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CN104292183A - 一种抗抑郁药物沃替西汀的制备方法 - Google Patents

一种抗抑郁药物沃替西汀的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗抑郁药物沃替西汀的制备方法，属于医药化工技术领域。该方法以水为溶剂，将式（4）化合物2，4-二甲基苯硫酚、式（3）化合物2-溴碘苯及式（2）化合物哌嗪在碘化亚铜、相转移试剂及碱在水溶液中进行反应得到式（1）化合物。该方法原料易得、工艺简洁、可进行一锅法反应操作，水为溶剂，绿色环保，利于该原料药的工业化生产。

Description

一种抗抑郁药物沃替西汀的制备方法
技术领域
本发明涉及一种沃替西汀的制备方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
沃替西汀(Vortioxetine)是由丹麦灵北制药公司(Lundbeck) 和日本武田药品公司(Takeda Pharmaceutical) 研发的一种新型抗抑郁药物。2013 年9 月该药获得美国食品药品管理局(FDA) 的上市批准，商品名为Brintellix，化学名为：1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪，其结构式为：
该药被认为通过2种作用机制的联合发挥作用：受体活性调节和再摄取抑制。体外研究表明，沃替西汀是5-HT3和5-HT7受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-羟色胺转运蛋白（SERT）抑制剂。体内非临床研究表明，沃替西汀能增强大脑特定区域神经递质——血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、组胺的水平，用于治疗成人重性抑郁障碍。
根据沃替西汀的分子结构，并采用逆向合成分析法，得出该化合物的合成主要包括硫烷基的形成和哌嗪基的引入，而各官能团的生成方法及引入次序对整个工艺的影响至关重要。
沃替西汀的主要合成路线，包括以下几种：
1.WO2003029232公布的合成路线，以N- 溴代苯基-N- 保护基(Pg) 哌嗪(A) 为原料，与2，4- 二甲基巯基苯反应得到带有保护基的沃替西汀，再通过脱保护得到目标化合物。
2. WO2003029232公布的另一合成路线，以溴代苯硫醚(B) 为原料，与单取代保护的哌嗪反应，得到带有保护基的沃替西汀，再通过脱保护得到目标化合物。
 
上述两种方法是要通过哌嗪基的保护和脱保护来实现其制备，操作繁琐，需用二茂铁等危险有毒试剂，所用的溶剂需经污水处理，且总收率低，不适合工业化生产。
3.WO2007144005也公开了一种改进的沃替西汀的制备方法，即直接通过三个官能团化合物，在一定的催化剂作用下，通过一锅煮的方法制备得到沃替西汀。
4.WO2013102573也公开了一种改进的沃替西汀的制备方法，也通过三个官能团化合物，在一定的催化剂作用下，通过一锅煮的方法制备得到沃替西汀。
上述两种方法，虽然大大简化了反应步骤，但需用昂贵的钯催化剂和膦配体，有机溶剂也较难除掉，成本较高。所以如果使用该方法，同样需要解决后续的纯化问题，使得该方法的工业化难度增加。
5. 岑均达等（中国医药工业杂志2014，45(4)，301-30303）报道了另外一种合成方法，以邻氟硝基苯为原料与2，4一二甲基苯硫酚(3)发生亲核取代、催化氢化还原，然后二(2一氯乙基)胺盐酸盐环合生成沃替西汀。 
该方法虽然操作简单，成本也有一定的优势，但步骤较长，收率也仅有48.7％。
发明内容
本发明提供了一种抗抑郁药物沃替西汀的制备方法，该方法以水为溶剂，绿色环保，原料易得、工艺简洁。
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：一种沃替西汀的制备方法，包括如下步骤：将式（4）化合物2，4-二甲基苯硫酚、式（3）化合物2-溴碘苯及式（2）化合物哌嗪在碘化亚铜、相转移试剂及含碱的水溶液中进行反应得到式（1）化合物，反应路线如下：
发明人发现，上述所述的三组分原料只有在相转移试剂存在下，才能于水中反应，而在水中进行的沃替西汀的制备方法从未报道。
其中，上述所述的碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙中的一种或多种，优选地，步骤一所述的碱为氢氧化钾。
本发明的相转移试剂为：链状聚乙二醇:H(OCH2CH2)nOH，链状聚乙二醇二烷基醚:R(OCH2CH2)nOR 等聚醚；18冠6、15冠5、环糊精等环状冠醚类；三甲基苄基溴化铵、三甲基苄基氯化铵、苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵（TBAB）、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵等季铵盐类；吡啶、三丁胺等叔胺类；三甲基苄基氢氧化铵等季铵碱类以及季膦盐类中的一种或多种。
优选地，上述所述的相转移试剂为季铵盐；更优选地，上述所述的相转移试剂为三甲基苄基溴化铵、三甲基苄基氯化铵、苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵（TBAB）、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵中的一种或多种；最优选地，上述所述的相转移试剂为四丁基溴化铵。
上述所述的反应过程的反应温度为50-100℃，在此温度下反应5-24小时，优选地，上述所述的反应过程的反应温度为70-80℃，在此温度下反应8-12小时。
上述所述的反应物式（4）化合物2，4-二甲基苯硫酚：式（3）化合物2-溴碘苯：式（2）化合物哌啶：碘化亚铜：相转移试剂：碱的摩尔比例为1: 1.0-1.5 : 1.0-1.5: 0.001-0.2: 1.1-1.5: 2.0-4.5；优选地，上述所述的反应物式（4）化合物2，4-二甲基苯硫酚：式（3）化合物2-溴碘苯：式（2）化合物哌啶：碘化亚铜：相转移试剂：碱的摩尔比例为1: 1.0-1.2: 1.1-1.5: 0.01-0.1: 1.1-1.5: 2.5-3.5。
本发明的有益效果：
（1）原料易得、工艺简洁、可进行一锅法反应操作；
（2）水为溶剂，绿色环保；
（3）本发明操作简单，利于该原料药的工业化生产。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
实施例1式（4）化合物2，4-二甲基苯硫酚、式（3）化合物2-溴碘苯及式（2）化合物哌嗪在碘化亚铜
500 mL反应器中依次投入13.8 g(0.1mo1)式（4）化合物2，4-二甲基苯硫酚、28.3 g(0.1 mo1) 2-溴碘苯、10.3 g (0.12 mo1) 哌嗪、16.8 g(0.3 mo1)氢氧化钾和1.0g (0.005mol)碘化亚铜，38.7g（0.12mol）四丁基溴化铵，加入300mL水，搅拌下升温至70-80℃，反应10h，反应完毕后，用二氯甲烷提取三次，每次300ml，合并有机层，用饱和食盐水、纯水洗涤有机层，收集有机层、干燥，蒸出二氯甲烷，剩余物加入200 mL乙腈重结晶，得白色固体27.3g，收率91.7%，纯度98.9％，[HPLC法： 色谱柱Luna Phenyl-Hexyl柱(4．6mmx150mm，3 um)；流动相乙腈：0．05％三氟乙酸溶液(60：40)；检测波长226 Din；柱温40℃；流速1 ml/min]。
实施例2
500 mL反应器中依次投入13.8 g(0.1mo1)式（4）化合物2，4-二甲基苯硫酚、28.3 g(0.1 mo1) 2-溴碘苯、10.3 g (0.12 mo1) 哌嗪、16.8 g(0.3 mo1)氢氧化钾和1.9g (0.01mol)碘化亚铜，33.4g（0.12mol）四丁基氯化铵，加入300mL水，搅拌下升温至85-90℃，反应11h，反应完毕后，用二氯甲烷提取三次，每次300ml，合并有机层，用饱和食盐水、纯水洗涤有机层，收集有机层、干燥，蒸出二氯甲烷，剩余物加入150 mL丙酮重结晶，得白色固体26.6g，收率89.3%，纯度97.2％。
实施例3
500 mL反应器中依次投入13.8 g(0.1mo1)式（4）化合物2，4-二甲基苯硫酚、28.3 g(0.1 mo1) 2-溴碘苯、10.3 g (0.12 mo1) 哌嗪、12.0 g(0.3 mo1)氢氧化钠和1.9g (0.01mol)碘化亚铜，48.3g（0.15mol）四丁基溴化铵，加入300mL水，搅拌下升温至85-90℃，反应11h，反应完毕后，用二氯甲烷提取三次，每次300ml，合并有机层，用饱和食盐水、纯水洗涤有机层，收集有机层、干燥，蒸出二氯甲烷，剩余物加入150 mL丙酮重结晶，得白色固体26.8g，收率89.3%，纯度96.5％。
实施例4
500 mL反应器中依次投入13.8 g(0.1mo1)式（4）化合物2，4-二甲基苯硫酚、28.3 g(0.1 mo1) 2-溴碘苯、10.3 g (0.12 mo1) 哌嗪、12.0 g(0.3 mo1)氢氧化钠和1.9g (0.01mol)碘化亚铜，29.1g（0.11mol）18-冠醚-6，加入300mL水，搅拌下升温至85-90℃，反应10h，反应完毕后，用二氯甲烷提取三次，每次300ml，合并有机层，用饱和食盐水、纯水洗涤有机层，收集有机层、干燥，蒸出二氯甲烷，剩余物加入150 mL丙酮重结晶，得白色固体22.4g，收率75.2%，纯度96.8％。
实施例5
500 mL反应器中依次投入13.8 g(0.1mo1)式（4）化合物2，4-二甲基苯硫酚、28.3 g(0.1 mo1) 2-溴碘苯、10.3 g (0.12 mo1) 哌嗪、10.0 g(0.25 mo1)氢氧化钠和1.9g (0.01mol)碘化亚铜，260g 10%四丁基氢氧化铵水溶液（0.11mol），加入100mL水，搅拌下升温至85-90℃，反应10h，反应完毕后，用二氯甲烷提取三次，每次300ml，合并有机层，用饱和食盐水、纯水洗涤有机层，收集有机层、干燥，蒸出二氯甲烷，剩余物加入150 mL丙酮重结晶，得白色固体25.8g，收率86.6%。 
实施例6
5L反应器中依次投入138 g(1mo1)式（4）化合物2，4-二甲基苯硫酚、283 g(1 mo1) 2-溴碘苯、103 g (1.2 mo1) 哌嗪、168 g(3 mo1)氢氧化钾和10g (0.05mol)碘化亚铜，387g（1.2mol）四丁基溴化铵，加入2.5L水，搅拌下升温至70-80℃，反应10h，反应完毕后，用二氯甲烷提取三次，每次2.0L，合并有机层，用饱和食盐水、纯水洗涤有机层，收集有机层、干燥，蒸出二氯甲烷，剩余物加入1.5L乙腈重结晶，得白色固体276g，收率92.6%，纯度98.8％。

Claims (9)

1.一种抗抑郁药物沃替西汀的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将式（4）化合物2，4-二甲基苯硫酚、式（3）化合物2-溴碘苯及式（2）化合物哌嗪在碘化亚铜、相转移试剂及含碱的水溶液中进行反应得到式（1）化合物，反应路线如下：
。
2.如权利要求1所述的抗抑郁药物沃替西汀的制备方法，其特征在于：所述的相转移试剂为聚醚、环状冠醚、季铵盐、叔胺、季铵碱、季膦盐中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的抗抑郁药物沃替西汀的制备方法，其特征在于：所述的相转移试剂为季铵盐。
4.如权利要求3所述的抗抑郁药物沃替西汀的制备方法，其特征在于：所述的相转移试剂为三甲基苄基溴化铵、三甲基苄基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的抗抑郁药物沃替西汀的制备方法，其特征在于：所述的相转移试剂为四丁基溴化铵。
6.如权利要求1-5任一所述的抗抑郁药物沃替西汀的制备方法，其特征在于：反应过程的反应温度为50-100℃，反应时间为5-24小时。
7.如权利要求6所述的抗抑郁药物沃替西汀的制备方法，其特征在于：反应过程的反应温度为70-80℃，反应时间为8-12小时。
8.如权利要求1-5任一所述的抗抑郁药物沃替西汀的制备方法，其特征在于：反应物式（4）化合物2，4-二甲基苯硫酚：式（3）化合物2-溴碘苯：式（2）化合物哌啶：碘化亚铜：相转移试剂：碱的摩尔比例为1: 1.0-1.5 : 1.0-1.5: 0.001-0.2: 1.1-1.5: 2.0-4.5。
9.如权利要求8所述的抗抑郁药物沃替西汀的制备方法，其特征在于：反应物式（4）化合物2，4-二甲基苯硫酚：式（3）化合物2-溴碘苯：式（2）化合物哌啶：碘化亚铜：相转移试剂：碱的摩尔比例为1: 1.0-1.2: 1.1-1.5: 0.01-0.1: 1.1-1.5: 2.5-3.5。
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Inventor after: Sun Zhiqing

Inventor after: Sun Lei

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Effective date of registration: 20151207

Address after: 276014 Shandong city of Linyi province high tech Zone Technology Park Road bimonthly A321 Linyi grass beauty medicine science and Technology Co Ltd

Applicant after: Yang Xianmei

Applicant after: Sun Zhiqing

Applicant after: Sun Lei

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Applicant before: Cui Yinfang

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Effective date of registration: 20160725

Address after: 276017 Shandong city of Linyi province high tech Zone Technology Park Road bimonthly A321 Linyi grass beauty medicine science and Technology Co Ltd

Patentee after: Yang Xianmei

Address before: 276014 Shandong city of Linyi province high tech Zone Technology Park Road bimonthly A321 Linyi grass beauty medicine science and Technology Co Ltd

Patentee before: Yang Xianmei

Patentee before: Sun Zhiqing

Patentee before: Sun Lei

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Address after: 226000, 9 Jiangsu Road, Binjiang fine chemical industry zone, Nantong, Jiangsu, Qidong

Patentee after: NANTONG FINC PHARMACEUTICAL CHEMICAL Co.,Ltd.

Address before: 276017 Shandong city of Linyi province high tech Zone Technology Park Road bimonthly A321 Linyi grass beauty medicine science and Technology Co Ltd

Patentee before: Yang Xianmei

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Address after: 226000, No.78 Jiangsu Road, Binjiang Fine Chemical Industrial Park, Qidong City, Nantong City, Jiangsu Province

Patentee after: Nantong Fayink High-tech Material Technology Co.,Ltd.

Address before: 226000 9 Jiangsu Road, Binjiang Fine Chemical Industrial Park, Qidong, Nantong, Jiangsu

Patentee before: NANTONG FINC PHARMACEUTICAL CHEMICAL Co.,Ltd.

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Address after: 226000 Qidong Binjiang fine chemical industry park, Nantong City, Jiangsu Province

Patentee after: Qidong Binhua water supply Co.,Ltd.

Address before: 226000, No.78 Jiangsu Road, Binjiang Fine Chemical Industrial Park, Qidong City, Nantong City, Jiangsu Province

Patentee before: Nantong Fayink High-tech Material Technology Co.,Ltd.

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