CN104262450A

CN104262450A - 依普利酮的制备及精制方法

Info

Publication number: CN104262450A
Application number: CN201410484717.8A
Authority: CN
Inventors: 黄乐群; 王磊; 熊远红; 薛焰
Original assignee: JIANGSU YIJIA PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: JIANGSU YIJIA PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2014-09-19
Filing date: 2014-09-19
Publication date: 2015-01-07

Abstract

本发明公开了一种依普利酮的制备及精制方法，在制备中采用9,11-烯酯在三水合磷酸氢二钾、三氯乙酰胺和过氧化氢的作用下于0～30℃进行反应，制备依普利酮粗品。在精制中采用2-丁酮进行重结晶可得到纯度在99.9％以上的依普利酮精品。本法操作简单、避免使用有毒有害的三氯乙腈，大大减少了过氧化氢的用量，且生产周期大大缩短，较大幅度地提高了产品收率和纯度，适合工业化应用。

Description

依普利酮的制备及精制方法

技术领域

本发明属于药物化合物制备领域，具体涉及一种依普利酮的制备及精制方法。

背景技术

已有文献报道的合成依普利酮的方法总结之后大概有十种(参考文献Drugs of theFuture1999,24(5):488-501)，但其主要路径也是在合成出依普利酮前体(9，11-烯酯)之后再进行环氧化反应制得依普利酮。我们现将合成依普利酮所用不同的前体以及所用不同反应试剂的方法列举如下：

方法一：

文献(醛固酮受体拮抗剂依普利酮的合成工艺研究，王显连)介绍，该反应所用氧原子转移试剂三氯乙腈的选择性不好，对4，5位烯键同时具有氧化性从而导致新增杂质A且难于除去；三氯乙腈在本反应中放热十分明显，对于有过氧化氢参与的反应体系放热太明显可能会带来很大的安全隐患，不利于工业化生产。

方法二：

该路线用到DDQ氧化6，7位双键，而甾体类药物基本上用到DDQ参与的氧化反应收率都不是太高(约40％左右)，从而导致整个工艺的收率不够理想。且该路线在靠近合成终产物的时候用到剧毒品丙酮氰醇，给产品的质量控制带来一定的风险。

方法三：

该路线用三氯乙腈作为氧原子转移试剂，三氯乙腈在本反应中放热十分明显，对于有过氧化氢参与的反应体系放热太明显可能会带来很大的安全隐患，不利于工业化生产。该路线在靠近合成终产物的时候用到剧毒品碘甲烷，给产品的质量控制带来一定的风险；再者该路线步骤较多导致整体收率偏低，不利于工业化生产。

方法四:

该路线先进行了7位的支链的构建，在支链的构建过程当中用到剧毒品氢氰酸，给研发及生产带来不小的安全隐患；在7位醛基的构建过程中用到试剂DIBAL，该试剂价格昂贵且具有较大的危险性，不利于工业化大量生产。在进行9，11-烯氧化过程中用到氧原子转移试剂三氯乙腈，三氯乙腈在本反应中放热十分明显，对于有过氧化氢参与的反应体系放热太明显可能会带来很大的安全隐患；再者该路线步骤较多导致整体收率偏低，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，对依普利酮的合成工艺进行了充分研究，提供了一种收率高、反应时间短、纯度高的依普利酮的制备方法。

本发明的另一目的是提供一种依普利酮粗品的精制方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种依普利酮的制备方法，其包括如下步骤：9,11-烯酯在三水合磷酸氢二钾、三氯乙酰胺和过氧化氢的作用下于0～30℃进行反应，制备依普利酮，其反应过程为：

其中过氧化氢、三水合磷酸氢二钾、三氯乙酰胺与9,11-烯酯的摩尔用量比为10～19：0.5～1：1～5：1。

本发明中的过氧化氢可采用30％过氧化氢，过氧化氢的用量减少则导致体系反应不能完全，用量太多导致体系反应变杂且给生产带来一定的风险，我们经过研究发现当过氧化氢用量在10eq～19eq，优选12～15eq时能够很好的促进反应的进行。

本法中三水合磷酸氢二钾作为体系的一个缓冲盐作用，用量为0.5～1.0eq，优选0.6～0.8eq，进一步优选0.7eq。

现有文献报道用三氯乙腈作为过氧化氢的活化剂，但我们研究发现用三氯乙腈会导致体系放热十分明显且产生了难于除去的未知杂质，整个反应收率偏低，产物纯度不够理想；最终我们通过研究发现选用三氯乙酰胺为体系的过氧化氢活化剂，能够起到促进氧原子的转移作用，其用量为1.0～5.0eq，优选1.0～3.0eq，进一步优选2.0eq。

本法中在研究时发现当反应温度低于0℃时体系反应相当缓慢，超过30℃体系产生大量杂质，故我们确定的一个研究范围为0～30℃，优选15～25℃，更优选自20～25℃；反应时间为4～10h，优选4～8h，更优选择5h。

本发明中的“eq”是指与烯酯相比的摩尔当量，例如2eq是指与烯酯的摩尔比为2：1。

在制备方法中，反应溶剂优选采用二氯甲烷。

上述制备中，反应后对反应液静置分层，水相用二氯甲烷萃取后，合并有机相，依次用亚硫酸氢钠溶液、碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤后干燥浓缩，得到依普利酮粗品。该粗品的纯度一般在96％以上。

本法进一步提供了一种依普利酮的精制方法，即将现有的依普利酮粗品或按上述方法制备得到的依普利酮粗品用2-丁酮进行重结晶，直接得到纯度在99.8％以上(特别是99.9％以上)的依普利酮精品。一种具体的精制方法为：将依普利酮粗品加入2-丁酮后升温至溶清，或升温回流至溶清，再降温析晶，分离出晶体并洗涤干燥，得到依普利酮精品。其中2-丁酮与依普利酮粗品的体积质量比为5～15：1(g/ml)。

发明人通过对粗品的精制条件摸索发现，选用醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等)、醚类(如MTBE、乙醚、异丙醚等)溶剂不能很好的除去相关杂质，而低沸点的酮类(如丙酮等)用量太大(往往超过20V/m)，在回流状态也不能完全使之溶解完毕；最终研究发现通过用较高沸点的2-丁酮在回流状态能够以5～15:1体积质量比(g/ml)、优选6～10:1体积质量比(g/ml)、更优选8～10:1体积质量比使之完全溶解且杂质清除能力较好、收率较高。

本发明对依普利酮的合成工艺进行了充分研究，得到了一种收率高、反应时间短、纯度高的依普利酮的制备和精制方法，在一种方案中其过程可以归纳如下：

本发明的方法具有如下有益效果：

1、本方法制备依普利酮的收率较文献收率提高约25个百分点。

2、本法制备依普利酮的反应时间大大缩短，由文献反应时间22～24h缩短为5h左右，大大节约了生产成本。

3、本工艺路线制得的依普利酮粗品纯度较高，粗品纯度基本能够达到96％以上。

4、本工艺路线对依普利酮的精制效果较为理想，一般精制1～2次能够得到纯度接近99.9％的产品，适合工业化生产。

5、工艺路线对依普利酮的精制收率较高，单次精制收率一般能达到85％～90％，适合工业化生产(母液回收的产品不再计入)。

6、本方法操作简单、避免使用有毒有害的三氯乙腈，大大减少了过氧化氢的用量，且生产周期大大缩短、适合工业化应用。

附图说明

图1是本发明实施例的粗品液相情况图。

图2是本发明实施例的精制后精品液相情况图。

具体实施方式

实施例1：依普利酮粗品的制备

室温条件下于5L反应瓶中依次加入9,11-烯酯450g、三水合磷酸氢二钾180.4g、三氯乙酰胺366.8g、二氯甲烷2700ml，开启搅拌。氮气保护下开始滴加30％过氧化氢溶液(15.8mol)，控温20～25℃，滴加完毕后于室温条件下搅拌反应5h，液相监控原料(烯酯)≤0.1％。静置、分层，水相再用2700ml二氯甲烷萃取一遍，合并有机相，依次用3％亚硫酸氢钠溶液2700ml洗涤一次、10％碳酸钠溶液2700ml洗涤一次、饱和食盐水2700ml洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干即得依普利酮粗品445.0g，摩尔收率为95％，HPLC纯度98.3％。(见图1)

对比例1：依普利酮粗品的制备

250ml三口瓶中依次加入50.0g的9,11-烯酯、90.5g三氯乙腈、20.0g三水合磷酸氢二钾、600ml二氯甲烷，开启搅拌，氮气保护下降温至0～5℃。控温0～5℃滴加270ml30％过氧化氢溶液，滴加完毕后继续保温反应24h。液相显示原料(烯酯)≤2.0％，静置、分层，水相再用600ml二氯甲烷萃取一遍，合并有机相，依次用3％亚硫酸氢钠溶液600ml洗涤一次、10％碳酸钠溶液600ml洗涤一次、饱和食盐水600ml洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干即得依普利酮粗品41.5g，摩尔收率为79.8％，HPLC纯度为94.6％。

实施例2：依普利酮粗品的制备

500ml三口瓶中依次加入20g的9,11-烯酯、40.75g三氯乙酰胺、8.0g三水合磷酸氢二钾、120ml二氯甲烷，开启搅拌，氮气保护下降温至0～5℃。控温0～5℃滴加108ml30％过氧化氢溶液(0.75mol)，滴加完毕后控温20～25℃反应4～6h。液相显示原料(烯酯)≤2.0％，静置、分层，水相再用120ml二氯甲烷萃取一遍，合并有机相，依次用3％亚硫酸氢钠溶液120ml洗涤一次、10％碳酸钠溶液120ml洗涤一次、饱和食盐水120ml洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干即得依普利酮粗品18.2g，Y＝94.9％，HPLC纯度98.3％。

实施例3：依普利酮精品的制备

将实施例1所得粗品转移至5L玻璃反应瓶中，加入2-丁酮4228ml，升温回流溶清，停止加热，自然降至室温搅拌析晶4-8h。过滤，滤饼用适量2-丁酮洗涤，烘干即得依普利酮精品400g，精制收率90％，液相纯度99.9％。(见图2)

实施例4：依普利酮的精制

将实施例2所得粗品取10.0g转移至500ml玻璃反应瓶中，加入无水乙醇200ml，升温回流打浆1h(体系不能溶解完毕)，停止加热，自然降至室温搅拌析晶4-8h。过滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤，烘干得依普利酮8.0g，精制收率80％，液相纯度为96.4％。

实施例5：依普利酮的精制

将实施例2所得粗品取10.0g转移至500ml玻璃反应瓶中，加入正丙醇200ml，升温回流打浆1h(体系不能溶解完毕)，停止加热，自然降至室温搅拌析晶4-8h。过滤，滤饼用适量正丙醇洗涤，烘干得依普利酮7.6g，精制收率76％，液相纯度为96.2％。

实施例6：依普利酮的精制

将实施例2所得粗品取10.0g转移至500ml玻璃反应瓶中，加入丙酮200ml，升温回流打浆1h(体系不能溶解完毕)，停止加热，自然降至室温搅拌析晶4-8h。过滤，滤饼用适量丙酮洗涤，烘干得依普利酮6.8g，精制收率68％，液相纯度为96.8％。

实施例6：依普利酮的精制

将实施例2所得粗品取10.0g转移至250ml玻璃反应瓶中，加入2-丁酮80ml，升温回流搅拌溶解，体系有少量固体不能溶清，补加10ml2-丁酮继续回流搅拌约5min后体系溶清。停止加热，自然降至室温搅拌析晶4-8h。过滤，烘干得依普利酮8.5g，精制收率85％，液相纯度为99.3％。

Claims

1.一种依普利酮的制备方法，其特征在于9,11-烯酯在三水合磷酸氢二钾、三氯乙酰胺和过氧化氢的作用下于0～30℃进行反应，制备依普利酮，其反应过程为：

2.根据权利要求1所述的依普利酮的制备方法，其特征在于过氧化氢与9,11-烯酯的摩尔用量比为12～15：1，三水合磷酸氢二钾与9,11-烯酯的摩尔用量比为0.7：1，三氯乙酰胺与9,11-烯酯的摩尔用量比为2：1。

3.根据权利要求1所述的依普利酮的制备方法，其特征在于反应温度为15～25℃，反应时间为4～10h。

4.根据权利要求3所述的依普利酮的制备方法，其特征在于反应温度为20～25℃，反应时间为4～8h。

5.根据权利要求1所述的依普利酮的制备方法，其特征在于反应溶剂为二氯甲烷。

6.根据权利要求5所述的依普利酮的制备方法，其特征在于反应后静置分层，水相用二氯甲烷萃取后，合并有机相，依次用亚硫酸氢钠溶液、碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤后干燥浓缩，得到依普利酮粗品。

7.根据权利要求6所述的依普利酮的制备方法，其特征在于将依普利酮粗品用2-丁酮进行重结晶，得到纯度在99.9％以上的依普利酮精品。

8.一种依普利酮的精制方法，其特征在于将权利要求1得到的依普利酮粗品用2-丁酮进行重结晶，得到纯度在99.8％以上的依普利酮精品。

9.根据权利要求8所述的依普利酮的精制方法，其特征在于将依普利酮粗品加入2-丁酮后升温至溶清，或升温回流至溶清，再降温析晶，分离出晶体并洗涤干燥，得到依普利酮精品；其中2-丁酮与依普利酮粗品的体积质量比为5～15：1(g/ml)。

10.根据权利要求8或9所述的依普利酮的精制方法，其特征在于2-丁酮与依普利酮粗品的体积质量比为6～10：1(g/ml)；降温析晶的时间为4～8h。