CN104174073B - 一种药物洗脱球囊导管的载药方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物洗脱球囊导管的载药方法，包括以下步骤：①先将球囊进行溶胀处理，溶胀处理的时间为0.5h-3h；②采用真空喷涂技术将由治疗性药物、添加剂和溶剂组成的混合液喷涂在溶胀后的球囊表面，自然风干10-30分钟。所述的混合液中溶剂、治疗性药物、添加剂的重量份数比为10-90：0.5-30：5-60。步骤①将球囊进行溶胀处理所使用的溶液是甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、乙酸苯酯、丙烯酸辛酯和苯甲酸甲酯中的任意一种，或它们中的两种或多种的混合。本发明一种药物洗脱球囊导管的载药方法可使药物涂层均匀、牢固，并且药物释放快速稳定。

Description

一种药物洗脱球囊导管的载药方法

技术领域

本发明涉及医疗器械领域，尤其是涉及血管成形术用的一种药物洗脱球囊导管的载药方法。

背景技术

自1977年Gruntzig首次临床应用经皮冠状动脉腔内成形术以来，血管内再狭窄一直是PTCA治疗争论的主要焦点。药物洗脱支架的应用有效的解决了这一问题，成为经皮冠脉介入治疗史的又一里程碑。然而，药物洗脱支架引起的支架内再狭窄极难处理，如果再次置入药物洗脱支架，发生二次再狭窄的几率高达43%，并且药物洗脱支架治疗的患者需要服用更长时间的双重抗血小板药，预防支架内血栓；另外，在管径较小血管病变、较长血管病变和分叉血管病变等特殊病变中，应用药物洗脱支架患者的治疗效果仍不理想。在这一背景下，药物涂层球囊成为冠脉介入领域一个具有诱惑力研究课题，一个新的热点。

药物洗脱球囊用于支架内再狭窄病变的初步临床试验结果是一致的：无论是晚期管腔丢失、再狭窄率还是MACE发生率，药物洗脱球囊单纯扩张都优于用普通球囊扩张，这种优势持续至介入治疗术后24个月之久。已有多个药物球囊在欧洲上市，药物球囊制作工艺的关键是使药物涂层和球囊表面有效的粘结且能在病变部位快速释放，防止在折叠过程和输送过程中涂层脱落，并且还能在病变部位快速释放。当今研究的热点是发展新型的药物涂层方法。

公开号为CN101785900A的中国发明专利采用激光磨削的方法是球囊表面觉有凹凸的非平面结构，由于药物球囊导管表面具有凹凸的非平面结构，使药物携带率得到提高，使药物在输送过程中不易被冲刷掉，能够有效地输送到病变位置，达到治疗的效果。公开号为CN102481392A的中国发明专利申请提供一种药物递送球囊，包括表面的球囊和至少部分球囊表面上的涂层，所述涂层包含抑制细胞的治疗药，赋形剂和增塑剂，并说明了涂层的药物和涂层在脉管系统或靶组织中的药代动力学。公开号为CN201524344U的中国实用新型专利涉及一种新型携带药物微囊的球囊导管。该球囊导管是有近端管、远端管、球囊、药物微囊和灵活尖端组成，球囊为记忆性折叠球囊，运用特殊的浸润技术将药物微囊包裹于折叠式球囊的褶皱内表面。公开号为CN102657900A的中国发明专利申请涉及一种基于氢键作用的药物球囊及其涂覆方法。该药物球囊包括球囊表面和含有活性药物的药物层，其中球囊表面经过处理和修饰，使其带上亲水性基团，以及球囊表面和药物涂层之间具有氢键作用，通过氢键作用，增加药物层和球囊表面的粘结力，保证涂层的延展性，利于药物在球囊表面负载。

上述载药方式存在载药不均匀、不牢固易脱落、难以快速释放的问题，为了提高药物球囊的性能，需要从球囊表面和药物涂层结合方式上寻求突破。

发明内容

本发明的目的是提供一种药物洗脱球囊导管的载药方法，该方法可使药物涂层均匀、牢固，并且药物释放快速稳定。

本发明采用的技术方案是：

一种药物洗脱球囊导管的载药方法，包括以下步骤：

①先将球囊进行溶胀处理，溶胀处理的时间为0.5h-3h；②采用真空喷涂技术将由治疗性药物、添加剂和溶剂组成的混合液喷涂在溶胀后的球囊表面，自然风干10-30分钟。

所述的混合液中溶剂、治疗性药物、添加剂的重量份数比为10-90：0.5-30：5-60。

步骤①将球囊进行溶胀处理所使用的溶液是甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、乙酸苯酯、丙烯酸辛酯和苯甲酸甲酯中的任意一种，或它们中的两种或多种的混合。

步骤②所述的治疗性药物为脂溶性药物。

所述的脂溶性药物为紫杉醇、雷帕霉素及两种药物的衍生物中的任意一种，或它们中的两种或多种的混合。

步骤②所述的添加剂为环氧树脂、丙烯酸、聚氨酯、UV胶、氰基丙烯酸，碘普罗胺，聚碳化二亚胺中的任意一种，或它们中的两种或多种的混合。

步骤②所述溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲酸甲酯中的至少一种与水的混合物，所述溶剂的质量浓度为50%-90%。

本发明所具有的优点与效果是：

本发明一种药物洗脱球囊导管的载药方法可使药物涂层均匀、牢固，并且药物释放快速稳定。

利用常规实验方法，对本发明实施例1-13制备的药物洗脱球囊进行药物释放实验，观察药物球囊的药物释放性能，结果如表1：

表1：

编号	药物释放率 （%）
		实施例1	86
实施例2	79
		实施例3	92
实施例4	82
		实施例5	84
实施例6	72
		实施例7	76
实施例8	82
		实施例9	75
实施例10	88
		实施例11	86
实施例12	79
		实施例13	75

由上述药物释放率数据可知，实施例中所有的药物洗脱球囊在药物释放实验中的释放率均高于70%，具有优良的药物释放性能，特别是在实施例3中，以乙酸乙酯为溶胀溶液，溶胀时间为1小时，并以质量浓度为60%丙酮水溶液为喷涂溶液、以紫杉醇为脂溶性药物、以UV胶为添加剂时，制备的药物洗脱球囊在上述条件下的药物释放率高达92%，显著优于其他实施例中制备的药物洗脱球囊。

具体实施方式

实施例1：

一种药物洗脱球囊导管的载药方法，包括以下步骤：

①先将球囊进行溶胀处理：把球囊置于溶液中浸没1h，使其溶胀。将球囊进行溶胀处理所使用的溶液是甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、乙酸苯酯、丙烯酸辛酯和苯甲酸甲酯中的任意一种，或它们中的两种或多种的混合。

②配制含有治疗性药物、添加剂、溶剂的混合液；将溶胀的球囊置于真空喷涂仪器上，利用真空喷涂技术把混合溶液涂敷在球囊表面，自然风干10min。其中：

所述的混合液中溶剂、治疗性药物、添加剂的重量份数比为10-90：0.5-30：5-60。

所述的治疗性药物为紫杉醇、雷帕霉素及两种药物的衍生物中的任意一种，或它们中的两种或多种的混合。

所述的添加剂为环氧树脂、丙烯酸、聚氨酯、UV胶、氰基丙烯酸，碘普罗胺，聚碳化二亚胺中的任意一种，或它们中的两种或多种的混合。

所述的溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲酸甲酯中的至少一种与水的混合物，所述溶剂的质量浓度为50%-90%。

在本实施例中混合液的溶剂是甲醇水溶液，脂溶性药物为依维莫司，添加剂为聚碳化二亚胺，甲醇水溶液的质量浓度为50%。

甲醇水溶液、依维莫司、聚碳化二亚胺的重量份数比为：10：30：60。

本实施例所述药物洗脱球囊导管的球囊可以是等直径，也可以是变直径、不规则形状，可用于冠状动脉血管，也可用于外周血管。所述球囊的材料为聚乙烯或尼龙或嵌段聚醚酰胺高分子材料。

实施例2：

本实施例与实施例1的区别在于：

步骤①中将球囊进行溶胀处理所使用的溶液是乙酸甲酯，溶胀的浸没时间为30min。

步骤②中配制的混合液的溶剂是乙腈水溶液，脂溶性药物为雷帕霉素，添加剂为丙烯酸，自然风干的时间是30min。乙腈水溶液的质量浓度为90%。

乙腈水溶液、雷帕霉素、丙烯酸的重量份数比为90：0.5：5。

实施例3：

本实施例与实施例1的区别在于：

步骤①中将球囊进行溶胀处理所使用的溶液是乙酸乙酯，溶胀的浸没时间为1小时。

步骤②中配制的混合液的溶剂是丙酮水溶液，脂溶性药物为紫杉醇，添加剂是UV胶，自然风干的时间是25min。丙酮水溶液的质量浓度为60%。

丙酮水溶液、紫杉醇、UV胶的重量份数比为50：15：30。

实施例4：

本实施例与实施例1的区别在于：

步骤①中将球囊进行溶胀处理所使用的溶液是苯甲酸甲酯，溶胀的浸没时间为3h。

步骤②中配制的混合液的溶剂是异丙醇水溶液，脂溶性药物为多西紫杉醇，添加剂为氰基丙烯酸，自然风干的时间是20min。异丙醇水溶液的质量浓度为70%。

异丙醇水溶液、多西紫杉醇、氰基丙烯酸的重量份数比为30：20：40。

实施例5:

本实施例与实施例1的区别在于：

步骤①中将球囊进行溶胀处理所使用的溶液是丙酸甲酯，溶胀的浸没时间为2h。

步骤②中配制的混合液溶剂是异丙醇水溶液，脂溶性药物为白蛋白紫杉醇，添加剂为碘普罗胺，自然风干的时间是10min。异丙醇水溶液的质量浓度为80%。

异丙醇水溶液、白蛋白紫杉醇、碘普罗胺的重量份数比为70：10：20。

实施例6：

本实施例与实施例1的区别在于：

步骤①中将球囊进行溶胀处理所使用的溶液是丙酸乙酯，溶胀的浸没时间为1h。

步骤②中配制的混合液的溶剂是乙醇水溶液，脂溶性药物为依维莫司，添加剂是环氧树脂，自然风干的时间是15min。

乙醇水溶液、依维莫司、环氧树脂重量份数比为10：30：60。

实施例7：

本实施例与实施例1的区别在于：

步骤①中将球囊进行溶胀处理所使用的溶液是丙烯酸辛酯，溶胀的浸没时间为2h。

步骤②中配制的混合液：溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯和甲酸甲酯混合物水溶液，混合物水溶液中乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯和甲酸甲酯的重量份数比为1：1：1：1：1：1：1，溶剂水溶液的质量浓度为90%。脂溶性药物为紫杉醇、雷帕霉素、依维莫司、多西紫杉醇、白蛋白紫杉醇的混合物，该混合物中各药物的重量份数比为1：1：1：1：1，添加剂为环氧树脂和丙烯酸的混合物，环氧树脂和丙烯酸的重量份数比为1：1，自然风干的时间是20min。

所述的混合液中溶剂、脂溶性药物、添加剂的重量份数比为90：0.5：5。

实施例8：

本实施例与实施例1的区别在于：

步骤①中将球囊进行溶胀处理所使用的溶液是甲酸丙酯，溶胀的浸没时间为40min。

步骤②中配制的混合液：溶剂为甲酸甲酯水溶液，甲酸甲酯水溶液的质量浓度为50%。脂溶性药物为雷帕霉素和紫杉醇的混合物，雷帕霉素和紫杉醇的重量份数比为1：1。添加剂为UV胶、氰基丙烯酸和碘普罗胺的混合物，UV胶、氰基丙烯酸和碘普罗胺的重量份数比为1：1：1，自然风干的时间是30min。

所述的混合液中溶剂、脂溶性药物、添加剂的重量份数比为80：20：10。

实施例9：

本实施例与实施例1的区别在于：

步骤①中将球囊进行溶胀处理所使用的溶液是甲酸乙酯，溶胀的浸没时间为1.5h。

步骤②中配制的混合液的溶剂是乙酸乙酯水溶液，乙酸乙酯水溶液的质量浓度为60%。脂溶性药物是依维莫司和白蛋白紫杉醇的混合物，该混合物中各药物的重量份数比为1：1，添加剂是聚氨酯，自然风干的时间是10min。

所述的混合液中溶剂、脂溶性药物、添加剂的重量份数比为60：50：50。

实施例10：

本实施例与实施例1的区别在于：

步骤①中将球囊进行溶胀处理所使用的溶液是丙酸乙酯，溶胀的浸没时间为2.5h。

步骤②中配制的混合液：溶剂是乙腈、乙酸乙酯和甲酸甲酯的混合物水溶液，乙腈、乙酸乙酯和甲酸甲酯的重量份数比为1：1：1，溶剂水溶液的质量浓度为80%。脂溶性药物为紫杉醇、依维莫司和雷帕霉素的混合物，该混合物中各药物的重量份数比为1：1：1，添加剂是环氧树脂、丙烯酸、聚氨酯、UV胶、氰基丙烯酸，碘普罗胺和聚碳化二亚胺的混合物，环氧树脂、丙烯酸、聚氨酯、UV胶、氰基丙烯酸，碘普罗胺和聚碳化二亚胺的重量份数比为1：1：1：1：1：1：1，自然风干的时间是15min。

所述的混合液中溶剂、脂溶性药物、添加剂的重量份数比为10：30：60。

实施例11：

本实施例与实施例1的区别在于：

步骤①中将球囊进行溶胀处理所使用的溶液是甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、乙酸苯酯、丙烯酸辛酯和苯甲酸甲酯的混合溶液，混合溶液中甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、乙酸苯酯、丙烯酸辛酯和苯甲酸甲酯的重量份数比为1：1：1：1：1：1：1：1：1：1。溶胀的浸没时间为1h。

步骤②中配制的混合液：溶剂是甲醇和丙酮混合物的水溶液，甲醇和丙酮的重量份数比为1；1，溶剂水溶液的质量浓度为80%。脂溶性药物为雷帕霉素和依维莫司的混合物，该混合物中各药物组份的重量份数比为1：1，添加剂是环氧树脂、丙烯酸、聚氨酯和UV胶的混合物，环氧树脂、丙烯酸、聚氨酯和UV胶的重量份数比为1：1：1：1，自然风干的时间是10min。

所述的混合液中溶剂、脂溶性药物、添加剂的重量份数比为15：6：60。

实施例12：

本实施例与实施例1的区别在于：

步骤①中将球囊进行溶胀处理所使用的溶液是甲酸丙酯和丙酸甲酯的混合溶液，混合溶液中甲酸丙酯和丙酸甲酯的重量份数比为1：1，溶胀的浸没时间为30min。

步骤②中配制的混合液溶剂是丙酮、异丙醇混合物水溶液，丙酮、异丙醇的重量份数比为1：1，溶剂水溶液的质量浓度为50%。脂溶性药物为雷帕霉素和白蛋白紫杉醇的混合物，该混合物中各药物重量份数比为1：1，添加剂为丙烯酸，自然风干的时间是30min。

所述的混合液中溶剂、脂溶性药物、添加剂的重量份数比为70：25：45。

实施例13：本实施例与实施例1的区别在于：

步骤①中将球囊进行溶胀处理所使用的溶液是甲酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯和乙酸苯酯的混合溶液，混合溶液中甲酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯和乙酸苯酯的重量份数比为1：1：1：1，溶胀的浸没时间为30min。

步骤②中配制的混合液溶剂是异丙醇、乙腈和乙酸乙酯混合物的水溶液，异丙醇、乙腈和乙酸乙酯的重量份数比为1：1：1，溶剂水溶液的质量浓度为80%。脂溶性药物为雷帕霉素、多西紫杉醇白蛋白紫杉醇和依维莫司的混合物，该混合物中各药物的重量份数比为1：1：1：1，添加剂为丙烯酸的混合液，自然风干的时间是30min。

所述的混合液中溶剂、脂溶性药物、添加剂的重量份数比为50：5：12。

Claims (5)

1.一种药物洗脱球囊导管的载药方法，其特征在于包括以下步骤：

①先将球囊进行溶胀处理，溶胀处理的时间为0.5h-3h；②采用真空喷涂技术将由治疗性药物、添加剂和溶剂组成的混合液喷涂在溶胀后的球囊表面，自然风干10-30分钟；步骤①将球囊进行溶胀处理所使用的溶液是甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、乙酸苯酯、丙烯酸辛酯和苯甲酸甲酯中的任意一种，或它们中的两种或多种的混合；所述的混合液中溶剂、治疗性药物、添加剂的重量份数比为10-90：0.5-30：5-60。

2.根据权利要求１所述的一种药物洗脱球囊导管的载药方法，其特征在于步骤②所述的治疗性药物为脂溶性药物。

3.根据权利要求2所述的一种药物洗脱球囊导管的载药方法，其特征在于所述的脂溶性药物为紫杉醇、雷帕霉素及两种药物的衍生物中的任意一种，或它们中的两种或多种的混合。

4.根据权利要求１所述的一种药物洗脱球囊导管的载药方法，其特征在于步骤②所述的添加剂为环氧树脂、丙烯酸、聚氨酯、UV胶、氰基丙烯酸，碘普罗胺，聚碳化二亚胺中的任意一种，或它们中的两种或多种的混合。

5.根据权利要求１所述的一种药物洗脱球囊导管的载药方法，其特征在于步骤②所述溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲酸甲酯中的至少一种与水的混合物，所述溶剂的质量浓度为50%-90%。