CN104434952B - 一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法，药物组合物是由速释层和缓释层组成的双层片剂，它由下述重量份的原料组成：盐酸考来维仑：3～15；格列齐特：0.1～1.5；辅料：1.5～3；制备方法包括以下步骤：备料、制备速释层、制备缓释层和压片。该组合物中盐酸考来维仑与格列齐特发生协同作用，显著的增加格列齐特的降血糖作用，该组合物具有成分简单，给药方便、作用持久、疗效稳定的特点；制备方法操作简单、生产方便、对设备的要求低，适用于工厂化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法。
背景技术
糖尿病已成为人类第四大死因，全球每年有超过380万人死于糖尿病及其并发症。目前全世界已有2.46亿糖尿病患者。我国近20年来糖尿病发病率增加了5倍多，是全球增长最快的国家之一。如此高的糖尿病发病率催生出潜力巨大的糖尿病用药市场。糖尿病用药领域也已成为各大药企征战的重点。2008年，全球糖尿病药物市场总销售额高达240亿美元，而在全球糖尿病药物中，口服药市场份额略高于胰岛素制剂。预计未来10至20年间，糖尿病患病人数将居所有疾病之首。尤其在亚洲地区，糖尿病患者人数增速将快速上升。2010年全球糖尿病药物总销售额高达344.3亿美元，显著高于其他疾病用药市场份额。
格列齐特(甲磺吡脲，gliclazide)属于第二代磺酰脲类口服降糖药，化学名词为：1-(3-氮杂双环[3,3,0]辛基)-3-对甲苯磺酰脲，结构如下：
格列齐特时白色结晶或结晶性粉末，无臭、无味；熔点为162～166℃；其在氯仿中溶解，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在水中不溶，属于典型的难溶性药物。格列齐特主要用于Ⅱ型(非胰岛素依赖型)糖尿病的治疗，其作用机制为在胰岛素β细胞膜上与特异性受体结合后，可促进细胞钙离子内流，抑制磷酸二酯酶的活性，使细胞内CAMP水平升高，从而刺激胰岛素的释放，增加胰岛β细胞对刺激物的敏感性，并能使肝糖原合成增多，分解减少，通过对粒细胞受体或受体后的作用，使周围组织对胰岛素的敏感性增强，对葡萄糖的摄取增多。格列齐特与第一代磺酰脲类药物相比，口服吸收快，作用强，引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良反应的几率较小。它兼具降血糖及改善凝血功能的双重作用，不仅可以改善糖尿病患者的代谢，而且可以改善或延缓糖尿病血管并发症的发生，在国内外已被广泛应用于临床，成为目前治疗Ⅱ型糖尿病最常用的药物之一。人体药代动力学研究表明，格列齐特在人体内吸收速度迅速，与血浆蛋白结合广泛，绝大部分在肝脏代谢为无降糖活性的代谢物，代谢物与少量原形药物从肾脏排泄，半衰期为8-10小时。
考来维仑，英文名为：Colesevelam，colesevelam hydrochorlde，商品名WelChol，化学名为：N,N,N-三甲基-6-(2-丙烯基氨基)-1-己铵与(氯甲基)环氧乙烷、2-丙烯-1-胺及N-2-丙烯基-1-癸胺盐盐酸的聚合物，分子式：(C13H27N)n.(C12H27ClN2)n.(C3H7N)n.(C3H5ClO)n.xHCl,是美国GelTex Pharmaceuls Inc Centre公司开发的一个非吸收型的胆汁酸螯合剂，2000年FDA批准用于治疗高胆固醇血症，2000年9月在美国首次上市。考来维仑是一种胆汁酸螯合剂，它是一种服用后不被吸收入血、在肠道中通过结合胆汁酸抑制其吸收而降低血脂的多聚体。考来维仑可单独使用或与其他降脂药物联合应用，用于降低原发性高血脂成人患者和家族儿童患者的低密度脂蛋白(LDL-C)水平，也可用于提高2型糖尿病患者的血糖控制水平。考来维仑由于疗效确切，副作用小，在国外多将其作为配合饮食和运动疗法，降低中、轻度高血脂的重要药物使用，该药也可与常规降脂药配合，如他汀类，联合使用来降低血脂水平。
药物组合的目的是让其发挥协同作用，是药物制剂发展的方向。现有技术中盐酸考来维仑用来降低血脂，本发明发现盐酸考来维仑和格列齐特组合使用，可显著的增加格列齐特的降血糖作用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种治疗糖尿病的药物组合物，该组合物中盐酸考来维仑与格列齐特发生协同作用，显著的增加格列齐特的降血糖作用，该组合物具有成分简单，给药方便、作用持久、疗效稳定的特点。
本发明的另一目的在于提供此种治疗糖尿病的药物组合物的制备方法，该制备方法操作简单、生产方便、对设备的要求低，适用于工厂化大规模生产。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种治疗糖尿病的药物组合物，它是由速释层和缓释层组成的双层片剂，所述药物组合物由下述重量份的原料组成：盐酸考来维仑：3～15；格列齐特：0.1～1.5；辅料：1.5～3。
进一步地，它是由速释层和缓释层组成的双层片剂，所述药物组合物由下述重量份的原料组成：盐酸考来维仑：5～10；格列齐特：0.3～1；辅料：1.8～2.5。
作为最优方案，它是由速释层和缓释层组成的双层片剂，所述药物组合物由下述重量份的原料组成：盐酸考来维仑：6.25；格列齐特：0.8；辅料：2。
进一步地，所述辅料为交联羧甲纤维素钠、琼脂、直压乳糖、乳糖、交联羧甲淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、甘露醇、羟丙甲纤维素K系列、微粉硅胶、羧甲淀粉钠或硬脂酸镁中的一种或多种的组合。
进一步地，所述速释层由盐酸考来维仑和速释层辅料组成，所述缓释层由格列齐特和缓释层辅料组成。
进一步地，所述速释层辅料为交联羧甲纤维素钠、直压乳糖、交联羧甲淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁或羧甲淀粉钠中的一种或多种的组合；所述缓释层辅料为乳糖、琼脂、甘露醇、羟丙甲纤维素K系列、微粉硅胶、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸镁中的一种或多种的组合。
一种治疗糖尿病的药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：
S1.备料：按上述比例称取各原料，并将辅料分为速释层辅料和缓释层辅料，且重量比为0.8～1.2:1，备用；
S2.制备速释层：盐酸考来维仑过100目筛，速释层辅料过80目筛，采用粉末直接压片成型；
S3.制备缓释层：格列齐特过100目筛，缓释层辅料过80目筛，将格列齐特和缓释层辅料混合至干湿均匀，用16～24目筛制粒，颗粒在50～65℃干燥至水分含量≤5％，预压成型；
S4.压片：将制备的缓释层和速释层压缩成双层片剂。
本发明具有以下优点：
1.本发明的治疗糖尿病的药物组合物，该组合物中盐酸考来维仑与格列齐特发生协同作用，在降血脂的同时，显著的增加格列齐特的降血糖作用，用于纠正糖尿病患者的代谢综合征，有利于降低糖尿病患者的高血脂远期危险性；该组合物具有成分简单，给药方便、作用持久、疗效稳定的特点；
2.本发明为双层缓释片剂，通过实验发现本发明的速释层10分钟内崩解，30分钟药物溶出量不少于90％；缓释层1小时、3小时与10小时的药物释放量应分别相应为标示量的20％～40％、40％～65％与75％以上；
3.本发明的制备方法操作简单、生产方便、对设备的要求低，适用于工厂化大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述：
实施例1：一种治疗糖尿病的药物组合物，它是由速释层和缓释层组成的双层片剂，所述药物组合物由下述重量份的原料组成：速释层：盐酸考来维仑：3；缓释层：格列齐特：0.1；速释层辅料为交联羧甲纤维素钠：0.7；缓释层辅料为羟丙甲纤维素K系列：0.8。
上述治疗糖尿病的药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：
S1.备料：按上述比例称取各原料，备用；
S2.制备速释层：盐酸考来维仑过100目筛，速释层辅料过80目筛，采用粉末直接压片成型；
S3.制备缓释层：格列齐特过100目筛，缓释层辅料过80目筛，将格列齐特和缓释层辅料混合至干湿均匀，用16目筛制粒，颗粒在50℃干燥至水分含量≤5％，预压成型；
S4.压片：将制备的缓释层和速释层压缩成双层片剂。
实施例2：一种治疗糖尿病的药物组合物，它是由速释层和缓释层组成的双层片剂，所述药物组合物由下述重量份的原料组成：速释层：盐酸考来维仑：15；缓释层：格列齐特：1.5；速释层辅料为直压乳糖：0.4；交联羧甲淀粉钠：1.1；缓释层辅料为微粉硅胶:0.6；乳糖：0.5。
上述治疗糖尿病的药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：
S1.备料：按上述比例称取各原料，备用；
S2.制备速释层：盐酸考来维仑过100目筛，速释层辅料过80目筛，采用粉末直接压片成型；
S3.制备缓释层：格列齐特过100目筛，缓释层辅料过80目筛，将格列齐特和缓释层辅料混合至干湿均匀，用24目筛制粒，颗粒在65℃干燥至水分含量≤5％，预压成型；
S4.压片：将制备的缓释层和速释层压缩成双层片剂。
实施例3：一种治疗糖尿病的药物组合物，它是由速释层和缓释层组成的双层片剂，所述药物组合物由下述重量份的原料组成：速释层：盐酸考来维仑：5；缓释层：格列齐特：0.3；速释层辅料为硬脂酸镁：0.4；琼脂：0.4；羧甲淀粉钠：0.1；缓释层辅料为微粉硅胶：0.2；硬脂酸镁：0.3；甘露醇：0.4。
上述治疗糖尿病的药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：
S1.备料：按上述比例称取各原料，并将辅料分为速释层辅料和缓释层辅料，备用；
S2.制备速释层：盐酸考来维仑过100目筛，速释层辅料过80目筛，采用粉末直接压片成型；
S3.制备缓释层：格列齐特过100目筛，缓释层辅料过80目筛，将格列齐特和缓释层辅料混合至干湿均匀，用20目筛制粒，颗粒在52℃干燥至水分含量≤5％，预压成型；
S4.压片：将制备的缓释层和速释层压缩成双层片剂。
实施例4：一种治疗糖尿病的药物组合物，它是由速释层和缓释层组成的双层片剂，所述药物组合物由下述重量份的原料组成：速释层：盐酸考来维仑：10；缓释层：格列齐特：1；速释层辅料为直压乳糖:0.3；交联羧甲淀粉钠：0.1；交联羧甲纤维素钠：0.4；微晶纤维素：0.4；缓释层辅料为乳糖：0.3；微粉硅胶：0.5；聚乙烯吡咯烷酮：0.2；羟丙甲纤维素K系列：0.3。
上述治疗糖尿病的药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：
S1.备料：按上述比例称取各原料，并将辅料分为速释层辅料和缓释层辅料，且重量比为0.8～1.2:1，备用；
S2.制备速释层：盐酸考来维仑过100目筛，速释层辅料过80目筛，采用粉末直接压片成型；
S3.制备缓释层：格列齐特过100目筛，缓释层辅料过80目筛，将格列齐特和缓释层辅料混合至干湿均匀，用16目筛制粒，颗粒在57℃干燥至水分含量≤5％，预压成型；
S4.压片：将制备的缓释层和速释层压缩成双层片剂。
实施例5：一种治疗糖尿病的药物组合物，它是由速释层和缓释层组成的双层片剂，所述药物组合物由下述重量份的原料组成：速释层：盐酸考来维仑：6.25；缓释层：格列齐特：0.8；速释层辅料为硬脂酸镁：0.1；交联羧甲纤维素钠：0.2；直压乳糖：0.1；交联羧甲淀粉钠：0.1；微晶纤维素：0.2；硬脂酸镁：0.3；缓释层辅料为乳糖：0.3；微粉硅胶：0.3；硬脂酸镁：0.1；聚乙烯吡咯烷酮：0.1；甘露醇：0.1；羟丙甲纤维素K系列：0.1。
上述治疗糖尿病的药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：
S1.备料：按上述比例称取各原料，并将辅料分为速释层辅料和缓释层辅料，且重量比为0.8～1.2:1，备用；
S2.制备速释层：盐酸考来维仑过100目筛，速释层辅料过80目筛，采用粉末直接压片成型；S3.制备缓释层：格列齐特过100目筛，缓释层辅料过80目筛，将格列齐特和缓释层辅料混合至干湿均匀，用24目筛制粒，颗粒在60℃干燥至水分含量≤5％，预压成型；
S4.压片：将制备的缓释层和速释层压缩成双层片剂。
以下通过实验说明本发明的有益效果：
1.缓释释放度试验
(1)本发明组合物双层缓释片，处方量以1000片计.
A.①处方1：制成1000片
速释层：
缓释层：
②处方2：制成1000片
速释层：
缓释层：
③处方3：制成1000片
速释层：
缓释层：
B.试验设计及方法：
a速释崩解试验：照片剂崩解时限测定法(中国药典二部附录X)，由于是双层片缓释层是不崩解的，只观察速释层的崩解时间。
b缓释释放度试验：
取本品，照释放度测定法(中国药典二部附录第一法)，采用溶出度测定法第一法的装置，以pH7.4磷酸盐缓冲液1000ml为溶剂，转速每分钟150转，依法操作，分别在2小时、4小时、10小时，取溶液8ml，滤过，并即时在操作容器中填补磷酸盐缓冲液8ml，取续滤液，第2、4小时的溶液直接滴定，第10小时的溶液精密量取5ml置10ml量瓶中，加pH7.4磷酸盐缓冲液至刻度，摇匀作供试液；精密称取在105℃干燥2小时的格列齐特对照品适量，加磷酸盐缓冲液制成每1ml约含15μg的溶液，作为对照品溶液。取对照品及供试品溶液，照分光光度法(中国药典二部附录)，在226nm的波长处分别测定吸收度，分别计算出每片在上述各时间的释放量。
C.试验结果：
处方1：速释层崩解时间<5min，30min盐酸考来维仑溶出量97.7％；缓释层格列齐特释放度1小时、3小时与10小时分别为31.3％、58.6％、88.7％。
处方2：速释层崩解时间<5min，30min盐酸考来维仑溶出量96.2％；缓释层格列齐特释放度1小时、3小时与10小时分别为31.2％、59.1％、98.6％。
处方3：速释层崩解时间<5min，30min盐酸考来维仑溶出量96.2％；缓释层格列齐特释放度1小时、3小时与10小时分别为27.8％、60.2％、94.2％。
2.降糖效果比较
(1)实验仪器：安稳血糖仪(湘食药监械(准)字2008第2400069号，单机专用号BIDI28F0068)与血糖测试条(湘食药监械(准)字2008第2400070号，批号：2226NC)长沙三诺生物传感技术股份有限公司。
(2)试验分组：
格列齐特缓释片组：仙孚迪，成都恒瑞制药有限公司产品，批号20131202，2盒；
处方1样片，批号20140101；
处方2样片，批号20140101。
处方3样片，批号20140101。
(3)试验过程：
试验时间：2014年1月13日～2014年5月27日
将大鼠随机分成高糖模型组(n＝40)、空白对照组(n＝10)，高糖模型组按每天100mg/kg腹腔注射四氧嘧啶(四氧嘧啶通过破坏胰岛素β细胞，使细胞DNA受损，并激活二磷酸腺苷核糖体合成酶的活性，使辅酶Ⅰ含量下降，最终导致胰岛素缺乏，使代谢紊乱，血糖升高。)，连续饲养4周后，按美国糖尿病并发症模型协会(AMDCC)推荐标准，禁食6小时：早上7点至中午13点，取血点：麻醉后取眼内眦静脉外周血约0.4ml测定。要求：血糖(Glu)>11.1mmol/l视为造模成功，共有53只造模成功。空白对照组饲以普通饲料，连续饲养13周。
(4)试验结果：如表1所示。
表1：降糖效果比较实验结果
从表1可知：处方1、处方2和处方3比格列齐特缓释片(仙孚迪，成都恒瑞制药有限公司生产，批号：20131202)组具有更显著的降糖作用，说明本发明组合物对降血糖有协同作用。
Claims (1)
1.一种治疗糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物是由速释层和缓释层组成的双层片剂；所述速释层由盐酸考来维仑和速释层辅料组成；所述缓释层由格列齐特和缓释层辅料组成；所述盐酸考来维仑的重量份为：3～15；格列齐特的重量份为：0.1～1.5；速释层辅料和缓释层辅料的重量份总和为：1.5～3；所述速释层辅料和缓释层辅料的重量比为0.8～1.2:1；
所述速释层辅料为交联羧甲纤维素钠、琼脂、直压乳糖、交联羧甲淀粉钠、微晶纤维素或羧甲淀粉钠中的一种或多种的组合；缓释层辅料为羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种混合物与乳糖、甘露醇、微粉硅胶或硬脂酸镁中的一种或几种混合物组成；
所述药物组合物的制备方法包括以下步骤：
S1. 备料：按上述比例称取各原料，备用；
S2. 制备速释层：盐酸考来维仑过100目筛，速释层辅料过80目筛，采用粉末直接压片成型；
S3. 制备缓释层：格列齐特过100目筛，缓释层辅料过80目筛，将格列齐特和缓释层辅料混合至干湿均匀，用16～24目筛制粒，颗粒在50～65℃干燥至水分含量≤５%，预压成型；
S4. 压片：将制备的缓释层和速释层压缩成双层片剂。
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