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CN104163788A - 一种吡啶衍生物的制备方法 - Google Patents

一种吡啶衍生物的制备方法 Download PDF

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CN104163788A
CN104163788A CN201410319642.8A CN201410319642A CN104163788A CN 104163788 A CN104163788 A CN 104163788A CN 201410319642 A CN201410319642 A CN 201410319642A CN 104163788 A CN104163788 A CN 104163788A
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temperature
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CN201410319642.8A
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陈芳军
李书耘
邓泽平
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Hunan Huateng Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Hunan Huateng Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6

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Abstract

本发明公开了一种吡啶衍生物的制备方法，特备涉及1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮的制备方法，以2-羟基吡啶为起始原料，经过亲核取代、氯化、亲核取代、脱Boc得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。

Description

一种吡啶衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮的一种制备方法。 
技术背景
化合物1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮，英文名为1-(2-(piperazin-1-yl)ethyl)pyridine-2(1H)-one，结构式为： 
抗微生物药物是目前临床应用较广、用量较大的一类药物，在控制与治疗疾病方面发挥着重要作用。目前临床使用的抗微生物药物品种众多，但随着抗微生物药物的大量而广泛使用，特别是在临床上的不合理应用，甚至滥用，最后导致多重耐药。因此,如何克服多重耐药成为目前国内外抗微生物药物研究的重要课题。解决耐药性的方法众多,其中新型结构抗微生物药物的研发是解决耐药性的重要途径之一，已成为当今药物化学十分活跃的领域。 
吡啶衍生物基团是药物化学研究中常用的一类碱性基团，其毒性小，易形成多个氢键或离子键，常能有效地调节药物的脂水分配系数和酸碱平衡常数。将其引入分子，能有效地增加分子的碱性和水溶性，从而增强分子的活性。因此,在一定程度上，吡啶衍生物基团是一个增效基团，常在许多药物的设计和开发中引入。研究表明，含吡啶的化合物常显示出广泛的生物活性，如抗微生物、抗高血压、抗癌、消炎和止痛等，尤其作为抗微生物药物，其研究活跃且发展迅速，显示出宽广的发展潜力。 
本发明涉及的1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮对于新药研发具有重要作用。 
发明内容
本发明公开了一种制备1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮的方法，以2-羟基吡啶为起始原料，经过亲核取代、氯化、亲核取代、脱Boc得到目标产物5。合成路线如图1所示。合成步骤如下： 
(1)以2-羟基吡啶为起始原料，经亲核取代反应得到2； 
(2)把2进行氯化反应，得到3； 
(3)把3进行亲核取代反应得到4； 
(4)把4进行脱Boc得到目标产物5， 
在一优选的实施方式中，所述的亲核取代反应制备化合物2所用的碱选自碳酸钾；所述的氯化反应制备化合物3所用的氯化剂选自氯化亚砜；所述的亲核取代反应制备化合物4所用的所用的碱选自碳酸钾；所述的脱Boc反应制备化合物5所用的脱保护剂选自盐酸。 
在一优选的实施方式中，所述的亲核取代反应制备化合物2所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的氯化反应制备化合物3所用的溶剂选自氯化亚砜；所述的亲核取代反应制备化合物4所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的脱Boc反应制备化合物5所用的溶剂选自二氯甲烷。 
在一优选的实施方式中，所述的亲核取代反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的氯化反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的亲核取代反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的脱Boc反应制备化合物5所用的是室温。 
本发明涉及一种吡啶衍生物1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。 
附图说明
图1是吡啶衍生物1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮的合成路线图。 
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。 
具体实施例方式 
实施例1 
(1)1-(2-羟乙基)吡啶-2(1H)-酮的合成 
把20g2-羟基吡啶加入到500ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入9g无水碳酸钾，再加入40g2-溴乙醇，加热回流搅拌8小时,冷却至室温，加入水进行萃取，分液、干燥、浓缩，剩余物上柱分离得到23g1-(2-羟乙基)吡啶-2(1H)-酮。 
(2)1-(2-氯乙基)吡啶-2(1H)-酮的合成 
把22g1-(2-羟乙基)吡啶-2(1H)-酮加入到140ml氯化亚砜中，加热回流6小时，冷却至室温，减压除去多余的氯化亚砜，再加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得18g1-(2-氯乙基)吡啶-2(1H)-酮。 
(3)叔丁基4-(2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成 
把15g1-(2-氯乙基)吡啶-2(1H)-酮加入到400ml四氢呋喃中，加入6g无水碳酸钾，再加入21g1-Boc-哌嗪，加热回流13小时，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得26g叔丁基4-(2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。 
(4)1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮的合成 
把25g叔丁基4-(2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯加入到400ml二氯甲烷中，通入氯化氢直到饱和，搅拌24小时，过滤，滤饼加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩得到1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮。 

Claims (6)

1.一种制备1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮的方法，以2-羟基吡啶为起始原料，经过亲核取代、氯化、亲核取代、脱Boc得到目标产物5，合成路线如下。 
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的4步反应是， 
(1)以2-羟基吡啶为起始原料，经亲核取代反应得到2； 
(2)把2进行氯化反应，得到3； 
(3)把3进行亲核取代反应得到4； 
(4)把4进行脱Boc得到目标产物5， 
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的亲核取代反应制备化合物2所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所述的氯化反应制备化合物3所用的氯化剂选自氯化亚砜、氯气、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷中的一种或几种的混合物；所述的亲核取代反应制备化合物4所用的所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所述的脱Boc反应制备化合物5所用的脱保护剂选自盐酸、硫酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸中的一种或几种的混合物。 
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的亲核取代反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的氯化反应制备化合物3所用的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、四氢呋喃、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氯化亚砜、三氯氧磷中的一种或几种的混合物；所述的亲核取代反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的脱Boc反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物。 
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的亲核取代反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的氯化反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的亲核取代反应制备化合物4所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的脱Boc反应制备化合物5所用的是0℃～室温。 
6.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的亲核取代反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的氯化反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的亲核取代反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的脱Boc反应制备化合物5所用的是室温。 
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