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CN104364659A - 用基质辅助激光解吸电离法(maldi)进行微生物的自动选择和鉴定 - Google Patents

用基质辅助激光解吸电离法(maldi)进行微生物的自动选择和鉴定 Download PDF

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Abstract

一种可在一个培养皿上定位和选择一个微生物菌落，并用MALDI技术在所述选择的菌落中鉴定微生物的方法和仪器。该方法包括以下几个自动的步骤：在一个培养皿上定位和选择一个菌落；从所述选择的菌落中获得一份样本；将从所述选择的菌落中的所述样本的至少一部分沉积在一个靶板上；将含有所述样本的所述靶板专一的一个执行MALDI的仪器内，以对所述选择的菌落的所述样本进行鉴定。一个微生物菌落的样本自动沉积到一个沉积点上从而使样本最多只覆盖靶板上所述其中一个沉积点的一半。微生物样本的悬浮液是自动制备的，其方法是用一个取样工具自动选择样本并将该取样工具连同所述样本一同浸入悬浮液中，然后该取样工具只在垂直方向上振荡，以将样本从取样工具上释放。

Description

用基质辅助激光解吸电离法(MALDI)进行微生物的自动选择和鉴定
技术领域
本发明总体上涉及一种定位和选择微生物菌落并用MALDI，特别是MALDI-TOF-MS(基质辅助激光解吸和电离飞行时间质谱)技术鉴定微生物，以及执行这些方法的系统。
MALDI分析是一种有用的工具，可解决生物化学，免疫学，遗传学和生物学的结构性问题。样本在气相下电离，并通过飞行时间(TOF)分析仪来测量离子的质量。TOF分析从离子形成时，以及在离子进入漂移区的同时被加速至某一恒定动能时开始。离子在经过不同的飞行时间后到达一个探测器，飞行时间与其质量的平方根成正比。之所以能生成质量谱，是因为质量不同的离子到达探测器的时间不同。
质谱分析法在药物发现与开发、基因分型和蛋白质组研究领域是一种强大的工具。此外，MALDI技术已在细菌和微生物的定性与鉴定领域得到了应用。目前的研究趋势是用大量的个体样本(从微摩尔水平到阿托摩尔水平)来分析越来越大的样本数。结果是样本也变得更小，这就需要对合适数量的微生物进行高效而可靠的采集，并且能将所采集的一定数量的样本存放在MALDI仪器的靶板上。
在典型的MALDI TOF MS操作中，将待分析样本放在或沉积在一个金属平板(又称靶板或MALDI平板)上，先添加支持电离的试剂(基质)，然后将其干燥形成晶体。在这些仪器中，靶板放置在MALDI仪器中的一个固定位置。靶板上有多个沉积点(例如单个靶板上有24到384个沉积点)，并且这些沉积点相对于靶板边缘的方向是固定的。靶板放置在一个X-Y定位平台上，这样就能把从微生物菌落中采集的样本沉积在选定的沉积点上。在靶板和一个金属格栅之间保持高压电位。此电压既可以维持恒定，也可以是脉冲的，这取决于需要的结果。在腔室内产生了真空度。激光被发射到样本/基质内，形成一团离子雾。电压差用来使离子加速进入一个飞行管内，以对这些离子进行分析。分析时将飞行时间和离子化组分的质量直接关联。
有多个参数能影响结果的质量，包括靶板的平度、基质的量和类型、样本的浓度、样本靶的导电性、沉积点的放置精度，以及其他一些可变因素。
尤其重要的因素是样本的处理和样本的浓度。已知的是从一个微生物菌落中采集的样本已经制成悬浮液，并且研究员通过一个移液管，动手从制得的含有样本的悬浮液中取一滴放在靶板中的一个沉积点上。但如果要进行正确的分析，悬浮液中一开始就必须含有足够浓度的样本。
在将微生物样本制成悬浮液时，需使用一个带驱动装置的手持设备。所述驱动装置包含一个带旋转驱动电机的外壳和一个连接器，该连接器的配置可保证样本采集装置和驱动装置之间以可释放的方式连接。该样本采集装置包含一个样本收集区，此收集区首先与待分析的生物材料(大多在培养皿中生长)接触。然后，所述样本收集区与旋转驱动装置连接，从而与一个试管中的一种液体介质相接触，而所述旋转驱动装置会启动一段时间，使样本采集装置中的一个生物材料样本被释放到液体介质中。在样本收集区从试管内移除后，样本即留在悬浮液试管中的悬浮液中，可用于MALDI分析等。
然而，在某些情况下，由于样本从样本采集区释放的效率不够高，无法对悬浮在液体介质中的微生物进行正确的分析。这就可能导致制备的悬浮液不可用，从而损失时间和金钱。此外，由于样本收集区在试管内旋转，试管的尺寸必须足够大，这样在旋转时样本收集区就不会接触试管的内壁，否则将不利于微生物在液体介质中的释放。这样一个尺寸相对较大的试管里面盛的液体介质的量也相对较大，对这些液体悬浮介质进一步处理所需的时间也很长。例如，对含样本的液体悬浮液进行温浴的时间与悬浮液的量成正比。因此，需要有一种方法能够自动制备微生物样本悬浮液，从而能以更便于重现的方式制备这样一种悬浮液。此外，还需要能以可靠而重现的方式将样本释放在靶板的沉积点上。
发明内容
为了能至少解决其中一个上述提到的问题，本发明提出了一种可在一个培养皿上定位和选择一个微生物菌落，并用MALDI技术在所述选择的菌落中鉴定微生物的方法，其中所述的方法包括以下几个自动的步骤：在一个培养皿上定位和选择一个微生物菌落；从所述选择的微生物菌落中获得一份样本；将从所述选择的菌落中的所述样本的至少一部分沉积在一个靶板上；将含有所述样本的所述靶板转移至一个执行MALDI的仪器内，以对所述选择的微生物菌落的所述样本进行鉴定。看起来导致上述问题的原因很大程度上在于这些步骤是手动进行的，因此这些步骤容易出现不希望出现的差异和错误，使MALDI仪器得出错误的结果，导致成本增加并损失时间。只要能使每个步骤实现自动化，至少能在很大程度上解决这些问题。在本领域中已经形成一种成见，那就是这些步骤中至少有一部分只能以手动方式完成，然而本发明则首次提供了一种可能性，即在定位和选择一个微生物菌落，并用MALDI技术在所述选择的菌落中进行微生物鉴定时，所有必要的步骤均可实现自动化。
在本发明所涉方法的一个实施例中，将所述选择的微生物菌落中的所述样本的至少一部分沉积到一个靶板上的步骤是通过将所述选择的微生物菌落中所述已制得的样本直接放置在所述靶板上实现的。由于是直接将一个样本放置在靶板上，就不再需要先制备所述样本的一份悬浮液，这样就避开了在制备这样的悬浮液时可能发生的所有问题。这种方法最好包含进一步自动化的步骤，即能够将一滴MALDI基液覆盖到沉积到靶板上的那部分样本中。
在本发明所涉方法的另一个实施例中，将所述选择的微生物菌落中的所述样本的至少一部分沉积到一个靶板上的步骤是通过以下自动化步骤实现的：将所述制得的样本转移到一个盛有一定量悬浮介质的悬浮液试管中；将至少一部分所述制得的样本转移到所述悬浮介质中，制备样本悬浮液；取一滴所述样本悬浮液；将所述一滴样本悬浮液转移到靶板上。通过使悬浮液的制取完全自动化，本发明可提供一种准确而可重现的方法来借助MALDI技术，对悬浮液中的微生物进行鉴定。特别是在本方法还能自动把一滴MALDI基液覆盖到沉积到靶板上上的所述一滴样本悬浮液上时，本发明非常适合微生物的定性。最佳分析结果可通过本发明所涉方法的另一个实施例来获得，其中：在覆盖所述MALDI基液滴之前，先使所述沉积在靶板上的一滴样本悬浮液干燥。这种使用悬浮液的替代方法在需要对该微生物菌落样本进行另一次测试或分析时极其有用。在本发明所涉方法的一个实施例中，上述其他分析能以特别可重现且高效的方式实现，该方法进一步包括以下自动步骤：取第二滴所述样本悬浮液；将所述第二滴样本悬浮液沉积在一个测试培养皿上；将所述测试培养皿转移到一台仪器上，进行药敏试验或其他分析。因此，本发明的方法可用于自动获取或采集样本并加入现有的ID/AST仪器中，包括但不仅限于BACTECTM、Phoenix、MGIT、BacT/Alert。
本在发明还可在从制得的样本中没有制备悬浮液的情况下进行上述其他分析。在这种情况下，本发明所涉及的方法有一个特别有利的实施例，该实施例进一步包括以下步骤的自动化：从培养皿中取得一个微生物菌落的第二份样本；将所述选择的微生物菌落的第二份样本取出转移；将所述选择的微生物菌落的第二份样本的至少一部分沉积到一个测试培养皿上；将所述培养皿转移到一台仪器上进行易感性测试或其他测试。
由于在进行微生物的定性和鉴定时，通常需要将多个菌落在培养皿上培养，更重要的是样本必须从相关的菌落中获得。如果从无关菌落中采集样本，则会影响MALDI仪器的高效使用并浪费时间。据本申请人所知，目前还不存在可区分有关菌落和无关菌落的自动流程或仪器。然而，在符合本发明的方法的一个实施例中，区分菌落的过程至少可以在保证以很高的确定性正确区分的前提下做到部分自动化，在该实施例中，该方法在对包含多个微生物菌落的培养皿上定位和选择一个微生物菌落的步骤进行自动化之前，首先获得所述包含所有微生物菌落的培养皿的初始图像，然后将所述包含所有微生物菌落的培养皿的所述初始图像进行显示，然后至少选择所述初始图像中的一个微生物菌落。通过这一方法，研究员或分析员可根据所受的教育和掌握的知识来选择相关的菌落。在一个特定的实施例中，为所述培养皿提供了具体的标识来识别所述培养皿，例如条码等，并且该方法进一步包含以下步骤：存储所述包含所有菌落的培养皿的所述初始图像，存储涉及至少一个选择的所述微生物菌落的信息，以及将所述培养皿的所述标识存储到一台中央控制电脑的内存中。在另一个实施例中，研究员或分析员可以手动输入关于处理的处理指令，而所述培养皿的选定微生物菌落需经该等处理，所述处理指令保存在所述中央控制电脑的内存中，以便以后使用。
在本发明的另一个实施例中，其方法包含以下自动化步骤：在培养皿平台上放置所述培养皿、为放置于所述平台上的所述培养皿生成初始图像、为所述培养皿生成标识、将通过所述取样工具装置的成像装置获得的图像与保存的所述培养皿的初始图像进行比较，以获得与选定微生物菌落的位置相关的信息，也可获得有关在所述选定微生物菌落中进行处理的处理指令。通过将培养皿在放置于取样工具装置上时的所成图像与初始图像进行比较，可以自动获得选定菌落的位置，例如可通过计算机化的图像比较来实现。
本发明所涉方法的另一个实施例中，其方法包含为微生物样本自动制备悬浮液的过程，包括以下几个步骤：
-提供一个第一取样工具，并且提供一个定位装置，配备用于支撑取样工具的取样工具支架，所述定位装置的设置是为了分别进行以下操作：将一个取样工具定位在一个高于为培养皿上选定微生物菌落所获得位置的起始位置，自动降低或升高往返于培养皿的取样工具，以及将一个取样工具定位在转移位置；
-将所述第一取样工具定位在所述定位装置的取样工具支架中；
-通过用所述定位装置将第一取样工具定位在高于为培养皿上选定菌落所获得位置的起始位置，自动使第一取样工具向着培养皿下降，直至与微生物接触并选取所述微生物的一个样本，然后自动使第一取样工具连同所述样本从培养皿上向着转移位置升起；
-提供一个悬浮液试管支架，用于支撑悬浮液试管；
-将一个悬浮液试管放置在悬浮液试管支架中；
-提供一个悬浮介质自动分配器，以将一种悬浮介质自动分配到一个放置于悬浮液试管支架内的悬浮液试管中；
-通过该自动分配器，将一个初始量的悬浮介质自动分配到放置于悬浮液试管支架中的悬浮液试管中；
-提供一个转移装置，以分别自动将一个取样工具从定位装置的转移位置转移到高于一个放置于悬浮液试管支架的悬浮液试管的位置，并使一个取样工具下降至一个悬浮液试管中盛放的一种悬浮介质中或使其从悬浮介质中升起，以及将一个取样工具定位在一个高于一个放置于悬浮液试管支架内的悬浮液试管的等待位置；
-通过所述转移装置自动将所述第一取样工具连同微生物样本一起从定位装置的转移位置转移至一个高于悬浮液试管支架中的悬浮液试管的位置，将所述第一取样工具连同微生物样本一起下降至悬浮液试管内所盛的悬浮介质内；通过转移装置，在第一取样工具连同所述微生物的样本已经一起浸入悬浮介质中的情况下，使第一取样工具在垂直方向沿直线振荡一段时间；并在所述一段时间结束后将第一取样工具从盛于悬浮液试管内的悬浮液中升起至等待位置；
-提供一个浊度计，以测量盛于一个放置于悬浮液试管支架中的悬浮液试管中的悬浮介质的浊度；
-至少在取样工具的振荡时间结束后，用该浊度计测量盛于放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管内的悬浮介质的浊度，并提供指示所测量的浊度的最终测量值；
-提供一个与定位装置通讯连接的控制器、转移装置、自动悬浮介质分配器和浊度计，以分别自动控制定位装置的移动、转移装置的移动、自动悬浮介质分配器的运行和浊度计的运行；
-通过所述控制器：
a)确定最终的测量值是否高于预先保存在控制器内存中的一个第一临界值，如果是，进行步骤b)；或最终的测量值是否小于等于该第一临界值并大于等于预先保存在控制器内存中的一个第二临界值，同时所述第一临界值大于等于所述第二临界值，如果是，进行步骤c)；或最终测量值是否小于该第二临界值，如果是，进行步骤d)；
b)控制自动悬浮介质分配器在悬浮液试管中加入更多的悬浮介质；
c)提供一个信号，表明可将盛有悬浮液的悬浮液试管从悬浮液试管支架中移出，以进行进一步的处理；或
d)提供另一个取样工具；将所述另一个取样工具放置于定位装置的所述取样工具支架中；用所述定位装置将另一个取样工具放置于培养皿上方的起始位置，自动使另一个取样工具降至培养皿内，与微生物接触并取出所述微生物的另一个样本，自动使另一个取样工具连同所述微生物样本从培养皿升至转移位置；通过所述转移装置自动将所述另一个取样工具连同另一个微生物样本一起从定位装置的转移位置转移到一个高于放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管的位置，将所述另一个取样工具连同另一个微生物样本一起降至悬浮液试管内所盛的悬浮介质中；在另一个取样工具连同所述微生物的另一个样本已经一起浸入悬浮介质中的情况下，通过转移工具使另一个取样工具在垂直方向沿直线振荡一段时间；并在所述一段时间结束后将另一个取样工具从盛于悬浮液试管内的悬浮液中升起至等待位置；在至少另一个取样工具的振荡时间完成后，通过浊度计来测量放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管内的悬浮介质的浓度，从而给出另一个可显示所测量的浊度的另一个最终测量值；并进行步骤a)。通过这种方式，可以以一种先进的自动方式来制备一个微生物样本的悬浮液，同时可通过控制器和浊度计来提供一个盛有悬浮介质的悬浮液试管，其含有的微生物数量始终能满足(并且可重现)正确的微生物分析的要求。
在本发明所涉及的一种自动制备微生物样本悬浮液的方法的一个实施例中，控制器的配置也使在取样工具的振荡时间内另外进行以下步骤：使用浊度计测量盛于放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管内的悬浮介质的浊度。在取样工具振荡的这段时间内，浊度计的配置可向控制器提供指示所测量的浊度的一个在线测量值。通过这种方式，可以非常快速地自动测定悬浮液中的微生物含量。特别是如果在振荡时间内，浊度的在线测量值小于等于第一临界值并大于等于第二临界值，控制器可控制转移装置的移动，使取样工具上升至等待位置，并且控制器还能进一步提供一个信号，使盛有悬浮液的悬浮液试管能够从悬浮液试管支架内取出，以便进一步处理。通过这种方式，可在悬浮介质含有足够量的微生物时，停止取样工具的振荡，因此该方法可以非常高的时间效率实现。
取样工具和浊度计传感器之间的相互配置使得在取样工具振荡过程中，取样工具不会阻挡浊度计的通道。
在本发明所涉及的一种自动制备微生物样本的悬浮液的方法的另一个实施例中，控制器的配置也使在取样工具浸入悬浮液试管内的悬浮介质内之前就开始进行以下步骤：使用浊度计测量盛于放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管内的悬浮介质的浊度。通过这种方式，可以检查所用的初始悬浮液是否污染。此外，这样还能指示浊度计的起始值，这对于测定最终测量值是很有用的。
在本发明所涉及的一种自动制备微生物样本悬浮液的方法的另一个实施例中，该方法进一步包含以下步骤：如同为支撑悬浮液试管而提供悬浮液试管支架一样，提供一个可旋转的悬浮液试管支架，从而可以旋转固定在旋转式悬浮液试管支架中的悬浮液试管；控制器的配置令其可与控制悬浮液试管支架旋转的可旋转悬浮液试管支架实现通讯连接；以及将控制器设置为悬浮液试管可在测量悬浮液试管中盛有的悬浮介质的浊度时旋转。悬浮液试管的这种旋转可确保浊度的测量可在悬浮液试管内的多个位置进行，这些位置在转动过程中彼此间隔，从而使悬浮液浊度的最终测量更准确。这种旋转并非从取样工具上释放样本的必要条件，取样工具在垂直方向的直线振荡足以释放样本。
虽然可以采用一个与第一取样工具不同的另一个取样工具，此方法可以以一种经济的方式进行，即在步骤d)中，可以将第一取样工具用做另一个取样工具；而将所述另一个取样工具的放置于定位装置的所述取样工具支架的步骤可通过在控制器控制之下的转移装置来实现。
在本发明所涉及的自动制备一个微生物样本的悬浮液的方法的又一个实施例中，悬浮介质的额外添加量是通过控制器，在悬浮介质初始用量、最终测量值和第一和/或第二临界值的基础上确定的。这样就能使用恰好足够的额外悬浮介质，而在此实施例中，即可以尽量减小悬浮介质的用量。
由于按照本发明所涉及的自动制备微生物样本悬浮液的方法，取样工具相对于悬浮液试管做垂直方向的直线振荡，悬浮液试管的尺寸可以相对较小。这样就可以在本发明所涉及的一种方法的一个实施例中将控制器设置为可将悬浮介质自动分配器控制在使提供的初始用量约为0.5-2毫升，最好为1毫升。这一相对较小的悬浮介质用量足以为微生物样本制备合适的悬浮液。在这样一种自动为一个微生物样本制备悬浮液的方法中，可以使用一个截面基本呈圆形，直径约6至12毫米左右，最好为10毫米左右的试管来作为悬浮液试管，和直径16毫米左右的传统试管相比尺寸较小。通过这样一种相对较小的悬浮液试管，可用取样工具进行正确的样本释放，此时控制器设置为可将转移装置的振荡控制为使取样工具在5赫兹左右到120赫兹左右的频率之间振荡，30赫兹左右到90赫兹左右更好，50赫兹左右为最佳。控制器应优先设置为可将转移装置的振荡控制为使取样工具以0.5毫米左右到4毫米左右的振幅振荡，最好为2毫米左右到3毫米左右，这样可以使取样工具实现最佳的样本释放。如果控制器的设置可将转移装置的振荡控制为使取样工具的振荡时间为3秒左右到10秒左右，最好为6秒左右，样本几乎在所有情况下都可以从取样工具上完全释放。
频率、振幅和持续时间的值取决于具体微生物的性质，以及微生物和取样工具的附着情况等。通过成像检验并借助上述优先值，至少可判断出大部分样本是否已从取样工具上释放。如果取样工具上仍残留一些材料，则垂直振荡会以不同的值，在给定范围内重复进行。
本发明所涉及的一种自动制备微生物样本悬浮液的方法可通过进一步包含提供培养皿自动放置和取下的步骤来实现，从而可将包含所述微生物的培养皿自动放置在平台上并从平台上取下。在这种情况下，控制器的设置使其与培养皿自动放置和取下装置通讯连接，以控制培养皿自动放置和取下装置的运行。通过这种方式，将一个包含所述微生物的培养皿放置在平台上的操作可在控制器的控制下自动进行。通过提供一个悬浮液试管自动放置和取下装置，从而可将悬浮液试管自动放置于悬浮液试管支架中，并自动从悬浮液试管支架中取出，可进一步实现自动化。在这种情况下，控制器的设置可使其与悬浮液试管自动放置和取下装置通讯连接，以控制悬浮液试管自动放置和取下装置的运行，使悬浮液试管在悬浮液试管支架中的放置可在控制器的控制下自动进行。这样做的好处是，可通过控制器的设置，保证只有在表明可将盛有悬浮液的悬浮液试管从悬浮液试管支架中移出，以进行进一步的处理的信号发出的情况下，才允许培养皿自动放置和取下装置将一个培养皿从平台上自动取下。此外，控制器的设置最好保证只有在表明可将盛有悬浮液的悬浮液试管从悬浮液试管支架中移出，以进行进一步的处理的信号发出的情况下，才允许悬浮液试管自动放置和取下装置将一个悬浮液试管从悬浮液试管支架内自动取出。
在本发明所涉方法的另一个实施例中，该方法包含以下步骤：为悬浮液试管提供识别标记；以及将所述悬浮液试管的该识别标记连同悬浮液的性质(与从中获得选定微生物菌落的培养皿标识相关)保存在所述中央控制电脑的内存中。这种方法不仅可以极高的效率自动运行，还能提高分析结果的准确性并加快处理的速度。
在本发明所涉方法的又一个实施例中，其对于选定微生物菌落的处理指令要求将从所述选定微生物菌落中获得的所述样本直接放置在所述靶板上，该方法包含以下自动步骤：提供一个第一取样工具和一个配备支撑取样工具的取样工具支架的定位装置，所述定位装置的配置可将一个取样工具定位在一个高于为选定微生物菌落在培养皿上所确定的位置的起始位置，从而可将一个取样工具自动向培养皿下降和从培养皿上升起并定位在一个转移位置上；将所述第一取样工具放置在所述定位装置的取样工具支架内；通过用所述定位装置将第一取样工具定位在高于为培养皿上选定菌落所获得位置的起始位置，自动使第一取样工具向着培养皿下降，直至与微生物接触并选取所述微生物的一个样本，然后自动使第一取样工具连同所述样本从培养皿上升至转移位置；提供一个可固定一个靶板的靶板支架，所述靶板有多个沉积点；将一个靶板放置在靶板支架内；提供一个转移装置，以将取样工具从定位装置的转移位置自动转移至一个在靶板上其中一个沉积点上方的位置，并使该取样工具下降至微生物菌落的样本与靶板接触，并将该转移工具在一个与靶板平行的平面内移动，从而使微生物菌落的样本沉积到沉积点上，特别是最多只能覆盖所述靶板上其中一个沉积点的一半；将所述取样工具从靶板上升起。通过自动进行样本的沉积，能以比样本手动沉积更准确、更具可重现性的方式将样本沉积到沉积点上。此外，可以看出，在样本覆盖所述靶板上其中一个沉积点最多一半时，用MALDI仪器对起初没有覆盖样本的那一部分沉积点进行分析时所获得的分析结果的准确性令人吃惊地大大高于用MALDI仪器对起初覆盖样本的那一部分沉积点进行分析时所获得的分析结果。虽然发明人无意受特定理论的束缚，但可以认为：在将一滴基料覆盖在覆盖部分沉积点的样本后发生的结晶过程可保证没有覆盖样本材料的那部分沉积点也含有一定量的样本材料，并且其含量非常适合得出极好的分析结果。在本发明所涉方法的另一个实施例中，如果其对于选定微生物菌落的处理指令要求从所述样本悬浮液中取一滴并转移到所述靶板上，该方法包含以下自动步骤：在所述取样工具中配备一个移液工具，并提供一个配备支撑所述移液工具的移液工具支架的定位装置，所述定位装置的配置可将所述移液工具定位在悬浮液试管上方的起始位置，从而可将移液工具自动向下浸入悬浮液和从悬浮液中升起并将移液工具定位在一个转移位置上；将所述移液工具放置在所述定位装置的移液工具支架内；通过所述定位装置，将移液工具定位在悬浮液试管上方的起始位置，将移液工具向下浸入所述悬浮液试管内的悬浮液中，操作移液工具，使其取出一定量的悬浮液，使移液工具连同所述一定量的悬浮液一起升起至转移位置；所述移液工具包含一个可加压的空腔，由一个控制阀来关闭，以便容纳一定量的悬浮介质；提供一个可固定一个靶板的靶板支架，所述靶板有多个沉积点；将一个靶板放置在靶板支架内；提供一个转移装置，以将移液工具从定位装置的转移位置自动转移至一个在靶板上其中一个沉积点上方的位置，并使该移液工具下降至靶板上方预先设定的距离，并使空腔加压至0.5巴至1.1巴的压力范围，然后使阀开启一定的时间，从而使一滴体积为0.5至3.0微升的悬浮液沉积在沉积点上，特别是最多只能覆盖所述靶板上其中一个沉积点的一半；将所述移液工具从靶板上升起。可根据特定微生物的性质，例如粘性等，对压力值和开启时间进行调整，从而可利用自动过程，可重复地获得一小滴悬浮液并将其准确地沉积到靶板上。
为避免在本发明所涉方法的一个优先实施例中发生交叉污染，移液工具的形状，特别是其分配头的形状可保证悬浮液滴能以无飞溅的方式沉积到靶板上。目前看来，除了根据所用的微生物的种类，特别是其粘性，选择上述范围中的合适压力以及合适的阀的开启时间之外，还应通过将移液工具设计成合适的形状来保证以无飞溅的方式实现悬浮液滴的沉积。
在本发明所涉方法的另一个实施例中，该方法包含以下步骤：在靶板上提供识别标记，选择性地在所述靶板的沉积点上提供识别标记；以及将所述靶板和沉积点的识别标记连同悬浮液的性质(与从中获得选定微生物菌落的培养皿标识相关)保存在所述中央控制电脑的内存中的步骤，以及，与获得选定微生物菌落的培养皿标识的联系一同保存在所述控制电脑的内存中。这种方法不仅可以极高的效率自动运行，还能提高分析结果的准确性并加快处理的速度。
本发明进一步与一种自动制备微生物样本的方法有关，所述方法包括以下几个步骤：
-为一个包含所述微生物的培养皿提供一个平台；
-将一个包含所述微生物的培养皿放置在平台上；
-提供一个第一取样工具，并且提供一个定位装置，配备用于支撑取样工具的取样工具支架，所述定位装置的设置是为了分别进行以下操作：将一个取样工具定位在一个高于为培养皿上选定微生物菌落所获得位置的起始位置，自动降低或升高往返于培养皿的取样工具，以及将一个取样工具定位在转移位置；
-将所述第一取样工具定位在所述定位装置的取样工具支架中；
-通过用所述定位装置将第一取样工具定位在培养皿上方的起始位置，自动使第一取样工具向着培养皿下降，直至与微生物接触并选取所述微生物的一个样本，然后自动使第一取样工具连同所述样本从培养皿上向着转移位置升起；
-提供一个悬浮液试管支架，用于支撑悬浮液试管；
-将一个悬浮液试管放置在悬浮液试管支架中；
-提供一个悬浮介质自动分配器，以将一种悬浮介质自动分配到一个放置于悬浮液试管支架内的悬浮液试管中；
-通过该自动分配器，将一个初始量的悬浮介质自动分配到放置于悬浮液试管支架中的悬浮液试管中；
-提供一个转移装置，以分别自动将一个取样工具从定位装置的转移位置转移到高于一个放置于悬浮液试管支架的悬浮液试管的位置，并使一个取样工具下降至一个悬浮液试管中盛放的一种悬浮介质中或使其从悬浮介质中升起，以及将一个取样工具定位在一个高于一个放置于悬浮液试管支架内的悬浮液试管的等待位置；
-通过所述转移装置自动将所述第一取样工具连同微生物样本一起从定位装置的转移位置转移至一个高于悬浮液试管支架中的悬浮液试管的位置，将所述第一取样工具连同微生物样本一起下降至悬浮液试管内所盛的悬浮介质内；通过转移装置，在第一取样工具连同所述微生物的样本已经一起浸入悬浮介质中的情况下使第一取样工具在垂直方向沿直线振荡一段时间；并在所述一段时间结束后将第一取样工具从盛于悬浮液试管内的悬浮液中升起至等待位置；
-提供一个浊度计，以测量盛于一个放置于悬浮液试管支架中的悬浮液试管中的悬浮介质的浊度；
-至少在取样工具的振荡时间结束后，用该浊度计测量盛于放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管内的悬浮介质的浊度，并提供指示所测量的浊度的最终测量值；
-提供一个与定位装置通讯连接的控制器、转移装置、自动悬浮介质分配器和浊度计，以分别自动控制定位装置的移动、转移装置的移动、自动悬浮介质分配器的运行和浊度计的运行；
-通过所述控制器：
a)确定最终的测量值是否高于预先保存在控制器内存中的一个第一临界值，如果是，进行步骤b)；或最终的测量值是否小于等于该第一临界值并大于等于预先保存在控制器内存中的一个第二临界值，所述第一临界值大于等于所述第二临界值，如果是，进行步骤c)；或最终测量值是否小于该第二临界值，如果是，进行步骤d)；
b)控制自动悬浮介质分配器在悬浮液试管中加入更多的悬浮介质；
c)提供一个信号，表明可将盛有悬浮液的悬浮液试管从悬浮液试管支架中移出，以进行进一步的处理；或
d)提供另一个取样工具；将所述另一个取样工具放置于定位装置的所述取样工具支架中；用所述定位装置将另一个取样工具放置于培养皿上方的起始位置，自动使另一个取样工具降至培养皿内，与微生物接触并取出所述微生物的另一个样本，自动使另一个取样工具连同所述微生物样本从培养皿升至转移位置；通过所述转移装置自动将所述另一个取样工具连同另一个微生物样本一起从定位装置的转移位置转移到一个高于放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管的位置，将所述另一个取样工具连同另一个微生物样本一起降至悬浮液试管内所盛的悬浮介质中；在另一个取样工具连同所述微生物的另一个样本已经一起浸入悬浮介质中的情况下，通过转移工具使另一个取样工具在垂直方向沿直线振荡一段时间；并在所述一段时间结束后将另一个取样工具从盛于悬浮液试管内的悬浮液中升起至等待位置；在至少另一个取样工具的振荡时间完成后，通过浊度计来测量放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管内的悬浮介质的浓度，从而给出另一个可显示所测量的浊度的另一个最终测量值；并进行步骤a)。通过这种方式，可以以一种先进的自动自动方式来制备一个微生物样本的悬浮液，同时可通过控制器和浊度计来提供一个盛有悬浮介质的悬浮液试管，其含有的微生物数量始终能满足(并且可重现)正确的微生物分析的要求。
在本发明所涉及的一种自动制备微生物样本悬浮液的方法的一个实施例中，控制器的配置也使在取样工具的振荡时间内另外进行以下步骤：使用浊度计测量盛于放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管内的悬浮介质的浊度。在取样工具振荡的这段时间内，浊度计的配置可向控制器提供指示所测量的浊度的一个在线测量值。通过这种方式，可以非常快速地测定悬浮液中的微生物含量。特别是如果在振荡时间内，浊度的在线测量值小于等于第一临界值并大于等于第二临界值，控制器可控制转移装置的移动，使取样工具上升至等待位置，并且控制器还能进一步提供一个信号，使盛有悬浮液的悬浮液试管能够从悬浮液试管支架内取出，以便进一步处理。
在本发明所涉及的一种自动制备微生物样本的悬浮液的方法的另一个实施例中，控制器的配置可使用浊度计测量盛于放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管内的悬浮介质的浊度的步骤在取样工具浸入悬浮液试管内的悬浮介质内之前开始。通过这种方式，可以检查所用的初始悬浮液是否污染。这可以通过对一个悬浮液试管进行浊度测量并将获得的值与表明悬浮液没有受污染的预定值相比较来实现。如果两个值的差超过临界值，可以通过发出警告信号的方式来表明悬浮液已被污染。
在本发明所涉及的一种自动制备微生物样本悬浮液的方法的另一个实施例中，该方法进一步包含以下步骤：如同为支撑悬浮液试管而提供悬浮液试管支架一样，提供一个可旋转的悬浮液试管支架，从而可以旋转固定在旋转式悬浮液试管支架中的悬浮液试管；控制器的配置令其可与控制悬浮液试管支架旋转的可旋转悬浮液试管支架实现通讯连接，以及将控制器设置为悬浮液试管可在测量悬浮液试管中盛有的悬浮介质的浊度时旋转。悬浮液试管的这种旋转可确保浊度的测量可在悬浮液试管内的多个外置进行，这些位置在转动过程中彼此间隔，从而使悬浮液浊度的最终测量更准确。这种旋转在从取样工具上释放样本时不是必要的，取样工具在垂直方向的直线振荡足以释放样本。
虽然可以采用一个与第一取样工具不同的另一个取样工具，此方法可以以一种经济的方式进行，即在步骤d)中，可以将第一取样工具用做另一个取样工具；而将所述另一个取样工具的放置于定位装置的所述取样工具支架的步骤可通过在控制器控制之下的转移装置来实现。
在本发明所涉及的自动制备一个微生物样本的悬浮液的方法的另一个实施例中，悬浮介质的额外添加量是通过控制器，在悬浮介质初始用量、最终测量值和第一和/或第二临界值的基础上确定的。这样就能使用恰好足够的额外悬浮介质，而在此实施例中，即可以尽量减小悬浮介质的用量。如果测量的值表明微生物的量过低，则控制系统会控制取样工具从同一选定菌落中获得额外的样本，并重复该过程。
由于按照本发明所涉及的自动制备微生物样本悬浮液的方法，取样工具只做垂直方向的直线振荡，悬浮液试管的尺寸可以相对较小。这样就可以在本发明所涉及的一种方法的一个施例中将控制器设置为可将悬浮介质自动分配器控制在使提供的初始用量约为0.5-2毫升，最好为1毫升。这一相对较小的悬浮介质用量足以为微生物样本制备合适的悬浮液。在这样一种自动为一个微生物样本制备悬浮液的方法中，可以使用一个截面基本呈圆形，直径约6至12毫米左右，最好为10毫米左右的试管来作为悬浮液试管，和直径16毫米左右的传统试管相比尺寸较小。通过这样一种相对较小的悬浮液试管，可用取样工具进行正确的样本释放，此时控制器设置为可将转移装置的振荡控制为使取样工具在5赫兹左右到120赫兹左右的频率之间振荡，30赫兹左右到90赫兹左右更好，50赫兹左右为最佳。控制器应优先设置为可将转移装置的振荡控制为使取样工具以0.5毫米左右到4毫米左右的振幅振荡，最好为2毫米左右到3毫米左右，这样可以使取样工具实现最佳的样本释放。如果控制器的设置可将转移装置的振荡控制为使取样工具的振荡时间为3秒左右到10秒左右，最好为6秒左右，样本几乎在所有情况下都可以从取样工具上完全释放。
本发明还与一种用于自动制备微生物样本悬浮液的仪器相关，可用于实施一种用于在培养皿上定位与选择一个微生物菌落，并用MALDI技术鉴定所述选定菌落的方法，或实施按照本发明的方法自动制备微生物样本悬浮液的方法中的一个步骤，所述仪器包含：
-一个用于包含所述微生物的培养皿的平台；
-一个第一取样工具和另一个取样工具，和一个配备支撑取样工具的取样工具支架的定位装置，所述定位装置的配置可将一个取样工具定位在高于培养皿的起始位置，从而可将一个取样工具自动向培养皿下降和从培养皿上升起并定位在一个转移位置上；
-一个悬浮液试管支架，用于支撑悬浮液试管；
-一个浊度计，以测量盛于一个放置于悬浮液试管支架中的悬浮液试管中的悬浮介质的浊度；
-一个转移装置，以分别自动将一个取样工具从定位装置的转移位置转移到高于一个放置于悬浮液试管支架的悬浮液试管的位置，并使一个取样工具下降至一个悬浮液试管中盛放的一种悬浮介质中或使其从悬浮介质中升起，以及将一个取样工具定位在一个高于一个放置于悬浮液试管支架内的悬浮液试管的等待位置，所述转移装置进一步设置为可使一个取样工具在垂直方向直线振荡一段时间；
-一个浊度计，以测量盛于一个放置于悬浮液试管支架中的悬浮液试管中的悬浮介质的浊度，并可提供可表明所测量的浊度的最终测量值；
-一个与定位装置通讯连接的控制器、转移装置、自动悬浮介质分配器和浊度计，以分别自动控制定位装置的移动、转移装置的移动、自动悬浮介质分配器的运行和浊度计的运行；
-所述控制器的配置可：
a)确定最终的测量值是否高于预先保存在控制器内存中的一个第一临界值，如果是，所述控制器的配置可用于实施步骤b)；或最终的测量值是否小于等于该第一临界值并大于等于预先保存在控制器内存中的一个第二临界值，所述第一临界值大于等于所述第二临界值，如果是，所述控制器的配置可用于实施步骤c)；或最终测量值是否小于该第二临界值，如果是，所述控制器的配置可用于实施步骤d)；
b)控制自动悬浮介质分配器在悬浮液试管中加入更多的悬浮介质；
c)提供一个信号，表明可将盛有悬浮液的悬浮液试管从悬浮液试管支架中移出，以进行进一步的处理；或
d)将所述另一个取样工具放置于定位装置的所述取样工具支架中；用所述定位装置将另一个取样工具放置于培养皿上方的起始位置，自动使另一个取样工具降至培养皿内，与微生物接触并取出所述微生物的另一个样本，自动使另一个取样工具连同所述微生物样本从培养皿升至转移位置；通过所述转移装置自动将所述另一个取样工具连同另一个微生物样本一起从定位装置的转移位置转移到一个高于放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管的位置，将所述另一个取样工具连同另一个微生物样本一起降至悬浮液试管内所盛的悬浮介质中；在另一个取样工具连同所述微生物的另一个样本已经一起浸入悬浮介质中的情况下，通过转移工具使另一个取样工具在垂直方向沿直线振荡一段时间；并在所述一段时间结束后将另一个取样工具从盛于悬浮液试管内的悬浮液中升起至等待位置；在至少另一个取样工具的振荡时间完成后，通过浊度计来测量放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管内的悬浮介质的浓度，从而给出另一个可显示所测量的浊度的另一个最终测量值；并进行步骤a)。
在本发明所涉及的一种仪器的另一个实施例中，控制器的配置可控制浊度计，以使测量盛于放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管内的悬浮介质的浊度的步骤在取样工具浸入悬浮液试管内的悬浮介质内之前开始。
在本发明所涉及的仪器的另一个实施例中，支撑悬浮液试管的悬浮液试管支架是一个可旋转的悬浮液试管支架，从而可以旋转固定在旋转式悬浮液试管支架中的悬浮液试管；控制器的配置令其可与控制悬浮液试管支架旋转的可旋转悬浮液试管支架实现通讯连接，以及将控制器设置为悬浮液试管可在测量悬浮液试管中盛有的悬浮介质的浊度时旋转。
在本发明所涉及的一种仪器的优先实施例中，在步骤d)中，可以将第一取样工具用做另一个取样工具；而所述控制器的设置可控制转移装置，将所述另一个取样工具放置于定位装置的所述取样工具支架中。
最好对控制器进行设置，使悬浮介质的额外添加量在悬浮介质初始用量、最终测量值和第一和/或第二临界值的基础上确定。具体而言，将控制器设置为可将悬浮介质自动分配器控制在使提供的初始用量约为0.5-2毫升，最好为1毫升。在本发明所涉及的一种仪器的另一个实施例中，控制器设置为可将转移装置的振荡控制为使取样工具在5赫兹左右到120赫兹左右的频率之间振荡，30赫兹左右到90赫兹左右更好，50赫兹左右为最佳。此外，控制器可设置为可将转移装置的振荡控制为使取样工具以0.5毫米左右到4毫米左右的振幅振荡，最好为2毫米左右到3毫米左右，并可对转移装置的振荡进行控制，使取样工具的正当时间为3秒左右至10秒左右，最好为6秒左右。
在这样一种自动为一个微生物样本制备悬浮液而发明的装置中，悬浮液试管的截面可基本呈圆形，直径约6至12毫米左右，最好为10毫米左右。
对于本发明所涉及的一种全自动装置，如果该仪器包含一个用于将包含所述微生物的培养皿自动放置到平台上并从平台上取下的培养皿自动放置与取下装置，所述控制器设置为与培养皿自动放置与取下装置通信连接，以控制培养皿自动放置与取下装置的运行，从而将含有所述微生物的培养皿自动放置到平台上，如果该仪器包含一个用于将悬浮液试管自动放置到悬浮液试管支架内并从悬浮液试管支架内取出的悬浮液试管自动放置与取出装置，所述控制器设置为与悬浮液试管自动放置与取出装置通信连接，以控制悬浮液试管自动放置与取出装置的运行，从而将悬浮液试管自动放置到悬浮液试管支架内。这种情况下，最好通过控制器的设置，保证只有在表明可将盛有悬浮液的悬浮液试管从悬浮液试管支架中移出，以进行进一步的处理的信号发出的情况下，才允许培养皿自动放置和取下装置将一个培养皿从平台上自动取下。此外，控制器的设置最好保证只有在表明可将盛有悬浮液的悬浮液试管从悬浮液试管支架中取出，以进行进一步的处理的信号发出的情况下，才允许悬浮液试管自动放置和取出装置将一个悬浮液试管从悬浮液试管支架内自动取出。
本发明还进一步与一种可将一个微生物菌落的样本自动沉积到用于MALDI鉴定的靶板上的沉积点上的方法有关，该方法包含将微生物菌落的样本沉积到沉积点上的步骤，从而使样本最多只覆盖靶板上所述其中一个沉积点的一半。可以看出，在样本覆盖所述靶板上其中一个沉积点最多一半时，用MALDI仪器对起初没有覆盖样本的那一部分沉积点进行分析时所获得的分析结果的准确性令人吃惊地大大高于用MALDI仪器对起初覆盖样本的那一部分沉积点进行分析时所获得的分析结果。可以认为：在将一滴基料覆盖在覆盖部分沉积点的样本后发生的结晶过程可保证没有覆盖样本材料的那部分沉积点也含有一定量的样本材料，并且其含量非常适合得出极好的分析结果。关于这种效果的物理或化学过程目前还不清楚，但或许在了解了MALDI技术背后的基本过程后会更清楚一些。在这样一种方法的一个实施例中，微生物菌落的样本以悬浮液的形式存在，而这种悬浮液样本是以液滴的形式沉积在一个沉积点上，液滴的体积在0.5至3.0微升左右的范围内。
本发明还进一步与一种可将一滴含有一个微生物菌落的样本的悬浮液自动沉积到用于MALDI鉴定的靶板上的沉积点上的方法有关，该方法包含以下自动步骤：
-在一个取样工具中配备一个移液工具，并提供一个配备支撑所述移液工具的移液工具支架的定位装置，所述定位装置的配置可将所述移液工具定位在一个盛有含微生物菌落样本的悬浮液的悬浮液试管上方的起始位置，从而可将移液工具自动向下浸入悬浮液和从悬浮液中升起并将移液工具定位在一个转移位置上；
-将所述移液工具放置在所述定位装置的移液工具支架内；
-通过所述定位装置，将移液工具定位在悬浮液试管上方的起始位置，将移液工具向下浸入所述悬浮液试管内的悬浮液中，操作移液工具，使其取出一定量的悬浮液，使移液工具连同所述一定量的悬浮液一起升起至转移位置；所述移液工具包含一个可加压的空腔，由一个控制阀来关闭，以便容纳一定量的悬浮介质；
-提供一个可固定靶板的靶板支架，所述靶板有多个沉积点；
-将靶板放置在靶板支架内；
-提供一个转移装置，以将移液工具从定位装置的转移位置自动转移至一个在靶板上其中一个沉积点上方的位置，并使该移液工具下降至靶板上方预先设定的距离，并使空腔加压至0.5巴至1.1巴的压力范围内，然后使阀开启一定的时间，从而使一滴体积为0.5至3.0微升的悬浮液沉积在沉积点上，特别是最多只能覆盖所述靶板上其中一个沉积点的一半；
-将所述移液工具从靶板上升起。-移液工具的形状最好能保证悬浮液滴能以无飞溅的方式沉积到靶板上。-具体而言，该方法包括将空腔加压至0.5巴至1.1巴的压力范围内，然后使阀开启一定的时间，从而使一滴体积为0.5至3微升的悬浮液沉积在沉积点上，最多只能覆盖所述靶板上其中一个沉积点的一半；可以看出，在样本覆盖所述靶板上其中一个沉积点最多一半时，用MALDI仪器对起初没有覆盖样本的那一部分沉积点进行分析时所获得的分析结果的准确性令人吃惊地大大高于用MALDI仪器对起初覆盖样本的那一部分沉积点进行分析时所获得的分析结果。可以认为：在将一滴基料覆盖在覆盖部分沉积点的样本后发生的结晶过程可保证没有覆盖样本材料的那部分沉积点也含有一定量的样本材料，并且其含量非常适合得出极好的分析结果。关于这种效果的物理或化学过程目前还不清楚，但或许在了解了MALDI技术背后的基本过程后会更清楚一些。
附图说明
本发明可用图1来进一步说明，图中所示为本发明涉及的一种仪器的非限制性示例性实施例，图1还可用于对符合本发明的方法的示例性实施例进行说明。示例性实施例的详细描述
在本发明中，采用了MALDI或MALDI-TOF-MS技术进行微生物鉴定。在MALDITOF MS技术的一种运行方式中，微生物菌落的一个样本被放置或沉积到一个靶板上，靶板被固定在MALDI仪器内的一个固定位置。这样的靶板上有多个沉积点(例如单个靶板上有24到384个沉积点)，并且这些沉积点相对于靶板边缘的方向是固定的。靶板放置在一个X-Y定位平台上，这样就能把从微生物菌落中采集的样本沉积在选定的沉积点上，而特定样本沉积的位置可通过X-Y参数来显示并保存在一台中央控制电脑的内存中。
虽然在图1中没有展示出细节，靶板设置在转移道18下方，其位置用B表示。样本可从一个培养皿3和/或一个悬浮液试管11，沿转移轨道18转移到靶板上方的位置B，样本从此位置下降并沉积到靶板上的一个沉积点上。
尽管对于本发明如何制备含有样本的悬浮液，以及如何将一滴所述悬浮液沉积到靶板上的一个沉积点上，以下会进行详细说明，但本发明还涉及将从一个培养皿上获得(选取)的一个样本直接沉积到靶板上的一个沉积点上。
一般而言，后一种方法中的微生物菌落在培养皿上的定位与检测是自动进行的。所述选定微生物菌落的样本是以自动方式取得的，例如可将一个取样工具与菌落接触。所述选定微生物菌落的所述样本的至少一部分是以自动方式直接沉积到一个靶板上的，其方法是使该取样工具下降至取样工具上的微生物菌落的样本与靶板接触，并将该转移工具在一个与靶板平行的平面内移动，从而使微生物菌落的样本沉积到沉积点上，特别是最多只能覆盖所述靶板上其中一个沉积点的一半；然后，靶板连同所述样本被自动转移到一个MALDI鉴定仪内，以对所述选定微生物菌落的所述样本进行鉴定。
该方法可用下列自动步骤来详细描述：
-提供一个第一取样工具，并且提供一个定位装置，配备用于支撑取样工具的取样工具支架，所述定位装置的设置是为了分别进行以下操作：将一个取样工具定位在一个高于为培养皿上选定微生物菌落所获得位置的起始位置，自动降低或升高往返于培养皿的取样工具，以及将一个取样工具定位在转移位置；
-将所述第一取样工具定位在所述定位装置的取样工具支架中；
-通过用所述定位装置将第一取样工具定位在高于为培养皿上选定菌落所获得位置的起始位置，自动使第一取样工具向着培养皿下降，直至与微生物接触并选取所述微生物的一个样本，然后自动使第一取样工具连同所述样本从培养皿上向着转移位置升起；
-提供一个可固定一个靶板的靶板支架，所述靶板有多个沉积点；
-将一个靶板放置在靶板支架内；
提供一个转移装置，以将取样工具从定位装置的转移位置自动转移至一个在靶板上其中一个沉积点上方的位置，并使该取样工具下降至微生物菌落的样本与靶板接触，并将该转移工具在一个与靶板平行的平面内移动，从而使微生物菌落的样本沉积到沉积点上，特别是最多只能覆盖所述靶板上其中一个沉积点的一半；将所述取样工具从靶板上升起。然后，把一滴MALDI基液自动覆盖在沉积到靶板上那部分样本上。
如果要对同一个微生物菌落进行另一项分析或试验，例如，但不仅限于抗生素敏感性试验(AST),可以用于第一次采样类似的方法从选定微生物菌落中采集第二个样本。由于该微生物菌落在培养皿上的位置已经选定，因此中央控制电脑“已经知道”，可以很容易地从相同的菌落内重复采集第二个样本。然后，将所述选定微生物菌落的第二个样本中的至少一部分转移并沉积到一个试验培养皿上，并可将其自动放置到转移轨道18下方的另一个位置。然后，所述试验培养皿被自动转移到用于敏感性试验或其他分析的仪器上。
由于为了进行微生物的定性与鉴定，通常需要在一个培养皿上培养多个菌落，并且要采用多个不同的培养皿，本发明可对每个培养皿分别标示，例如通过条码，以及为一个培养皿上的每个相关菌落选择并提供一个识别标记。在从一个培养皿上定位和选择一个微生物菌落的自动步骤之前，本发明所涉及的该方法首先获得所述包含多个微生物菌落的培养皿的初始图像，然后将所述包含多个微生物菌落的培养皿的所述初始图像进行显示，然后至少选择一个微生物菌落的初始图像。通过这一方法，研究员或分析员可根据所受的教育和掌握的知识来选择相关的菌落。由于为每个培养皿提供了具体的标识来识别所述培养皿，例如条码等，所述培养皿的初始图像包括所有保存的菌落，与所述至少一个选择的微生物菌落相关的信息被保存(最好有(电子)初始图像包含的链接)，并且培养皿的所有所述信息和标识均保存在一台中央控制电脑的内存中，以便进行进一步的精确处理。通过这种方式，唯一的手动操作是选择相关菌落的操作，而所有相关数据的处理都以自动方式进行。研究员或分析员也可以选择手动输入关于所述培养皿的选定微生物菌落的将要进行的处理的处理指令，所述处理指令保存在所述中央控制电脑的内存中，以便以后使用。在进行这一步手动操作后，所有后续步骤都以全自动的方式进行，可靠而高效。对于这种自动化的进一步处理，培养皿被自动放置在一个用于放置培养皿的平台上，并配备有包含成像装置的取样工具。为放置于所述取样工具内的所述培养皿生成一幅图像、为所述培养皿生成标识，再加上所述培养皿的标识，可将通过所述取样工具装置获得的此图像与保存的所述培养皿的初始图像进行比较，因而获得与选定微生物菌落的位置相关的信息，或选择性地获得有关所述选定微生物菌落将要进行的处理的处理指令。通过将培养皿在放置于取样工具装置上时的所成的图像与初始图像进行比较，可以自动获得选定菌落的位置，例如可通过计算机化的图像比较来实现。此外，每个靶板均提供了一个识别标记，并且可选择为所述靶板的每个沉积点均提供一个识别标记或位置标识，从而在将所述靶板和沉积点的识别标记连同悬浮液的性质(与从中获得选定微生物菌落的培养皿标识相关)保存在所述中央控制电脑的内存中之后，能以准确而自动的方式与特定微生物菌落的MALDI鉴定结果联系起来。
现在将把本发明的一个方法的一个有关从培养皿中选择的样本中制备悬浮液的实施例与实施这种方法的仪器相关的一个实施例一起描述。
图1是本发明所涉及的自动制备微生物样本悬浮液的仪器1的一个实施例的示意图。所述仪器1包含一个用于放置培养皿3的平台2，所述培养皿在营养层5，如一层琼脂凝胶上包含一种微生物4。
仪器1还包含一个第一取样工具6和另一个取样工具7。一个定位装置，包含一个取样工具支架9，在所示实施例中，用于以可释放的方式固定一个取样工具，在图1所示的实施例中，该取样工具支架9用于支撑第一取样工具6。定位装置8的配置可将第一个定位工具6放置在培养皿3上方的起始位置(如图1中的实线所示)，其配置还能使第一取样工具6自动向培养皿3下降并从培养皿3上升起，从而使第一取样工具6能放置在与微生物4接触的位置(如虚线6'所示)，并取得所述微生物的一个样本。在第一取样工具6取得一个样本后，定位装置8升起，并将第一取样工具6放置在一个转移位置，在如图1所示的实施例中，转移位置与起始位置相同。在其他实施例中，起始位置和转移位置可能并不相同。
本发明涉及的装置1还包含一个悬浮液试管支架10，用于支撑一个悬浮液试管11，该试管内可能包含通过一个悬浮介质自动分配器12分配的一种悬浮液，在所示的实施例总，该分配器包括一个用于将一种悬浮介质14自动分配到固定在所述悬浮液试管10中的所述悬浮液试管11中的分配喷嘴13。在本实施例中，悬浮液试管支架10是一个可旋转的悬浮液试管支架，用于使悬浮液试管11绕垂直轴A旋转。
在发明的仪器1中包含一个转移装置15，可自动将一个取样工具从定位装置8的转移位置转移到位于悬浮液试管支架10内的悬浮液试管11上方的一个位置。在所示的实施例中，该转移装置15包含一个转移支架16，该转移支架配备一个夹紧装置17，可以以可释放的方式固定一个取样工具。按照已知的方式，该转移装置15本身安装在一个转移轨道18上，例如一根导轨上，以便能以箭头方向直线移动。通过这种方式，该转移装置15可以移动到定位装置8的位置，从而使夹紧装置17从定位装置8上接过该转移工具，其转移工具支架9在夹紧装饰17夹紧取样工具之后再释放取样工具。在如图1所示的实施例中，之前已取得微生物4的一个样本19的第二个，或另一个取样工具7通过转移装置15被定位在悬浮液试管11的上方的一个起始位置，如实线所示。转移装置15的配置是为了使第二取样工具7浸入盛于悬浮液试管11中的悬浮介质14中，在此位置下，图1中用虚线表示浸入悬浮介质14中的第二取样工具7'和样本19。在此位置下，转移工具15启动振荡功能，使第二取样工具7在垂直方向上发生直线振荡，振荡的时间足以使样本19从第二取样工具7上释放。然后，转移装置15将第二取样工具7定位在悬浮液试管11的上方的一个等待位置，在图1所示的实施例中，该等待位置与起始位置相同。在其他实施例中，等待位置和起始位置可能并不相同。
发明的仪器1进一步提供了一个浊度计20，以测量盛于一个放置于悬浮液试管支架10中的悬浮液试管11中的悬浮介质14的浊度。如本领域内所公认的那样，浊度计所提供的测量值可用于衡量材料的浓度，在本例中指悬浮在悬浮介质中的微生物的浓度。在如图1所示的实施例中，浊度计20包含一个激光器21，该激光器发出的激光在穿透悬浮介质后，由一个传感器22来检测透过悬浮介质的激光的量。此外还有一个传感器(在图中未显示)，该传感器可设置得与激光的通路垂直，从而可检测被悬浮液散射的激光的量。
本发明涉及的装置的运转由一个控制器23来控制，该控制器可包含一个与定位装置8通讯连接的微处理器(如信号线所示)、转移装置15、自动悬浮介质分配器12和浊度计20，以分别自动控制定位装置8的移动、转移装置15的移动、自动悬浮介质分配器12的运行和浊度计20的运行。此外，该控制器23还可以直接与该仪器的其他部件通信连接，例如取样工具支架9、转移支架16、激光器21和传感器22。
在如图1所示的实施例中，控制器23的配置可控制浊度计20，使悬浮介质14的浊度测量在第二取样工具7浸入悬浮介质14之前开始。此外，控制器23还可控制可旋转的悬浮液试管支架10，以在第二取样工具7浸入悬浮介质14之前，使放置于支架10内的悬浮液试管11开始旋转，并使悬浮液试管11在悬浮介质14的浊度测量过程中一直保持旋转。在图示的实施例中，控制器23可控制浊度计20，使悬浮介质14的浊度测量在第二个工具7在整个振荡时间内一直进行。通过这种方式，浊度计20可向控制器23提供在线的测量值，该测量值可体现在第二取样工具在振荡过程中微生物的浊度测量值及其浓度值。
控制器23包含一个存储器，其中保存有第一和第二临界值，所述第一临界值大于等于第二临界值。如果浊度计提供的浊度测量值小于等于第一临界值并大于等于第二临界值，则悬浮介质中的微生物的浓度/量足以将盛有悬浮液的悬浮液试管进行进一步处理。在这种情况下，控制器将发出一个信号，表明可对悬浮液试管进行进一步处理。此外，在这种情况下可以不需要第二取样工具7，例如可将转移装置转移至位置C，从而启动夹紧装置17而释放第二取样工具7。
如果浊度计的最终测量值高于之前存放在控制器的一个存储器中的第一临界值，则微生物的浓度过高，无法对悬浮液试管进行进一步处理。在这种情况下，控制器23会控制自动悬浮介质分配器12在悬浮液试管中11中加入更多的悬浮介质。添加的悬浮介质的量在悬浮介质初始添加量、最终测量值和第一和/或第二临界值的基础上确定，从而在悬浮液试管11中已经盛有的悬浮介质中添加额外的悬浮介质后，使悬浮介质中的微生物浓度满足进一步处理的要求，此浓度可通过浊度计21的追加测量或进一步测量来确认。
如果浊度计20的最终测量值低于第二临界值，即悬浮介质中的微生物浓度太低，控制器23将控制仪器1，使第一取样工具6再取一次样本(也可以用第二个或另一个取样工具来取第二次样本)。因此，在此情况下，控制器可控制转移装置15的定位，从而放弃使用第二取样工具7，如上所述。然后(或同时)，位于定位装置8的取样工具支架9内的第一取样工具6从培养皿3上方的起始位置向着培养皿下降，直至与微生物4接触并再次取得所述微生物的一个样本。然后，第一取样工具6连同微生物的另一个样本自动从培养皿上升至转移位置。然后，所述转移装置可自动将第一取样工具连同添加的样本从定位装置8的转移位置转移到悬浮液试管11上方的一个位置。第一取样工具6连同添加的微生物样本一起浸入悬浮介质14中并通过转移装置15，在垂直方向进行一段时间的直线振荡，以将添加的所述微生物样本释放到悬浮介质中。在振荡过程中再次进行浊度测量，并将测量的值与保存在控制器23的内存中的第一和第二临界值比较。在此情况下，可通过控制器23的设置来控制转移装置15的移动，从而在浊度计所测量的浊度的在线测量值小于等于第一临界值并大于等于第二临界值时，第一取样工具6上升至等待位置。
对于所发明的仪器而言，特别适合采用截面基本呈圆形，直径约6至12毫米左右，最好为10毫米左右的悬浮液试管。采用这种相对较小的悬浮液试管，控制器23可控制悬浮介质自动分配器12，使提供的初始用量约为0.5-2毫升，最好为1毫升左右。
转移装置15在控制器23的控制下，取样工具在5赫兹左右到120赫兹左右的频率之间振荡，30赫兹左右到90赫兹左右更好，50赫兹左右为最佳，其振幅为约0.5毫米至约4毫米，最好为2毫米左右至3毫米左右。控制器可进一步设置为可将转移装置15的振荡控制为使取样工具的振荡时间为3秒左右到10秒左右，最好为6秒左右。
所发明的仪器1还包含一个传送器24，其端部位置可形成放置培养皿的平台2，或者如图1所示，传送器24和平台2的相互位置可保证通过传送器24的合适运转，将培养皿输送到平台上或从平台上取下。传送器24由控制器23控制，从而可将盛有所述微生物的培养皿自动放置在平台上或从平台上取下。请注意，其他没有显示的实施例可采用不同的方式实现将盛有所述微生物的培养皿放置在平台上或从平台上取下的自动过程。具体而言，可通过控制器23的设置，保证只有在表明可将盛有悬浮液的悬浮液试管从悬浮液试管支架中移出，以进行进一步的处理的信号发出的情况下，才允许培养皿自动放置和取下装置将一个培养皿从平台上自动取下。这样可以确保在必要情况下，始终可以取得额外的样本。
如图1所示，所发明的仪器1还包含一个悬浮液试管自动放置和取出装置25，从而可将悬浮液试管自动放置于悬浮液试管支架中，并自动从悬浮液试管支架中取出。在图示的实施例中，悬浮液试管自动放置和取出装置25包含夹紧装置26，能以可释放的方式夹紧悬浮液试管11'。同样，控制器23的设置可使其与悬浮液试管自动放置和取下装置25和26通讯连接，以控制悬浮液试管自动放置和取出装置的运行，使悬浮液试管在悬浮液试管支架中的放置自动进行。具体而言，控制器23的设置可保证只有在表明可将盛有悬浮液的悬浮液试管从悬浮液试管支架中取出，以进行进一步的处理的信号发出的情况下，才允许悬浮液试管自动放置和取出装置25和26将一个悬浮液试管从悬浮液试管支架内自动取出。在图示的实施例中，悬浮液试管自动放置与取出装置25可沿导轨18移动，其移动与转移装置15的移动相互独立。在图示的C位置，空的悬浮液试管可以被取回，而盛有足够浓度的微生物的悬浮液试管可转移至处理设备，如温浴器等，以进行进一步处理。请注意，位置C可以由一个多任务系统形成，从而可将悬浮液试管的放置与取出装置25，以及转移装置15引导到不同的位置，提供不同的部件或进行不同的处理。
已制备的样本悬浮液可用于借助MALDI技术的微生物定性或鉴定，也可以选择其他分析，如AST等。为了用MALDI技术进行微生物的鉴定，取一滴所述样本悬浮液，并将这一滴悬浮液转移到所述靶板上。可以用由夹紧装置17固定的另一个取样工具来获得一滴样本并自动浸入悬浮液中。在该取样工具从悬浮液中升起时，会在取样工具的端部沾有一滴悬浮液，这滴悬浮液和可沿轨道转移到位置B，在这里使沾有液滴的取样工具下降至与靶板上的沉积点接触，而在取样工具脱离靶板升起后，至少有一部分液滴会留在沉积点上。也可以采用如下文所述的一个移液工具来从悬浮液试管中取出一定量的悬浮液，并将这部分悬浮液转移至位置B，并使一滴悬浮液沉积在靶板上。在将一滴悬浮液沉积到靶板上以后，特别是在这滴悬浮液已经干燥后，一滴MALDI基液会自动覆盖到沉积在靶板上的样本上。为了进行其他试验或另一种分析，可以以类似的方式取第二滴所述样本悬浮液，并可将这一滴样本自动转移并沉积到一个试验培养皿上，并可进一步以自动方式转移，以进行一种敏感性试验或另一次分析。
每个悬浮液试管均包含一个唯一的识别标记，该识别标记连同悬浮液的性质(与从中获得选定微生物菌落的培养皿标识相关)保存在所述中央控制电脑的内存中，以便能以准确而快速的方式将分析结果与所述结果相关的培养皿和菌落联系起来。
尽管在图1中没有显示，可通过移液工具的方式从悬浮液试管中取走一定量的悬浮液，该移液工具可通过夹紧装置(用作移液工具的支架)17和转移或定位装置15，以和定位工具相同的方式固定和定位。定位装置15置可将所述移液工具定位在悬浮液试管上方的起始位置，从而可将移液工具自动向下浸入悬浮液和从悬浮液中升起并将移液工具定位在一个转移位置上；在移液工具浸入所述悬浮液试管时，移液工具以本身已知的方式(例如，通过负压)运行，取出一定量的悬浮液。然后，盛有一定量悬浮液的移液工具被升至转移位置。为了容纳一定的量，该移液工具包含一个可加压的空腔，并通过一个控制阀关闭。移液工具可通过转移装置15，被自动定位至靶板上其中一个沉积点上方的位置B。在此位置，移液工具被降至靶板上方的一个预定的距离，然后空腔被加压至0.5巴至1.1巴的压力范围。然后，此阀会开启一定的时间，从而使一滴体积为0.5至3.0微升的悬浮液沉积在沉积点上，特别是最多只能覆盖所述靶板上其中一个沉积点的一半；在液滴沉积后，移液工具会从靶板上升起并转移到位置C，然后不再使用或清洁后再次使用。

Claims (14)

1.一种用于在培养皿上定位与选择一个微生物菌落，并用MALDI技术鉴定所述选定菌落的方法，所述方法包含以下自动步骤：
    -在培养皿上定位与选择一个微生物菌落；
    -取得所述选定微生物菌落的一份样本；
    -将所述选定的微生物菌落的所述样本的至少一部分沉积到一个靶板上；
    -将所述靶板连同所述样本转移到一个MALDI鉴定仪内，以对所述选定微生物菌落的所述样本进行鉴定。
2.如权利要求1所述的一种方法，其中将所述选择的微生物菌落中的所述样本的至少一部分沉积到一个靶板上的步骤是通过将所述选择的微生物菌落中所述已制得的样本直接放置在所述靶板上实现的。
3.如权利要求1所述的一种方法，其中将所述选择的微生物菌落中的所述样本的至少一部分沉积到一个靶板上的步骤是通过以下自动步骤实现的：
    - 将所述制得的样本转移至一个盛有一定量的悬浮介质的悬浮液试管中；
    - 通过将所述制得的样本的至少一部分转移至所述悬浮介质中，制备一份样本悬浮液；
    - 一滴所述样本悬浮液；
    - 将所述一滴样本悬浮液转移至所述靶板上。
4.如权利要求2所述的一种方法，其方法进一步包含以下自动步骤：
    - 取得所述选定微生物菌落的第二份样本；
    -将所述选定的微生物菌落的第二份样本转移并将所述选定的微生物菌落的第二份样本的至少一部分放入一个试验培养皿中；
    - 将所述试验培养皿被自动转移到用于敏感性试验或其他分析的仪器上。
5.如权利要求3所述的一种方法，其方法进一步包含以下自动步骤：
    -取第二滴所述样本悬浮液；
    - 将所述第二滴样本悬浮液放入一个试验培养皿中；
    - 将所述试验培养皿被自动转移到用于敏感性试验或其他分析的仪器上。
6.如权利要求2所述的一种方法，该方法进一步包含能够将把一滴MALDI基液覆盖在沉积到靶板上那部分样本上的过程自动化的步骤。
7.如权利要求3所述的一种方法，该方法进一步包含能够将把一滴MALDI基液覆盖在沉积到靶板上的所述样本悬浮液滴上的过程自动化的步骤。
8.如权利要求7所述的一种方法，其中在覆盖所述MALDI基液滴之前，先使所述沉积在靶板上的一滴样本悬浮液干燥。
9.如权利要求1所述的一种方法，在培养皿上定位和选择一个微生物菌落的自动步骤之前，该方法包含提供一个包含多个微生物菌落的步骤，首先获得所述包含所有微生物菌落的培养皿的初始图像，然后将所述包含所有微生物菌落的培养皿的所述初始图像进行显示，然后至少手动选择一个微生物菌落的初始图像。
10.   如权利要求9所述的一种方法，为所述培养皿提供了具体的标识来识别所述培养皿，例如条码等，并且该方法包含存储所述包含所有菌落的培养皿的所述初始图像的步骤，所述至少一个手动选择的微生物菌落相关的信息的保存，以及如何将所述培养皿的所述标识保存到一台中央控制电脑的内存中。
11.如权利要求10所述的一种方法，该方法包含手动输入关于所述培养皿的选定微生物菌落的将要进行的处理的处理指令的步骤，并将所述处理指令保存在所述中央控制电脑的内存中。
12.如权利要求10或11所述的一种方法，其中从一个培养皿上定位和选择一个微生物菌落的自动步骤包含以下自动步骤：在一个包含一个成像装置的取样工具的培养皿平台上放置所述培养皿、为放置于所述取样工具装置内的所述培养皿生成一幅图像、为所述培养皿获得标识、将通过所述取样工具装置获得的图像与保存的所述培养皿的初始图像进行比较，以获得与选定微生物菌落的位置相关的信息，或选择性地获得有关所述选定微生物菌落将要进行的处理的处理指令。
13.如权利要求3和12所述的一种方法，在选定微生物菌落的处理指令要求为所述微生物菌落的样本制备一份悬浮液时，其方法包含为微生物样本自动制备悬浮液的过程，包括以下自动步骤：
    -提供一个第一取样工具，并且提供一个定位装置，配备用于支撑取样工具的取样工具支架，所述定位装置的设置是为了分别进行以下操作：将一个取样工具定位在一个高于为培养皿上选定微生物菌落所获得位置的起始位置，自动降低或升高往返于培养皿的取样工具，以及将一个取样工具定位在转移位置；
    -将所述第一取样工具定位在所述定位装置的取样工具支架中；
    -通过用所述定位装置将第一取样工具定位在高于为培养皿上选定菌落所获得位置的起始位置，自动使第一取样工具向着培养皿下降，直至与微生物接触并选取所述微生物的一个样本，然后自动使第一取样工具连同所述样本从培养皿上向着转移位置升起；
    -提供一个悬浮液试管支架，用于支撑悬浮液试管；
    -将一个悬浮液试管放置在悬浮液试管支架中；
    -提供一个悬浮介质自动分配器，以将一种悬浮介质自动分配到一个放置于悬浮液试管支架内的悬浮液试管中；
    -通过该自动分配器，将一个初始量的悬浮介质自动分配到放置于悬浮液试管支架中的悬浮液试管中；
    -提供一个转移装置，以分别自动将一个取样工具从定位装置的转移位置转移到高于一个放置于悬浮液试管支架的悬浮液试管的位置，并使一个取样工具下降至一个悬浮液试管中盛放的一种悬浮介质中或使其从悬浮介质中升起，以及将一个取样工具定位在一个高于一个放置于悬浮液试管支架内的悬浮液试管的等待位置；
    -通过所述转移装置自动将所述第一取样工具连同微生物样本一起从定位装置的转移位置转移至一个高于悬浮液试管支架中的悬浮液试管的位置，将所述第一取样工具连同微生物样本一起下降至悬浮液试管内所盛的悬浮介质内；通过转移装置，在第一取样工具连同所述微生物的样本已经一起浸入悬浮介质中的情况下使第一取样工具在垂直方向沿直线振荡一段时间；并在所述一段时间结束后将第一取样工具从盛于悬浮液试管内的悬浮液中升起至等待位置；
    -提供一个浊度计，以测量盛于一个放置于悬浮液试管支架中的悬浮液试管中的悬浮介质的浊度；
    -至少在取样工具的振荡时间结束后，用该浊度计测量盛于放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管内的悬浮介质的浊度，并提供指示所测量的浊度的最终测量值；
    -提供一个与定位装置通讯连接的控制器、转移装置、自动悬浮介质分配器和浊度计，以分别自动控制定位装置的移动、转移装置的移动、自动悬浮介质分配器的运行和浊度计的运行；
    -通过所述控制器：
    a) 确定最终的测量值是否高于预先保存在控制器内存中的一个第一临界值，如果是，进行步骤b)；或最终的测量值是否小于等于该第一临界值并大于等于预先保存在控制器内存中的一个第二临界值，所述第一临界值大于等于所述第二临界值，如果是，进行步骤c)；或最终测量值是否小于该第二临界值，如果是，进行步骤d)；
    b) 控制自动悬浮介质分配器在悬浮液试管中加入更多的悬浮介质； 
    c) 提供一个信号，表明可将盛有悬浮液的悬浮液试管从悬浮液试管支架中移出，以进行进一步的处理；或
    d) 提供另一个取样工具；将所述另一个取样工具放置于定位装置的所述取样工具支架中；用所述定位装置将另一个取样工具放置于培养皿上方的起始位置，自动使另一个取样工具降至培养皿内，与微生物接触并取出所述微生物的另一个样本，自动使另一个取样工具连同所述微生物样本从培养皿升至转移位置；通过所述转移装置自动将所述另一个取样工具连同另一个微生物样本一起从定位装置的转移位置转移到一个高于放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管的位置，将所述另一个取样工具连同另一个微生物样本一起降至悬浮液试管内所盛的悬浮介质中；在另一个取样工具连同所述微生物的另一个样本已经一起浸入悬浮介质中的情况下，通过转移工具使另一个取样工具在垂直方向沿直线振荡一段时间；并在所述一段时间结束后将另一个取样工具从盛于悬浮液试管内的悬浮液中升起至等待位置；在至少另一个取样工具的振荡时间完成后，通过浊度计来测量放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管内的悬浮介质的浓度，从而给出另一个可显示所测量的浊度的另一个最终测量值；并进行步骤 a）。
14.如权利要求13所述的一种方法，其中控制器的配置也使在取样工具的振荡时间内另外进行以下步骤：使用浊度计测量盛于放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管内的悬浮介质的浊度。在取样工具振荡的这段时间内，浊度计的配置可向控制器提供指示所测量的浊度的一个在线测量值。
 15.如权利要求14所述的一种方法，如果在振荡时间内，浊度的在线测量值小于等于第一临界值并大于等于第二临界值，控制器可控制转移装置的移动，使取样工具上升至等待位置，并且控制器还能进一步提供一个信号，使盛有悬浮液的悬浮液试管能够从悬浮液试管支架内取出，以便进一步处理。
16 如权利要求14或15所述的一种方法，其中控制器的配置可使用浊度计测量盛于放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管内的悬浮介质的浊度的步骤在取样工具浸入悬浮液试管内的悬浮介质内之前开始。
17 如权利要求13所述的一种方法，该方法进一步包含以下步骤：如同为支撑悬浮液试管而提供悬浮液试管支架一样，提供一个可旋转的悬浮液试管支架，从而可以旋转固定在旋转式悬浮液试管支架中的悬浮液试管：控制器的配置令其可与控制悬浮液试管支架旋转的可旋转悬浮液试管支架实现通讯连接；以及将控制器设置为悬浮液试管可在测量悬浮液试管中盛有的悬浮介质的浊度时旋转。
18如权利要求13所述的一种方法，其中在步骤d)中，可以将第一取样工具用做另一个取样工具；而将所述另一个取样工具的放置于定位装置的所述取样工具支架的步骤可通过在控制器控制之下的转移装置来实现。
19如权利要求13所述的一种方法，其中悬浮介质的额外添加量是通过控制器，在悬浮介质初始用量、最终测量值和第一和/或第二临界值的基础上确定。
20 如权利要求13所述的一种方法，其中控制器设置为可将悬浮介质自动分配器控制在使提供的初始用量约为0.5-2毫升，最好为1毫升左右。
21 如权利要求13所述的一种方法，其中控制器设置为可将转移装置的振荡控制为使取样工具在5赫兹左右到120赫兹左右的频率之间振荡，30赫兹左右到90赫兹左右更好，50赫兹左右为最佳。
22 如权利要求13所述的一种方法，其中控制器设置为可将转移装置的振荡控制为使取样工具以0.5毫米左右到4毫米左右的振幅振荡，最好为2毫米左右到3毫米左右。
23如权利要求13所述的一种方法，其中控制器设置为可将转移装置的振荡控制为使取样工具的振荡时间为3秒左右到10秒左右，最好为6秒左右。
24 如权利要求13所述的一种方法，该方法包含一个可提供一个截面基本呈圆形，直径约6至12毫米左右，最好为10毫米左右的试管来作为悬浮液试管的步骤。
25 如权利要求13所述的一种方法，该方法包含一个用于将包含所述微生物的培养皿自动放置到平台上并从平台上取下的培养皿自动放置与取下的装置，设置控制器的步骤，使其与培养皿自动放置与取下装置通信连接，以控制培养皿自动放置与取下装置的运行，其中将一个放有所述微生物的培养皿放置于平台上的步骤是在控制器的控制下自动进行的。
26 如权利要求25所述的一种方法，其中控制器的设置可保证只有在表明可将盛有悬浮液的悬浮液试管从悬浮液试管支架中移出，以进行进一步的处理的信号发出的情况下，才允许培养皿自动放置和取下装置将一个培养皿从平台上自动取下。
27 如权利要求13所述的一种方法，该方法包含一个用于将悬浮液试管自动放置到悬浮液试管支架内，以及从悬浮液试管支架内取出的悬浮液试管放置与取出装置，配置控制器的步骤，使其与悬浮液试管自动放置与取出装置通信连接，以控制悬浮液试管自动放置与取出装置的运行，其中将一个悬浮液试管放置于悬浮液试管支架内的步骤是在控制器的控制下自动进行的。
28如权利要求27所述的一种方法，其中控制器的设置可保证只有在表明可将盛有悬浮液的悬浮液试管从悬浮液试管支架中移出，以进行进一步的处理的信号发出的情况下，才允许悬浮液试管自动放置和取下装置将一个悬浮液试管从悬浮液试管支架内自动取出。
29 如权利要求13所述的一种方法，该方法包含以下步骤：为悬浮液试管提供识别标记；以及将所述悬浮液试管的该识别标记连同悬浮液的性质（与从中获得选定微生物菌落的培养皿标识相关）保存在所述中央控制电脑的内存中。
30如权利要求2和12所述的一种方法，如果对于选定微生物菌落的处理指令要求将从所述选定微生物菌落中获得的所述样本直接放置在所述靶板上，该方法包含以下自动步骤：
    -提供一个第一取样工具，并且提供一个定位装置，配备用于支撑取样工具的取样工具支架，所述定位装置的设置是为了分别进行以下操作：将一个取样工具定位在一个高于为培养皿上选定微生物菌落所获得位置的起始位置，自动降低或升高往返于培养皿的取样工具，以及将一个取样工具定位在转移位置；
    -将所述第一取样工具定位在所述定位装置的取样工具支架中；
    -通过用所述定位装置将第一取样工具定位在高于为培养皿上选定菌落所获得位置的起始位置，自动使第一取样工具向着培养皿下降，直至与微生物接触并选取所述微生物的一个样本，然后自动使第一取样工具连同所述样本从培养皿上向着转移位置升起；
    - 提供一个可固定一个靶板的靶板支架，所述靶板有多个沉积点；
    - 将一个靶板放置在靶板支架内；
    -提供一个转移装置，以将取样工具从定位装置的转移位置自动转移至一个在靶板上其中一个沉积点上方的位置，并使该取样工具下降至微生物菌落的样本与靶板接触，并将该转移工具在一个与靶板平行的平面内移动，从而使微生物菌落的样本沉积到沉积点上，特别是最多只能覆盖所述靶板上其中一个沉积点的一半； 
    - 所述取样工具从靶板上升起。
31 如权利要求13所述的一种方法，如果其对于选定微生物菌落的处理指令要求从所述样本悬浮液中取一滴并转移到所述靶板上，该方法包含以下自动步骤：
    -在所述取样工具中配备一个移液工具，并提供一个配备支撑所述移液工具的移液工具支架的定位装置，所述定位装置的配置可将所述移液工具定位在悬浮液试管上方的起始位置，从而可将移液工具自动向下浸入悬浮液和从悬浮液中升起并将移液工具定位在一个转移位置上；
    - 将所述移液工具放置在所述定位装置的移液工具支架内；
    - 通过所述定位装置，将移液工具定位在悬浮液试管上方的起始位置，将移液工具向下浸入所述悬浮液试管内的悬浮液中，操作移液工具，使其取出一定量的悬浮液，使移液工具连同所述一定量的悬浮液一起升起至转移位置；所述移液工具包含一个可加压的空腔，由一个控制阀来关闭，以便容纳一定量的悬浮介质；
    - 提供一个可固定一个靶板的靶板支架，所述靶板有多个沉积点；
    - 将一个靶板放置在靶板支架内；
    提供一个转移装置，以将移液工具从定位装置的转移位置自动转移至一个在靶板上其中一个沉积点上方的位置，并使该移液工具下降至靶板上方预先设定的距离，并使空腔加压至0.5巴至1.1巴的压力范围，然后使阀开启一定的时间，从而使一滴体积为0.5至3.0微升的悬浮液沉积在沉积点上，特别是最多只能覆盖所述靶板上其中一个沉积点的一半； 
    - 将所述移液工具从靶板上升起。
32如权利要求31所述的一种方法，其移液工具的形状能保证悬浮液滴能以无飞溅的方式沉积到靶板上。
33 如权利要求30、31或32所述的一种方法，该方法包含以下步骤：在靶板上提供识别标记，选择性地在所述靶板的沉积点上提供识别标记；以及将所述靶板和沉积点上的识别标记连同悬浮液的性质（与从中获得选定微生物菌落的培养皿标识相关）保存在所述中央控制电脑的内存中。
34一种自动制备微生物样本悬浮液的方法，所述方法包括以下几个步骤：
    -为一个包含所述微生物的培养皿提供一个平台；
    -将一个包含所述微生物的培养皿放置在平台上；
    -提供一个第一取样工具，并且提供一个定位装置，配备用于支撑取样工具的取样工具支架，所述定位装置的设置是为了分别进行以下操作：将一个取样工具定位在一个高于为培养皿上选定微生物菌落所获得位置的起始位置，自动降低或升高往返于培养皿的取样工具，以及将一个取样工具定位在转移位置；
    -将所述第一取样工具定位在所述定位装置的取样工具支架中；
    通过用所述定位装置将第一取样工具定位在培养皿上方的起始位置，自动使第一取样工具向着培养皿下降，直至与微生物接触并选取所述微生物的一个样本，然后自动使第一取样工具连同所述样本从培养皿上向着转移位置升起；
    -提供一个悬浮液试管支架，用于支撑悬浮液试管；
    -将一个悬浮液试管放置在悬浮液试管支架中；
    -提供一个悬浮介质自动分配器，以将一种悬浮介质自动分配到一个放置于悬浮液试管支架内的悬浮液试管中；
    -通过该自动分配器，将一个初始量的悬浮介质自动分配到放置于悬浮液试管支架中的悬浮液试管中；
    -提供一个转移装置，以分别自动将一个取样工具从定位装置的转移位置转移到高于一个放置于悬浮液试管支架的悬浮液试管的位置，并使一个取样工具下降至一个悬浮液试管中盛放的一种悬浮介质中或使其从悬浮介质中升起，以及将一个取样工具定位在一个高于一个放置于悬浮液试管支架内的悬浮液试管的等待位置；
    -通过所述转移装置自动将所述第一取样工具连同微生物样本一起从定位装置的转移位置转移至一个高于悬浮液试管支架中的悬浮液试管的位置，将所述第一取样工具连同微生物样本一起下降至悬浮液试管内所盛的悬浮介质内；通过转移装置，在第一取样工具连同所述微生物的样本已经一起浸入悬浮介质中的情况下使第一取样工具在垂直方向沿直线振荡一段时间；并在所述一段时间结束后将第一取样工具从盛于悬浮液试管内的悬浮液中升起至等待位置；
    -提供一个浊度计，以测量盛于一个放置于悬浮液试管支架中的悬浮液试管中的悬浮介质的浊度；
    -至少在取样工具的振荡时间结束后，用该浊度计测量盛于放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管内的悬浮介质的浊度，并提供指示所测量的浊度的最终测量值；
    -提供一个与定位装置通讯连接的控制器、转移装置、自动悬浮介质分配器和浊度计，以分别自动控制定位装置的移动、转移装置的移动、自动悬浮介质分配器的运行和浊度计的运行；
    -通过所述控制器：
    a) 确定最终的测量值是否高于预先保存在控制器内存中的一个第一临界值，如果是，进行步骤b)；或最终的测量值是否小于等于该第一临界值并大于等于预先保存在控制器内存中的一个第二临界值，所述第一临界值大于等于所述第二临界值，如果是，进行步骤c)；或最终测量值是否小于该第二临界值，如果是，进行步骤d)；
    b) 控制自动悬浮介质分配器在悬浮液试管中加入更多的悬浮介质； 
    c) 提供一个信号，表明可将盛有悬浮液的悬浮液试管从悬浮液试管支架中移出，以进行进一步的处理；或
    d) 提供另一个取样工具；将所述另一个取样工具放置于定位装置的所述取样工具支架中；用所述定位装置将另一个取样工具放置于培养皿上方的起始位置，自动使另一个取样工具降至培养皿内，与微生物接触并取出所述微生物的另一个样本，自动使另一个取样工具连同所述微生物样本从培养皿升至转移位置；通过所述转移装置自动将所述另一个取样工具连同另一个微生物样本一起从定位装置的转移位置转移到一个高于放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管的位置，将所述另一个取样工具连同另一个微生物样本一起降至悬浮液试管内所盛的悬浮介质中；在另一个取样工具连同所述微生物的另一个样本已经一起浸入悬浮介质中的情况下，通过转移工具使另一个取样工具在垂直方向沿直线振荡一段时间；并在所述一段时间结束后将另一个取样工具从盛于悬浮液试管内的悬浮液中升起至等待位置；在至少另一个取样工具的振荡时间完成后，通过浊度计来测量放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管内的悬浮介质的浓度，从而给出另一个可显示所测量的浊度的另一个最终测量值；并进行步骤 a）。
35一种自动制备微生物样本悬浮液的方法，所述方法包括以下几个步骤：
    将一个初始量的悬浮介质分配到一个放置于悬浮液试管支架中的悬浮液试管中；
    通过将取样工具浸入悬浮液中，将一个第一取样工具连同一份微生物样本转移到悬浮液试管内； 
    使第一取样工具在垂直方向上沿直线振荡一段时间；
    在取样工具的振荡时间结束后，测量盛于悬浮液试管中的悬浮介质的浊度；
    根据测量的浊度，或者在悬浮液试管中添加一些悬浮介质，或用所述取样工具再次获得所述微生物的一份样本，增加的样本可通过取样工具的垂直振动释放到悬浮介质中，或指示悬浮液已准备好进一步使用。
36 如权利要求34或35所述的一种自动制备微生物样本悬浮液的方法，其中控制器的配置也使在取样工具的振荡时间内另外进行以下步骤：使用浊度计测量盛于放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管内的悬浮介质的浊度。在取样工具振荡的这段时间内，浊度计的配置可向控制器提供指示所测量的浊度的一个在线测量值。
37如权利要求34或35所述的一种自动制备微生物样本悬浮液的方法，如果在振荡时间内，浊度的在线测量值小于等于第一临界值并大于等于第二临界值，控制器可控制转移装置的移动，使取样工具上升至等待位置，并且控制器还能进一步提供一个信号，使盛有悬浮液的悬浮液试管能够从悬浮液试管支架内取出，以便进一步处理。
38 如权利要求34、35或36所述的一种自动制备微生物样本悬浮液的方法，其中控制器的配置可使用浊度计测量盛于放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管内的悬浮介质的浊度的步骤在取样工具浸入悬浮液试管内的悬浮介质内之前开始。
39依据权利要求34-38中任何一项所述的一种自动制备微生物样本悬浮液的方法，该方法进一步包含以下步骤：如同为支撑悬浮液试管而提供悬浮液试管支架一样，提供一个可旋转的悬浮液试管支架，从而可以旋转固定在旋转式悬浮液试管支架中的悬浮液试管；控制器的配置令其可与控制悬浮液试管支架旋转的可旋转悬浮液试管支架实现通讯连接；以及将控制器设置为悬浮液试管可在测量悬浮液试管中盛有的悬浮介质的浊度时旋转。
40如权利要求34-39中任何一项所述的一种自动制备微生物样本悬浮液的方法，其中在步骤d)中，可以将第一取样工具用做另一个取样工具；而将所述另一个取样工具的放置于定位装置的所述取样工具支架的步骤可通过在控制器控制之下的转移装置来实现。
41 如权利要求34-40中任何一项所述的一种自动制备微生物样本悬浮液的方法，其中悬浮介质的额外添加量是通过控制器，在悬浮介质初始用量、最终测量值和第一和/或第二临界值的基础上确定的。
42如权利要求34-41中任何一项所述的一种自动制备微生物悬浮液的方法，其中控制器设置为可将悬浮介质自动分配器控制在使提供的初始用量约为0.5-2毫升，最好为1毫升左右。
43如权利要求34-42中任何一项所述的一种自动制备微生物样本悬浮液的方法，其中控制器设置为可将转移装置的振荡控制为使取样工具在5赫兹左右到120赫兹左右的频率之间振荡，30赫兹左右到90赫兹左右更好，50赫兹左右为最佳。
44如权利要求34-43中任何一项所述的一种自动制备微生物样本悬浮液的方法，其中控制器设置为可将转移装置的振荡控制为使取样工具以0.5毫米左右到4毫米左右的振幅振荡，最好为2毫米左右到3毫米左右。
45如权利要求34-44中任何一项所述的一种自动制备微生物样本悬浮液的方法，其中控制器设置为可将转移装置的振荡控制为使取样工具的振荡时间为3秒左右到10秒左右，最好为6秒左右。
46如权利要求34-45中任何一项所述的一种自动制备微生物样本悬浮液的方法，该方法包含一个可提供一个截面基本呈圆形，直径约6至12毫米左右，最好为10毫米左右的试管来作为悬浮液试管的步骤。
47如权利要求12,34-46中任何一项所述的一种自动制备微生物样本悬浮液的方法，该方法包含一个用于将包含所述微生物的培养皿自动放置到平台上并从平台上取下的培养皿自动放置与取下的装置，设置控制器的步骤，使其与培养皿自动放置与取下装置通信连接，以控制培养皿自动放置与取下装置的运行，其中将一个放有所述微生物的培养皿放置于平台上的步骤是在控制器的控制下自动进行的。
48如权利要求47所述的一种自动制备微生物样本悬浮液的方法，其中控制器的设置可保证只有在表明可将盛有悬浮液的悬浮液试管从悬浮液试管支架中移出，以进行进一步的处理的信号发出的情况下，才允许培养皿自动放置和取下装置将一个培养皿从平台上自动取下。
49 如权利要求13、34-48中任何一项所述的一种自动制备微生物样本悬浮液的方法，该方法包含一个用于将悬浮液试管自动放置到悬浮液试管支架内，以及从悬浮液试管支架内取出的悬浮液试管放置与取出装置，配置控制器的步骤，使其与悬浮液试管自动放置与取出装置通信连接，以控制悬浮液试管自动放置与取出装置的运行，其中将一个悬浮液试管放置于悬浮液试管支架内的步骤是在控制器的控制下自动进行的。
50如权利要求49所述的一种自动制备微生物样本悬浮液的方法，其中控制器的设置可保证只有在表明可将盛有悬浮液的悬浮液试管从悬浮液试管支架中移出，以进行进一步的处理的信号发出的情况下，才允许悬浮液试管自动放置和取下装置将一个悬浮液试管从悬浮液试管支架内自动取出。
51 如权利要求13-29或34-50中任何一项所述的一种用于自动制备微生物悬浮液的仪器，可实施一种用于自动制备微生物样本悬浮液的方法，或一种方法中的一个步骤，所述仪器包含：
    -一个用于包含所述微生物的培养皿的平台；
    -一个第一取样工具和另一个取样工具，和一个配备支撑取样工具的取样工具支架的定位装置，所述定位装置的配置可将一个取样工具定位在高于培养皿的起始位置，从而可将一个取样工具自动向培养皿下降和从培养皿上升起并定位在一个转移位置上；
    -一个悬浮液试管支架，用于支撑悬浮液试管；
    -一个浊度计，以测量盛于一个放置于悬浮液试管支架中的悬浮液试管中的悬浮介质的浊度；
    -一个转移装置，以分别自动将一个取样工具从定位装置的转移位置转移到高于一个放置于悬浮液试管支架的悬浮液试管的位置，并使一个取样工具下降至一个悬浮液试管中盛放的一种悬浮介质中或使其从悬浮介质中升起，以及将一个取样工具定位在一个高于一个放置于悬浮液试管支架内的悬浮液试管的等待位置，所述转移装置进一步设置为可使一个取样工具在垂直方向直线振荡一段时间；
    -一个浊度计，以测量盛于一个放置于悬浮液试管支架中的悬浮液试管中的悬浮介质的浊度，并可提供可表明所测量的浊度的最终测量值；
    -一个与定位装置通讯连接的控制器、转移装置、自动悬浮介质分配器和浊度计，以分别自动控制定位装置的移动、转移装置的移动、自动悬浮介质分配器的运行和浊度计的运行；
    - 所述控制器的配置可：
    a) 确定最终的测量值是否高于预先保存在控制器内存中的一个第一临界值，如果是，所述控制器的配置可用于实施步骤b)；或最终的测量值是否小于等于该第一临界值并大于等于预先保存在控制器内存中的一个第二临界值，所述第一临界值大于等于所述第二临界值，如果是，所述控制器的配置可用于实施步骤c)；或最终测量值是否小于该第二临界值，如果是，所述控制器的配置可用于实施步骤d)；
    b) 控制自动悬浮介质分配器在悬浮液试管中加入更多的悬浮介质； 
    c) 提供一个信号，表明可将盛有悬浮液的悬浮液试管从悬浮液试管支架中移出，以进行进一步的处理；或
    d) 将所述另一个取样工具放置于定位装置的所述取样工具支架中；用所述定位装置将另一个取样工具放置于培养皿上方的起始位置，自动使另一个取样工具降至培养皿内，与微生物接触并取出所述微生物的另一个样本，自动使另一个取样工具连同所述微生物样本从培养皿升至转移位置；通过所述转移装置自动将所述另一个取样工具连同另一个微生物样本一起从定位装置的转移位置转移到一个高于放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管的位置，将所述另一个取样工具连同另一个微生物样本一起降至悬浮液试管内所盛的悬浮介质中；在另一个取样工具连同所述微生物的另一个样本已经一起浸入悬浮介质中的情况下，通过转移工具使另一个取样工具在垂直方向沿直线振荡一段时间；并在所述一段时间结束后将另一个取样工具从盛于悬浮液试管内的悬浮液中升起至等待位置；在至少另一个取样工具的振荡时间完成后，通过浊度计来测量放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管内的悬浮介质的浓度，从而给出另一个可显示所测量的浊度的另一个最终测量值；并进行步骤 a）。
52如权利要求51所述的一种用于自动制备微生物样本悬浮液的仪器，其控制器的配置也使在取样工具的振荡时间内另外进行以下步骤：使用浊度计测量盛于放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管内的悬浮介质的浊度。在取样工具振荡的这段时间内，浊度计的配置可向控制器提供指示所测量的浊度的一个在线测量值。
53如权利要求52所述的一种用于自动制备微生物样本悬浮液的仪器，其控制器的设置可对转移装置的移动进行以下控制：如果在振荡时间内，浊度的在线测量值小于等于第一临界值并大于等于第二临界值，一个取样工具将上升至等待位置，并可提供一个信号，使盛有悬浮液的悬浮液试管能够从悬浮液试管支架中取出，以便进一步处理。
54如权利要求52或53所述的一种自动制备微生物样本悬浮液的仪器，其控制器的设置可将浊度计控制得使测量盛于放置在悬浮液试管支架内的悬浮液试管内的悬浮介质浊度的步骤在取样工具浸入悬浮液试管内的悬浮介质内之前开始。
55一种可将一个微生物菌落的样本自动沉积到用于MALDI鉴定的靶板上的沉积点上的方法，该方法包含将微生物菌落的样本沉积到沉积点上的步骤，从而使样本最多只覆盖靶板上所述其中一个沉积点的一半。
56如权利要求55所述的一种方法，其中一个微生物菌落的样本以悬浊液的形式存在。
57 如权利要求56所述的一种方法，其中悬浮液样本是以液滴的形式沉积在靶板的一个沉积点上，液滴的体积在0.5至3.0微升左右的范围内。
58一种可将一滴含有一个微生物菌落的样本的悬浮液自动沉积到用于MALDI鉴定的靶板上的沉积点上的方法，该方法包含以下自动步骤：
    -在一个取样工具中配备一个移液工具，并提供一个配备支撑所述移液工具的移液工具支架的定位装置，所述定位装置的配置可将所述移液工具定位在一个盛有含微生物菌落样本的悬浮液的悬浮液试管上方的起始位置，从而可将移液工具自动向下浸入悬浮液和从悬浮液中升起并将移液工具定位在一个转移位置上；
    - 将所述移液工具放置在所述定位装置的移液工具支架内；
    - 通过所述定位装置，将移液工具定位在悬浮液试管上方的起始位置，将移液工具向下浸入所述悬浮液试管内的悬浮液中，操作移液工具，使其取出一定量的悬浮液，使移液工具连同所述一定量的悬浮液一起升起至转移位置；所述移液工具包含一个可加压的空腔，由一个控制阀来关闭，以便容纳一定量的悬浮介质；
    - 提供一个可固定靶板的靶板支架，所述靶板有多个沉积点；
    - 将靶板放置在靶板支架内；
    - 提供一个转移装置，以将移液工具从定位装置的转移位置自动转移至一个在靶板上其中一个沉积点上方的位置，并使该移液工具下降至靶板上方预先设定的距离，并使空腔加压至0.5巴至1.1巴的压力范围内，然后使阀开启一定的时间，从而使一滴体积为0.5至3.0微升的悬浮液沉积在沉积点上，特别是最多只能覆盖所述靶板上其中一个沉积点的一半； 
    - 将所述移液工具从靶板上升起。
59如权利要求58所述的一种方法，其移液工具的形状能保证悬浮液滴能以无飞溅的方式沉积到靶板上。
60如权利要求58或59所述的一种方法，该方法包括将空腔加压至0.5巴至1.1巴的压力范围内，然后使阀开启一定的时间，从而使一滴体积为0.5至3微升的悬浮液沉积在沉积点上，最多只能覆盖所述靶板上其中一个沉积点的一半。
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