剂分子在结晶过程中结合到晶体晶格中的药学上可接受的溶剂合物。溶剂合物可以包括非水性溶剂如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或者它们可以包括水作为结合到晶体晶格中的溶剂。其中水是结合到晶体晶格中的溶剂的溶剂合物通常称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及包含可变量的水的组合物。本发明包括所有这些溶剂合物。
本领域技术人员可以进一步理解，以晶体形式存在的本发明某些化合物(包括其各种溶剂合物)可以显示出多晶型(即以不同晶体结构存在的能力)。这些不同晶型通常称为“多晶型体”。多晶型体具有相同的化学组成但结晶固体的堆积、几何排列和其它描述性特性不同。因此多晶型体可以具有不同的物理性能如形状、密度、硬度、变形性、稳定性和溶解特性。多晶型体通常具有不同的熔点、IR光谱和X-射线粉末衍射图(其可以用于鉴别)。本领域技术人员可以理解，不同的多晶型体可以例如通过改变或调节用于制备所述化合物的反应条件或试剂来制备。例如，温度、压力或溶剂的变化可以得到多晶型体。另外，一种多晶型体可以在特定条件下自发地转化成另一种多晶型体。本发明包括所有这些多晶型体。
C.化合物的合成
用于制备本文所述的化合物的方法取决于所期望的化合物。这些因素如特定取代基的选择和特定取代基的各种可能位置都在本发明的具体化合物制备所遵循的方案中起作用。这些因素很容易由本领域的普通技术人员认识。
通常，本发明的化合物可以通过本领域已知的标准方法和通过与其类似的已知方法来制备。制备本发明的化合物的一般方法阐述如下。
本领域的技术人员可以理解，如果本文描述的取代基与本文描述的合成方法不相容，该取代基可以用在反应条件下稳定的合适的保护基进行保护。保护基可以在反应顺序中合适的点移除，以得到所需的中间体或目标化合物。合适的保护基和使用这类合适保护基对不同的取代基进行保护和去保护的方法对于本领域技术人员是公知的；这方面的例子可以在T.Greene和P.Wuts,Protecting Groups in Chemical Synthesis(第三版.),John Wiley&Sons,NY(1999)中找到。在某些情况下，可以具体地选择在使用的反应条件下具有反应性的取代基。在这些情况下，反应条件转化所选择的取代基成为可用作中间化合物或者为目标化合物中的需要的取代基的另一种取代基。
方案A-C提供制备本发明的一些化合物的示例性的合成方法。
方案A
通用实验方案A提供了用于制备中间体3和4的示例性合成。当Z包含芳香环时，步骤(i)为Heck反应，通过使用合适的钯催化剂体系(如Pd(OAc)/三邻甲苯基膦、Pd(dppf)Cl2)，在合适的溶剂(如二甲基甲酰胺(DMF))中，在合适的温度(如大约130℃)，将1与丙烯酸甲酯反应，以得到中间体，其然后在醇溶剂中使用催化剂(如钯/碳,阮内镍)通过H2还原(步骤(ii))以得到2。
当Z为H、烷基链、-(CH2)2C(＝O)-OCH3、-CH2COOH时，2一般可市场上获得。
通过在合适的溶剂(如四氢呋喃(THF))中使用合适的碱(如氢化钠、叔丁醇钾)，将2与甲酸甲酯反应进行步骤(iii)，以得到3。进一步地在合适的醇溶剂(如异丙醇、乙醇)中使用合适的碱(如叔丁醇钾、氢氧化钠)，将3与硫脲反应，以得到4。
方案B
方案B提供了用于制备化合物8、10、12、14和16(其中X如式(I)中定义)的示例性的合成。通过在极性溶剂(如DMF)中、在合适的温度(如80-140℃的温度)，将Ar’OH和5与合适的无机碱(如碳酸钾)反应来进行步骤(v)，以得到中间体6。
中间体6在步骤(x)中在合适的醇溶剂(如乙醇)中由合适的还原试剂(如NaBH4)还原，以得到中间体醇，其然后在步骤(xi)中在合适的溶剂(如二氯甲烷)中由合适的氯化剂(如二氯亚砜(sulfurous dichloride))氯化，以得到9。通过在合适的溶剂(如氯仿、二氯甲烷)中，在合适的温度(如室温至60℃的温度)，将9与4通过合适的碱(如二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、K2CO3)反应来进行步骤(xii)，以得到10(其中Ar’、Ar、Z如式(I)中定义)。
步骤(xv)为Wittig反应，通过在合适的溶剂(如二氯甲烷、THF)中，在合适的温度(如0℃至室温的温度)，使用合适的碱(如NaOH、叔丁醇钾、n-BuLi)使2-(三苯基正膦亚基)乙腈(2-(triphenylphosphanylidene)acetonitrile)与6反应，以得到烯烃，其可以如上述步骤(ii)由H2还原而得到13。步骤(xvii)可以通过在酸性条件(如乙酰氯/甲醇)下将13与甲醇反应，然后与氨的甲醇溶液反应来进行，以得到脒(imidamide)中间体，所述脒中间体可以在步骤(xviii)中、在合适的溶剂(如甲苯)中回流过夜用3和合适的碱(如乙酸钾)环化，以得到14(其中Ar’、Ar、Z如式(I)中定义)。
步骤(vi)为Wittig反应，通过将6与甲基三苯基溴化反应，以得到烯烃，所述烯烃可以在合适的溶剂(如THF)中与合适的碱(如9-硼杂双环[3,3,1]壬烷(9-BBN))反应，然后与H2O2反应以得到醇7。通过在合适的溶剂(如THF、1,4-二烷)中，在合适的温度(如0℃)通过合适的强酸性试剂(如三氟甲磺酸、HCl)将7与氰胺反应来进行步骤(viii)，以得到异脲(carbamimidate)中间体。通过在合适的溶剂(如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,4-二烷)中、在合适的温度(如120-160℃)用合适的碱(如K2CO3)使所述异脲中间体与3反应来进行步骤(ix)，以得到8(其中Ar’、Ar、Z如式(I)中定义)。
通过在合适的溶剂(如二氯甲烷)中将7与合适的试剂(如Ph3P/碘)反应来进行步骤(xiii)，以得到11。通过在合适的极性溶剂(如DMF)中在合适的碱性试剂(如K2CO3)使11与4反应来进行步骤(xiv)，以得到12(其中Ar’、Ar、Z如式(I)中定义)。
通过在合适的溶剂(如乙酸)中、在乙酸铵存在下将6与硝基甲烷反应来进行步骤(xix)，以得到硝基乙烯基(nitrovinyl)中间体，所述硝基乙烯基中间体在步骤(xx)中如步骤(ii)用H2还原。然后将得到的硝基乙基化合物在步骤(xxi)中在合适的溶剂(如甲醇)中、在合适的试剂(如氯化镍(II)六水合物)存在下，与合适的还原试剂(如NaBH4)反应，以得到胺15。通过在合适的碱(如二异丙基乙胺(DIPEA))的存在下、在合适的溶剂(如DMF)中，将15与1H-吡唑-1-甲脒(carboximidamide)反应来进行步骤(xxii)，以得到胍中间体，然后所述胍中间体在步骤(xxiii)中，通过在合适的溶剂(如乙醇)中、在合适的温度(如100℃)下与3反应来环化，以得到16(其中Ar’、Ar、Z如式(I)中定义)。
方案C
方案C提供了用于制备化合物18的示例性的合成。通过在合适的碱(如DIPEA、K2CO3)的存在下、在合适的溶剂(如二氯甲烷)中将原料8、10、12、14或16与17反应来进行步骤(xxiv)，以得到18(其中Ar’、Ar、X、Y、Z如式(I)中定义)。
方案D
或者，式(I)的化合物可以使用方案D中描述的方法制备。3可以如方案A中所述制备。步骤(xxv)可以通过使19与3和适当的碱(如K2CO3、DIPEA、KOAc、tBuOK、EtONa)、在适宜的温度(如80-160℃)、在合适的溶剂(如DMF、乙醇、甲苯、NMP)中反应以产生20来完成。步骤(xxvi)可以类似于方案C中所述的步骤(xxiv)来进行以得到21，其中Ar’、Ar、X、Y、Ra、Z如式(I)中定义。
方案E
或者，式(I)的化合物可以使用方案E中描述的方法制备。步骤(xxvii)可以通过使3与22和合适的碱(如K2CO3、DIPEA、KOAc、tBuOK、EtONa)在适宜的温度(如80-160℃)、在合适的溶剂(如DMF、乙醇、甲苯、NMP)中反应以得到23来完成。步骤(xxviii)是烷基化反应，其使23与24在合适的碱(如K2CO3)的存在下、在合适的溶剂(如DMF、NMP)中、在适宜的温度(如25-80℃)反应以得到25。步骤(xxix)可以如步骤(xxiv)进行以得到26，其中Ar’、Ar、X、Y、Ra、Z如式(I)中定义。
通用的实验方法
用Smith Creator(购自Personal Chemistry,Forboro/MA，现为Biotage所有)、Emrys Optimizer(购自Personal Chemistry)或Explorer(由CEMDiscover,Matthews/NC提供)微波器，使用微波照射来进行反应混合物的加热。
常规技术在本文中可以用于反应的后处理和实施例的产物的纯化。
下面实施例中有关有机层或相的干燥的表述可以是指溶液经硫酸镁或硫酸钠干燥并按照常规技术滤去干燥剂。一般可以通过在减压下蒸发除去溶剂来获得产物。
实施例中化合物的纯化可以使用合适的溶剂通过常规方法(如色谱法和/或重结晶)来进行。色谱方法为本领域的技术人员所公知，且包括例如柱色谱法、快速色谱法、HPLC(高效液相色谱法)和MDAP(质量定向的自动制备，也称为质量定向的LCMS纯化)。MDAP在例如W.Goetzinger等人,Int.J.Mass Spectrom.,2004,238,153-162中有描述。
Analtech硅胶GF和E.Merck硅胶60F-254薄层板用于薄层色谱法。快速色谱法和重力色谱法(gravity chromatography)用E.Merck Kieselgel60(230-400目)硅胶来进行。使用Gilson制备系统，采用以10-80梯度(0.1％TFA的乙腈溶液/0.1％TFA的水溶液)或10-80梯度(乙腈/水)洗脱的Luna5u C18(2) 100A反相柱来运行制备HPLC。在本申请中用于纯化的CombiFlash系统购自Isco,Inc。使用预装填的SiO2柱、254nm紫外波长的检测器和混合溶剂来进行CombiFlash纯化。
术语“CombiFlash”、“Biotage”、“Biotage75”和“Biotage”在本文中使用时，是指市售的采用预装填硅胶柱的自动纯化系统。
最终的化合物用LCMS(下面列出的条件)或NMR表征。使用BrukerAVANCE 400MHz波谱仪记录1H-NMR谱。CDCl3为氘代氯仿，DMSO-d6为六氘代二甲亚砜，且CD3OD(或MeOD)为四氘代甲醇。化学位移以内标四甲基硅烷(TMS)或NMR溶剂向低场的百万分之几(δ)来记录。NMR数据的缩写如下：s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，app＝表观的，br＝宽峰。J表示以赫兹测量的NMR耦合常数。使用电喷雾(ES)离子化技术用仪器记录质谱。所有温度以摄氏度记录。所有其他缩写在ACS Style Guide(American Chemical Society,Washington,DC,1986)中描述。
LCMS的条件：
1)酸性条件：
流动相：含0.05％TFA的水/0.05％乙腈
柱：Agilent SB-C18 4.6x30mm-1.8微米
检测：MS和光电二极管阵列检测器(PDA)
2)碱性条件：
流动相：含10毫摩尔NH4HCO3的水/乙腈
柱：XBridgeTM C18 4.6×50mm-3.5微米
检测：MS和光电二极管阵列检测器(PDA)
MDAP条件：
1)酸性条件：
仪器：Waters仪器
柱：Sunfire Prep C18柱(5 um, 19 x 50 mm)
流动相：含0.05％ TFA的水/乙腈。
2)碱性条件：
仪器：Waters仪器
柱：Xbridge Prep C18柱(5 um, 19 x 50 mm)
流动相：含0.04％氨的水/乙腈。
缩写和资料来源
本文使用以下缩写和来源：
ISCO系统 Teledyne ISCO
(http://www.isco.com/html/seFlashChromatography.html)
r.t/rt/RT  室温；
CAN        乙腈；
AcCl       乙酰氯；
Aq.        含水的；
CV         柱体积
DABCO      1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DAST       三氟化二乙基氨基硫
DBU        1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE        二氯乙烯
DCM        二氯甲烷；
DIAD       偶氮二甲酸二异丙基酯
DIPEA      N,N-二异丙基乙胺
DMA        N,N-二甲基乙酰胺；
DMAP       4-二甲基氨基吡啶
DME        1,2-二甲氧基乙烷；
DMF        二甲基甲酰胺；
EA     乙酸乙酯；
EDC     1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HATU    2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBT    羟基苯并三唑
NBS     N-溴代琥珀酰亚胺；
NIS     N-碘代琥珀酰亚胺；
NMP     N-甲基-2-吡咯烷酮；
TBAF    四正丁基氟化铵
TEA     三乙胺；
TFA     三氟乙酸
TfOH    三氟甲磺酸
THF     四氢呋喃；
PE      石油醚；
DIBAL-H 二异丁基氢化铝；
9-BBN   9-硼杂双环[3,3,1]壬烷；
命名法
ChemBioDraw Ultra或MDL ISIS/Draw 2.5 SP1
实施例
提供以下的合成方法和实施例以更具体地说明本发明。这些实施例不是用于限制本发明的范围，而是对本领域的技术人员制备和使用本发明的化合物、组合物和方法提供指导。虽然描述了本发明的特定的实施方式，本领域的技术人员应理解可以在不背离本发明的精神和范围的情况下，进行各种变化和改进。
中间体
D1  (2E)-3-(5-嘧啶基)-2-丙烯酸甲酯
在N2下、在130℃加热5-溴嘧啶(22.82克，144毫摩尔)、2-丙烯酸甲酯(14.83克，172毫摩尔)、乙酸钯(II)(0.322克，1.435毫摩尔)、三邻甲苯基膦(0.874克，2.87毫摩尔)和TEA(32.0克，316毫摩尔)的DMF(100毫升)溶液，持续7小时。冷却后，将反应混合物在水(200毫升)和DCM(200毫升)之间分配。收集有机相，用水(200毫升×4)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，以得到为淡黄色固体的粗制标题化合物(18.4克，95毫摩尔，66.4％)。LCMS:rt＝1.01分钟，[M+H+]＝165。
D2  3-(5-嘧啶基)丙酸甲酯
在H2下、50℃搅拌(2E)-3-(5-嘧啶基)-2-丙烯酸甲酯(19.2克，117毫摩尔)和Pd/C(2克，1.879毫摩尔)的甲醇(100毫升)溶液过夜。混合物通过塞力特硅藻土(celite)填料过滤，并浓缩以得到黄色油状的粗制标题化合物(18克，产率55.6％)。LCMS:rt＝1.11分钟，[M+H+]＝167。
D3  2-甲酰基-3-(5-嘧啶基)丙酸甲酯
用1小时将于无水四氢呋喃(10毫升)中的甲酸甲酯(18.43克，307毫摩尔)和3-(嘧啶-5-基)丙酸甲酯(25.5克，153毫摩尔)滴加入在氮气下搅拌的KOtBu(43.0克，384毫摩尔)的无水四氢呋喃(300毫升)的冰冷溶液中。搅拌混合物3小时。去除溶剂，并将残留物溶于水(150毫升)中。用乙醚(200毫升x3)洗涤水相，然后向水溶液中加入AcOH，以调节pH＝5。收集固体，并干燥，以得到目标化合物。用DCM(200毫升x2)萃取滤液，将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。合并这两批产物，得到黄色固体的标题产物(18克，产率57.4％)。LCMS:rt＝0.96分钟，[M+H+]＝195。
D4  (2E)-3-[2-(甲氧基)-5-嘧啶基]-2-丙烯酸甲酯
将5-溴-2-(甲氧基)嘧啶(25.0克，132毫摩尔)、2-丙烯酸甲酯(13.7克，159毫摩尔)、乙酸钯(II)(0.297克，1.32毫摩尔)、三邻甲苯基膦(0.805克，2.65毫摩尔)和三乙胺(29.4克，291毫摩尔)在DMF(75毫升)中的混合物在130℃下、氮气下加热3小时，然后用水(200毫升)和DCM(200毫升)稀释。收集有机层，用水(200毫升×4)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩以得到淡黄色固体的标题化合物(24克，81％)，其无需进一步纯化而使用。
D5  3-[2-(甲氧基)-5-嘧啶基]丙酸甲酯
将(2E)-3-[2-(甲氧基)-5-嘧啶基]-2-丙烯酸甲酯(24.0克，124毫摩尔)和Pd/C(300毫克)在甲醇(250毫升)中的混合物在50℃下、H2下搅拌2天，经过塞力特硅藻土填料过滤并浓缩，得到黄色油状的标题化合物(20克，68％)，其无需进一步纯化而使用。LCMS：rt＝1.17分钟，[M+H+]＝196。
D6  (2E)-3-羟基-2-{[2-(甲氧基)-5-嘧啶基]甲基}-2-丙烯酸甲酯
在氮气下、在0℃下，向NaH(14.7克，367毫摩尔)于DME(216毫升)中的悬浮液中滴加3-[2-(甲氧基)-5-嘧啶基]丙酸甲酯(18克，92毫摩尔)和甲酸甲酯(33.1克，550毫摩尔)于DME(216毫升)中的混合物。在25℃下搅拌反应混合物过夜，然后经过塞力特硅藻土填料过滤。用乙醚(500毫升)稀释滤液，静置大约2小时，并重新过滤。用乙醚洗涤滤饼，并干燥以得到标题化合物(14克，51.7％)，其无需进一步纯化用于下一步。
D7  1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
将1-甲基-1H-吡唑(20克，244毫摩尔)于干燥DMF(50毫升)中的溶液加热至90℃，然后经1小时滴加POCl3(23.84毫升，256毫摩尔)，同时将内部温度保持在95-100℃。再加热2小时后，冷却混合物，并将其倾倒到冰(500克)上。用DCM(300毫升x2)萃取，用盐水(50毫升)洗涤收集的有机部分，经硫酸镁干燥，并浓缩以得到棕色油状的标题化合物(18克)。LCMS：rt＝0.90分钟，[M+H+]＝111。
D8  (E)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸
在氩气下，将1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(13克，118毫摩尔)、丙二酸(12.29克，118毫摩尔)、吡啶(65毫升)和哌啶(0.234毫升，2.361毫摩尔)的混合物加热至110℃保持4小时。冷却后，加入水(100毫升)，然后加入氨水(12毫升)，以获得澄清溶液，将其经盐酸酸化至pH～1。通过过滤收集沉淀，用水洗涤，并干燥以获得标题化合物(7.5克，产率40.5％)。LCMS：rt＝0.92分钟，[M+H+]＝153。
D9  (E)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸甲酯
将(2E)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯酸(7.5克，49.3毫摩尔)添加到H2SO4(1.760毫升，33.0毫摩尔)的甲醇(40毫升)溶液中，并回流由此得到的混合物4小时。将其冷却至室温，然后倒到冰上。用氢氧化钠水溶液中和酸，并用DCM(80毫升×2)萃取。收集和合并有机相，经硫酸镁干燥，并浓缩。残留物用石油醚洗涤，并浓缩以得到标题化合物(7克，产率71.8％)。LCMS：rt＝1.13分钟，[M+H+]＝167。
D10  3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯
在室温向(E)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸甲酯(18克，108毫摩尔)的乙醇(300毫升)溶液中加入Pd/C(4克，37.6毫摩尔)。在40℃在氢气下搅拌反应混合物12小时。将反应混合物冷却至室温，然后通过过滤去除固体。在真空下浓缩滤液以得到无色油状的标题化合物(17.8克，产率80％)。LCMS：rt＝1.27分钟，[M+H+]＝169。
D11  2-甲酰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯
在氩气下，将3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯(18.7克，111毫摩尔)和甲酸甲酯(14.02克，233毫摩尔)在干燥THF(20毫升)中的溶液经2小时滴加到搅拌的t-BuOK(31.2克，278毫摩尔)于干燥THF(160毫升)中的冰冷悬浮液中。然后使混合物升温至室温，并搅拌16小时。在真空下去除溶剂，将残留物溶于水(50毫升)。用乙酸乙酯(30毫升×2)萃取溶液，并用1M盐酸中和水相至pH～5。收集固体。用乙酸乙酯(40毫升x2)萃取滤液，经Na2SO4干燥，过滤和真空下浓缩。将固体合并，以获得白色固体的标题化合物(9.1克，产率39.8％)。LCMS：rt＝1.05分钟，[M+H+]＝197。
D12  2-(三苯基正膦亚基)乙腈
在85℃搅拌溴乙腈(26.2克，218毫摩尔)和三苯基膦(52.0克，198毫摩尔)的乙酸乙酯(240毫升)溶液过夜，过滤，并用石油醚洗涤。在空气中干燥滤饼，以得到白色固体的标题化合物(75克)，其无需进一步纯化而使用。LCMS：rt＝0.95分钟，[M+H+]＝302。
D13  (E)-3-(3-溴-4-氟苯基)丙烯腈
向0℃下的(氰基甲基)三苯基溴化(70.6克，185毫摩尔)和氢氧化钠(7.39克，185毫摩尔)于DCM(100毫升)和水(300.00毫升)中的混合物中加入3-溴-4-氟苯甲醛(25.0克，123毫摩尔)。使其温热至室温，搅拌2小时。分离有机层，并用DCM萃取水层两次。经Na2SO4干燥合并的有机相，并浓缩以得到粗制产物，其用乙醚洗涤。纯化残留物以得到白色固体的标题化合物(35克，产率88％)。LCMS：rt＝1.50分钟，[M+H+]＝226。
D14  3-(3-溴-4-氟苯基)丙腈
向0℃的(E)-3-(3-溴-4-氟苯基)丙烯腈(35.0克，108毫摩尔)的乙醇(20毫升)溶液中加入四氢硼酸钠(16.40克，434毫摩尔)。使反应混合物温热至70℃，搅拌4小时。添加水以使反应终止，分离有机层。用DCM萃取水层两次，干燥合并的有机相并浓缩。通过色谱法纯化残留物，以得到油状的标题化合物(20克，产率64.7％)。LCMS：rt＝1.45分钟，[M+H+]＝228。
D15  3-(3-溴4-氟苯基)丙脒盐酸盐
经5分钟向0℃的3-(3-溴-4-氟苯基)丙腈(5.0克，21.05毫摩尔)于甲苯(20毫升)和甲醇(6.32毫升，156毫摩尔)中的溶液中逐滴添加乙酰氯(7.51毫升，105毫摩尔)。使得反应混合物升温至室温，并搅拌2小时。通过冰浴将该混合物冷却至0℃，向其中滴加氨水(30.1毫升，210毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物过夜。过滤混合物，浓缩滤液以得到粗制产物。然后用甲苯/甲醇(1:1)重结晶得到白色固体的标题化合物(5.2克，产率93％)。LCMS：rt＝1.18分钟，[M+H+]＝245。
D16  2-(3-溴-4-氟苯乙基)-5-(嘧啶-5-基甲基)嘧啶-4(1H)-酮
在115℃，搅拌3-(3-溴4-氟苯基)丙脒盐酸盐(5.0克，19.38毫摩尔)、碳酸钾(9.37克，67.8毫摩尔)和2-甲酰基-3-(5-嘧啶基)丙酸乙酯(4.03克，20.35毫摩尔)在甲苯(100毫升)中的混合物2.5小时。冷却后，用水稀释混合物，然后用DCM(50毫升×2)萃取。浓缩合并的有机相以得到淡黄色固体的粗制标题化合物(6.0克，产率77％)。粗制产物无需进一步纯化而使用。LCMS：rt＝1.20分钟，[M+H+]＝389。
D17  2-氟-5-(2-(4-氧代-5-(嘧啶-5-基甲基)-1,4-二氢嘧啶-2-基)乙基)苯甲腈
在200℃用微波反应器加热2-(3-溴-4-氟苯乙基)-5-(嘧啶-5-基甲基)嘧啶-4(1H)-酮(1.5克，3.7毫摩尔)、氰化铜(I)(399毫克，4.4毫摩尔)于NMP(5毫升)中的混合物1.5小时。冷却至室温后，过滤混合物。滤液在乙酸乙酯(20毫升)和水(30毫升)之间分配。收集有机相，用水(30毫升×2)、盐水(20毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，以得到灰色固体的标题化合物(1.0克，产率55％)，其无需进一步纯化而使用。LCMS：rt＝1.31分钟，[M+H+]＝336。
D18  2-(3-溴-4-氟苯乙基)-5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮
在130℃用微波反应器加热3-(3-溴-4-氟苯基)-丙脒(3.28克，13.38毫摩尔)、(2Z)-3-羟基-2-{[2-(甲氧基)-5-嘧啶基]甲基}-2-丙烯酸甲酯(1.5克，6.69毫摩尔)和K2CO3(2.77克，20.07毫摩尔)在NMP(20毫升)中的混合物2小时。用反相Biotage纯化该混合物，以得到标题化合物(1.2克，产率40.6％)。LCMS：rt＝2.52分钟，[M+H+]＝419。
D19  2-氟-5-(2-(5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-2-基)乙基)苯甲腈
在200℃用微波反应器加热2-[2-(3-溴-4-氟苯基)乙基]-5-{[2-(甲氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮(300毫克，0.716毫摩尔)和氰化铜(I)(77毫克，0.859毫摩尔)于NMP(2毫升)中的混合物2小时。然后通过Biotage纯化，以得到标题化合物(80毫克，产率30.6％)。LCMS：rt＝2.21分钟，[M+H+]＝366。
D20  4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲醛
在120℃下用微波反应器加热4-氯-3-(三氟甲基)苯酚(3.2克，16.28毫摩尔)、4-氟苯甲醛(2.425克，19.54毫摩尔)和K2CO3(3.38克，24.42毫摩尔)在DMF(25毫升)中的混合物20分钟。然后通过ISCO系统纯化，以得到黄色固体的标题化合物(4.9克，产率100％)。LCMS：rt＝3.78分钟，[M+H+]＝300.9。
D21  1-氯-2-(三氟甲基)-4-(4-乙烯基苯氧基)苯
(a)在0℃下将NaH(16.76克，419毫摩尔)加入到4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲醛(20克，66.5毫摩尔)和乙基三苯基碘化(25.7克，71.9毫摩尔)在THF(140毫升)中的溶液中。在室温搅拌所得混合物过夜。缓慢加入盐水(80毫升)以淬灭该反应。收集有机相并用盐水(80毫升x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。然后通过柱色谱纯化，然后得到无色油状的标题化合物(15.75克，产率78％)。
(b)提供用于制备D21的化合物的另一合成方法：在-78℃下经30分钟，向甲基三苯基溴化(64.7克，181毫摩尔)在无水四氢呋喃(THF)(20毫升)中的悬浮液中滴加正丁基锂(113毫升，181毫摩尔)。搅拌反应混合物1小时，然后添加4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲醛(36.3克，121毫摩尔)的无水四氢呋喃(15毫升)溶液。使反应混合物缓慢温热至室温，并在室温搅拌过夜。用水使混合物淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。通过硅胶柱(220克)使用己烷/乙酸乙酯(20:1)为洗脱液纯化粗制样品，以得到标题化合物(28克，94毫摩尔，产率78％)。LCMS：rt＝4.29分钟。
D22  2-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)乙醇
在0℃，向1-氯-2-(三氟甲基)-4-(4-乙烯基苯氧基)苯(15.75克，52.7毫摩尔)在THF(160毫升)中的溶液中加入9-BBN(158毫升，79毫摩尔)。在室温搅拌生成的反应混合物过夜。然后向该混合物中加入水(16毫升)、3M NaOH溶液(80毫升)和30％过氧化氢(80毫升)，将其在50℃搅拌2小时。真空浓缩，并用乙酸乙酯(200毫升)稀释。收集有机相。用水(100毫升x2)和盐水(100毫升)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。然后用柱色谱纯化，然后得到无色油状的标题化合物(12.13克，产率71.7％)。LCMS：rt＝2.08分钟，[M+H+]＝299。
D23  (2E)-3-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)-2-丙烯腈
在0℃下，向(三苯基正膦亚基)乙腈(19.8克，51.9毫摩尔)和NaOH(2.59克，64.9毫摩尔)在DCM(30毫升)和水(60毫升)中的混合物中加入4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲醛(13.0克，43.2毫摩尔)。在室温搅拌4小时。通过快速色谱法纯化，以得到白色固体的标题化合物(12克)。
D24  3-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙腈
在25℃下、在H2下搅拌(2E)-3-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)-2-丙烯腈(18.0克，55.6毫摩尔)和Pd/C(2.00克，1.88毫摩尔)在四氢呋喃(150毫升)中的混合物过夜，经塞力特硅藻土填料过滤，并浓缩。通过柱色谱纯化，以得到白色固体的标题化合物(15克)。
D25  3-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)丙脒盐酸盐
在0℃下、在N2下经5分钟向3-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)丙腈(20.0克，61.4毫摩尔)于甲苯(30毫升)和甲醇(30毫升)中的溶液中滴加乙酰氯(18.8克，239毫摩尔)。在25℃下搅拌反应混合物8小时，然后浓缩。将其用甲苯(5毫升)溶解，在冰浴中冷却至0℃，缓慢地与氨水(30.0毫升，210毫摩尔)混合，在25℃下搅拌过夜，过滤，用甲苯/甲醇(1/1)洗涤，并浓缩。通过用乙醚(50毫升)重结晶纯化，得到白色固体的标题化合物(5.4克，25.7％)。
D26  [(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]甲胺
将4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲醛(3克，9.98毫摩尔)与甲胺(1.549克，49.9毫摩尔)的醇溶液混合。在23℃搅拌反应混合物过夜。加入NaBH4(1.132克，29.9毫摩尔)，并再搅拌2小时。然后通过ISCO系统纯化，得到黄色固体的标题化合物。LCMS：rt＝2.53分钟，[M+H+]＝316.1。
D27  (E)-1-氯-4-(4-(2-硝基乙烯基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苯
向4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛(600毫克，1.996毫摩尔)、乙酸铵(77毫克，0.998毫摩尔)于AcOH(5毫升)中的混合物中添加硝基甲烷(0.323毫升，5.99毫摩尔)。将其在120℃加热3小时，然后在真空下浓缩。残留物溶解于DCM(30毫升)中，用饱和NaHCO3水溶液(20毫升x2)和盐水洗涤。收集有机相，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，以得到棕色固体的标题化合物(680毫克，产率66.4％)，其无需进一步纯化而使用。LCMS：rt＝4.17分钟，[M+H+]＝344.1。
D28  氯-4-(4-(2-硝基乙基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苯
向(E)-1-氯-4-(4-(2-硝基乙烯基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苯(640毫克，1.862毫摩尔)的2-戊醇(5毫升)和氯仿(15.00毫升)溶液中加入硅胶(2克)，然后加入NaBH4(282毫克，7.45毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物3小时。通过快速柱纯化该混合物，以得到标题化合物(330毫克，产率49.2％)。LCMS：rt＝4.62分钟，[M+H+]＝NA。
D29  2-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)乙胺
在0℃，向1-氯-4-(4-(2-硝基乙基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苯(17克，49.2毫摩尔)和氯化镍(II)六水合物(46.6克，197毫摩尔)于甲醇(300毫升)中的混合物中分批添加NaBH4(3.72克，98毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物过夜。通过柱色谱纯化，以得到黄色油状的标题化合物(8.86克，产率51.4％)。LCMS：rt＝2.51分钟，[M+H+]＝316.1。
D30  N-硝基胍
向预冷却的硫酸(20毫升，375毫摩尔)中分批添加硝酸胍(20克，164毫摩尔)。在添加过程中，使得内部温度不上升到超过20℃。当所有硝酸胍添加之后，使得乳状的混合物在室温静置，偶尔搅拌，直到它变得均匀并且没有晶体(过夜)。然后在搅拌下将其倒入500毫升的碎冰和水中。过滤沉淀的硝基胍。然后用400毫升沸水重结晶，得到针状晶体的标题化合物(17克，产率100％)。
D31  5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-(硝基氨基)-4(1H)-嘧啶酮
向N-硝基胍(912毫克，8.76毫摩尔)的乙醇(50.0毫升)溶液中添加2-甲酰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯(858毫克，4.38毫摩尔)。在70℃搅拌过夜。去除溶剂后，加入10毫升水。然后添加盐酸(浓)以调节pH～3，并在0℃下搅拌溶液1小时。过滤后，收集固体。在50℃干燥过夜，以获得灰白色固体的标题化合物(674毫克，产率61.5％)。LCMS：rt＝1.17分钟，[M+H+]＝251.1。
D32  5-{[2-(甲氧基)-5-嘧啶基]甲基}-2-(硝基氨基)-4(1H)-嘧啶酮
向2-甲酰基-3-[2-(甲氧基)-5-嘧啶基]丙酸甲酯(2克，8.92毫摩尔)和叔丁醇钾(3.00克，26.8毫摩尔)在乙醇(15毫升)中的溶液中加入纯的N-硝基胍(1.857克，17.84毫摩尔)。在120℃下搅拌反应混合物1小时。去除溶剂后，加入5毫升水以溶解固体，用盐酸(浓)来调节pH～3。收集沉淀，以得到标题化合物(1.8克，产率72.5％)。LCMS：rt＝0.96分钟，[M+H+]＝279.1。
D33  1-甲基-5-{[2-(甲氧基)-5-嘧啶基]甲基}-2-(硝基氨基)-4(1H)-嘧啶酮
将5-{[2-(甲氧基)-5-嘧啶基]甲基}-2-(硝基氨基)-4(1H)-嘧啶酮(200毫克，0.719毫摩尔)于氯仿(5毫升)中的溶液与碘甲烷(0.054毫升，0.863毫摩尔)混合。在23℃搅拌反应混合物过夜。然后通过反相Biotage纯化，得到标题化合物(35毫克，产率16.66％)。LCMS：rt＝1.62分钟，[M+H+]＝293.1。
D34  1-甲基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-(硝基氨基)-4(1H)-嘧啶酮
将5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-(硝基氨基)-4(1H)-嘧啶酮(500毫克，1.998毫摩尔)和DIPEA(1.745毫升，9.99毫摩尔)于氯仿(5毫升)中的溶液与碘甲烷(0.150毫升，2.398毫摩尔)混合。在23℃搅拌反应混合物过夜。然后通过HPLC的纯化，得到标题化合物(103毫克，产率19.51％)。LCMS：rt＝1.46分钟，[M+H+]＝265.1。
D35  N-[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]-N-甲基胍
向2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)-N-甲基乙胺(300毫克，0.910毫摩尔)和DIPEA(0.477毫升，2.73毫摩尔)于DMF(5毫升)中的溶液中加入1H-吡唑-1-甲脒(150毫克，1.365毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物过夜。然后通过反相Biotage纯化，得到白色粉末的标题化合物(315毫克，产率93％)。LCMS：rt＝2.88分钟，[M+H+]＝371.9。
D36  (2E)-3-(4-氰基苯基)-2-丙烯酸乙酯
向4-溴苯甲腈(2.6克，14.28毫摩尔)、Pd(OAc)2(0.064克，0.286毫摩尔)和三邻甲苯基膦(0.261克，0.857毫摩尔)于干燥DMF(20毫升)中的混合物中加入2-丙烯酸乙酯(2.282毫升，21.43毫摩尔)和TEA(3.98毫升，28.6毫摩尔)。将其在110℃加热1小时。然后通过快速柱色谱纯化，得到白色固体的标题化合物(2.7克，产率92％)。LCMS：rt＝3.03分钟，[M+H+]＝202.0。
D37  3-(4-氰基苯基)丙酸乙酯
在氩气气氛下，向(2E)-3-(4-氰基苯基)-2-丙烯酸乙酯(2.7克，13.42毫摩尔)于乙酸乙酯(40毫升)中的溶液中添加Pd/C(0.6克，10％，50％水润湿)。将其与TEA(3.74毫升，26.8毫摩尔)和甲酸(2.57毫升，67.1毫摩尔)混合。在90℃下在氩气下将反应混合物回流1小时。将其通过塞力特硅藻土填料过滤。然后将滤液用水、5％NaHCO3溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，以得到淡黄色油状的标题化合物(2.65克，产率97％)。LCMS：rt＝2.94分钟，[M+H+]＝204.0。
D38  (2E)-3-(2,4,6-三氟苯基)-2-丙烯酸乙酯
向在0℃的[双(甲氧基)磷酰基]乙酸乙酯(1.980毫升，11.99毫摩尔)于THF-DMF(60毫升，v/v＝5:1)中的溶液中分批添加t-BuOK(1.458克，12.99毫摩尔)。在室温搅拌由此得到的混合物30分钟，然后在0℃与2,4,6-三氟苯甲醛(1.6克，9.99毫摩尔)于THF(10毫升)中的溶液混合。使其升温至室温，并搅拌混合物45分钟。将其与氯化铵水溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快速柱色谱法纯化残留物，以得到淡黄色油状的标题化合物(2.0克，产率87％)。LCMS：rt＝3.52分钟，[M+H+]＝231.1。
D39  3-(246-三氟苯基)丙酸乙酯
在氩气气氛下，向(2E)-3-(2,4,6-三氟苯基)-2-丙烯酸乙酯(2.0克，8.69毫摩尔)于乙酸乙酯(40毫升)中的溶液中添加Pd/C(0.5克，10％，50％水润湿)，接着添加TEA(2.409毫升，17.38毫摩尔)和甲酸(1.666毫升，43.4毫摩尔)。在氩气下，将反应混合物在90℃下回流1小时。将反应混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，然后用水、5％NaHCO3溶液和盐水洗涤滤液，之后经Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，得到淡黄色油状的标题化合物(1.8克，产率89％)。LCMS：3.41分钟，[M+H+]＝232.9。
D40  3-(4-氰基苯基)-2-甲酰基丙酸乙酯
向NaH(1.102克，27.6毫摩尔)于DME(15毫升)中的悬浮液中滴加3-(4-氰基苯基)丙酸乙酯(1.4克，6.89毫摩尔)和甲酸乙酯(2.77毫升，34.4毫摩尔)于DME(15毫升)中的溶液。然后在室温搅拌反应混合物过夜。用乙酸(1.7毫升)中和，然后用乙酸乙酯萃取。收集有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快速柱色谱法纯化残留物，用PE:EA＝2:1洗脱，以得到淡黄色油状的标题化合物(1.3克，产率82％)。LCMS：rt＝2.47和3.13分钟(酮和烯醇异构体的混合物)，[M+H+]＝232.2。
D41  2-甲酰基-3-苯基丙酸乙酯
在室温，向NaH(2.338克，58.5毫摩尔)于DME(20毫升)中的悬浮液中滴加3-苯基丙酸乙酯(3.2克，19.49毫摩尔)和甲酸乙酯(6.28毫升，78毫摩尔)于DME(20毫升)中的溶液。然后搅拌反应混合物过夜。用乙酸(4毫升)中和，然后用乙酸乙酯萃取。收集有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的标题化合物(4.02克，产率100％)。LCMS：rt＝2.82和3.51分钟(酮和烯醇异构体的混合物)，[M+H+]＝207.1。
D42  2-甲酰基-3-(2,4,6-三氟苯基)丙酸乙酯
在室温，向NaH(1.240克，31.0毫摩尔)于DME(15毫升)中的悬浮液中滴加3-(2,4,6-三氟苯基)丙酸乙酯(1.8克，7.75毫摩尔)和甲酸乙酯(3.12毫升，38.8毫摩尔)于DME(15毫升)中的溶液。然后搅拌反应混合物过夜。用乙酸(1.8毫升)中和，然后用EA萃取。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，以得到标题化合物(2.017克，产率100％)。LCMS：rt＝2.98和3.67分钟，[M+H+]＝261.0，酮(RT＝2.98分钟)和烯醇(RT＝3.67分钟)异构体的混合物。
D43  O-2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基异脲三氟甲磺酸盐
在氩气下，向2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙醇(2.63克，8.30毫摩尔)和氰胺(0.419克，9.97毫摩尔)于无水(THF)(25毫升)中的溶液中添加三氟甲磺酸(0.885毫升，9.97毫摩尔)。在55℃下加热反应混合物3小时。利用TFA通过反相biotage纯化而获得标题化合物(2.65克，产率62.8％)。LCMS：rt＝2.906分钟，[M+H+]＝359。
D44  4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛
将K2CO3(23.45克，170毫摩尔)添加到3-(三氟甲基)苯酚(25克，154毫摩尔)和4-氟苯甲醛(19.14克，154毫摩尔)于DMF(300毫升)中的溶液中，并在140℃下搅拌反应混合物4小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水(2500毫升)中，用乙酸乙酯(500毫升x2)萃取，并用盐水(200毫升×2)洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤，并浓缩，以得到棕色固体的标题化合物(35克，产率66.9％)。LCMS：rt＝1.62分钟，[M+H+]＝267。
D45  1-(三氟甲基)-3-(4-乙烯基苯氧基)苯
在0℃下，向4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛(25克，94毫摩尔)和甲基三苯基碘化(36.2克，101毫摩尔)的THF(180毫升)溶液中添加NaH(23.66克，592毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物过夜。然后通过快速柱色谱纯化，得到无色油状的标题化合物(24.4克，产率98％)。
D46  2-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)乙醇
在0℃，向1-(三氟甲基)-3-(4-乙烯基苯氧基)苯(24.4克，92毫摩尔)于THF(200毫升)中的溶液中添加9-BBN(277毫升，139毫摩尔)，并在室温搅拌得到的反应混合物过夜。在0℃下，向该混合物中缓慢加入3MNaOH溶液(140毫升)和30％的过氧化氢(123毫升)，并在50℃下搅拌反应混合物2小时。然后通过柱色谱法纯化，得到无色油状的标题化合物(17克，产率63.8％)。LCMS：rt＝1.79分钟，[M-OH]+＝265。
D47  O-2-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基异脲三氟甲磺酸盐
在氩气下，向2-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)乙醇(1.395克，4.94毫摩尔)和氰胺(0.249克，5.93毫摩尔)在THF(15毫升)中的溶液中加入三氟甲磺酸(0.527毫升，5.93毫摩尔)。在55℃下加热混合物3小时。通过用TFA的反相biotage纯化混合物，得到标题化合物(1.4克，产率59.8％)。LCMS：rt＝1.23分钟，[M+H+]＝325。
D48  (E)-2-(羟基亚甲基)丁酸乙酯
在室温、在氮气下，向叔丁醇钾(3.86克，34.4毫摩尔)于THF(20毫升)中的悬浮液中添加丁酸乙酯(2.275毫升，17.22毫摩尔)的乙醚(20.0毫升)溶液。在室温搅拌反应混合物3小时。将混合物淬灭和浓缩，以得到标题化合物。LCMS：rt＝2.34分钟，[M+H+]＝143。
D49  4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3,5-二氟苯甲醛
在60℃下用微波反应器加热4-氯-3-(三氟甲基)苯酚(3.4克，17.30毫摩尔)、3,4,5-三氟苯甲醛(2.7克，16.87毫摩尔)和碳酸钾(2.80克，20.24毫摩尔)在DMF中的混合物1小时。然后通过快速柱色谱纯化，得到标题化合物(4.5克，产率79％)。LCMS：rt＝3.88分钟，[M+H+]＝337。
D50  4-氯-3-(三氟甲基)苯基4-乙烯基-2,6-二氟苯基醚
在-78℃下，经30分钟向甲基三苯基溴化(5.73克，16.04毫摩尔)于无水THF(20毫升)中的悬浮液中滴加正丁基锂(10.03毫升，16.04毫摩尔)。将其搅拌1小时，然后加入4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3,5-二氟苯甲醛(4.5克，13.37毫摩尔)。将其缓慢升温至室温，并在室温搅拌过夜。然后通过快速柱色谱纯化，得到标题化合物(3.2克，产率71.5％)。LCMS：rt＝5.73分钟，[M+H+]＝334。
D51  2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3,5-二氟苯基)乙醇
在0℃，向4-氯-3-(三氟甲基)苯基4-乙烯基-2,6-二氟苯基醚(3.2克，9.56毫摩尔)于THF(10毫升)中的溶液中滴加9-BBN(38.2毫升，19.12毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物过夜。将其与NaOH(19.12毫升，57.4毫摩尔)和H2O2(5.86毫升，57.4毫摩尔)混合，在55℃搅拌混合物4小时。用Na2SO3淬灭，并用EA(100毫升×3)萃取。收集有机相，合并，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，以得到标题化合物(3.10克，产率92％)。LCMS：rt＝4.72分钟，[M+H+]＝352。
D52  O-2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3,5-二氟苯基)乙基异脲三氟甲磺酸盐
在0℃，向2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3,5-二氟苯基)乙醇(3.1克，8.79毫摩尔)和氰胺(0.443克，10.55毫摩尔)于无水THF(20毫升)中的溶液中加入三氟甲磺酸(1.873毫升，21.10毫摩尔)。在60℃下搅拌反应混合物4小时。然后通过反相Biotage纯化，得到白色固体的标题化合物(1.5克，产率31.3％)。LCMS：rt＝3.64分钟，[M+H+]＝395。
D53  4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3-氟苯甲醛
用微波反应器在80℃加热4-氯-3-(三氟甲基)苯酚(7.61克，38.7毫摩尔)、3,4-二氟苯甲醛(5.0克，35.2毫摩尔)和CS2CO3(11.46克，35.2毫摩尔)的混合物1小时。然后通过快速柱色谱纯化，得到标题化合物(9.0克，产率80％)。LCMS：rt＝3.80分钟，[M+H+]＝319。
D54  4-氯-3-(三氟甲基)苯基4-乙烯基-2-氟苯基醚
在-78℃，经30分钟向甲基三苯基溴化(6.73克，18.83毫摩尔)在无水THF(20毫升)中的悬浮液中滴加正丁基锂(11.77毫升，18.83毫摩尔)。将其搅拌1小时，然后加入4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3-氟苯甲醛(5.0克，15.69毫摩尔)。将其缓慢升温至室温，在室温搅拌过夜。然后通过快速柱色谱纯化，得到标题化合物(4.0克，产率80％)。LCMS：rt＝5.7分钟，[M+H+]＝316。
D55  2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3-氟苯基)乙醇
在0℃，向4-氯-3-(三氟甲基)苯基4-乙烯基-2-氟苯基醚(4.0克，12.63毫摩尔)于THF(13毫升)中的溶液中滴加9-BBN(50.5毫升，25.3毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物过夜，然后与NaOH(25.3毫升，76毫摩尔)和H2O2(7.74毫升，76毫摩尔)混合。在55℃搅拌混合物4小时，用Na2SO3淬灭，并用EA(100毫升×3)萃取。收集有机相，合并，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，以得到标题化合物(4.02克，产率95％)。LCMS：rt＝4.6分钟，[M+H+]＝334。
D56  O-2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3-氟苯基)乙基异脲三氟甲磺酸盐
在0℃，向2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3-氟苯基)乙醇(4.0克，11.95毫摩尔)和氰胺(0.603克，14.34毫摩尔)于无水THF(25毫升)中的溶液中加入三氟甲磺酸(2.55毫升，28.7毫摩尔)。在60℃搅拌反应混合物4小时。然后通过反相Biotage纯化，得到白色固体的标题化合物(1.5克，产率23.82％)。LCMS：rt＝3.68分钟，[M+H+]＝377。
D57  4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈
在120℃下，加热4-氯-3-(三氟甲基)苯酚(2克，10.18毫摩尔)、碳酸钾(2.109克，15.26毫摩尔)和4-氟苯甲腈(1.232克，10.18毫摩尔)于DMF(20毫升)中的混合物过夜。将其用水稀释，用乙酸乙酯萃取。收集有机相，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，以得到棕色油状的标题化合物。LCMS：rt＝3.81分钟，[M+H+]＝298。
D58  [(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]胺三氟乙酸盐
在0℃、氮气下，向LiAlH4(280毫克，7.38毫摩尔)于干燥THF(15毫升)中的悬浮液中滴加于THF(10毫升)中的4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈(1.5克，5.04毫摩尔)。室温搅拌溶液2.5小时。然后通过反相Biotage纯化，得到棕色油状的标题化合物。LCMS：rt＝2.55分钟，[M+H+]＝285。
D59  N-[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]胍三氟乙酸盐
向[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]胺(800毫克，1.929毫摩尔)和DIPEA(0.337毫升，1.929毫摩尔)于干燥DMF(8毫升)中的溶液中添加1H-吡唑-1-甲脒(285毫克，1.929毫摩尔)。密封反应混合物，并在室温搅拌过夜。然后通过反相Biotage纯化得到黄色固体的标题化合物。LCMS：rt＝2.78分钟，[M+H+]＝344。
D60  1-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)-1-甲基胍三氟乙酸盐
向[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]甲胺(374毫克，1.185毫摩尔)和DIPEA(0.207毫升，1.185毫摩尔)于DMF(3.5毫升)中的溶液中添加1H-吡唑-1-甲脒(175毫克，1.185毫摩尔)。密封反应烧瓶，并在室温搅拌过夜。然后通过反相Biotage纯化，得到白色固体的标题化合物。LCMS：rt＝2.88分钟，[M+H+]＝358。
D61  4-(4-氟苯氧基)苯甲醛
向4-氟苯酚(10克，89毫摩尔)和4-氟苯甲醛(11.07克，89毫摩尔)于DMF(200毫升)中的溶液中添加碳酸钾(13.33克，96毫摩尔)。在140℃下，加热混合物4小时。冷却至室温后，将混合物倒入冰水(300毫升)中，静置过夜。通过过滤收集固体，用水洗涤，重新溶解在EA(200毫升)中，并用盐水(100毫升)洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤和浓缩，以得到黄色固体的标题化合物(17克，75毫摩尔，产率84％)。LCMS：rt＝1.52分钟，[M+H+]＝217。
D62  3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙烯腈
在0℃，向(氰基甲基)三苯基溴化(10.61克，27.8毫摩尔)和氢氧化钠(1.387克，34.7毫摩尔)于水(30毫升)和DCM(15毫升)中的溶液中添加4-(4-氟苯氧基)苯甲醛(5克，23.13毫摩尔)。在室温搅拌混合物4小时。向混合物中加入DCM(50毫升)和水(50毫升)，用水(50毫升)、盐水(50毫升)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过快速色谱法纯化得到白色固体的标题化合物(5.1克，21.09毫摩尔，产率91％)。LCMS：rt＝1.60分钟，[M+H+]＝240。
D63  3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙腈
向3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙烯腈(5克，20.90毫摩尔)于乙醇(80毫升)中的溶液中添加NaBH4(5.44克，144毫摩尔)。在70℃加热混合物过夜。冷却至室温后，用水(50毫升)淬灭反应混合物，并在减压下除去乙醇。残留物在EA(100毫升)和水(50毫升)之间分配。用饱和NaHCO3溶液(80毫升)、盐水(50毫升)洗涤有机相，经硫酸钠干燥，浓缩，并通过快速柱色谱法纯化，以得到白色固体的标题化合物(4.7克，16.48毫摩尔，产率79％)。LCMS：rt＝1.55分钟，[M+H+]＝242。
D64  3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙脒
在0℃下，经5分钟向3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙腈(4.4克，18.24毫摩尔)于甲苯(25毫升)和甲醇(5.94毫升)中的溶液中滴加AcCl(6.48毫升，91毫摩尔)。在室温搅拌混合物2小时。在冰浴中冷却混合物至0℃，并在5分钟内滴加氨(26.1毫升，182毫摩尔)的甲醇溶液。在室温搅拌混合物过夜。过滤混合物以去除固体，用甲苯(40毫升)和甲醇(40毫升)洗涤固体。在真空下浓缩合并的滤液，用乙醚研磨残留物，通过过滤收集得到的白色固体，用乙醚洗涤，并在真空下干燥，以得到白色固体的标题化合物(5.4克，16.12毫摩尔，产率88％)。LCMS：rt＝1.03分钟，[M+H+]＝259。
D65  3-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙脒
在0℃下，经5分钟向3-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙腈(1克，3.07毫摩尔)于甲苯(4毫升)和甲醇(1毫升)中的溶液中滴加AcCl(1.091毫升，15.35毫摩尔)。在室温搅拌混合物2小时。在冰浴中冷却混合物至0℃，并在5分钟内滴加氨(4.39毫升，30.7毫摩尔)的甲醇溶液。在室温搅拌混合物过夜。过滤混合物以去除固体，用甲苯(20毫升)和甲醇(20毫升)洗涤固体。在真空下浓缩合并的滤液，用乙醚研磨残留物，通过过滤收集得到的白色固体，用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到白色固体的标题化合物(0.85克，2.242毫摩尔，产率73.0％)。LCMS：rt＝1.17分钟，[M+H+]＝343。
D66  3-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙烯腈
在0℃，向(氰基甲基)三苯基溴化(8.61克，22.54毫摩尔)和氢氧化钠(1.127克，28.2毫摩尔)于水(24毫升)和DCM(12毫升)中的溶液中添加4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛(5克，18.78毫摩尔)。在室温搅拌混合物4小时。向混合物中添加DCM(50毫升)和水(50毫升)，用水(50毫升)、盐水(50毫升)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过快速色谱法纯化，得到淡黄色油状的标题化合物(5.07克，17.26毫摩尔，产率92％)(缓慢固化成白色固体)。LCMS：rt＝1.67分钟，[M+H+]＝290。
D67  3-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙腈
向3-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙烯腈(5克，17.29毫摩尔)于乙醇(80毫升)中的溶液中添加NaBH4(4.5克，119毫摩尔)。在70℃搅拌反应混合物过夜。冷却至室温后，用水(50毫升)淬灭反应混合物，并在减压下除去乙醇。残留物在EA(100毫升)和水(50毫升)之间分配。用饱和NaHCO3溶液(80毫升)、盐水(50毫升)洗涤有机相，经硫酸钠干燥，浓缩，并通过快速柱色谱法纯化，以得到无色油状的标题化合物(4.3克，13.89毫摩尔，产率80％)。LCMS：rt＝1.64分钟，没有MS信号。
D68  3-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙脒
在0℃下，经5分钟向3-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙腈(4克，13.73毫摩尔)于甲苯(18毫升)和甲醇(4.47毫升)中的溶液中滴加AcCl(4.88毫升，68.7毫摩尔)。在室温搅拌混合物2小时。在冰浴中冷却混合物至0℃，并在5分钟内滴加氨(19.62毫升，137毫摩尔)的甲醇溶液。在室温搅拌混合物过夜。过滤混合物以去除固体，用甲苯(40毫升)和甲醇(40毫升)洗涤固体。在真空下浓缩滤液。用乙醚研磨残留物，以得到仅痕量的白色固体(0.3克)。在真空下浓缩滤液，以得到标题化合物(3.13克，8.03毫摩尔，产率58.5％)。LCMS：rt＝1.07分钟，[M+H+]＝309。
D69  (4-(4-氟苯氧基)苯基)甲醇
向4-(4-氟苯氧基)苯甲醛(10克，46.3毫摩尔)于甲醇(50毫升)中的溶液中分批添加NaBH4(1.750克，46.3毫摩尔)，添加后，在室温搅拌混合物过夜。去除溶剂后，用DCM(50毫升)稀释残留物，通过塞力特硅藻土填料过滤悬浮液，浓缩滤液，以得到灰色固体的标题化合物(7克，30.5毫摩尔，产率65.9％)。LCMS：rt＝1.49分钟，[M+H+]＝219。
D70  1-(氯甲基)-4-(4-氟苯氧基)苯
在0℃，向(4-(4-氟苯氧基)苯基)甲醇(7克，32.1毫摩尔)和吡啶(5.19毫升，64.2毫摩尔)于二氯甲烷(DCM)(100毫升)中的溶液中滴加二氯亚砜(7.63克，64.2毫摩尔)。添加后，在室温搅拌混合物过夜。用饱和NaHCO3溶液(40毫升x2)和盐水(40毫升)洗涤混合物，有机相经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到粗制产物，其通过柱色谱(硅胶，用PE:EtOAc＝6:1洗脱)纯化，以得到淡黄色油状的纯1-(氯甲基)-4-(4-氟苯氧基)苯(2.2克，8.83毫摩尔，产率27.5％)。LCMS：rt＝1.56分钟，[M+H+]＝237。
D71  (4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇
向4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲醛(21克，69.8毫摩尔)于甲醇(200毫升)中的溶液中分批缓慢加入NaBH4(2.64克，69.8毫摩尔)。在室温搅拌混合物过夜。去除溶剂后，用DCM稀释残留物。过滤获得的悬浮物，在真空下浓缩滤液，以得到黄色固体的标题化合物(17.6克，55.2毫摩尔，产率79％)。LCMS：rt＝1.71分钟，[M+H+]＝303,305。
D72  4-(4-(溴甲基)苯氧基)-1-氯-2-(三氟甲基)苯
在0℃，向(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇(4.5克，14.87毫摩尔)于乙醚(100毫升)中的溶液中滴加PBr3(1.402毫升，14.87毫摩尔)。在室温搅拌混合物5小时，将混合物倒入冰水中，并用饱和NaHCO3溶液中和至pH～7，然后用乙醚萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，以得到浅黄色固体的标题化合物(3.2克，7.88毫摩尔，产率53.0％)。LCMS：rt＝2.01分钟，[M+H+]＝365，367。
D73  1-氯-4-{[4-(氯甲基)苯基]氧基}-2-(三氟甲基)苯
向(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲醇(3克，9.91毫摩尔)于DCM(90毫升)中的溶液中滴加二氯亚砜(7.5毫升，103毫摩尔)。在室温搅拌混合物1.5小时。去除溶剂后，将残留物溶解于DCM，然后用水洗涤两次，经Na2SO4干燥。真空中浓缩得到浅棕色油状的标题化合物(2.8克，产率88％)。LCMS：rt＝4.14分钟。
D74  5-(5-嘧啶基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮
向(2Z)-3-羟基-2-(5-嘧啶基甲基)-2-丙烯酸乙酯(3克，7.20毫摩尔)于异丙醇(30毫升)中的溶液中添加硫脲(1.1克，14.45毫摩尔)和叔丁醇钾(1克，8.91毫摩尔)。在80℃下加热混合物4小时。蒸发溶剂，将残留物溶解于水中，用乙醚萃取两次以去除杂质。用乙酸酸化水相至pH 4，而形成白色沉淀。过滤混合物，以得到白色固体的标题化合物。
D75  5-乙基-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮
在氮气下，向叔丁醇钾(12.08克，108毫摩尔)于THF(40毫升)中的悬浮液中滴加丁酸乙酯(5.69毫升，43.0毫摩尔)和甲酸乙酯(6.93毫升，86毫摩尔)于乙醚(40.0毫升)中的溶液。在室温搅拌混合物3小时。去除溶剂后，残留的油溶于异丙醇(350毫升)中，并加入硫脲(6.55克，86毫摩尔)。混合物在回流下搅拌过夜，然后在真空下浓缩，以获得固体。将固体溶于水，用乙酸调节至pH 4，用DCM萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，以得到粉红色固体的标题化合物(5.5克，产率82％)。
D76  3-(4-氧代-2-硫代-1,2,3,4-四氢-5-嘧啶基)丙酸甲酯
向叔丁醇钾(7.29克，64.9毫摩尔)于叔丁基甲基醚(100毫升)中的悬浮液中加入戊二酸二甲酯(5.2克，32.5毫摩尔)和甲酸甲酯(1.950克，32.5毫摩尔)于叔丁基甲基醚(50毫升)中的溶液。搅拌混合物过夜，浓缩至干燥以得到黄色油。该油溶于甲醇(80毫升)中，向其中加入硫脲(2.72克，35.7毫摩尔)。将混合物加热至回流过夜。浓缩得到的混合物，并将其溶于水中，用乙酸调节pH值至3。用DCM萃取溶液三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，以得到标题化合物(2.1克，9.80毫摩尔，产率30.2％)。
D77  2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-4-氧代-1,4-二氢-5-嘧啶甲酸乙酯
在80℃，用微波反应器加热4-氧代-2-硫代-1,2,3,4-四氢-5-嘧啶甲酸乙酯(1.016克，5.07毫摩尔)、1-氯-4-{[4-(氯甲基)苯基]氧基}-2-(三氟甲基)苯(1.793克，5.58毫摩尔)和碳酸钾(0.771克，5.58毫摩尔)于DMF(15毫升)中的混合物0.5小时。将混合物倒入100毫升的水中，并用EA萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，以得到标题化合物(2.461克，5.07毫摩尔，产率100％)。LCMS：rt＝3.64分钟，[M+H+]＝485。
D78  2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-5-(羟基甲基)-4(1H)-嘧啶酮
在0℃、氩气下，向2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-4-氧代-1,4-二氢-5-嘧啶甲酸乙酯(2.36克，4.87毫摩尔)于干燥THF(20毫升)中的溶液中滴加硼烷-二甲硫络合物(2.0M甲苯溶液)(7.30毫升，14.60毫摩尔)。在0℃搅拌混合物0.5小时，并升温到室温1小时，然后用丙酮淬灭。然后通过反相快速色谱法纯化，得到标题化合物(921毫克，2.080毫摩尔，产率42.7％)。LCMS：rt＝3.28分钟，[M+H+]＝443。
D79  1-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙酮
在145℃，在微波条件下加热4-氯-3-(三氟甲基)苯酚(2克，10.18毫摩尔)、1-(4-氟苯基)乙酮(1.406克)和碳酸钾(2.3克，16.64毫摩尔)于DMF(18毫升)中的混合物4小时。用EA稀释该溶液，并用水洗涤两次，经Na2SO4干燥，真空浓缩，以得到棕色油状的标题化合物(3.12克，产率97％)。LCMS：rt＝3.83分钟，[M+H+]＝315。
D80  1-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙醇
向1-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙酮(3.12克，9.91毫摩尔)于乙醇(60毫升)中的溶液中添加NaBH4(0.450克，11.90毫摩尔)。在室温、氮气下搅拌溶液1小时。去除溶剂后，残留物溶于DCM，然后用水洗涤两次。溶剂经Na2SO4干燥，浓缩，以得到浅黄色油状的标题化合物(2.3克，产率73.2％)。LCMS：rt＝3.63分钟，[M+H+]＝299。
D81  1-氯-4-{[4-(1-氯乙基)苯基]氧基}-2-(三氟甲基)苯
向1-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙醇(50毫克，0.158毫摩尔)于DCM(1.5毫升)中的溶液中滴加二氯亚砜(0.1毫升，1.378毫摩尔)。在室温搅拌混合物1小时。去除溶剂后，将残留物溶于DCM中，然后用水洗涤两次，经Na2SO4干燥，真空浓缩，以得到标题化合物(50毫克，产率95％)。LCMS：rt＝3.63分钟，[M+H+]＝299。
D82  2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-甲酰基苯甲腈
在130℃，在微波条件下加热4-氯-3-(三氟甲基)苯酚(1克，5.09毫摩尔)、2-氟-5-甲酰基苯甲腈(0.759克，5.09毫摩尔)和碳酸钾(0.844克，6.11毫摩尔)于DMF(10毫升)中的混合物4小时。用EA稀释溶液，并用水洗涤两次，经Na2SO4干燥，真空浓缩，以得到黄色固体的标题化合物(1.59克，产率96％)。LCMS：rt＝3.54分钟，[M+H+]＝326。
D83  2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-(羟基甲基)苯甲腈
向2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-甲酰基苯甲腈(1.59克，4.88毫摩尔)于乙醇(45毫升)中的溶液中添加NaBH4(0.203克，5.37毫摩尔)。在室温、氮气下搅拌溶液1.5小时。去除溶剂后，将残留物溶于DCM中，然后用水洗涤两次。溶剂经Na2SO4干燥，浓缩，以得到白色固体的标题化合物(1.43克，产率89％)。LCMS：rt＝3.31分钟，[M+H+]＝328。
D84  2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(氯甲基)苯甲腈
向2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-(羟基甲基)苯甲腈(500毫克，1.526毫摩尔)于DCM(30毫升)中的溶液中滴加二氯亚砜(1.671毫升，22.89毫摩尔)。在室温搅拌混合物2小时。去除溶剂后，将残留物溶于DCM中，然后用水洗涤两次，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过快速柱色谱法纯化，以得到白色固体的标题化合物(479毫克，产率89％)。LCMS：rt＝3.45分钟。
D85  2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-甲酰基苯甲腈
在130℃下，在微波条件下加热4-氟-3-(三氟甲基)苯酚(1克，5.55毫摩尔)、2-氟-5-甲酰基苯甲腈(0.828克，5.55毫摩尔)和碳酸钾(0.921克，6.66毫摩尔)于DMF(10毫升)中的混合物2小时。用EA稀释溶液，并用水洗涤两次，经Na2SO4干燥，真空浓缩，以得到棕色油状的标题化合物(1.74克，产率101％)。LCMS：rt＝3.38分钟，[M+H+]＝310。
D86  2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-(羟基甲基)苯甲腈
向2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-甲酰基苯甲腈(1.74克，5.63毫摩尔)于乙醇(40毫升)中的溶液中加入NaBH4(0.255克，6.75毫摩尔)。在室温、氮气下搅拌溶液1.5小时。去除溶剂后，将残留物溶于DCM中，然后用水洗涤两次。溶剂经硫酸钠干燥，浓缩，以得到绿色固体的标题化合物(1.23克，产率70％)。LCMS：rt＝3.06分钟。
D87  5-(氯甲基)-2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈
向2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-(羟基甲基)苯甲腈(700毫克，2.249毫摩尔)于DCM(40毫升)中的溶液中滴加二氯亚砜(2.462毫升，33.7毫摩尔)。在室温搅拌混合物1.5小时。去除溶剂后，将残留物溶于DCM中，然后用水洗涤两次，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，以得到浅黄色固体的标题化合物(665毫克，产率90％)。LCMS：rt＝3.71分钟。
D88  5-甲酰基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈
在100℃下，加热2-氟-5-甲酰基苯甲腈(1.0克，6.71毫摩尔)、3-(三氟甲基)苯酚(1.087克，6.71毫摩尔)、碳酸钾(2.78克，20.12毫摩尔)于DMSO(20毫升)中的混合物过夜。冷却至室温后，混合物在EA(100毫升)和水(100毫升)之间分配，用EA(50毫升)萃取水层两次。用水、盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过快速柱色谱法纯化，以得到标题化合物(820毫克，2.79毫摩尔，产率41.6％)。LCMS：rt＝3.33分钟，[M+H+]＝292。
D89  5-(羟基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈
在室温，搅拌5-甲酰基-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈(1克，3.43毫摩尔)和NaBH4(0.156克，4.12毫摩尔)于乙醇(20毫升)中的混合物3小时。用NH4Cl饱和溶液淬灭反应，并用EA萃取。分离有机层，并浓缩，以得到白色固体的标题化合物(0.9克，产率89％)。LCMS：rt＝3.71分钟。
D90  5-(氯甲基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈
在氮气下，向5-(羟基甲基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈(250毫克，0.853毫摩尔)于DCM(4毫升)中的悬浮液中滴加二氯亚砜(0.124毫升，1.705毫摩尔)。在室温搅拌混合物2小时。用水终止反应，调pH值至大约为7，并用DCM萃取。分离有机层，浓缩以得到标题化合物(250毫克，0.802毫摩尔，产率94％)。
D91  3-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛
在氩气下，向4-氟-3-(甲氧基)苯甲醛(1.07克，6.94毫摩尔)和3-(三氟甲基)苯酚(1.238克，7.64毫摩尔)于DMF(25毫升)中的溶液中添加碳酸钾(2.88克，20.83毫摩尔)。在90℃下加热混合物0.5小时。去除溶剂后，用水稀释残留物，用DCM萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，以得到标题化合物(1.735克，5.86毫摩尔，产率84％)。LCMS：rt＝3.53分钟，[M+H+]＝297。
D92  (3-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇
在0℃，向3-(甲氧基)-4-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲醛(720毫克，2.430毫摩尔)于乙醇(20毫升)中的溶液中缓慢加入NaBH4(110毫克，2.92毫摩尔)。然后使混合物升温至室温，搅拌持续2小时。用NH4Cl饱和溶液终止反应，并用EA萃取。分离有机层，并浓缩，以得到标题化合物(715毫克，2.397毫摩尔，产率99％)。LCMS：rt＝3.12分钟，[M+H+-H2O]＝281。
D93  3-(三氟甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛
在100℃下，加热4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛(0.355毫升，2.60毫摩尔)、3-(三氟甲基)苯酚(0.289毫升，2.60毫摩尔)和碳酸钾(1079毫克，7.81毫摩尔)于DMSO(10毫升)中的混合物过夜。通过反相快速色谱法纯化得到标题化合物(989毫克，2.368毫摩尔，产率91.0％)。LCMS：rt＝3.84分钟，[M+H+]＝335。
D94  (3-(三氟甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇
在0℃向3-(三氟甲基)-4-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲醛(400毫克，1.197毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液中加入硼氢化钠(47.5毫克，1.257毫摩尔)。在室温搅拌混合物15分钟。用丙酮淬灭得到的混合物，浓缩，通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(350毫克，0.989毫摩尔，产率为83％)。
D95  4-(氯甲基)-2-(三氟甲基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯
在氮气下向(3-(三氟甲基)-4-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲醇(300毫克，0.892毫摩尔)在DCM(4毫升)中的悬浮液中逐滴加入二氯亚砜(0.130毫升，1.784毫摩尔)。在室温搅拌混合物2小时。用水终止反应，调节pH至约7，并用DCM进行萃取。分离有机层，浓缩，得到粗制标题化合物(430毫克，0.970毫摩尔，产率109％)，其可直接用在下一步中。
D96  3-氰基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲酸甲酯
向5-碘-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲腈(110克，0.29摩尔)在甲醇(1500毫升)和DMF(400毫升)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(20克)。混合物在100℃、CO(1MPa)下的高压釜(10L)中搅拌72小时。真空除去MeOH和DMF，通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝20:1－10:1)纯化粗产物，得到黄色油状3-氰基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(45克，48.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.39(s,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),3.94(s,3H)。
D97  (4-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲醇
在-78℃向3-氰基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(23克，0.070摩尔)在无水THF(200毫升)中的溶液中分批添加LiAlH4(4.07克，0.11毫摩尔)。将反应混合物缓慢升温至-55℃，搅拌20分钟，用水(3毫升，0.16毫摩尔，缓慢添加)稀释，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)进行纯化，得到无色油状的标题化合物(12.5克)。LCMS:rt＝2.81分钟，[M+H+]＝295。
D98  2-{[4-(氯甲基)苯基]氧基}-5-(三氟甲基)吡啶
向(4-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲醇(269毫克，0.999毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液中逐滴加入二氯亚砜(0.7毫升，9.59毫摩尔)。在室温搅拌混合物2小时。除去溶剂后，将残留物溶于DCM中，然后用水洗涤两次，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到浅绿色固体的标题化合物(275毫克，产率96％)。LCMS:rt＝3.54分钟，[M+H+]＝313。
D99  5-甲酰基-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈
在氩气下向3-(三氟甲基)苯酚(1.435克，8.85毫摩尔)和2-氟-5-甲酰基苯甲腈(1.2克，8.05毫摩尔)在DMF(25毫升)中的溶液中加入K2CO3(3.34克，24.14毫摩尔)。在90℃加热混合物0.5小时。除去溶剂后，用水稀释残留物，并用DCM萃取。用硫酸钠干燥有机相，过滤，并浓缩。用EA重结晶，然后得到标题化合物(2.5克，8.58毫摩尔，产率107％)。LCMS:rt＝3.34分钟，[M+H+]＝292。
D100  5-乙烯基-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈
在氮气下，在0.5小时内向甲基三苯基溴化(11.78克，33.0毫摩尔)在干燥THF(100毫升)中的溶液中逐滴加入NaH(4.79克，110毫摩尔)在THF(100毫升)中的溶液。然后向反应混合物中缓慢加入5-甲酰基-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈(8克，27.5毫摩尔)在THF(1毫升)中的溶液。然后使混合物升温至室温，继续搅拌2小时。通过快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(4克，13.83毫摩尔，产率50.3％)。
D101  5-(2-羟乙基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈
在氮气下，在0℃，在0.5小时内向搅拌的9-BBN(10.37毫升，5.19毫摩尔)在干燥THF(30毫升)中的溶液中逐滴加入5-乙烯基-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈(1克，3.46毫摩尔)在THF(30毫升)中的溶液。然后使混合物升温至室温，继续搅拌2小时。加入Na2SO3终止反应。通过快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(546毫克，1.777毫摩尔，产率51.4％)。
D102  5-(2-碘乙基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈
向在0℃搅拌的5-(2-羟乙基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈(1.3克，4.23毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液中加入三苯基膦(2.219克，8.46毫摩尔)、碘(2.148克，8.46毫摩尔)和咪唑(0.576克，8.46毫摩尔)。在0℃搅拌混合物1.5小时，然后用Na2SO3淬灭。用乙醚萃取混合物，用硫酸镁进行干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(1.3克，3.12毫摩尔，产率73.7％)。
D103  1-氯-2-(三氟甲基)-4-(4-乙烯基苯氧基)苯
在氮气下，在0℃，向甲基三苯基溴化(5.99克，16.76毫摩尔)和NaH(1.397克，34.9毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液中加入4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲醛(4.2克，13.97毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液。在0℃搅拌混合物0.5小时，然后在室温搅拌混合物过夜。通过快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(3.6克，12.05毫摩尔，产率86％)。
D104  2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙醇
在氮气下，向1-氯-2-(三氟甲基)-4-(4-乙烯基苯氧基)苯(3克，10.04毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液中加入9-BBN(24.11毫升，12.05毫摩尔)。在0℃搅拌混合物0.5小时，然后使温度升温至室温。加入NaOH(13.39毫升，40.2毫摩尔)和H2O2(14.36毫升，141毫摩尔)。然后在60℃加热混合物2小时。冷却后加入Na2SO3终止反应。通过快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(2.2克，6.95毫摩尔，产率69.2％)。LCMS:rt＝3.55分钟，[M+H+-H2O]＝299。
D105  1-氯-4-{[4-(2-碘乙基)苯基]氧基}-2-(三氟甲基)苯
在0℃，向2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙醇(80毫克，0.253毫摩尔)在DCM(2.5毫升)中的溶液中加入Ph3P(133毫克，0.505毫摩尔)、咪唑(34.4毫克，0.505毫摩尔)和碘(128毫克，0.505毫摩尔)。在0℃搅拌混合物10分钟，然后在室温搅拌1小时。用饱和Na2SO3溶液终止反应。用DCM萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，浓缩，通过快速色谱法进行纯化，得到无色油状的标题化合物(50毫克，产率46.4％)。LCMS:rt＝4.47分钟。
D106  2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-乙烯基苯甲腈
向NaH(0.798克，19.96毫摩尔)在干燥THF(15毫升)中的溶液中加入甲基三苯基溴化(7.13克，19.96毫摩尔)。在室温搅拌混合物0.5小时。然后加入2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-甲酰基苯甲腈(5.0克，15.35毫摩尔)。继续搅拌1.5小时，用冰水淬灭混合物。通过蒸发除去THF；用DCM萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4进行干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(1.8克，5.56毫摩尔，产率36.2％)。
D107  2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-(2-羟乙基)苯甲腈
在0℃，向2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-乙烯基苯甲腈(2.0克，6.18毫摩尔)在干燥THF(14毫升)中的溶液中加入9-BBN(18毫升，9.00毫摩尔)。在室温搅拌混合物过夜。然后加入水(1.113毫升，61.8毫摩尔)、NaOH水溶液(12.36毫升，37.1毫摩尔)和30％H2O2(3.16毫升，30.9毫摩尔)。在55℃加热反应混合物4小时。然后减压下除去THF，残留物用EA稀释。用水和盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4进行干燥并浓缩，通过快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(1.0克，2.93毫摩尔，产率47.4％)。
D108  2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-(2-碘乙基)苯甲腈
向在室温搅拌10分钟的Ph3P(1036毫克，3.95毫摩尔)和碘(1003毫克，3.95毫摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液中加入咪唑(448毫克，6.58毫摩尔)。搅拌另外的10分钟后，加入2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-(2-羟乙基)苯甲腈(900毫克，2.63毫摩尔)。在室温搅拌混合物1小时，用水淬灭，并用DCM萃取。然后通过快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(1.0克，2.214毫摩尔，产率84％)。
D109  4-(4-氟苯氧基)苯乙基氧基甲脒(carbamimidate)
在0℃，向2-{4-[(4-氟苯基)氧基]苯基}乙醇(750毫克，3.23毫摩尔)和氰胺(149毫克，3.55毫摩尔)在THF(15毫升)中的溶液中加入三氟甲磺酸(0.344毫升，3.88毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物过夜。除去溶剂后，用水稀释残留物，并用DCM萃取。用硫酸钠干燥有机相，过滤，并浓缩。通过反相快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(290毫克，1.057毫摩尔，产率32.7％)。
D110  4-{[4-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲醛
向4-(三氟甲基)苯酚(3克，18.51毫摩尔)和4-氟苯甲醛(2.3克，18.53毫摩尔)在DMF(20毫升)中的溶液中加入Cs2CO3(7.24克，22.21毫摩尔)。在120℃，在微波条件下加热混合物4小时。冷却后，用水稀释反应混合物，并用EA萃取。用水和盐水洗涤有机相，用Na2SO4进行干燥，真空蒸发，得到棕色油状的标题化合物(4.68克，产率95％)。LCMS:rt＝3.58分钟，[M+H+]＝267。
D111  1-乙烯基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]氧基}苯
在氮气下，在0℃，向4-{[4-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲醛(4.68克，17.58毫摩尔)和甲基(三苯基)溴化(6.28克，17.58毫摩尔)在干燥THF(50毫升)中的搅拌悬浮液中加入NaH(3克，75毫摩尔)。在室温搅拌混合物3小时。用盐水洗涤有机层三次，用Na2SO4进行干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法进行纯化，得到浅绿色油状的标题化合物(890毫克，产率19％)。LCMS:rt＝4.19分钟，[M+H+]＝265。
D112  2-(4-{[4-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙醇
在0℃，向1-乙烯基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]氧基}苯(890毫克，3.37毫摩尔)在干燥THF(10毫升)中的溶液中加入9-BBN(10毫升，5.00毫摩尔)，在室温搅拌过夜。然后通过加入水(3毫升)，随后加入NaOH水溶液(3M,4.5毫升)和30％H2O2(5毫升)来淬灭反应混合物。在50℃加热反应混合物3小时。然后减压下除去THF和一些水，并用EA稀释残留物。用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4进行干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法进行纯化，得到标题化合物(914毫克，产率96％)。LCMS:rt＝3.38分钟，[M+H+]＝265。
D113  O-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基异脲
在氮气下，向2-(4-{[4-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙醇(500毫克，1.771毫摩尔)和氰胺(89毫克，2.126毫摩尔)在干燥THF(5毫升)中的溶液中加入三氟甲磺酸(0.189毫升，2.126毫摩尔)。在55℃加热混合物2小时。通过反相快速色谱法纯化得到标题化合物(240毫克，产率31.0％)。LCMS:rt＝2.63分钟，[M+H+]＝265。
D114  (2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-4-氧代-1,4-二氢-5-嘧啶基)乙酸甲酯
向O-2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基异脲(437毫克，0.861毫摩尔)和2-甲酰基丁二酸二甲酯(450毫克，2.58毫摩尔)在NMP(5毫升)中的溶液中加入K2CO3(357毫克，2.58毫摩尔)。在130℃加热混合物1.5小时。通过反相快速色谱法进行纯化，得到标题化合物以及乙基酯(102毫克，0.211毫摩尔，产率24.55％)。
D115  N'-乙酰基-2-(2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-4-氧代-1,4-二氢-5-嘧啶基)乙酰肼
向(2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-4-氧代-1,4-二氢-5-嘧啶基)乙酸(91毫克，0.194毫摩尔)在THF(2毫升)中的溶液中加入EDC(149毫克，0.776毫摩尔)和HOBT(89毫克，0.582毫摩尔)。在室温搅拌混合物15分钟，加入乙酰肼(21.57毫克，0.291毫摩尔)。在室温搅拌混合物过夜。通过反相快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(28毫克，0.053毫摩尔，产率27.5％)。LCMS:rt＝3.04分钟，[M+H+]＝525。
D116  4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醛
向2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(1.5克，8.26毫摩尔)和4-羟基苯甲醛(1.009克，8.26毫摩尔)在DMF(18毫升)中的溶液中加入K2CO3(1.713克，12.39毫摩尔)。在130℃加热混合物5小时，然后将其转移至封闭管中，在微波条件下在135℃加热3小时。冷却后，用水稀释反应混合物，并用EA萃取。用水和盐水洗涤有机相，用Na2SO4进行干燥，浓缩，得到棕色油状的标题化合物(2.10克)。LCMS:rt＝3.25分钟，[M+H+]＝268。
D117  2-(三氟甲基)-6-(4-乙烯基苯氧基)吡啶
在氮气下，在0℃，向搅拌的4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(4克，14.97毫摩尔)和甲基(三苯基)溴化(5.35克，14.97毫摩尔)在干燥THF(40毫升)中的悬浮液中加入NaH(2.096克，52.4毫摩尔)。在室温搅拌混合物2小时。用盐水洗涤有机层三次，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法进行纯化，得到浅绿色油状的标题化合物(2.4克，9.05毫摩尔，产率60.4％)。LCMS:rt＝3.80分钟，[M+H+]＝266。
D118  2-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙醇
在0℃，向2-(三氟甲基)-6-(4-乙烯基苯氧基)吡啶(2.4克，9.05毫摩尔)在干燥THF(25毫升)中的溶液中加入9-BBN(30毫升，15.00毫摩尔)。在室温搅拌混合物过夜，用水(2毫升)、然后用NaOH水溶液(12毫升，36.0毫摩尔)和30％H2O2(12毫升)淬灭。在50℃加热反应混合物1小时。然后在减压下除去THF，并用EA稀释残留物。用水和盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过快速色谱法进行纯化，得到白色油状的标题化合物(3.68克，8.44毫摩尔，产率93％)。LCMS:rt＝3.00分钟，[M+H+]＝284。
D119  4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯乙基氧基甲脒,三氟乙酸盐
在氮气下，向2-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙醇(1.6克，3.67毫摩尔)和氰胺(0.35克，8.33毫摩尔)在干燥THF(15毫升)中的溶液中加入三氟甲磺酸(0.710毫升，8.00毫摩尔)。在55℃加热混合物2小时。通过反相快速色谱法进行纯化，得到白色固体的标题化合物(830毫克，1.894毫摩尔，产率51.6％)。LCMS:rt＝2.55分钟，[M+H+]＝326。
D120  2-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙醇
向2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(500毫克，2.212毫摩尔)和4-(2-羟乙基)苯酚(306毫克，2.212毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液中加入K2CO3(459毫克，3.32毫摩尔)。在110℃加热混合物1小时。用水稀释反应混合物，并用EA萃取两次。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4进行干燥，真空蒸发，获得标题化合物(720毫克，2.54毫摩尔，产率115％)。LCMS:rt＝2.93分钟，[M+H+]＝284。
D121  4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯乙基氧基甲脒,三氟乙酸盐
在氮气下，向2-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙醇(720毫克，2.54毫摩尔)和氰胺(427毫克，10.17毫摩尔)在干燥THF(10毫升)中的溶液中加入三氟甲磺酸(0.903毫升，10.17毫摩尔)。在55℃加热混合物过夜。通过反相快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(800毫克，1.825毫摩尔，产率71.8％)。LCMS:rt＝2.51分钟，[M+H+]＝326。
D122  4-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基}苯甲醛
向6-(三氟甲基)-3-吡啶酚(2克，12.26毫摩尔)和4-氟苯甲醛(1.315毫升，12.26毫摩尔)在DMF(50毫升)中的溶液中加入K2CO3(2.54克，18.39毫摩尔)。在130℃加热混合物过夜。冷却后，用水稀释反应混合物，并用EA萃取。用水和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，浓缩，得到棕色油状的标题化合物(3.28克，12.26毫摩尔，产率100％)。LCMS:rt＝3.16分钟，[M+H+]＝268。
D123  5-[(4-乙烯基苯基)氧基]-2-(三氟甲基)吡啶
在氮气下，在0℃，向搅拌的4-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基}苯甲醛(3.28克，12.28毫摩尔)和甲基(三苯基)溴化(4.39克，12.28毫摩尔)在干燥THF(60毫升)中的悬浮液中加入NaH(1.718克，43.0毫摩尔)。在室温搅拌混合物2小时。用盐水洗涤有机层三次，用Na2SO4进行干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法进行纯化，得到浅绿色油状的标题化合物(1.83克，6.90毫摩尔，产率56.2％)。LCMS:rt＝3.77分钟，[M+H+]＝266。
D124  2-(4-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基}苯基)乙醇
在0℃，向5-[(4-乙烯基苯基)氧基]-2-(三氟甲基)吡啶(1.83克，6.90毫摩尔)在干燥THF(20毫升)中的溶液中加入9-BBN(20.70毫升，10.35毫摩尔)。在室温搅拌混合物过夜，用水(2毫升)、随后用NaOH水溶液(3M,9毫升)和30％H2O2(8毫升)淬灭。在50℃加热反应混合物3小时。减压下除去THF，并用EA稀释残留物。用水和盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，通过快速色谱法进行纯化，得到无色油状的标题化合物(2.67克，9.43毫摩尔，产率137％)。LCMS:rt＝2.97分钟，[M+H+]＝284。
D125  O-2-(4-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基}苯基)乙基异脲
在氮气下，向2-(4-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基}苯基)乙醇(1.95克，6.88毫摩尔)和氰胺(0.5克，11.89毫摩尔)在干燥THF(20毫升)中的溶液中加入三氟甲磺酸(1毫升，11.26毫摩尔)。在55℃加热混合物4小时。通过反相快速色谱法进行纯化，得到白色固体的标题化合物(1.72克，3.92毫摩尔，产率57.0％)。LCMS:rt＝2.42分钟，[M+H+]＝326。
D126  2-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-5-嘧啶醇
向三氟乙酸乙酯(5.80克，40.8毫摩尔)在对二甲苯(30毫升)中的溶液中加入1,3-二氨基-2-丙醇(3.60克，40毫摩尔)。在160℃搅拌混合物4小时。真空浓缩，得到标题化合物(6.55克，39.0毫摩尔，产率97％)。
D127  2-(三氟甲基)-5-嘧啶醇
将2-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-5-嘧啶醇(6.50克，38.7毫摩尔)和硝基苯(30毫升)的混合物加热至90℃，以形成均匀溶液。在该温度下，分批添加甲醇钠(8.5克，157毫摩尔)在甲醇(30毫升)中的溶液，在下一次添加之前蒸馏掉甲醇(全部过程需要约3小时)。然后在120℃加热反应混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。分离有机相。用6M HCl水溶液调节水相pH至4.0，然后用EA萃取。用硫酸钠干燥有机相，并过滤。真空浓缩，得到标题化合物(533毫克，3.25毫摩尔，产率8.4％)。LCMS:rt＝1.78分钟，[M+H+]＝165。
D128  4-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]氧基}苯甲醛
用微波反应器在130℃加热4-氟苯甲醛(0.196毫升，1.828毫摩尔),2-(三氟甲基)-5-嘧啶醇(300毫克，1.828毫摩尔)和K2CO3(505毫克，3.66毫摩尔)在DMF(2毫升)中的混合物1小时。除去溶剂后，用水稀释残留物，并用DCM萃取。用硫酸钠干燥有机相，过滤，并浓缩。通过快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(351毫克，1.309毫摩尔，产率71.6％)。LCMS:rt＝2.97分钟，[M+H+]＝269。
D129  5-[(4-乙烯基苯基)氧基]-2-(三氟甲基)嘧啶
向NaH(373毫克，9.32毫摩尔)和甲基三苯基溴化(799毫克，2.237毫摩尔)在THF(5毫升)中的悬浮液(其在0℃搅拌1小时)中加入4-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]氧基}苯甲醛(500毫克，1.864毫摩尔)。在室温搅拌混合物2小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭。分离有机层，并用DCM萃取水相。用硫酸钠干燥有机相，过滤，并浓缩。通过快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(300毫克，1.127毫摩尔，产率60.4％)。
D130  2-(4-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]氧基}苯基)乙醇
在氮气下向5-[(4-乙烯基苯基)氧基]-2-(三氟甲基)嘧啶(100毫克，0.376毫摩尔)和9-BBN(1.503毫升，0.751毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液(其经过搅拌过夜)中加入NaOH(0.501毫升，1.503毫摩尔)和H2O2(0.460毫升，4.51毫摩尔)。在60℃加热混合物1小时，冷却后用饱和NH4Cl溶液淬灭。分离有机相，用Na2SO3溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相。浓缩，得到标题化合物(80毫克，0.281毫摩尔，产率74.9％)。LCMS:rt＝2.82分钟，[M+H+]＝285。
D131  O-2-(4-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]氧基}苯基)乙基异脲
在0℃，向O-2-(4-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]氧基}苯基)乙基异脲(143毫克，0.503毫摩尔)和氰胺(25.4毫克，0.604毫摩尔)在THF(1毫升)中的溶液中加入三氟甲磺酸(0.134毫升，1.509毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物过夜。除去溶剂后，用水稀释残留物，并用DCM萃取。用硫酸钠干燥有机相，过滤，并浓缩。通过反相快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(60毫克，0.184毫摩尔，产率36.6％)。LCMS:rt＝2.33分钟，[M+H+]＝327。
D132  5-乙基-2-(4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯乙氧基)嘧啶-4(1H)-酮,三氟乙酸盐
用微波反应器在130℃加热O-2-(4-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]氧基}苯基)乙基异脲(100毫克，0.306毫摩尔)、2-甲酰基丁酸甲酯(47.9毫克，0.368毫摩尔)和K2CO3(169毫克，1.226毫摩尔)在NMP(1毫升)中的混合物1小时。通过MDAP纯化，得到标题化合物(24毫克，0.059毫摩尔，产率19.27％)。LCMS:rt＝3.16分钟，[M+H+]＝407。
D133  2-(4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)乙醇(粗产物)
向4-(2-羟乙基)苯酚(0.795克，5.75毫摩尔)在DMF(15毫升)中的溶液中加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1克，5.48毫摩尔)和K2CO3(0.909克，6.57毫摩尔)。在110℃加热混合物3小时。将混合物倒入100毫升水中，并用EA萃取三次。用Na2SO4干燥有机层，浓缩，得到标题化合物(1.557克，5.48毫摩尔，产率100％)。LCMS:rt＝2.66分钟，[M+H+]＝285。
D134  4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯乙基氧基甲脒,三氟甲磺酸盐
向2-(4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)乙醇(粗产物)(1.56克，5.49毫摩尔)和氰胺(0.277克，6.59毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液中加入TfOH(1.218毫升，13.72毫摩尔)。在40℃加热混合物2小时。通过反相快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(777毫克，1.635毫摩尔，产率29.8％)。LCMS:rt＝2.17分钟，[M+H+]＝327。
D135  2-(4-((5-氯嘧啶-2-基)氧基)苯基)乙醇
向4-(2-羟乙基)苯酚(555毫克，4.02毫摩尔)在DMF(15毫升)中的溶液中加入2,5-二氯嘧啶(570毫克，3.83毫摩尔)和K2CO3(635毫克，4.59毫摩尔)。在110℃加热混合物过夜。通过反相快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(861毫克，3.43毫摩尔，产率90％)。LCMS:rt＝2.38分钟，[M+H+]＝251。
D136  4-((5-氯嘧啶-2-基)氧基)苯乙基氧基甲脒,三氟甲磺酸盐
在0℃，向2-(4-((5-氯嘧啶-2-基)氧基)苯基)乙醇(861毫克，3.43毫摩尔)和氰胺(173毫克，4.12毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液中加入TfOH(0.458毫升，5.15毫摩尔)。在40℃加热混合物2小时。通过反相快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(700毫克，1.584毫摩尔，产率46.1％)。LCMS:rt＝1.98分钟，[M+H+]＝293。
D137  2-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)乙醇
向4-(2-羟乙基)苯酚(950毫克，6.88毫摩尔)在DMF(15毫升)中的溶液中加入2-氯嘧啶(750毫克，6.55毫摩尔)和K2CO3(1086毫克，7.86毫摩尔)。在110℃加热混合物过夜。通过反相快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(1.3克，6.01毫摩尔，产率92％)。LCMS:rt＝1.85分钟，[M+H+]＝218。
D138  4-(嘧啶-2-基氧基)苯乙基氧基甲脒,三氟甲磺酸盐
向2-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)乙醇(1.2克，5.55毫摩尔)和氰胺(0.350克，8.32毫摩尔)在THF(15毫升)中的溶液中加入TfOH(1.478毫升，16.65毫摩尔)。在室温搅拌混合物2小时。通过反相快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(1.5克，3.68毫摩尔，产率66.4％)。LCMS:rt＝1.55分钟，[M+H+]＝259。
D139  2-(4-((6-氯哒嗪-3-基)氧基)苯基)乙醇
向4-(2-羟乙基)苯酚(1.533克，11.09毫摩尔)在DMF(15毫升)中的溶液中加入3,6-二氯哒嗪(1.574克，10.57毫摩尔)和K2CO3(1.752克，12.68毫摩尔)。在110℃加热混合物过夜。通过反相快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(1.5克，5.98毫摩尔，产率56.6％)。LCMS:rt＝2.23分钟，[M+H+]＝251。
D140  4-((6-氯哒嗪-3-基)氧基)苯乙基氧基甲脒,三氟甲磺酸盐
向2-(4-((6-氯哒嗪-3-基)氧基)苯基)乙醇(1.14克，4.55毫摩尔)和氰胺(0.229克，5.46毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液中加入TfOH(1.212毫升，13.64毫摩尔)。在40℃搅拌混合物15分钟，用NH4OH淬灭。除去溶剂后，用水稀释残留物，并用EA萃取。用硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，得到标题化合物(1克，2.264毫摩尔，产率49.8％)。LCMS:rt＝1.90分钟，[M+H+]＝293。
D141  4-[(3-氯-4-甲基苯基)氧基]苯甲醛
向3-氯-4-甲基苯酚(2.5克，17.53毫摩尔)和4-氟苯甲醛(2.2克，17.73毫摩尔)在DMF(40毫升)中的溶液中加入K2CO3(2.91克，21.04毫摩尔)。在120℃加热溶液过夜。用水稀释反应混合物，用EA萃取。用水和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到标题化合物(5.5克，15.61毫摩尔，产率89％)。LCMS:rt＝3.80分钟，[M+H+]＝247。
D142  2-氯-4-[(4-乙烯基苯基)氧基]-1-甲基苯
在氮气下，在0℃，向搅拌的4-[(3-氯-4-甲基苯基)氧基]苯甲醛(5.5克，22.30毫摩尔)和甲基(三苯基)溴化(7.96克，22.30毫摩尔)在THF(50毫升)中的悬浮液中加入NaH(3.12克，78毫摩尔)。在室温搅拌混合物3小时后，用盐水洗涤有机层三次，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(2.8克，产率51.3％)。LCMS:rt＝4.37分钟，[M+H+]＝323。
D143  2-{4-[(3-氯-4-甲基苯基)氧基]苯基}乙醇
在0℃，向2-氯-4-[(4-乙烯基苯基)氧基]-1-甲基苯(2.8克，11.44毫摩尔)在干燥THF(20毫升)中的溶液中加入9-BBN(30毫升，15.00毫摩尔)，并在室温搅拌过夜。通过加入水(3毫升)、随后加入NaOH水溶液(3M,15毫升)和30％H2O2(15毫升)来淬灭反应混合物。在50℃加热反应混合物4小时。然后减压下除去THF和一些水，用EA(30毫升)稀释残留物。用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(2克，产率66.5％)。LCMS:rt＝3.51分钟，[M+H+]＝245。
D144  O-2-{4-[(3-氯-4-甲基苯基)氧基]苯基}乙基异脲
在氮气下，向2-{4-[(3-氯-4-甲基苯基)氧基]苯基}乙醇(1.7克，6.47毫摩尔)和氰胺(0.326克，7.76毫摩尔)在干燥THF(20毫升)中的溶液中加入三氟甲磺酸(0.690毫升，7.76毫摩尔)。在55℃，加热混合物2小时。通过反相快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(680毫克，1.628毫摩尔，产率25.2％)。LCMS:rt＝2.76分钟，[M+H+]＝245。
D145  4-[(4-氯-3-甲基苯基)氧基]苯甲醛
向4-氯-3-甲基苯酚(2.5克，17.53毫摩尔)和4-氟苯甲醛(2.2克，17.73毫摩尔)在DMF(20毫升)中的溶液中加入K2CO3(2.91克，21.04毫摩尔)。在130℃，在微波条件下加热混合物4小时。冷却后，用水稀释混合物，用EA萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到标题化合物(4.2克，产率97％)。LCMS:rt＝3.79分钟，[M+H+]＝247。
D146  1-氯-4-[(4-乙烯基苯基)氧基]-2-甲基苯
在氮气下，在0℃，向搅拌的4-[(4-氯-3-甲基苯基)氧基]苯甲醛(4.2克，17.03毫摩尔)和甲基(三苯基)溴化(6克，16.80毫摩尔)在干燥THF(50毫升)中的悬浮液中加入NaH(3.4克，85毫摩尔)。混合物在室温搅拌3小时。用盐水洗涤有机层三次，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法进行纯化，得到浅绿色油状的标题化合物(2.46克，产率59％)。LCMS:rt＝4.34分钟，[M+H+]＝280。
D147  2-{4-[(4-氯-3-甲基苯基)氧基]苯基}乙醇
在0℃，向1-氯-4-[(4-乙烯基苯基)氧基]-2-甲基苯(2.46克，10.05毫摩尔)在干燥THF(30毫升)中的溶液中加入9-BBN(30.2毫升，15.08毫摩尔)。在室温搅拌混合物过夜，用水(3毫升)、然后用NaOH水溶液(13.00毫升，39.0毫摩尔)和30％H2O2(13.00毫升，126毫摩尔)淬灭。在50℃加热反应混合物3小时。然后减压除去THF，用EA稀释残留物。用水和盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，通过快速色谱法进行纯化，得到无色油状的标题化合物(1.13克，产率42.8％)。LCMS:rt＝3.49分钟，[M+H+]＝245。
D148  O-2-{4-[(4-氯-3-甲基苯基)氧基]苯基}乙基异脲
在氮气下向2-{4-[(4-氯-3-甲基苯基)氧基]苯基}乙醇(500毫克，1.903毫摩尔)和氰胺(96毫克，2.284毫摩尔)在干燥THF(6毫升)中的溶液中加入三氟甲磺酸(0.203毫升，2.285毫摩尔)。在55℃加热混合物2小时。通过反相快速色谱法进行纯化，得到白色固体的标题化合物(270毫克，0.646毫摩尔，产率34.0％)。LCMS:rt＝2.76分钟，[M+H+]＝245。
D149  4-[(3-氟-4-甲基苯基)氧基]苯甲醛
向3-氟-对甲酚(2.5克，19.82毫摩尔)和4-氟苯甲醛(2.460克，19.82毫摩尔)在DMF(15毫升)中的溶液中加入K2CO3(4.11克，29.7毫摩尔)。在130℃，在微波条件下加热混合物1小时。冷却后，用水稀释反应混合物，用EA萃取。用水和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，浓缩，通过快速色谱法纯化，得到黄色油状的标题化合物(2.741克，11.91毫摩尔，产率60.1％)。LCMS:rt＝3.57分钟，[M+H+]＝231。
D150  4-[(4-乙烯基苯基)氧基]-2-氟-1-甲基苯(或4-乙烯基苯基 3-氟-4-甲基苯基醚)
在氮气下，在0℃，向甲基三苯基溴化(3.72克，10.42毫摩尔)和NaH(1.737克，43.4毫摩尔)在干燥THF(50毫升)中的溶液中加入4-[(3-氟-4-甲基苯基)氧基]苯甲醛(2克，8.69毫摩尔)在THF中的溶液。在0℃搅拌混合物0.5小时，然后在室温搅拌2小时。用盐水洗涤有机层三次，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法进行纯化，得到浅绿色油状的标题化合物(982毫克，4.30毫摩尔，产率49.5％)。LCMS:rt＝4.17分钟，[M+H+]＝229。
D151  2-{4-[(3-氟-4-甲基苯基)氧基]苯基}乙醇
在0℃，向4-乙烯基苯基 3-氟-4-甲基苯基醚(900毫克，3.94毫摩尔)在干燥THF(30毫升)中的溶液中加入9-BBN(9.46毫升，4.73毫摩尔)。在室温搅拌混合物过夜，用水(1.2毫升)，随后用NaOH水溶液(5.26毫升，15.77毫摩尔)和30％H2O2(4.03毫升，39.4毫摩尔)淬灭。在50℃加热反应混合物2小时。然后减压除去THF，用DCM稀释残留物。用水和盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过快速色谱法进行纯化，得到黄色油状的标题化合物(1.02克，4.14毫摩尔，产率105％)。LCMS:rt＝3.29分钟，[M+H+]＝229。
D152  O-2-{4-[(3-氟-4-甲基苯基)氧基]苯基}乙基异脲
在氮气下，向2-{4-[(3-氟-4-甲基苯基)氧基]苯基}乙醇(1克，4.06毫摩尔)和氰胺(0.205克，4.87毫摩尔)在干燥THF(15毫升)中的溶液中加入三氟甲磺酸(0.433毫升，4.87毫摩尔)。在55℃加热混合物2小时。通过反相快速色谱法进行纯化，得到白色固体的标题化合物(420毫克，1.047毫摩尔，产率25.8％)。LCMS:rt＝2.61分钟，[M+H+]＝229。
D153  4-[(6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯甲醛
向6-甲基-2(1H)-吡啶酮(2克，18.33毫摩尔)和4-氟苯甲醛(2毫升，18.64毫摩尔)在DMF(60毫升)中的溶液中加入K2CO3(3.80克，27.5毫摩尔)。在130℃加热混合物过夜。冷却后，用水稀释反应混合物，用EA萃取。用水和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，浓缩，得到棕色油状的标题化合物(3.24克，15.19毫摩尔，产率83％)。LCMS:rt＝2.77分钟，[M+H+]＝214。
D154  2-[(4-乙烯基苯基)氧基]-6-甲基吡啶
在氮气下，在0℃，向搅拌的4-[(6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯甲醛(2.43克，11.40毫摩尔)和甲基(三苯基)溴化(4.07克，11.40毫摩尔)在干燥THF(30毫升)中的悬浮液中加入NaH(1.595克，39.9毫摩尔)。在室温搅拌混合物2小时。用盐水洗涤有机层三次，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法进行纯化，得到浅绿色油状的标题化合物(1.23克，5.82毫摩尔，产率51.1％)。LCMS:rt＝3.27分钟，[M+H+]＝212。
D155  2-{4-[(6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基}乙醇
在0℃，向2-[(4-乙烯基苯基)氧基]-6-甲基吡啶(1.23克，5.82毫摩尔)在干燥THF(20毫升)中的溶液中加入9-BBN(17毫升，8.50毫摩尔)。在室温搅拌混合物过夜，用水(2毫升)、随后用NaOH水溶液(3M,7毫升)和30％H2O2(7.2毫升)淬灭。在50℃加热反应混合物3小时。然后，减压下除去THF，用DCM稀释残留物。用水和盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，通过快速色谱法纯化，得到无色油状的标题化合物(1.71克，7.46毫摩尔，产率128％)。LCMS:rt＝2.07分钟，[M+H+]＝230。
D156  O-2-{4-[(6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基}乙基异脲
在氮气下，向2-{4-[(6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基}乙醇(1.7克，7.41毫摩尔)和氰胺(0.405克，9.64毫摩尔)在干燥THF(20毫升)中的溶液中加入三氟甲磺酸(0.856毫升，9.64毫摩尔)。在55℃加热混合物4小时。通过反相快速色谱法进行纯化，得到无色油状的标题化合物(1.4克，3.64毫摩尔，49.1％)。LCMS:rt＝1.87分钟，[M+H+]＝272。
D157  2-(4-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙醇
向6-溴-3-氯-2-(三氟甲基)吡啶(2克，7.68毫摩尔)和4-(2-羟乙基)苯酚(1.061克，7.68毫摩尔)在DMF(30毫升)中的溶液中加入K2CO3(1.592克，11.52毫摩尔)。在110℃加热混合物2小时。通过反相快速色谱法进行纯化，得到棕色固体的标题化合物(200毫克，产率8.2％)。LCMS:rt＝3.14分钟，[M+H+]＝318。
D158  4-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯乙基氧基甲脒,三氟乙酸盐
在氮气下，向2-(4-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙醇(0.2克，0.630毫摩尔)和氰胺(0.053克，1.259毫摩尔)在干燥THF(3毫升)中的溶液中加入三氟甲磺酸(0.112毫升，1.259毫摩尔)。在55℃加热混合物1小时。通过反相快速色谱法进行纯化，得到白色固体的标题化合物(250毫克，0.529毫摩尔，产率84％)。LCMS:rt＝2.77分钟，[M+H+]＝360。
D159  4-{[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲醛
向3-氯-5-(三氟甲基)苯酚(2克，10.18毫摩尔)和4-氟苯甲醛(1.201毫升，11.19毫摩尔)在DMF(30毫升)中的溶液中加入K2CO3(2.109克，15.26毫摩尔)。在130℃加热混合物过夜。冷却后，用水稀释反应混合物，用EA萃取。用水和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，得到棕色油状的标题化合物(3.3克，10.98毫摩尔，产率108％)。LCMS:rt＝3.89分钟，[M+H+]＝301。
D160  1-氯-3-[(4-乙烯基苯基)氧基]-5-(三氟甲基)苯
在氮气下，在0℃，向搅拌的4-{[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲醛(3.3克，10.98毫摩尔)和甲基(三苯基)溴化(3.92克，10.98毫摩尔)在干燥THF(30毫升)中的悬浮液中加入NaH(1.536克，38.4毫摩尔)。在室温搅拌混合物2小时。用盐水洗涤有机层三次，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法进行纯化，得到浅绿色油状的标题化合物(2.63克，8.81毫摩尔，产率80％)。LCMS:rt＝4.45分钟，[M+H+]＝324。
D161  2-(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙醇
在0℃，向1-氯-3-[(4-乙烯基苯基)氧基]-5-(三氟甲基)苯(2.63克，8.81毫摩尔)在干燥THF(25毫升)中的溶液中加入9-BBN(30毫升，15.00毫摩尔)。在室温搅拌混合物过夜，用水(2毫升)、随后用NaOH水溶液(11毫升，33.0毫摩尔)和30％H2O2(10毫升)淬灭。在50℃加热反应混合物3小时。然后在减压下除去THF，用EA稀释残留物。用水和盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，通过快速色谱法纯化，得到无色油状的标题化合物(2.8克，8.84毫摩尔，产率100％)。LCMS:rt＝3.70分钟，[M+H+]＝299。
D162  O-2-(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基异脲
在氮气下，向2-(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙醇(2克，6.32毫摩尔)和氰胺(0.4克，9.51毫摩尔)在干燥THF(20毫升)中的溶液中加入三氟甲磺酸(0.8毫升，9.01毫摩尔)。在55℃加热混合物4小时。通过反相快速色谱法进行纯化，得到棕色油状的标题化合物(2.1克，4.45毫摩尔，产率70.5％)。LCMS:rt＝2.95分钟，[M+H+]＝359。
D163  3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醛
向6-(三氟甲基)吡啶-2-醇(1.205克，7.39毫摩尔)在DMF(7毫升)中的溶液中加入3,4-二氟苯甲醛(0.776毫升，7.04毫摩尔)和K2CO3(1.167克，8.44毫摩尔)。在150℃在微波条件下加热混合物1小时。冷却后，用EA稀释混合物，用水、盐水洗涤，浓缩。通过快速色谱法纯化残留物，得到白色固体的标题化合物(890毫克，产率44.3％)。LCMS:rt＝2.62分钟，[M+H+]＝286。
D164  2-(2-氟-4-乙烯基苯氧基)-6-(三氟甲基)吡啶
向甲基三苯基溴化(1226毫克，3.43毫摩尔)在THF(15毫升)中的溶液中加入n-BuLi(2.145毫升，3.43毫摩尔)，搅拌10分钟，然后加入3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(0.691毫升，3.12毫摩尔)。在0℃搅拌混合物1小时，然后在室温再搅拌2小时。用EA稀释反应混合物，用水、盐水(50毫升)洗涤，并浓缩。通过快速色谱法纯化残留物，得到无色油状的标题化合物(449毫克，产率49.8％)。LCMS:rt＝3.13分钟。
D165  2-(3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙醇
在0℃，向2-(2-氟-4-乙烯基苯氧基)-6-(三氟甲基)吡啶(0.342毫升，1.554毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液中加入9-BBN(4.66毫升，2.330毫摩尔)。在室温搅拌混合物过夜，用水(2毫升)、随后用NaOH水溶液(3M,4毫升)和30％H2O2(5毫升)淬灭。在50℃搅拌反应混合物2小时。然后在减压下除去THF和一些水，用EA稀释残留物。用水和盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，通过快速色谱法进行纯化，得到无色油状的标题化合物(183毫克，产率39.1％)。LCMS:rt＝2.45分钟。
D166  O-2-(3-氟-4-{[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)乙基异脲
在氩气下，向2-(3-氟-4-{[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)乙醇(70毫克，0.232毫摩尔)和氰胺(11.72毫克，0.279毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液中加入三氟甲磺酸(0.025毫升，0.279毫摩尔)。在55℃加热混合物3小时。通过反相快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(50毫克，0.102毫摩尔，产率43.7％)。LCMS:rt＝2.53分钟，[M+H+]＝344。
D167  3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醛
向2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇(1.5克，9.14毫摩尔)和3,4-二氟苯甲醛(1.299克，9.14毫摩尔)在DMF(18毫升)中的溶液中加入K2CO3(1.642克，11.88毫摩尔)。在130℃，在微波条件下加热混合物1小时。冷却后，用水稀释反应混合物，用EA萃取。用水和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，浓缩，得到棕色油状的标题化合物(2.18克，7.62毫摩尔，产率83％)。LCMS:rt＝3.08分钟，[M+H+]＝287。
D168  5-(2-氟-4-乙烯基苯氧基)-2-(三氟甲基)嘧啶
在氮气下，在0℃，向搅拌的3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醛(2克，6.99毫摩尔)和甲基三苯基溴化(2.496克，6.99毫摩尔)在干燥THF(40毫升)中的悬浮液中加入NaH(0.978克，24.46毫摩尔)。在室温搅拌混合物4小时。用盐水洗涤有机层三次，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(540毫克，1.900毫摩尔，产率27.2％)。LCMS:rt＝3.65分钟，[M+H+]＝285。
D169  2-(3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)乙醇
在0℃，向5-(2-氟-4-乙烯基苯氧基)-2-(三氟甲基)嘧啶(540毫克，1.900毫摩尔)在干燥THF(8毫升)中的溶液中加入9-BBN(5.70毫升，2.85毫摩尔)。在室温搅拌混合物过夜，用水(1毫升)、随后用NaOH水溶液(2.5毫升，7.50毫摩尔)和30％H2O2(2.585克，22.80毫摩尔)淬灭。在50℃加热反应混合物3小时。然后在减压下除去THF，用EA稀释残留物。用水和盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，通过快速色谱法纯化，得到白色油状的标题化合物(756毫克，2.501毫摩尔，产率132％)。LCMS:rt＝3.63分钟，[M+H+]＝285。
D170  3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯乙基氧基甲脒,三氟乙酸盐
在氮气下，向2-(3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)乙醇(756毫克，1.251毫摩尔)和氰胺(105毫克，2.501毫摩尔)在干燥THF(6毫升)中的溶液中加入三氟甲磺酸(0.222毫升，2.501毫摩尔)。在55℃加热混合物3小时。通过反相快速色谱法纯化得到标题化合物(1克，2.104毫摩尔，产率24.95％)。LCMS:rt＝2.41分钟，[M+H+]＝345。
D171  3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醛
向2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇(1.5克，9.14毫摩尔)和3,4,5-三氟苯甲醛(1.464克，9.14毫摩尔)在DMF(18毫升)中的溶液中加入K2CO3(1.642克，11.88毫摩尔)。在130℃在微波条件下加热混合物1小时。冷却后，用水稀释反应混合物，用EA萃取。用水和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，浓缩，得到棕色油状的标题化合物(2.73克，8.98毫摩尔，产率98％)。LCMS:rt＝3.16分钟，[M+H+]＝305。
D172  5-(2,6-二氟-4-乙烯基苯氧基)-2-(三氟甲基)嘧啶
向搅拌的甲基三苯基溴化(3.85克，10.77毫摩尔)和KOt-Bu(1.309克，11.67毫摩尔)在干燥THF(50毫升)中的悬浮液(其在氮气下在室温搅拌1小时)中加入3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醛(2.73克，8.98毫摩尔)。混合物在室温搅拌3小时。用饱和NH4Cl中和反应混合物。用EA萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法进行纯化，得到黄色油状的标题化合物(1.47克，4.86毫摩尔，产率54.2％)。LCMS:rt＝3.72分钟，[M+H+]＝303。
D173  2-(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)乙醇
在0℃，向5-(2,6-二氟-4-乙烯基苯氧基)-2-(三氟甲基)嘧啶(1.67克，5.53毫摩尔)在干燥THF(25毫升)中的溶液中加入9-BBN(20毫升，10.00毫摩尔)。在室温搅拌混合物过夜，用水(2毫升)、随后用NaOH水溶液(7毫升，21.0毫摩尔)和30％H2O2(7毫升，5.53毫摩尔)淬灭。在50℃加热反应混合物3小时。在减压下除去THF，用EA稀释残留物。用水和盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，通过快速色谱法纯化，得到白色油状的标题化合物(2.7克，8.43毫摩尔，产率153％)。LCMS:rt＝2.97分钟，[M+H+]＝321。
D174  3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯乙基氧基甲脒,三氟乙酸盐
向2-(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)乙醇(2.7克，8.43毫摩尔)和氰胺(0.709克，16.86毫摩尔)在干燥THF(20毫升)中的溶液中加入三氟甲磺酸(1.4毫升，15.77毫摩尔)。在55℃加热混合物过夜。通过反相快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(1克，2.104毫摩尔，产率24.95％)。LCMS:rt＝2.47分钟，[M+H+]＝363。
D175  4-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醛
向4-氯-3-(三氟甲氧基)苯酚(1.5克，7.06毫摩尔)和4-氟苯甲醛(0.76毫升，7.08毫摩尔)在DMF(3毫升)中的溶液中加入K2CO3(1.2克，8.68毫摩尔)。在100℃在微波条件下加热混合物1小时。冷却后，用水稀释反应混合物，用EA萃取。用水和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色油状的标题化合物(2.10克，产率94％)。LCMS:rt＝3.90分钟，[M+H+]＝317。
D176  1-氯-2-(三氟甲氧基)-4-(4-乙烯基苯氧基)苯
在-78℃，在0.5小时内向甲基三苯基溴化(3.9克，10.92毫摩尔)在干燥THF(20毫升)中的悬浮液中逐滴加入正丁基锂(6.8毫升，10.88毫摩尔)，搅拌混合物1小时，然后加入4-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醛(2.8克，8.84毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液。将反应混合物缓慢升温至室温，搅拌过夜，用水淬灭。用DCM萃取水层。用无水Na2SO4干燥有机相，浓缩，通过快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(1.2克，3.81毫摩尔，产率43.1％)。LCMS:rt＝4.42分钟，[M+H+]＝315。
D177  2-(4-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)乙醇
在0℃，向1-氯-2-(三氟甲氧基)-4-(4-乙烯基苯氧基)苯(1.2克，3.81毫摩尔)在干燥THF(10毫升)中的溶液中加入9-BBN(15.25毫升，7.63毫摩尔)。在室温搅拌混合物过夜。加入NaOH水溶液(6.5毫升，19.50毫摩尔)和30％H2O2(2.0毫升，19.58毫摩尔)。在55℃加热反应混合物4小时。然后减压下除去THF，用EA稀释残留物。用水和盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，通过快速色谱法进行纯化，得到白色油状的标题化合物(450毫克，1.353毫摩尔，产率35.5％)。
D178  4-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯乙基氧基甲脒,三氟乙酸盐
在0℃，在氮气下向2-(4-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)乙醇(450毫克，1.353毫摩尔)和氰胺(140毫克，3.33毫摩尔)在干燥THF(10毫升)中的溶液中加入三氟甲磺酸(0.3毫升，3.38毫摩尔)。在室温搅拌混合物2小时。通过反相快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(380毫克，0.777毫摩尔，产率57.5％)。LCMS:rt＝3.00分钟，[M+H+]＝381。
D179  4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)苯甲醛
向4-氯-2,6-二氟苯酚(5.0克，30.4毫摩尔)、4-氟苯甲醛(3.1毫升，28.9毫摩尔)在DMF(30毫升)中的溶液中加入K2CO3(5.0克，36.2毫摩尔)。在100℃加热混合物过夜。冷却后，用水稀释反应混合物，用EA萃取。用水和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，浓缩，通过快速色谱法进行纯化，得到无色油状的标题化合物(5.4克，20.10毫摩尔，产率66.1％)。LCMS:rt＝3.52分钟，[M+H+]＝269。
D180  5-氯-1,3-二氟-2-(4-乙烯基苯氧基)苯
向搅拌的甲基三苯基溴化(8.7克，24.35毫摩尔)和KOt-Bu(3.4克，30.3毫摩尔)在干燥THF(20毫升)中的悬浮液(在氮气下、在室温搅拌1小时)中加入4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)苯甲醛(5.4克，20.10毫摩尔)在THF(8毫升)中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，用水淬灭。用DCM萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(2.6克，9.75毫摩尔，产率48.5％)。LCMS:rt＝4.06分钟，[M+H+]＝267。
D181  2-(4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)苯基)乙醇
在0℃，向5-氯-1,3-二氟-2-(4-乙烯基苯氧基)苯(2.6克，9.75毫摩尔)在干燥THF(10毫升)中的溶液中加入9-BBN(39.0毫升，19.50毫摩尔)。在室温搅拌混合物过夜。然后加入NaOH水溶液(7.0毫升，21.00毫摩尔)和30％H2O2(2.0毫升，19.58毫摩尔)。在50℃加热反应混合物4小时。然后在减压下除去THF，用EA稀释残留物。用水和盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，通过快速色谱法进行纯化，得到白色油状的标题化合物(1.6克，5.62毫摩尔，产率57.6％)。
D182  4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)苯乙基氧基甲脒
在0℃，在氮气下向2-(4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)苯基)乙醇(1.6克，5.62毫摩尔)和氰胺(0.600克，14.27毫摩尔)在干燥THF(10毫升)中的溶液中加入三氟甲磺酸(1.3毫升，14.64毫摩尔)。在室温搅拌混合物2小时。通过反相快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(1.74克，3.65毫摩尔，产率64.9％)。LCMS:rt＝2.66分钟，[M+H+]＝327。
D183:(Z)-3-氨基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)丙烯酸甲酯
在氩气下，在两小时内，向搅拌的KOtBu(31.2克，278毫摩尔)在干燥THF(160毫升)中的冰冷悬浮液中逐滴加入3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯(18.7克，111毫摩尔)和甲酸甲酯(14.02克，233毫摩尔)在干燥THF(20毫升)中的溶液。然后使混合物升温至室温，继续搅拌16小时。真空蒸发溶剂，将残留物溶解在水(50毫升)中，用EA洗涤两次后，用1M HCl将水相中和至pH为5，收集沉淀物。再用EA萃取滤液两次，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到另一批固体产物，合并固体，得到白色固体的标题化合物(9.1克，44.3毫摩尔，产率39.8％)。LCMS:rt＝1.05分钟，[M+H+]＝197。
D184:5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮
在氩气下，向搅拌的叔丁醇钾(8.41克，74.9毫摩尔)在干燥THF(150毫升)中的冰冷溶液中逐滴加入3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯(4.2克，24.97毫摩尔)和甲酸甲酯(4.50克，74.9毫摩尔)在THF(150毫升)中的溶液。然后使混合物升温至室温，并继续搅拌过夜。除去溶剂后，加入硫脲(1.901克，24.97毫摩尔)和甲醇(100毫升)。在50℃加热混合物过夜。除去溶剂后，加入水(10毫升)，用HCl酸化至pH 3。在冰浴中搅拌混合物1小时。过滤，然后在50℃真空干燥过夜，得到标题化合物(2.8克，12.60毫摩尔，产率50.4％)。LCMS:rt＝0.99分钟，[M+H+]＝223。
D185:4-[(4-氧代-2-硫代-1,2,3,4-四氢-5-嘧啶基)甲基]苯甲腈
在氩气下，向3-(4-氰基苯基)-2-甲酰基丙酸乙酯(1.3克，5.62毫摩尔)在乙醇(60毫升)中的溶液中加入硫脲(1.712克，22.49毫摩尔)。在90℃加热混合物3小时。除去溶剂后，将残留物溶解在水(80毫升)中，用乙醚洗涤两次。用乙酸将水溶液酸化至pH 4～5，通过过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤，直到洗涤水成中性，得到标题化合物(0.95克，3.90毫摩尔，产率69.5％)。LCMS:rt＝1.86分钟，[M+H+]＝224。
D186:(Z)-4,4,4-三氟-2-(羟基亚甲基)丁酸甲酯
在0℃，向NaH(0.512克，12.81毫摩尔)在DME(15毫升)中的悬浮液中逐滴加入4,4,4-三氟丁酸甲酯(1克，6.41毫摩尔)和甲酸甲酯(0.594毫升，9.61毫摩尔)在DME(10毫升)中的溶液。在室温搅拌混合物过夜。除去溶剂后，用水(50毫升)稀释残留物，用乙醚萃取一次，用AcOH中和至pH<7。分离水相，用EA萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.875克，4.75毫摩尔，产率74.2％)。LCMS:rt＝2.23分钟，[M+H+]＝185。
D187:(Z)-2-(羟基亚甲基)丁酸甲酯
在氮气下，在0℃，向NaH(7.99克，200毫摩尔)在DME(100毫升)中的悬浮液中加入丁酸甲酯(5.1克，49.9毫摩尔)和甲酸甲酯(17.99克，300毫摩尔)在DME(100毫升)中的混合物。在室温搅拌混合物过夜，然后用塞力特硅藻土填料过滤。向滤液中加入乙醚(200毫升)，静置悬浮液4小时。通过过滤收集固体，用乙醚洗涤，真空干燥，得到标题化合物(3克，23.05毫摩尔)。LCMS:rt＝1.108分钟，[M+H+]＝130。
D188:1-吲哚-3-丙酸甲酯
在130℃加热吲哚-3-丙酸(6.0克，31.7毫摩尔)、碳酸钾(1.5克，10.85毫摩尔)和碳酸二甲酯(8.0毫升，95毫摩尔)在DMF(60毫升)中的混合物5小时。冷却至室温后，用水稀释混合物，用叔丁基甲基醚萃取。用硫酸钠干燥有机相，过滤，并浓缩。通过快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(5.77克，25.6毫摩尔，产率81％)。LCMS:rt＝2.80分钟，[M+H+]＝204。
D189:1-甲基吲哚-3-丙酸甲酯
在0℃，向1-吲哚-3-丙酸甲酯(500毫克，2.460毫摩尔)在干燥DMF(10毫升)中的溶液中加入NaH(200毫克，5.00毫摩尔)。15分钟后，逐滴加入碘甲烷(0.30毫升，4.80毫摩尔)。在室温搅拌混合物1小时。用水(50毫升)淬灭后，用EA(50毫升×3)萃取混合物。用硫酸钠干燥有机相，过滤，并浓缩。通过快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(480毫克，1.988毫摩尔，产率81％)。LCMS:rt＝3.29分钟，[M+H+]＝218。
D190:(2Z)-3-羟基-2-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-丙烯酸甲酯
向1-甲基吲哚-3-丙酸甲酯(700毫克，3.22毫摩尔)和甲酸甲酯(0.397毫升，6.44毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液中加入叔丁醇钾(723毫克，6.44毫摩尔)。在室温搅拌混合物1小时。真空浓缩，得到标题化合物。LCMS:rt＝2.81分钟，[M+H+]＝246。
D191:5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮
向(2Z)-3-羟基-2-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-丙烯酸甲酯(0.790克，3.22毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液中加入硫脲(0.25克，3.28毫摩尔)。在50℃加热混合物6小时。冷却至室温后，通过反相快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(200毫克，0.590毫摩尔，产率18.31％)。LCMS:rt＝2.36分钟，[M+H+]＝272。
D192:3-(1H-吲哚-1-基)丙酸甲酯
向吲哚(1.20克，10.24毫摩尔)和丙烯酸甲酯(1.384毫升，15.37毫摩尔)在MeCN(20毫升)中的溶液中加入DBU(0.772毫升，5.12毫摩尔)。在50℃加热混合物过夜。通过快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(1.0克，4.43毫摩尔，纯度90％,产率43.2％)。LCMS:rt＝3.04分钟，[M+H+]＝204。
D193:(2Z)-3-羟基-2-(1H-吲哚-1-基甲基)-2-丙烯酸甲酯
在30分钟内，向叔丁醇钾(1.0克，8.91毫摩尔)在干燥THF(10毫升)中的悬浮液中逐滴加入甲酸甲酯(1.0毫升，16.22毫摩尔)和3-(1H-吲哚-1-基)丙酸甲酯(1.0克，4.92毫摩尔)在干燥THF中的溶液。在室温搅拌混合物1小时。真空浓缩，得到粗制标题化合物(1.3g)。LCMS:rt＝2.59分钟，[M+H+]＝232。
D194:5-(1H-吲哚-1-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮
一次性向(2Z)-3-羟基-2-(1H-吲哚-1-基甲基)-2-丙烯酸甲酯(1.138克，4.92毫摩尔)在MeOH(20毫升)中的溶液中加入硫脲(1.0克，13.14毫摩尔)。在50℃加热混合物过夜。通过反相快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(0.93克，3.47毫摩尔，产率70.5％)。LCMS:rt＝2.28分钟，[M+H+]＝258。
D195:1-(1,1-二甲基乙基)6-甲基2-(2-硝基苯基)-3-氧代己二酸二酯
向NaH(2.3克，57.5毫摩尔)在DMF(50毫升)中的悬浮液中加入2-氟-1-硝基苯(4.04克，28.7毫摩尔)和1-(1,1-二甲基乙基)6-甲基3-氧代己二酸二酯(6.6克，28.7毫摩尔)。在60℃加热混合物12小时。冷却至室温后，用NH4Cl水溶液淬灭混合物，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，并浓缩。通过快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(6.0克，产率45.3％)。LCMS:rt＝4.15分钟，[M+H+]＝350。
D196:5-(2-硝基苯基)-4-氧代戊酸甲酯
向1-(1,1-二甲基乙基)6-甲基2-(2-硝基苯基)-3-氧代己二酸二酯(6.0克，17.08毫摩尔)在DCM(60毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(22毫升，286毫摩尔)和三乙基硅烷(8毫升，50.1毫摩尔)。在室温搅拌混合物2小时。真空浓缩，得到标题化合物(8.7克，17.08毫摩尔，产率99％)。LCMS:rt＝2.55分钟，[M+H+]＝252。
D197:3-(1H-吲哚-2-基)丙酸甲酯
将5-(2-硝基苯基)-4-氧代戊酸甲酯(4.29克，17.08毫摩尔)和铁粉(6.0克，107毫摩尔)在AcOH(75毫升)中的混合物加热回流3小时。减压下浓缩粗制混合物，用乙酸乙酯稀释。用NaOH溶液、盐水洗涤有机溶液，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(3.1克，14.49毫摩尔，产率85％)。LCMS:rt＝2.86分钟，[M+H+]＝204。
D198:3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)丙酸甲酯
在0℃，向3-(1H-吲哚-2-基)丙酸甲酯(800毫克，3.94毫摩尔)在干燥DMF(10毫升)中的溶液中加入NaH(300毫克，7.50毫摩尔)。15分钟后，逐滴加入MeI(0.40毫升，6.40毫摩尔)。在室温搅拌混合物1小时。用水(50毫升)终止反应，用EA(50毫升×3)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，并浓缩。通过快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(332毫克，1.299毫摩尔，纯度85％,产率33％)。LCMS:rt＝3.17分钟，[M+H+]＝218。
D199:3-羟基-2-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-丙烯酸甲酯
在15分钟内，向叔丁醇钾(300毫克，2.67毫摩尔)在干燥THF(5毫升)中的悬浮液中逐滴加入3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)丙酸甲酯(322毫克，1.482毫摩尔)和甲酸甲酯(0.30毫升，4.87毫摩尔)在干燥THF(5毫升)中的溶液。在室温搅拌混合物1小时。真空浓缩，得到标题化合物(400毫克，0.522毫摩尔，产率35.2％)。LCMS:rt＝2.82分钟，[M+H+]＝246。
D200:5-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮
向3-羟基-2-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-丙烯酸甲酯(0.363克，1.482毫摩尔)在MeOH(5毫升)中的溶液中加入硫脲(0.30克，3.94毫摩尔)。在50℃加热混合物6小时。通过MDAP纯化，得到标题化合物(240毫克，0.840毫摩尔，产率56.7％)。LCMS:rt＝2.40分钟，[M+H+]＝272。
D201:2-(4-羟基苯乙氧基)-5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮
向4-羟基苯乙基氧基甲脒，三氟乙酸盐(255毫克，0.867毫摩尔)、(Z)-3-羟基-2-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)丙烯酸甲酯(214毫克，0.953毫摩尔)在1,4-二烷(5毫升)中的溶液中加入K2CO3(264毫克，1.907毫摩尔)。在100℃在微波条件下加热混合物1.5小时。通过反相快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(233毫克，0.658毫摩尔，产率76％)。
D202:5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
在83℃加热(Z)-3-羟基-2-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)丙烯酸甲酯(10克，42.0毫摩尔)和硫脲(6.39克，84毫摩尔)在异丙醇(200毫升)中的混合物过夜。除去溶剂后，将残留物溶于水中，用乙醚洗涤两次，用AcOH酸化至pH＝4.5。过滤得到的固体，真空浓缩，得到黄色固体的标题化合物(4.4克，16.70毫摩尔，产率39.8％)。LCMS:rt＝1.31分钟，[M+H+]＝251。
D203:(2E)-3-[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]-2-丙烯酸甲酯
在130℃在氩气下加热5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(900毫克，3.97毫摩尔)、2-丙烯酸甲酯(0.533毫升，5.95毫摩尔)、Pd(OAc)2(44.5毫克，0.198毫摩尔)、三邻甲苯基膦(241毫克，0.793毫摩尔)和TEA(1.105毫升，7.93毫摩尔)在DMF(6毫升)中的混合物1小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入水(40毫升)，用EA(3x50毫升)萃取。用盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，真空蒸发，得到黄色固体的标题化合物(900毫克，3.88毫摩尔，产率98％)。LCMS:rt＝2.67分钟，[M+H+]＝233。
D204:3-[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]丙酸甲酯
在氢气下，在室温搅拌(2E)-3-[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]-2-丙烯酸甲酯(870毫克，3.75毫摩尔)和Pd/C(39.9毫克，0.375毫摩尔)在甲醇(4毫升)中的混合物1小时。冷却后，通过硅胶过滤混合物。浓缩滤液，得到标题化合物(577毫克，2.47毫摩尔，产率65.8％)。LCMS:rt＝2.47分钟，[M+H+]＝235。
D205:(2Z)-3-羟基-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]甲基}-2-丙烯酸甲酯
在0℃，向NaH(360毫克，9.00毫摩尔)在DME(20毫升)中的溶液中加入甲酸甲酯(0.254毫升，4.10毫摩尔)和3-[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]丙酸甲酯(800毫克，3.42毫摩尔)在DME(20毫升)中的溶液。在室温搅拌混合物过夜，用MeOH淬灭。通过反相快速色谱法进行纯化，得到黄色固体的标题化合物(730毫克，2.78毫摩尔，产率82％)。LCMS:rt＝2.03分钟，[M+H+]＝263。
D206:2-甲硫基-5-嘧啶-5-基甲基-1H-嘧啶-4-酮
在室温，向搅拌的乙醇钠(157.7毫克，2.32毫摩尔，2当量)在EtOH(5.2毫升)中的溶液中加入5-嘧啶-5-基甲基-2-硫代-2,3-二氢-1H-嘧啶-4-酮(270毫克，1.22毫摩尔，1当量)。30分钟后，用碘甲烷(190.7微升，3.05毫摩尔，2.5当量)处理反应混合物，并在室温搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂，加入水(1毫升)。用1N HCl调节pH至～4，形成沉淀，得到2-甲硫基-5-嘧啶-5-基甲基-1H-嘧啶-4-酮(196毫克，产率＝62.4％,纯度＝91％)。[M+H]+＝235.28。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.45(s,3H),3.62(s,2H),3.50(s,2H),7.89(s,1H),8.69(s,2H),9.00(s,1H)。
D207:{2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
在环境温度下，在充有干燥空气的深色烧瓶中，向搅拌的3-(三氟甲基)苯基硼酸(2.4克，12.643毫摩尔，2当量)和[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(1.5克，6.321毫摩尔，1当量)在干燥DCM(68.7毫升)中的溶液中加入分子筛。用连接的干燥管搅拌反应混合物10分钟。加入乙酸酮(II)(1.16克，6.385毫摩尔，1.01当量)、TEA(4.4毫升，31.609毫摩尔，5当量)和吡啶(2.55毫升，31.609毫摩尔，5当量)，在环境温度下搅拌反应混合物过夜。用50毫升的Et2O稀释反应混合物，用塞力特硅藻土过滤，用0.5M HCl洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，蒸发，得到粗制产物。通过Biotage SP-1Snap Si 50克纯化粗制产物；40mil/min；EtOAc的Cy梯度溶液:3％，1.5CV；3–25％，12CV；25–40％，8CV。合并适当的级分，真空蒸发，得到所需产物{2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(710毫克，产率＝22.4％,纯度＝76％)。[M+H]+＝382.40。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 1.43(s,9H),2.77(t,J＝7.0Hz,2H),3.37(q,J＝6.5Hz,2H),4.58(br.s.,1H),6.92-6.97(m,1H),7.06-7.22(m,5H),7.28-7.33(m,1H),7.34-7.45(m,1H)。
D208:2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙胺
在氩气氛下将{2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(354毫克，0.928毫摩尔，1当量)溶于干燥DCM(3毫升)中，并加入TFA(355微升，5当量)。搅拌反应混合物5小时。向反应混合物中加入另外的DCM(15毫升)，用饱和NaHCO3(3x15毫升)和盐水萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，蒸发，得到产物2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙胺(206毫克，产率＝64.7％,纯度＝65％)。[M+H]+＝282.28。1HNMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.76-2.80(m,2H),2.93-3.04(m,2H),6.92-6.98(m,2H),7.02-7.35(m,5H),7.37-7.45(m,1H)。
D209:甲基-{2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
将{2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(333毫克，0.873毫摩尔，1当量)溶于干燥THF(4.5毫升)中，并加入NaH,60％(101毫克，2.53毫摩尔，2.9当量)。30分钟后，用碘甲烷(545微升，8.73毫摩尔，10当量)处理反应混合物，并搅拌过夜。过夜后，通过缓慢添加水来淬灭过量的NaH，用盐水(30毫升)稀释，用Et2O(3x20毫升)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，蒸发，得到产物甲基-{2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(306毫克，产率＝78％,纯度＝88％)。[M+H]+＝396.43。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 1.43(s,9H),2.74-2.93(m,5H),3.44(t,J＝8.53Hz,2H),6.92-6.99(m,2H),7.09-7.24(m,4H),7.29-7.35(m,1H),7.37-7.45(m,1H)。
D210:甲基-{2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-胺
在氩气氛下，将甲基-{2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(300毫克，0.759毫摩尔，1当量)溶于干燥DCM(3毫升)中，并加入TFA(290.6微升，5当量)。搅拌反应混合物过夜。向反应混合物中加入另外的DCM(15毫升)，用饱和NaHCO3(3x15毫升)和盐水萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，蒸发，得到产物甲基-{2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-胺(211.5毫克，产率＝82.1％,纯度＝87％)。[M+H]+＝296.31。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.44(s,3H),2.74-2.89(m,4H),6.90-6.98(m,2H),7.09-7.22(m,4H),7.27-7.33(m,1H),7.35-7.45(m,1H)。
D211:{2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
使用注射器隔膜(syringe septa)技术在干燥空气下进行整个反应。在环境温度下，在充有干燥空气的火焰干燥瓶中，向搅拌的对-4-氟苯硼酸(0.025毫摩尔，1当量)和[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.051摩尔，2当量)在干燥DCM(275毫升)中的溶液中加入分子筛。搅拌反应物15分钟。之后，连续加入乙酸酮(II)(0.033摩尔，1.3当量)、三乙胺(0.126摩尔，5当量)和吡啶(0.126摩尔，5当量)，搅拌反应混合物50小时。用0.5M HCl(4x250毫升)、水(3x150毫升)和盐水(1x150毫升)顺序洗涤反应混合物。合并有机层，用Na2SO4/MgSO4干燥，过滤并蒸发。在Biotage SP1Snap Si 100上纯化粗制产物；40毫升/min，EtOAc的环己烷梯度溶液:0-30％，25CV。合并适当的级分，真空蒸发，得到所需产物{2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.014摩尔，产率＝54％,纯度＝89％)。[M+H]+＝276.26。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ/ppm1.42(s,9H),2.69-2.80(m,2H),3.27-3.40(m,2H),4.37-4.64(m,1H),6.84-7.04(m,5H),7.09-7.15(m,2H),7.22-7.26(m,1H)。
D212:2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]乙胺
使用注射器隔膜技术，在氩气氛下进行整个反应。将({2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(3.018毫摩尔，1当量)溶于二氯甲烷(10毫升)中，在0℃搅拌5分钟。加入TFA(15.088毫摩尔，5当量)，继续搅拌过夜。用50毫升NaHCO3(饱和)稀释反应混合物，随后用DCM(3x20毫升)萃取。合并有机层，真空蒸发，得到2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]乙胺(3.027毫摩尔，产率＝94％,纯度＝94％)。[M+H]+＝265.25。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ/ppm 2.86(s,2H),3.09(s,2H),7.01(d,J＝8.7Hz,5H),7.24(s,2H),7.37(s,1H)。
D213:1-甲基-2-甲硫基-5-嘧啶-5-基甲基-1H-嘧啶-4-酮
将2-甲硫基-5-嘧啶-5-基甲基-1H-嘧啶-4-酮(50毫克，0.213毫摩尔，1当量)溶于干燥THF(0.7毫升)中，加入60％NaH(24.7毫克，0.618毫摩尔，2.9当量)。30分钟后，用碘甲烷(133微升，2.13毫摩尔，10当量)处理反应混合物，并搅拌过夜。过夜后，通过缓慢加入水淬灭过量的NaH，用盐水(30毫升)稀释，用Et2O(3x20毫升)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，蒸发，得到粗制残留物。通过Biotage SP-1Snap Si 10克纯化粗制残留物；15毫升/min，MeOH的DCM梯度溶液：1％，1CV；然后1-5％，20CV。合并适当的级分，真空蒸发，得到所需产物1-甲基-2-甲硫基-5-嘧啶-5-基甲基-1H-嘧啶-4-酮(25.5毫克，产率＝47.4％,纯度＝98％)。[M+H]+＝249.31。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)δ/ppm 2.49(s,3H),3.53(s,3H),3.58(s,2H),7.80(s,1H),8.72(s,2H),9.03(s,1H)。
D214:{2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
将4-氯苯硼酸(2.05当量,2.05克)、N-boc酪胺(1当量,6.55毫摩尔，1.60克)、乙酸酮(II)(1.01当量,1.20克)和吡啶(5当量,2.64毫升)溶于70毫升的干燥DCM中。向该溶液中加入分子筛(3克)，在室温搅拌得到的混合物24小时。然后用塞力特硅藻土填料过滤反应混合物，用150毫升的乙醚稀释，随后用150毫升的0.5N HCl水溶液、150毫升水和150毫升盐水洗涤。干燥有机相，蒸发溶剂，通过色谱法在BIOTAGE SP1纯化装置上纯化得到的粗产物，该装置使用50克正相二氧化硅SNAP柱和环己烷/EtOAc溶剂体系(5-30％EtOAc梯度溶液，20倍柱体积)。从适当组成的收集级分中蒸发溶剂，得到{2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.7克，产率＝68.14％,纯度＝94％)。MS:[M-H]-＝346.13。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 1.42(s,9H),2.75(t,J＝7.0Hz,2H),3.35(m,2H),6.87-6.95(m,4H),7.14(d,J＝8.45Hz,2H),7.22-7.28(m,2H)。
D215:2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙胺
在氩气氛下，将{2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(600毫克，1.72毫摩尔，1当量)和TFA(658微升)溶于50毫升的干燥DCM中。将混合物在室温搅拌60小时。蒸发溶剂，将得到的粗产物溶于10毫升的MeOH中，使用20克SCX柱进行纯化。使用1N NH3/乙醇溶液，从柱上冲洗游离碱。蒸发溶剂，获得黄色油状的2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙胺(404毫克，产率＝90.8％,纯度＝96％)。MS:[M+H]+＝248.21。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 1.22(s,2H),2.71(t,J＝6.62Hz,2H),2.95(t,J＝6.62Hz,2H),6.85-6.96(m,4H),7.16(d,J＝7.60Hz,2H),7.25(d,J＝7.60Hz,2H)。
D216:{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
使用注射器隔膜技术，在干燥空气下进行整个反应。在环境温度下，向充有干燥空气的火焰干燥烧瓶中，将分子筛加入到搅拌的4-氯-3-(三氟甲基)苯基硼酸(5.00克，0.022毫摩尔)和[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(2.64克，0.051摩尔，2当量)在干燥DCM(120毫升)中的溶液中。搅拌反应混合物15分钟。之后，顺序加入乙酸铜(II)(5.33克，0.010摩尔，1.3当量)、三乙胺(7.34毫升，0.052摩尔，5当量)和吡啶(4.25毫升，0.052摩尔，5当量)，搅拌反应混合物50小时。用0.5M HCl(4x250毫升)、水(3x150毫升)和盐水(1x150毫升)顺序洗涤反应混合物。合并有机层，用Na2SO4/MgSO4干燥，过滤，并蒸发。在Biotage SP1SnapSi 100上纯化粗制产物；40毫升/min，EtOAc的环己烷梯度溶液：0-30％，25CV。合并适当的级分，真空蒸发，得到所需产物{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(2.21克，产率＝24％,纯度＝82％)。[M+H]+＝416.84[M+H-56]+＝360.27。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 1.50(s,9H),2.85(t,J＝6.97Hz,2H),3.38-3.48(m,2H),4.63(br.S.,1H),7.01(d,J＝8.57Hz,2H),7.11(dd,J＝8.77,J＝2.79Hz,1H),7.25(d,J＝8.57Hz,2H),7.36(d,J＝2.79Hz,1H),7.47(d,J＝8.77Hz,1H)。
D217:{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
将{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.1克，2.64毫摩尔，1当量)溶于干燥THF(18毫升)中，加入60％NaH(316毫克，7.92毫摩尔，3当量)。30分钟后，用碘甲烷(1.65毫升，2.64毫摩尔，10当量)处理反应混合物，搅拌3.5小时。通过缓慢加入水淬灭过量的NaH，用盐水(40毫升)稀释，用Et2O(3x40毫升)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并蒸发，不经进一步纯化得到产物{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(1.08克，产率＝56.1％,纯度＝59％)。[M+H]+＝430.87。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 1.38-1.48(s,9H),2.74-2.90(m,4H),3.38-3.50(m,2H),6.93-7.08(m,3H),7.15-7.31(m,3H),7.41(t,J＝8.43Hz,1H)。
D218:{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
在氩气氛下，将{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.08克，2.51毫摩尔，1当量)溶于干燥DCM(10毫升)中，加入TFA(961微升，5当量)。搅拌反应混合物过夜。向反应混合物中加入另外的DCM(15毫升)，用饱和NaHCO3(3x15毫升)和盐水萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，蒸发，得到粗制产物。通过Biotage SP-1Snap Si 25克纯化粗制产物；25毫升/min；UV波长(收集:254nm；监测:290nm)，MeOH的DCM梯度溶液:2％，1.5CV；2–10％，20CV。合并合适的级分，产物为2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙胺(501毫克，产率＝58.1％,纯度96％)。[M+H]+＝330.75。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.47(s,3H),2.78-2.92(m,4H),6.91-7.10(m,3H),7.19-7.33(m,3H),7.41(d,J＝8.99Hz,1H)。
D219:5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮
在室温，向搅拌的乙醇钠(1.358毫摩尔，2当量)在EtOH(3毫升)中的溶液中加入5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-1H-嘧啶-4-酮(0.679毫摩尔，1当量)。30分钟后，用碘甲烷(1.358毫摩尔，2当量)处理反应混合物，在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，在Biotage SP1Snap Si 10上纯化粗制产物；15毫升/min，EtOAc的环己烷梯度溶液:0-10％，30CV。合并适当的级分，真空蒸发，得到所需产物5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮(0.568毫摩尔，产率＝83％,纯度＝46％)。[M+H]+＝265.25。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm 2.39(s,1H),3.82-3.87(m,3H),7.75(s,1H),8.47(s,2H)。
D220:4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲醛
将4-羟基苯甲醛(4.094毫摩尔，1当量)、2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(4.094毫摩尔，1当量)和碳酸钾(6.142毫摩尔，1.5当量)悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(15毫升)中。在130℃，用微波Biotage Initiator照射反应混合物30分钟。用EtOAc(15毫升)稀释反应混合物，随后用水(3x15毫升)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲醛(3.443毫摩尔，产率＝84％,纯度＝94％)。[M+H]+＝268.25。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm 7.33-7.38(m,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.99(d,J＝8.7Hz,2H),8.26-8.33(m,1H),8.57-8.62(m,1H)。
D221:2-[4-(2-硝基-乙烯基)-苯氧基]-5-三氟甲基-吡啶
在氩气下用注射器隔膜技术进行整个反应。将4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲醛(2.170毫摩尔，1当量)和乙酸铵(1.736毫摩尔，0.8当量)溶解在硝基甲烷(3毫升)中，在95℃搅拌反应混合物过夜。真空除去挥发物，残留物在DCM和水之间分配。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到2-[4-(2-硝基-乙烯基)-苯氧基]-5-三氟甲基-吡啶(1.225毫摩尔，产率＝56％,纯度＝95％)。[M+H]+＝311.23。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm 7.27-7.36(m,3H),7.91-7.98(m,2H),8.24-8.30(m,1H),8.55-8.62(m,1H)。
D222:2-[4-[5-三氟甲基-吡啶-2基氧基)苯基]-乙胺
使用注射器隔膜技术在氩气氛下进行整个反应。向搅拌的LiAlH4(3.062毫摩尔，2.5当量)在干燥四氢呋喃(20毫升)中的悬浮液中逐滴加入溶于干燥四氢呋喃(10毫升)中的2-[4-(2-硝基-乙烯基)-苯氧基]-5-三氟甲基-吡啶(1.225毫摩尔，1当量)。在室温搅拌反应混合物2小时。用0.5毫升水淬灭反应混合物。加入塞力特硅藻土和NaOH(3毫升，5N)，通过塞力特硅藻土过滤混合物，用乙醚和DCM充分冲洗滤饼。蒸发溶剂直到干燥。在Biotage SP1Snap Si 25上纯化粗制产物；25毫升/min；MeOH的DCM梯度溶液：0-5％，3CV，然后5-40％，30CV。合并适当的级分，真空蒸发，得到黄色油状的所需产物2-[4-[5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)苯基]-乙胺(0.443毫摩尔，产率＝36％,纯度＝91％)。[M+H]+＝283.30。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm 2.68(d,2H),2.79(d,J＝7.5Hz,2H),7.06-7.13(m,2H),7.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.23-7.29(m,2H),8.17-8.20(m,1H),8.20-8.23(m,1H),8.51-8.57(m,2H)。
D223:{2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
使用注射器隔膜技术，在氩气氛下进行整个反应。在环境温度下，在充有干燥空气的火焰干燥烧瓶中，向搅拌的对-4-氟苯硼酸(0.025毫摩尔，1当量)和[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.051摩尔，2当量)在干燥DCM(275毫升)中的溶液中加入分子筛。搅拌反应物15分钟。之后，顺序加入乙酸铜(II)(0.033摩尔，1.3当量)、三乙胺(0.126摩尔，5当量)和吡啶(0.126摩尔，5当量)，搅拌反应物50小时。用0.5MHCl(4x250毫升)、水(3x150毫升)和盐水(1x150毫升)顺序洗涤反应混合物。合并有机层，用Na2SO4/MgSO4干燥，过滤，并蒸发。在Biotage SP1Snap Si 100上纯化粗制产物，40毫升/min，EtOAc的环己烷梯度溶液：0-30％，25CV。合并适当的级分，真空蒸发，得到所需产物{2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.014摩尔，产率＝54％,纯度＝89％)。[M+H]+＝276.26。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ/ppm 1.42(s,9H),2.69-2.80(m,2H),3.27-3.40(m,2H),4.37-4.64(m,1H),6.84-7.04(m,5H),7.09-7.15(m,2H),7.22-7.26(m,1H)。
D224:2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]乙胺
使用注射器隔膜技术，在氩气氛下进行整个反应。将({2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(3.018毫摩尔，1当量)溶于二氯甲烷(10毫升)中，在0℃搅拌5分钟。加入TFA(15.088毫摩尔，5当量)，继续搅拌过夜。用50毫升NaHCO3(饱和)稀释反应混合物，随后用DCM(3x 20毫升)萃取。合并有机层，真空蒸发，得到2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]乙胺(3.027毫摩尔，产率＝94％,纯度＝94％)。[M+H]+＝265.25。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ/ppm 2.86(s,2H),3.09(s,2H),7.01(d,J＝8.7Hz,5H),7.24(s,2H),7.37(s,1H)。
D225:{2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
将{2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(3.018毫摩尔，1当量)溶于干燥THF(30毫升)中，加入NaH(3.621毫摩尔，1.2当量)。30分钟后，用碘甲烷(30.176毫摩尔，10当量)处理反应混合物，搅拌过夜。过夜后，通过缓慢加入水淬灭过量的NaH，用盐水(30毫升)稀释，用Et2O(3x20毫升)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，蒸发，不经进一步纯化得到产物{2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.592毫摩尔，产率＝53％,纯度＝97％)。[M+H]+＝272.28。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ/ppm 1.55(s,9H),7.24(m,5H),3.39(br.s.,2H),6.83-7.03(m,5H),7.06-7.17(m,2H),7.24(s,2H)。
D226:{2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]乙基}-甲基-胺
使用注射器隔膜技术，在氩气氛下进行整个反应。将{2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(1.578毫摩尔，1当量)溶于二氯甲烷(6毫升)中，在0℃搅拌5分钟。加入TFA(15.778毫摩尔，10当量)，继续搅拌50小时。用50毫升NaHCO3(饱和)稀释反应混合物，随后用DCM(3x20毫升)萃取。合并有机层，并蒸发。将粗制产物置于预调整的SCX柱(5g)上。用MeOH(2x10毫升)洗涤柱子，然后用2M NH3/MeOH洗涤以回收产物，{2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]乙基}-甲基-胺(1.468毫摩尔，产率＝93％,纯度＝94％)。[M+H]+＝246.22。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ/ppm 2.43(s,3H),2.72-2.86(m,4H),6.84-7.03(m,5H),7.10-7.17(m,2H),7.24(s,1H)。
D227:2-[3-溴-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
将[2-(3-溴-4-羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(2.212毫摩尔，1当量)、2-溴-5-(三氟甲基)-吡啶(2.212毫摩尔，1当量)和碳酸钾(5.531毫摩尔，1.5当量)悬浮在二甲亚砜(25毫升)中。在60℃搅拌反应混合物过夜。用水(150毫升)稀释反应混合物，随后用EtOAc(7x15毫升)萃取。合并有机层，用盐水洗涤、用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到{2-[3-溴-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.734毫摩尔，产率＝78％,纯度＝93％)。[M+H]+＝461.29。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ/ppm 1.43(s,9H),2.74-2.84(m,2H),3.29-3.45(m,2H),4.51-4.65(m,1H),7.02-7.15(m,2H),7.16-7.23(m,1H),7.45-7.50(m,1H),7.86-7.95(m,1H),8.35-8.41(m,1H)。
D228:{2-[3-氰基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
将{2-[3-溴-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.734毫摩尔，1当量)、氰化锌(1.734毫摩尔，1当量)、双(三-叔丁基膦)合钯(0)(1.561毫摩尔，0.9当量)和锌(0.173毫摩尔，0.1当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(48毫升)中，在120℃在微波Biotage Initiator中加热3分钟。用水(200毫升)稀释反应混合物，用EtOAc(7x15毫升)萃取。在Biotage SP1Snap Si 25上纯化粗制产物；25毫升/min，MeOH的DCM梯度溶液:0-30％，30CV。合并适当的级分，真空蒸发，得到所需产物{2-[3-氰基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.442毫摩尔，产率＝25％,纯度＝91％)。[M+H]+＝408.35。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ/ppm 1.38(s,9H),2.84(s,2H),3.31-3.46(m,2H),4.53-4.70(m,1H),7.22(s,2H),7.43-7.54(m,2H),7.91-8.00(m,1H),8.34-8.41(m,1H)。
D229:5-(2-氨基-乙基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)苯甲腈
使用注射器隔膜技术，在氩气氛下进行整个反应。将{2-[3-氰基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.425毫摩尔，1当量)溶于二氯甲烷(1.5毫升)中，在0℃搅拌5分钟。加入TFA(2.213毫摩尔，5当量)，继续搅拌2小时。用10毫升NaHCO3(饱和)稀释反应混合物，随后用DCM(3x20毫升)萃取。合并有机层，真空蒸发，得到5-(2-氨基-乙基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)苯甲腈(0.391毫摩尔，产率＝92％,纯度＝80％)。[M+H]+＝308.29。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ/ppm2.79(br.s.,2H),2.94-3.07(m,2H),7.21(br.s.,2H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.54(br.s.,1H),7.90-8.05(m,1H),8.38(br.s.,1H)。
D230:{2-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
使用注射器隔膜技术，在干燥空气下进行整个反应。在环境温度下，在充有干燥空气的火焰干燥瓶中，向搅拌的3-氯-4-(三氟甲基)苯基硼酸(0.021摩尔，2当量)和[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.011摩尔，1当量)在干燥DCM(105毫升)中的溶液中加入分子筛。搅拌反应物15分钟。之后，顺序加入乙酸铜(II)(0.011mol,1.01当量)、三乙胺(0.053摩尔，5当量)和吡啶(0.053摩尔，5当量)，搅拌反应物50小时。顺序用0.5M HCl(4x250毫升)、水(3x150毫升)和盐水(1x150毫升)洗涤反应混合物。合并有机层，用Na2SO4/MgSO4干燥，过滤，蒸发。在BiotageSP1Snap Si 100上纯化粗制产物；40毫升/min，EtOAc的环己烷梯度溶液:0-30％，25CV。合并适当的级分，真空蒸发，得到所需产物{2-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(3.703毫摩尔，产率＝34％,纯度＝89％)。[M+H]+＝360.22。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ/ppm 1.42(s,9H),2.75-2.84(m,2H),3.31-3.43(m,2H),4.55(br.s.,1H),6.84-6.90(m,1H),6.94-7.01(m,2H),7.02-7.06(m,1H),7.18-7.23(m,3H),7.55-7.61(m,1H)。
D231:2-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙胺
使用注射器隔膜技术，在氩气氛下进行整个反应。将{2-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(3.703毫摩尔，1当量)溶于二氯甲烷(20毫升)中，在0℃搅拌5分钟。加入TFA(18.517毫摩尔，5当量)，继续搅拌过夜。用10毫升NaHCO3(饱和)稀释反应混合物，随后用DCM(3x20毫升)萃取。合并有机层，真空蒸发，得到2-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙胺(2.661毫摩尔，产率＝72％,纯度＝99％)。[M+H]+＝316.21。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ/ppm 2.68-2.82(m,2H),2.91-3.05(m,2H),6.81-6.91(m,1H),6.93-7.07(m,4H),7.16-7.23(m,1H),7.52-7.63(m,1H)。
D232:5-溴-2-甲基-嘧啶
在氩气氛下，在微波反应器中10－20毫升用于微波合成的小瓶中，在115℃，加热含有溶于10毫升的干燥1,4-二烷中的1克的5-溴-2-碘-嘧啶(8克，28.08毫摩尔，284.88克mol-1,1当量)及41毫克的四(三苯基膦)合Pd(0)(0.01当量,325毫克)和2.64毫升的2N三甲基铝的庚烷溶液(1.5当量,21.06毫升)的八份物料1小时。然后将物料倒入400毫升的水中。向混合物中加入50毫升的2N NaOH水溶液。用EtOAc萃取有机物质(三次，总共使用600毫升的EtOAc)。干燥收集的EtOAc层，蒸发溶剂。在BIOTAGE SP1纯化装置上通过色谱法纯化获得的粗产物，使用100克正相二氧化硅SNAP柱，环己烷/EtOAc溶剂体系(3-15％EtOAc梯度溶液，20倍柱体积)。蒸发具有适当组成的收集级分中的溶剂，获得5-溴-2-甲基-嘧啶(2.6克，产率＝53.5％,纯度＝95％)。MS:[M+H]+＝173.01。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.67(s,3H),8.66(s,2H)。
D233:3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-丙烯酸甲酯
在150℃(加热装置上显示的温度)下加热5-溴-2-甲基-嘧啶(2.6克，15.03毫摩尔，1当量)、丙烯酸甲基酯(1.40当量,1.89毫升)、乙酸钯(II)(0.013当量,44毫克)、三苯基膦(0.024当量,95毫克)和三乙胺(1.21当量,2.54毫升)的密封混合物16小时。将混合物冷却至环境温度，将其倒入200毫升的水中。用EtOAc萃取有机物质(两次，总共使用200毫升)。用塞力特硅藻土填料过滤收集的EtOAc层，干燥，蒸发溶剂。在BIOTAGESP1纯化装置上纯化得到的粗产物，使用50克正相二氧化硅SNAP柱和EtOAc/环己烷溶剂体系(30-80％EtOAc的梯度溶液，20倍柱体积)。蒸发具有适当组成的收集级分中的溶剂，获得3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-丙烯酸甲酯(450毫克，产率＝16.80％,纯度＝95％)。MS:[M+H]+＝179.13。1HNMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.74(s,3H),3.81(s,3H),6.52(d,J＝16.60Hz,1H),7.58(d,J＝16.60Hz,1H),8.75(s,2H)。
D234:3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-丙酸甲酯
在氢气氛下，在室温，在DCM(4毫升)/乙醇(4毫升)混合物中搅拌3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-丙烯酸甲酯(450毫克，2.53毫摩尔，1当量)和10％Pd/C(0.05当量,135毫克)20分钟。用塞力特硅藻土填料过滤出Pd/C，蒸发溶剂，获得3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-丙酸甲酯(450毫克，产率＝90％,纯度＝88％)。MS:[M+H]+＝181.14。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.60(t,d,J＝7.66Hz,2H),2.66(s,3H),2.87(t,J＝7.66Hz,2H),3.63(s,3H),8.47(s,2H)。
D235:5-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-1H-嘧啶-4-酮
在氩气氛下，通过注射器向60％NaH(1.3当量,130毫克)在600微升干燥1,2-二甲氧基乙烷中的悬浮液中小心添加3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-丙酸甲酯(450毫克，2.5毫摩尔，1当量)和甲酸甲酯(4当量,616微升)在3毫升的干燥1,2-二甲氧基乙烷中的溶液。在室温搅拌得到的悬浮液过夜(16小时)。然后向反应混合物中加入3毫升的干燥乙醚，收集所得到的沉淀；将其用3毫升乙醚洗涤并干燥。将其溶于4毫升的无水乙醇中，加入硫脲(1.5当量,285毫克)，在氩气氛下回流下搅拌反应混合物8小时。然后蒸发溶剂，将剩余物溶于3毫升的水中，用3N HCl水溶液将溶液的pH值调节至4.5-5。收集得到的沉淀物，用水洗涤，干燥，得到白色粉末形式的5-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-1H-嘧啶-4-酮(210毫克，产率＝35.9％,纯度＝95％)。MS:[M+H]+＝235.17。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)δ/ppm 2.54(s,3H),3.50(s,2H),7.48(s,1H),8.55(s,2H),12.38(br.s.,2H)。
D236:5-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮(MS109702-079K1)
在室温，在5毫升的无水乙醇中搅拌5-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-1H-嘧啶-4-酮(210毫克，234.28克mol-1,0.90毫摩尔，1当量)和NaOEt(2当量,128毫克)30分钟。然后向悬浮液中加入碘甲烷(2.5当量,140微升)，搅拌混合物35小时。然后蒸发溶剂。向混合物中加入3毫升的水，用3N HCl水溶液将pH调节至5-6的范围。收集得到的沉淀物，干燥，得到白色粉末形式的5-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮(85毫克，产率＝36,6％,纯度＝96％)。MS:[M+H]+＝249.22。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)δ/ppm 2.45(s,3H),2.54(s,3H),3.57(s,2H),7.87(br.s.,1H),8.56(s,2H),12.79(br.s.,1H)。
D237:{2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
将2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(3000毫克，13.274毫摩尔)、[2-(4-羟基-苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(3150毫克，13.274毫摩尔)和无水碳酸钾(2752毫克，19.911毫摩尔)溶于DMF(150毫升)中，在60℃搅拌反应物过夜。用EtOAc和水(3x)洗涤反应混合物。合并有机层，用相分离器过滤管干燥，得到粗制产物，其通过Biotage SP-1系统，使用50克Si SNAP柱纯化。含有样品的柱用EtOAc/CyHex梯度(0-30％EtOAc溶液/30CV)洗脱。收集具有所需产物的级分，蒸发溶剂，得到白色固体的所需产物{2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(2200毫克，产率＝42.9％,纯度99％)。[M+H]+＝383.39。
D238:2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙胺
将{2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(2200毫克，1.135毫摩尔，1当量)溶于二氯甲烷(4毫升)中，在0℃搅拌5分钟。加入TFA(3084毫升，40.273毫摩尔，7当量)，在室温继续搅拌过夜。用NaHCO3(饱和)稀释反应混合物，用DCM(3x)萃取。合并有机层，蒸发，得到白色固体的2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙胺(1.6克，产率＝99％,纯度99％)。[M+H]+＝283.26。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):2.83-2.91(m,2H),3.03-3.13(m,2H),7.13-7.19(d,2H),7.20-7.24(d,1H),7.30-7.36(d,2H),7.86(bs,2H),8.19-8.25(m,1H),8.53(s,1H)。
D239:2-甲硫基-5-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-5-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮
使用注射器隔膜技术，在氩气氛下进行整个反应。将5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮(0.984毫摩尔，1当量)加入干燥容器中。加入三溴化硼(2.066毫摩尔，2.1当量)，在0℃搅拌反应混合物。30分钟后，允许反应混合物达到室温，搅拌过夜。用水(2毫升)稀释反应混合物。获得生成的沉淀物2-甲硫基-5-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-5-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮(0.260毫摩尔，产率＝26％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm 2.45(s,3H),7.75-7.88(m,2H),7.97-8.33(m,3H),11.29-13.09(m,4H)。
D240:2-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基甲基]丙烯酸甲酯
在室温，搅拌溶于1,4-二烷(50毫升)/水(50毫升)溶剂混合物的6-氯-吡啶-3-甲醛(7.064毫摩尔，1当量)、DABCO(7.064毫摩尔，1当量)和丙烯酸甲酯(35.320毫摩尔，5当量)的混合物过夜。将反应混合物倒入200毫升盐水中，随后用DCM(3x150毫升)萃取。合并有机层，用Na2SO4/MgSO4干燥，蒸发，得到粗制的2-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基甲基]丙烯酸甲酯。在SP1Snap Si 25上纯化粗制产物，25毫升/min，EtOAc的环己烷梯度溶液：10-45％，15CV。合并适当的级分，真空蒸发，得到所需产物2-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基甲基]丙烯酸甲酯(4.788毫摩尔，产率＝68％,纯度＝99％)。[M+H]+＝228.14。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ/ppm3.66(s,3H),5.45-5.57(m,1H),5.80-5.92(m,1H),6.26-6.36(m,1H),7.17-7.27(m,1H),7.56-7.68(m,1H),8.20-8.33(m,1H)。
D241:2-(乙酰氧基-(6-氯-吡啶-3-基)-甲基]-丙烯酸甲酯
向2-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基甲基]丙烯酸甲酯(4.788毫摩尔，1当量)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中加入分子筛和4-DMAP(1.915毫摩尔，0.4当量)。将反应混合物冷却至0℃，加入乙酸酐(7.182毫摩尔，1.5当量)。使得混合物达到室温，搅拌2小时。将反应混合物倒入50毫升NaHCO3(饱和)中，随后用DCM(3x100毫升)萃取。合并有机层，蒸发，得到粗制产物，其在Biotage SP1Snap Si 25上纯化，25毫升/min，EtOAc的环己烷梯度溶液:10-45％，15CV。合并适当的级分，真空蒸发，得到所需产物2-(乙酰氧基-(6-氯-吡啶-3-基)-甲基]-丙烯酸甲酯(2.099毫摩尔，产率＝44％,纯度＝100％)。[M+H]+＝270.19。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ/ppm 2.10(s,3H),3.69(s,3H),5.97(d,J＝0.9Hz,1H),6.44(s,1H),6.62(s,1H),7.19-7.33(m,1H),7.58-7.70(m,1H),8.35-8.44(m,1H)。
D242:5-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮
在80℃，将2-(乙酰氧基-(6-氯-吡啶-3-基)-甲基]-丙烯酸甲酯(2.076毫摩尔，1当量)分批添加到S-甲基异硫脲-单氢碘酸盐(carbamimidothionicacid-methylester-monohydriiodide)(3.115毫摩尔，1.1当量)和三乙胺(4.568毫摩尔，2.2当量)在乙醇(2毫升)中的悬浮液中。在该温度下加热反应混合物6小时。蒸发溶剂，得到粗制产物，其在Biotage SP1Snap Si 25上纯化，25毫升/min，EtOAc的环己烷梯度溶液:40-80％，20CV。合并适当的级分，真空蒸发，得到所需产物5-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮(0.344毫摩尔，产率＝16％,纯度＝85％)。[M+H]+＝268.15。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ/ppm 1.55(s,3H),3.68(s,2H),7.16-7.21(m,1H),7.53-7.63(m,1H),7.72(s,1H),8.31(d,J＝2.1Hz,1H)。
D243:3-哒嗪-4-基-丙烯酸甲酯
向哒嗪-4-甲醛(3.646毫摩尔，1当量)在干燥二氯甲烷(25毫升)中的溶液中分批添加(甲氧基羰基亚甲基)三苯基正膦(5,550毫摩尔，1.2当量)。在室温搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倒入水(200毫升)中，随后用DCM(3x100毫升)萃取。合并有机层，用相分离器柱(cartridge)干燥，得到粗制产物，其在Biotage SP1Snap Si 100上干燥，40毫升/min，MeOH的DCM梯度溶液:0-10％，30CV。合并适当的级分，真空蒸发，得到所需产物3-哒嗪-4-基-丙烯酸甲酯(4.142毫摩尔，产率＝89％,纯度＝96％)。[M+H]+＝165.11。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ/ppm 3.82(s,3H),6.64-6.68(m,1H),6.72(s,1H),9.22(dd,J＝5.3,1.0Hz,1H),9.27(s,2H)。
D244:3-哒嗪-4-基-丙酸甲酯
向溶于二氯甲烷(9毫升)和乙醇(9毫升)中的3-哒嗪-4-基-丙烯酸甲酯(3.959毫摩尔，1当量)中加入Pd/C(0.198毫摩尔，0.05当量)。在H2气氛(0.5巴)下，在室温，在Parr装置上振摇得到的黑色悬浮液45分钟。用塞力特硅藻土过滤悬浮液，蒸发，得到粗制产物，其在Biotage SP1SnapSi 25纯化；15毫升/min，MeOH的DCM梯度溶液:0-4％，15CV。合并适当的级分，真空蒸发，得到所需产物3-哒嗪-4-基-丙酸甲酯(1.715毫摩尔，产率＝43％,纯度＝98％)。[M+H]+＝167.09。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ/ppm 2.68(s,2H),2.90-3.01(m,2H),3.66(s,3H),7.27-7.36(m,1H),9.02-9.12(m,2H)。
D245:2-甲硫基-5-哒嗪-4-基甲基-1H-嘧啶-4-酮
向NaH(3.370毫摩尔，2当量)在干燥1,2-二甲氧基乙烷(2毫升)中的悬浮液中分批添加溶于干燥1,2-二甲氧基乙烷(4毫升)中的3-哒嗪-4-基-丙酸甲酯(1.685毫摩尔，1当量)和甲酸甲酯(5.055毫摩尔，3当量)的混合物。搅拌反应混合物过夜。除去溶剂，在80℃下向S-甲基异硫脲-单氢碘酸盐(1.685毫摩尔，1当量)和三乙胺(1.685毫摩尔，1当量)在乙醇中的悬浮液中分批添加得到的粗产物。在该温度下加热反应混合物6小时。冷却反应混合物后，蒸发溶剂，得到粗制产物，其在Biotage SP1SnapNH 10上纯化；15毫升/min，MeOH的DCM梯度溶液:5-30％，15CV。合并适当的级分，真空蒸发，得到所需产物2-甲硫基-5-哒嗪-4-基甲基-1H-嘧啶-4-酮(0.341毫摩尔，产率＝20％,纯度＝98％)。[M+H]+＝235.17。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm 2.49(s,3H),3.69(s,2H),7.46-7.57(m,1H),7.90-8.01(m,1H),9.04-9.12(m,1H),9.16(d,J＝0.7Hz,1H),12.69-13.03(m,1H)。
D246:2-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-1H-嘧啶-4-酮
在150℃，在封闭小瓶中，在400微升的干燥吡啶中加热2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮(70毫克，0.492毫摩尔，1.41当量)和2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙胺(110毫克，0.348毫摩尔，1当量)16小时。然后蒸发溶剂，通过色谱法在BIOTAGE SP1纯化装置上纯化得到的粗产物，使用10克正相二氧化硅SNAP柱和DCM/30％MEOH的DCM溶液的溶剂体系(梯度2-20％的30％MeOH的DCM溶液，20倍柱体积)。蒸发具有适当组成的收集级分中的溶剂，用二异丙基醚和环己烷研磨得到的粗产物，得到白色粉末的2-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-1H-嘧啶-4-酮(111毫克，产率＝73.8％,纯度＝95％)。MS:[M+H]+＝410.33。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.92(t,J＝6.95Hz,2H),3.61-3.72(m,2H),5.59(d,J＝6.38Hz,1H),6.18(br.s,1H),6.95(d,J＝8.51Hz,2H),7.03(dd,J＝9.07Hz,J＝2.69Hz,1H),7.24(d,J＝8.51Hz,1H),7.30(d,J＝2.69Hz,1H),7.41(d,J＝8.80Hz,1H),7.77(d,J＝6.38Hz,1H),11.77(br.s,1H)。
D247:5-甲基-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮
将5-甲基-2-硫脲嘧啶(2克，98％,13.78毫摩尔，1当量)和85％KOH(1.05当量,995毫克)悬浮在25毫升的无水乙醇中，在室温搅拌混合物1小时。然后向悬浮液中逐滴加入MeI(1.05当量,905微升)，在65℃(加热装置上显示的温度)下加热悬浮液2小时。然后蒸发溶剂。向剩余物中加入100毫升的水，使用超声悬浮。通过过滤收集得到的沉淀物，干燥，得到白色粉末形式的5-甲基-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮(1.7克，产率＝71.9％,纯度＝93％)。MS:[M+H]+＝157.08。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)δ/ppm 1.90(s,3H),2.50(s,3H),7.78(s,1H)。
D248:2-[3-溴-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙胺
将{2-[3-溴-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.3克，2.818毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)，在0℃搅拌5分钟。加入TFA(1.08毫升，14.091毫摩尔，5当量)，继续搅拌过夜。用10毫升NaHCO3(饱和)稀释反应混合物，随后用DCM(3x20毫升)萃取。合并有机层，真空蒸发，得到2-[3-溴-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙胺(1.01克，2.796毫摩尔，产率＝99％,纯度＝100％)。[M+H]+＝361.17。
D249:5-(2-氨基-乙基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲腈
将2-[3-溴-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙胺(950毫克，2.059毫摩尔)和氰化铜(I)(239.78毫克，2.677毫摩尔，1.3当量)的混合物悬浮于N-甲基吡咯烷酮(2.1毫升)中,该混合物在200℃下在微波BiotageInitiator中照射20分钟。冷却后,加入水(20毫升)并接着用EtOAc(3×15毫升)萃取。合并有机层，用Na2SO4/MgSO4干燥，过滤并真空蒸发以得到粗5-(2-氨基-乙基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲腈。粗产物置于预处理的SCX柱(5g)上。该柱用MeOH(2×10毫升)洗涤，再用2NNH3/MeOH(2×10毫升)洗涤，以获得产物5-(2-氨基-乙基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲腈(245毫克，0.797毫摩尔，产率＝38％，纯度＝91％)。[M+H]+＝308.231H NHR(300MHz，CDCl3)δ/ppm 2.79(br.s.，2H)，2.94-3.07(m，2H)，7.21(br.s.，2H)，7.49(d，J＝8.9Hz，1H)，7.54(br.s.，1H)，7.90-8.05(m，1H)，8.38(br.s.，1H)。
D250：2-[羟基-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲基]-丙烯酸甲酯
室温将2-甲基嘧啶-5-甲醛(1克，8.18毫摩尔，1当量)、DABCO(1当量，935毫克)和丙烯酸甲酯(5当量，368毫升)的混合物溶于1,4-二烷(40毫升)/H2O(40毫升)混合物中，室温搅拌2小时。混合物倒入300毫升盐水中以及用DCM萃取有机物质(三次，总计用300毫升)。干燥所收集的DCM层，蒸发溶剂并用乙醚研磨所得粗制油状物，以得到白色粉末形式的2-[羟基-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲基]丙烯酸甲酯(1.58g，产率＝83.40％，纯度＝90％)。MS：[M+H]+＝209.181H NHR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.72(s，2H)，3.61(br.s.，1H)，3.75(s，3H)，5.58(s，1H)，5.97(s，1H)，6.43(s，1H),8.64(s，2H)。
D251：2-[乙酰氧基-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲基]-丙烯酸甲酯
氩气氛下将2-[羟基-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲基]-丙烯酸甲酯(1.58克，7.58毫摩尔，1当量)和4-DMAP(0.4当量，370毫克)溶于30毫升干燥DCM中。在2分钟内向0℃冷却的混合物中滴加乙酸酐(1.5当量，1.07毫升)。将混合物加热到室温并搅拌过夜(16小时)。然后将混合物倒入150毫升NaHCO3饱和水溶液中并用DCM萃取有机物质(三次，总计用150毫升DCM)。干燥所收集的DCM层，蒸发溶剂并得到橙色透明油形式的2-[乙酰氧基-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲基]丙烯酸甲酯(1.16克，产率＝61.1％，纯度＝90％)。MS：[M+H]+＝251.251H NHR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.73(s，3H)，3.72(s，2H)，6.05(s，1H)，6.49(s，1H)，6.61(s，1H)8.65(s，2H)。
D252：5-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮
向90℃(加热装置显示温度)下加热的、隔膜密封的S-甲基异硫脲单氢碘酸盐(1.1当量，878毫克)和无水三乙胺(2.2当量，1.22毫升)在5毫升无水乙醇中的溶液中添加在2毫升无水乙醇中的2-[乙酰氧基-(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲基]-丙烯酸甲酯溶液(1.0克，3.99毫摩尔，1当量)。在90℃下搅拌混合物3小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在15毫升水中并调节溶液的pH至4.5-5.5。用DCM萃取有机物质(5次，总计用100毫升DCM)。干燥所收集的DCM层，蒸发溶剂，并利用25克正相二氧化硅SNAP柱和DCM/20％MeOH的DCM溶液的溶剂体系(梯度5-35％的20％MeOH的DCM溶液，20倍柱体积)，由Biotage SPI纯化装置上的色谱纯化所得粗产物。从具有适当组成的所收集级分中蒸发溶剂并得到5-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮(400毫克，产率＝40.3％，纯度＝95％)。MS：[M+H]+＝249.221H NHR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.54(s，3H)，2.67(s，3H)，3.64(s，2H)，7.76(s，1H)，8.58(s，2H)11.85(br.s.，1H)。
D253：5-(2-氨基-乙基)-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)苯甲腈
将2-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-5-(2-羟基-乙基)-苯甲腈(592毫克，1.732毫摩尔)溶解于DCM(2毫升)中，并添加TEA(0.6毫升)。在冰冷条件下滴加甲磺酰氯(175微升，2.252毫摩尔，1.3当量)并且反应物在室温搅拌2小时。将混合物倒入冷水(3毫升)中。分离有机层并用NaHCO3(饱和)、1％HCl水溶液和盐水溶液洗涤。将有机层在相管分离器(phase tubeseparator)上干燥并浓缩。残留物溶解在乙腈(25毫升)中并将其添加到NH4OH水溶液(5毫升)中。在室温搅拌反应混合物过周末。添加NH4OH水溶液(10毫升)并搅拌反应物另外48小时。然后添加NH4OH水溶液(5毫升)并搅拌反应物另外48小时。蒸发乙腈并得到产物5-(2-氨基-乙基)-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)苯甲腈。由SCX柱(5g)纯化粗产物。首先用MeOH平衡柱。将粗产物溶解在MeOH中。用2M NH3的MeOH溶液从柱中洗脱目标产物。在减压下浓缩MeOH级分以得到含一些杂质的粗产物。利用10克Si SNAP柱在Biotage SP-1系统上纯化该粗产物。用DCM/MeOH梯度溶液(0-10％MeOH/20CV)洗脱包含样品的柱。收集具有所需产物的级分并蒸发溶剂。得到黄色油状产物5-(2-氨基-乙基)-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯甲腈(250毫克，产率＝40.24％,纯度＝95％)。MS:[M+H]+＝341.74。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):7.26(d,2H),7.45-7.52(m,1H),7.61(d,1H),7.80(d,1H),7.99(d,2H),9.99(s,1H)。
D254:2-[羟基-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲基]-丙烯酸甲酯
在室温将97％6-甲基吡啶-3-甲醛(500毫克，4.0毫摩尔，1当量)、DABCO(458毫克，1当量)和丙烯酸甲酯(1.80毫升，5当量)在1,4-二烷(20毫升)/水(20毫升)混合溶剂中的混合物搅拌4天。得到的混合物倒入150毫升盐水中并用DCM(3x300毫升)萃取有机物。干燥收集的DCM层，蒸发溶剂以及利用25克正相二氧化硅SNAP柱和DCM/MeOH溶剂体系(1-6％MeOH的梯度溶液，20CV)通过Biotage SP1纯化装置上的色谱纯化所得粗产物。从具有适当组成的所收集级分中蒸发溶剂以及用环己烷研磨所得粗产物以得到白色粉末形式的2-[羟基-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲基]-丙烯酸甲酯(375毫克，产率＝43.8％，纯度＝95％)。MS:[M+H]+＝208.17。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.55(s，3H)，3.11(d，J＝5.86Hz，1H)，3.74(s，3H)，5.58(d，J＝5.58Hz，1H)，5.87(s，1H)，6.38(s，1H)，7.15(d，J＝8.13Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.13Hz，J＝2.45Hz，1H)，8.48(d，J＝2.45Hz，1H)。
D255:2-[乙酰氧基-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲基]-丙烯酸甲酯
在2分钟内向在氩气氛下0℃冷却的2-[羟基-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲基]-丙烯酸甲酯(375毫克，1.80毫摩尔，1当量)和4-DMAP(88毫克，0.72毫摩尔，0.4当量)在无水DCM(10毫升)中的溶液中滴加乙酸酐(0.255毫升，1.5当量)。将混合物加热到室温并搅拌16小时。将反应混合物倒入50毫升NaHCO3饱和溶液中。用DCM(2×100毫升)萃取有机物质。干燥所收集的DCM层，蒸发溶剂并利用10克正相二氧化硅SNAP柱和环己烷/EtOAc溶剂体系(50-80％EtOAc梯度溶液，20CV)在Biotage SP1纯化装置上纯化所得粗产物。从具有适当组成的所收集级分中蒸发溶剂并得到透明橙色油形式的2-[乙酰氧基-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲基]-丙烯酸甲酯(280毫克，产率＝62.21％,纯度＝95％)。MS:[M+H]+＝250.24。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.11(s,3H),2.55(s,3H),3.71(s,3H),5.95(s,1H),6.44(s,1H),6.65(s,1H),7.14(d,J＝7.98Hz,1H),7.60(dd,J＝7.98Hz,J＝2.23Hz,1H),8.52(d,J＝2.23Hz,1H)。
D256:5-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮
向在90℃(加热装置显示温度)下加热的、隔膜密封的S-甲基异硫脲、单氢碘酸盐(1.1当量，270毫克)和无水三乙胺(2.2当量，0.342毫升)在2毫升无水乙醇中的溶液中添加2-[乙酰氧基-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲基]-丙烯酸甲酯(280毫克，1.12毫摩尔，1当量)在1毫升无水乙醇中的溶液。在90℃搅拌混合物4小时。然后蒸发溶剂并将剩余物溶解在10毫升水中。将溶液的pH调节成6.5-7并用DCM萃取有机物质(5次，总计用50毫升DCM)。干燥所收集的DCM层，蒸发溶剂，以及利用10g正相二氧化硅SNAP柱和DCM/30％ MeOH的DCM溶液的溶剂体系(梯度3-32％的30％MeOH的DCM溶液，20CV)，由Biotage SPI纯化装置上的色谱纯化所得粗产物。从具有适当组成的所收集级分中蒸发溶剂以及剩余物用乙醚和己烷研磨以得到5-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮(76毫克，产率＝27.36％，纯度＝95％)。MS:[M+H]+＝248.20。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.52(s,3H),2.55(s,3H),3.70(s,2H),7.08(d,J＝7.97Hz,1H),7.53(dd,J＝7.97Hz,J＝2.15Hz,1H),7.68(s,1H),8.44(d,J＝2.15Hz,1H)。
D257:6-甲氧基-吡啶-3-甲醛
在氩气氛下在-78℃下将1.6M N-丁基锂的己烷溶液(1.05当量,7.0毫升)滴加到5-溴-2-甲氧基-吡啶(2克，10.63毫摩尔)的THF(Acros干燥)(25毫升)的溶液中。在完成添加后,在-78℃下将混合物搅拌另外90分钟，此时滴加DMF(acros干燥)(2当量,1.65毫升)。然后在-78℃下将混合物再搅拌另外90分钟。然后将混合物加热到室温并倒入到150毫升NaHCO3饱和水溶液中。用3×70毫升乙醚萃取有机物。用Na2SO4干燥所收集的醚层。蒸发溶剂并利用25克正相二氧化硅SNAP柱和环己烷/EtOAc溶剂体系(1-10％EtOAc梯度溶液,20倍柱体积)在BIOTAGE SP1纯化装置上的色谱纯化所得粗产物。从具有适当组成的所收集级分中蒸发溶剂并得到白色晶体形式的6-甲氧基-吡啶-3-甲醛(1.04克，产率＝71.2％,纯度＝95％)。MS:[M+H]+＝138.09。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm4.04(s,3H),6.85(d,J＝8.70Hz,1H),8.07(dd,J＝8.70Hz,J＝2.34Hz,1H),8.64(d,J＝2.34Hz,1H),9.96(s,1H)。
D258:3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯
向6-甲氧基-吡啶-3-甲醛(1克，7.29毫摩尔，1当量)在50毫升无水DCM中的溶液中分批添加(甲氧基羰基亚甲基)三苯基正膦(1.05当量,2.56克)。室温将混合物搅拌16小时(过夜)。然后将混合物倒入200毫升水中并用DCM萃取有机物(两次,总计用150毫升DCM)。干燥所收集的DCM层并利用100克正相二氧化硅SNAP柱和环己烷/EtOAc溶剂体系(3-22％EtOAc的梯度溶液,20倍柱体积)，由BIOTAGE SP1纯化装置上的色谱纯化所得粗产物。从具有适当组成的所收集级分中蒸发溶剂并得到3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(1.04克，产率＝73.8％,纯度＝95％)。MS:[M+H]+＝194.17。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 3.81(s,3H),3.97(s,3H),6.34(d,J＝16.02Hz,1H),6.77(d,J＝8.79Hz,1H),7.65(d,J＝16.02Hz,1H),7.77(dd,J＝8.70Hz,J＝2.40Hz,1H),8.27(d,J＝2.40Hz,1H)。
D259:3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙酸甲酯
在氢气氛和室温将3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(1.2克，6.21毫摩尔，1当量)和10％的Pd/C(330毫克，0.05当量,10％)在DCM(15毫升)/无水EtOH(15毫升)溶剂混合物中的悬浮液搅拌1小时。在塞力特硅藻土填料上过滤出钯，蒸发溶剂并得到微黄色油形式的3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙酸甲酯(1.18克，产率＝93％,纯度＝95％)。MS:[M+H]+＝196.15。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.59(t,J＝7.75Hz,2H),2.88(t,J＝7.75Hz,2H),3.67(s,3H),3.91(s,3H),6.68(d,J＝8.46Hz,1H),7.42(dd,J＝7.42Hz,J＝2.40Hz,1H),8.00(d,J＝2.40Hz,1H)。
D260:5-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-1H-嘧啶-4-酮
在氩气氛下向60％NaH在矿物油中的分散体(1.3当量,110毫克，60％)在700微升无水1,2-二甲氧基乙烷中的悬浮液中添加3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙酸甲酯(590毫克，3.02毫摩尔，1当量)和甲酸甲酯(2当量,380微升)在4毫升无水1,2-二甲氧基乙烷中的溶液。室温将密封的混合物搅拌16小时(过夜)。然后从混合物蒸发溶剂。向剩余物中添加15毫升乙醚并利用超声浴形成沉淀。去除母液并用乙醚研磨剩余物一次。干燥沉淀物并溶解在5毫升无水乙醇中，添加硫脲(1.5当量,345毫克)以及在90℃(加热装置的显示温度)下加热所得混合物2小时。蒸发溶剂以及将剩余物溶解在5毫升水中。将溶液的pH调节成6-7以及通过过滤收集所形成的沉淀并进行干燥以得到5-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-1H-嘧啶-4-酮(395毫克，产率＝49.8％,纯度＝95％)。MS:[M+H]+＝250.18。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)δ/ppm 3.45(s,2H),3.80(s,3H),6.70(d,J＝8.36Hz,1H),7.42(s,1H),7.55(dd,J＝8.36Hz,J＝2.40Hz,1H),8.05(d,J＝2.40Hz,1H),12.10-12.60(m,2H)。
D261:5-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-1H-嘧啶-4-酮
将5-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-1H-嘧啶-4-酮(395毫克，1.58毫摩尔，1当量)在冰乙酸(5毫升)/浓HCl(5毫升)混合物中回流16小时。(加热装置显示150℃)。尽可能蒸发混合物的溶剂。向混合物中添加10毫升水。将混合物的pH调节成4-5。收集所得沉淀并干燥。得到灰色粉末形式的5-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-1H-嘧啶-4-酮(285毫克，产率＝61.3％,纯度＝90％)。MS:[M+H]+＝236.20。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)δ/ppm 3.24(s,2H),6.25(d,J＝9.36Hz,1H),7.28-7-36(m,2H),11.39(br.s,1H),12.23(br.s,1H),12.46(br.s,1H)。
D262:2-甲硫基-5-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮
在室温用超声浴将5-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-1H-嘧啶-4-酮(130毫克，0.55毫摩尔，1当量)和85％KOH(1.2当量,44毫克)在5毫升无水乙醇中的悬浮液搅拌1小时。然后向该悬浮液中滴加MeI(1.2当量,42微升)并在70℃(加热装置的显示温度)下密封小瓶中将混合物搅拌20小时(过夜)。然后蒸发溶剂。向粗产物中添加10毫升水并将溶液的pH调节成7-7.5。将所得悬浮液用滤纸过滤。用氯仿洗涤滤液(3次,总计用30毫升)。将水层的pH调节成5-5.5并利用超声浴形成沉淀。收集所述沉淀，干燥并得到白色粉末形式的2-甲硫基-5-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮(22毫克，产率＝15.9％,纯度＝95％)。MS:[M+H]+＝250.18。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)δ/ppm 2.46(s,3H),3.31(s,2H),6.25(d,J＝9.37Hz,1H),7.19(d,J＝2.06Hz,1H),7.35(dd,J＝9.37Hz,J＝2.45Hz,1H),7.77(s,1H)。
D263:3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-丙烯酸甲酯
向2-甲氧基-吡啶-4-甲醛(1克，7.29毫摩尔，1当量)在50毫升无水DCM中的溶液中分批添加(甲氧基羰基亚甲基)三苯基正膦(1.05当量,2.56克)。室温将混合物搅拌2小时。然后将混合物倒入200毫升水中并用DCM(两次,总计用150毫升DCM)萃取有机物。干燥所收集的DCM层以及利用50克正相二氧化硅SNAP柱和环己烷/EtOAc溶剂体系(2-20％EtOAc梯度溶液，20倍柱体积)，由BIOTAGE SP1纯化装置上的色谱纯化所得粗产物。从具有适当组成的所收集级分中蒸发溶剂并得到3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-丙烯酸甲酯(1.3克，产率＝87.6％,纯度＝95％)。MS:[M+H]+＝194.14。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 3.82(s,3H),3.95(s,3H),6.54(d,J＝16.0Hz,1H),6.80(s,1H),6.97(dd,J＝5.38Hz,J＝1.31Hz,1H),7.55(d,J＝16.0Hz,1H),8.18(d,J＝5.38Hz,1H)。
D264:3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-丙酸甲酯
在室温和氢气氛下将3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-丙烯酸甲酯(1.3克，6.72毫摩尔，1当量)和Pd/C,10％(357毫克，0.05当量,10％)在DCM(15毫升)/无水EtOH(15毫升)溶剂混合物中的悬浮液搅拌1小时。用塞力特硅藻土填料将钯过滤出来，蒸发溶剂并利用25克正相二氧化硅SNAP柱和环己烷/EtOAc溶剂体系(3-30％EtOAc梯度溶液,20倍柱体积)，通过BIOTAGE SP1纯化装置上的色谱纯化所得粗产物。从具有适当组成的所收集级分中蒸发溶剂并得到透明无色油形式的3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-丙酸甲酯(1.22克，产率＝88.2％,纯度＝95％)。MS:[M+H]+＝196.14。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.63(t,J＝7.91Hz,2H),2.90(t,J＝7.91Hz,2H),3.68(s,3H),3.92(s,3H),6.57(s,1H),6.72(dd,J＝5.33Hz,J＝1.29Hz,1H),8.06(d,J＝5.33Hz,1H)。
D265:5-(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-1H-嘧啶-4-酮
在氩气氛下向60％NaH在矿物油中的分散液(1.3当量,320毫克，60％)在1.5毫升无水1,2-二甲氧基乙烷中的悬浮液中添加3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-丙酸甲酯(1.2克，6.14毫摩尔，1当量)和甲酸甲酯(2当量,760微升)在8毫升无水1,2-二甲氧基乙烷中的溶液。室温将密封混合物搅拌16小时(过夜)。然后蒸发混合物中的溶剂。向剩余物中添加15毫升乙醚并利用超声浴形成沉淀。去除母液并用乙醚研磨剩余物一次。干燥沉淀物并溶解在10毫升无水乙醇中，添加硫脲(1,5当量,700毫克)和三乙胺(1.1当量,936微升)以及在90℃(加热装置的显示温度)下加热所得混合物2小时。蒸发溶剂并将剩余物溶解在10毫升水中。将溶液的pH调节成6-7以及通过过滤收集所形成的沉淀，并干燥得到5-(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-1H-嘧啶-4-酮(900毫克，产率＝58.7％,纯度＝95％)。MS:[M+H]+＝250.15。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)δ/ppm 3.51(s,2H),3.81(s,3H),6.65(s,1H),6.85(dd,J＝5.42Hz,J＝1.03Hz 1H),7.42(s,1H),8.03(d,J＝5.42Hz,1H),12.02-12.76(m,2H)。
D266:5-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-1H-嘧啶-4-酮
将5-(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-1H-嘧啶-4-酮(900毫克，3.61毫摩尔，1当量)在冰乙酸(12毫升)/浓HCl(12毫升)混合物中回流7小时。(加热装置的显示温度为150℃)。尽可能蒸发混合物中的溶剂。向混合物中添加20毫升水。将混合物的pH调节成4-5。收集所得沉淀并干燥。得到白色粉末形式的5-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-1H-嘧啶-4-酮(645毫克，产率＝72.1％,纯度＝95％)。MS:[M+H]+＝236.15。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)δ/ppm 3.36(s,2H),6.06(dd,J＝6.81Hz,J＝1.60Hz,1H),6.11(s,1H),7.24(d,J＝6.81Hz,1H),7.43(d,J＝5.66Hz,1H),11.36(br.s,1H),12.30(d,J＝4.89Hz,1H),12.52(br.s,1H)。
D267:2-甲硫基-5-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮
在80℃将5-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-1H-嘧啶-4-酮(640毫克，2.72毫摩尔，1当量)和85％KOH(1.05当量,190毫克)在15毫升无水乙醇中的悬浮液搅拌1小时。然后向该悬浮液中滴加MeI(1.1当量,187微升)并将混合物搅拌另外2小时。然后蒸发溶剂。向该粗产物中添加10毫升水并将溶液的pH调节成5.5-6.5。收集沉淀，干燥并得到白色粉末形式的2-甲硫基-5-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮(394毫克，产率＝48.2％,纯度＝83％)。MS:[M+H]+＝250.15。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)δ/ppm 2.46(s,3H),3.31(s,2H),6.05-6.10(m,2H),7.25(d,J＝6.6Hz,1H),7.84(s,1H)。
D268:2-(乙酰氧基-噻唑-2-基-甲基)-丙烯酸甲酯
将噻唑-2-甲醛(1克，9毫摩尔，1当量)溶解在45毫升水和45毫升二烷中。添加丙烯酸甲酯(2.32克，27毫摩尔，3当量)和DABCO(1克，9毫摩尔，1当量)。在室温将反应混合物搅拌1小时。然后，用饱和NaCl溶液(800毫升)稀释并用DCM(7×200毫升)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并蒸发以得到1.66克油状残留物。将油状残留物溶解在无水DCM(10毫升)中。添加分子筛和DMAP(0.44克，3.6毫摩尔，0.4当量)。在0℃冷却反应混合物并添加乙酸酐(1.38克，13.6毫摩尔，1.5当量)。室温将反应混合物搅拌1小时。然后，用饱和的NaHCO3溶液洗涤。蒸发有机层并通过Biotage SP1Snap 25克纯化，25毫升/min，EtOAc/环己烷系统，10-100％的EtOAc，50CV。得到1.3克所需产物2-(乙酰氧基-噻唑-2-基-甲基)-丙烯酸甲酯，没有进一步分析。
D269:2-甲硫基-5-噻唑-2-基甲基-3H-嘧啶-4-酮
将甲基硫脲(0.492克，2.28毫摩尔，1.1当量)溶解在EtOH(用分子筛干燥的)(2毫升)中并添加三乙胺(0.633毫升，2.2当量)。将反应混合物加热到70℃并添加溶解于EtOH(用分子筛干燥的)(2毫升)中的2-(乙酰氧基-噻唑-2-基-甲基)-丙烯酸甲酯(0.5克，2.07毫摩尔，1当量)。将其在70℃加热8小时，然后冷却并过滤。将滤液蒸发到干并通过Biotage SP1Snap25克纯化,25毫升/min，MeOH/DCM体系，1-30％的MeOH，30CV。合并适当的级分并蒸发以得到250毫克棕色粉末。
E1:2-[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]-5-(5-嘧啶基甲基)-4(1H)-嘧啶酮
用微波反应器在120℃下将3-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)丙脒(150毫克，0.316毫摩尔)、K2CO3(131毫克，0.949毫摩尔)和2-甲酰基-3-(5-嘧啶基)丙酸甲酯(188毫克，0.633毫摩尔)在NMP(1.5毫升)中的混合物加热2小时。然后通过反相Biotage纯化得到白色固体的标题化合物。LCMS:rt＝3.13min,[M+H+]＝487。
E2:2-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙基)-5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮
将3-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙脒盐酸盐(5.9克，15.56毫摩尔)、3-羟基-2-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)丙烯酸甲酯(3.49克，15.56毫摩尔)和乙酸钾(4.58克，46.7毫摩尔)在甲苯(100毫升)中的悬浮液在回流下加热过夜。用Dean–Stark设备去除反应中生成的水。残留物在乙酸乙酯中重结晶并用乙醚洗涤以得到标题化合物(3.4克，42％)。LCMS:rt＝1.71min,[M+H+]＝517。
E3:2-[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]-1-甲基-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮
向2-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙基)-5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮(308毫克，0.596毫摩尔)在二氯乙烷(8毫升)中的溶液中添加DIPEA(0.208毫升，1.192毫摩尔)和MeI(0.045毫升，0.715毫摩尔)。在室温将反应混合物搅拌过夜。然后浓缩并通过MDAP纯化得到标题化合物(50毫克，产率15.81％)。LCMS:rt＝3.09min,[M+H+]＝531。
E4:2-[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]-1-甲基-5-(5-嘧啶基甲基)-4(1H)-嘧啶酮
向2-[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]-5-(5-嘧啶基甲基)-4(1H)-嘧啶酮(200毫克，0.411毫摩尔)在二氯乙烷(5毫升)中的溶液中添加DIPEA(0.143毫升，0.822毫摩尔)。在室温搅拌30min，与MeI(0.031毫升，0.493毫摩尔)逐滴混合，然后在室温搅拌过夜。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(16毫克，7.8％)。LCMS:rt＝3.04min,[M+H+]＝501。
E5:2-[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮
用微波反应器在120℃下将3-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)丙脒(699毫克，1.427毫摩尔)、K2CO3(300毫克，2.171毫摩尔)和3-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)丙脒(699毫克，1.427毫摩尔)在NMP(3毫升)中的混合物加热2h。然后通过MDAP纯化得到白色固体的标题化合物(215毫克，产率24.99％)。LCMS:rt＝3.13min,[M+H+]＝489。
E6:2-[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]-1-甲基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮三氟乙酸盐
向2-[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮(200毫克，0.409毫摩尔)和DIPEA(0.214毫升，1.227毫摩尔)在CH3CN(2毫升)和NMP(0.5毫升)中的溶液中添加MeI(0.028毫升，0.450毫摩尔)。在60℃搅拌4h。然后通过MDAP纯化得到白色固体的标题化合物(20毫克，产率7.92％)。LCMS:rt＝3.07min,[M+H+]＝503。
E7:2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-[2-(5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶基)乙基]苯甲腈
向2-氟-5-[2-(5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶基)乙基]苯甲腈(80毫克，0.219毫摩尔)和4-氯-3-(三氟甲基)苯酚(64.6毫克，0.328毫摩尔)在NMP(2毫升)中的溶液中加入K2CO3(60.5毫克，0.438毫摩尔)。密封反应容器并在室温搅拌10min，以及通过微波加热到150℃保持2小时。然后通过MDAP纯化得到白色固体的标题化合物(30毫克，产率25.3％)。LCMS:rt＝3.19min,[M+H+]＝542。
E8:2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(2-(4-氧代-5-(嘧啶-5-基甲基)-1,4-二氢嘧啶-2-基)乙基)苯甲腈
用微波反应器在150℃下将2-氟-5-(2-(4-氧代-5-(嘧啶-5-基甲基)-1,4-二氢嘧啶-2-基)乙基)苯甲腈(1.0克，2.68毫摩尔)、4-氯-3-(三氟甲基)苯酚(0.633克，3.22毫摩尔)和K2CO3(0.556克，4.03毫摩尔)在NMP(5毫升)中的混合物加热1.5h。然后通过MDAP纯化得到白色固体的标题化合物(210毫克，产率15％)。LCMS:rt＝1.65min,[M+H+]＝512。
E9:2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮
向5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-2-(硝基氨基)-4(1H)-嘧啶酮(100毫克，0.359毫摩尔)的乙醇(5毫升)溶液中添加纯的2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氧基}苯基)乙胺(189毫克，0.599毫摩尔)。用微波反应器在100℃下将其加热过夜。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(92毫克，产率35.6％)。LCMS:rt＝3.04min,[M+H+]＝532.2。
E10:2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮
向5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-(硝基氨基)-4(1H)-嘧啶酮(100毫克，0.400毫摩尔)的乙醇(5毫升)溶液中添加纯的[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氧基}苯基)乙基]胺(或2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-苯基)乙胺)(189毫克，0.599毫摩尔)。用微波反应器在100℃下将反应混合物加热过夜。然后通过MDAP纯化得到白色固体的标题化合物(87毫克，产率35.2％)。LCMS:rt＝2.95min,[M+H+]＝504.2。
E11:2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5-(5-嘧啶基甲基)-4(1H)-嘧啶酮
向[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]胺(或2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙胺)(191毫克，0.604毫摩尔)的乙醇(1毫升)溶液中添加纯的2-(硝基氨基)-5-(5-嘧啶基甲基)-4(1H)-嘧啶酮(100毫克，0.403毫摩尔)。用微波反应器在120℃将反应混合物加热1小时。然后通过MDAP纯化得到白色固体的标题化合物(31毫克，产率12.4％)。LCMS:rt＝2.96min,[M+H+]＝502.1。
E12:2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氨基}-1-甲基-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮
向1-甲基-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-2-(硝基氨基)-4(1H)-嘧啶酮(18.4毫克，0.063毫摩尔)的乙醇(1毫升)溶液中添加纯的[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]胺(或2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-苯基)乙胺)(29.8毫克，0.094毫摩尔)。用微波在100℃下将反应混合物加热过夜。然后通过MDAP纯化得到白色固体的标题化合物(10.2毫克，产率24.5％)。LCMS:rt＝3.03min,[M+H+]＝546.0。
E13:2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氨基}-1-甲基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮
向[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]胺(或2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙胺)(179毫克，0.568毫摩尔)的乙醇(3毫升)溶液中添加纯的1-甲基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-(硝基氨基)-4(1H)-嘧啶酮(100毫克，0.378毫摩尔)。用微波反应器在120℃将反应混合物加热过夜。然后通过MDAP纯化得到白色固体的标题化合物(23毫克，产率9.6％)。LCMS:rt＝3.26min,[M+H+]＝518.2。
E14:2-[[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基](甲基)氨基]-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮
向2-甲酰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯(68.6毫克，0.350毫摩尔)和K2CO3(112毫克，0.807毫摩尔)在NMP(5毫升)中的混合物中添加纯的N-[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]-N-甲基胍(100毫克，0.269毫摩尔)。用微波反应器在200℃将反应混合物加热2h。然后通过MDAP纯化得到白色固体的标题化合物(35毫克，0.055毫摩尔，产率20.5％)。LCMS:rt＝3.00min,[M+H+]＝518.0。
E15:2-[[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基](甲基)氨基]-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮
向N-[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]-N-甲基胍(100毫克，0.269毫摩尔)、2-甲酰基-3-[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]丙酸甲酯(78毫克，0.350毫摩尔)在NMP(5毫升)中的溶液中添加纯的N-[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]-N-甲基胍(100毫克，0.269毫摩尔)。用微波反应器在200℃将反应混合物加热2h。然后通过MDAP纯化得到白色固体的标题化合物(33毫克，0.050毫摩尔，产率18.5％)。LCMS:rt＝3.14min,[M+H+]＝545.9。
E16:2-[[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基](甲基)氨基]-5-(5-嘧啶基甲基)-4(1H)-嘧啶酮
向2-甲酰基-3-(5-嘧啶基)丙酸甲酯(67.9毫克，0.350毫摩尔)和K2CO3(149毫克，1.076毫摩尔)在NMP(2毫升)中的混合物中添加纯的N-[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]-N-甲基胍(100毫克，0.269毫摩尔)。用微波反应器在200℃将反应混合物加热3h。然后通过MDAP纯化得到白色固体的标题化合物(38毫克，产率22.4％)。LCMS:rt＝3.02min,[M+H+]＝516.0。
E17:4-[(2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-4-氧代-1,4-二氢-5-嘧啶基)甲基]苯甲腈
将O-2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基异脲三氟甲磺酸盐(120毫克，0.236毫摩尔)、3-(4-氰基苯基)-2-甲酰基丙酸乙酯(137毫克，0.591毫摩尔)和K2CO3(98毫克，0.709毫摩尔)在DMA(5毫升)中的混合物在160℃加热1小时。然后通过MDAP纯化得到浅黄固体的标题化合物(38毫克，产率29.0％)。LCMS:rt＝3.90min,[M+H+]＝526.2。
E18:2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-5-(苯基甲基)-4(1H)-嘧啶酮
用微波反应器在160℃将O-2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基异脲三氟甲磺酸盐(120毫克，0.236毫摩尔)、2-甲酰基-3-苯基丙酸乙酯(122毫克，0.591毫摩尔)和K2CO3(98毫克，0.709毫摩尔)在DMA(5毫升)中的混合物加热1小时。然后通过MDAP纯化得到灰白固体的标题化合物(47毫克，产率39.7％)。LCMS:rt＝4.08min,[M+H+]＝501.2。
E19:2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-5-[(2,4-二氟-6-羟基苯基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮
用微波反应器在160℃将O-2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基异脲三氟甲磺酸盐(120毫克，0.236毫摩尔)、2-甲酰基-3-(2,4,6-三氟苯基)丙酸乙酯(154毫克，0.591毫摩尔)和K2CO3(98毫克，0.709毫摩尔)在DMA(5毫升)中的混合物加热1小时。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(44毫克，产率32.0％)。LCMS:rt＝4.14min,[M+H+]＝553.2。
E20:2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-5-(5-嘧啶基甲基)-4(1H)-嘧啶酮
(a)向(2E)-3-羟基-2-(5-嘧啶基甲基)-2-丙烯酸甲酯(302毫克，1.557毫摩尔)和O-2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基异脲三氟甲磺酸盐(527毫克，1.038毫摩尔)在NMP(12毫升)中的悬浮液中加入K2CO3(430毫克，3.11毫摩尔)。混合物用微波反应器在160℃下加热1小时。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(130毫克，产率24.91％)。LCMS:rt＝3.43min,[M+H+]＝503
(b)提供了用于制备实施例20的化合物的另一合成方法：在室温将O-2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基异脲三氟甲磺酸盐(17.29克，34.0毫摩尔)、(2Z)-3-羟基-2-(5-嘧啶基甲基)-2-丙烯酸甲酯(5.5克，28.3毫摩尔)和乙酸钾(5.56克，56.6毫摩尔)在甲苯(200毫升)中的悬浮液搅拌2min，然后加热回流3小时。将混合物过滤并浓缩到干燥，然后溶解在DMF中并用TFA通过MDAP纯化。合并纯化的部分并用氨水中和。真空去除有机溶剂并用EA萃取水层。合并有机层并用Na2SO4干燥，浓缩以得到白色固体。该固体在MeCN中重结晶得到标题化合物(3.0克，产率21.06％)。LCMS:rt＝3.43min,[M+H+]＝503。
E21:2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-1-甲基-5-(5-嘧啶基甲基)-4(1H)-嘧啶酮
向2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-5-(5-嘧啶基甲基)-4(1H)-嘧啶酮(45毫克，0.089毫摩尔)在二氯甲烷(DCM)(2毫升)中的溶液中添加DIPEA(0.031毫升，0.179毫摩尔)和MeI(8.39微升，0.134毫摩尔)。通过反相biotage纯化混合物得到2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-1-甲基-5-(5-嘧啶基甲基)-4(1H)-嘧啶酮(20毫克，0.039毫摩尔，产率43.2％)。LCMS:rt＝3.37min,[M+H+]＝517。
E22:2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮三氟乙酸盐
向(2Z)-3-羟基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-丙烯酸甲酯(125毫克，0.636毫摩尔)和O-2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-苯基)乙基异脲(190毫克，0.530毫摩尔)在甲苯(4毫升)中的悬浮液中添加K2CO3(220毫克，1.589毫摩尔)。用微波反应器在130℃将混合物加热1h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(55毫克，产率16.78％)。LCMS:rt＝3.45min,[M+H+]＝505。
E23:2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-1-甲基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮
向2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮(71毫克，0.109毫摩尔)在DCM(1.5毫升)中的溶液中添加DIPEA(0.038毫升，0.217毫摩尔)和MeI(10.18微升，0.163毫摩尔)。室温将混合物搅拌过夜。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(34毫克，产率60.3％)。LCMS:rt＝3.35min,[M+H+]＝519。
E24:2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮
向(2E)-3-羟基-2-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-2-丙烯酸甲酯(177毫克，0.789毫摩尔)和O-2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-苯基)乙基异脲三氟甲磺酸盐(267毫克，0.526毫摩尔)在NMP(10毫升)中的溶液中添加K2CO3(218毫克，1.577毫摩尔)。用微波反应器在160℃将混合物加热1h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(60毫克，产率21.41％)。LCMS:rt＝3.58min,[M+H+]＝532.9。
E25:2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-1-甲基-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮
向2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮(粗产物)(410毫克，0.769毫摩尔)在DCM(1.5毫升)中的溶液中添加DIPEA(0.269毫升，1.539毫摩尔)和MeI(0.072毫升，1.154毫摩尔)。室温将混合物搅拌过夜。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(120毫克，产率28.5％)。LCMS:rt＝3.48min,[M+H+]＝547。
E26:5-[(4-亚甲基-2-{[2-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-1,4-二氢-5-嘧啶基)甲基]嘧啶
向(2E)-3-羟基-2-(5-嘧啶基甲基)-2-丙烯酸甲酯(105毫克，0.542毫摩尔)和O-2-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基异脲(171毫克，0.361毫摩尔)在NMP(4毫升)中的悬浮液中添加K2CO3(150毫克，1.084毫摩尔)。用微波反应器在160℃将混合物加热1h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(48毫克，产率28.4％)。LCMS:rt＝3.258min,[M+H+]＝469。
E27:2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-5-乙基-4(1H)-嘧啶酮
向(2Z)-2-乙基-3-羟基-2-丙烯酸乙酯(281毫克，1.951毫摩尔)和K2CO3(270毫克，1.951毫摩尔)在NMP(10毫升)中的悬浮液中添加O-2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基异脲(350毫克，0.976毫摩尔)。用微波反应器在160℃将混合物加热1.5h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(165毫克，产率38.5％)。LCMS:rt＝3.89min,[M+H+]＝439。
E28:2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-5-乙基-1-甲基-4(1H)-嘧啶酮
向2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-5-乙基-4(1H)-嘧啶酮(123毫克，0.280毫摩尔)和DIPEA(0.490毫升，2.80毫摩尔)在DCM(3.0毫升)中的溶液中滴加MeI(0.175毫升，2.80毫摩尔)。在室温将反应混合物搅拌3h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(40毫克，产率29.9％)。LCMS:rt＝3.60min,[M+H+]＝453。
E29:2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3,5-二氟苯基)乙基]氧基}-5-(5-嘧啶基甲基)-4(1H)-嘧啶酮
用微波反应器在160℃将O-2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3,5-二氟苯基)乙基异脲(450毫克，0.826毫摩尔)、(2Z)-3-羟基-2-(5-嘧啶基甲基)-2-丙烯酸甲酯(321毫克，1.652毫摩尔)和K2CO3(228毫克，1.652毫摩尔)在NMP(5毫升)中的混合物加热1.5h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(120毫克，产率22.25％)。LCMS:rt＝3.46min,[M+H+]＝539。
E30:2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3,5-二氟苯基)乙基]氧基}-1-甲基-5-(5-嘧啶基甲基)-4(1H)-嘧啶酮
向2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3,5-二氟苯基)乙基]氧基}-5-(5-嘧啶基甲基)-4(1H)-嘧啶酮(80毫克，0.148毫摩尔)和DIPEA(0.078毫升，0.445毫摩尔)在DCM(3.0毫升)中的溶液中滴加MeI(0.019毫升，0.297毫摩尔)。在室温25℃下将反应混合物搅拌3h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(5毫克，9.04微摩尔，产率6.0％)。LCMS:rt＝3.46min,[M+H+]＝553。
E31:2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3-氟苯基)乙基]氧基}-5-(5-嘧啶基甲基)-4(1H)-嘧啶酮三氟乙酸盐
用微波反应器在160℃将O-2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3-氟苯基)乙基异脲(200毫克，0.380毫摩尔)、(2Z)-3-羟基-2-(5-嘧啶基甲基)-2-丙烯酸甲酯(147毫克，0.759毫摩尔)和K2CO3(105毫克，0.759毫摩尔)在NMP(5毫升)中的混合物加热1.5h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(100毫克，产率41.5％)。LCMS:rt＝3.42min,[M+H+]＝521。
E32:2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]氨基}-5-(5-嘧啶基甲基)-4(1H)-嘧啶酮三氟乙酸盐
用微波反应器在130℃将N-[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]胍(50毫克，0.109毫摩尔)、(2Z)-3-羟基-2-(5-嘧啶基甲基)-2-丙烯酸甲酯(33毫克，0.170毫摩尔)和Cs2CO3(143毫克，0.438毫摩尔)在NMP(1毫升)中的混合物加热1h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(5毫克，产率7.60％)。LCMS:rt＝2.93min,[M+H+]＝488。
E33:2-[[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基](甲基)氨基]-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮三氟乙酸盐
向N-[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]-N-甲基胍(50毫克，0.140毫摩尔)和Cs2CO3(182毫克，0.559毫摩尔)在NMP(1毫升)中的混合物中添加(2Z)-3-羟基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-丙烯酸甲酯(40毫克，0.204毫摩尔)。用微波反应器在130℃加热1h。然后通过MDAP纯化得到白色固体的标题化合物(13毫克，产率15.1％)。LCMS:rt＝3.03min,[M+H+]＝504。
E34:2-[[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基](甲基)氨基]-5-(5-嘧啶基甲基)-4(1H)-嘧啶酮三氟乙酸盐
向N-[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]-N-甲基胍(50毫克，0.106毫摩尔)和Cs2CO3(138毫克，0.425毫摩尔)在NMP(1毫升)中的混合物中添加(2Z)-3-羟基-2-(5-嘧啶基甲基)-2-丙烯酸甲酯(25毫克，0.129毫摩尔)。用微波反应器在130℃加热1h。然后通过MDAP纯化得到白色固体的标题化合物(5毫克,产率7.6％)。LCMS:rt＝3.12min,[M+H+]＝502。
E35:2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]氨基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮三氟乙酸盐
向N-[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]胍(150毫克，0.328毫摩尔)和Cs2CO3(428毫克，1.314毫摩尔)在NMP(1.5毫升)中的混合物中添加(2Z)-3-羟基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-丙烯酸甲酯(77毫克，0.394毫摩尔)。用微波反应器在130℃加热1h。然后通过MDAP纯化得到白色固体的标题化合物(54毫克，产率27.3％)。LCMS:rt＝2.88min,[M+H+]＝490。
E36:2-[[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基](甲基)氨基]-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮
向N-[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]-N-甲基胍(100毫克，0.212毫摩尔)和(2Z)-3-羟基-2-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-2-丙烯酸甲酯(57.2毫克，0.255毫摩尔)在NMP(1毫升)中的溶液中添加K2CO3(117毫克，0.850毫摩尔)。用微波反应器在130℃加热1.5h。然后通过MDAP纯化得到白色固体的标题化合物(10毫克，产率8.8％)。LCMS:rt＝3.14min,[M+H+]＝532。
E37:5-乙基-2-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙基)嘧啶-4(1H)-酮
向3-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙脒(200毫克，0.580毫摩尔)在THF(4毫升)中的溶液中添加2-(羟基亚甲基)丁酸甲酯(151毫克，0.580毫摩尔)和乙酸钾(171毫克，1.740毫摩尔)。用微波反应器在100℃和氮气下加热混合物1h。将反应混合物冷却到室温，真空去除溶剂。通过MDAP纯化残留物以得到白色固体的标题化合物(36.7毫克，产率16.29％)。LCMS:rt＝1.67min,[M+H+]＝389。
E38:5-(嘧啶-5-基甲基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙基)嘧啶-4(1H)-酮
向3-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙脒(200毫克，0.580毫摩尔)在甲苯(10毫升)中的溶液中添加3-羟基-2-(嘧啶-5-基甲基)丙烯酸甲酯(113毫克，0.580毫摩尔)和乙酸钾(171毫克，1.740毫摩尔)。在120℃加热混合物过夜。热过滤混合物并用甲苯洗涤固体。浓缩滤液。用乙醚研磨残留物以得到标题化合物(144毫克，产率53.9％)。LCMS:rt＝8.51min,[M+H+]＝453。
E39:2-(4-(4-氟苯氧基)苯乙基)-5-(嘧啶-5-基甲基)嘧啶-4(1H)-酮
用与E38相同的方法由在甲苯(10毫升)中的(Z)-3-羟基-2-(嘧啶-5-基甲基)丙烯酸甲酯(194毫克，1毫摩尔)、3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙脒(258毫克，1毫摩尔)和乙酸钾(294毫克，3毫摩尔)得到黄色固体的标题化合物(250毫克，产率62.1％)。LCMS:rt＝1.528min,[M+H+]＝403。
E40:1-甲基-5-(嘧啶-5-基甲基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙基)嘧啶-4(1H)-酮
在25℃下向5-(嘧啶-5-基甲基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙基)嘧啶-4(1H)-酮(200毫克，0.442毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液中添加MeI(4.42毫升，4.42毫摩尔)(1.0M的DCM溶液)和DIPEA(0.772毫升，4.42毫摩尔)。室温将混合物搅拌两天。真空去除溶剂。然后通过MDAP纯化得到白色固体的标题化合物(87.6毫克，产率40.8％)。LCMS:rt＝1.59min,[M+H+]＝467。
E41:2-(4-(4-氟苯氧基)苯乙基)-1-甲基-5-(嘧啶-5-基甲基)嘧啶-4(1H)-酮
用与E40相同的方法由在DCM(20毫升)中的2-(4-(4-氟苯氧基)苯乙基-5-(嘧啶-5-基甲基)嘧啶-4(1H)-酮(130毫克，0.323毫摩尔)、MeI(459毫克，3.23毫摩尔)和DIPEA(418毫克，3.23毫摩尔)得到黄色固体的标题化合物(30毫克)。LCMS:rt＝1.496min,[M+H+]＝417。
E42:2-(4-(4-氟苯氧基)苯乙基)-5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮
用与E38相同过程由在甲苯(10毫升)中的(Z)-3-羟基-2-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)丙烯酸甲酯(224毫克，1毫摩尔)、3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙脒(258毫克，1毫摩尔)和乙酸钾(294毫克，3毫摩尔)得到黄色固体的标题化合物(250毫克，产率57.8％)。LCMS:rt＝1.584min,[M+H+]＝433。
E43:2-(4-(4-氟苯氧基)苯乙基)-5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-1-甲基嘧啶-4(1H)-酮
用与E40相同过程由在DCM(20毫升)中的2-(4-(4-氟苯氧基)苯乙基)-5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮(141毫克，0.326毫摩尔)、MeI(463毫克，3.26毫摩尔)和DIPEA(421毫克，3.26毫摩尔)得到黄色固体的标题化合物(30毫克)。LCMS:rt＝1.540min,[M+H+]＝447。
E44:2-(4-(4-氟苯氧基)苯乙基)-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮
用与E38相同过程由在甲苯(10毫升)中的(Z)-3-羟基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)丙烯酸甲酯(196毫克，1毫摩尔)、3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙脒(258毫克，1毫摩尔)和乙酸钾(294毫克，3毫摩尔)得到黄色固体的标题化合物(32毫克，产率7.91％)。LCMS:rt＝1.580min,[M+H+]＝405。
E45:2-(4-(4-氟苯氧基)苯乙基)-1-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮
用与E40相同的方法由在DCM(20毫升)中的2-(4-(4-氟苯氧基)苯乙基)-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮(380毫克，0.94毫摩尔)、MeI(1334毫克，9.4毫摩尔)和DIPEA(1214毫克，9.4毫摩尔)得到黄色固体的标题化合物(12毫克)。LCMS:rt＝1.491min,[M+H+]＝419。
E46:5-乙基-2-(4-(4-氟苯氧基)苯乙基)嘧啶-4(1H)-酮
用与E38相同的方法由在甲苯(10毫升)中的(Z)-2-(羟基亚甲基)丁酸甲酯(195毫克，1.5毫摩尔)、3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙脒(387毫克，1.5毫摩尔)和乙酸钾(442毫克，4.5毫摩尔)得到黄色固体的标题化合物(100毫克，产率19.7％)。LCMS:rt＝1.570min,[M+H+]＝339。
E47:2-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙基)-5-乙基嘧啶-4(1H)-酮
用与E38相同的方法由在甲苯(20毫升)中的(Z)-2-(羟基亚甲基)丁酸甲酯(130毫克，1毫摩尔)、3-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙脒(343毫克，1毫摩尔)和乙酸钾(294毫克，3毫摩尔)得到黄色固体的标题化合物(40毫克，产率9.46％)。LCMS:rt＝1.728mins,[M+H+]＝423,425。
E48:5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙基)嘧啶-4(1H)-酮
用与E38相同的方法由在甲苯(10毫升)中3-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙脒(200毫克，0.580毫摩尔)、3-羟基-2-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)丙烯酸甲酯(130毫克，0.580毫摩尔)和乙酸钾(171毫克，1.740毫摩尔)的混合物来得到黄色固体的标题化合物(180毫克，产率61.1％)。LCMS:rt＝8.88min,[M+H+]＝483。
E49:5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-1-甲基-2-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙基)嘧啶-4(1H)-酮
用与E40相同的方法由在DCM(5毫升)中的5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙基)嘧啶-4(1H)-酮(120毫克，0.249毫摩尔)、MeI(6.22毫升，1.244毫摩尔)(0.2M在DCM中)和DIPEA(0.043毫升，0.249毫摩尔)得到无色油状的标题化合物(13.2毫克，产率10.41％)。LCMS:rt＝1.63min,[M+H+]＝497。
E50:5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙基)嘧啶-4(1H)-酮
用与E38相同的方法由在甲苯(8毫升)中的3-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙脒(200毫克，0.580毫摩尔)、(2Z)-3-羟基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-丙烯酸甲酯(126毫克，0.638毫摩尔)和KOAc(171毫克，1.740毫摩尔)得到白色固体的标题化合物(18.3毫克，产率6.66％)。LCMS:rt＝1.65min,[M+H+]＝455。
E51:1-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙基)嘧啶-4(1H)-酮
用与E40相同的方法由在DCM(8毫升)中的5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙基)嘧啶-4(1H)-酮(200毫克，0.440毫摩尔)、MeI(7.04毫升，3.52毫摩尔)(0.5M的DCM溶液)和DIPEA(0.615毫升，3.52毫摩尔)得到无色油状的标题化合物(13.8毫克，产率6.46％)。LCMS:rt＝1.57min,[M+H+]＝469。
E52:2-((4-(4-氟苯氧基)苯甲基)硫基)-5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮
在60℃下将在DCM(50毫升)中的5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(2.75克，10.99毫摩尔)、1-(氯甲基)-4-(4-氟苯氧基)苯(2.6克，10.99毫摩尔)和二异丙胺(3.34克，33.0毫摩尔)的混合物加热过夜。将混合物冷却到室温后，用盐水洗涤，有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗产物，将该粗产物在EA(20毫升)中浆化(slurred)10min，过滤，用EA洗涤并真空浓缩，得到白色固体的标题化合物(2.75克，产率51.4％)。LCMS:rt＝1.47min,[M+H+]＝451.0。
E53:2-[({4-[(4-氟苯基)氧基]苯基}甲基)硫基]-1-甲基-5-{[2-(甲氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮
向2-(4-(4-氟苯氧基)苯甲硫基)-5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮(100毫克，0.222毫摩尔)和Hunig碱(0.058毫升，0.333毫摩尔)在DCM(4毫升)中的溶液中添加MeI(0.021毫升，0.333毫摩尔)。在50℃下将混合物加热2h。通过反相快速色谱纯化以得到标题化合物(30毫克，产率29.1％)。LCMS:rt＝3.05min,[M+H+]＝465。
E54:1-乙基-2-[({4-[(4-氟苯基)氧基]苯基}甲基)硫基]-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮
向2-((4-(4-氟苯氧基)苯甲基)硫基)-5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮(167毫克，0.371毫摩尔)在DCE(5毫升)中的溶液中添加Hunig碱(0.194毫升，1.112毫摩尔)和EtI(0.045毫升，0.556毫摩尔)。在55℃下将混合物加热2天。然后通过反相快速色谱纯化以得到标题化合物(10毫克，产率5.64％)。LCMS:rt＝3.24min,[M+H+]＝479。
E55:2-[({4-[(4-氟苯基)氧基]苯基}甲基)硫基]-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-1-丙基-4(1H)-嘧啶酮
除了时间延长至3天，用与E54相同的方法由在DCE(5毫升)中的2-((4-(4-氟苯氧基)苯甲基)硫基)-5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮(146.6毫克，0.325毫摩尔)、Hunig碱(0.171毫升，0.976毫摩尔)和1-溴丙烷(80毫克，0.651毫摩尔)得到标题化合物(50毫克，0.102毫摩尔，产率31.2％)。LCMS:rt＝3.41min,[M+H+]＝493。
E56:2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-5-(5-嘧啶基甲基)-4(1H)-嘧啶酮
向5-(5-嘧啶基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(75毫克，0.343毫摩尔)和DIPEA(0.163毫升，0.934毫摩尔)在DCM(2毫升)中的悬浮液中添加1-氯-4-{[4-(氯甲基)苯基]氧基}-2-(三氟甲基)苯(100毫克，0.311毫摩尔)。在60℃将溶液加热过夜。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(42毫克，产率26.7％)。LCMS:rt＝3.49min,[M+H+]＝505。
E57:2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-1-甲基-5-(5-嘧啶基甲基)-4(1H)-嘧啶酮
向5-(5-嘧啶基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(70毫克，0.318毫摩尔)和DIPEA(0.083毫升，0.477毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液中添加1-氯-4-{[4-(氯甲基)苯基]氧基}-2-(三氟甲基)苯(110毫克，0.343毫摩尔)。在60℃将反应混合物加热过夜。用氮气去除溶剂后，将残留物溶解在MeCN(4毫升)中并添加NMP(1.5毫升)、ZnBr2(107毫克，0.477毫摩尔)和DIPEA(0.083毫升，0.477毫摩尔)。在60℃将混合物搅拌10min并滴加MeI(0.020毫升，0.318毫摩尔)，然后在60℃搅拌1.5h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(12毫克，产率5.97％)。LCMS:rt＝3.38min,[M+H+]＝519。
E58:2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(((5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-2-基)硫基)甲基)苯甲腈，三氟乙酸盐
向5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(104毫克，0.468毫摩尔)和2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(氯甲基)苯甲腈(180毫克，0.520毫摩尔)在氯仿(2毫升)中的溶液中添加DIPEA(0.454毫升，2.60毫摩尔)。在60℃下将混合物加热过夜。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(89毫克，产率26.5％)。LCMS:rt＝3.33min,[M+H+]＝532。
E59:2-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲基)硫基)-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮，三氟乙酸盐
用与E58相同的方法由在氯仿(2毫升)中的5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(104毫克，0.468毫摩尔)和1-氯-4-{[4-(氯甲基)苯基]氧基}-2-(三氟甲基)苯(167毫克，0.520毫摩尔)和DIPEA(0.454毫升，2.60毫摩尔)得到标题化合物(92毫克，0.148毫摩尔，产率28.5％)。LCMS:rt＝3.54min,[M+H+]＝507。
E60:2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(((1-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-2-基)硫基)甲基)苯甲腈，三氟乙酸盐
向2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-[({5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶基}硫基)甲基]苯甲腈(123毫克，0.239毫摩尔)和DIPEA(0.125毫升，0.716毫摩尔)在MeCN(2毫升)和NMP(0.5毫升)中的溶液中添加MeI(0.018毫升，0.286毫摩尔)。在60℃下将混合物加热2小时。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(18毫克，0.028毫摩尔，产率11.72％)。LCMS:rt＝3.06min,[M+H+]＝530。
E61:2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-1-甲基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮，三氟乙酸盐
用与E60相同的方法由在MeCN(2毫升)中的2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮(89毫克，0.176毫摩尔)、DIPEA(0.092毫升，0.527毫摩尔)和MeI(0.013毫升，0.211毫摩尔)得到标题化合物(24毫克，0.038毫摩尔，产率21.53％)。LCMS:rt＝3.37min,[M+H+]＝521。
E62:4-[(2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-4-氧代-1,4-二氢-5-嘧啶基)甲基]苯甲腈
在氩气下向在室温搅拌5min的4-[(4-氧代-2-硫代-1,2,3,4-四氢-5-嘧啶基)甲基]苯甲腈(70毫克，0.288毫摩尔)和K2CO3(41.3毫克，0.299毫摩尔)在丙酮(6毫升)中的悬浮液中添加1-氯-4-{[4-(氯甲基)苯基]氧基}-2-(三氟甲基)苯(60毫克，0.187毫摩尔)。在60℃将混合物加热3h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(31毫克，0.059毫摩尔，产率31.4％)。LCMS:rt＝3.98min,[M+H+]＝528。
E63:2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-5-乙基-4(1H)-嘧啶酮
将1-氯-4-{[4-(氯甲基)苯基]氧基}-2-(三氟甲基)苯(65毫克，0.202毫摩尔)、5-乙基-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(47.4毫克，0.304毫摩尔)和DIPEA(0.163毫升，0.933毫摩尔)在DCE(3.0毫升)中的混合物密封在容器中并在室温搅拌5min，然后在微波条件下在80℃加热30min。冷却后，用水淬灭，用EA萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并通过MDAP纯化以得到标题化合物(41毫克，产率45.9％)。LCMS:rt＝3.94min,[M+H+]＝441。
E64:2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-{[(5-乙基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶基)硫基]甲基}苯甲腈
向2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-{[(5-乙基-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶基)硫基]甲基}苯甲腈(120毫克，0.258毫摩尔)和DIPEA(0.090毫升，0.515毫摩尔)在DCM(2毫升)中的悬浮液中添加MeI(0.02416毫升，0.386毫摩尔)。在室温将混合物搅拌2h。然后用水淬灭，用EA萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩并通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(40毫克，产率32.4％)。LCMS:rt＝3.44min,[M+H+]＝480。
E65:2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-5-乙基-1-甲基-4(1H)-嘧啶酮
用与E64相同的方法由在DCM(2毫升)中的2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-5-乙基-4(1H)-嘧啶酮(60毫克，0.136毫摩尔)、DIPEA(0.048毫升，0.272毫摩尔)和MeI(0.013毫升，0.204毫摩尔)得到标题化合物(35毫克，产率56.5％)。LCMS:rt＝3.62min,[M+H+]＝455。
E66:2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-5-(1H-吲哚-1-基甲基)-4(1H)-嘧啶酮
在80℃将1-氯-4-(4-(氯甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苯(200毫克，0.623毫摩尔)、5-(1H-吲哚-1-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(160毫克，0.623毫摩尔)和K2CO3(200毫克，1.447毫摩尔)在DMF(5毫升)中的混合物加热3h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(30毫克，产率8.44％)。LCMS:rt＝4.19min,[M+H+]＝542。
E67:2-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲基)硫基)-5-((1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮
用与E66相同的方法由在DMF(3毫升)中的5-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(84毫克，0.311毫摩尔)、1-氯-4-(4-(氯甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苯(100毫克，0.311毫摩尔)和K2CO3(150毫克，1.085毫摩尔)得到标题化合物(23毫克，产率12.89％)。LCMS:rt＝4.27min,[M+H+]＝556。
E68:2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮
在80℃下将5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(95毫克，0.349毫摩尔)、1-氯-4-(4-(氯甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苯(112毫克，0.349毫摩尔)和K2CO3(90毫克，0.651毫摩尔)在DMF(2毫升)中的混合物加热3h。用EA(10毫升)稀释反应混合物并通过硅胶填料过滤以去除固体悬浮物。在减压下将澄清的滤液浓缩并通过MDAP纯化以得到标题化合物(50毫克，产率24.75％)。LCMS:rt＝4.79min,[M+H+]＝556。
E69:2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-5-(1-哌啶基甲基)-4(1H)-嘧啶酮
在氩气下向2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-5-(羟基甲基)-4(1H)-嘧啶酮(51毫克，0.115毫摩尔)在无水DMF(3毫升)中的溶液中添加DIAD(0.034毫升，0.173毫摩尔)、三苯基膦(45.3毫克，0.173毫摩尔)和哌嗪(19.61毫克，0.230毫摩尔)。用微波反应器在45℃将混合物加热0.5h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(28毫克，产率47.7％)。LCMS:rt＝3.02min,[M+H+]＝510。
E70:2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮，三氟乙酸盐
用与E69相同的方法由在无水DMF(3毫升)中的2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-5-(羟基甲基)-4(1H)-嘧啶酮(56毫克，0.126毫摩尔)、三苯基膦(49.8毫克，0.190毫摩尔)、N-甲基哌嗪(25.3毫克，0.253毫摩尔)和DIAD(0.037毫升，0.190毫摩尔)得到标题化合物(26毫克，产率27.3％)。LCMS:rt＝2.71min,[M+H+]＝525。
E71:2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-5-(1-吡咯烷基甲基)-4(1H)-嘧啶酮
除了温度最高达50℃以外，用与E69相同的方法由在DMF(2毫升)中的2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-5-(羟基甲基)-4(1H)-嘧啶酮(53毫克，0.120毫摩尔)、DIAD(0.035毫升，0.180毫摩尔)、三苯基膦(47.1毫克，0.180毫摩尔)和吡咯烷(25.5毫克，0.359毫摩尔)得到标题化合物(8毫克，产率13.48％)。LCMS:rt＝3.06min,[M+H+]＝496。
E72:2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-5-{[(3S)-3-氟-1-吡咯烷基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮
用与E69相同的方法由在无水DMF(3毫升)中的2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-5-(羟基甲基)-4(1H)-嘧啶酮(109毫克，0.246毫摩尔)、DIAD(0.072毫升，0.369毫摩尔)、三苯基膦(97毫克，0.369毫摩尔)、Hunig碱(0.129毫升，0.738毫摩尔)和(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(93毫克，0.738毫摩尔)得到标题化合物(20毫克，产率15.81％)。LCMS:rt＝3.07min,[M+H+]＝514。
E73:5-({[4-氧代-5-(5-嘧啶基甲基)-1,4-二氢-2-嘧啶基]硫基}甲基)-2-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}苯甲腈
向5-(5-嘧啶基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(40毫克，0.182毫摩尔)和DIPEA(0.08毫升，0.458毫摩尔)在DCM(1毫升)中的悬浮液中添加5-(氯甲基)-2-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}苯甲腈(50毫克，0.160毫摩尔)。在60℃将溶液加热过夜。然后通过反相快速色谱纯化以得到标题化合物(33毫克，产率41.6％)。LCMS:rt＝2.92min,[M+H+]＝497。
E74:2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮
用与E73相同的方法由在DCM(50毫升)中的5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(2克，7.99毫摩尔)、4-(4-(溴甲基)苯氧基)-1-氯-2-(三氟甲基)苯(2.92克，7.99毫摩尔)和二异丙胺(2.426克，23.97毫摩尔)得到白色固体的标题化合物(2.6克，产率58.5％)。LCMS:rt＝1.624min,[M+H+]＝535,537。
E75:2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-1-甲基-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮
向2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮(300毫克，0.561毫摩尔)和DIPEA(0.294毫升，1.682毫摩尔)在DCM(15毫升)中的溶液中添加MeI(0.053毫升，0.841毫摩尔)。室温将混合物搅拌过夜。然后通过反相快速色谱纯化以得到标题化合物(100毫克，产率32.5％)。LCMS:rt＝3.49min,[M+H+]＝549。
E76:5-[(2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-4-氧代-1,4-二氢-5-嘧啶基)甲基]-2(1H)-嘧啶酮
将2-{[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮和B-溴代儿茶酚硼烷(357毫克，1.795毫摩尔)在DCM(10毫升)中的混合物在室温搅拌24h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(24毫克，产率25.3％)。LCMS:rt＝3.01min,[M+H+]＝521。
E77:2-{[1-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]硫基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮
向1-氯-4-{[4-(1-氯乙基)苯基]氧基}-2-(三氟甲基)苯(150毫克，0.448毫摩尔)和K2CO3(124毫克，0.895毫摩尔)在DMF(3毫升)中的悬浮液中添加5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(99毫克，0.448毫摩尔)。用微波反应器在130℃将混合物加热15min。然后通过反相快速色谱和MDAP纯化得到标题化合物(13毫克，产率5.58％)。LCMS:rt＝3.65min,[M+H+]＝521。
E78:2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-({[4-氧代-5-(5-嘧啶基甲基)-1,4-二氢-2-嘧啶基]硫基}甲基)苯甲腈
向5-(5-嘧啶基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(35.0毫克，0.159毫摩尔)和DIPEA(0.08毫升，0.458毫摩尔)在DCM(1毫升)中的悬浮液中添加2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(氯甲基)苯甲腈(50毫克，0.144毫摩尔)。在60℃将溶液加热过夜。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(33毫克，产率43.1％)。LCMS:rt＝3.28min,[M+H+]＝531。
E79:2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-({[1-甲基-4-氧代-5-(5-嘧啶基甲基)-1,4-二氢-2-嘧啶基]硫基}甲基)苯甲腈
向5-(5-嘧啶基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(70毫克，0.318毫摩尔)和DIPEA(0.083毫升，0.477毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液中添加5-(氯甲基)-2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈(110毫克，0.318毫摩尔)。在60℃将混合物加热过夜。用氮气去除溶剂后，残留物溶解在MeCN(4毫升)中，并添加NMP(1.5毫升)、ZnBr2(107毫克，0.477毫摩尔)和DIPEA(0.083毫升，0.477毫摩尔)。然后在60℃将混合物加热10min。滴加MeI(0.020毫升，0.318毫摩尔)，然后在60℃搅拌1.5h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(24毫克，产率11.49％)。LCMS:rt＝3.20min,[M+H+]＝544。
E80:5-(((5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-2-基)硫基)甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈
在0℃下向5-(氯甲基)-2-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}苯甲腈(97毫克，0.310毫摩尔)和5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(76毫克，0.341毫摩尔)在氯仿(2毫升)中的溶液中滴加DIPEA(0.163毫升，0.931毫摩尔)。在60℃将混合物加热2h。然后通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(65毫克，产率42.0％)。LCMS:rt＝2.98min,[M+H+]＝499。
E81:2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(((5-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-2-基)硫基)甲基)苯甲腈
用与E80相同的方法通过添加氯仿(2毫升)中的5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(50毫克，0.184毫摩尔)、2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(氯甲基)苯甲腈(77毫克，0.221毫摩尔)和DIPEA(0.097毫升，0.553毫摩尔)得到标题化合物(76毫克，产率71.0％)。LCMS:rt＝3.99min,[M+H+]＝581。
E82:2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(((1-甲基-5-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-2-基)硫基)甲基)苯甲腈
向2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-[({5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶基}硫基)甲基]苯甲腈(60毫克，0.103毫摩尔)、DIPEA(0.054毫升，0.310毫摩尔)和溴化锌(23.26毫克，0.103毫摩尔)在氯仿(2毫升)中的溶液中添加MeI(0.013毫升，0.207毫摩尔)。在60℃将混合物加热1h。然后通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(8.3毫克，产率13.51％)。LCMS:rt＝3.78min,[M+H+]＝595。
E83:2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-{[(5-乙基-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶基)硫基]甲基}苯甲腈
用与E63相同的方法由在DCE(3毫升)中的2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(氯甲基)苯甲腈(450毫克，1.300毫摩尔)、5-乙基-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(305毫克，1.950毫摩尔)和DIPEA(0.303毫升，1.735毫摩尔)得到标题化合物(140毫克，0.301毫摩尔，产率23.11％)。LCMS:rt＝3.68min,[M+H+]＝466。
E84:2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-{[(5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶基)硫基]甲基}苯甲腈
除了反应时间延长到1.5h，用与E63相同的方法由在DCE(3.0毫升)中的2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(氯甲基)苯甲腈(200毫克，0.578毫摩尔)、5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(174毫克，0.693毫摩尔)和DIPEA(0.303毫升，1.733毫摩尔)得到标题化合物(70毫克，产率21.64％)。LCMS:rt＝3.44min,[M+H+]＝560。
E85:2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-{[(1-甲基-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶基)硫基]甲基}苯甲腈
向2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-{[(5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶基)硫基]甲基}苯甲腈(100毫克，0.179毫摩尔)和Hunig碱(0.062毫升，0.357毫摩尔)在DCM(3毫升)中的溶液中添加MeI(0.013毫升，0.214毫摩尔)。室温将混合物搅拌过夜，并通过冰水淬灭。通过MDAP纯化得到标题化合物(8毫克，产率7.80％)。LCMS:rt＝3.29min,[M+H+]＝575。
E86:2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(((5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-2-基)硫基)甲基)苯甲腈，三氟乙酸盐
用与E58相同的方法由在氯仿(2毫升)中的5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(234毫克，1.054毫摩尔)、5-(氯甲基)-2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈(386毫克，1.171毫摩尔)和DIPEA(1.022毫升，5.85毫摩尔)得到标题化合物(152毫克，0.241毫摩尔，产率20.62％)。LCMS:rt＝3.19min,[M+H+]＝516。
E87:2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-({[4-氧代-5-(5-嘧啶基甲基)-1,4-二氢-2-嘧啶基]硫基}甲基)苯甲腈
向5-(5-嘧啶基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(38毫克，0.173毫摩尔)和DIPEA(0.079毫升，0.455毫摩尔)在DCM(1毫升)中的悬浮液中添加5-(氯甲基)-2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈(50毫克，0.152毫摩尔)。在60℃将溶液加热过夜。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(30毫克，产率38.5％)。LCMS:rt＝3.14min,[M+H+]＝514。
E88:2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-({[1-甲基-4-氧代-5-(5-嘧啶基甲基)-1,4-二氢-2-嘧啶基]硫基}甲基)苯甲腈
向5-(5-嘧啶基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(70毫克，0.318毫摩尔)和DIPEA(0.083毫升，0.477毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液中添加5-(氯甲基)-2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈(105毫克，0.318毫摩尔)。在60℃将反应混合物加热过夜。用氮气去除溶剂后，将残留物溶解在MeCN(4毫升)中，并添加NMP(1.5毫升)、ZnBr2(107毫克，0.477毫摩尔)和DIPEA(0.083毫升，0.477毫摩尔)。在60℃将混合物搅拌10min。滴加MeI(0.020毫升，0.318毫摩尔)，然后在60℃搅拌1.5h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(25毫克，产率12.28％)。LCMS:rt＝3.07min,[M+H+]＝528。
E89:2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-{[(5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶基)硫基]甲基}苯甲腈
除了反应时间延长到1.5h，用与E63相同的方法由DMF(3毫升)中的5-(氯甲基)-2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈(198毫克，0.599毫摩尔)、5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(150毫克，0.599毫摩尔)和K2CO3(166毫克，1.199毫摩尔)得到标题化合物(108毫克，产率33.2％)。LCMS:rt＝3.32min,[M+H+]＝544。
E90:2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-{[(1-甲基-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶基)硫基]甲基}苯甲腈
用与E85相同的方法由在DCM(4毫升)中的2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-{[(5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶基)硫基]甲基}苯甲腈(100毫克，0.184毫摩尔)、Hunig碱(0.064毫升，0.368毫摩尔)和MeI(0.014毫升，0.221毫摩尔)得到标题化合物(8毫克，产率7.80％)。LCMS:rt＝3.29min,[M+H+]＝575。
E91:2-[({4-[(4-氯-2-吡啶基)氧基]苯基}甲基)硫基]-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮
向4-[(4-氯-2-吡啶基)氧基]苯甲醛(120毫克，0.514毫摩尔)(其可根据国际专利申请公开WO 199847869记载的方法制备)在甲醇(2.0毫升)中的溶液中添加NaBH4(23.32毫克，0.616毫摩尔)。在该悬浮溶液变澄清后，用水淬灭。用EA萃取混合物并浓缩。去除溶剂后，添加二氯亚砜(0.187毫升，2.57毫摩尔)和DCM(2毫升)，并继续搅拌过夜。然后添加5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(114毫克，0.514毫摩尔)。在60℃将反应混合物加热0.5h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(132毫克，产率58.4％)。LCMS:rt＝2.84min,[M+H+]＝440。
E92:5-[2-({1-甲基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶基}硫基)乙基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈，三氟乙酸盐
向5-[2-({5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶基}硫基)乙基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈(81毫克，0.158毫摩尔)和DIPEA(0.083毫升，0.475毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液中添加MeI(0.012毫升，0.190毫摩尔)。在60℃将反应混合物加热0.5h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(12.8毫克，产率12.64％)。LCMS:rt＝3.09min,[M+H+]＝526。
E93:2-[({4-[(4-氯-2-吡啶基)氧基]苯基}甲基)硫基]-1-甲基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮
用与E92相同的方法由在DCM(2毫升)中的2-[({4-[(4-氯-2-吡啶基)氧基]苯基}甲基)硫基]-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮(100毫克，0.227毫摩尔)、DIPEA(0.199毫升，1.137毫摩尔)和MeI(0.017毫升，0.273毫摩尔)得到标题化合物(17.1毫克，0.038毫摩尔，产率16.57％)。LCMS:rt＝2.66min,[M+H+]＝454。
E94:5-(((1-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-2-基)硫基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈，三氟乙酸盐
用与E58相同的方法由在氯仿(2毫升)中的5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(128毫克，0.578毫摩尔)、5-(氯甲基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈(200毫克，0.642毫摩尔)和DIPEA(0.336毫升，1.925毫摩尔)得到标题化合物(104毫克，产率26.5％)。LCMS:rt＝3.17min,[M+H+]＝498。
E95:5-(((1-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-2-基)硫基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈，三氟乙酸盐
向5-[({5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶基}硫基)甲基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈(85毫克，0.171毫摩尔)和DIPEA(0.090毫升，0.513毫摩尔)在DCE(2毫升)中的溶液中添加MeI(0.021毫升，0.342毫摩尔)。在60℃将混合物加热1h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(35毫克，产率32.7％)。LCMS:rt＝3.03min,[M+H+]＝512。
E96:5-({[4-氧代-5-(5-嘧啶基甲基)-1,4-二氢-2-嘧啶基]硫基}甲基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈
向5-(5-嘧啶基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(38.9毫克，0.176毫摩尔)和DIPEA(0.08毫升，0.458毫摩尔)在DCM(1毫升)中的悬浮液中添加5-(氯甲基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈(50毫克，0.160毫摩尔)。在60℃将溶液加热过夜。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(36毫克，产率45.3％)。LCMS:rt＝3.11min,[M+H+]＝496。
E97:5-({[1-甲基-4-氧代-5-(5-嘧啶基甲基)-1,4-二氢-2-嘧啶基]硫基}甲基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈
向5-(5-嘧啶基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(70.7毫克，0.321毫摩尔)和DIPEA(0.084毫升，0.481毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液中添加5-(氯甲基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈(100毫克，0.321毫摩尔)。在60℃将反应混合物加热过夜。用氮气去除溶剂后，将残留物溶解在MeCN(4毫升)中，并添加NMP(1.5毫升)、ZnBr2(107毫克，0.477毫摩尔)和DIPEA(0.083毫升，0.477毫摩尔)。然后在60℃将混合物搅拌10min。滴加MeI(0.022毫升，0.353毫摩尔)，然后在60℃搅拌1.5h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(16毫克，产率8.01％)。LCMS:rt＝2.96min,[M+H+]＝510。
E98:5-{[(5-乙基-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶基)硫基]甲基}-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈
用与E63相同的方法由在DCE(3.0毫升)中的5-(氯甲基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈(200毫克，0.642毫摩尔)、5-乙基-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(150毫克，0.962毫摩尔)和DIPEA(0.280毫升，1.603毫摩尔)得到标题化合物(140毫克，0.325毫摩尔，产率50.6％)。LCMS:rt＝3.51min,[M+H+]＝432。
E99:5-{[(5-乙基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶基)硫基]甲基}-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈
用与E64相同的方法由在DCM(2毫升)中的5-{[(5-乙基-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶基)硫基]甲基}-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈(250毫克，0.579毫摩尔)、DIPEA(0.202毫升，1.159毫摩尔)和MeI(0.054毫升，0.869毫摩尔)得到标题化合物(100毫克，产率38.7％)。LCMS:rt＝3.25min,[M+H+]＝446。
E100:5-{[(5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶基)硫基]甲基}-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈
除了反应时间延长到1.5h，用与E63同样过程由在DCE(3.0毫升)中的5-(氯甲基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈(224毫克，0.719毫摩尔)、5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(150毫克，0.599毫摩尔)和DIPEA(0.209毫升，1.199毫摩尔)得到标题化合物(35毫克，产率11.11％)。LCMS:rt＝3.30min,[M+H+]＝526。
E101:3-(2-{[(3-氰基-4-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-4-氧代-1,4-二氢-5-嘧啶基)丙酸甲酯
用微波反应器在80℃将5-(氯甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈(286毫克，0.919毫摩尔)、3-(4-氧代-2-硫代-1,2,3,4-四氢-5-嘧啶基)丙酸甲酯(164毫克，0.765毫摩尔)和DIPEA(0.267毫升，1.531毫摩尔)在DCE(2毫升)中的混合物加热0.5h。然后通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(35毫克，产率9.34％)。LCMS:rt＝3.38min,[M+H+]＝490。
E102:2-((3-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲基)硫基)-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮
室温将(3-(甲基氧基)-4-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲醇(200毫克，0.671毫摩尔)和二氯亚砜(0.657毫升，9.00毫摩尔)在氯仿(2毫升)中的混合物搅拌2h。去除溶剂和过量的二氯亚砜后，将5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(100毫克，0.450毫摩尔)和DIPEA(0.393毫升，2.250毫摩尔)在氯仿(2毫升)中的溶液添加到混合物中。在60℃将混合物加热1h。然后通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(103毫克，产率45.6％)。LCMS:rt＝3.29min,[M+H+]＝503。
E103:2-((3-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲基)硫基)-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮，三氟乙酸盐
向2-{[(3-(甲基氧基)-4-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮(72毫克，0.143毫摩尔)、DIPEA(0.075毫升，0.430毫摩尔)和ZnBr2(32.3毫克，0.143毫摩尔)在氯仿(2毫升)中的溶液中添加MeI(0.018毫升，0.287毫摩尔)。在60℃将混合物加热1h。然后通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(26毫克，0.041毫摩尔，产率28.8％)。LCMS:rt＝3.16min,[M+H+]＝517。
E104:5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-2-{[(3-(三氟甲基)-4-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]硫基}-4(1H)-嘧啶酮
除了反应时间延长到1.5h，用与E63相同的方法由在DCE(3.0毫升)中的4-(氯甲基)-2-(三氟甲基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯(425毫克，1.199毫摩尔)、5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(200毫克，0.799毫摩尔)和DIPEA(0.279毫升，1.598毫摩尔)得到标题化合物(20毫克，产率4.40％)。LCMS:rt＝3.66min,[M+H+]＝569。
E105:5-({[1-甲基-4-氧代-5-(5-嘧啶基甲基)-1,4-二氢-2-嘧啶基]硫基}甲基)-2-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}苯甲腈
向5-(5-嘧啶基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(40毫克，0.182毫摩尔)和DIPEA(0.095毫升，0.545毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液中添加5-(氯甲基)-2-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}苯甲腈(60毫克，0.192毫摩尔)。在60℃将溶液加热过夜。向溶液中添加MeI(0.017毫升，0.272毫摩尔)。在室温将混合物搅拌过夜。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(7毫克，产率6.18％)。LCMS:rt＝2.80min,[M+H+]＝511。
E106:5-[2-({5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶基}硫基)乙基]-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈
向5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(128毫克，0.575毫摩尔)和5-(2-碘乙基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈(200毫克，0.479毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液中添加DIPEA(0.251毫升，1.438毫摩尔)。在60℃将反应混合物加热0.5h。然后通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(105毫克，产率42.8％)。LCMS:rt＝3.24min,[M+H+]＝512。
E107:5-(2-{[4-氧代-5-(5-嘧啶基甲基)-1,4-二氢-2-嘧啶基]硫基}乙基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈
用微波反应器在130℃将5-(2-碘乙基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈(200毫克，0.479毫摩尔)、5-(5-嘧啶基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(116毫克，0.527毫摩尔)和K2CO3(133毫克，0.959毫摩尔)在DMF(3毫升)中的混合物加热10min。然后通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(134毫克，产率54.9％)。LCMS:rt＝3.19min,[M+H+]＝510。
E108:2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]硫基}-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮
用微波反应器在50℃将1-氯-4-{[4-(2-碘乙基)苯基]氧基}-2-(三氟甲基)苯(400毫克，0.938毫摩尔)、5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(258毫克，1.031毫摩尔)和K2CO3(259毫克，1.875毫摩尔)在DMF(3毫升)中的混合物加热15min。然后通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(44毫克，0.080毫摩尔，产率8.55％)。LCMS:rt＝3.76min,[M+H+]＝549。
E109:5-{2-[(5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶基)硫基]乙基}-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈
用与E108相同的方法由在DMF(3毫升)中的5-(2-碘乙基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈(200毫克，0.479毫摩尔)、5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(144毫克，0.575毫摩尔)和K2CO3(133毫克，0.959毫摩尔)得到标题化合物(120毫克，产率46.4％)。LCMS:rt＝3.35min,[M+H+]＝540。
E110:2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]硫基}-1-甲基-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮
向2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]硫基}-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮(135毫克，0.246毫摩尔)和Hunig碱(0.086毫升，0.492毫摩尔)在DCM(3毫升)中的悬浮液中添加MeI(0.020毫升，0.320毫摩尔)。在室温将混合物搅拌3h，并用水淬灭。然后通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(20毫克，产率12.01％)。LCMS:rt＝3.60min,[M+H+]＝563。
E111:5-{2-[(1-甲基-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶基)硫基]乙基}-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈
用与E110相同的方法由在DCM(3毫升)中的5-{2-[(5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶基)硫基]乙基}-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯甲腈(130毫克，0.241毫摩尔)、Hunig碱(0.084毫升，0.482毫摩尔)和MeI(0.01959毫升，0.313毫摩尔)得到标题化合物(18毫克，产率11.19％)。LCMS:rt＝3.22min,[M+H+]＝554。
E112:2-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙基)硫基)-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮
用微波反应器在120℃将5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(98毫克，0.442毫摩尔)、4-氯-3-(三氟甲基)苯基4-(2-碘乙基)苯基醚(157毫克，0.368毫摩尔)和DIPEA(0.193毫升，1.104毫摩尔)在氯仿(2毫升)中的混合物加热0.5h。然后通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(42毫克，产率21.91％)。LCMS:rt＝3.63min,[M+H+]＝521。
E113:2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]硫基}-1-甲基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮
向2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]硫基}-1-甲基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮(102毫克，0.157毫摩尔)在甲醇(2毫升)中的溶液中添加NaOH(0.262毫升，0.786毫摩尔)。室温将混合物搅拌1h。然后通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(30.5毫克，0.057毫摩尔，产率36.3％)。LCMS:rt＝3.49min,[M+H+]＝535。
E114:4-[(2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]硫基}-4-氧代-1,4-二氢-5-嘧啶基)甲基]苯甲腈
在氩气下向室温搅拌5min的4-[(4-氧代-2-硫代-1,2,3,4-四氢-5-嘧啶基)甲基]苯甲腈(40毫克，0.164毫摩尔)和K2CO3(25毫克，0.181毫摩尔)在丙酮(5毫升)中的悬浮液中添加1-氯-4-{[4-(2-碘乙基)苯基]氧基}-2-(三氟甲基)苯(42毫克，0.098毫摩尔)。用微波反应器在80℃将混合物加热45min。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(321毫克，产率37.4％)。LCMS:rt＝4.07min,[M+H+]＝542。
E115:2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]硫基}-5-(5-嘧啶基甲基)-4(1H)-嘧啶酮
用微波反应器在60℃将1-氯-4-{[4-(2-碘乙基)苯基]氧基}-2-(三氟甲基)苯(50毫克，0.117毫摩尔)、K2CO3(32.4毫克，0.234毫摩尔)和5-(5-嘧啶基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(26毫克，0.118毫摩尔)在DMF(1毫升)中的混合物加热0.5h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(15毫克，产率24.66％)。LCMS:rt＝3.62min,[M+H+]＝519。
E116:2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]硫基}-1-甲基-5-(5-嘧啶基甲基)-4(1H)-嘧啶酮
向2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]硫基}-5-(5-嘧啶基甲基)-4(1H)-嘧啶酮(75毫克，0.145毫摩尔)和DIPEA(0.08毫升，0.458毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液中添加MeI(0.014毫升，0.217毫摩尔)。室温将溶液搅拌过夜。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(13毫克，产率16.88％)。LCMS:rt＝3.45min,[M+H+]＝533。
E117:2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(2-((5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-2-基)硫基)乙基)苯甲腈
用与E112相同的方法由在氯仿(2毫升)中的5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(80毫克，0.360毫摩尔)、2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-(2-碘乙基)苯甲腈(163毫克，0.360毫摩尔和DIPEA(0.063毫升，0.360毫摩尔)得到标题化合物(63毫克，产率32.1％)。LCMS:rt＝3.38min,[M+H+]＝546。
E118:2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-(2-{[4-氧代-5-(5-嘧啶基甲基)-1,4-二氢-2-嘧啶基]硫基}乙基)苯甲腈
用微波反应器在60℃将2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-(2-碘乙基)苯甲腈(200毫克，0.443毫摩尔)、K2CO3(122毫克，0.886毫摩尔)和5-(5-嘧啶基甲基)-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(107毫克，0.487毫摩尔)在DMF(4毫升)中的混合物加热15min。然后通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(148毫克，产率61.4％)。LCMS:rt＝3.34min,[M+H+]＝544。
E119：2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-{2-[(5-{[2-(甲氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶)硫基]乙基}苯甲腈
用与E108相同方法由在DMF(3毫升)中的2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-(2-碘乙基)苯甲腈(62毫克，0.137毫摩尔)、5-{[2-(甲氧基)-5-嘧啶基]甲基}-2-硫代-2,3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(37.8毫克，0.151毫摩尔)和K2CO3(37.9毫克，0.275毫摩尔)得到标题化合物(32毫克，产率40.6％)。LCMS：rt＝3.50min，[M+H+]＝574。
E120：2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-{2-[(1-甲基-5-{[2-(甲氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶基)硫基]乙基}苯甲腈
用与E110相同方法由在DCM(3毫升)中的2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-5-{2-[(5-{[2-(甲氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4-氧代-1,4-二氢-2-嘧啶基)硫基]乙基}苯甲腈(130毫克，0.226毫摩尔)、Hunig碱(0.079毫升，0.453毫摩尔)和MeI(0.01841毫升，0.294毫摩尔)得到标题化合物(32毫克，产率20.13％)，LCMS：rt＝3.38min，[M+H+]＝588。
E121:2-(4-(4-氟苯氧基)苯乙氧基)-5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮
在135℃下用微波反应器加热在NMP(2毫升)中的4-(4-氟苯氧基)苯乙基氧基甲脒(50毫克，0.182毫摩尔)、2-甲酰基-3-[2-(甲氧基)-5-嘧啶基]丙酸甲酯(49.0毫克，0.219毫摩尔)和K2CO3(101毫克，0.729毫摩尔)的混合物2h。通过MDAP纯化得到标题化合物(15毫克，产率18.35％)。LCMS：rt＝3.14min，[M+H+]＝449。
E122：2-[(2-{4-[(4-氟苯基)氧基]苯基}乙基)氧基]-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮，三氟乙酸盐
用与E121相同方法由NMP(2毫升)中的4-(4-氟苯氧基)苯乙基氧基甲脒(100毫克，0.365毫摩尔)、2-甲酰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯(71.5毫克，0.365毫摩尔)和K2CO3(202毫克，1.458毫摩尔)得到标题化合物(17毫克，产率8.72％)。LCMS：rt＝3.02min，[M+H+]＝421。
E123：5-{[2-(甲氧基)-5-嘧啶基]甲基}-2-{[2-(4-{[4-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-4(1H)-嘧啶酮
向O-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基异脲(100毫克，0.229毫摩尔)和2-甲酰基-3-[2-(甲氧基)-5-嘧啶基]丙酸甲酯(61.5毫克，0.274毫摩尔)的NMP(1.5毫升)溶液中添加K2CO3(126毫克，0.915毫摩尔)。在115℃下用微波反应器加热所述混合物4h。通过MDAP纯化得到标题化合物(10毫克，产率8.77％)。LCMS：rt＝3.44min，[M+H+]＝499。
E124：5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-{[2-(4-{[4-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-4(1H)-嘧啶酮
向O-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基异脲(50毫克，0.114毫摩尔)和2-甲酰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯(27毫克，0.138毫摩尔)的NMP(1毫升)溶液中添加K2CO3(60毫克，0.434毫摩尔)。在110℃下用微波反应器加热所述混合物1h。通过MDAP纯化得到标题化合物(6.8毫克，产率10.19％)。LCMS：rt＝3.30min，[M+H+]＝471。
E125：2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3,5-二氟苯基)乙基]氧基}-5-乙基-4(1H)-嘧啶酮
在110℃下在微波条件下加热DMF(3毫升)中的O-2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3,5-二氟苯基)乙基异脲(250毫克，0.459毫摩尔)、(2Z)-2-乙基-3-羟基-2-丙烯酸乙酯(132毫克，0.918毫摩尔)和K2CO3(127毫克，0.918毫摩尔)的混合物1.5h。通过MDAP纯化得到标题化合物(60毫克，产率27.5％)。LCMS：rt＝3.83min，[M+H+]＝475。
E126：2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-5-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮
用与E125相同方法(除了反应温度为150℃)由在DMF(3毫升)中的O-2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基异脲(460毫克，1.282毫摩尔)、(2Z)-3-羟基-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]甲基}-2-丙烯酸甲酯(280毫克，1.068毫摩尔)和K2CO3(295毫克，2.136毫摩尔)得到白色固体的标题化合物(20毫克，0.035毫摩尔，产率3.28％)。LCMS：rt＝3.89min,[M+H+]＝571。
E127：2-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙氧基)-5-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-4(1H)-酮
向(E)-4,4,4-三氟-2-(羟基亚甲基)丁酸甲酯(400毫克，2.173毫摩尔)和4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙基氧基甲脒，三氟甲磺酸盐(552毫克，1.086毫摩尔)在甲苯(25毫升)中的混悬液中添加KOAc(213毫克，2.173毫摩尔)。混合物加热至回流保持4h。然后通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(95毫克，产率17.75％)。LCMS：rt＝3.87min，[M+H+]＝493。
E128：2-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙氧基)-1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-4(1H)-酮
向2-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙氧基)-5-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-4(1H)-酮(66毫克，0.134毫摩尔)的DCM(10毫升)溶液中添加DIPEA(0.070毫升，0.402毫摩尔)和MeI(0.013毫升，0.201毫摩尔)。混合物在室温搅拌3h。然后通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(28毫克，产率41.3％)。LCMS：rt＝3.73min,[M+H+]＝507。
E129：2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-5-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮
用Dean-Stark仪器在回流下加热O-2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基异脲(130毫克，0.275毫摩尔)、2-甲酰基-3-(2,4,6-三氟苯基)丙酸乙酯(130毫克，0.500毫摩尔)和Cs2CO3(2.00克，6.14毫摩尔)在甲苯(60毫升)中的混合物12h。冷却后，所述混合物用塞力特硅藻土填料过滤并用EA洗涤。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(9.5毫克，产率6.23％)。LCMS：rt＝4.13min,[M+H+]＝555。
E130：2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-1,5-二乙基-4(1H)-嘧啶酮
向2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-5-乙基-4(1H)-嘧啶酮(60毫克，0.137毫摩尔)、DIPEA(0.036毫升、0.205毫摩尔)的DCE(2毫升)溶液中添加EtI(0.013毫升，0.164毫摩尔)。混合物在40℃下加热1h。然后通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(25毫克，0.054毫摩尔，产率39.2％)。LCMS：rt＝3.80min,[M+H+]＝467。
E131：(2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-4-氧代-1,4-二氢-5-嘧啶基)乙酸
向(2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-4-氧代-1,4-二氢-5-嘧啶基)乙酸甲酯(102毫克，0.211毫摩尔)的乙醇(8毫升)和水(3毫升)溶液中添加NaOH(3M水溶液)(2毫升，6.00毫摩尔)。混合物在室温搅拌过夜。用HCl中和混合物并去除溶剂。然后通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(66毫克，产率66.6％)。LCMS:rt＝3.29min,[M+H+]＝469。
E132：2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-5-{2-[(3S)-3-氟-1-吡咯烷基]-2-氧代乙基}-4(1H)-嘧啶酮，三氟乙酸盐
向(2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-4-氧代-1,4-二氢-5-嘧啶基)乙酸(44毫克，0.094毫摩尔)的DCM(5毫升)溶液中添加DIPEA(0.049毫升，0.282毫摩尔)和HATU(42.8毫克，0.113毫摩尔)。混合物在室温搅拌10min，然后加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(17.68毫克，0.141毫摩尔)。持续搅拌1h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(20毫克，产率32.6％)。LCMS:rt＝3.39min,[M+H+]＝540。
E133：2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-5-[(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮
向(2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-4-氧代-1,4-二氢-5-嘧啶基)乙酸(81毫克，0.173毫摩尔)的THF(5毫升)溶液中添加EDC(99毫克，0.518毫摩尔)和HOBT(52.9毫克，0.346毫摩尔)。混合物在室温搅拌10min，然后添加乙酰胺肟(19.20毫克，0.259毫摩尔)。在持续搅拌另外20min后，添加TBAF(181毫克，0.691毫摩尔)。在120℃下用微波反应器加热混合物0.5h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(16毫克，产率18.27％)。LCMS:rt＝3.59min,[M+H+]＝507。
E134：2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-5-[(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮
向N'-乙酰基-2-(2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-4-氧代-1,4-二氢-5-嘧啶基)乙酰肼(26毫克，0.050毫摩尔)的THF(5毫升)溶液中添加Burgess试剂(17.71毫克，0.074毫摩尔)。在130℃下用微波反应器加热混合物0.5h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(10毫克，产率9.8％)。LCMS:rt＝3.38min,[M+H+]＝507。
E135：5-(嘧啶-5-基甲基)-2-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯乙氧基)嘧啶-4(1H)-酮,三氟乙酸盐
向4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯乙基氧基甲脒，三氟乙酸盐(200毫克，0.456毫摩尔)和2-甲酰基-3-(嘧啶-5-基)丙酸甲酯(177毫克，0.913毫摩尔)的NMP(2毫升)溶液中添加K2CO3(252毫克，1.825毫摩尔)。在130℃下用微波反应器加热混合物2h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(14.6毫克，产率5.49％)。LCMS:rt＝2.93min,[M+H+]＝470。
E136：5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-2-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯乙氧基)嘧啶-4(1H)-酮
向4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯乙基氧基甲脒，三氟乙酸盐(200毫克，0.456毫摩尔)和2-甲酰基-3-[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]丙酸甲酯(205毫克，0.913毫摩尔)的NMP(3毫升)溶液中添加K2CO3(252毫克，1.825毫摩尔)。在130℃下用微波反应器加热混合物1h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(14毫克，产率6.14％)。LCMS:rt＝3.11min,[M+H+]＝500。
E137：5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-2-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯乙氧基)嘧啶-4(1H)-酮
向4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯乙基氧基甲脒，三氟乙酸盐(600毫克，1.369毫摩尔)和2-甲酰基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙酸甲酯(246毫克，1.095毫摩尔)的1,4-二烷(6毫升)溶液中添加K2CO3(757毫克，5.48毫摩尔)。在80℃下用微波反应器加热混合物0.5h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(2毫克，产率0.293％)。LCMS:rt＝3.09min,[M+H+]＝500。
E138：5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-{[2-(4-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基}苯基)乙基]氧基}-4(1H)-嘧啶酮
向O-2-(4-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基}苯基)乙基异脲(200毫克，0.456毫摩尔)和2-甲酰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯(107毫克，0.548毫摩尔)的NMP(3毫升)溶液中添加K2CO3(252毫克，1.825毫摩尔)。在130℃下用微波反应器加热混合物0.5h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(53毫克，0.112毫摩尔，产率24.64％)。LCMS:rt＝2.92min,[M+H+]＝472。
E139：5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-2-{[2-(4-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基}苯基)乙基]氧基}-4(1H)-嘧啶酮
向O-2-(4-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基}苯基)乙基异脲(400毫克，0.913毫摩尔)和2-甲酰基-3-[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]丙酸甲酯(246毫克，1.095毫摩尔)的NMP(3毫升)溶液中添加K2CO3(505毫克，3.65毫摩尔)。在130℃下用微波反应器加热混合物1h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(44毫克，产率9.65％)。LCMS:rt＝3.10min,[M+H+]＝500。
E140：5-乙基-2-{[2-(4-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基}苯基)乙基]氧基}-4(1H)-嘧啶酮
用与E125相同方法(除了反应温度为160℃)由在DMF(3.0毫升)中的O-2-(4-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基}苯基)乙基异脲(300毫克，0.922毫摩尔)、(2Z)-2-乙基-3-羟基-2-丙烯酸乙酯(199毫克，1.383毫摩尔)和K2CO3(319毫克，2.306毫摩尔)得到白色固体的标题化合物(100毫克，0.247毫摩尔，产率26.7％)。LCMS:rt＝3.28min,[M+H+]＝406。
E141：2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3-氟苯基)乙基]氧基}-1-甲基-5-(5-嘧啶基甲基)-4(1H)-嘧啶酮
向2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3-氟苯基)乙基]氧基}-5-(5-嘧啶基甲基)-4(1H)-嘧啶酮(80毫克，0.154毫摩尔)和Hunig碱(0.040毫升，0.230毫摩尔)的DCM(3.0毫升)溶液中逐滴添加MeI(0.019毫升，0.307毫摩尔)。混合物在室温搅拌2h。通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(15毫克，产率18.26％)。LCMS:rt＝3.32min,[M+H+]＝535。
E142：5-乙基-1-甲基-2-{[2-(4-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基}苯基)乙基]氧基}-4(1H)-嘧啶酮
用与E141相同方法(除了反应时间为3h)由在DCM(2毫升)中的5-乙基-2-{[2-(4-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基}苯基)乙基]氧基}-4(1H)-嘧啶酮(90毫克，0.222毫摩尔)、DIPEA(0.097毫升，0.555毫摩尔)和MeI(0.028毫升，0.444毫摩尔)得到白色固体的标题化合物(50毫克，产率53.7％)。LCMS:rt＝3.09min,[M+H+]＝420。
E143：5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-2-{[2-(4-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]氧基}苯基)乙基]氧基}-4(1H)-嘧啶酮
用与E121相同方法(除了反应温度为130℃，反应时间为1h)由NMP(1毫升)中的O-2-(4-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]氧基}苯基)乙基异脲(60毫克，0.184毫摩尔)、2-甲酰基-3-[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]丙酸甲酯(49.5毫克，0.221毫摩尔)和K2CO3(102毫克，0.736毫摩尔)得到标题化合物(2.8毫克，5.60微摩尔，产率3.04％)。LCMS:rt＝1.29min,[M+H+]＝501。
E144：5-乙基-1-甲基-2-(4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯乙氧基)嘧啶-4(1H)-酮，三氟乙酸盐
向5-乙基-2-(4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯乙氧基)嘧啶-4(1H)-酮(30毫克，0.074毫摩尔)和DIPEA(0.052毫升，0.295毫摩尔)的DCM(2毫升)溶液中添加MeI(6.00微升，0.096毫摩尔)。混合物在室温搅拌过夜。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(3.2毫克，5.99微摩尔，产率8.11％)。LCMS:rt＝3.00min,[M+H+]＝421。
E145：2-(4-((5-氯嘧啶-2-基)氧基)苯乙氧基)-5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮，三氟乙酸盐
向4-((5-氯嘧啶-2-基)氧基)苯乙基氧基甲脒，三氟甲磺酸盐(136毫克，0.308毫摩尔)的DMF(5毫升)溶液中添加(Z)-3-羟基-2-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)丙烯酸甲酯(138毫克，0.616毫摩尔)和Cs2CO3(301毫克，0.924毫摩尔)。在130℃下用微波反应器加热混合物1h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(20毫克，0.034毫摩尔，产率11.18％)。LCMS:rt＝2.66min,[M+H+]＝467。
E146：5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-2-(4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯乙氧基)嘧啶-4(1H)-酮
用与E145相同方法由在1,4-二烷(10毫升)中的4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯乙基氧基甲脒，三氟甲磺酸盐(275毫克，0.579毫摩尔)、(Z)-3-羟基-2-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)丙烯酸甲酯(259毫克，1.157毫摩尔)和Cs2CO3(565毫克，1.736毫摩尔)得到标题化合物(20毫克，产率6.91％)。LCMS:rt＝2.85min,[M+H+]＝501。
E147：5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-2-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯乙氧基)嘧啶-4(1H)-酮
用与E145相同方法由在DMF(5毫升)中的4-(嘧啶-2-基氧基)苯乙基氧基甲脒，三氟甲磺酸盐(307毫克，0.754毫摩尔)、(Z)-3-羟基-2-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)丙烯酸甲酯(338毫克，1.507毫摩尔)和Cs2CO3(737毫克，2.261毫摩尔)得到标题化合物(15毫克，产率4.60％)。LCMS:rt＝2.28min,[M+H+]＝433。
E148：2-(4-((6-氯哒嗪-3-基)氧基)苯乙氧基)-5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮
用与E145相同方法由DMF(5毫升)中的4-((6-氯哒嗪-3-基)氧基)苯乙基氧基甲脒，三氟甲磺酸盐(87.8毫克，0.199毫摩尔)、(Z)-3-羟基-2-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)丙烯酸甲酯(89毫克，0.397毫摩尔)和K2CO3(82毫克，0.596毫摩尔)得到标题化合物(15毫克，产率16.17％)。LCMS:rt＝2.55min,[M+H+]＝467。
E149：2-[(2-{4-[(3-氯-4-甲基苯基)氧基]苯基}乙基)氧基]-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮
向O-2-{4-[(3-氯-4-甲基苯基)氧基]苯基}乙基异脲(150毫克，0.359毫摩尔)和2-甲酰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯(85毫克，0.431毫摩尔)的NMP(2毫升)溶液中添加K2CO3(198毫克，1.436毫摩尔)。在130℃下用微波反应器加热混合物1h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(24毫克，产率14.82％)。LCMS:rt＝3.35min,[M+H+]＝451。
E150：2-[(2-{4-[(3-氯-4-甲基苯基)氧基]苯基}乙基)氧基]-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮
以与E149所描述的方法类似的方法使用NMP(2毫升)中的O-2-{4-[(3-氯-4-甲基苯基)氧基]苯基}乙基异脲(150毫克，0.359毫摩尔)和2-甲酰基-3-(5-嘧啶基)丙酸甲酯(84毫克，0.431毫摩尔)和K2CO3(198毫克，1.436毫摩尔)制备，得到标题化合物(11毫克，产率6.83％)。LCMS:rt＝3.33min,[M+H+]＝449。
E151：2-[(2-{4-[(3-氯-4-甲基苯基)氧基]苯基}乙基)氧基]-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮
向O-2-{4-[(3-氯-4-甲基苯基)氧基]苯基}乙基异脲(150毫克，0.359毫摩尔)和2-甲酰基-3-[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]丙酸甲酯(89毫克，0.395毫摩尔)的NMP(2毫升)溶液中添加K2CO3(198毫克，1.436毫摩尔)。在130℃下用微波反应器加热混合物1h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(4毫克，产率2.33％)。LCMS:rt＝3.54min,[M+H+]＝479。
E152：2-[(2-{4-[(4-氯-3-甲基苯基)氧基]苯基}乙基)氧基]-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮
向O-2-{4-[(4-氯-3-甲基苯基)氧基]苯基}乙基异脲(50毫克，0.120毫摩尔)和2-甲酰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯(30毫克，0.153毫摩尔)的NMP(2毫升)溶液中添加K2CO3(50毫克，0.362毫摩尔)。在130℃下用微波反应器加热混合物1h。通过MDAP纯化然后得到标题化合物(3毫克，产率5.56％)。LCMS:rt＝3.39min,[M+H+]＝451。
E153：2-[(2-{4-[(4-氯-3-甲基苯基)氧基]苯基}乙基)氧基]-5-(5-嘧啶基甲基)-4(1H)-嘧啶酮，三氟乙酸盐
向O-2-{4-[(4-氯-3-甲基苯基)氧基]苯基}乙基异脲(50毫克，0.120毫摩尔)和2-甲酰基-3-(5-嘧啶基)丙酸甲酯(27毫克，0.139毫摩尔)的NMP(1毫升)溶液中添加K2CO3(60毫克，0.434毫摩尔)。在130℃下用微波反应器加热混合物1h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(3.7毫克，产率5.50％)。LCMS:rt＝3.35min,[M+H+]＝449。
E154：2-[(2-{4-[(4-氯-3-甲基苯基)氧基]苯基}乙基)氧基]-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮
向O-2-{4-[(4-氯-3-甲基苯基)氧基]苯基}乙基异脲(100毫克，0.239毫摩尔)和2-甲酰基-3-[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]丙酸甲酯(64.4毫克，0.287毫摩尔)的NMP(1毫升)溶液中添加K2CO3(132毫克，0.957毫摩尔)。在130℃下用微波反应器加热混合物1h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(9毫克，产率7.85％)。LCMS:rt＝3.54min,[M+H+]＝479。
E155：2-[(2-{4-[(3-氟-4-甲基苯基)氧基]苯基}乙基)氧基]-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮
向O-2-{4-[(3-氟-4-甲基苯基)氧基]苯基}乙基异脲(150毫克，0.374毫摩尔)和2-甲酰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯(88毫克，0.449毫摩尔)的NMP(2.5毫升)溶液中添加K2CO3(207毫克，1.495毫摩尔)。在115℃下用微波反应器加热混合物1h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(13毫克，产率8.01％)。LCMS:rt＝3.24min,[M+H+]＝435。
E156：2-[(2-{4-[(3-氟-4-甲基苯基)氧基]苯基}乙基)氧基]-5-(5-嘧啶基甲基)-4(1H)-嘧啶酮
向O-2-{4-[(3-氟-4-甲基苯基)氧基]苯基}乙基异脲(100毫克，0.249毫摩尔)和2-甲酰基-3-(5-嘧啶基)丙酸甲酯(58毫克，0.299毫摩尔)的NMP(2毫升)溶液中添加K2CO3(138毫克，0.997毫摩尔)。在115℃下用微波反应器加热混合物2h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(4毫克，产率3.71％)。LCMS:rt＝3.19min,[M+H+]＝433。
E157：2-[(2-{4-[(3-氟-4-甲基苯基)氧基]苯基}乙基)氧基]-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮
向O-2-{4-[(3-氟-4-甲基苯基)氧基]苯基}乙基异脲(100毫克，0.347毫摩尔)和2-甲酰基-3-[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]丙酸甲酯(93毫克，0.416毫摩尔)的NMP(1.5毫升)溶液中添加K2CO3(192毫克，1.387毫摩尔)。在115℃下用微波反应器加热混合物2h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(10毫克，产率6.23％)。LCMS:rt＝3.30min,[M+H+]＝463。
E158：5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-[(2-{4-[(6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基}乙基)氧基]-4(1H)-嘧啶酮
向O-2-{4-[(6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基}乙基异脲(200毫克，0.737毫摩尔)和2-甲酰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯(174毫克，0.885毫摩尔)的NMP(3毫升)溶液中添加K2CO3(408毫克，2.95毫摩尔)。在130℃下用微波反应器加热混合物0.5h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(22毫克，产率7.15％)。LCMS:rt＝2.38min,[M+H+]＝418。
E159：5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-2-[(2-{4-[(6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基}乙基)氧基]-4(1H)-嘧啶酮
向O-2-{4-[(6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基}乙基异脲(200毫克，0.737毫摩尔)和2-甲酰基-3-[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]丙酸甲酯(182毫克，0.811毫摩尔)的NMP(3毫升)溶液中添加K2CO3(408毫克，2.95毫摩尔)。在130℃下用微波反应器加热混合物1h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(15毫克，产率4.57％)。LCMS:rt＝2.54min,[M+H+]＝447。
E160：5-乙基-2-[(2-{4-[(6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基}乙基)氧基]-4(1H)-嘧啶酮
用与E125相同方法由在DMF(3毫升)中的O-2-{4-[(6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基}乙基异脲(120毫克，0.442毫摩尔)、(2Z)-2-乙基-3-羟基-2-丙烯酸乙酯(63.8毫克，0.442毫摩尔)和K2CO3(122毫克，0.885毫摩尔)得到白色固体的标题化合物(26毫克，产率12.63％)。LCMS:rt＝2.66min,[M+H+]＝466。
E161：2-(4-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯乙氧基)-5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮
向4-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯乙基氧基甲脒，三氟乙酸盐(250毫克，0.264毫摩尔)和2-甲酰基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙酸甲酯(71.1毫克，0.317毫摩尔)的1,4-二烷(2毫升)溶液中添加K2CO3(110毫克，0.793毫摩尔)。在80℃下用微波反应器加热混合物0.5h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(3.6毫克，6.74微摩尔，产率2.55％)。LCMS:rt＝3.31min,[M+H+]＝534。
E162：2-{[2-(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4(1H)-嘧啶酮
向O-2-(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基异脲(200毫克，0.424毫摩尔)和2-甲酰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯(100毫克，0.509毫摩尔)的NMP(3毫升)溶液中添加K2CO3(234毫克，1.696毫摩尔)。在130℃下用微波反应器加热混合物0.5h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(54毫克，产率25.2％)。LCMS:rt＝3.57min,[M+H+]＝505。
E163：2-{[2-(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-5-乙基-4(1H)-嘧啶酮
用与E125相同方法(除了反应温度为130℃)由在DMF(3.0毫升)中的O-2-(4-{[3-氯-5-(1-氟-1-甲基乙基)苯基]氧基}苯基)乙基异脲(300毫克，0.836毫摩尔)、(2Z)-2-乙基-3-羟基-2-丙烯酸乙酯(181毫克，1.254毫摩尔)和K2CO3(289毫克，2.091毫摩尔)得到白色固体的标题化合物(110毫克，0.251毫摩尔，产率30.0％)。LCMS:rt＝3.93min,[M+H+]＝439。
E164：2-{[2-(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-5-乙基-1-甲基-4(1H)-嘧啶酮
用与E141相同方法(除了反应时间为3h)由在DCM(2毫升)中的2-{[2-(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-5-乙基-4(1H)-嘧啶酮(100毫克，0.228毫摩尔)、DIPEA(0.099毫升，0.570毫摩尔)和MeI(0.028毫升，0.456毫摩尔)得到标题化合物(18毫克，0.032毫摩尔，产率13.93％)。LCMS:rt＝3.68min,[M+H+]＝453。
E165：2-{[2-(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基]氧基}-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮
向O-2-(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)乙基异脲(230毫克，0.488毫摩尔)和2-甲酰基-3-[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]丙酸甲酯(131毫克，0.585毫摩尔)的NMP(3毫升)溶液中添加K2CO3(270毫克，1.950毫摩尔)。在130℃下用微波反应器加热混合物1h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(38毫克，0.071毫摩尔，产率14.63％)。LCMS:rt＝3.68min,[M+H+]＝533。
E166：2-{[2-(3-氟-4-{[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)乙基]氧基}-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮
在160℃下用微波反应器加热O-2-(3-氟-4-{[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)乙基异脲(44毫克，0.089毫摩尔)、(2E)-3-羟基-2-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-2-丙烯酸甲酯(30.1毫克，0.134毫摩尔)和K2CO3(37.1毫克，0.268毫摩尔)在NMP(15毫升)中的混合物1h。然后通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(10毫克，产率21.63％)。LCMS:rt＝3.13min,[M+H+]＝518。
E167：2-(3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯乙氧基)-5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮
向3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯乙基氧基甲脒，三氟乙酸盐(50毫克，0.109毫摩尔)和2-甲酰基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙酸甲酯(30毫克，0.134毫摩尔)的1,4-二烷(1毫升)溶液中添加K2CO3(60毫克，0.434毫摩尔)。在100℃下用微波反应器加热混合物0.5h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(13.5毫克，产率23.82％)。LCMS:rt＝2.97min,[M+H+]＝519。
E168：2-(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯乙氧基)-5-(嘧啶-5-基甲基)嘧啶-4(1H)-酮
向3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯乙基氧基甲脒，三氟乙酸盐(100毫克，0.210毫摩尔)和2-甲酰基-3-(嘧啶-5-基)丙酸甲酯(60毫克，0.309毫摩尔)的1,4-二烷(1毫升)溶液中添加K2CO3(116毫克，0.842毫摩尔)。在80℃下用微波反应器加热混合物0.5h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(36毫克，0.071毫摩尔，产率33.8％)。LCMS:rt＝2.82min,[M+H+]＝507。
E169：2-(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯乙氧基)-5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮
向3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯乙基氧基甲脒，三氟乙酸盐(200毫克，0.421毫摩尔)和2-甲酰基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙酸甲酯(113毫克，0.505毫摩尔)的1,4-二烷(2毫升)溶液中添加K2CO3(233毫克，1.683毫摩尔)。在80℃下用微波反应器加热混合物0.5h。然后通过MDAP纯化得到标题化合物(65毫克，产率28.8％)。LCMS:rt＝3.05min,[M+H+]＝537。
E170：2-(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯乙氧基)-5-乙基嘧啶-4(1H)-酮
向3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯乙基氧基甲脒，三氟乙酸盐(50毫克，0.105毫摩尔)和2-甲酰基丁酸甲酯(17毫克，0.131毫摩尔)的1,4-二烷(0.5毫升)溶液中添加K2CO3(58.2毫克，0.421毫摩尔)。在80℃下用微波反应器加热混合物1h。然后通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(14.6毫克，产率31.4％)。LCMS:rt＝3.15min,[M+H+]＝443。
E171：2-(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯乙氧基)-5-乙基-1-甲基嘧啶-4(1H)-酮
向2-(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯乙氧基)-5-乙基嘧啶-4(1H)-酮(30毫克，0.068毫摩尔)和DIPEA(0.03毫升，0.172毫摩尔)的DCM(1.5毫升)溶液中添加MeI(0.025毫升，0.407毫摩尔)。该溶液在室温搅拌过夜。然后通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(12毫克，0.026毫摩尔，产率38.8％)。LCMS:rt＝3.10min,[M+H+]＝457。
E172：2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3-氟苯基)乙基]氧基}-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮
在160℃下在微波条件下加热O-2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3-氟苯基)乙基异脲(200毫克，0.380毫摩尔)、(2Z)-3-羟基-2-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-2-丙烯酸甲酯(170毫克，0.759毫摩尔)和K2CO3(115毫克，0.835毫摩尔)在NMP(5毫升)中的混合物1.5h。然后通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(32毫克，0.055毫摩尔，产率14.54％)。LCMS:rt＝3.53min,[M+H+]＝551。
E173：2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3-氟苯基)乙基]氧基}-5-乙基-4(1H)-嘧啶酮
用与E125相同方法由DMF(3毫升)中的O-2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3-氟苯基)乙基异脲(250毫克，0.664毫摩尔)、(2Z)-2-乙基-3-羟基-2-丙烯酸乙酯(191毫克，1.327毫摩尔)和K2CO3(183毫克，1.327毫摩尔)得到白色固体的标题化合物(60毫克，0.131毫摩尔，产率19.79％)。LCMS:rt＝3.80min,[M+H+]＝457。
E174：2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3-氟苯基)乙基]氧基}-5-乙基-1-甲基-4(1H)-嘧啶酮
用与E141相同方法(除了反应时间为3h)由在DCM(2毫升)中的2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3-氟苯基)乙基]氧基}-5-乙基-4(1H)-嘧啶酮(60毫克，0.131毫摩尔)、DIPEA(0.046毫升，0.263毫摩尔)和MeI(0.012毫升，0.197毫摩尔)得到标题化合物(13毫克，0.022毫摩尔，产率16.92％)。LCMS:rt＝3.59min,[M+H+]＝471。
E175：2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3,5-二氟苯基)乙基]氧基}-5-乙基-1-甲基-4(1H)-嘧啶酮
用与E141相同方法(除了反应时间为3h)由在DCM(2毫升)中的2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3,5-二氟苯基)乙基]氧基}-5-乙基-4(1H)-嘧啶酮(60毫克，0.126毫摩尔)、DIPEA(0.044毫升，0.253毫摩尔)和MeI(0.012毫升，0.190毫摩尔)得到标题化合物(11毫克，0.018毫摩尔，产率14.44％)。LCMS:rt＝3.62min,[M+H+]＝489。
E176：2-{[2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3,5-二氟苯基)乙基]氧基}-5-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-4(1H)-嘧啶酮
用与E125相同方法(除了反应温度为130℃)由在DMF(3毫升)中的O-2-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氧基}-3,5-二氟苯基)乙基异脲(143毫克，0.362毫摩尔)、(2Z)-3-羟基-2-{[2-(甲基氧基)-5-嘧啶基]甲基}-2-丙烯酸乙酯(129毫克，0.543毫摩尔)和K2CO3(125毫克，0.906毫摩尔)得到白色固体的标题化合物(31毫克，0.054毫摩尔，产率15.04％)。LCMS:rt＝3.61min,[M+H+]＝569。
E177：2-(4-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯乙氧基)-5-(嘧啶-5-基甲基)嘧啶-4(1H)-酮
在110℃下在微波条件下加热4-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯乙基氧基甲脒(80毫克，0.213毫摩尔)、(Z)-3-羟基-2-(嘧啶-5-基甲基)丙烯酸甲酯(124毫克，0.640毫摩尔)和Cs2CO3(174毫克，0.534毫摩尔)在1,4-二烷(2毫升)中的混合物2h。冷却后，所述混合物用塞力特硅藻土过滤。将滤液浓缩并通过反相快速色谱纯化以得到标题化合物(48毫克，0.093毫摩尔，产率43.3％)。LCMS:rt＝3.48min,[M+H+]＝519。
E178：2-(4-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯乙氧基)-5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮
用与E177相同方法(除了反应温度为120℃，反应时间为4小时)由在1,4-二烷(2毫升)中的4-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯乙基氧基甲脒(100毫克，0.267毫摩尔)、(Z)-3-羟基-2-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)丙烯酸甲酯(180毫克，0.803毫摩尔)和Cs2CO3(260毫克，0.798毫摩尔)得到标题化合物(28毫克，0.042毫摩尔，产率15.83％)。LCMS:rt＝3.63min,[M+H+]＝549。
E179：2-(4-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯乙氧基)-5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮
用与E177相同方法(除了反应温度为100℃，反应时间为1.5h)由在1,4-二烷(2毫升)中的4-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯乙基氧基甲脒(35毫克，0.093毫摩尔)、(Z)-2-(羟基亚甲基)丁酸甲酯(24.31毫克，0.187毫摩尔)和Cs2CO3(60.9毫克，0.187毫摩尔)得到标题化合物(22毫克，0.039毫摩尔，产率41.4％)。LCMS:rt＝3.85min,[M+H+]＝455。
E180：2-(4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)苯乙氧基)-5-乙基嘧啶-4(1H)-酮
用与E177相同方法(除了反应温度为100℃)由在1,4-二烷(2毫升)中的4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)苯乙基氧基甲脒，三氟甲磺酸盐(200毫克，0.419毫摩尔)、(Z)-2-(羟基亚甲基)丁酸甲酯(110毫克，0.845毫摩尔)和Cs2CO3(280毫克，0.859毫摩尔)得到标题化合物(56毫克，0.138毫摩尔，产率32.8％)。LCMS:rt＝3.61min,[M+H+]＝407。
E181：2-(4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)苯乙氧基)-5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)嘧啶-4(1H)-酮
用与E177相同方法由在1,4-二烷(2毫升)中的4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)苯乙基氧基甲脒，三氟甲磺酸盐(100毫克，0.210毫摩尔)、(Z)-3-羟基-2-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)丙烯酸甲酯(100毫克，0.446毫摩尔)和Cs2CO3(140毫克，0.430毫摩尔)得到标题化合物(60毫克，0.120毫摩尔，产率57.1％)。LCMS:rt＝3.39min,[M+H+]＝501。
E182：2-(4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)苯乙氧基)-5-(嘧啶-5-基甲基)嘧啶-4(1H)-酮
用与E177相同方法由在1,4-二烷(2毫升)中的4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)苯乙基氧基甲脒，三氟甲磺酸盐(100毫克，0.210毫摩尔)、(Z)-3-羟基-2-(嘧啶-5-基甲基)丙烯酸甲酯(85毫克，0.438毫摩尔)和Cs2CO3(140毫克，0.430毫摩尔)得到标题化合物(48毫克，0.102毫摩尔，产率48.6％)。LCMS:rt＝3.20min,[M+H+]＝471。
E183：2-[(2-{4-[(4-氯-3-甲基苯基)氧基]苯基}乙基)氧基]-5-乙基-4(1H)-嘧啶酮
在110℃下在微波条件下加热O-2-{4-[(4-氯-3-甲基苯基)氧基]苯基}乙基异脲(130毫克，0.427毫摩尔)、(2Z)-2-乙基-3-羟基-2-丙烯酸乙酯(123毫克，0.853毫摩尔)和K2CO3(118毫克，0.853毫摩尔)在DMF(3毫升)中的混合物1.5h。冷却后，过滤混合物，并通过MDAP纯化得到白色固体的标题化合物(50毫克，产率30.5％)。LCMS:rt＝3.80min,[M+H+]＝385。
E184：2-[(2-{4-[(4-氯-3-甲基苯基)氧基]苯基}乙基)氧基]-5-乙基-1-甲基-4(1H)-嘧啶酮
向2-[(2-{4-[(4-氯-3-甲基苯基)氧基]苯基}乙基)氧基]-5-乙基-4(1H)-嘧啶酮(30毫克，0.078毫摩尔)和DIPEA(0.027毫升，0.156毫摩尔)在DCM(2毫升)中的混合溶液中添加MeI(9.75微升，0.156毫摩尔)。在室温搅拌所述混合物3h，并用水淬灭。用DCM萃取水层。合并的有机层用无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过MDAP纯化得到油状的标题化合物(8毫克，产率25.7％)。LCMS:rt＝3.56min,[M+H+]＝399。
E185：5-嘧啶-5-基甲基-2-{2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-1H-嘧啶-4-酮
将2-甲硫基-5-嘧啶-5-基甲基-1H-嘧啶-4-酮(40毫克，0.171毫摩尔，1当量)和2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙胺(53毫克，0.188毫摩尔，1.1当量)溶解在无水乙醇(300微升)中并在120℃下搅拌6h。反应期间蒸发乙醇并向混合物中添加吡啶(300微升)，并将反应混合物搅拌3h。蒸发吡啶并添加0.5毫升EtOH。形成沉淀物，其为起始物料。蒸发母液，通过BiotageSP-1Snap Si 10克用MeOH的DCM梯度溶液纯化：1％，1倍CV；1–5％，18倍CV；5–10％，20倍CV。合并适当级分并在真空下蒸发以得到所需产物，其不够纯，因此进行HPLC/MS纯化。HPLC/MS纯化后收集所需产物的合并级分，并冻干得到5-嘧啶-5-基甲基-2-{2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-1H-嘧啶-4-酮(0.0087毫摩尔，产率：5.1％，HPLC-MS/UV：[M+H]+＝468.45；rt:10.90min；纯度：94.9％)。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)δ/ppm 2.78(t,J＝7.17Hz,2H),3.41-3.47(m,2H),3.50(s,2H),6.99(d,J＝8.40Hz,2H),7.22(d,J＝8.34Hz,1H),7.24-7.31(m,3H),7.44(d,J＝7.82Hz,1H),7.56(s,J＝7.92Hz,1H),7.60(s,1H),8.66(s,2H),8.94(s,1H)。
E186：5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-2-{2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)苯基]-乙基氨基}-1H-嘧啶-4-酮
将2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]乙胺(0.246毫摩尔，1.3当量)和5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮(0.189毫摩尔，1当量)溶解在无水乙醇(300微升)中并在125℃下搅拌16小时。蒸发溶剂，且粗产物用Waters质量定向自动纯化系统(Waters Mass DirectAutopurification System)纯化，得到5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-2-{2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)苯基]-乙基氨基}-1H-嘧啶-4-酮(0.090毫摩尔；产率：36％，HPLC-MS/UV:[M+H]+＝499.34；rt:10.40min；纯度：94％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.93(t,J＝7.05,2H),3.51(s,2H),3.58-3.74(m,2H),3.95(s,1H),5.31(br.s.,1H),6.98-7.13(m,3H),7.22-7.32(m,2H),7.61-7.67(m,1H),7.89(dd,J＝8.50,J＝2.64,1H),8.38(m,1H)。
E187：2-(甲基-{2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-5-嘧啶-5-基甲基-1H-嘧啶-4-酮
将2-甲硫基-5-嘧啶-5-基甲基-1H-嘧啶-4-酮(30毫克，0.128毫摩尔，1当量)和甲基-{2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-胺(56.7毫克，0.192毫摩尔，1.5当量)溶解在无水乙醇(300微升)中并在125℃下搅拌过夜。蒸发反应混合物，且粗残留物进行HPLC/MS纯化。HPLC/MS纯化后收集所需产物的合并级分，并冻干得到2-(甲基-{2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-5-嘧啶-5-基甲基-1H-嘧啶-4-酮(0.069毫摩尔，产率：54％，HPLC-MS/UV:[M+H]+＝482.48；rt:11.27min；纯度：96％)。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)δ/ppm 2.80(t,J＝6.68Hz,2H),2.94(s,3H),3.52(s,2H),3.69(t,J＝7.09Hz,2H),7.00(d,J＝8.76Hz,2H),7.19(d,J＝8.10Hz,1H),7.24(s,1H),7.30(d,J＝8.45Hz,2H),7.44(d,J＝7.75Hz,1H),7.58(t,J＝8.10Hz,1H),7.66(s,1H),8.66(s,2H),8.95(s,1H)。
E188：2-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-5-嘧啶-5-基甲基-1H-嘧啶-4-酮
将2-甲硫基-5-嘧啶-5-基甲基-1H-嘧啶-4-酮(30毫克，0.128毫摩尔，1当量)和2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-乙胺(44.4毫克，0.192毫摩尔，1.5当量)溶解在无水乙醇(300微升)中并在125℃下搅拌过夜。蒸发反应混合物，且粗残留物进行HPLC/MS纯化。HPLC/MS纯化后收集所需产物的合并级分，并冻干得到2-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-5-嘧啶-5-基甲基-1H-嘧啶-4-酮(0.068毫摩尔；产率：53.1％，HPLC-MS/UV：[M+H]+＝418.45；rt:9.78min；纯度：98％)。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)δ/ppm 2.75(t,J＝7.50Hz,2H),3.39-3.49(m,2H),3.51(s,2H),6.46(br.s,1H),6.90(d,J＝8.57Hz,2H),6.97-7.05(m 2H),7.15-7.25(m,4H),7.66(s,1H),8.66(s,2H),8.97(s,1H),10.92(br.s.,1H)。
E189：2-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-1-甲基-5-嘧啶-5-基甲基-1H-嘧啶-4-酮
将2-甲硫基-5-嘧啶-5-基甲基-1H-嘧啶-4-酮(18.6毫克，0.079毫摩尔，1当量)和2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙胺(39.3毫克，0.119毫摩尔，1.5当量)溶解在无水乙醇(300微升)中并在125℃下搅拌48h。蒸发反应混合物，且粗残留物通过Biotage SP-1Snap Si 10克纯化，采用MeOH的DCM梯度溶液，流速为15毫升/min：1％，1倍CV，然后1-5％，20倍CV。合并适当级分并在真空下蒸发得到所需产物，其不够纯，因此进行HPLC/MS纯化。HPLC/MS纯化后收集所需产物的合并级分，并冻干得到2-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-1-甲基-5-嘧啶-5-基甲基-1H-嘧啶-4-酮(0.0095毫摩尔；产率：10％，HPLC-MS/UV:[M+H]+＝516.93；rt:11.49min；纯度：96％)。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)δ/ppm 2.82(t,J＝8.17Hz,2H),3.40-3.52(m,4H),6.92(m,1H),7.05(d,J＝8.59Hz,2H),7.22(dd,J＝9.11,J＝2.72,1H),7.28(d,J＝8.29,2H),7.38-7.44(m,2H),7.67(d,J＝8.84,1H),8.67(s,2H),8.97(s,1H)。
E190：2-{2-[4-(4-氟-苯氧基)苯基]-乙基氨基}-5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮
将2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]乙胺(0.216毫摩尔，1当量)和5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮(0.108毫摩尔，0.5当量)溶解在无水乙醇(300微升)中并在125℃下搅拌16h。蒸发溶剂，且粗产物用Waters质量定向自动纯化系统纯化，得到2-{2-[4-(4-氟-苯氧基)苯基]-乙基氨基}-5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮(0.090毫摩尔；产率：18％，HPLC-MS/UV：[M+H]+＝448.34；rt:10.25min；纯度：94％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.88(t,J＝7.17,2H),3.51(s,2H),3.55-3.67(m,2H),3.95(s,3H),5.11(br.s.,1H),6.87-7.05(m,5H),7.14-7.21(m,2H),7.23-7.30(m,1H),7.65(s,1H),8.39(s,1H)。
E191：2-({2-[4-(4-氟-苯氧基)苯基]-乙基}-甲基-氨基)-5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮
将2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]乙胺(0.204毫摩尔，1当量)和5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮(0.082毫摩尔，0.4当量)溶解在无水乙醇(200微升)中并在125℃下搅拌16h。蒸发溶剂，且粗产物用Waters质量定向自动纯化系统纯化，得到2-({2-[4-(4-氟-苯氧基)苯基]-乙基}-甲基-氨基)-5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮(0.039毫摩尔，产率：19％,HPLC-MS/UV:[M+H]+＝462.24；rt:10.59min；纯度：99％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.85(t,J＝7.17,2H),2.98(s,2H),3.51(s,2H),3.73(t,J＝6.72,2H),3.95(s,3H),6.85-7.05(m,5H),7.11-7.17(m,2H),7.23-7.28(m,1H),7.65(s,1H),8.37(s,1H),10.09(br.s.,1H)。
E192：2-{2-[4-(4-氟-苯氧基)苯基]-乙基-甲基-氨基}-5-嘧啶-5-基甲基-1H-嘧啶-4-酮
将2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-乙基-甲胺(0.204毫摩尔，1当量)和2-甲硫基-5-嘧啶-5-基甲基-1H-嘧啶-4-酮(0.082毫摩尔，0.4当量)溶解在无水乙醇(200微升)中并在125℃下搅拌16h。蒸发溶剂，且粗产物在Biotage SP-1Snap Si 25上纯化，采用MeOH的DCM梯度溶液，流速为25毫升/min：0-10％，30倍CV。合并适当级分并在真空下蒸发得到所需产物2-{2-[4-(4-氟-苯氧基)苯基]-乙基-甲基-氨基}-5-嘧啶-5-基甲基-1H-嘧啶-4-酮(0.042毫摩尔，产率：20％,HPLC-MS/UV:[M+H]+＝432.14；rt:10.14mins；纯度：97％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.89(t,J＝7.17,2H),3.59(s,2H),3.69-3.77(m,2H),6.86-7.05(m,5H),7.10-7.18(m,2H),7.23-7.30(m,2H),7.69(s,1H),8.61(s,1H),9.02-9.05(m,1H),9.95(br.s.,1H)。
E193：5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-2-{2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)苯基]-乙基氨基}-1H-嘧啶-4-酮
将2-[4-(3-氟甲基-苯氧基)-苯基]乙胺(0.178毫摩尔，1当量)和5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮(0.089毫摩尔，0.5当量)溶解在无水乙醇(300微升)中并在125℃下搅拌16h。蒸发溶剂，且粗产物用Waters质量定向自动纯化系统纯化，得到5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-2-{2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)苯基]-乙基氨基}-1H-嘧啶-4-酮(0.030毫摩尔，产率：17％,HPLC-MS/UV:[M+H]+＝498.13；rt:11.19min；纯度：94％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.91(t,J＝7.56,2H),3.51(s,1H),3.58-3.67(m,2H),3.94(s,3H),5.28(br.s.,1H),6.93-7.01(m,2H),7.08-7.14(m,1H),7.17-7.24(m,2H),7.29-7.45(m,3H),7.66(s,1H),8.39(s,1H),12.07(br.s.,1H)。
E194：2-{2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-5-嘧啶-5-基甲基-1H-嘧啶-4-酮
将2-甲硫基-5-嘧啶-5-基甲基-1H-嘧啶-4-酮(30毫克，0.128毫摩尔，1当量)和2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙胺(47.5毫克，0.192毫摩尔，1.5当量)溶解在无水乙醇(300微升)中并在130℃下搅拌过夜。蒸发反应混合物，且粗残留物通过Biotage SP-1Snap Si 10克纯化；15毫升/min；UV波长(收集：254nm；监测：290nm)，用MeOH的DCM梯度溶液：0％，1倍CV，0–8％，15倍CV。合并适当级分，并用环己烷研磨产物以得到2-{2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-5-嘧啶-5-基甲基-1H-嘧啶-4-酮(0.077毫摩尔；产率：60.2％),HPLC-MS/UV:[M+H]+＝434.90；rt:10.52min；纯度：95％)。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)δ/ppm 2.77(t,J＝7.12Hz,2H),3.40-3.50(m,2H),3.52(s,2H),6.34(br.s.,1H),6.90-7.03(m,4H),7.25(d,J＝7.63,2H),7.40(d,J＝8.65,2H),7.68(s,1H),8.66(s,2H),8.97(s,1H),10.85(br.s.,1H)。
E195：2-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-5-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮
将5-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮(30毫克，248.31克mol-1，0.12毫摩尔，1当量)和2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙胺(57毫克，315.73克mol-10.18毫摩尔，1.5当量)在300微升无水乙醇中在125℃下搅拌50小时。从反应混合物蒸发溶剂，且所得粗产物用制备型HPLC-MS纯化。冻干具有适当组成的所收集级分，用DCM和乙醚研磨所得的油状产物以得到2-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-5-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮(43毫克，产率＝65.5％,纯度＝95％)MS:[M+H]+＝516.38。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.64(s,3H),2.89(t,J＝7.0Hz,2H),3.52(s,2H),3.57-3.66(m,2H),5.20(br.s.,1H),6.94(d,J＝7.75Hz,2H),7.02(d,J＝9.26Hz,1H),7.17-7.30(m,3H),7.39(d,J＝8.70Hz,1H),7.67(s,1H),8.49(s,2H),12.18(br.s.,1H)。
E196：2-({2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基)-1-甲基-5-嘧啶-5-基甲基-1H-嘧啶-4-酮
将1-甲基-2-甲硫基-5-嘧啶-5-基甲基-1H-嘧啶-4-酮(50毫克，0.201毫摩尔，1当量)和{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-甲基-胺(99.4毫克，0.302毫摩尔，1.5当量)溶解在无水乙醇(300微升)中并在130℃下搅拌48h。蒸发反应混合物，且粗残留物通过Biotage SP-1Snap Si 10克纯化；15毫升/min；UV波长(收集：254nm；监测：290nm)，用MeOH的DCM梯度溶液：0％，1倍CV，0–8％，25倍CV。合并适当级分，产物纯度不够，因此进行HPLC/MS纯化。HPLC/MS纯化后收集所需产物的合并级分，并冻干得到2-({2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基)-1-甲基-5-嘧啶-5-基甲基-1H-嘧啶-4-酮(0.058毫摩尔；产率：28.9％,HPLC-MS/UV:[M+H]+＝530.95；rt:12.13min；纯度：99％)。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)δ/ppm 1.38(s,3H),2.81(s,3H),2.87(t,J＝6.73Hz,2H),3.38(t,J＝7.20Hz,2H),3.50(s,2H),7.02(d,J＝7.20,2H),7.18(d,J＝8.17,1H),7.31(d,J＝8.17,2H),7.37(s,1H),7.50(s,1H),7.67(d,J＝8.65,1H),8.67(s,2H),8.97(s,1H)。
E197：2-{2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮
将5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮(30毫克，0.114毫摩尔，1当量)和2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙胺(42.6毫克，0.171毫摩尔，1.5当量)溶解在无水乙醇(300微升)中并在130℃下搅拌过夜。蒸发反应混合物，且粗残留物(72毫克)进行HPLC/MS纯化。HPLC/MS纯化后收集所需产物的合并级分，并冻干以得到2-{2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮(0.020毫摩尔；产率：17.5％,HPLC-MS/UV:[M+H]+＝464.93；rt:10.93min；纯度：95％)。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)δ/ppm 2.77(t,J＝7.02Hz,2H),3.39-3.52(m,4H),3.84(s,3H),6.49(br.s.,1H),6.88-7.03(m,4H),7.24(d,J＝7.72Hz,2H),7.40(d,J＝7.02,2H),7.61(s,1H),8.44(s,2H),10.92(br.s.,1H)。
E198：2-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-5-甲基-1H-嘧啶-4-酮
将5-甲基-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮(25毫克，0.16毫摩尔，1当量)和2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙胺(60毫克，0.192毫摩尔，1.2当量)在300微升无水乙醇中搅拌50小时。然后蒸发溶剂，所得粗产物在BIOTAGE SP1纯化装置上通过色谱纯化，使用11克正相二氧化硅KP-NH柱和DCM/MeOH溶剂体系(0-7％MeOH梯度溶液，20个柱体积)。从所收集的适当组成的级分中蒸发溶剂，并用环己烷研磨粗产物以得到白色粉末形式的2-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-5-甲基-1H-嘧啶-4-酮(24毫克，产率＝33.9％，纯度＝96％)。MS:[M+H]+＝424.31.。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 1.79(s,3H),2.90(t,J＝6.24Hz,2H),3.52(s,2H),3.56-3.67(m,2H),6.23(br.s.,1H),6.92(d,J＝7.56Hz,2H),7.00(d,J＝7.95Hz,1H),7.21(d,J＝7.56Hz,2H),7.28(s,1H)7.38(d,J＝8.32Hz,1H),7.63(s,1H),11.62(br.s.,1H)。
E199：2-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]乙基氨基}-5-噻唑-2-基甲基-1H-嘧啶-4-酮
在密封小瓶中将2-甲硫基-5-噻唑-2-基甲基-3H-嘧啶-4-酮(30毫克，0.125毫摩尔)和2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-乙胺(44毫克，0.188毫摩尔)的混合物在125℃下在乙醇(0.3毫升)中加热过夜。
通过UPLC-MS检测反应混合物，其显示所需产物[M+H]+＝423.36。将混合物倒入15毫升的DCM和15毫升水中进行萃取。有机层用水和盐水洗涤、通过相分离器过滤并在减压下蒸发溶剂。然后粗产物在固体制备型纯化系统(SolidPrep purification system)上在溶剂体系为DCM:MeOH10:1(等梯度)的5g硅胶柱上纯化。蒸发溶剂后，分离出12毫克产物。[M+H]+＝423.15(产率＝23％,纯度＝93％)。1H NMR(600MHz；DMSO)δ/ppm 2.78(t,J＝7.0Hz,2H),3.48(q,J＝6.7Hz 2H),3.87(s,2H),6.40(br.s.,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.01(m,2H),7.20(m,J＝8.7Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.48(d,J＝3.3Hz,1H),7.63(d,J＝3.3Hz 1H),7.67(s,1H),10.91(br.s.,1H)。
E200：2-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基]-乙基氨基}-5-噻唑-2-基甲基-1H-嘧啶-4-酮
在密封小瓶中将2-甲硫基-5-噻唑-2-基甲基-3H-嘧啶-4-酮(30毫克，0.125毫摩尔)和2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙胺(59毫克，0.188毫摩尔)的混合物在125℃下在乙醇(0.3毫升)中加热过夜。
通过UPLC-MS检测反应混合物，其显示所需产物[M+H]+＝507.32。将混合物倒入15毫升的DCM和15毫升水中进行萃取。有机层用水和盐水洗涤、通过相分离器过滤并在减压下蒸发溶剂。然后粗产物在溶剂体系为DCM:MeOH 10:1(等梯度)的5g硅胶柱上纯化。蒸发溶剂后，分离出13.5毫克产物。[M+H]+＝507.04(产率＝20％，纯度＝93％)。1H NMR(600MHz；DMSO)δ/ppm 2.83(t,J＝7.0Hz,2H),3.49(q,J＝6.7Hz,2H),3.87(s,2H),6.43(br.s.,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.40(d,J＝3.0Hz,1H),7.48(d,J＝3.0Hz,1H),7.63(d,J＝3.1Hz,1H),7.67-7.69(m,2H),10.93(br.s.,1H)。
E201：5-噻唑-2-基甲基-2-{2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-1H-嘧啶-4-酮
在密封小瓶中将2-甲硫基-5-噻唑-2-基甲基-3H-嘧啶-4-酮(30毫克，0.125毫摩尔)和2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙胺(53毫克，0.188毫摩尔)的混合物在125℃下在乙醇(0.3毫升)中加热过夜。
将混合物倒入15毫升的DCM和15毫升水中进行萃取。有机层用水和盐水洗涤、通过相分离器过滤并在减压下蒸发溶剂。然后粗产物在固体制备型纯化系统在溶剂体系为DCM:MeOH 10:1(等梯度)的5g硅胶柱上纯化。蒸发溶剂后，分离出12毫克产物。[M+H]+＝473.35(产率＝20％，纯度＝93％)。1H NMR(600MHz；DMSO)δ/ppm 2.83(t,J＝7.0Hz,2H),3.50(q,J＝6.7Hz,2H),3.87(s,2H),.6.43(br.s.,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.20Hz,1H),7.26(s,1H)7.30(d,J＝8.40Hz,2H),7.45(d,J＝7.50Hz,1H),7.48(d,J＝3.1Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝3.1Hz,1H),7.67(s,1H),10.93(br.s.,1H)。
E202：5-{2-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-4-氧代-1,4-二氢-嘧啶-2-基]-氨基}-乙基-2-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基氧基)苯甲腈
将5-(2-氨基-乙基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)苯甲腈(0.163毫摩尔，1当量)和5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮(0.065毫摩尔，0.4当量)溶解在无水乙醇(200微升)中并在125℃下搅拌16h。蒸发溶剂，且粗产物用Waters质量定向自动纯化系统纯化，得到5-{2-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-4-氧代-1,4-二氢-嘧啶-2-基]-氨基}-乙基-2-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基氧基)苯甲腈(9.551微摩尔，产率：5％,HPLC-MS/UV:[M+H]+＝524.09；rt:10.36min；纯度：97％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.98(t,J＝7.56,2H),3.54(s,2H),3.61-3.73(m,2H),3.95(s,3H),5.41(br.s.,1H),7.14-7.31(m,2H),7.50-7.71(m,2H),7.89(d,J＝8.77,1H),8.32-8.46(m,3H),12.07(br.s.,1H)。
E203：5-{2-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-4-氧代-1,4-二氢-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲腈
将130℃下(密封瓶)加热500微升无水乙醇中的5-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮(50毫克，0.20毫摩尔，1当量)和5-(2-氨基-乙基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲腈(80毫克，0.26毫摩尔，1.3当量)24小时。然后蒸发溶剂，且所得粗产物在BIOTAGE SP1纯化装置上通过色谱纯化，使用11克正相二氧化硅KP-NH柱和DCM/10％ MEOH的DCM溶液的溶剂体系(梯度10-80％的10％MeOH的DCM溶液，20倍柱体积)。从所收集的适当组成的级分中蒸发溶剂，用环己烷研磨所得油状物得到黄褐色(tain coloured)粉末形式的5-{2-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-4-氧代-1,4-二氢-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲腈(36毫克，产率＝32.4％，纯度＝92％)。MS:[M+H]+＝508.40。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.64(s,3H),2.94(t,J＝7.23Hz,2H),3.53(s,2H),3.57-3.66(m,2H),7.14-7.23(m,2H),7.51(d,J＝8.37Hz,2H),7.55-7.64(m,2H),7.96(d,J＝8.60Hz,1H),8.34(s,1H),8.50(s,2H)。
E204：5-[2-(4-氧代-5-嘧啶-5-基甲基-1,4-二氢-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)苯甲腈
将2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙胺(50.00毫克，0.142毫摩尔)和2-甲硫基-5-嘧啶-5-基甲基-1H-嘧啶-4-酮(13.33毫克，0.057毫摩尔，0.4当量)溶解在无水乙醇(200微升)中并在125℃下搅拌50h。蒸发溶剂，且粗产物在Biotage SP1Snap Si 10上纯化；采用MeOH的DCM梯度溶液，流速为15毫升/min：0-10％，30倍CV。合并适当级分并在真空下蒸发以得到所需产物5-嘧啶-5-基甲基-2-{[2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)苯基]-乙基氨基}-1H-嘧啶-4-酮(0.041毫摩尔，产率：28％,UPLC-MS/UV:[M+H+＝468.37；rt:1.05mins；纯度：98％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.91(t,J＝6.72,2H),3.53-3.70(m,4H),5.14(br.s.,1H),6.95-7.07(m,4H),7.17-7.31(m,2H),7.50-7.59(m,2H),7.71(s,1H),8.62(s,2H),9.04(s,1H),12.01(br.s.,1H)。
E205：5-[2-(4-氧代-5-嘧啶-5-基甲基-1,4-二氢-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)苯甲腈
将5-(2-氨基-乙基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)苯甲腈(0.163毫摩尔，1当量)和2-甲硫基-5-嘧啶-5-基甲基-1H-嘧啶-4-酮(0.065毫摩尔，0.4当量)溶解在无水乙醇(200微升)中并在125℃下搅拌过夜。蒸发溶剂，且粗产物在Biotage SP1Snap Si 10上纯化；采用MeOH的DCM梯度溶液，流速为15毫升/min：0-15％，20倍CV。合并适当级分并在真空下蒸发以得到所需产物5-[2-(4-氧代-5-嘧啶-5-基甲基-1,4-二氢-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)苯甲腈(0.028毫摩尔，产率：17％,HPLC-MS/UV:[M+H]+＝494.17；rt:9.91mins；纯度：91％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.98(t,J＝6.57,2H),3.52-3.75(m,4H),5.31(br.s.,1H),7.12-7.30(m,3H),7.48-7.56(m,1H),7.57-7.62(m,1H),7.71(s,1H),7.98(dd,J＝8.40,J＝2.55,1H),8.57-5.69(m,2H),9.04(s,1H),11.80(br.s.,1H)。
E206：2-{2-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]乙基氨基}-5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮
将2-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙胺(0.317毫摩尔，1当量)和5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮(0.322毫摩尔，0.95当量)溶解在无水乙醇(300微升)中并在125℃下搅拌50h。蒸发溶剂，且粗产物在Biotage SP1Snap Si 25上纯化；采用MeOH的DCM梯度溶液，流速为25毫升/min：0-10％，25倍CV。合并适当级分并在真空下蒸发以得到所需产物2-{2-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]乙基氨基}-5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮(0.064毫摩尔，产率：20％,UPLC-MS/UV:[M+H]+＝517.97；rt:11.53mins；纯度：90％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.92(t,J＝7.76,2H),3.51(s,2H),3.59-3.70(m,2H),3.94(s,3H),5.33(br.s.,1H),6.86(dd,J＝9.07,J＝2.01,1H),6.96-7.03(m,2H),7.23-7.31(m,3H),7.58(d,J＝8.82,1H),7.67(s,1H),8.39(s,2H)。
E207：2-{2-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]乙基氨基}-5-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮
将2-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙胺(0.317毫摩尔，1.01当量)和5-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮(0.322毫摩尔，1当量)溶解在无水乙醇(300微升)中并在125℃下搅拌50h。蒸发溶剂，且粗产物在Biotage SP1Snap Si 10上纯化；采用MeOH的DCM梯度溶液，流速为15毫升/min：0-10％，25倍CV。合并适当级分并在真空下蒸发以得到所需产物2-{2-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]乙基氨基}-5-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮(0.145毫摩尔，产率：44％,HPLC-MS/UV:[M+H]+＝517.97；rt:11.53mins；纯度：90％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.65(s,3H),2.92(t,J＝6.57,2H),3.53(s,2H),3.57-3.69(m,2H),5.39(br.s.,1H),7.01(d,J＝8.69,1H),7.08(d,J＝8.502H),7.27-7.31(m,2H),7.66(s,1H),7.89(dd,J＝9.58,J＝2.73,1H),8.36-8.42(m,1H),8.51(s,2H),11.21(br.s.,1H)。
E208：5-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-2-{2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)苯氧基)-苯基]乙基氨基}-1H-嘧啶-4-酮
将2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙胺(0.354毫摩尔，1当量)和5-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮(0.322毫摩尔，0.9当量)溶解在无水乙醇(300微升)中并在125℃下搅拌50h。蒸发溶剂，且粗产物在Biotage SP1Snap Si 10上纯化；采用MeOH的DCM梯度溶液，流速为15毫升/min：0-10％，25倍CV。合并适当级分并在真空下蒸发以得到所需产物5-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-2-{2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)苯氧基)-苯基]乙基氨基}-1H-嘧啶-4-酮(0.064毫摩尔，产率：18％,HPLC-MS/UV:[M+H]+＝483.37；rt:0.89min；纯度：93％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.66(s,3H),2.93(t,J＝7.39,2H),3.54(s,2H),3.60-3.70(m,2H),5.39(br.s.,1H),7.01(d,J＝8.69,1H),7.08(d,J＝8.502H),7.27-7.31(m,2H),7.66(s,1H),7.89(dd,J＝9.58,J＝2.73,1H),8.36-8.42(m,1H),8.51(s,2H),11.21(br.s.,1H)。
E209：2-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]乙基氨基}-5-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮
将2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙胺(0.380毫摩尔，1.00当量)和2-甲硫基-5-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-5-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮(0.240毫摩尔，0.63当量)溶解在无水吡啶(300微升)中并在150℃下搅拌过夜。蒸发溶剂，且粗产物在Biotage SP1Snap Si 10上纯化；采用MeOH的DCM梯度溶液，流速为15毫升/min：0-10％，25倍CV。合并适当级分并在真空下蒸发以得到所需产物2-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]乙基氨基}-5-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮(0.041毫摩尔，产率：11％,HPLC-MS/UV:[M+H]+＝518.047；rt:10.97min；纯度：85％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.80(t,J＝6.50,2H),3.19-3.22(m,2H),3.41-3.52(m,2H),5.39(br.s.,1H),6.33-6.64(m,1H),6.99-7.10(m,2H),7.22(dd,J＝9.24,J＝3.42,1H),7.26-7.32(m,2H),7.38-7.43(m,1H),7.58-7.72(m,2H),8.11(br.s.,1H),10.93(br.s.,1H)。
E210：2-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-5-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮
在密封小瓶中将5-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮(50毫克，0.202毫摩尔，1当量)和2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙胺(100毫克，0.317毫摩尔，1.57当量)在300微升无水乙醇中在130℃下加热20小时。然后蒸发溶剂，且所得粗产物在BIOTAGE SP1纯化装置上通过色谱纯化，使用10克正相二氧化硅SNAP柱和DCM/20％MEOH的DCM溶液的溶剂体系(梯度5-40％的20％MEOH的DCM溶液，25倍柱体积)。从所收集的适当组分的级分蒸发溶剂，并所获得有粗产物在相同条件下再纯化一次。从所收集的适当组分的级分蒸发溶剂，用环己烷和乙醚研磨所得油状物以得到2-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-5-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮(51毫克，产率＝46.54％，纯度＝95％)。MS:[M+H]+＝515.34。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.48(s,3H),2.87(t,J＝7.23Hz,2H),3.57(s,2H),3.52-3.62(m,4H),5.55(br.s.,1H),6.93(d,J＝8.23Hz,2H),6.98-7.06(m,2H),7.21(d,J＝8.23Hz,1H),7.28(d,J＝2.84Hz,1H),7.36-7.43(m,2H),7.60(br.s.,1H),8.39(s,1H)。
E211：2-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-5-{2-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-4-氧代-1,4-二氢-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-苯甲腈
在密封小瓶中将5-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮(50毫克，0.201毫摩尔，1当量)和5-(2-氨基-乙基)-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯甲腈(110毫克，1.6当量)在130℃下加热20小时。然后蒸发溶剂，且所得粗产物通过在BIOTAGE SP1纯化装置上的色谱纯化，使用10克正相二氧化硅SNAP柱和DCM/20％MEOH的DCM溶液的溶剂体系(梯度5-50％的20％MEOH的DCM溶液，25倍柱体积)。从所收集的适当组分的级分中蒸发溶剂，并用环己烷和乙醚研磨所得油状物以得到锡箔色粉末形式的2-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-5-{2-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-4-氧代-1,4-二氢-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-苯甲腈(36毫克，产率＝29.7％，纯度＝90％)。MS:[M+H]+＝541.34。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.65(s,3H),2.94(t,J＝7.02Hz,2H),3.57(s,2H),3.59-3.68(m,2H),5.49(br.s.,1H),6.89(d,J＝8.61Hz,1H),7.15(dd,J＝8.30Hz,J＝2.98Hz,1H),7.38(d,J＝2.76Hz,1H),7.44(dd,J＝8.82Hz,J＝1.91Hz,1H),7.51(d,J＝8.51Hz,1H),7.60(d,J＝2.02Hz,1H),7.71(s,1H),8.53(s,2H)。
E212：2-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-5-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮
将2-甲硫基-5-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮(20毫克，0.08毫摩尔，1当量)和2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙胺(40毫克，0.127毫摩尔，1.58当量)在300微升无水吡啶中在150℃下加热16小时。然后蒸发溶剂，且所得粗产物通过在BIOTAGE SP1纯化装置上的色谱纯化，使用10克正相二氧化硅SNAP柱和DCM/30％ MEOH的DCM溶液的溶剂体系(梯度5-100％的30％MEOH的DCM溶液，25个柱体积)。从所收集的适当组分的级分中蒸发溶剂，并得到2-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-5-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮(5.4毫克，产率＝11.7％，纯度＝90％)。MS:[M+H]+＝517.34。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)δ/ppm 2.81(t,J＝7.032Hz,2H),3.23(s,2H),3.43-3.53(m,2H),6.24(d,J＝9.45Hz,1H),6.36(br.s.,1H),7.03-7.14(m,3H),7.20-7.37(m,4H),7.41(d,J＝2.55Hz,1H),7.54(s,1H),7.70(d,J＝8.82Hz,1H)。
E213：5-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-2-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-1H-嘧啶-4-酮
将2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙胺(0.317毫摩尔，1.0当量)和5-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮(0.190毫摩尔，0.6当量)溶解在无水乙醇(300微升)中并在130℃下搅拌过夜。蒸发溶剂，且粗产物在Biotage SP1Snap Si 10上纯化；采用MeOH的DCM梯度溶液，流速为15毫升/min：0-7％，15倍CV。合并适当级分并在真空下蒸发以得到所需产物5-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-2-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-1H-嘧啶-4-酮(0.084毫摩尔，产率：26％,HPLC-MS/UV:[M+H]+＝536.33；rt:1.24mins；纯度：95％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 2.89(t,J＝7.17,2H),3.57(s,2H),3.59-3.66(m,2H),5.23(br.s.,1H),6.95(dd,J＝8.51,J＝9.86,2H),7.03(dd,J＝9.41J＝2.24,1H),7.17-7.23(m,3H),7.27-7.30(m,2H),7.39(dd,J＝9.07,J＝8.31,1H),7.47(dd,J＝8.06,J＝2.51,1H),7.65(s,1H),8.28(d,J＝2.26,1H),12.01(br.s.,1H)。
E214：2-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]乙基氨基}-5-哒嗪-4-基甲基-1H-嘧啶-4-酮
将2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙胺(0.317毫摩尔，1.00当量)和2-甲硫基-5-哒嗪-4-基甲基-1H-嘧啶-4-酮(0.341毫摩尔，1.01当量)溶解在无水乙醇(300微升)中并在150℃下搅拌过夜。蒸发溶剂，粗产物在Biotage SP1Snap Si 10上纯化；采用MeOH的DCM梯度溶液，流速为15毫升/min：0-7％，15倍CV。合并适当级分并在真空下蒸发以得到所需产物2-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]乙基氨基}-5-哒嗪-4-基甲基-1H-嘧啶-4-酮(0.135毫摩尔，产率43％,UPLC-MS/UV:[M+H]+＝502.30；rt:1.07min；纯度：95％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 1.42(s,1H),2.89(t,J＝7.33,2H),3.55-3.60(m,2H),3.62(s,2H),6.99(dd,J＝8.40,J＝10.08,2H),7.01(dd,J＝9.07J＝3.02,1H),7.16-7.28(m,3H),7.35-7.42(m,2H),7.62-7.70(m,1H),8.94(dd,J＝5.42,J＝0.95,1H),9.09-9.12(m,1H)。
E215：2-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-嘧啶-4-酮
将2-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-1H-嘧啶-4-酮(0.122毫摩尔，1当量)、低聚甲醛(3.66毫克，0.112毫摩尔，1当量)和吡咯烷(10微升，0.112毫摩尔，1当量)回流90分钟。真空下蒸发溶剂以得到2-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-嘧啶-4-酮(0.089毫摩尔，产率：73％,UPLC-MS/UV:[M+H]+＝493.39；rt:0.98min；纯度：85％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ/ppm 1.88-1.91(m,4H),2.68-2.76(m,4H),2.90(t,J＝7.51,2H),3.60(s,2H),3.61-3.68(m,2H),6.89-6.96(m,2H),7.02(dd,J＝8.93J＝3.12,1H),7.21-7.23(m,1H),7.30(d,J＝2.97,1H),7.40(d,J＝9.07,1H),7.74(s,1H)。
E216：2-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-5-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮
在密封小瓶中将2-甲硫基-5-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮(100毫克，0.40毫摩尔，1当量)和2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙胺(200毫克，0.63毫摩尔，1.58当量)在500微升无水吡啶中在150℃下加热16小时。然后蒸发溶剂，且所得粗产物通过在BIOTAGE SP1纯化装置上的色谱纯化，使用10克正相二氧化硅SNAP柱和DCM/30％MEOH的DCM溶液的溶剂体系(梯度5-100％的30％MEOH的DCM溶液，20倍柱体积)。从所收集的适当组分的级分中蒸发溶剂，得到2-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙基氨基}-5-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基甲基)-1H-嘧啶-4-酮(92毫克，产率＝42.15％，纯度＝95％)。MS:[M+H]+＝517.32。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)δ/ppm 2.83(t,J＝7.23Hz,2H),3.31(s,2H),3.45-3.55(m,2H),6.02-6.08(m,2H),6.37(br.s.,1H),7.41(d,J＝8.46Hz,2H)7.19-7.26(m,2H),7.32(d,J＝8.46Hz,2H),7.42(d,J＝2.87Hz,1H),7.59(s,1H),7.70(d,J＝8.85Hz,1H),10.39(br.s.,1H),11.27(br.s.,1H)。
D.生物测定和数据
本发明化合物是Lp-PLA2抑制剂，可用于治疗由Lp-PLA2介导的疾病。本发明化合物的生物活性可通过使用用于测定作为Lp-PLA2抑制剂的化合物活性的任何适当测定方法以及组织和体内模型来测定。
各化合物的生物活性数据以至少一个实验或多个实验的平均值报告。应理解本发明描述的数据可取决于进行实验的人所使用的特定条件和方法而有合理的变化。
脂蛋白-相关的磷脂酶A2(Lp-PLA2)的生化测定
(1)重组人Lp-PLA2测定(rhLp-PLA2)(也称为“PED6”测定)
N-((6-(2,4-二硝基苯基)氨基)-己酰基)-2-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-S-引达省(s-indacene，二环戊二烯并苯)-3-戊酰基)-1-十六酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺，三乙铵盐(PED6)是商业上可获得的荧光标记的磷脂，其可从Molecular Probes商购获得。sn3位上具有淬灭对硝基苯基(PNP)基团，且sn2位上具有Bodipy荧光素(FL)基团。一旦被LpPLA2切割，BodipyFL基团被释放，然后可以导致荧光增加。因此LpPLA2抑制剂阻止这种切割且没有观察到荧光增加。
PED6测定作为未淬灭的10微升测定进行。通过将所述化合物的1:3(体积)系列稀释液加入384孔微量板上的纯DMSO中来制备化合物源板。然后通过ECHO液体分配器将化合物源板上的0.01微升的化合物转移到384孔Greiner 784076(黑色)板中。将5微升的重组人Lp-PLA2酶(由50mM HEPES，pH7.4，150mM NaCl，1mM CHAPS组成的试验缓冲液中的2nM rhLp-PLA2)添加到板的含有化合物的各孔中。板以500rpm离心10秒。30分钟的预温育后，将5微升的底物(由50mM HEPES，pH 7.4，150mM NaCl，1mM CHAPS组成的分析缓冲液中的4μM PED6[来自5mM DMSO母液])添加到384孔Greiner 784076(黑色)板中。板以500rpm离心10秒。覆盖板以避光并在室温温育20min。使用ViewLux微量板成像仪以ex:480/em:540读板来获得荧光强度。使用Excel中的XL拟合模块进行PIC50数据、曲线和QC分析。
根据上述测定或如上所述的类似测定测试本发明所有示例化合物，发现显示出对Lp-PLA2的抑制活性。如下所述化合物一般根据上述PED6测定进行测试。各化合物的pIC50值以至少一个实验或多个实验的平均值报告。应注意，上述PED6测定中获得的pIC50上限是9.3。如果使用精细测定，在上述PED6测定中显示pIC50等于9.3的化合物可具有大于9.3的pIC50。
对于除了实施例37、46、147、180以外的所有化合物，PED6测定中的pIC50值为至少5.0。
对于实施例2-18、20-32、34-36、52、53、56-61、64、73-80、83-97、100、105-113、115-120、123-126、129-130、133、134、137、141、143、149-157、161、162、164-169、172-178、181、188、195、196、202、204-206、210、212、214和216，PED6测定中的pIC50值为至少8.0。
对于实施例11、20-22、24、25、29、30、31、58、60、74、75、77-79、84、85、87、89、90、93、95、96、97、100、107-113、116、118、119、141、150、151和172，PED6测定中的pIC50值为至少9.0。
下表1提供一些示例化合物的pIC50。
(2)PLA2VIIB测定
PLA2VIIB(又称为新型丝氨酸依赖性脂肪酶，NSDL)是与人Lp-PLA2具有40％氨基酸同一性的丝氨酸水解酶。序列比较显示PLA VIIB活性位点的催化三元组位置与Lp-PLA2的类似。和Lp-PLA2类似，它能够水解氧化修饰的磷脂且可使用已知的Lp-PLA2底物进行测定。
一旦被磷脂酶切割，它释放荧光Bodipy基团。该测定中重组人PLA2VIIB用作磷脂酶源，且筛选化合物以测试其在该测定中的抑制水平。该测定用于测定测试化合物在PLA2VIIB和Lp-PLA2之间的选择程度。
PLA2VIIB测定作为未淬灭的10微升测定来应用。通过将这些化合物的1:3(体积)系列稀释液加入384孔微量板上的纯DMSO中来制备化合物源板。通过ECHO液体分配器将化合物源板上的化合物各0.01微升转移到384孔Greiner 784076(黑色)板中。将5微升的新型丝氨酸依赖性脂肪酶(NSDL)(由50mM HEPES，pH7.4，150mM NaCl，1mM CHAPS组成的试验缓冲液中的5nM NSDL)添加到含有化合物的各孔中。板以500rpm离心10秒。30分钟的预温育后，通过BRAVO液体操作站将5微升的底物(由50mM HEPES，pH 7.4，150mM NaCl，1mM CHAPS组成的分析缓冲液中的5μM PED6[来自5mM DMSO母液])添加到384孔Greiner 784076(黑色)低容积板中。加入PED6后立即使用ViewLux微量板读板仪以ex:480/em:540开始动态读板。使用Excel中的XL拟合模块进行pIC50数据、曲线和QC分析。
本发明所有示例化合物在PLA2VIIB测定或如上所述的类似测定中检测。除了实施例37、39、41、42、43、44、45、46、47、50、67、69、71、102、103、131、140、144、147、158、160、171、180、189、190、192、194、201和208外，所有测试化合物在人重组Lp-PLA2和PLA2VIIB之间具有超过100倍的选择性。
(3)脂蛋白-相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)人血浆测定(也称为“Thio-PAF测定”)
人血浆测定利用PAF(磷脂酰胆碱)的硫酯类似物，其中水解导致形成包含游离硫醇基的磷脂。通过与CPM(7-二乙基氨基-3-(4'-马来酰亚胺基苯基)-4-甲基香豆素)，一种在硫醇的Michael加成后增加荧光的马来酰亚胺，反应来连续测定硫醇的量。该测定可以检测来自血浆的Lp-PLA2的活性，如通过Lp-PLA2抑制剂的特异性抑制测定的。
Thio-PAF测定作为淬灭的15微升测定进行。通过将所述各个化合物的1:3(体积)系列稀释液加入384孔微量板上的纯DMSO中来制备化合物源板。然后通过ECHO液体分配器将化合物源板上的各0.01微升化合物转移入384孔Greiner 784076(黑色)低容积板中。添加预先等分和冷冻的8微升混合人血浆。板以500rpm离心10秒。30分钟的预温育后，通过BRAVO液体操作站将2微升的底物(由在50mM HEPES，pH 7.4，150mM NaCl，1mM CHAPS组成的分析缓冲液中的2.5mM Thio-PAF、3.2mM NEM(N-乙基马来酰亚胺)[每天在DMSO中新制备]和32μM CPM[来自DMSO母液])添加到384孔Greiner 784076(黑色)低容积板中。板以500rpm离心10秒。覆盖板以避光并在室温温育2min。用5微升的5％三氟乙酸(TFA)水溶液淬灭反应。覆盖板以避光并在室温温育40min。使用Envision微量板读板仪以ex:380/em:485读板。使用Excel中的XL拟合模块进行pIC50数据、曲线和QC分析。
本发明所有示例化合物在Thio-PAF测定或如上所述的类似测定中检测。
除了实施例19、27、37、39、41-48、50、52、62、63、66-72、81、83、89、98、101-104、114、125、127-129、131、140、142、144、145、147、158、160、163、170、171、173、179、180、183、184、192、198、215外，在Thio-PAF测定中所有化合物的pIC50值为至少5.0。
对于实施例3、4、6-17、20-26、28-32、34-36、56-61、73-75、78-80、84、85、87、88、90、92、93、95、97、105-113、115-120、123-124、126、130、133、134、137-139、141、143、149-154、157、161、162、165、167-169、172、174-178、185-188、193-195、196、202-212、214和216，在Thio-PAF测定中所述pIC50值为至少6.0。
对于实施例9、11-16、20-26、29-31、60-61、73、75、79、85、88、90、92、93、95、97、105、107-111、113、115-116、118-120、134、141、150、151、162、165、167、168、169、172、174-178、188、195、202-204、210、212和214，在Thio-PAF测定中所述pIC50值为至少7.0。
E.使用方法
本发明化合物是Lp-PLA2抑制剂。因此，这些化合物可用于治疗，例如治疗与Lp-PLA2的活性有关的病症。因此，本发明的另一方面涉及治疗与Lp-PLA2活性有关的病症。本领域技术人员可以理解，特定的病症或其治疗可以涉及与Lp-PLA2活性有关的一种或多种基础机制，包括一种或多种本文中描述的机制。
在一些实施方式中，本发明的Lp-PLA2抑制剂可以用于治疗以下公开专利申请中公开的病症中的任一种：WO96/13484,WO96/19451,WO97/02242,WO97/12963,WO97/21675,WO97/21676,WO 97/41098,WO97/41099,WO99/24420,WO00/10980,WO00/66566,WO00/66567,WO00/68208,WO01/60805,WO02/30904,WO02/30911,WO03/015786,WO03/016287,WO03/041712,WO03/042179,WO03/042206,WO03/042218,WO03/086400,WO03/87088,WO08/048867,US 2008/0103156,US 2008/0090851,US2008/0090852,WO08/048866,WO05/003118CA 2530816A1),WO06/063811,WO06/063813,WO 2008/141176,JP 200188847,US 2008/0279846A1,US2010/0239565A1和US 2008/0280829A1。
在一个实施方式中，本发明的化合物可用于治疗涉及内皮机能障碍的任何疾病，例如，动脉粥样硬化(例如，外周血管动脉粥样硬化和脑血管动脉粥样硬化)、糖尿病、高血压、心绞痛和局部缺血和再灌注后的病症。
在一个实施方式中，本发明的化合物可用于治疗涉及与酶活性相关联的脂质氧化的任何疾病，例如，除了例如动脉粥样硬化和糖尿病等病症外的其他病症，例如类风湿性关节炎、中风、脑的炎性病症，例如阿尔茨海默氏病、各种神经精神病症如精神分裂症、心肌梗死、局部缺血、再灌注损伤、败血症以及急性和慢性炎症。
在一个实施方式中，本发明的化合物可用于治疗涉及活化的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的疾病，因为所有这些细胞种类表达Lp-PLA2，包括涉及活化的巨噬细胞(如M1、枝状和/或其它得到氧化应激的巨噬细胞)的疾病，典型的病症包括但不限于牛皮癣、类风湿性关节炎、伤口愈合、慢性阻塞性肺病(COPD)、肝硬化、特应性皮炎、肺气肿、慢性胰腺炎、慢性胃炎、主动脉瘤、动脉粥样硬化、多发性硬化、阿尔茨海默氏病和自身免疫疾病如狼疮。
在一个实施方式中，本发明提供治疗与Lp-PLA2活性有关的疾病的方法，其包括用治疗有效量的Lp-PLA2抑制剂治疗需要治疗的受试者。所述疾病可以与单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的参与增加有关；与溶血磷脂酰胆碱和氧化的游离脂肪酸的形成有关；与相关联的Lp-PLA2活性的脂质氧化有关；或与内皮机能障碍有关。
在其它实施方式中，本发明的化合物可以用于急性冠状动脉事件(例如由动脉粥样硬化引起的)的初级或次级预防，预防再狭窄的联合治疗或延迟糖尿病或高血压性肾功能不全的发展。预防包括治疗具有这类病症的风险的受试者。
在一些实施方式中，本发明的化合物可用于与抗高血脂剂、抗动脉粥样硬化剂、抗糖尿病剂、抗心绞痛剂、抗炎剂或抗高血压剂或用于降低脂蛋白(a)(Lp(a))的药剂结合来治疗本发明描述的疾病。上述药剂的例子包括但不限于，胆固醇合成抑制剂，例如他汀类；抗氧化剂，例如丙丁酚；胰岛素致敏剂；钙通道拮抗剂和抗炎药例如非甾体抗炎药(NSAID)。用于降低Lp(a)的药剂包括WO 97/02037、WO 98/28310、WO 98/28311和WO 98/28312中所述的氨基磷酸盐。
在一个实施方式中，本发明的化合物可与他汀一起使用。他汀类是众所周知的胆固醇降低剂，包括阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和瑞舒伐他汀。根据医师的判断，这两种药剂可在基本上同时或在不同时间给药。
在一些实施方式中，本发明化合物可与抗糖尿病药或胰岛素致敏剂一起使用。在一个实施方式中，本发明化合物可与PPAR γ激活剂，例如GI262570(GlaxoSmithKline)和格列酮类(glitazone)化合物例如罗格列酮、曲格列酮和吡格列酮一起使用。
在一个实施方式中，本发明的化合物可用于治疗受试者的神经变性疾病。所述方法包括将含有抑制Lp-PLA2活性的药物的药物组合物给药于需要治疗的受试者。示例性的神经变性疾病包括但不限于，阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病。在一些实施方式中，本发明所述神经变性疾病与异常的血脑屏障有关。在一个实施方式中，给药抑制Lp-PLA2活性的药剂的受试者是人。
在一个实施方式中，本发明提供治疗患有血管性痴呆或具有血管性痴呆风险的受试者的方法。所述方法包括将含有安全和有效量的本发明化合物的药物组合物给药药于受试者。在一些实施方式中，所述血管性痴呆与阿尔茨海默氏病有关。
在一个实施方式中，本发明提供治疗需要治疗的受试者中与异常血脑屏障(BBB)功能、炎症和或小神经胶质活化有关的神经系统病症的方法。所述方法包括将安全和有效量的本发明化合物给药于受试者。在一些实施方式中，所述异常血脑屏障是渗透性血脑屏障。在一个实施方式中，所述疾病是神经变性疾病。这类神经变性疾病例如是但不限于，血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病。在一些实施方式中，本发明提供治疗受试者的与血脑屏障(BBB)泄漏有关的疾病的方法。示例性的疾病包括但不限于，脑出血、脑淀粉样血管病。在一个实施方式中，所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病。在一些实施方式中，所述神经变性疾病是血管性痴呆。在一个实施方式中，所述神经变性疾病是多发性硬化症(MS)。
在一个实施方式中，本发明提供降低受试者脑中β淀粉样蛋白(称为“Aβ”)积聚的方法。所述方法包括将含有安全和有效量的本发明化合物的药物组合物给药于需要治疗的受试者。在一些实施方式中，所述β淀粉样蛋白是Aβ-42。
在一些实施方式中，当给药受试者安全和有效量的本发明化合物时，所述方法还可以包括将可用于治疗正在治疗的受试者的神经变性疾病或可能是合并症的另一种治疗剂给药于受试者。例如，当所述神经变性疾病类似于阿尔茨海默氏病时，受试者可用靶向阿尔茨海默氏病的其他药剂治疗，所述药剂例如或多奈哌齐、或他克林、或利凡斯的明、或加兰他敏、抗淀粉样蛋白疫苗、Aβ降低疗法、思维练习或刺激。
在一个实施方式中，本发明涉及通过将安全和有效量的本发明化合物给药于需要治疗的受试者治疗代谢性骨病的方法。示例性的代谢性骨病包括与骨质和骨密度损失有关的疾病，包括但不限于骨质疏松症和骨质减少相关疾病。示例性的骨质疏松症和骨质减少相关疾病包括但不限于，骨髓异常、血脂异常、佩吉特氏病、II型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、甲状旁腺功能亢进和相关疾病。在一些实施方式中，需要治疗的受试者是人。
认为预防本文描述的骨质疏松症和/或骨质减少疾病的方法可能受到抑制Lp-PLA2的表达和/或抑制Lp-PLA2的蛋白活性的影响。因此，本发明的一些实施方式提供通过阻断酶活性来抑制Lp-PLA2的方法。在一个实施方式中，提供了通过降低和/或下调Lp-PLA2RNA的表达从而抑制Lp-PLA2的方法。在一些实施方式中，预防和/或降低骨质损失和/或骨密度损失导致预防或减少与代谢性骨病例如骨质疏松症和/或骨质减少疾病有关的症状。
在一个实施方式中，所述方法还包括将用于治疗代谢性骨病的其他治疗剂给药于需要治疗的受试者。例如，当所述代谢性骨病是骨质疏松症时，可以使用其他治疗剂，例如双膦酸盐类(bisphosphates)(例如，阿仑膦酸盐、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、降血钙素、雷洛昔芬、选择性雌激素调节剂(SERM)、雌激素疗法、激素替代疗法(ET/HRT)和特立帕肽)。
本发明的一方面提供通过给药安全和有效量的本发明化合物治疗眼病的方法。本发明适用的眼病可以与血视网膜内屏障(iBRB)的破坏有关。示例性的眼病涉及糖尿病性眼病和包括黄斑水肿、糖尿病性视网膜病等的病症。此外，在一个实施方式中，本发明涉及通过给药本发明化合物以抑制Lp-PLA2治疗眼病的方法。示例性的眼病包括但不限于，视网膜中央静脉阻塞、视网膜分枝静脉阻塞、伊-加综合征(白内障后和手术后)、色素性视网膜炎、平坦部炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变(birdshot retinochoroidopathy)、视网膜外层膜(epiretinal membrane)、脉络膜肿瘤、囊性黄斑水肿、旁中心凹毛细血管扩张(parafoveal telengiectasis)、牵引性黄斑病、玻璃体黄斑牵引综合征、视网膜剥离、视神经视网膜炎、特发性黄斑水肿等。
此外，本发明的一些实施方式提供用于治疗受试者的糖尿病性黄斑水肿的方法，所述方法包括将安全和有效量的本发明化合物给药于需要治疗的受试者。
在一个实施方式中，本发明提供用于治疗患有黄斑水肿或具有黄斑水肿风险的受试者的方法。所述方法包括将安全和有效量的本发明化合物给药于受试者。在一些实施方式中，所述黄斑水肿与糖尿病性眼病例如糖尿病性视网膜病有关。在一个实施方式中，所述黄斑水肿与后葡萄膜炎有关。
在一个实施方式中，本发明提供治疗青光眼或黄斑变性的方法。所述方法包括将安全和有效量的本发明化合物给药于受试者。
在一个实施方式中，本发明提供治疗需要治疗的受试者的与血视网膜内屏障破坏有关的疾病的方法。所述方法包括将安全和有效量的本发明化合物给药于受试者。
在一个实施方式中，全身性炎性疾病例如青少年类风湿性关节炎、炎性肠病、川崎病、多发性硬化、结节病、多动脉炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、系统性红斑狼疮、伏-小柳-原田综合征、莱姆病、Bechet病、强直性脊柱炎、慢性肉芽肿性疾病、起止点炎(enthesitis)可能是影响视网膜的后葡萄膜炎的根本原因，且其可导致黄斑水肿。本发明涉及通过给药安全和有效量的本发明化合物治疗后葡萄膜炎或这些全身炎性疾病中的任一种的方法。
据信，Lp-PLA2抑制剂对于与M1/M2巨噬细胞极化相关的适应症可以具有有益效果。该信念是基于以下研究。由GSK进行的一项研究调查了M1/M2巨噬细胞极化与不同疾病之间的相关性。在Martinez FO等描述的区分M1和M2表型的94种人类标志物用于GSK订购的GeneLogic数据库(参见Martinez FO等，(2006)J Immunol 177,7303-7311)。Lamb J等描述的连接制图方法(Connectivity Map methodology)用于确定各疾病状态中具有与M1-偏爱或M2-偏爱巨噬细胞群一致的表达特征的样品分数(参见Lamb J等，(2006)Science 313,1929-1935)(PMID 17008526))。该研究表明，肝硬化、皮肤牛皮癣、特应性皮炎、肺气肿、慢性胰腺炎、慢性胃炎、主动脉瘤具有M1/M2不平衡。
进行了进一步的研究以研究Lp-PLA2抑制剂对于调节M1/M2不平衡的影响，在该研究中，大鼠通过用髓磷脂碱性蛋白(MBP)抗原进行免疫被诱导发生试验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)并用已知Lp-PLA2抑制剂5-((9-甲氧基-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-2-基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈进行治疗(参见PCT申请PCT/CN2011/001597)。对于预防性治疗，在第0天开始化合物给药，而在治疗性治疗中在第7天开始。随后监测大鼠的EAE症状。大鼠用MBP免疫以发生EAE且每天监测症状。血浆Lp-PLA2活性和LysoPC浓度在整个EAE过程的不同时间点测定。
对照组和化合物处理的EAE小鼠中的促炎性(M1)和抗炎性(M2)标志物进行活体外分析。在MBP免疫后第13天收获脾巨噬细胞并通过实时PCR测定各种标志物的表达。收获CNS浸润细胞并通过实时PCR分析巨噬细胞的M1和M2标志物的表达。用化合物处理导致M1标志物的减少和M2标志物的增加，这可能表明抗炎和组织修复的可能性。
因此，在一个实施方式中，本发明提供治疗与巨噬细胞极化，特别是M1/M2巨噬细胞极化相关的疾病。与巨噬细胞极化相关的示例性疾病是，但不限于，肝硬化、皮肤牛皮癣、特应性皮炎、肺气肿、慢性胰腺炎、慢性胃炎、主动脉瘤、动脉粥样硬化、多发性硬化和其它与巨噬细胞极化相关的自身免疫疾病。
本发明的一方面提供本发明化合物在制备用于实施本发明所述方法的药剂中的用途。本发明的另一方面提供用于实施本发明所述治疗方法的本发明化合物。
F.组合物
在给药于受试者前，本发明化合物可配制成药物组合物。因此，本发明的一个方面涉及含有本发明化合物和一种或多种药学可接受赋形剂的药物组合物。根据本发明的另一方面，用于制备药物组合物的方法包括将式(I)或式(IA)的化合物或其盐、其溶剂合物等与一种或多种药学可接受赋形剂混合。
药物组合物可以以单位剂量形式存在，其中每一单位剂量包含预定量的活性成分。取决于所治疗的病症、给药途径以及患者的年龄、体重和病症，这样一个单位可以包含例如，0.5毫克到1g、优选1毫克到700毫克，更优选5毫克到100毫克的所述式(I)或式(IA)化合物或其盐、溶剂合物等，或者药物组合物可以以多个单位剂量形式存在，其中每一单位剂量包含预定量的活性成分。在一个实施方式中，所述单位剂量组合物是包含本发明上述的日剂量或亚剂量或者其适当部分的活性成分的那些单位剂量组合物。此外，这类药物组合物可通过制药领域技术人员熟知的任何方法制备。
药物组合物可以适用于通过任何适当途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括真皮下、肌肉内、静脉内或皮内)途径。这类组合物可以通过任何制药领域中已知的方法制备，例如通过使式(I)的化合物与载体或赋形剂结合。
适应于口服的药物组合物可以作为离散单元存在如胶囊或片剂、粉末或颗粒、水或非水液体中的溶液或悬浮液、可食用泡沫(foams or whips)或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
本发明化合物的治疗有效量将取决于许多因素，例如包括预期接受者的年龄和体重、需要治疗的精确病症及其严重性、制剂性质和给药途径，且将最终取决于处方医生的判断。然而，用于治疗贫血的所述式(I)或式(IA)化合物或其盐、溶剂合物等的有效量将通常为0.1到100毫克/kg接受者体重/天，更通常为1到10毫克/kg体重/天。因此，对于70kg的成年哺乳动物，每天的实际量通常为70到700毫克，且该量可以以单剂量/天或多个亚剂量/天，如二、三、四、五或六剂量/天给予。或给药可以间断地进行，例如每隔一天一次、一周一次或一月一次。盐或溶剂合物等的有效量可根据式(I)化合物本身的有效量的比例来确定。预期类似剂量可适用于治疗上述其他病症。
本发明药物组合物可以包含一种本发明化合物。在一个实施方式中，所述药物组合物可以包含一种以上的本发明化合物。例如，在一些实施方式中，所述药物组合物可以包含两种本发明化合物。此外，所述药物组合物还可以任选包含一种或多种另外的药用活性化合物。
如本发明所使用的，“药学上可接受的赋形剂”是是指参与赋予所述药物组合物形态或一致性的药学上可接受的原料、组分或载体。当混合时，各赋形剂可与所述药物组合物的其他成分相容，从而避免在给药于受试者时基本上降低本发明化合物效力的相互作用以及避免将导致药学上不可接受的药物成分的相互作用。
本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂可以配制成适于通过所需给药途径给药于受试者的剂型。例如，剂型包括适于以下给药途径的那些：(1)口服给药(包括口腔或舌下)，例如片剂、胶囊、囊片、药丸、锭剂、粉末、糖浆、酏剂、悬浮液、溶液、乳剂、小袋和扁囊剂；(2)肠胃外给药(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)，例如无菌溶液、悬浮液和用于重构的粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)经鼻吸入，例如干粉、气雾剂、悬浮液和溶液；和(6)局部给药(包括口腔、舌下或透皮)，例如霜剂、膏剂、洗液、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫和凝胶。这类组合物可通过制药领域任何已知方法制备，例如通过使式(I)化合物与载体或赋形剂结合。
适于口服给药的药物组合物可作为离散单元存在，例如胶囊或片剂；粉末或颗粒；水或非水液体中的溶液或悬浮液；可食用泡沫(foams or whips)；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
适用的药学上可接受的赋形剂可以根据所选的特定剂型变化。此外，可根据它们在组合物中所起的特定功能而选择适当的药学上可接受的赋形剂。例如，可因为某些药学上可接受的赋形剂促进均匀剂型的制备的能力而选择它们。可因为某些药学上可接受的赋形剂在给药于受试者时促进本发明一种或多种化合物从一个器官或机体的一部分递送或转运到另一个器官或机体的一部分的能力而选择它们。可因为某些药学上可接受的赋形剂增加患者顺应性的能力而选择它们。
适当的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、成粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、悬浮剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、抗结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员应理解某些药物上可接受赋形剂可以提供一种以上功能，并且取决于多少赋形剂存在于制剂中以及什么其他成分存在于制剂中而可以提供其他的功能。
技术熟练人员拥有本领域知识和技术，从而能够选择适当量的适当的药物上可接受赋形剂用于本发明。此外，技术熟练人员可获得描述药学上可接受赋形剂并可用于选择适当的药学上可接受赋形剂的许多资源。例子包括Remington药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack出版公司)、药物添加剂手册(The Handbook of Pharmaceutical Additives，Gower出版有限公司)和药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients，美国药物协会和药物出版社)。
使用本领域技术人员已知的技术和方法制备本发明药物组合物。常用于本领域的一些方法描述在Remington药物科学(Remington's Pharmaceutical  Sciences，Mack出版社)中。
一个方面，本发明涉及包含安全和有效量的本发明化合物和稀释剂或填充剂的固体口服剂型，例如片剂或胶囊。适当的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体剂型还可以包含粘合剂。适当的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、黄芪胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。口服固体剂型还可以包含崩解剂。适当的崩解剂包括交聚维酮、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲纤维素(croscarmelose)、藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体剂型还可以包含润滑剂。适当的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。

Claims (15)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
n为0、1、2或3；
X为CH2、O、S、NH或N(C1-C6烷基)；
Y为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Z为H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-CH2-苯基、-CH2-杂芳基、-(CH2)2C(＝O)-OCH3、-CH2-杂环烷基、-CH2COOH、-CH2C(＝O)-杂环烷基，其中苯基、杂芳基或杂环烷基可以任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C3烷基、CN、卤素和-OH的取代基取代；
Ra为氢或C1-C3烷基；
Ar为苯基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个独立地选自CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷基的取代基取代；和
Ar’为苯基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个独立地选自CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-O-卤代C1-C6烷基的取代基取代；和
条件是，当X为S且Z为C1-C6-烷基时，Ar’不是未取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
n为1或2；
X为CH2、O、S、NH或NCH3；
Y为H或C1-C3烷基；
Z为H、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、-CH2-苯基、-CH2-杂芳基、-(CH2)2C(＝O)-OCH3、-CH2-杂环烷基、-CH2COOH、-CH2C(＝O)-杂环烷基，其中苯基、杂芳基或杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C3烷基、CN、卤素和-OH的取代基取代；
Ra为氢或CH3；
Ar为任选地被一个或多个独立地选自CN、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6烷氧基和CF3的取代基取代的苯基；和
Ar’为苯基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个独立地选自CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和-O-卤代C1-C6烷基的取代基取代。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中，n为2。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X为O。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Y为H或CH3。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Z为-CH2-嘧啶基，其被一个选自CH3或OCH3的取代基取代。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中Ra为氢。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Ar为未取代的苯基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Ar’为被Cl和CF3取代的苯基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IA)的结构
其中Z为-CH2-嘧啶基，其中嘧啶基任选地被一个OCH3取代；
X为O；
Y为H；和
Rc和Rb独立地为卤素或CF3。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的结构为
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的结构为
13.药物组合物，其包含权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物和药学上可接受的载体。
14.治疗受试者的阿尔茨海默氏病的方法，包括向需要的受试者给药安全和有效量的权利要求1-12中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
15.治疗受试者的动脉粥样硬化的方法，包括向需要的受试者给药安全和有效量的权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
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