CN104349799B - 植入物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含至少两层由纤维制成的层和安置在所述至少两层之间的生物活性材料的植入物，该生物活性材料选自生物活性玻璃、羟基磷灰石、磷酸三钙及其混合物。在该植入物中，各层的至少一层至少主要由直径为3-100μm的玻璃纤维制成的网形成，并且其中选择网目尺寸以使得该生物活性材料保持在该植入物中。此外，各层包埋在由树脂制成的基质中，该树脂选自聚酯、环氧树脂、丙烯酸酯及其混合物，并且各层沿着植入物的轮廓彼此连接。

Description

植入物

技术领域

本发明涉及一种植入物，其包含至少两层由纤维制成的层和至少一层安置在该至少两层之间的生物活性材料层。

背景技术

使用颗粒状填料或增强纤维制成的增强复合材料是已知的。现有技术的纤维增强复合材料提供高强度性质，并通过选择该复合材料的多相树脂基质，可以显著地改善该复合材料的加工特性。

另一方面，在生物活性材料(即生物活性陶瓷和玻璃以及溶胶凝胶处理的二氧化硅)方面已经进行了大量开发。在使该材料与组织接触后，这些材料可用于实现将例如骨骼粘附到生物材料表面上。生物活性玻璃的附加优点在于其对例如存在于感染的骨骼窦中的微生物的抗菌作用。文献WO2004/049904公开了用于组织工程的生物活性的可吸收支架。该支架由包含交织的生物活性玻璃纤维的生物活性玻璃网制成，并且可以包含培养细胞如成纤维细胞和成软骨细胞。

从外科的角度来看，尽管在生物材料研究及其临床应用方法与组织工程方面日益进步，骨、软骨和软组织的个别更换在肿瘤、创伤和组织重建外科手术中是不充分的。对新型材料开发的需求和适应症源于使用同种异体移植物的缺点。传染性疾病(HIV、克-雅二氏病等)的风险与同种异体移植有关。金属不具有生物活性或骨传导性，并且它们的使用会造成应力屏蔽现象以及相邻骨的骨萎缩。金属植入物在诊断患者疾病时还会在磁共振成像(MRI)中造成严重问题。这些主要缺点在大的临床系列研究中有充分的文献记载。

因此仍然需要用于医疗用途的替代植入物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种生物相容的材料，该材料不具有上面列举的缺陷，或至少尽量减少这些缺点。具体而言，本发明的目的在于提供可用于医疗、牙科和外科用途的材料，如可用于修复骨缺陷的骨移植和断裂骨片的固定。

附图说明

图1示意性地显示根据第一实施方式的植入物。

图2示意性地显示根据第二实施方式的植入物。

图3从不同的角度示意性地显示根据第二实施方式的植入物。

图4示意性地显示根据第三实施方式的植入物。

图5示意性地显示根据第四实施方式的植入物。

图6从不同的角度示意性地显示根据第四实施方式的植入物。

图7示意性地显示根据第五实施方式的植入物。

具体实施方式

本发明涉及植入物，其包含至少两层由纤维制成的层和至少一层安置在所述至少两层之间的生物活性材料层。

根据本发明的典型植入物包含至少两层由纤维制成的层和安置在所述至少两层之间的生物活性材料。所述层的至少一层至少主要由直径为3-100μm的玻璃纤维制成的网构成，并选择网目尺寸以使得生物活性材料保持在该植入物中。此外，该层包埋在由树脂制成的基质中，所述树脂选自聚酯、环氧树脂、丙烯酸酯及其混合物，并且该层沿着该植入物的轮廓彼此连接。此外，该生物活性材料选自生物活性玻璃、羟基磷灰石、磷酸三钙及其混合物。

根据本发明的植入物由此利用了毛细管作用，因为至少一个表面至少主要由网构成。事实上，该植入物的结构，由于使用至少一种网和生物活性材料，使得毛细管作用得到增强，由此导致改善的骨向内生长，因为流体可以比两个表面均由紧密织造的布或膜制成时更好地渗入该植入物的内部。此外，网的开口使得体液能够从植入物的各个方向渗透，这意味着流体渗透对来自动脉的血液流动方向不敏感。

该植入物可以使其两个外表面均由网制成，或使其表面之一由膜或紧密织造的布制成。当另一表面不是由网制成时，该表面通常在一旦植入物就位时位于外侧上。该植入物还可以包含超过两层，如三层、四层或五层。根据一种实施方式，层厚度为大约500-700μm。植入物的厚度取决于，例如要更换的骨的厚度。更通常地，用五层实现10毫米的最大厚度。当使用数层时，中间层(即与最外层相对的内层)优选由网制成。根据优选的实施方式，所有层用树脂浸渍，即包埋在基质中。对各层而言，所选树脂可以相同或不同。此外，当使用数层时，仅仅两个最外层可以沿植入物轮廓彼此连接，或者其它层(中间层)的全部或部分可以以类似方式彼此连接。

在本说明书中，固化指的是聚合和/或交联。基质理解为组合物的连续相，未固化基质指的是处于其可变形状态但是可以固化(即硬化)至基本不可变形状态的基质。未固化基质可以已经包含某些长链，但是其基本上还没有聚合和/或交联。预浸料坯指的是半成品，即尚未聚合或仅部分聚合，但是仍可变形的产品。树脂的固化产生复合材料，其中固化树脂构成基质。

植入物的层至少主要由网构成，意味着层表面的至少55％由网制成。优选表面的至少60、65、70、75、80、85、90或95％由网制成。如下面将要解释的那样，该层还可以包含其中该层为不同于网的另一形式的区域，如紧密织造布或连续纤维。通常这些区域用于切割或弯曲植入物。最优选除这些区域外该层均由网制成。有时，层的轮廓可以由连续纤维制成。这可用于例如以下植入物：该植入物在骨骼(由此连接也)处于显著应力下的区域中连接到骨骼上。因此，连续纤维增强了发生骨骼连接之处的轮廓。

根据本发明的一个实施方式，纤维选自惰性玻璃纤维和生物活性玻璃纤维。根据另一实施方式，玻璃纤维由E玻璃、S玻璃、R玻璃、C玻璃或生物活性玻璃的玻璃组合物制成。

根据再一实施方式，纤维的直径为4-25μm。纤维的直径可以例如从3、5、6、10、15、20、25、30、40、45、50、60、70或80μm至高达5、6、10、15、20、25、30、40、45、50、60、70、80、90或100μm。也可以使用纳米级纤维，即横截面直径在200-1000nm之间改变。

该生物活性材料可以为适于插入到主要由网组成的两层之间的任何形式。其可以例如为整料形式，或为颗粒形式。颗粒指的是其中最大尺寸不超过最小尺寸的五倍的实体。其由此还可以是碎的、短纤维的形式。当使用颗粒时，它们的尺寸小于该层的网目尺寸，以便令该层能够将它们保留在植入物内部。生物活性材料还可以为整料形式，或仅为两个、三个或四个大颗粒。一些可能的粒度为10-1000μm。粒度可以为例如从10、20、50、100、150、200、250、300、400、500、650、700或800μm至高达20、50、100、150、200、250、300、400、500、650、700、800、900或1000μm。

生物活性材料还可以是流体形式，所述流体具有使得网层对该流体不可渗透的粘度，也就是说，除了独立权利要求中列举的那些之外，该植入物可以包含此类生物活性材料。该流体可以是高度粘性的流体或流体形式的胶体。胶体指的是微观上均匀分散遍布到另一物质的物质。生物活性材料也可以天然地为这些形式中的几种，例如流体中的颗粒的组合。优选地，生物活性材料是生物活性玻璃。

根据一个实施方式，通过网的织造过程以及网的浸渍树脂的粘度和量来优化网目尺寸。根据一个实施方式，网目尺寸优选为比颗粒的最小直径小1至5微米。网目尺寸可以为例如9-999μm。网目尺寸因此可以为例如从1、2、3、5、7、9、10、15、20、50、100、150、200、250、300、400、500、650、700、800或900μm至高达2、3、5、7、9、10、15、20、50、100、150、200、250、300、400、500、650、700、800、900、950或1000μm。

根据又一实施方式，两个网层也沿着至少一条切割线彼此连接。切割线可以例如由单向连续纤维构成。

连接区域，即其中层连接在一起的植入物部分，在宽度上可以改变。大的连接区域的优点在于植入物可以切割得更小以符合预期用途，而仍保留功能，因为生物活性材料保留在植入物中。

连接区域的定位也是重要的，并可以根据预期用途改变。例如，可以制造植入物，使得其具有超过一个部分(例如两个、三个、四个、五个或六个部分)，各部分与其它部分通过连接区域(即切割线)分隔。各部分之间的连接区域可用于例如更容易地弯曲植入物或用于从植入物上切割出一个或多个部分。因此，可以制得多功能植入物，使用者由此只须在即将植入该植入物之前确定需要多大的尺寸。这对紧急手术尤其重要，并据信降低了成本，因为其将不再需要保持不同尺寸的植入物的库存。这些植入物的保质期据信为大约一年，这自然由所用组分来决定。

植入物的轮廓，即沿着轮廓的连接区域，还可以含有穿过网的两层延伸的洞孔，以方便植入物连接以与例如骨螺钉一起就位。如需要，还可以在切割线中提供类似的洞孔。此外，当使用沿植入物轮廓的大连接区域时，其可以装有距边缘不同距离的一系列洞孔，使得该植入物即使在切割成更小尺寸时也能够容易地连接。

植入物在其结构和材料方面可以是均匀的，或者其可以在不同位置由不同的材料和/或性质组成。其例如可以改变下列的一种或多种：网目尺寸、基质材料、基质量、纤维材料、纤维直径或生物活性材料。这可以导致例如在植入物的不同位置处的不同强度。

优选的基质材料是丙烯酸酯聚合物。当树脂固化时形成基质。根据一个实施方式，基质树脂选自取代的和未取代的二甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。某些特别有利的基质材料(单体)是丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯官能化的树状聚合物、二甲基丙烯酸缩水甘油酯(bis-GMA)、二甲基丙烯酸三乙二醇酯(TEGDMA)和聚氨酯二甲基丙烯酸酯(UDMA)。该材料可以用作共混物，并且它们可以形成相互渗透的聚合物网络(IPN_s)。它们还可以用生物活性分子官能化，该生物活性分子允许类似药物的接触效果。单体和聚合物的组合也适用，包括用含有碘的抗菌侧基修饰树脂体系，这在提高树脂体系的辐射不透明性方面提供额外的益处。

树脂的粘度使得其不会堵塞网结构。下面给出树脂粘度和网目尺寸的一些实例。

植入物可以进一步包含改性剂颗粒。这些改性剂颗粒例如可以是生物活性的，并例如改善植入物的骨传导性。颗粒可以为颗粒状填料或纤维的形式。这些改性剂颗粒在植入物中的重量分数可以为例如10-60重量％，如从5、10、15、20、35或50重量％至高达10、15、20、35、50、55、60或75重量％。

根据一个实施方式，改性剂颗粒选自生物活性陶瓷、生物活性玻璃、硅胶、钛凝胶、二氧化硅干凝胶、二氧化硅气凝胶、钠硅玻璃、钛凝胶、生物活性玻璃离聚物、羟基磷灰石、Ca/P掺杂的硅胶及其混合物。所述材料的任意组合自然也可使用。当需要快速矿化时，优选使生物活性玻璃具有溶胶-凝胶法处理过的二氧化硅颗粒。

根据本发明的植入物还可以包含额外的颗粒状填料材料，如金属氧化物、陶瓷、聚合物及其混合物。金属氧化物可以例如用作辐射或X射线不透明材料或用作着色材料。

植入物还可以包含治疗活性剂或细胞如干细胞、蛋白质如生长因子和/或信号转导分子。几种类型的细胞，包括造血骨髓细胞、成纤维细胞、成骨细胞、再生细胞、干细胞，例如胚胎干细胞、间充质干细胞或脂肪干细胞，可以接种到植入物。胚胎干细胞可以是或不是人类来源的。接种到植入物的干细胞可以在生物反应器中离体培养，在将形成的组织插入其最终位置前在身体的其它部分中培养，或者在需要再生和重建处理的位置处直接培养。植入物还可以含有提高其可加工性的添加剂，如聚合引发剂。植入物的材料可以是可生物再吸收的(bioresorpable)、可生物降解的、生物稳定的或这些的混合。

植入物在层之间还可以含有互连部分，所述互连部分是刚性的和基本不可压缩的。这些互连部分由此确保当该材料弯曲时各层不会彼此接触，因为它们应保持间隔。这由此确保植入物有关毛细管效应和骨向内生长的性质基本保持完好。

根据预期用途选择植入物的尺寸与形状。植入物的直径可以为例如10至350毫米。形状可以是任何合适的形状，如圆形、椭圆形、正方形等。植入物还可以具有相对于两层基本上对称的横截面，即它们沿着植入物的基本上整个宽度等距间隔。植入物还可以具有不同形状，如下文中将结合附图更详细地解释的那样。植入物由此可以具有基本平坦的上(或下)表面和在另一表面上的伸出部分。这种形式特别适于颅脑用途以便在外科手术后填充钻孔。

植入物可用于在外伤、缺损或疾病手术后的骨骼重建。骨架的破损或缺失部分的植入物重建通过以下方法进行：提供骨残片的具有解剖形状和适当机械支撑的即时修补并同时令血液和成骨细胞从相邻组织中渗透到植入物中。通常在神经外科手术和创伤后颅骨缺损的修复中、在骨性眶底和颌骨的重建中有此需要，但是植入物还可用于整形外科和脊柱外科手术，以及用于零散骨片的固定。当存在被疾病削弱的长骨时，或当部分皮层骨缺失时，植入物可用于增强长骨和覆盖皮层骨缺失处的开口。在组织工程应用中，在将植入物施加至最终位置前，制造成所需形式的植入物可以负载干细胞、或在生物反应器或患者的相邻组织中形成的组织。

植入物优选如下制造。由半透明模具材料制造两件式模具以提供植入物两侧的形状。通常，植入物的外表面制造得更厚并且非网状，而要与破损组织的血液循环接触的内表面制成网状。在植入物优选更好地被流体和/或组织渗透的情况下，外表面也可由网状材料制成。用于外表面的纤维织物通常完全被单体树脂体系浸渍，并将纤维织物放置到模具中。将生物活性玻璃颗粒倾倒在由此形成的外表面层的内表面上。为了制造植入物的网状内表面，用单体树脂浸渍网状纤维织物。通过改变单体树脂的量及其在纤维织物中的粘度，可以改变内层层压材料中的开口的尺寸。合适的粘度的一些实例如下。单体树脂二甲基丙烯酸缩水甘油酯和二甲基丙烯酸三乙二醇酯的粘度可以为纯二甲基丙烯酸缩水甘油酯的550Pa.s至二甲基丙烯酸三乙二醇酯的50Pa.s不等。二甲基丙烯酸缩水甘油酯和二甲基丙烯酸三乙二醇酯的50％:50％混合物可以具有180Pa.s的粘度，并且该树脂可用于浸渍开口尺寸为300微米的纤维网。通过提高二甲基丙烯酸缩水甘油酯的比例，混合物的粘度提高，并且纤维网的更大开口可用于具有300微米的最终网目(开口)尺寸。于25℃的温度给出该粘度。

将网状纤维放置在植入物的外层层压材料和生物活性颗粒上方，接着封闭模具系统。通过半透明模具材料，用光引发单体树脂体系的初始聚合。植入物的单体树脂中的光敏引发剂和活化剂体系将最先聚合。将模具打开，将初始聚合的植入物从模具中取出，并在真空中和在提高的温度完成固化，随后抛光该植入物(使轮廓等变得圆滑)。

在附图中将更详细地解释本发明的一些实施方式，这些实施方式不应解释为限制权利要求。附图标记也不应解释为限制权利要求。

附图详述

在下文中，不同实施方式和/或图中的相同的附图标记用于相同或类似部件。

图1示意性地显示根据第一实施方式的植入物。在该实施方式中，植入物由两层组成，由纤维网制成的第一上层1和第二下层2。各层沿着植入物的轮廓3彼此连接，并且生物活性颗粒4安置在两层之间。轮廓3还含有延伸穿过层1和层2的洞孔5以便于植入物与例如骨螺钉一起连接就位。

图2示意性地显示根据第二实施方式的植入物。在该实施方式中，植入物是由两层组成的眶板，主要由开孔织造纤维增强复合材料网制成的第一上层1和第二下层2。各层也具有由单向长纤维7制成的切割线6。各层沿着植入物的轮廓3以及沿着切割线6彼此连接。生物活性颗粒4安置在两层之间。图3从不同的角度(即垂直于各层)示意性地显示根据第二实施方式的植入物。在该图中可以看出，切割线6由连续的单向纤维7组成，所述单向纤维7由植入物的一端向另一端延伸。该图还显示各层的网目尺寸如何小于颗粒4的尺寸。该图还显示沿轮廓3的连接区域的宽度。

图4示意性地显示根据第三实施方式的植入物。在该实施方式中，切割线6由与各层其余部分相同的材料制成，并通过将各层简单地彼此连接来形成。

图5示意性地显示根据第四实施方式的植入物。在该实施方式中，植入物是开颅术后用于骨瓣的固定桩。连接区域3在该实施方式中相当大，以便能够使植入物良好连接到骨骼上。连接区域3还具有用于固定螺钉的两个孔8、8'，在该图中显示为半孔。第一上层1在该实施方式中是基本平坦的，第二下层2在第一层1的下方构成伸出部分9。伸出部分9的尺寸和形状基本上与颅顶骨中的钻孔相同。这些伸出部分还含有生物活性颗粒4以增强骨向内生长。

图6从不同的角度示意性地显示根据第四实施方式的植入物，可以清楚地看到用于固定螺钉的两个孔8、8'。

图7示意性地显示根据第五实施方式的植入物。在该实施方式中，植入物是用于长骨的骨骼缺损的覆盖板。植入物也含有互连部分10，确保当该材料弯曲时各层在它们应当保持间隔的区域中彼此不接触，以便令骨骼更好地向内生长。

Claims (8)

1.一种植入物，包含至少两层由纤维制成的层和安置在所述至少两层之间的生物活性材料，其中

所述层中的至少一层至少主要由如下所述的网形成，

-由直径为3-100μm的玻璃纤维制成，并且其中

-选择网目尺寸以使得所述生物活性材料保持在所述植入物中，

所述层包埋在由树脂制成的基质中，所述树脂选自取代的和未取代的二甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，

所述层沿着所述植入物的轮廓彼此连接，

其特征在于，所述生物活性材料为颗粒形式，且选自生物活性玻璃、羟基磷灰石、磷酸三钙及其混合物。

2.如权利要求1所述的植入物，其特征在于，所述玻璃纤维由S玻璃、E玻璃或生物活性玻璃的玻璃组合物制成。

3.如权利要求1或2所述的植入物，其特征在于，所述纤维的直径为4-25μm。

4.如权利要求1所述的植入物，其特征在于，所述生物活性材料的粒度为10-1000μm。

5.如前述权利要求1所述的植入物，其特征在于，其进一步包含流体形式的生物活性材料，所述流体具有使得所述网的层对所述流体不可渗透的粘度。

6.如前述权利要求1所述的植入物，其特征在于，所述网目尺寸为9-990μm。

7.如前述权利要求1所述的植入物，其特征在于，所述网的两层还沿着至少一条切割线彼此连接。

8.如权利要求7所述的植入物，其特征在于，所述切割线由单向连续纤维构成。