CN104262330B

CN104262330B - 一种脲取代联苯类化合物及其组合物及用途

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Publication number: CN104262330B
Application number: CN201410429055.4A
Authority: CN
Inventors: 张英俊; 杨新业; 王晓军; 马发城; 吴守涛; 郑常春; 徐景宏
Original assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Current assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date: 2014-08-27
Filing date: 2014-08-27
Publication date: 2016-09-14
Anticipated expiration: 2034-08-27
Also published as: CN104262330A

Abstract

本发明涉及联苯类衍生物、其制备方法及其药物组合物和在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种新的脲取代联苯类衍生物、其药用的组合物及其制备方法，进一步涉及所述联苯衍生物及或含所述衍生物的药物组合物作为治疗剂，特别是作为GPR40激动剂和在制备治疗糖尿病和代谢性病症等疾病的药物中的用途。本发明涉及的化合物含有脲基团，该基团在本类化合物结构改造上具有独特性和新颖性。

Description

一种脲取代联苯类化合物及其组合物及用途

技术领域

本发明涉及具有调节GPR40活性的化合物及其药学可接受的组合物及用于制备GPR40相关疾病药物的用途。特别的，本发明涉及一种脲取代联苯类化合物、含有这些化合物的药物组合物及这些化合物在用于制备某些相关于GPR40活性的疾病药物中的用途。本发明涉及的化合物含有脲基团，该基团在本类化合物结构改造上具有独特性和新颖性。

发明背景

GPR40是G-蛋白偶联受体(“GPRs”)的基因超家族的成员。GPRs是特征为具有7个推定的跨膜区的膜蛋白，通过激活对多种生理机能至关重要的细胞内信号传递途径而响应于各种分子。GPR40首先从人类基因组DNA片段中被鉴定为孤独受体(即，没有已知配体的受体)。Sawzdargo等人(1997)Biochem.Biophys.Res.Commun.239：543-547。GPR40在胰岛β细胞和胰岛素分泌细胞系中是高表达的。GPR40激活与细胞内信号传递蛋白的G_q家族的调节和伴随的升高的钙水平的诱导相关联。脂肪酸作为GPR40的配体，并且脂肪酸通过GPR40调节胰岛素分泌已经是公知的。Itoh等人(2003)Nature 422:173-176；Briscor等人(2003)J.Biol.Chem.278:11303-11311；Kotarsky等人(2003)Biochem.Biophys.Res.Commun.301：406-410。

虽然许多调节GPR40活性的化合物已被公开，但II型糖尿病、肥胖、高血压、心血管疾病和血脂异常的高发病率，提示了对有效治疗或预防这些疾病的新疗法的需求迫切。

本发明设计新颖的经取代的联苯类化合物，其具有调节GPR40的能力，因此所述化合物潜在地用于治疗或者预防糖尿病及相关病症。

发明摘要

本发明提供了可用于治疗糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、酮症酸中毒、葡萄糖耐受不良、高胆固醇血症、血脂异常、代谢综合症、心血管疾病、肾脏疾病、血栓性病症，肾病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症、水肿、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或者高血压的化合物、药物组合物及方法。本发明化合物或药物组合物对GPR40受体具有很好的调节作用。

一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

其中，B环为C_2-10杂环基、C_5-12稠合杂双环基、C_5-12螺杂双环基或C_5-12桥杂双环基；

R¹为氢、C_1-6烷基、C_6-10芳基或C_1-9杂芳基，其中所述C_1-6烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基或C_1-6卤代烷基磺酰基取代基取代；和

各R²独立地为氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、氟、氯、溴、C_1-6烷基磺酰基或C_1-6烷基磺酰基C_1-6烷基；或相邻的两个R²与其相连的原子一起组成C_6-10芳环或C_1-9杂芳环，其中所述C_6-10芳环和C_1-9杂芳环各自独立地任选地被1、2、3或4个独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基或C_1-4卤代烷基磺酰基取代基取代；和

n为1、2、3或4。

在一些实施例中，本发明涉及一种如式(II)所示的化合物或式(II)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

其中，m为0、1、2或3。

在一些实施例中，B环为

在另一些实施例中，R¹为氢、C_1-4烷基、C_6-10芳基、或C_1-9杂芳基，其中所述C_1-4烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基或C_1-4卤代烷基磺酰基取代基取代；和

各R²独立地为氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、氟、氯、溴、C_1-6烷基磺酰基或C_1-6烷基磺酰基C_1-6烷基；或相邻的两个R²与其相连的原子一起组成C_6-10芳环或C_1-9杂芳环，其中所述C_6-10芳环和C_1-9杂芳环各自独立地任选地被1、2、3或4个独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基或C_1-4卤代烷基磺酰基取代基取代。

在另一些实施例中，R¹为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基或苯基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基和苯基各自独立地任选地被1、2、3或4个独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲基磺酰基、氨基磺酰基或三氟甲基磺酰基取代基取代；和

各R²独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、氟、氯、溴、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、甲基磺酰基乙基或甲基磺酰基丙基；或相邻的两个R²与其相连的原子一起组成苯基，吡啶基或萘基，其中所述的苯基，吡啶基和萘基各自独立地任选地被1、2、3或4个独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基，丙基、丁基、三氟甲基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氨基磺酰基或三氟甲基磺酰基取代基取代。

在另一些实施例中，本发明包含以下其中之一的结构：

或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。

另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述任何一种化合物，进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。

在另一些实施例方案中，所述药物组合物更进一步地包含抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、消炎药物或其组合。

在另一些实施例方案中，所述的药物组合物，其更进一步地包含至少一种GPR40受体激动剂。

另一方面，本发明提供一种所述化合物和所述的药物组合物在制备用于预防、治疗、减轻或延缓糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、酮症酸中毒、葡萄糖耐受不良、高胆固醇血症、血脂异常、代谢综合症、心血管疾病、肾脏疾病、血栓性病症，肾病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症、水肿、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或者高血压或用于增加高密度脂蛋白水平药物中的用途。

本发明另一方面涉及式(I)或式(II)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。

前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。

本发明详细说明

定义和一般术语

现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。

应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

除非另外说明，应当应用本文所使用得下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和“March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。

本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。

本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。

本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms McGraw-Hill Book Company,New York,1984；andEliel,E.and Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.

许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。

本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。

依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。

所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。

可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2^nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。

术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer)包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。

像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选地被取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。

另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。例如结构结构，两者中的R²具体选项相互之间不受影响，同时，在同一结构中出现多个R²的，多个R²之间具体选项互不影响，即R²的具体选项可以相同，也可以不同。

在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C_1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基和C₆烷基。

在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。

本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一些实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基、3-己基、正庚基、正辛基等等。

术语“卤代烷基”表示烷基被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基等。

术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、六氢嘧啶基等。

术语“稠杂双环基”表示饱和或不饱和的并双环体系，涉及非芳香族的并环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N、O、P、S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO、SO₂、PO、PO₂的基团。所述稠合杂环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、氧代(＝O)、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基。

术语“螺杂环基”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，如上面所描述的，环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N、O、P、S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO、SO₂、PO、PO₂的基团。并且所述螺杂环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、氧代(＝O)、羟基、氨基、卤素、氰基等。

术语“桥杂环基”表示饱和或不饱和的桥环体系，涉及非芳香族的桥环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N、O、P、S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO、SO₂、PO、PO₂的基团，并且所述杂桥环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、氧代(＝O)、羟基、氨基、卤素、氰基等。

术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

术语“芳基”或“芳环”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的具有芳香性的碳环体系，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。芳基基团的实例可以包括，但不限于苯基、萘基和蒽等等。

术语“杂芳基”或“杂芳环”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环具有芳香性的体系，至少一个环体系包含一个或多个杂原子，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、N-咪唑基、3-异噁唑基、2-噁唑基、2-吡咯基、2-吡啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基、4-噻唑基、四唑基、三唑基、2-噻吩基、吡唑基苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基等等。

术语“烷基磺酰基”是指磺酰基上连有一个本发明所定义的烷基，磺酰基与分子的其余部分相连。

术语“氨基磺酰基”是指磺酰基上连有一个氨基，磺酰基与分子的其余部分相连。

术语“卤代烷基磺酰基”是指磺酰基上连有一个本发明所定义的卤代烷基，磺酰基与分子的其余部分相连。

术语“烷基磺酰基烷基”是指本发明所定义的“烷基磺酰基”连在一个本发明所定义的烷基上，烷基与分子的其余部分相连。

术语“相邻的两个R²与其相连的原子一起组成芳环或杂芳环”是指两个相邻的原子与其上的连接部分R²一起组成芳环或杂芳环。其中一些实施例为，如结构H1上相邻两个R²，与相连的原子一起组成芳环或杂芳环，如结构H2，M环为芳环或杂芳环。

术语“离去基团”是指在化学反应中从一较大分子中脱离的原子或官能基。在亲核取代反应中，被亲核试剂进攻的反应物称为底物，而从底物分子中带着一对电子断裂出去的原子或原子团称为离去基团。易接受电子、承受负电荷能力强的基团是好的离去基团。

术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH₂CH₂SO₂Ph、氰基乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、硝基乙基等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,JohnWiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.

本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)或式(II)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类、脂肪族(C_1-24)酯类、酰氧基甲基酯类、碳酸酯、氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。

“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰氨化、脱酰氨作用、酯化、脱脂作用、酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。

本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、和有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N⁺(C_1-4烷基)₄的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C_1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。

如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。

可药用的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。

可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。

可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。

可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。

本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。

另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、二甲亚砜(DMSO)，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。

如本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如式(a)所示)代表取代基R⁵可以在环上任何可取代的位置进行取代。例如，式(a)代表W1环或W2环上任何可能被取代的位置均可被取代。

如本发明所描述的，环体系中有两个连接点与分子其余部分相连，如式(b)所示，表示既可以是E端也可以是E’端与分子其余部分相连，即两端的连接方式可以互换。

本发明化合物的组合物，制剂和给药

本发明提供了适于药用的、包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。该药物组合物还可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。所述药物组合物可以用于治疗糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、酮症酸中毒、葡萄糖耐受不良、高胆固醇血症、血脂异常、代谢综合症、心血管疾病、肾脏疾病、血栓性病症，肾病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症、水肿、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或者高血压或用于增加高密度脂蛋白水平疾病，特别地，其对GPR40受体有很好的调节作用。

本发明化合物可单独施用或与一种或多种其他治疗剂组合施用。药物组合物更进一步地包含其他抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、消炎药物或其组合。所述抗糖尿病药物可以为任何已知的不同于本发明化合物的其他用于抗糖尿病药物。例如，SGLT-2抑制剂、双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、二肽酰肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂或葡糖-6-磷酸酶抑制剂。

当可用于治疗时，治疗有效量的本发明化合物，尤其是式(I)或式(II)化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本发明内容提供的药物组合物包括治疗有效量的本发明化合物，尤其是式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处(例如血糖降低)的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合、依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。本发明化合物，尤其是式(I)或式(II)化合物及其药学上可接受的盐如上所述。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本发明内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将本发明化合物，尤其是式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。

当本发明内容的组合物包含本发明内容的化合物和一种或多种其他治疗药物或预防药物的组合时，化合物和另外的药物的剂量水平通常在单一疗法方案中，占正常给药剂量的约10-150％，更优选占正常给药剂量的约10-80％。药物制剂适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或者真皮下注射或输注)途径。可按药剂学领域的任何已知方法制备这类制剂，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服给药或注射给药。

用于使用本发明化合物的药物组合物可以便利的以单位剂量形式提供并且可通过本领域众所周知的任何方法制备。所有方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体相结合的步骤。通常，药物组合物通过以下方法制备：使活性成分与液态载体或细碎的固态载体或两者均一地且密切地相结合，然后，如果需要，使该产物形成所需要的制剂。在药物组合物中，包含足够的量的活性目标化合物以对疾病的进程或状况产生所期望的效果。

含有活性成分的药物组合物可以是适于口服的形式，例如，作为片剂、锭剂、糖剂、水悬浮液或油悬浮、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或糖浆剂或酏剂。意图用于口服使用的组合物可根据制造药物组合物生产领域公知的任何方法而制备。这样的组合物可包含一种或多种选自甜味剂、增味剂、着色剂和防腐剂的试剂，目的是提供药学上雅致的和可口的制剂。

片剂包含与适于制造片剂的其他非毒性的药学上可接受的赋形剂相混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；颗粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包覆的，或它们可通过已知技术包覆以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并从而提供较长时间的持续作用。例如，可使用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时物质。它们还可通过美国专利号4256108、4160452和4265874中描述的技术而包覆以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。

用于口服使用的制剂还可作为硬明胶胶囊而提供，其中活性成分与诸如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固态稀释剂混合；或作为软明胶胶囊而提供，其中活性成分与水或诸如花生油、液态石蜡或橄榄油的油性介质混合。

水悬浮液包含与适于制造水悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯-吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物如硬脂酸聚氧乙烯酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇如十七乙烯氧基十六醇的缩合产物，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。所述水悬浮液还可包含一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种增味剂和一种或多种甜味剂(如蔗糖或糖精)。

油悬浮液可通过将活性成分悬浮于诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油的植物油中或诸如液体石蜡的矿物油中而配制。油悬浮液可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加诸如以上提出的那些甜味剂以及增味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过添加诸如抗坏血酸的抗氧化剂来防腐。

适于通过加水而制备水悬浮液的可分散的粉剂或颗粒剂提供了与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂通过以上已提及的那些来示例性说明。还可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、增味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可以水包油乳剂的形式。油相可以是诸如橄榄油或花生油的植物油或诸如液体石蜡的矿物油或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，如阿拉伯树胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，如大豆、卵磷脂和得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯；以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂还可包括甜味剂和增味剂。

糖浆和酏剂可与诸如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖的甜味剂一起配制。这样的制剂还可包含缓和剂、防腐剂和增味剂与着色剂。

药物组合物可以无菌可注射的水悬浮液或油悬浮液的形式。该悬浮液可根据公知的技术、使用以上已提及的合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂而配制。该无菌可注射的制剂还可以是在无毒的、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油在传统上用作溶剂或悬浮介质。因此，可使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，诸如油酸的脂肪酸在可注射药物的制备中找到用途。

药物组合物还可以用于药物的直肠施用的栓剂形式或灌肠剂。这些组合物可通过将药物与合适的无刺激性的赋形剂混合而制备，所述无刺激性的赋形剂在常温下是固体但在直肠温度下是液体并从而将在直肠中熔化以释放药物。这样的物质包括，例如，可可油和聚乙二醇。

对于局部使用，采用包含本发明化合物的软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、油制剂或透皮贴剂。如本文所使用的局部应用还意图包括漱口水和漱口药的用途。

本发明的药物组合物和方法还可包括，如本文所指明的，可用于治疗以下疾病的其他治疗活性的化合物：II型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酸酯血症、血脂异常、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮症酸中毒、血栓性病症、肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症和水肿。

在治疗或预防II型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酸酯血症、血脂异常、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮症酸中毒、血栓性病症、肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症和水肿或与GPR40相关的其他状况或病症中，合适的剂量水平通常为约0.001至100mg每kg患者体重每天，其可以单剂量或多剂量施用。优选地，剂量水平为约0.01至约25mg/kg每天；更优选地，约0.05至约10mg/kg每天。合适的剂量水平可以是约0.01至25mg/kg每天、约0.05至10mg/kg每天或约0.1至5mg/kg每天。在该范围内，剂量可以是0.005至0.05、0.05至0.5或0.5至5.0mg/kg每天。对于口服施用，组合物优选地以片剂形式提供，所述片剂包含1.0至1000毫克活性成分，特别是1.0、3.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分，用于对待治疗患者的剂量的症状调整。化合物可以每天1至4次的治疗方案施用，优选地每天一次或每天两次。

然而，应当理解，对于任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可以变化，并将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用模式和时间、排出速率、药物组合、特定状况的严重性和正经受治疗的宿主。

本发明化合物可与其他药剂组合或组合使用，所述其他药剂可用于治疗、预防、抑制或改善本发明化合物对其有用的疾病或状况，包括II型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酸酯血症、血脂异常、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮症酸中毒、血栓性病症、肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症和水肿，由GPR40介导的疾病或状况。这样的其他药剂或药物可通过通常使用的途径并以通常使用的量从而与本发明化合物同时地、顺次地或分开地施用。当本发明化合物与一种或多种其他药物同期使用时，除了本发明化合物，优选包含这样的其他药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括除了本发明化合物还包含一种或多种其他活性成分或治疗剂的药物组合物。

可与本发明化合物组合、分开施用或在相同的药物组合物中施用的其他治疗剂的实例包括，但不限于：(a)降胆固醇剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其他他汀类药物)、胆汁酸螯合剂(例如，考来烯胺和考来替泊)、维生素B₃(还称为尼克酸或烟酸)、维生素B₆(吡多辛)、维生素B₁₂(氰钴维生素)、纤维酸衍生物(例如吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)、普罗布考、硝酸甘油和胆固醇吸收抑制剂(例如，β-谷甾醇和酰基CoA-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂如甲亚油酰胺)、HMG-CoA合酶抑制剂、鲨烯环氧酶抑制剂和鲨烯合成酶抑制剂；(b)抗血栓药，如血栓溶解剂(例如，链激酶、阿替普酶、阿尼普酶和瑞替普酶)、肝素、水蛭素和华法林衍生物、β-阻断剂(例如，阿替洛尔)、β-肾上腺素能激动药(例如，异丙肾上腺素)、ACE抑制剂和血管扩张剂(例如，硝普钠、盐酸尼卡地平、硝酸甘油和依那普利拉)；和(c)抗糖尿病药，如胰岛素和类胰岛素作用药物，磺脲类(例如，格列本脲、meglinatide)、双胍类例如二甲双胍()、α-葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)，胰岛素致敏剂例如噻唑烷酮(thiazolidinone)化合物、罗格列酮()、曲格列酮()、环格列酮、吡格列酮()和恩格列酮，DPP-IV抑制剂例如维达列汀(vildagliptin)()、西它列汀(sitagliptin)(JanuviaTM)和GLP-1类似物例如艾塞那肽(exenatide)()。在某些实施方案中，本发明化合物可与DPP-IV抑制剂或GLP-1类似物一起施用。在某些实施方案中，本发明化合物与在美国专利公布第2006/0270701号中提出的任意DPP-IV抑制剂施用，该美国专利公布在此通过引用以其整体并入并为了所有目的如同在本文特别提出一样。

本发明化合物与第二活性成分的重量比可改变并将取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用每种有效剂量。本发明化合物与其他活性成分的组合通常还将在前述范围内，但在每种情况下，应当使用每种活性成分的有效剂量。

本发明化合物和药物组合物的用途

在本发明提供了本发明的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可以用于调节G-蛋白偶联受体，所述G-蛋白偶联受体优先为GPR40受体。

包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者给其他GPR40调节剂、SGLT-2抑制剂、双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、二肽酰肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂或葡糖-6-磷酸酶抑制剂，由此可以将本发明的化合物与其他GPR40调节剂、SGLT-2抑制剂、双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、二肽酰肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂或葡糖-6-磷酸酶抑制剂联合给药。本发明化合物或药物组合物作为单个剂型，或分开的化合物或药物组合物作为多剂型的一部分。其他治疗糖尿病药物可以与本发明化合物同时给药或不同时给药。后者的情况，给药可以错开进行如6小时、12小时、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月或2个月进行。

本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。

本发明的化合物(在本文中，表述方式“式(I)或式(II)化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物和药学上可接受的盐及前药”可以统称为“本发明的化合物”)，可以用于生产医药产品用于预防、治疗、减轻或延缓糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、酮症酸中毒、葡萄糖耐受不良、高胆固醇血症、血脂异常、代谢综合症、心血管疾病、肾脏疾病、血栓性病症，肾病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症、水肿、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或者高血压或用于增加高密度脂蛋白水平，包括那些本发明所描述的。进一步地，本发明的化合物可以用于生产调节GPRs受体的制品。由此，本发明的化合物可以用于生产一种医药品用来减轻、阻止、控制或治疗GPRs受体所介导的病症，特别是GPR40受体介导的疾病。由此，本发明的化合物可以用作药物组合物的活性成分，该药物组合物可以包括式(I)或式(II)所代表的化合物，还可以进一步包含至少一种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂和媒介物。

一般合成过程

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)或式(II)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Inc.,Arco Chemical Company和Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。

无水四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯、石油醚、正己烷、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。

以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。

色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC1₃，DMSO-d₆,CD₃OD或丙酮-d₆为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，两个双峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。

低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。

低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。

以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：

表1

时间(min)	A(CH₃CN,0.1％HCOOH)	B(H₂O,0.1％HCOOH)
			0-3	5-100	95-0
3-6	100	0
			6-6.1	100-5	0-95
6.1-8	5	95

化合物纯化是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。

下面简写词的使用贯穿本发明：

g 克

mg 毫克

mmol 毫摩尔

ml,mL 毫升

L 升

℃ 摄氏度

¹H NMR 氢1核磁共振波谱

¹³C NMR 碳13核磁共振波谱

MS 质谱

MHz 兆赫兹

Hz 赫兹

DMSO-d₆ 氘代二甲亚砜

CDCl₃ 氘代氯仿

pos.ion 正离子

neg.ion 负离子

ESI 电喷雾电离

m/z 质量电荷比

合成方案1：

化合物I可通过合成方案1得到。其中B、R¹、R²和n的定义如本发明所述；X为卤素；W为烷基；Q为离去基团。

化合物I'与化合物II在金属催化剂(如碘化亚铜等)和配体(如N,N'-二甲基乙二胺等)作用下，碱性条件下(如碳酸钾、磷酸钾等)在对反应是惰性的溶剂(如1,4-二氧六环，正丁醇等)中反应得到化合物III；化合物III在还原剂(如硼氢化钠等)的存在下在对反应惰性的溶剂中(如甲醇、四氢呋喃及他们的混合溶剂等)得到化合物IV；化合物IV与卤化剂(如三氯化磷等)在没有溶剂下或在对反应惰性的溶剂下(如N,N-二甲基甲酰胺等)或在以过量卤化剂为溶剂反应得到化合物V；或化合物Ⅳ与磺酰化剂(如甲磺酰氯、对甲基苯磺酰氯等)在对反应惰性的溶剂中(如N,N-二甲基甲酰胺等)和在碱(如碳酸钾等)的存在下反应得到化合物V；化合物V与化合物VI在在碱性条件下(如碳酸钾、磷酸钾等)在对反应是惰性的溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺等)中反应得到化合物VII；化合物VII在碱条件下(如氢氧化锂、氢氧化钠等)在对反应时惰性的溶剂(如甲醇、四氢呋喃、水及它们的混合溶剂等)中进行水解反应得到化合物I。

合成方案2

化合物I可通过合成方案2得到。其中R¹、R²、R³的定义如本发明所述；X为卤素；W为烷基。

化合物Ⅷ与化合物Ⅰ'在金属催化剂(如碘化亚铜等)和配体(如N,N'-二甲基乙二胺等)作用下，碱性条件下(如碳酸钾、磷酸钾等)在对反应是惰性的溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺等)中反应得到化合物Ⅶ；化合物Ⅶ在碱条件下(如氢氧化锂、氢氧化钠等)在对反应时惰性的溶剂(如甲醇、四氢呋喃、水及它们的混合溶剂等)中进行水解反应得到化合物I。

中间体

2-(6-((4'-碘-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

第一步)4'-氨基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯

将4-溴-3,5-二甲基苯胺(1g,10mmol)，(3-(甲氧羰基)苯基)硼酸(2.7g,15mmol)，碳酸钾(4.14g,30mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.37g,0.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)和水(10mL)中，在90℃下搅拌反应1小时。反应液冷却至室温后加入水(30mL)稀释后用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得到淡黄色固体状标题化合物(2.1g,收率82％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:256.1[M+H]⁺.

第二步)4'-碘-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯

将4'-氨基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(1.5g,5.9mmol)溶于浓盐酸(6mL)中，冰浴下滴加亚硝酸钠(0.811g,11.8mmol)的水溶液(5mL)。滴毕后反应液冰浴下搅拌15分钟待用。另取一反应瓶，将碘化钾(9.75g,59mmol)溶于水(20mL)中，冰浴下滴加上述待用溶液，滴毕后反应液室温搅拌2小时。反应液用饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)淬灭后用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到淡黄色固体状标题化合物(1.6g,收率74％)。

第三步)(4'-碘-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇

将4'-碘-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(3g,8.2mmol)溶于甲苯(100mL)中，-10℃下加入二异丁基氢化铝(33mL,1M的甲苯溶液)后自然升至室温反应过夜。反应液加盐酸水溶液淬灭(50mL,1M)，乙酸乙酯萃取(50mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得到淡黄色油状标题化合物(2.5g,收率90％)。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.49(s,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(s,1H),7.06(d,J＝7.5Hz,1H),4.76(s,2H),1.99(s,6H).

第四步)2-(6-((4'-碘-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

将(4'-碘-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(2.5g,7.4mmol)和2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(1.5g,7.2mmol)溶于甲苯(120mL)中，室温下依次加入三正丁基膦(3mL,12mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(3g,12mmol)后在室温反应3小时。反应液加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到白色固体状标题化合物(3.2g,收率82％)。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.49(s,2H),7.45(d,J＝7.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.16(s,1H),7.06(dd,J＝20.2,7.8Hz,2H),6.49(m,2H),5.08(s,2H),4.77(t,J＝9.0Hz,1H),4.28(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),3.85-3.80(m,1H),3.74(s,3H),2.77(dd,J＝16.4,5.5Hz,1H),2.58(dd,J＝16.4,9.3Hz,1H),1.98(s,6H).

实施例1

2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-咪唑烷酮-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步)1-碘-4-(甲基磺酰基)苯

将4-(甲基磺酰基)苯胺(6g,35mmol)溶于浓盐酸(35mL)中，冰浴下滴加亚硝酸钠(4.84g,70mmol)的水溶液(30mL)。滴毕后反应液冰浴下搅拌15分钟待用。另取一反应瓶，将碘化钾(58.2g,350mmol)溶于水(120mL)中，冰浴下滴加上述待用溶液，滴毕后反应液室温搅拌2小时。反应液用饱和硫代硫酸钠水溶液(200mL)淬灭后用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得到白色固体状标题化合物(7.8g,收率79％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:282.9[M+H]⁺.

第二步)1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-咪唑烷酮

将2-咪唑烷酮(2.29g,26.6mmol)，N,N'-二甲基乙二胺(0.17mL,1.6mmol)，碘化亚铜(0.2g,1.1mmol)，1-碘-4-(甲基磺酰基)苯(1.5g,5.3mmol)和碳酸钾(2.2g,16mmol)溶正丁醇(20mL)中，在100℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温后加入水(50mL)淬灭后用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1)，得到淡黄色固体状标题化合物(1.1g,收率86％)。

第三步)2',6'-二甲基-4'-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-咪唑烷酮-1-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯

将1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-咪唑烷酮(492mg,2.0mmol)，N,N'-二甲基乙二胺(0.17mL,1.6mmol)，碘化亚铜(0.2g,1.1mmol)，4'-碘-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(500mg,1.4mmol)和磷酸钾(580mg,2.8mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，在110℃下搅拌过夜。反应液冷却至室温后加入水(50mL)淬灭后用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1)，得到淡黄色固体状标题化合物(400mg,收率60％)。

第四步)1-(3'-(羟甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-咪唑烷酮

将2',6'-二甲基-4'-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-咪唑烷酮-1-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(250mg,0.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，-20℃下加入二异丁基氢化铝(1mL,1M的甲苯溶液)后在0℃反应过夜。反应液加盐酸水溶液(30mL,1M)淬灭，二氯甲烷萃取(30mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(二氯己烷:甲醇＝100:1)，得到白色固体状标题化合物(150mg,收率64％)。

第五步)(2',6'-二甲基-4'-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-咪唑烷酮-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲基甲磺酸酯

将1-(3'-(羟甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-咪唑烷酮(150mg,0.3mmol)和三乙胺(0.04mL,0.4mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入甲基磺酰氯(0.03mL,0.4mmol)后在0℃反应1小时。反应液加水稀释(30mL)，二氯甲烷萃取(30mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得到白色固体状标题化合物(170mg,收率97％)。

第六步)2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-咪唑烷酮-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

将(2',6'-二甲基-4'-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-咪唑烷酮-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲基甲磺酸酯(170mg,0.32mmol)，2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(80mg,0.38mmol)和碳酸铯(74mg,0.38mmol)溶于乙腈(10mL)中，升温至75℃反应过夜。反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到淡黄色固体状标题化合物(178mg,收率86.4％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:641.2[M+H]+.

第七步)2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-咪唑烷酮-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

将2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-咪唑烷酮-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(180mg,0.28mmol)溶于四氢呋喃(2.8mL)中，加入氢氧化锂水溶液(2.8mL,1M)后室温搅拌2小时。反应液加入水(5mL)稀释后用盐酸(4mL,1M)酸化，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体标题化合物(165mg,收率94％)。

MS(ESI,neg.ion)m/z:625.6[M-H]^-；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95(d,J＝9.0Hz,2H),7.85(d,J＝9.0Hz,2H),7.46–7.42(m,2H),7.34(s,2H),7.19(s,1H),7.09(dd,J＝15.0,7.7Hz,2H),6.50(m,2H),5.10(s,2H),4.77(t,J＝9.0Hz,1H),4.30(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),4.07–4.05(m,4H),3.85–3.81(m,1H),3.07(s,3H),2.82(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),2.63(dd,J＝16.8,9.2Hz,1H),2.06(s,6H).

实施例2

(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(3-(甲基磺酰基)丙基)-2-咪唑烷酮-1基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步)3-(甲硫基)甲磺酸丙酯

将3-(甲硫基)丙基-1-醇(2mL,19.4mmol)和三乙胺(3.2mL,23mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，冰浴下滴加甲磺酰氯(1.84mL,23.3mmol)。滴毕后反应液室温下搅拌30分钟。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭后用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得到淡黄色油状标题化合物(7.8g,收率79％)。

第二步)1-(3-(甲硫基)丙基)咪唑烷-2-酮

将2-咪唑烷酮(2.14g,24.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，分批加入氢化钠(695mg,17.4mmol)后室温反应30分钟，之后加入3-(甲硫基)甲磺酸丙酯(3.05g,16.5mmol)室温反应过夜。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，得到淡黄色固体状标题化合物(1.5g,收率52％)。

第三步)1-(3-(甲基磺酰基)丙基)咪唑烷-2-酮

将1-(3-(甲硫基)丙基)咪唑烷-2-酮(2g,11.4mmol)溶于甲醇(50mL)中，室温加入过硫酸氢钾(11.2g,17.3mmol)后室温下搅拌过夜。反应液加入水(50mL)淬灭后用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得到淡黄色油状标题化合物(0.75g,收率32％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:207.2[M+H]⁺.

第四步)(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(3-(甲基磺酰基)丙基)-2-咪唑烷酮-1基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

将1-(3-(甲基磺酰基)丙基)咪唑烷-2-酮(244mg,1.2mmol)，N,N'-二甲基乙二胺(0.04mL,0.4mmol)，碘化亚铜(0.045mg,0.23mmol)，(S)-2-(6-((4'-碘-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(500mg,1.4mmol)和碳酸钾(490mg,3.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在120℃下搅拌过夜。反应液冷却至室温后加入水(50mL)淬灭后用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，得到淡黄色固体状标题化合物(140mg,收率19.2％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:607.2[M+H]⁺.

第五步)(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(3-(甲基磺酰基)丙基)-2-咪唑烷酮-1基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

将(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(3-(甲基磺酰基)丙基)-2-咪唑烷酮-1基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(170mg,0.28mmol)溶于四氢呋喃(2.8mL)中，加入氢氧化锂水溶液(2.8mL,1M)后室温搅拌2小时。反应液加入水(5mL)稀释后用盐酸(4mL,1M)酸化，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体标题化合物(140mg，收率84.3％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:593.2[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.28(s,2H),7.17(s,1H),7.09(d,J＝7.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.50(d,J＝8.2Hz,1H),6.48(s,1H),5.08(s,2H),4.77(t,J＝9.0Hz,1H),4.29(dd,J＝9.0,6.2Hz,1H),3.94–3.84(m,2H),3.81(dd,J＝11.2,5.3Hz,1H),3.55(t,J＝7.9Hz,2H),3.49(t,J＝6.4Hz,2H),3.18–3.09(m,2H),2.97(s,3H),2.80(dd,J＝16.8,5.2Hz,1H),2.61(dd,J＝16.7,9.3Hz,1H),2.21–2.11(m,2H),2.03(s,6H).

实施例3

2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(5-(甲基磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑烷酮-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步)2-(6-((4'-(5-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑烷酮-1-基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

将5-溴-1H-苯并[d]咪唑烷-2(3H)-酮(2g,9.39mmol)，N,N'-二甲基乙二胺(0.05mL,0.5mmol)，碘化亚铜(60mg,0.32mmol)，2-(6-((4'-碘-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(0.8g,2mmol)和碳酸钾(0.6g,4mmol)溶于二甲亚砜(20mL)中，在130℃下搅拌过夜。反应液冷却至室温后加入水(50mL)淬灭后用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到淡黄色固体状标题化合物(195mg,收率20％)。

第二步)2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(5-(甲基磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑烷酮-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

将2-(6-((4'-(5-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑烷酮-1-基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(50mg,0.082mmol)，碘化亚铜(3mg,0.016mmol)，L-脯氨酸钠盐(2mg,0.015mmol)和甲基亚磺酸钠(24mg,0.23mmol)溶于二甲亚砜(1mL)中，反应液在95℃反应24小时。反应液冷却至室温后加水淬灭(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得到淡黄色固体状标题化合物(40mg,收率80％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:613.2[M+H]⁺.

第三步)2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(5-(甲基磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑烷酮-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

将2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(5-(甲基磺酰基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑烷酮-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(40mg,0.065mmol)溶于四氢呋喃(0.6mL)中，加入氢氧化锂水溶液(0.6mL,1M)后室温搅拌2小时。反应液加入水(5mL)稀释后用盐酸(1mL,1M)酸化，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体标题化合物(30mg,收率76.8％)。

MS(ESI,neg.ion)m/z:597.0[M-H]^-；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ12.32(s,1H),11.65(s,1H),7.61(d,J＝7.7Hz,1H),7.58–7.49(m,2H),7.46(d,J＝6.6Hz,1H),7.31(s,2H),7.26(s,1H),7.20(dd,J＝28.3,7.3Hz,2H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.58–6.40(m,2H),5.14(s,2H),4.68(t,J＝8.6Hz,1H),4.31–4.11(m,1H),3.68(s,1H),3.20(s,3H),2.70(dd,J＝16.3,4.5Hz,1H),2.47(s,1H),2.03(s,6H).

实施例4

(S)-2-(6-((4'-(3-(叔丁基)-2-咪唑烷酮-1-基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

合成步骤同实施例2。

MS(ESI,pos.ion)m/z:529.0[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(s,2H),7.18(s,1H),7.10(d,J＝7.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.51(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.49(d,J＝1.7Hz,1H),5.08(s,2H),4.77(t,J＝9.0Hz,1H),4.30(dd,J＝9.1,6.2Hz,1H),3.82–3.79(m,1H),3.78–3.70(m,2H),3.52(t,J＝7.8Hz,2H),2.81(dd,J＝16.8,5.2Hz,1H),2.62(dd,J＝16.8,9.4Hz,1H),2.03(s,6H),1.46(s,9H).

实施例5

2-(6-((4'-(6-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑烷酮-1-基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

合成步骤同实施例3。

MS(ESI,pos.ion)m/z:598.8[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ11.34(s,1H),7.52(t,J＝7.3Hz,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(d,J＝6.8Hz,3H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.18(d,J＝6.9Hz,1H),7.11(d,J＝7.4Hz,2H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.53–6.44(m,2H),5.13(s,2H),4.68(t,J＝8.9Hz,1H),4.23–4.15(m,1H),3.68(s,1H),2.70(dd,J＝16.5,5.2Hz,1H),2.47(s,1H),2.02(s,6H).

实施例6

2-(6-((4'-(5-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑烷酮-1-基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

合成步骤同实施例3。

MS(ESI,pos.ion)m/z:599.1[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ11.34(s,1H),7.92–6.63(m,10H),6.47(s,2H),5.13(s,2H),4.68(s,1H),4.18(s,1H),3.66(s,1H),2.68(s,1H),2.47–2.38(m,1H),2.01(s,6H).

实施例7

2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑烷酮-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

合成步骤同实施例3。

MS(ESI,pos.ion)m/z:521.2[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ12.36(s,1H),11.15(s,1H),7.51(t,J＝7.4Hz,1H),7.44(d,J＝7.4Hz,1H),7.28(s,2H),7.25(s,1H),7.16(d,J＝7.1Hz,1H),7.12–6.98(m,5H),6.52–6.44(m,2H),5.13(s,2H),4.68(t,J＝8.9Hz,1H),4.24–4.13(m,1H),3.73–3.64(m,1H),2.70(dd,J＝16.5,5.0Hz,1H),2.50–2.45(m,1H),2.02(s,6H).

实施例8

(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲基)-2-咪唑烷酮-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

合成步骤同实施例2。

MS(ESI,pos.ion)m/z:487.2[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(s,2H),7.18(s,1H),7.10(d,J＝7.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.1Hz,1H),6.51(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.48(s,1H),5.08(s,2H),4.80–4.74(m,1H),4.33–4.23(m,1H),3.85–3.80(m,3H),3.55–3.46(m,2H),2.93(s,3H),2.81(dd,J＝16.8,5.2Hz,1H),2.61(dd,J＝16.7,9.4Hz,1H),2.03(s,6H).

实施例9

2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-四氢嘧啶烷酮-1(2H)-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

合成步骤同实施例1。

MS(ESI,pos.ion)m/z:641.2[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.47–7.36(m,2H),7.18(s,1H),7.13–7.02(m,4H),6.55–6.42(m,2H),5.08(s,2H),4.76(t,J＝8.7Hz,1H),4.35–4.20(m,1H),3.93–3.88(m,4H),3.83–3.77(m,1H),3.05(s,3H),2.79(d,J＝13.8Hz,1H),2.60(d,J＝8.3Hz,1H),2.36(d,J＝5.2Hz,2H),2.01(s,6H).

实施例10

2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑烷酮-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

合成步骤同实施例1。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.17(d,J＝8.5Hz,2H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(s,2H),7.28–7.15(m,6H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),6.53(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.50(s,1H),5.12(s,2H),4.78(t,J＝9.0Hz,1H),4.31(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),3.86–3.79(m,1H),3.15(s,3H),2.82(dd,J＝16.8,5.3Hz,1H),2.63(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),2.09(d,J＝22.5Hz,6H).

生物学评价

测试例本发明化合物对GPR40细胞的激活活性

在384孔板中接种hGPR40高表达细胞(稳定表达hGPR40的HEK293细胞系，保诺科技(北京)有限公司构建)，接种密度为8000个/孔。细胞在37℃，5％CO₂条件下培养24小时。实验时，把铺有细胞的384孔板从培养箱中取出，弃去培养基，加入钙染料(钙染料的配制：20mL HBSS(20mM HEPES)+2tube dye+200μL 10％BSA，Calcium 4assay kit，MolecularDevice)，40μL/孔。将384孔板放回到培养箱中，孵育1小时。设定FLIPR实验程序，每孔加入3倍梯度稀释的本发明化合物和阳性对照物，10μL/孔，使用FLIPR仪器进行增加的细胞内Ca²⁺浓度的检测。原始数据用XLfit进行拟合，得到每个化合物的EC₅₀值。实验结果见下表。

化合物编号	EC₅₀(nM)	化合物编号	EC₅₀(nM)	化合物编号	EC₅₀(nM)
						实施例1	111	实施例2	56	实施例3	57
实施例4	26	实施例5	111	实施例6	131
						实施例7	81	实施例8	27	实施例9	120
实施例10	173

结论：本发明化合物对GPR40具有明显的激动活性。

Claims

1.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物药学上可接受的盐，

其中，B环为C_2-10杂环基、C_5-12稠合杂双环基；

n为1、2、3或4。

2.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(II)所示的结构，或式(II)所示化合物药学上可接受的盐，

其中，m为0、1、2或3。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中

B环为

4.根据权利要求1-3任一所述的化合物，其中

R¹为氢、C_1-4烷基、C_6-10芳基、或C_1-9杂芳基，其中所述C_1-4烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基或C_1-4卤代烷基磺酰基取代基取代；和

各R²独立地为氢、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、氟、氯、溴、C_1-4烷基磺酰基或C_1-4烷基磺酰基C_1-4烷基；或相邻的两个R²与其相连的原子一起组成C_6-10芳环或C_1-9杂芳环，其中所述C_6-10芳环和C_1-9杂芳环各自独立地任选地被1、2、3或4个独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基或C_1-4卤代烷基磺酰基取代基取代。

5.根据权利要求1-3任一所述的化合物，其中

R¹为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基或苯基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基和苯基各自独立地任选地被1、2、3或4个独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲基磺酰基、氨基磺酰基或三氟甲基磺酰基取代基取代；和

6.根据权利要求1-3任一所述的化合物，包含以下其中之一的结构：

或其药学上可接受的盐。

7.一种药物组合物，该组合物包含权利要求1-6中任一项所述的化合物，进一步包含药学上可接受的载体。

8.根据权利要求7所述的药物组合物,其更进一步地包含抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、消炎药物或其组合。

9.根据权利要求7-8中任一项所述的药物组合物，其更进一步地包含至少一种GPR40受体激动剂。

10.一种权利要求1-6中任一项所述的化合物或权利要求7-9中的任一项所述的药物组合物在制备用于预防、治疗、减轻或延缓由GPR40受体介导的糖尿病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、肥胖症、X综合症、酮症酸中毒、葡萄糖耐受不良、血脂异常、代谢综合症、心血管疾病、血栓性病症、肾病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症、水肿、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或者高血压或用于增加高密度脂蛋白水平药物中的用途。