CN104244946A

CN104244946A - 新制剂

Info

Publication number: CN104244946A
Application number: CN201380021943.6A
Authority: CN
Inventors: 埃里克·加西亚; 尼科尔·凯泽; 约尔格·克里泽; 苏珊·迈尔; 托马斯·迈尔; 苏珊·佩奇
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2012-04-30
Filing date: 2013-04-26
Publication date: 2014-12-24
Also published as: US20170216214A1; AR090874A1; JP2015515498A; RU2014146930A; MX2014012349A; HK1202445A1; CA2869525A1; US20150072003A1; KR20150016280A; WO2013164257A1; EP2844245A1; BR112014027047A2

Abstract

本发明涉及基于吸湿性基质的组合物，制备其的方法和其在疾病治疗中的用途。

Description

新制剂

本发明涉及一种固定剂量组合物制剂，制备其的方法和其在疾病治疗中的用途。

显示酯、酰胺或硫酯功能性的活性药物成分，比如2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯，常常对水分敏感并且往往显示与广泛的通常使用的药物赋形剂的化学不相容性，从而不能考虑典型的组成方式比如基于脂的药物递送系统。由于化学以及物理稳定性，将原料药混合入吸湿聚合物基质可能是关键的。当包含的活性药物由于水解敏感的官能团的存在而在水中不稳定时，固体剂型的赋形剂吸收水分可能导致值得注意的稳定性问题。尽管理论上吸湿聚合物能够结合组合物中的水分，从而保护活性药物成分免受水解，需要相当大量的聚合物完成它，其通常导致立即释放的片剂组合物帽化(capping)或破裂。因此，由合适的组合物和初级包装这两者防止储存过程中水分吸收通常是必要的。

制造根据本发明的组合物出人意料地比以前的包含具有蜡质稠度(waxy consistency)的疏水、水不溶性化合物的组合物显示更好的流动性。例如，根据本发明的组合物不呈现极端的漏斗状流动。

本发明的第一个方面提供一种组合物，所述组合物包含2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯(具有蜡质稠度的疏水、水不溶性化合物)，超级崩解剂和阿托伐他汀(atorvastatin)。

本发明的第二个方面提供一种组合物，所述组合物包含2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯(具有蜡质稠度的疏水、水不溶性化合物)，超级崩解剂，阿托伐他汀和松密度低于800g/L的至少两种稀释剂。

本发明还提供一种治疗或预防哺乳动物心血管疾病的方法，所述方法通过向需要此种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的由本发明提供的组合物来进行治疗或预防。

本发明进一步提供一种组合物，所述组合物用于治疗或预防心血管疾病。用于治疗或预防心血管疾病的根据本发明的组合物也是本发明的一部分。

基于吸湿性基质的组合物可用于化学稳定具有蜡质稠度的疏水和水解敏感的化合物，比如2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯，和稳定包含所述组合物的片剂的物理性质。

附图简述：

图1是根据实施例1生产的片剂所有X射线切片的3D重构。

图2是根据安慰剂实施例A的片剂的所有X射线切片的3D重构。

图3说明2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯晶形，也称为形式A的X射线粉末衍射图样。

图4是根据本发明的组合物的示意图，其包含含有达塞曲匹(dalcetrapib)的核心(A)，分离层(B)，包含阿托伐他汀的活性包衣(C)和密封包衣或膜包衣(D)。

图5根据本发明的组合物的示意图，其包含含有达塞曲匹的一层(A)，包含阿托伐他汀的另一层(B)和密封包衣或膜包衣(C)。

除非另有说明，在说明书和权利要求中使用的以下术语具有下文给出的含义：

术语“松密度”指松散的，未压实的物质的密度测量值，其中物质的体积包括颗粒之间截留的空气。根据欧洲药典在量筒中测量松密度。

术语“稀释剂”指充实片剂或胶囊的尺寸，使其可用于生产和方便消费者使用的赋形剂。合适的稀释剂包括例如药学可接受的填充剂，比如微晶纤维素(例如)，微粉交联聚维酮，纤维素粉末，喷雾干燥的乳糖，无水乳糖，一水合乳糖，磷酸氢二钙，糖，糖醇，玉米淀粉，淀粉，预胶化淀粉，胶体二氧化硅，多糖，和它们的混合物。

术语“疏水的”意为不溶于水，不容易吸收水分或受水的不利影响；与水不相容或对其无亲和力。换句话说，疏水药物或化合物将不自发分散于水中。具体而言，疏水意为logP＞3。logP是测量的或在无实验数据的情况下根据由Moriguchi开发的模型计算为clogP(S.Moriguchi，S.Hirono，I.Nakagome，H.Hirano，(1994).″Comparison of reliability of log P values fordrugs calculated by several methods″Chem Pharm Bull 1994，42：976-978)。

术语“吸湿聚合赋形剂”意为例如通过甚至在低至50％的相对湿度在室温(例如约25℃)吸收或吸附而摄取水分的聚合赋形剂。水分摄取是例如通过室温的动态蒸汽吸收测量的。作为实例，可以根据欧洲药典-第6版(2008)，第5.11章公开的方法测量吸湿性。动态蒸汽吸附技术测量通过改变产物周围蒸汽浓度产生的质量改变。合适的“吸湿聚合赋形剂”为羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，低取代的羟丙基纤维素，羟乙基甲基纤维素，羧聚乙烯，甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，醋酸纤维素，聚乙烯吡咯烷酮交联聚乙烯吡咯烷酮，微粉化交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素，微晶纤维素，硅化微晶纤维素，纤维素粉末，羧甲基淀粉，淀粉，预胶化淀粉或其混合物。“吸湿聚合赋形剂”尤其指羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，微晶纤维素和微粉化交联聚乙烯吡咯烷酮。室温(例如约25℃)下的“水不溶性吸湿聚合物”的实例包括低取代的羟丙基纤维素，羧聚乙烯，乙基纤维素，醋酸纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，微粉化交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钙，微晶纤维素，硅化微晶纤维素，纤维素粉末，和淀粉。

术语“超级崩解剂”指在与水接触时非常快速膨胀的崩解剂。一般而言，超级崩解剂是可以以常用崩解剂的很少量使用即获得相同效果的崩解剂。超级崩解剂的实例包括交联的羧甲基纤维素钠(也叫作交联羧甲基纤维素钠)，羟基乙酸淀粉钠，和交联的聚乙烯吡咯烷酮(也叫作交联聚维酮)。交联羧甲基纤维素钠可从FMC公司以商标和从Avebe公司以商标市购。羟基乙酸淀粉钠可从Penwest Pharmaceuticals Co.以商标和从Avebe公司以商标市购。交联聚维酮可从BASF公司以商标CL和从International Specialty Chemicals公司以商标市购。交联羧甲基纤维素也可从Mingtai Chemical有限公司以商标和从J.Rettenmaier&GmbH+Co(JRS)以商标市购。最优选的超级崩解剂是交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮。

术语“水不稳定的”指存在水解敏感的官能团如酯，酰胺或硫酯。

术语“蜡质稠度(waxy consistency)”意为玻璃化转变温度(Tg)低于25℃。

术语“药学可接受的金属盐”指钠、钾、锂、钙、镁、铝、铵、铁或锌盐。

术语“PVA”和“PVOH”可互换并且指聚乙烯醇，其尤其是具有羟基基团的聚乙烯基树脂并且通过皂化聚乙酸乙烯酯(聚合的乙酸乙烯酯)获得。更特别地，聚乙烯醇从Nippon-Gohsei(Gohsenol)获得。

2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯也称为硫代异丁酸S-(2-{[1-(2-乙基-丁基)-环己烷羰基]-氨基}-苯基)酯，达塞曲匹或式I的化合物

阿托伐他汀指阿托伐他汀药学可接受的盐和/或水合物，也称为[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，(2R-反)5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H吡喃-2-基)乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺，阿托伐他汀酸或式(II’)的化合物药学可接受的盐和/或水合物。阿托伐他汀尤其指[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸药学可接受的盐和/或水合物。所述药用盐选自单钠盐、单钾盐、半钙盐、N-甲基葡糖胺盐、半镁盐或半锌盐，尤其是半钙盐或半镁盐，更特别是半钙盐。更特别地，阿托伐他汀指[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的半钙盐，也称为[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐或[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，钙盐(2∶1)。其化学结构可以由式(II)表示：

甚至更特别是阿托伐他汀指[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，钙盐(2∶1)三水合物，最特别是如WO9703959公开的晶型I。晶型I以在约9.2，9.5，10.3，10.6，11.9，12.2，17.2，19.5，21.6，22.0，22.7，23.3，23.7，24.4，28.9和29.2±0.2°处具有峰的X射线粉末衍射图样，特别是以在11.9，17.1和21.6(±0.2°)的衍射角2观察到的XRPD峰为特征。

阿托伐他汀钙目前以出售。已经在EP1061073B1，EP0409281B1，EP0848705B1，EP 1148049B1，EP0247633B1和WO9416693描述了Lipitor阿托伐他汀。

阿托伐他汀是微粒体酶HMG-CoA还原酶的合成的可逆性抑制剂。阿托伐他汀通常以活性羟基酸的钙盐以10-80mg/日的剂量范围口服施用。阿托伐他汀酸在人体内转变为其内酯，并且这两种形式似乎具有大致相同的AUC(曲线下面积)。

口服施用的片剂包含10mg，20mg，40mg或80mg阿托伐他汀和以下赋形剂：碳酸钙，交联羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇，聚山梨醇酯80，二甲基硅油乳状液，滑石，和二氧化钛。此外可以包含小烛树腊。

阿托伐他汀不稳定，因为其对热、水分、低pH环境和光敏感。在酸性环境中，阿托伐他汀将降解为内酯。此外，当暴露于UV或荧光时，阿托伐他汀将快速分解。阿托伐他汀可以通过与其它组分比如用于核心层、dal层或atv层的赋形剂的分子部分或/和达塞曲匹接触而不稳定。因此，对于有效药物剂量，可能需要稳定手段。

在本发明的另一个实施方案中，存在至少一种药学可接受的稳定添加剂。尤其是，所述药学可接受的稳定添加剂将紧临阿托伐他汀。更特别地，所述药学可接受的稳定添加剂存在于包含阿托伐他汀的活性包衣或存在于atv层中。所述药学可接受的稳定添加剂尤其选自碱土金属盐比如，碳酸钙，氢氧化钙，碳酸镁，碳酸镁，氢氧化镁，硅酸镁，铝酸镁或铝镁氢氧化物，或其混合物。更特别是所述药学可接受的稳定添加剂是碳酸钙。

在本发明的另一个实施方案中，聚乙二醇不存在于所述活性包衣中。

根据本发明，所述组合物需要维持阿托伐他汀和达塞曲匹的好的溶解速度，尤其是类似于阿托伐他汀和达塞曲匹的单治疗组合物的溶解率。尤其是，根据本发明的组合物产生与达塞曲匹和阿托伐他汀对单治疗参考片剂的类似暴露。

更特别地，根据本发明一个更特别的实施方案，所述组合物显示与单治疗参考片剂，阿托伐他汀和达塞曲匹类似的杂质概况。

碳酸钙具有与达塞曲匹和/或与达塞曲匹的一些杂质的一些不相容性。这增加异丁酸的形成，异丁酸的形成转而增加阿托伐他汀内酯形成。

当碳酸钙不存在于活性包衣中时，阿托伐他汀的溶解速度增加，其转而增加达塞曲匹溶解。

除非另有说明，所有的百分数以组合物总重量的重量百分数给出。

已经显示2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯是人(de Grooth等人，Circulation，105，2159-2165(2002))和兔(Shinkai等人，J.Med.Chem.，43，3566-3572(2000)；Kobayashi等人，Atherosclerosis，162，131-135(2002)；和Okamoto等人，Nature，406(13)，203-207(2000))中CETP活性的抑制剂。已经显示2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯在人中(de Grooth等人，见上)和在兔中(Shinkai等人，见上；Kobayashi等人，见上；Okamoto等人，见上)增加血浆HDL胆固醇。此外，已经显示2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯减少人(de Grooth等人，见上)和兔(Okamoto等人，见上)中LDL胆固醇。另外，2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯抑制兔中动脉粥样硬化(atherosclerosis)的进展(Okamoto等人，见上)。2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯，以及制备和使用所述化合物的方法描述于欧洲专利EP1020439，Shinkai等人，J.Med.Chem.43：3566-3572(2000)或WO 2007/051714，WO2008/074677或WO2011/000793中。

在一个特定实施方案中，2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯是晶状或无定形固体，更特别是结晶形式。在一个特定实施方案中2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯是晶型A。

晶型A以在约7.9°，8.5°，11.7°，12.7°，17.1°，18.0°，18.5°，20.2°，22.1°，24.7°±0.2°处具有峰的X射线粉末衍射图样，特别是以在7.9°，11.7°，17.1°，18.5°(±0.2°)的衍射角2观察到的XRPD峰为特征。

所述组合物可以用于治疗或预防包括但不限于以下各项的心血管疾病：哺乳动物，特别是人(即，男人或女人)中的动脉粥样硬化(atherosclerosis)，外周血管疾病(peripheral vascular disease)，异常脂血症(dyslipidemia)(例如，高脂血症(hyperlipidimia))，高β脂蛋白血症(hyperbetalipoproteinemia)，低α脂蛋白血症(hypoalphalipoproteinemia)，高胆固醇血症(hypercholesterolemia)，高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)，家族性高胆固醇血症(familial-hypertriglyceridemia)，心绞痛(angina)，缺血(ischemia)，心脏缺血(cardiac ischemia)，卒中(stroke)，心肌梗死(myocardial infarction)，再灌注损伤(reperfusion injury)，血管成形术后再狭窄(angioplasticrestenosis)，高血压(hypertension)，心血管病(cardiovascular disease)，冠心病(coronary heart disease)，冠状动脉病(coronary artery disease)，急性冠状综合征(acute coronary syndrome)，高脂蛋白血症(hyperlipidoproteinemia)，糖尿病的血管并发症(vascular complications of diabetes)，肥胖症(obesity)或内毒素血症(endotoxemia)。所述组合物可以用于降低心血管发病率和死亡率。

因此，本发明提供一种治疗或预防哺乳动物心血管疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物(特别是需要其的哺乳动物)施用治疗有效量的所述组合物。所述哺乳动物特别是人(即，男人或女人)。人可以是任何种人族(例如，高加索人或东方人)。所述心血管疾病特别选自由以下各项组成的组：哺乳动物中的动脉粥样硬化(atherosclerosis)，外周血管疾病(peripheral vascular disease)，异常脂血症(dyslipidemia)，高β脂蛋白血症(hyperbetalipoproteinemia)，低α脂蛋白血症(hypoalphalipoproteinemia)，高胆固醇血症(hypercholesterolemia)，高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)，家族性高胆固醇血症(familial-hypertriglyceridemia)，心绞痛(angina)，缺血(ischemia)，心脏缺血(cardiac ischemia)，卒中(stroke)，心肌梗死(myocardialinfarction)，再灌注损伤(reperfusion injury)，血管成形术后再狭窄(angioplastic restenosis)，高血压(hypertension)，和糖尿病血管并发症(vascular complications of diabetes)，肥胖症(obesity)或内毒素血症(endotoxemia)。更特别地，所述心血管疾病选自由以下各项组成的组：心血管病(cardiovascular disease)，冠心病(coronary heart disease)，冠状动脉病(coronary artery disease)，急性冠状综合征(acute coronary syndrome)，低α脂蛋白血症(hypoalphalipoproteinemia)，高β脂蛋白血症(hyperbetalipoproteinemia)，高胆固醇血症(hypercholesterolemia)，高脂血症(hyperlipidemia)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，高血压(hypertension)，高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)，高脂蛋白血症(hyperlipidoproteinemia)，外周血管疾病(peripheral vascular disease)，心绞痛(angina)，缺血(ischemia)，和心肌梗死(myocardial infarction)。

在本发明的特定实施方案中，所述组合物包含：a)核心，所述核心包含2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯和b)活性包衣，所述活性包衣包含阿托伐他汀，或所述组合物包含：a)一层，所述一层包含2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯(本文称为dal层)和b)另一层，所述另一层包含阿托伐他汀(本文称为atv层)。尤其是，包含阿托伐他汀的活性包衣不会与2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯接触。

在本发明的一个特定实施方案中，所述组合物是固定剂量片剂，特别是双层片剂形式或活性包衣片剂。

在本发明的某些实施方案中，所述组合物包含：以重量计为核心或dal层总重量的10％至69％，特别是以重量计为核心或dal层总重量的40％至60％，更特别是以重量计为核心或dal层总重量的48％至55％的2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯。

在本发明的某些实施方案中，所述组合物包含：以重量计为核心或dal层总重量的1％至10％，特别是以重量计为核心或dal层总重量的5％至10％，更特别是以重量计为核心或dal层总重量的4％至8％的超级崩解剂。

在本发明的某些实施方案中，所述组合物包含以重量计为核心或dal层总重量的30％至70％，特别是以重量计为核心或dal层总重量的30％至60％，更特别是以重量计为核心或dal层总重量的40％至50％的松密度低于800g/L的至少两种稀释剂。

在一个特定实施方案中，本发明提供一种组合物，所述组合物包含：

a)-以重量计为核心或dal层总重量的10％至69％，特别是以重量计为核心或dal层总重量的40％至60％，更特别是以重量计为核心或dal层总重量的48％至55％的2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯

-以重量计为核心或dal层总重量的1％至10％，特别是以重量计为核心或dal层总重量的5％至10％，更特别是以重量计为核心或dal层总重量的4％至8％的超级崩解剂，和

-以重量计为核心或dal层的总重量的30％至70％，特别是以重量计为核心或dal层总重量30％至60％，更特别是以重量计为核心或dal层总重量的40％至50％的松密度低于800g/L的至少两种稀释剂；和

b)-阿托伐他汀。

在如本文限定的本发明的某些实施方案中，所述超级崩解剂是吸湿聚合赋形剂。尤其是作为超级崩解剂的吸湿聚合赋形剂为交联羧甲基纤维素钠。

a)-2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯；

-交联羧甲基纤维素钠；和

b)阿托伐他汀。

在另一个实施方案中，本发明提供一种组合物，所述组合物包含：

a)核心或dal层，其包含：

-2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯；和

-交联羧甲基纤维素钠；和

b)活性包衣或atv层，其包含阿托伐他汀。

在如本文限定的本发明的某些实施方案中，所述组合物进一步包含至少一种另外的吸湿聚合赋形剂，尤其在核心或dal层中。

在如本文限定的本发明的某些实施方案中，所述组合物进一步包含至少两种吸湿聚合赋形剂，尤其在核心或dal层中。

在如本文限定的本发明的某些实施方案中，所述组合物进一步包含至少三种吸湿聚合赋形剂，其中两种是松密度低于800g/L的稀释剂，尤其是在核心或dal层中。

在如本文限定的本发明的某些实施方案中，所述组合物包含以重量计为核心或dal层总重量的10％至69％的2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯。

在如本文限定的本发明的某些实施方案中，所述组合物包含以重量计为核心或dal层总重量的1％至10％，特别是以重量计为核心或dal层总重量的5％至10％，更特别是以重量计为核心或dal层总重量的5％至8％的交联羧甲基纤维素钠。更特别地，在一个特定实施方案中，所述组合物包含以重量计为核心或dal层总重量的5％至7％的交联羧甲基纤维素钠。

在如本文限定的本发明的某些实施方案中，所述组合物包含以重量计为核心或dal层总重量的至少30％的吸湿聚合赋形剂，尤其是以重量计为核心或dal层总重量的44％至50％，更特别是以重量计为核心或dal层总重量的46％至48％的吸湿聚合赋形剂，其中所述吸湿聚合赋形剂是羟丙基甲基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，微晶纤维素和微粉化交联聚乙烯吡咯烷酮。

在如本文限定的本发明的某些实施方案中，所述组合物包含以重量计为核心或dal层总重量的至少30％的吸湿聚合赋形剂，特别是以重量计为核心或dal层总重量的34％至44％，更特别是以重量计为核心或dal层总重量的40％至44％的吸湿聚合赋形剂。

在如本文限定的本发明的某些实施方案中，所述组合物包含以重量计为核心或dal层总重量的至少30％的另外的吸湿聚合赋形剂，特别是以重量计为核心或dal层总重量的34％至44％，更特别是以重量计为核心或dal层总重量的40％至44％的另外的吸湿聚合赋形剂。

a)-以重量计为核心或dal层总重量的10％至69％，特别是以重量计为核心或dal层总重量的40％至60％，更特别是以重量计为核心或dal层总重量的48％至55％的2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯；

-以重量计为核心或dal层总重量的1％至10％，特别是以重量计为核心或dal层总重量的5％至10％，更特别是以重量计为核心或dal层总重量的4％至8％的交联羧甲基纤维素钠，和

-以重量计为核心或dal层总重量的30％至90％，特别是以重量计为核心或dal层总重量的34％至44％，更特别是以重量计为核心或dal层总重量的40％至44％的吸湿聚合赋形剂；和

b)阿托伐他汀.

其中所述吸湿聚合赋形剂选自羟丙基甲基纤维素，微晶纤维素和微粉化交联聚乙烯吡咯烷酮。

在如本文限定的本发明的某些实施方案中，所述组合物包含：

a)-以重量计为核心或dal层总重量的48％至55％的2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯；

-以重量计为核心或dal层总重量的4％至8％的交联羧甲基纤维素钠

-以重量计为核心或dal层总重量的32％至41％的水不溶性吸湿聚合物；和

-以重量计为核心或dal层总重量的4％至5％的水溶性吸湿聚合物；和

b)阿托伐他汀。

在如本文限定的本发明的某些实施方案中，其中所述吸湿聚合赋形剂选自羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，低取代羟丙基纤维素，羟乙基甲基纤维素，羧聚乙烯，甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，醋酸纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，交联聚乙烯吡咯烷酮，微粉化交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素，微晶纤维素，硅化微晶纤维素，纤维素粉末，羧甲基淀粉，淀粉和预凝胶化淀粉。

在如本文限定的本发明的某些实施方案中，其中所述吸湿聚合赋形剂是羟丙基甲基纤维素，微晶纤维素和微粉化交联聚乙烯吡咯烷酮。

在如本文限定的本发明的某些实施方案中，所述两种稀释剂是吸湿聚合赋形剂。尤其是作为稀释剂的吸湿聚合赋形剂为乙基纤维素，微粉化交联聚乙烯吡咯烷酮，微晶纤维素，硅化微晶纤维素，纤维素粉末，淀粉，预凝胶化淀粉。

在如本文限定的本发明的某些实施方案中，存在至少两种吸湿聚合赋形剂。

在如本文限定的本发明的某些实施方案中，所述超级崩解剂和至少一种稀释剂，或至少两种稀释剂是吸湿聚合赋形剂。更特别地，至少所述超级崩解剂和一种稀释剂是吸湿聚合赋形剂。

在如本文限定的本发明的某些实施方案中，所述超级崩解剂和所述两种稀释剂是吸湿聚合赋形剂。

在如本文限定的本发明的某些实施方案中，存在以重量计为核心或dal层总重量的至少30％的吸湿聚合赋形剂，特别是以重量计为核心或dal层总重量的44％至50％的吸湿聚合赋形剂。

在本发明的某些实施方案中，所述超级崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。尤其是，本发明包含以重量计为核心或dal层总重量的高达6％的交联羧甲基纤维素钠。

本发明提供一种物理上稳定的组合物，所述组合物包含a)包埋于化学保护性吸湿聚合物基质片剂的至少2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯(疏水和水不溶性胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂)，所述化学保护性吸湿聚合物基质片剂由以下各项组成：特别是以重量计为核心或dal层总重量的40％或更多的量的至少一种吸湿聚合物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，羟乙基甲基纤维素(HEMC)，羧聚乙烯(Carbomer)，甲基纤维素(MC)，乙基纤维素(EC)，羟乙基纤维素(HEC)，醋酸纤维素，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)，微粉化交联聚乙烯吡咯烷酮(微粉交联聚维酮)，羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠，CMC Na)，羧甲基纤维素钙(交联羧甲基纤维素钙，CMC Ca)，交联羧甲基纤维素(交联CMC)，微晶纤维素(MCC)，硅化微晶纤维素(硅化MCC)，纤维素粉末，羧甲基淀粉(乙醇酸淀粉钠)，淀粉(玉米淀粉，土豆淀粉，水稻淀粉，小麦淀粉，木薯淀粉)，预凝胶化淀粉或其组合，和b)阿托伐他汀。

本发明提供一种物理上稳定的组合物，所述组合物包含a)核心或dal层，其包含包埋于化学保护性吸湿聚合物基质片剂中的至少2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯(疏水和水不溶性胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂)，所述化学保护性吸湿聚合物基质片剂由以下各项组成：特别是以重量计为核心或dal层总重量的40％或更多的量的至少一种吸湿聚合物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，羟乙基甲基纤维素(HEMC)，羧聚乙烯(Carbomer)，甲基纤维素(MC)，乙基纤维素(EC)，羟乙基纤维素(HEC)，醋酸纤维素，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)，微粉化交联聚乙烯吡咯烷酮(微粉交联聚维酮)，羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠，CMC Na)，羧甲基纤维素钙(交联羧甲基纤维素钙，CMC Ca)，交联羧甲基纤维素(交联CMC)，微晶纤维素(MCC)，硅化微晶纤维素(硅化MCC)，纤维素粉末，羧甲基淀粉(乙醇酸淀粉钠)，淀粉(玉米淀粉，土豆淀粉，水稻淀粉，小麦淀粉，木薯淀粉)，预凝胶化淀粉或其组合；和b)第二层或外层，其包含阿托伐他汀。

尤其是，本发明提供一种物理上稳定的组合物，所述组合物包含：

a)包埋于化学保护性吸湿聚合物基质片剂的至少2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯，所述化学保护性吸湿聚合物基质片剂由以下各项组成：羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，微晶纤维素和微粉化交联聚乙烯吡咯烷酮；和

b)阿托伐他汀。

本发明提供一种物理上稳定的组合物，所述组合物包含a)包埋于化学保护性吸湿聚合物基质片剂的至少2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯，所述化学保护性吸湿聚合物基质片剂由以下各项组成：特别是以重量计为核心或dal层总重量的40％或更多的量的羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，微晶纤维素和微粉化交联聚乙烯吡咯烷酮，和b)阿托伐他汀。

通常将水分敏感的活性药物成分与大量的吸湿聚合物比如HPMC，HPC，PVP，交联聚维酮，CMC，交联CMC和MC相接触被认为对于物理稳定性是关键的。

出人意料的是，发现在2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯(疏水性水解敏感的CETP抑制剂)的情况下，可以观察到相反的效果。通过将活性物质包埋于吸湿聚合基质，可能稳定活性药物成分和即释片剂二者，所述吸湿聚合基质包含：

此外，出人意料地发现在疏水性化合物存在的情况下，将吸湿聚合物的量从其以重量计10至20％的通常范围增加至以重量计多于核心或dal层总重量的30％，不导致如会预期的即释片剂组合物的帽化或破裂。因此当由以重量计多于核心或dal层总重量的30％的片剂由吸湿聚合赋形剂组成时，所述疏水性化合物防止即释片剂裂缝的形成。

a)-以重量计为核心或dal层总重量的48％至55％的2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯(疏水和水不溶性胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂)；和

-以组合物重量计的核心或dal层总重量的以重量计至少30％的吸湿聚合赋形剂，特别是以重量计为核心或dal层总重量的44％至50％的吸湿聚合赋形剂；和

b)阿托伐他汀

-以重量计为核心或dal层总重量的40％至45％的水不溶性吸湿聚合物；和

b)阿托伐他汀。

-以重量计为核心或dal层总重量的至少30％，特别是以重量计44％至50％的羟丙基甲基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，微晶纤维素和微粉化交联聚乙烯吡咯烷酮；和

b).阿托伐他汀。

a)-以重量计为核心或dal层总重量的48％至55％的2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯(疏水和水不溶性胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂)；

-以重量计为核心或dal层总重量的4％至8％的交联羧甲基纤维素钠；和

-以重量计为核心或dal层总重量的35％至44％的羟丙基甲基纤维素，微晶纤维素和微粉交联聚维酮；和

b)阿托伐他汀。

-以重量计少于核心或dal层总重量的12％的微粉交联聚维酮；和

-以重量计为核心或dal层总重量的35％至44％的羟丙基甲基纤维素，微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠；和

b)阿托伐他汀。

-交联羧甲基纤维素钠；和

b)阿托伐他汀。

-微晶纤维素；

-微粉交联聚维酮；

-羟丙基甲基纤维素；

-交联羧甲基纤维素钠；和

b)阿托伐他汀

-甘露醇；

-微粉交联聚维酮；

-羟丙基甲基纤维素；

-交联羧甲基纤维素钠；和

b)阿托伐他汀.

-甘露醇；

-微粉交联聚维酮；

-羟丙基甲基纤维素；

-交联羧甲基纤维素钠；

-微晶纤维素；和

b)阿托伐他汀.

a)-以重量计为核心或dal层总重量的48％至55％的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-乙基丙硫醇酯；

-以重量计为核心或dal层总重量的24％至26％的微晶纤维素；

-以重量计为核心或dal层总重量的11％至12％的微粉交联聚维酮；

-以重量计为核心或dal层总重量的4％至5％的羟丙基甲基纤维素；

-以重量计为核心或dal层总重量的4％至6％的交联羧甲基纤维素钠；和

b)阿托伐他汀。

-以重量计为核心或dal层总重量的24％至26％的微晶纤维素；

-以重量计为核心或dal层总重量的4％至6％的交联羧甲基纤维素钠；

-以重量计为核心或dal层总重量的0至1％的硬脂酸镁；

-以重量计为核心或dal层总重量的0至1％的胶体二氧化硅；

-以重量计为核心或dal层总重量的0至1％的硬酯酰富马酸钠；和

b)阿托伐他汀。

在本发明的某些实施方案中，所述活性包衣包含：

-以重量计为活性包衣总重量的3％至55％的阿托伐他汀；

-以重量计为活性包衣总重量的10％至50％的膜形成聚合物，所述膜形成聚合物选自聚乙烯醇，羟丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或共聚维酮(乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物)或其组合；

-以重量计为活性包衣总重量的0％至50％的填充剂比如乳糖一水合物或微晶纤维素；

-以重量计为活性包衣总重量的0至5％的增塑剂比如三乙酰甘油酯，柠檬酸三乙酯或聚乙二醇；

-以重量计为活性包衣总重量的0％至45％的助流剂/抗粘剂如滑石，单硬脂酸甘油酯或其它；

-以重量计为活性包衣总重量的0％至2％的增稠剂如羧甲基纤维素钠或羟乙基纤维素钠或其它；

-以重量计为活性包衣总重量的0％至25％的着色剂如二氧化钛，氧化铁或任何其它着色剂或其混合物；

在本发明的某些实施方案中，所述活性包衣包含：

-阿托伐他汀；

-聚乙烯醇；

-交联羧甲基纤维素钠；

-三乙酰甘油酯；

-滑石；和

-二甲基硅油.

在本发明的某些实施方案中，所述活性包衣包含：

-阿托伐他汀；

-聚乙烯醇；

-交联羧甲基纤维素钠；

-三乙酰甘油酯；

-滑石；和

-二甲基硅油。

在本发明的某些实施方案中，所述活性包衣包含：

-以重量计为活性包衣总重量的45％至55％的阿托伐他汀；

-以重量计为活性包衣总重量的10％至30％的聚乙烯醇；

-以重量计为活性包衣总重量的0％至5％的交联羧甲基纤维素钠；

-以重量计为活性包衣总重量的0％至1％的三乙酰甘油酯；

-以重量计为活性包衣总重量的5％至40％，更特别是10％至25％，最特别是18％至22％之间的滑石；和

-以重量计为活性包衣总重量的3％至8％，更特别是4.5％和5.5％之间的二甲基硅油。

在本发明的某些实施方案中，所述组合物包含

-微晶纤维素；

-微粉交联聚维酮；

-羟丙基甲基纤维素；

-交联羧甲基纤维素钠；和

b)-阿托伐他汀.；

-聚乙烯醇；

-交联羧甲基纤维素钠；

-三乙酰甘油酯；

-钙；和

-二甲基硅油。

在根据本发明的另一个实施方案中，包含阿托伐他汀的活性包衣包含：

-5.41，10.82，21.65或43.28mg的阿托伐他汀；

-0.6至4.8mg(0.18至1.44mg)¹的二甲基硅油悬浮液USP(30％固体)；

-20.00至60.00mg的PVA EG-05PW；

-0.00至40.00mg的乳糖一水合物；

-2.00至6.00mg的三乙酰甘油酯；

-18.00至54.00mg的滑石；和

-0.00至0.50mg的羧甲基纤维素钠。

在根据本发明的另一个实施方案中，包含阿托伐他汀的atv层包含：

-阿托伐他汀；

-乳糖；

-微晶纤维素；

-交联羧甲基纤维素钠；

-碳酸镁，碳酸钙或氧化镁；

-羟丙基纤维素(HPC)；

-聚山梨醇酯80；和

-硬脂酸镁。

在本发明的某些实施方案中，所述atv层包含：

-以重量计为atv层总重量的1％至18％的阿托伐他汀；

-以重量计为atv层总重量的5％至50％的乳糖一水合物，

-以重量计为atv层总重量的10％至55％的微晶纤维素；

-以重量计为atv层总重量的3至15％的交联羧甲基纤维素钠；

-以重量计为atv层总重量的3％至50％的药学可接受的稳定添加剂，尤其是CaCO3或MgCO3或MgO；

-以重量计为atv层总重量的0.3％至5％的羟基丙基纤维素；

-以重量计为atv层总重量的0至1％的聚山梨醇酯80；和

-以重量计为atv层总重量的0至1.5％的硬脂酸镁。

在一个特定实施方案中，本文中的组合物是薄膜包衣的，尤其以聚合物包衣，比如HPMC和HPC或聚乙烯醇-聚乙二醇(IR)或基于聚乙烯醇的包衣(基于PVA的包衣)，特别是以30mg或更少的基于PVA的包衣，更特别是以20mg基于PVA的包衣薄膜包衣。

在一个特定实施方案中，本文中的组合物以乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP VA64，也称为VA64)，柠檬酸三乙酯，滑石和二氧化钛薄膜包衣。

对于膜形成聚合物，增塑剂，填充剂和颜色添加剂备选地，可以使用即用型混合物如Opadry II(澄清)。

在本发明的某些实施方案中，包含达塞曲匹的核心通过分离层与包含阿托伐他汀的活性包衣分开。尤其是，所述分离层包含聚乙烯醇，三乙酰甘油酯和滑石。在另一个实施方案中，所述分离层包含乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP VA 64，也称为VA 64)三乙酰甘油酯和滑石。

在本发明的某些实施方案中，所述组合物包含如图4中显示的密封包衣或薄膜包衣。尤其是，所述密封包衣包含聚乙烯醇，三乙酰甘油酯，二氧化钛和滑石。

在本发明的某些实施方案中，所述组合物是药物组合物。

所述药物组合物可以是，例如，丸剂，胶囊或片剂形式，各自包含预定量的2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯和阿托伐他汀，并且尤其是以粉末或颗粒剂形式包衣以容易吞咽。尤其是，所述药物组合物是包含2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯，阿托伐他汀和本文使用和描述的片剂组分的片剂形式。对于口服施用，细粉或颗粒剂可以包含稀释剂，分散剂和/或表面活性剂并且可以以干态存在于，例如，胶囊或小袋中，或存在于片剂中，其中可以包括粘合剂和润滑剂。组分诸如甜味剂、香味剂、防腐剂、悬浮剂、增稠剂，和/或乳化剂也可以存在于所述药物组合物中。

在本发明的某些实施方案中，所述组合物包含100mg至600mg的2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯。尤其是，所述组合物包含150mg至450mg的2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯。更特别地，所述组合物包含250mg至350mg的2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯。最特别地，所述组合物包含250mg至350mg的2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯。

在本发明的某些实施方案中，所述组合物包含300mg的2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯和5mg，10mg，20mg或40mg的阿托伐他汀。

在本发明的另一个实施方案中，对于儿科使用，所述组合物包含25mg至300mg的2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯。尤其是所述儿科组合物包含75mg至150mg的2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯。

在本发明的另一个实施方案中，对于儿科使用，所述组合物包含150mg的2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯和5mg，10mg或20mg的阿托伐他汀。

可以以任何合适的剂量(例如，以获得治疗有效量)向哺乳动物施用CETP抑制剂。例如，施用于患者的化合物I的治疗有效量的合适剂量将介于约100mg至约1800mg/日。所需的剂量特别是约300mg至约900mg/日。优选的剂量为约600mg/日。

在另一个实施方案中，本发明提供一种试剂盒，其包含：组合物，所述组合物包含治疗有效量的2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯和阿托伐他汀，以及以组合物重量计至少30重量％的吸湿聚合赋形剂；处方信息(也称为“宣传单”)；泡罩包装(blister package)或瓶(HDPE或玻璃)和容器。所述处方信息特别包括关于与食物一起施用2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯，以特别是改善2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯的生物利用度方面对患者的建议。在更特别地方面，所述处方信息包括关于与食物一起施用2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯和阿托伐他汀，以特别是改善2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯的生物利用度方面对患者的建议。

在另一个实施方案中，本发明提供一种试剂盒，其包含如本文描述的组合物，处方信息(也称为“宣传单”)，泡罩包装或瓶(HDPE或玻璃)和容器。所述处方信息特别包括关于与食物一起施用2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯，以尤其是改善2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯的生物利用度方面对患者的建议。更特别地，所述处方信息包括关于与食物一起施用2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯和阿托伐他汀，以尤其是改善2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯的生物利用度方面对患者的建议。

在另一个实施方案中，本发明提供一种试剂盒，其包含：组合物，所述组合物包含治疗有效量的2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯和阿托伐他汀，和以组合物重量计至少30重量％的吸湿聚合赋形剂；处方信息；泡罩包装或瓶和容器。在一个特定的实施方案中，本发明提供如本文描述的试剂盒，其中所述处方信息包括关于与食物一起施用2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯方面对患者的建议。

在另一个实施方案中，本发明提供一种片剂，所述片剂包含如本文描述的组合物。

在另一个实施方案中，本发明提供一种如本文描述的组合物，所述组合物用于制备治疗或预防心血管疾病的药物，尤其是其中以100mg至1800mg，特别是300mg至900mg，更特别是600mg的每日剂量施用2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯，更特别是其中与食物一起施用2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯。

在另一个实施方案中，本发明提供一种制备所述组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯，交联聚维酮，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素混合和制粒；

b)将水或10重量％-30重量％乙醇/70重量％-90重量％水中的多达0.5重量％的HPMC喷于根据步骤a)获得的颗粒上；

c)干燥所述颗粒；

d)将微晶纤维素，胶体二氧化硅和硬酯酰富马酸钠与根据步骤c)获得的干燥颗粒混合；

e)压实片剂；

f)以分离层水性薄膜包衣，尤其是所述分离层包含聚乙烯醇，三乙酰甘油酯和滑石；

g)以活性包衣水性薄膜包衣，尤其是所述活性包衣包含阿托伐他汀，聚乙烯醇，三乙酰甘油酯，滑石，二甲基硅油和任选的交联羧甲基纤维素钠。

c)干燥所述颗粒；

e)压实片剂；

f)以分离层薄膜包衣，尤其是所述分离层包含聚乙烯醇，三乙酰甘油酯和滑石；

g)以活性包衣水性薄膜包衣，尤其是所述活性包衣包含阿托伐他汀，聚乙烯醇，三乙酰甘油酯，滑石，和任选的二甲基硅油和/或任选的交联羧甲基纤维素钠；和

h)以密封包衣水性薄膜包衣，尤其是所述密封包衣包含聚乙烯醇，三乙酰甘油酯和滑石，任选的二氧化钛和/或着色剂；

在另一个实施方案中，本发明提供一种制备如本文描述的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯，微粉化交联聚维酮，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠并且任选地与羟丙基甲基纤维素混合和制粒；

b)将在水中或在10-30重量％乙醇/70-90重量％水中的，更特别是在20重量％乙醇/80重量％水中的多至0.5重量％的羟丙基甲基纤维素喷在根据步骤a)获得的颗粒上；

c)干燥所述颗粒；

e)压实片剂；

g)以活性包衣水性薄膜包衣，尤其是所述活性包衣包含阿托伐他汀，聚乙烯醇，交联羧甲基纤维素钠，三乙酰甘油酯，滑石和任选的二甲基硅油和/或交联羧甲基纤维素钠；

a)将2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯，微粉化交联聚维酮，甘露醇，交联羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素混合和制粒；

b)将在水中或在10-30重量％乙醇/70-90重量％水中的，更特别是在20重量％乙醇/80重量％水中的0.5重量％的羟丙基甲基纤维素喷于根据步骤a)获得的颗粒上；

c)干燥所述颗粒；和

e)压实片剂；

h)以密封包衣水性薄膜包衣，尤其是所述密封包衣包含聚乙烯醇，三乙酰甘油酯和滑石，任选的二氧化钛和/或着色剂。

a)将具有蜡质稠度的水不溶性化合物，微粉化交联聚维酮，微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合和制粒；

b)将10-30重量％乙醇/70-90重量％水中的，更特别是20重量％乙醇/80重量％水中的羟丙基甲基纤维素喷于根据步骤a)获得的颗粒上；

c)干燥所述颗粒；

e)压实片剂；

在另一个实施方案中，本发明提供一种制备dal层的方法，所述方法包括以下步骤：

b)将水或10-30重量％乙醇/70-90重量％水中的多达0.5重量％的HPMC喷于根据步骤a)获得的颗粒上；

c)干燥所述颗粒；

在另一个实施方案中，本发明提供一种制备atv层的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将以下组分中的每一种筛分：[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)三水合物，乳糖，微晶纤维素，碳酸钙，碳酸镁或氧化镁，和交联羧甲基纤维素钠，并将它们混合在一起以获得干粉混合物；

b)在高剪切制粒机中通过将HPC和聚山梨醇酯80的水溶液喷于根据步骤a)获得的干粉上制粒；

c)将获得的颗粒湿筛并干燥所述颗粒；

d)将所述颗粒过0.9mm筛干筛并将微晶纤维素(对于5mg和10mg剂量强度的阿托伐他汀)，交联羧甲基纤维素钠，乳糖(对于5mg和10mg剂量强度的阿托伐他汀)和硬脂酸镁与根据步骤c)获得的干燥颗粒混合；

在另一个实施方案中，本发明提供一种制备根据本发明的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

a)压实获自dal层步骤d)的混合物和获自atv层步骤d)的混合物；和

b)薄膜包衣步骤a)中获得的压实的片剂

制造方法：

本文中，API 1指活性物质2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯，其是具有蜡质稠度的疏水、水不溶性化合物。实施例2至70中的API 2指活性物质[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，钙盐(2∶1)三水合物。在实施例1至70中API 1指结晶形式的式(I’)的2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯。

可以根据导致保持API 1基本上为结晶形式(以重量计，无定形的疏水的API 1的量不超过10％)的任何已知工艺制备本发明的组合物。此外，可以根据导致保持API 1基本上为结晶形式(以重量计，无定形的具有蜡质稠度的疏水、水不溶性化合物的量不超过10％)的任何已知工艺制备本发明的组合物。

可以根据导致保持API 2基本上为结晶形式(以重量计，无定形API 2的量不超过10％)的任何已知工艺制备本发明的组合物。此外，可以根据导致保持API 2基本上为结晶形式(以重量计，无定形API 2的量不超过10％)的任何已知工艺制备本发明的组合物。

制备根据本发明的核心或dal层组合物的方法可以包括以下步骤：

1)在持续搅拌下，将羟丙基甲基纤维素(以重量计0.5％的总羟丙基甲基纤维素)溶解于以重量计20％乙醇和以重量计80％水中；

2)以2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯，微粉化交联聚维酮，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素的剩余物加载制粒机(高剪切混合器：例如)具有底部驱动叶轮的垂直制粒机；

3)使用叶轮和切碎机将干燥颗粒组分混合；

4)在使用叶轮和切碎机持续混合下通过喷涂制粒液将颗粒湿润；

5)使用叶轮和切碎机捏合湿润的颗粒；

6)卸载湿润颗粒，经圆锥形粉碎机[例如(具有旋转叶轮的筛选粉碎机))筛选，配备10mm²筛，并将其加载于流化床干燥器

7)在流化床干燥器(例如)中以≤60℃的入口空气温度干燥颗粒直到达到以重量计≤3.5％的最终LOD(干燥损失)；

8)卸载干燥颗粒并使用装有1.5mm圆形穿孔筛的冲击式粉碎机(例如(具有旋转锤的冲击式粉碎机)粉碎；

9)将过装有1mm圆形穿孔筛的筛的外相组分(例如微晶纤维素，胶体二氧化硅和硬酯酰富马酸钠)加入颗粒

10)将所有组分在料仓搅拌器中混合(例如(在料仓搅拌器中翻转混合))；

11)在转盘式压片机上以低压力(约6kN)，(例如(动力辅助)压实片剂；

制备根据本发明的活性包衣组合物的方法可以包括以下步骤：

通过根据本发明的层片剂组合物制备的方法可以包括以下步骤：

12)通过将聚乙烯醇分散于部分水中制备分离层的包衣悬浮液；

13)通过匀浆将滑石分散于另一部分水中

14)制备如在12)的条件下获得的溶于水的PVA，如在13)的条件下获得的悬浮于水的滑石，三乙酰甘油酯和任何剩余水的混合物；

15)将在11)条件下获得的片剂加载于穿孔的包衣鼓；

16)在穿孔的鼓中预加热片剂直到到达40至45℃的排气温度；

17)在持续旋转穿孔包衣鼓的条件下，将在14)条件下获得的分离层的包衣悬浮液喷于片剂上；

18)在持续旋转穿孔包衣鼓的条件下，干燥薄膜包衣的片剂；

19)通过将聚乙烯醇分散于部分水中制备活性包衣层的包衣悬浮液；

20)通过匀浆将二甲基硅油，阿托伐他汀和滑石分散于另一部分水中

21)制备如在19)的条件下获得溶于水的PVA，如在20)的条件下获得的包含阿托伐他汀的悬浮液，三乙酰甘油酯和任何剩余水的混合物；

22)在持续旋转穿孔包衣鼓的条件下，将在21)条件下获得的活性包衣层的包衣悬浮液喷于片剂；

23)在持续旋转穿孔包衣鼓的条件下，干燥薄膜包衣的片剂；

24)通过将聚乙烯醇分散于部分水中，制备密封包衣的包衣悬浮液；

25)通过匀浆将滑石，二氧化钛和/或任何色料分散于另一部分水中

26)制备如在24)的条件下获得溶于水的PVA，如在25)的条件下获得的悬浮液，三乙酰甘油酯和任何剩余水的混合物；

27)在持续旋转穿孔包衣鼓的条件下，将在26)条件下获得密封包衣的包衣悬浮液喷于片剂上；

28)在持续旋转穿孔包衣鼓的条件下，干燥薄膜包衣的片剂；

29)卸载薄膜包衣片剂；

30)压印薄膜包衣片剂

从以下实施例，本发明的其它特征和实施方案将变得显而易见，给出所述实施例用于说明本发明，而不是限制其预期范围。

根据上文提到的一般方法制备实施例1至46和安慰剂实施例A，其中对于实施例A，API 1以甘露醇替代。根据上文提到的一般方法制备实施例47至70。实施例22至30，36至46和62至70都以20mg基于PVA的包衣(例如例如Opadry II白色85F18422)薄膜包衣。

实施例编号1

实施例编号2

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号3

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号4

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号5

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号6

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号7

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号8

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号9

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号10

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号11

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号12

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号13

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号14

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号15

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号16

实施例编号17

实施例编号18

实施例编号19

实施例编号20

实施例编号21

实施例编号22

实施例编号23

实施例编号24

实施例编号25

实施例编号26

实施例编号27

实施例编号28

实施例编号29

实施例编号30

实施例编号31

实施例编号32

实施例编号33

实施例编号34

实施例编号35

实施例编号36

实施例编号37

实施例编号38

实施例编号39

实施例编号40

实施例编号41

实施例编号42

实施例编号43

实施例编号44

实施例编号45

实施例编号46

尚未生产

实施例编号47

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号48

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号49

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号50

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号51

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号52

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号53

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号54

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号55

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号56

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号57

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号58

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号59

¹悬浮液中(无溶剂)

实施例编号60

实施例编号61

实施例编号62

实施例编号63

实施例编号64

实施例编号65

实施例编号66

实施例编号67

实施例编号68

实施例编号69

实施例编号70

实施例A

实施例B：

将根据实施例1和实施例A生产的两种片剂切片并收集其X射线照片。两张图都表示所有在测量过程中产生的X射线切片的重叠以重构3D片剂。图1不显示除光滑表面外的任何瑕疵，而图2具有很多裂缝。这些裂缝也可由人眼检测到。

实施例C：

在环境条件，用STOE STADI P衍射仪(Cu Kα放射源，初级单色器，位置灵敏检测器，角范围3°至42°2θ，约60分钟总测量时间)以透射几何记录2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯晶型A的XRPD图样。在不进一步处理(例如磨碎或筛分)所述物质的情况下制备和分析样品。

Claims

1.一种组合物，所述组合物包含：

-交联羧甲基纤维素钠；和

b)阿托伐他汀。

2.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物包含：

a)包含以下成分的核心或一层：

-2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯；

-交联羧甲基纤维素钠；和

b)包含阿托伐他汀的活性包衣或另一层。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，所述组合物包含：

a)核心，所述核心包含：

-交联羧甲基纤维素钠；和

b)活性包衣，所述活性包衣包含阿托伐他汀。

4.根据权利要求1或2所述的组合物，所述组合物包含：

a)包含以下成分的一层：

-交联羧甲基纤维素钠；和

b)包含阿托伐他汀的另一层。

5.根据权利要求1至4任一项所述的组合物，所述组合物进一步包含至少一种另外的吸湿聚合赋形剂，尤其是其中所述吸湿聚合赋形剂在核心或dal层中。

6.根据权利要求1至5任一项所述的组合物，所述组合物进一步包含至少两种吸湿聚合赋形剂，尤其是其中所述吸湿聚合赋形剂在核心或dal层中。

7.根据权利要求1至6任一项所述的组合物，所述组合物进一步包含至少三种另外的吸湿聚合赋形剂，其中两种是松密度低于800g/L的稀释剂，尤其是其中所述吸湿聚合赋形剂在核心或dal层中。

8.根据权利要求1至6任一项所述的组合物，所述组合物包含：

a)-以重量计占核心或dal层总重量超过50％的2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯；

-以重量计占核心或dal层总重量超过40％的水不溶性吸湿聚合物；

-以重量计占核心或dal层总重量超过4％的水溶性吸湿聚合物；

-少于6％的其它赋形剂；和

b)阿托伐他汀。

9.根据权利要求1至3任一项所述的组合物，所述组合物包含：

-以重量计为核心或dal层总重量的4％至8％的交联羧甲基纤维素钠；

-以重量计为核心或dal层总重量的32％至41％的水不溶性吸湿聚合物；

b)阿托伐他汀。

10.根据权利要求2至9任一项所述的组合物，其中所述吸湿聚合赋形剂选自羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，低取代羟丙基纤维素，羟乙基甲基纤维素，羧聚乙烯，甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，醋酸纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，交联聚乙烯吡咯烷酮，微粉化交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素，微晶纤维素，硅化微晶纤维素，纤维素粉末，羧甲基淀粉，淀粉，预凝胶化淀粉。

11.根据权利要求1至10任一项所述的组合物，其中2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯为结晶形式。

12.根据权利要求2至11任一项所述的组合物，其中所述活性包衣包含：

a)阿托伐他汀；

b)聚乙烯醇；

c)交联羧甲基纤维素钠；

d)三乙酰甘油酯；

e)滑石；和

f)二甲基硅油。

13.根据权利要求2至12任一项所述的组合物，其中所述活性包衣通过分离层与核心分离。

14.根据权利要求2至11任一项所述的组合物，其中包含阿托伐他汀的另一层包含：

-阿托伐他汀；

-乳糖；

-微晶纤维素；

-交联羧甲基纤维素钠；

-碳酸镁，碳酸钙或氧化镁；

-羟丙基纤维素(HPC)；

-聚山梨醇酯80；和

-硬脂酸镁。

15.根据权利要求1至14任一项所述的组合物，其中阿托伐他汀为[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，钙盐(2∶1)三水合物，最特别为晶型I。

16.根据权利要求2至15任一项所述的组合物，其中所述吸湿聚合赋形剂为羟丙基甲基纤维素，微晶纤维素和微粉化交联聚乙烯吡咯烷酮。

17.根据权利要求1至16任一项所述的组合物，所述组合物包含：

-微晶纤维素；

-微粉化交联聚维酮；

-羟丙基甲基纤维素；

-交联羧甲基纤维素钠；和

b)阿托伐他汀。

18.根据权利要求1至17任一项所述的组合物，所述组合物包含：

a)-以重量计为核心或dal层总重量的48％至55％的2-甲基硫代丙酸

-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯；

-以重量计为4％至8％的交联羧甲基纤维素钠；

-以重量计为35％至44％的羟丙基甲基纤维素，微晶纤维素和微粉化交联聚维酮；和

b)阿托伐他汀。

19.根据权利要求1至18任一项所述的组合物，其中所述组合物为片剂形式。

20.根据权利要求1至7任一项所述的组合物，所述组合物包含以重量计为核心或dal层总重量的10％至69％，特别是40％至60％，更特别是48％至55％的2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯。

21.根据权利要求1至8任一项所述的组合物，所述组合物包含以重量计为核心或dal层总重量的1％至10％，特别是5％至10％，更特别是4％至8％的交联羧甲基纤维素钠。

22.根据权利要求1至9任一项所述的组合物，所述组合物包含30％至70％，特别是30％至60％，更特别是40％至50％的松密度低于800g/L的至少两种稀释剂。

23.根据权利要求1至9任一项所述的组合物，其中存在以重量计为核心或dal层总重量的至少30％，特别是34％至44％，更特别是40％至44％的吸湿聚合赋形剂。

24.根据权利要求2至11任一项所述的组合物，其中所述吸湿聚合赋形剂是甚至在低至50％的相对湿度通过吸收或吸附在室温摄取水分的聚合赋形剂。

25.根据权利要求1至24任一项所述的组合物，所述组合物用于治疗或预防心血管疾病。

26.根据权利要求1至24任一项所述的组合物，所述组合物用于治疗或预防心血管疾病的用途。

27.根据权利要求25或26任一项所述的组合物，其中所述心血管疾病为动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症(例如，高脂血症)，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性高胆固醇血症，心绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形术后再狭窄，高血压，心血管病，冠心病，冠状动脉病，急性冠状综合征，高脂蛋白血症，糖尿病的血管并发症，肥胖症或内毒素血症。

28.一种片剂，所述片剂包含权利要求1至24任一项所述的组合物。

29.权利要求1至24任一项所述的组合物用于制备治疗或预防心血管疾病的药物的用途。

30.根据权利要求29所述的用途，其中所述心血管疾病是动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂血症(例如，高脂血症)，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性高胆固醇血症，心绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形术后再狭窄，高血压，心血管病，冠心病，冠状动脉病，急性冠状综合征，高脂蛋白血症，糖尿病的血管并发症，肥胖症或内毒素血症。

31.根据权利要求30所述的用途，其中以100mg至1800mg，特别是300mg至900mg，更特别是600mg的每日剂量施用2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯。

32.根据权利要求30或31之一所述的用途，其中与食物一起施用2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯酯。