CN104407026A

CN104407026A - 一口气多参数呼气一氧化氮测量方法和装置

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Publication number: CN104407026A
Application number: CN201410704361.4A
Authority: CN
Inventors: 谢雷; 韩杰; 韩益苹; 曹青; 郭世英; 邓中全
Original assignee: Wuxi Sunvou Medical Treatment Electronic Co Ltd
Current assignee: Wuxi Sunvou Medical Treatment Electronic Co Ltd
Priority date: 2014-11-28
Filing date: 2014-11-28
Publication date: 2015-03-11
Also published as: CN105445343A; CN105445343B

Abstract

揭示了一口气多参数呼气一氧化氮测量方法和装置，该装置利用细长管（保证在呼气采样及分析测量时气体在其中的流动为活塞流）在呼气过程中以较快速度同步收集不同呼气时间（流速）下的呼气气体，在分析时以较低流速将细长管内收集的气体通过入传感器进行分析测量；通过气路设计及对采样及测量时的气体流量比例的控制使传感器记录的NO浓度曲线与呼气流量（时间）曲线相对应，从而实现利用慢响应的电化学传感器实现对快速变化的呼气NO浓度的测量，进而根据呼气NO二室模型计算呼出气NO各个参数。

Description

一口气多参数呼气一氧化氮测量方法和装置

技术领域

本发明涉及呼气一氧化氮测量方法和设备。

背景技术

呼气一氧化氮作为气道炎症的标志物用于哮喘等呼吸病的检测分析已经获得医疗界充分肯定。美国胸腔协会和欧洲呼吸协会在2005年联合制定与公布了进行该测量的标准化方法（“ATS/ERS Recommendations for Standardized Procedures for the Online and Offline Measurement of Exhaled Low Respiratory Nitric Oxide and Nasal Nitric Oxide, 2005”），2011年提出了其临床应用指南（An Official ATS Clinical Practice Guideline: Interpretation of exhaled Nitric Oxide Level( FeNO) for Clinical Applications），这些标准与指南用来指导如何进行检测与将检测结果用于哮喘等呼吸病的诊断与疗效评价。

由于呼气NO浓度与呼气流速有关，且容易受到鼻腔气的干扰，因而ATS/ERS推荐的标准化呼气一氧化氮测量方法用于测量下呼吸道的炎症，要求在至少5cmH₂O的呼气压力下，在50ml/s 的固定呼气流速下进行单次持续呼气10秒（儿童为6秒），选择50ml/s的呼气流量主要考虑的是在该流量下，呼气NO的贡献主要来源与气道，且呼气控制较容易。

但呼气中的一氧化氮来源于肺泡及气道，如果能区分不同区域的NO浓度，可以评估出升高或者降低的NO分泌是发生在哪个病理区域，具有更广泛的临床参考价值。

关于稳态肺泡气浓度在临床方面的意义，Hogman等（J. Breath Res. 6 (2012) 047103）对2012年以前的100多篇文献进行评述，简要归纳出它与一些疾病的的关系：

1）哮喘深度诊断：支气管炎症肺泡气一氧化氮浓度Ca_NO不变而最大气道通量Jaw升高，毛细支气管炎症Ca_NO升高；

2）治疗治疗方案选择：吸入激素治疗对毛细支气管炎症无效而应采取口服激素治疗；

3）肺与吸烟病人：慢阻肺病人Ca_NO较正常组高，而吸烟对测试者的Ca_NO不明确；

4）性硬皮病：系统性硬皮病患者中得间质性肺病（ILD）者Ca_NO明显升高（以10.8ppb作切点，特性性可达96%，Ca_NO可作为ILD的标志物；

5）肺泡炎：Ca_NO升高而Jaw不变；

6）肺纤维化：Ca_NO升高；

7）肝肾功能综合症：Ca_NO升高（8.3ppb vs 4.7ppb）。

有关呼气一氧化氮检测方法方面的文献很多，对现有各种测量方法，Hogman（J. Breath Res. 7 (2013) 017104）做了相对全面及客观的介绍：Ca_NO不能直接测量，必须通过一定的生理模型推演计算得到，目前有关呼气NO的模型主要有三个，分别为：二室模型（J Appl Physiol 91: 2173–2181, 2001.）、三室模型（J Appl Physiol 96: 1832–1842, 2004.）及喇叭模型（J Appl Physiol 102: 417–425, 2007），可以分析三个与流量无关的参量：稳态肺泡浓度Ca_NO、气道壁扩散量（最大气道通量）Jaw和气道壁浓度Caw_NO，其中具有轴向扩散的喇叭模型被认为能够对肺中流量相关的NO产量提供良好描述。

两室模型（2CM）是最简单的呼出气一氧化氮生理模型，它认为呼气一氧化氮浓度(Ce_NO)由两部分构成，分别来自于肺泡区和气道区（如图1所示），取决于三个根据流量变化的参数：来源于气道壁的NO总流量(最大气道通量Jaw_NO, pl/s)，NO在气道的扩散能力(DawNO, pl*s^-1*ppb^-1)，和稳态下的肺泡气浓度(Ca_NO, ppb)。最大气道壁通量Jaw_NO(pl/s)和呼气流速F成反比；Caw_NO指气道壁NO浓度。

各参数间满足关系如下关系式：

(1)

当VE >5*DawNO ml/s 或50 ml/s（健康人）时，该方程可简化为“

(2)

一般来说，Ca_NO<2% Caw_NO，且J’aw_NO=Daw_NO *Caw_NO，以上方程可简化为

(3)

由此，通过对不同呼气流量（F）下的Ce_NO浓度的测定，可以求得肺泡气浓度Ca_NO，最大气道壁通量Jaw。

通常在100~500ml/s 呼气流量范围内采用公式（3）线性模型进行分析，可计算Ca_NO 及Jaw_ＮＯ两个参数，而对更宽的呼气流量，如10~500ml/s，采用公式（1）非线性模型进行分析，可计算获得Ca_NO 、Jaw_ＮＯ、Caw_NO及Daw_NO四个参数。

该模型能解释呼气一氧化氮浓度随呼气流量而变化的规律，实验数据也与理论值基本吻合，因而关于Jaw_NO与Ca_NO的测量，大部分工作都基于该模型而展开，通用的方法是控制不同的呼气流量进行多次呼气，测量不同流速下的呼气NO值，然后根据（1）或（3）式进行计算。

分析文献中关于Ca_NO、Jaw_NO及Ce_NO的测量结果，不同的数据处理方法计算得到的Ca_NO、Jaw_NO并不存在显著的差异，各种数据处理方法也基本等效。一般认为正常成人稳态肺泡气浓度Ca_NO一般在1.0~5.6ppb间，Jaw_NO在420~1280pl/s范围内（J Appl Physiol 91: 2173–2181, 2001）。

在50ml/s的呼气流速下持续呼气4~10s相对来说容易实现，更低的流速（如10ml/s的呼气流速至少需要恒定流速呼气20秒）及较高的呼气下（下呼气阻力较大）持续呼气都会较为困难，为此，2001年George团队提出了一种一口气变流量测量技术，通过连续调控呼气流量（从300ml/s到50ml/s），测量并记录呼气流量及及时跟随的呼气NO浓度变化关系，根据两室模型计算Jaw_NO及Ca_NO。但直到2006年Bruno才第一次设计实验对多口气变流量及一口气变流量方法的一致性进行了评价（Respiratory Physiology & Neurobiology 153 (2006) 148–156），通过对实验数据进行Bland-Altman统计分析，认为两种方法对Jaw_NO及Ca_NO的测量结果是一致的，同时认为一口气变流量方法更为简单便捷。

但可能由于以下原因，该技术未得到商业的商业应用：

1）该技术对传感器响应时间要求较高（<200ms），目前只有化学发光仪满足该时间分辨的要求，但较快流速下呼气NO值较低，接近化学发光仪检测下限，数据质量得不到保证，测量误差较大；

2）必须采用数值分析算法对数据进行分析处理，算法较为复杂，可靠性降低；

3）计算过程用到气道死腔气体积Vaw参数，但文章未提供测量该参数的方法，只是预估其数据进行计算。

发明内容

本发明在呼气一氧化氮二室模型的基础上，在方法及装置上做了创新，克服了前述方法的缺陷。具体如下：在一口气持续呼气的过程中，通过精确控制呼气流量（如线性变化），简化数据处理算法，降低流量传感器、NO传感器测量误差对最后计算结果的影响，提高测量结果的可靠性。

通过呼气NO测量直接估算Vaw（现有技术是通过解剖及呼气CO₂分析估算Vaw）,提供了一个测量Vaw的新方法。

通过气路结构设计及采样分析方法的设计，使用反应速度较慢的电化学传感器实现了对快速呼气过程NO浓度变化的测量，这一方面降低了成本，另一方面也可提高测量数据分析质量。

以下是对本发明方法及装置的介绍：

1. Ca_NO及Jaw的测量方法：

首先根据呼气NO二室模型进行理论分析，看在对呼气流量线性变化的条件下，是否能构建简单的数学处理方法，直接测量各呼气NO参数。

如前所述，测量肺泡气NO浓度一般需要多口气在不同流量下呼气采样，如果在呼气过程中调节呼气阻力大小，控制呼气流量的线性变化，得到流量曲线和最后的结果曲线如图2所示（正常情况下随着呼气流量F的减小，呼气NO浓度Ce逐渐上升）。

下面就此条件作简要分析，首先定义以下几个参数：呼气流量变化斜率a：流量F(t)线性下降的斜率；气道残留时间τ(F)：气体由肺泡经气道呼出体内所需要的时间，与呼气流量及呼气死体积相关；气道死体积Vaw：气道体积。

在一口气多流量呼气中，呼气死体积Vaw为时间从t-τ到t即残留时间τ内，流量F(t-τ)到F(t)变化时，整个区间内流量对时间的积分：

(4)

由图2（呼气流量线性变化），对公式4进行的积分展开并化简得：

(5)

解公式5关于τ(F)的一元二次方程，得：

(6)

当呼气时间t大于τ(F)时，呼出气NO浓度Ce，为肺泡气NO浓度Ca与气道产生的NO浓度Cb之和，其中Cb为τ(F)时间内气道壁扩散到气道内的NO总体积除以气道体积，即：

， (7)

所以： (8)

将公式5代入公式8，得： (9)

令，得： (10)

其中： (11)

公式（11）中的参数Vaw与个体差异有关，健康成人的Vaw在120~150ml之间。

由上可见，在一口气呼气中控制呼气流量F(t)从大变小线性变换，测量不同流量下的呼气NO浓度Ce值，如果知道气道死体积Vaw, 可根据公式11对流量进行修正得到修正后流量F’(t)，然后对Ce-1/F’(t)作图，所得到的斜率为Jaw，截距为Ca。而50ml/s流量下呼气NO浓度可根据（3）式计算得到。

上述推导公式假设呼气流量线性变化，控制呼气流量线性变化带来的好处可使整个数据处理大大简化，理想计算公式的引入及对呼气流量、传感器测量数据的整体处理可降低对流量及NO传感器测量精度的要求，提高数据分析质量。

2. Vaw 的测量方法

上述方法测量Jaw、Ca时需要知道受试者气道死体积Vaw, 这存在一定的个体差异（健康成人的Vaw在120~150ml），目前获得Vaw值的方法有两个，一是通过其与身高、体重或年龄的关系直接计算（Journal of Applied Physiology May 1, 1963 vol. 18 no. 3 519-522，:），二是通过呼气CO₂测试得到（Anesthesiology 2006; 104:696–700）。

实际上解剖学意义上的Vaw、通过CO₂弥散测量的Vaw及呼气NO呼气两室模型所定义的Vaw可能存在一定的差异，如果能针对呼气NO浓度的变化对Vaw进行直接测量，除了可应用于上述计算外，在临床上也许也是有意义的，可用于气道阻塞程度的判别等。

由呼气NO二室模型可知，在变流量呼气测量时，呼气NO值是呼气流量（F）、肺泡气浓度（Ca_NO）、最大气道壁通量（Jaw_NO）及气道死体积Vaw的函数，已知气道死体积，改变呼气流量可计算肺泡气浓度（Ca_NO）、最大气道壁通量（Jaw_NO）。

由（8）式 (12)

在肺泡浓度及最大气道壁通量一定的条件下，呼气NO浓度的大小与气体在气道中的残留时间τ成正比，而残留时间是Vaw及呼气流量的函数，在同一受试者而言，Vaw是一定的，因而只要残留时间τ一致，呼气NO的浓度也一致。换言之，由于变流量测量结果与Vaw有关，因而只要进行至少两次测量独立的测量，其中至少一次为变流量测量，就能建立一联立方程计算Vaw。

由此我们可引出以下测Vaw的方法：

1. 恒定呼气流量与变呼气流量相结合

首先在恒定呼气流速F2下测量呼气呼气NO浓度，在该条件下呼气NO浓度与流量的关系满足（3）式，然后进行变流量测量，记录呼气NO浓度随呼气流量变化曲线，在变流量测试条件呼气NO浓度与恒定呼气流速F₂下测量呼气浓度相等时，二者所对应的残留时间是一致的，如此时对应的呼气流量为F₁，有：

(13)

在呼气流量线性变化时,由公式（6）及（13），能得到：

(14)

实现上述测量可以有多种方法，最容易想到的方式是通过恒流量与变流量两次呼气测量来实现，一口气测量的一种实现方式为：控制所述呼气流速开在呼出死腔气后始维持呼气流量恒定，保持1到2秒后，再以预定的方式变化，在6~10秒内呼气流量从300ml/s下降到20ml/s。

实现上述测量的另一种方式为:首先控制所述呼气流速以预定的方式变化，流量变化范围为在6秒内从300ml/s下降到20ml/s，随后将呼气流量控制在50ml/s~100ml/s范围内并维持2~4秒。

2. 两次变流量测量但呼气流量变化规律不同

如前所述，对同一受试者呼气残留时间决定了呼气NO浓度，而残留时间由气道死体积、呼气流量变化方式及呼气流量的大小决定，因而理论上改变呼气流量变化方式，通过呼气流量及呼气NO浓度的测量就能通过联立方程求解气道死体积。

实现上述测量的一种方法为两次变流量测量，如控制两次呼气测量流量线性变化但变化斜率不同，但它们都满足公式（11），通过选取两次测量呼气NO浓度相同的点建立联立方程可求解Vaw。

实现上述发明方法的另一种方式为：控制所述呼气流量以预定的方式变化，流量变化范围为在6秒内从300ml/s线性下降到20ml/s，随后将呼气以设定流量变化，由20ml/s变化线性变化到200ml/s,持续4秒，这两个阶段呼气流量变化的斜率不同。通过选取两次测量呼气NO浓度相同的点建立联立方程可求解Vaw。

实现上述发明方法的另一种方式还有：在一定时间范围内（如4~6秒）控制所述呼气流量从大到小（如从300ml/s到20ml/s）变化，随后控制呼气从小到大到变化（4~6秒），比较呼气NO浓度相等时的呼气流量变化曲线，进行数值积分处理也可求得Vaw。

3. 利用电化学气体传感器实现变流量测量

目前要实现上述测量方法对传感器的响应速度要求较高，只有化学发光仪能满足该时间分辨的要求，但化学发光分析仪成本较高，维护困难，而且在较快流速下呼气NO值较低，已接近化学发光仪检测下限，因而数据质量得不到保证，测量误差较大。

本发明的思路是通过气路设计将采样及测量过程分开，利用细长管（保证在呼气采样及分析测量时气体在其中的流动为活塞流）在呼气过程中以较快速度同步收集部分不同呼气时间（流速）下的呼气气体，在分析时以较低流速将细长管内收集的气体通过入传感器进行分析测量；通过气路设计及对采样及测量时的气体流量比例的控制使传感器记录的NO浓度曲线与呼气流量（时间）曲线相对应，从而实现利用慢响应的电化学传感器实现对快速变化的呼气NO浓度的测量。

要实现上述方法，在测量装置设计及测量方式上需要考虑并解决几个关键问题，具体为：

3.1呼气流量控制

如何保证受试者在一定时间范围内持续呼气并保证其呼气流量按我们希望的规律变化？

关于这一点，本发明的解决方案是将流量传感器与流量控制器组合成一个流量自动反馈控制系统，受试者持续呼气时，流量传感器测量呼气流量，并将数据传输给流量控制器，所述流量控制器将该数据与预设的目标流量进行比较，并及时调整呼气管路的通径（流量过大时将通径调小，流量过小时将通径调大），其反馈调节速度小于100ms，这样通过对呼气流量的快速测量及对管路通径的及时调整基本能保证呼气流量按预先设定的流量变化规律变化，如在6~10秒内，呼气流量从300ml/s线性下降到20ml/s。

一种对呼气流量变化方式的控制是使其线性衰减，如在6~10秒时间内使其从300ml/s线性下降到20ml/s, 当然呼气流量的上下限可根据实际需要调整。控制呼气流量线性变化的一大优点是算法模型较为简单，前述理论公式是在该条件下得出的。

当然也可以控制呼气流量以指数或其它任何方式变化，与呼气流量线性变化所不同的是算法处理上的不同，以线性或指数等方式规律变化的流量在算法上可公式化求解，而当呼气流量变化没有规律时，求解较为复杂，数值积分算法可能是不可避免的选择。

3.2采样方式设计：

将呼出气体全部收集下来进行分析测量，还是仅收集分析其中的一部分？

为了减少样品室体积，同时简化同步算法，本发明采用的方法为用一高流量的泵在呼气的同时将呼出气的一部分以恒定流速抽入细长气室中。这样就能保证不同呼气时间段的气体在细长气室中的分布是均匀的。

3.3样品存储

待分析气体存储在气室中，所述气室的结构为一细长管路，目的是为了保证在采样及分析过程中气体在气室中的流动满足活塞流的条件。

3.4测量分析

测量分析时通过泵驱动样品室内的气体恒定的流速流动，并记录整个测量过程的曲线，如果已知采样及分析时气体流量的比例及时间同步点，就能将传感器的测量曲线与呼气流量测量曲线关联起来，做出传感器响应值与呼气流量间的关系图。

采样与分析时气体的流量比越大，对传感器响应时间的要求越低，如二者的比例为10:1，则可用响应时间为10秒的传感器测量呼气1秒内NO浓度的变化情况。采样与测量分析所用气体流量的大小选择取决于传感器的响应时间及测量所需的时间分辨率，对呼气NO分析，采样与分析流量比可控制在5~20倍。

3.5同步方法

呼气采样时以较高流速将呼出气的一部分存储在细长管路中，而分析时将所述管路中的气体以较低流速通入传感器进行分析测量，为了将此两个相对独立的过程关联起来，必须有一个同步时间点，所述同步点的选取可通过气路设计来说实现。

一种选取同步点方法为将分析泵安排在细长气室前段，这样呼气采样结束时的气体在测量分析时首先被抽入传感器进行分析，该时间起点点对应的就是呼气采样结束的时间点。

选取同步点的另一种方法是设计一循环分析气路，此时分析泵在细长气室的后端，分析测量时分析泵驱动气室中的气体进入传感器进行测量后，通过以NO过滤器去除NO后回到细长气室中，由于气室中气体的流动为活塞流，当这部分气体在回到传感器时，由于NO气体已被NO过滤器过滤掉，NO传感器的响应会快速下降到零，而该时间点对应的就是呼气采样结束时的时间点。

解决了上述问题，通过设计合适的装置，便可实现一口多参数NO测量，虽然测量装置分析过程会有所不同，但其测量分析过程的共同点可归纳如下：

1）呼气：控制呼气以预设的流量程序变化，记录呼气流量随时间变化曲线；

2）采样：将呼气全过程呼出的气体或其一部分收集在一细长管气室中；

3）测量：以传感器响应时间相适应的气体流速将细长管中的气体通入传感器进行分析测量，记录传感器响应随时间变化曲线；

4）同步：同步呼气与分析过程，寻找呼气流量与呼气NO测量值间的数据对应关系；

5）修正：根据气道死腔气体积及呼气流速变化规律修正呼气流量与呼气NO间的对应关系；

6）计算：根据修正后的呼气流量与呼气NO间对应关系计算Jaw, Ca及FeNO₅₀。

4. 实现装置

图3为实现上述分析方法的一种装置气路结构示意图，所述装置气路由采样模块（100）与分析模块（200）构成，其特征在于：所述采样模块由流量传感器（101）、流量调节器（201），电磁阀（301）串联组成，在流量调节器（201）及电磁阀（301）间通过三通与分析模块中的气室（401）相连；所述分析模块依次由气室（401）、三通（501）、分析泵（602）、气体湿度调节器（701）、NO传感器（801）、NO过滤器（901）及三通阀（302）构成循环气路；泵（601）通过三通（501）与气室（401）相连，NO过滤器（901）与NO传感器（801）间并联一个三通阀（303）。

图4为实现上述分析方法的另一种装置气路结构示意图，所述装置气路由采样模块（100）与分析模块（200）构成，其特征在于：所述采样模块由流量传感器（101）、流量调节器（201），电磁阀（301）串联组成，在流量调节器（201）及电磁阀（301）间通过三通与分析模块中的电磁阀（303）相连；所述分析模块依次由电磁阀（303）、气室（401）、三通（501）、分析泵（602）、气体湿度调节器（701）、NO传感器（801）、三通阀（302）构成循环气路；泵（601）通过三通（501）与气室（401）相连，NO过滤器（901）通过三通阀（303）接入分析气路。

图5为实现上述分析方法的另一种装置气路结构示意图，所述装置气路由采样模块（100）与分析模块（200）构成，其特征在于：所述采样模块由流量传感器（101）、流量调节器（201），电磁阀（301）串联组成，在流量调节器（201）及电磁阀（301）间通过三通接入分析模块中的气室（401）；所述分析模块依此由气室（401）、三通（501）、NO过滤器（901）、NO传感器（801）、气体湿度调节器（701）、分析泵（602）、循环气路；泵（601）通过三通（501）与气室（401）相连。

图6为实现上述分析方法的另一种装置气路结构示意图，所述装置气路由采样模块（100）与分析模块（200）构成，其特征在于：所述采样模块由流量传感器（101）、流量调节器（201），电磁阀（301）串联组成，在流量调节器（201）及电磁阀（301）间通过三通接入分析模块中的气室（401）；所述分析模块依此由气室（401）、三通（501）、NO过滤器（901）、NO传感器（801）、气体湿度调节器（701）、分析泵（602）、循环气路；泵（601）通过三通（501）与气室（401）相连；在所述NO传感器（801）后端与NO过滤器（901）间加一三通阀（302），该阀的另一出口接NO过滤器（901）的出口端。

图7为实现上述分析方法的另一种装置气路结构示意图，所述装置气路由采样模块（100）与分析模块（200）构成，其特征在于：所述采样模块由流量传感器（101）、流量调节器（201），电磁阀（301）串联组成，在流量调节器（201）及电磁阀（301）间通过三通接入分析模块中电磁阀（302）；所述分析模块依此由三通阀（302）、气室（401）、分析泵（602）、气体湿度调节器（701）、NO传感器（801）串联组成、采样泵（601）通过三通接在气室（401）后端、电磁阀(302)的另一入口端接NO过滤器(901)。

利用以上5种气路结构均可实现利用反应速度较慢的电化学气体传感器跟随测量快速变化的呼出气NO浓度，实际上本领域的专业人士可根据本发明原理设计更多的实现装置。

附图说明

图1.肺泡及气道一氧化氮产生及扩散双室模型。

图2.一口气变流量测量呼气流量变化曲线及呼气NO浓度测量曲线。

图3.一口气变流量呼气一氧化氮测量设备组成示意图。

图4一口气变流量呼气一氧化氮测量设备组成示意图。

图5一口气变流量呼气一氧化氮测量设备组成示意图。

图6一口气变流量呼气一氧化氮测量设备组成示意图。

图7一口气变流量呼气一氧化氮测量设备组成示意图。

图8呼气流量及呼气NO随时间变化曲线。

图9一口气变流量测量结果及曲线。

图10一口气变流量CeＮＯ(50ml/s)测量与标准呼气方程测量结果的相关性。

图11一口气变流量CeＮＯ(50ml/s)测量与标准呼气方程测量结果的一致性。

具体实施方式

应用实施例一

图3为实现本发明方法的一种装置的气路结构示意图，所述装置由采样模块100与分析模块200构成，其结构特点为所述采样模块由流量传感器101、流量调节器201，电磁阀301串联组成，在流量调节器201及电磁阀301间通过三通（未标明）与分析模块中的气室401相连；所述分析模块依次由气室401、三通501、分析泵602、气体湿度调节器701（如Nafion管）、NO传感器801、NO过滤器901及三通阀302构成循环气路；泵601通过三通501与气室401相连，NO过滤器901与NO传感器801间并联一三通阀303。

利用该装置进行一口气变流量呼气测量时过程如下：

1）呼气：打开阀门301，受试者吸入干净空气后，持续大力呼气维持6~10秒，在呼气过程中通过程序控制流量调节器调整控制呼气流量，使其以预设的流速程序变化（如线性下降），流量传感器101测量实时测量记录呼气流量随时间变化曲线；

2）采样：在呼气的同时，打开采样泵601、分析泵602，调整三通阀302、303位置，将呼气全过程呼出的气体的一部分收集在细长管气室401中，此时采样气体的一部分经气室401、三通501及采样泵601排空；另一部分经气室401、三通501、分析泵602、气体湿度调节器701、NO传感器801、三通阀303及三通阀302排空，此时气体总流速约为10ml/s，采样时间6~10秒；

3）测量：采样完成后关闭阀门301及流量调节器201，关闭采样泵601，打开分析泵602，调整三通阀302、303的位置使气体流动方向变为：气室401、三通501、分析泵602、气体湿度调节器701、NO传感器801、NO过滤器901、三通阀302及气室401，此时气体流速约为1ml/s,整个分析过程时间约为120秒，在分析全过程记录传感器响应随时间变化曲线；气体通过NO过滤器901后传感器测得的稳态电流为零点电流；

4）同步：在呼气采样结束时的呼气气体收集在细长气室401的最末端，在分析时泵602驱动气体在循环气路中流动（气体在管路中的流动为活塞流），气体经传感器801测量后通过NO过滤器901过滤后，NO浓度降为0，这部分气体会回到气室401中，这样当气室401收集的呼气被全部分析完后，传感器的响应电流将会发生突变（零点电流），此时间点对应的浓度就是呼气采样结束时呼气NO的浓度；

由于事先标定好已采样气体流量（约10ml/s）及分析气体流量（约1ml/s）,相当于每秒的呼出气体可在传感器上测量10秒，测量时间被放大了10倍，由上所述呼气采样结束的时间与分析时出现零点电流的拐点时间的一致的，由此可找到呼气流量与呼气NO测量值间的数据对应关系；

5）修正：根据前述呼气NO二室模型的理论分析及气体扩散规律，需要对上述结果进行两项修正：

a. 根据气道死腔气体积及呼气流速变化规律修正呼气流量与呼气NO间的对应关系；

b. 根据细长管结构及分析测量时间对管路中的气体的浓度分布不均导致的浓差扩散对测量结果的影响进行修正；

6）计算：根据修正后的呼气流量与呼气NO间对应关系计算Jaw, Ca及FeNO50；

7）自标定：要实现对传感器灵敏度的自标定，首先要在气室401中收集浓度均一的NO气体（不必知道具体浓度），这可通过关闭阀门301 ，调整三通阀302、303，打开泵601、602直接抽气采样实现，此时气流方向分为两路，一路为：NO气源、流量传感器101、流量调节器201、气室401、三通501、泵601然后排空，另一路为：NO气源、流量传感器101、流量调节器201、气室401、三通501、泵602、气体湿度调节装置701、NO传感器801、三通阀303、302然后排空；

自标定时调整三通阀302、303位置，通过泵602使气室401中的气体通过三通501、泵602、气体湿度调节器701、NO传感器801、三通阀303、302回到气室401，这样通过2~3次循环测量分析，便可通过专利ZL201210207872.6公开的方法直接计算气室401中NO气体浓度，进而根据循环过程NO传感器801的响应电流计算其对NO响应的灵敏度，实现自标定。

以下以一位受试者次一口气变流量采样分析过程为例，介绍本发明方法的数据处理过程：

多流量采样后获得的呼气流量V(t)、呼出气NO浓度Ce(t)随时间变化图：

根据呼气流量V(t)-t的曲线（图中红色的点线）求出斜率a=-15.6ml/s²；

受试者的Vaw体积可由求出，为141ml；

将所的a与Vaw代入中求出修正后的呼气流量F’(t)随时间的变化曲线。

将修正后的呼气流量F’(t)与呼气NO浓度Ce(t)作图（图9），该曲线的斜率即为最大气道壁通量Jaw，截距即为稳态肺泡气NO浓度Ca，代入标准呼气流量50ml/s后即可算出当下的口呼气NO浓度Ce。

下表为4名受试者的数据处理结果，四名受试者的气道壁通量Jaw分别约为950pl/s，700pl/s，140pl/s及480pl/s，结果重复性良好。利用上述方法计算出受试者肺泡气NO浓度Ca，并反算出在50ml/s的呼气流量下呼出气NO的浓度Ce，与标准呼气流量测试时的呼出气NO浓度相比一致。

图10 是36位志愿者分别用一口气变流量呼气方法及标准呼气方法进行Ce_NO(50ml/s)测试的结果比较（每种方法测量3次，取均值用于比较）二者结果的一致性，由图可见其线性相关性分析良好，其Pearson相关性为0.907(P=0.000), 二者强相关，通过Bland-Altman图比较（图11）, 两组测量差值的均值为0.3ppb, 标准偏差为2.8ppb, 在95%置信区间内，两次种方法测量的差值分布在-4.9至5.9ppb间。在临床（临床应用允许偏差+/-5ppb）上可认为两种测量方法的结果是一致的。

对正常成人一口气变流量测量Ca_NO的范围为-0.3~5.3ppb， Jaw_NO为273~1348pl/s，这与文献报道值肺泡气浓度1.0~5.6ppb, 最大气道通气量420~1280pl/s比较，结果分布较为合理。

应用实施例二

图4为实现本发明方法的的一种另一种装置的气路结构示意图，所述装置由采样模块100与分析模块200构成，其结构特点为所述采样模块由流量传感器101、流量调节器201，电磁阀301串联组成，在流量调节器201及电磁阀301间通过三通（未表明）与分析模块中的电磁阀303相连；所述分析模块依次由电磁阀303、气室401、三通501、分析泵602、气体湿度调节器701（如Nafion管）、NO传感器801、三通阀302构成循环气路；泵601通过三通501与气室401相连，NO过滤器901通过三通阀303接入分析气路。

利用该装置进行一口气变流量呼气测量时过程如下：

2）采样：在呼气的同时，打开采样泵601、分析泵602，调整三通阀303、302位置，将呼气全过程呼出的气体的一部分收集在细长管气室401中，此时采样气体的一部分经气室401、三通501及采样泵601排空；另一部分经气室401、三通501、分析泵602、湿度调节器701、NO传感器801及三通阀302排空，此时气体总流速约为10ml/s，采样时间6~10秒；

3）测量：采样完成后关闭阀门301及流量调节器201，关闭采样阀601，打开分析泵602，调整三通阀302、303的位置使气体流动方向变为：空气、NO过滤器901、气室401、三通501、分析泵602、湿度调节器701、NO传感器801、三通阀302然后排空，此时气体流速约为1ml/s,整个分析过程时间约为120秒，在分析全过程记录传感器响应随时间变化曲线；气体通过NO过滤器901后传感器测得的稳态电流为零点电流；

4）同步：在呼气采样结束时的呼气气体收集在细长气室401的最末端，在分析时泵602驱动气体在气路中流动（气体在管路中的流动为活塞流），空气经通过NO过滤器901过滤后，NO浓度降为0，这部分气体会推动气室401的气体向前移动，这样当气室401收集的呼气被全部分析完后，传感器的响应电流将会发生突变（零点电流），此时间点对应的浓度就是呼气采样结束时呼气NO的浓度；

5）修正：

根据前述呼气NO二室模型的理论分析及气体扩散规律，需要对上述结果进行两项修正：

a.根据气道死腔气体积及呼气流速变化规律修正呼气流量与呼气NO间的对应关系；

b.根据细长管结构及分析测量时间对管路中的气体的浓度分布不均导致的浓差扩散对测量结果的影响进行修正；

7）自标定：要实现对传感器灵敏度的自标定，首先要在气室401中收集浓度均一的NO气体（不必知道具体浓度），这可通过关闭阀门301 ，调整三通阀302、303，打开泵601、602直接抽气采样实现，此时气流方向分为两路，一路为：NO气源、流量传感器101、流量调节器201、三通303、气室401、三通501、泵601然后排空，另一路为：NO气源、流量传感器101、流量调节器201、三通303、气室401、三通501、泵602、气体湿度调节装置701、NO传感器901、三通阀302、然后排空；

自标定时调整三通阀302、303位置，通过泵602使气室401中的气体通过三通501、泵602、气体湿度调节器701、NO传感器801、三通阀302、303回到气室401，这样通过2~3次循环测量分析，便可通过专利ZL201210207872.6公开的方法直接计算气室401中NO气体浓度，进而根据循环过程NO传感器801的响应电流计算其对NO响应的灵敏度，实现自标定。

应用实施例三

图5为实现本发明方法的另一种装置的气路结构示意图，所述装置由采样模块100与分析模块200构成，其结构特点为所述采样模块由流量传感器101、流量调节器201，电磁阀301串联组成，在流量调节器201及电磁阀301间通过三通接入分析模块中的气室401；所述分析模块依此由气室401、三通501、NO过滤器901、NO传感器801、气体湿度调节器701（如Nafion管）、分析泵602、循环气路；泵601通过三通501与气室401相连。

利用该装置进行一口气变流量呼气测量时过程如下：

2）采样：在呼气的同时，打开采样泵601、分析泵602，将呼气全过程呼出的气体的一部分收集在细长管气室401中，此时采样气体的一部分经气室401、三通501及采样泵601排空；另一部分经泵602、气体湿度调节器701、NO传感器801、NO过滤器901、三通501及分析泵601排空，此时气体总流速约为10ml/s，采样时间6~10秒；

3）测量：采样完成后关闭阀门301及流量调节器201，关闭采样泵601，打开分析泵602，此时气体流动方向为：气室401、分析泵602、气体湿度调节器701、NO传感器801、NO过滤器901、三通501回到气室401，此时气体流速约为1ml/s,整个分析过程时间约为120秒，在分析全过程记录传感器响应随时间变化曲线；气体通过NO过滤器901后传感器测得的稳态电流为零点电流。

4）同步：在呼气采样结束时的呼气气体收集在细长气室401的最末端，在分析时分析泵602驱动气体在气路中流动（气体在管路中的流动为活塞流），由于泵602接在气室401的最前段，传感器801刚开始响应的气体为呼气采样末端的气体，也就是说可以用传感器刚开始响应的时间作为呼气采样末的同步点；

6）计算：根据修正后的呼气流量与呼气NO间对应关系计算Jaw, Ca及FeNO50。

应用实施例四

如图6所示，该实施例是在应用实施例三的基础上增加自标定功能，气路结构也与应用实施例三基本一致，只是在NO传感器801后端与NO过滤器901间加一三通阀302，该阀的另一出口接NO过滤器901的出口端，在分析测量时由NO传感器801出来的气体经三通阀302、NO过滤器901、三通501回到气室401;在自标定时由NO传感器801出来的气体经三通阀302、三通501回到气室401。

该应用实施例的呼气采样及分析过程同应用实施例三，而自标定过程如下：

自标定时，首先在气室401中收集浓度均一的NO气体（不必知道具体浓度），这可通过关闭阀门301 ，调整三通阀302，打开泵601、602直接抽气采样，此时气流方向分为两路，一路为：NO气源、流量传感器101、流量调节器201、气室401、三通501、泵601然后排空，另一路为：NO气源、流量传感器101、流量调节器201、分析泵602、气体湿度调节器701、NO传感器801、三通501、然后通过采样泵601排空。

自标定时调整三通阀302位置，通过泵602使气室401中的气体通过分析泵602、气体湿度调节器701、NO传感器801、三通阀302、三通501、回到气室401，这样通过2~3次循环测量分析，便可通过专利ZL201210207872.6公开的方法直接计算气室401中NO气体浓度，进而根据循环过程NO传感器801的响应电流计算其对NO响应的灵敏度，实现自标定。

应用实施例五

图7为实现本发明方法的另一种装置的气路结构示意图，所述装置由采样模块100与分析模块200构成，其结构特点为所述采样模块由流量传感器101、流量调节器201，电磁阀301串联组成，在流量调节器201及电磁阀301间通过三通（未标明）接入分析模块中的电磁阀302；所述分析模块依此由三通阀302、气室401、分析泵602、气体湿度调节器701（如Nafion管）、NO传感器801串联组成、采样泵601通过三通接在气室401后端、电磁阀302的另一入口端接NO过滤器901。

利用该装置进行一口气变流量呼气测量时过程如下：

2）采样：在呼气的同时，打开采样泵601、分析泵602，将呼气全过程呼出的气体的一部分收集在细长管气室401中，此时采样气体的一部分经三通阀302、气室401及采样泵601排空；另一部分经三通阀302、气室401、分析泵602、气体湿度调节器701、NO传感器801排空，此时气体总流速约为10ml/s，采样时间6~10秒；

3）测量：采样完成后关闭阀门301及流量调节器201，关闭采样泵601，打开分析泵602，此时气体流动方向为：空气、NO过滤器901、三通阀302、气室401、分析泵602、气体湿度调节器701、NO传感器801排空，此时气体流速约为1ml/s,整个分析过程时间约为120秒，在分析全过程记录传感器响应随时间变化曲线；气体通过NO过滤器901后传感器测得的稳态电流为零点电流；

4）同步：在呼气采样结束时的呼气气体收集在细长气室401的最末端，在分析时分析泵602驱动气体在气路中流动（气体在管路中的流动为活塞流），空气经通过NO过滤器901过滤后，NO浓度降为0，这部分气体会推动气室401的气体向前移动，这样当气室401收集的呼气被全部分析完后，传感器的响应电流将会发生突变（零点电流），此时间点对应的浓度就是呼气采样结束时呼气NO的浓度；

Claims

1.一口气多参数呼气一氧化氮测量方法，其特征在于：

呼气控制：控制呼气流量在4~10秒时间内线性变化，记录呼气流量随时间变化曲线；

浓度测量：在呼气的同时用一个快速响应的NO传感器测量呼气全过程呼气NO浓度的变化曲线；

流量修正：根据气道死腔气体积及呼气流速变化规律修正呼气流量与呼出气NO浓度间的对应关系；

参数计算：根据修正后的呼气流量与呼出气NO浓度之间对应关系，计算最大气道通量Jaw, 肺泡气NO浓度Ca及标准呼气流量50ml/s下呼出气NO浓度FeNO50。

2.如权利要求1所述一口气多参数呼气一氧化氮测量方法，其中呼气流量控制通过流量传感器与流量控制器组合成的一个流量自动反馈控制系统来实现，其特征为：在受试者持续呼气时，流量传感器实时测量呼气流量，并将数据传输给流量控制器，流量控制器将该数据与预设的目标呼气流量进行比较，并及时调整呼气管路的通径，保证呼气流量按预先设定的流量变化规律变化。

3.一种测量气道死腔气体积的方法，其特征在于：通过控制改变呼气流量状态进行至少两次呼气NO浓度测量，其中至少一次呼气NO浓度的测量值与气道死腔气体积相关，然后根据二者的相关性计算所述气道死腔气体积。

4.如权利要求3所述的一种测量气道死腔气体积的方法，其特征为：两次呼气状态为一次恒定流量测量，一次变流量测量。

5.如权利要求4所述的一种测量气道死腔气体积的方法，其特征为：两次呼气状态的改变可通过流量控制器在一次持续呼气过程中实现，在呼气前段或呼气末段保证有一段恒定流速的呼气过程，其它时间为变流量呼气过程。

6.如权利要求3所述的一种测量气道死腔气体积的方法，其特征为：两次呼气状态为均为变流量测量，但两次呼气流量的变化规律不同。

7.一种利用电化学传感器实现一口气多参数呼气一氧化氮测量的方法，其特征在于：

呼气：控制呼气以预设的流速程序变化，记录呼气流量随时间变化曲线；

采样：将呼气全过程呼出的气体或其中的一部分收集在一根细长管中；

测量：以与传感器响应时间相适应的抽气流速将细长管中的气体通入传感器进行分析测量，记录传感器响应随时间变化曲线；

同步：同步呼气采样过程与测量分析过程的时间，寻找呼气流量与呼气NO浓度测量值之间的数据对应关系；

修正：根据气道死腔气体积及呼气流速变化规律修正呼气流量与呼气NO间的对应关系；

计算：根据修正后的呼气流量与呼气NO浓度测量值之间对应关系，计算最大气道通量Jaw, 肺泡气NO浓度Ca及标准呼气流量50ml/s下呼出气NO浓度FeNO50。

8.如权利要求7所述一种利用电化学传感器实现一口气多参数呼气一氧化氮测量的方法，其中所述采样过程的特征在于：呼气采样时通过采样泵将呼出气中的一部分气体以固定的流速收集到一根细长管气室中。

9.如权利要求7所述一种利用电化学传感器实现一口气多参数呼气一氧化氮测量的方法，其中所述测量过程的特征在于：测量时通过测量泵将细长管气室中的气体以传感器响应时间相适应的气体流速通入传感器进行分析测量，记录传感器响应随时间变化曲线，采样时气体流速为分析时气体流速的5~20倍。

10.如权利要求7所述一口气多参数测量呼气一氧化氮的方法，其特征在于：进行流量修正时，其中死腔气体积根据权利要求3所述方法测量得到。

11.一种一口气多参数呼气一氧化氮测量装置，由采样模块（100）与分析模块（200）构成，其特征在于：所述采样模块由流量传感器（101）、流量调节器（201），电磁阀（301）串联组成，在流量调节器（201）及电磁阀（301）间通过三通与分析模块中的气室（401）相连；所述分析模块依次由气室（401）、三通（501）、分析泵（602）、气体湿度调节器（701）、NO传感器（801）、NO过滤器（901）及三通阀（302）构成循环气路；泵（601）通过三通（501）与气室（401）相连，NO过滤器（901）与NO传感器（801）间并联一三通阀（303）。

12.一种一口气多参数呼气一氧化氮测量装置，由采样模块（100）与分析模块（200）构成，其特征在于：所述采样模块由流量传感器（101）、流量调节器（201），电磁阀（301）串联组成，在流量调节器（201）及电磁阀（301）间通过三通与分析模块中的电磁阀（303）相连；所述分析模块依次由电磁阀（303）、气室（401）、三通（501）、分析泵（602）、气体湿度调节器（701）、NO传感器（801）、三通阀（302）构成循环气路；泵（601）通过三通（501）与气室（401）相连，NO过滤器（901）通过三通阀（303）接入分析气路。

13.一种一口气多参数呼气一氧化氮测量装置，由采样模块（100）与分析模块（200）构成，其特征在于：所述采样模块由流量传感器（101）、流量调节器（201），电磁阀（301）串联组成，在流量调节器（201）及电磁阀（301）间通过三通接入分析模块中的气室（401）；所述分析模块依此由气室（401）、三通（501）、NO过滤器（901）、NO传感器（801）、气体湿度调节器（701）、分析泵（602）、循环气路；泵（601）通过三通（501）与气室（401）相连。

14.一种一口气多参数呼气一氧化氮测量装置，由采样模块（100）与分析模块（200）构成，其特征在于：所述采样模块由流量传感器（101）、流量调节器（201），电磁阀（301）串联组成，在流量调节器（201）及电磁阀（301）间通过三通接入分析模块中的气室（401）；所述分析模块依此由气室（401）、三通（501）、NO过滤器（901）、NO传感器（801）、气体湿度调节器（701）、分析泵（602）、循环气路；泵（601）通过三通（501）与气室（401）相连；在所述NO传感器（801）后端与NO过滤器（901）间加一三通阀（302），该阀的另一出口接NO过滤器（901）的出口端。

15.一种一口气多参数呼气一氧化氮测量装置，由采样模块（100）与分析模块（200）构成，其特征在于：所述采样模块由流量传感器（101）、流量调节器（201），电磁阀（301）串联组成，在流量调节器（201）及电磁阀（301）间通过三通接入分析模块中电磁阀（302）；所述分析模块依此由三通阀（302）、气室（401）、分析泵（602）、气体湿度调节器（701）、NO传感器（801）串联组成、采样泵（601）通过三通接在气室（401）后端、电磁阀(302)的另一入口端接NO过滤器(901)。