CN104140365A - 间苯三酚类衍生物及其在治疗神经退行性疾病中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了间苯三酚类衍生物及其在治疗神经退行性疾病中的用途。具体公开了一类如式I所示的间苯三酚类衍生物及其药效学上可接受的盐，含有它们的药物组合物以及这类化合物在制备神经退行性疾病的药物中的应用。所述的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、肌肉萎缩性侧索硬化症、共济失调毛血管扩张症、牛海绵状脑病、克雅二氏病、亨廷顿氏病、小脑萎缩症、原发性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症。
Description
技术领域
本发明涉及一类间苯三酚类衍生物及其药效学上可接受的盐，含有它们的药物组合物以及这类化合物在制备神经退行性疾病的药物中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
神经退行性疾病（如帕金森病、阿尔茨海默症、多发性硬化症等）是当今世界范围内严重危害人类健康的一类疾病，发病率和死亡率呈逐年上升趋势。该类疾病是由大脑和脊髓的神经元的损伤所致，随时间推移而恶化，导致运动或记忆等方面功能障碍。随着世界人口老龄化的不断加重，迫切需要有效的治疗药物。
近年来研究发现，脑内神经炎症与多种神经退行性疾病的发生与发展密切相关，其介导的病变主要由胶质细胞的激活及外周入侵的淋巴细胞释放神经毒性因子所引起。小胶质细胞和星形胶质细胞是脑实质内的固有免疫细胞，在正常情况下处于静息状态，具有维持中枢神经系统正常稳态的作用，在脑感染或损伤等病理条件下，这些细胞被激活，发动免疫反应及组织修复过程，清除脑中的异物以及病变，一旦感染或损伤回复，这些细胞则回到静息状态。在神经退行性疾病的进程中，这些细胞频繁被激活，释放出大量的免疫因子和细胞毒因子，包括花生四烯酸代谢产物、细胞因子、炎性趋化因子、一氧化氮、活性氧自由基和兴奋性氨基酸等，导致神经元的损伤、变性甚至死亡。而变性坏死的神经元等释放出的细胞碎片以及生物活性物质也会再次激活小胶质细胞和星形胶质细胞，从而造成脑中出现持续不断的神经炎症反应，进而导致神经元的退行性死亡。因此，研制和开发具有抑制神经炎症活性的药物，减少胶质细胞的激活和免疫因子及炎症因子的过度表达，对于治疗神经退行性疾病具有重要意义。
发明内容
本发明的要解决的技术问题在于提供通式I所述各种情况的化合物、及其药效学上可接受的盐、盐的水合物或前体药物。
本发明要解决的又一技术问题在于提供一种药物组合物，其包括至少一个通式I所述各种情况的化合物、其药效学上可接受的盐、盐的水合物或前体药物及药用载体和/或赋形剂。
本发明要解决的再一技术问题在于提供通式I所述各种情况的化合物、其药效学上可接受的盐、盐的水合物或前体药物在制备神经退行性疾病的药物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
根据本发明，化合物如通式Ⅰ所示：
情况一，化合物是通过通式IA表示：
其中，Ra表示取代或未取代直链或支链的C1-10烷基、苄基、-NO2、-CORa1，其中
取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、烷氧基、-SH、取代或未取代的呋咱基或-COOH，其中
取代基可选自直链或支链的C1-10烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯磺酰基，其中
苯基和苯磺酰基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2或烷氧基
Ra1可选自取代或未取代的直链或支链的C2-10烷基，其中
烷基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、取代或未取代的苯基、-COOH或-NH2，其中
取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2或烷氧基
根据本发明，当Ra表示未取代的直链或支链的C1-10烷基时，优选的R基甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等，但不限定于以上基团。
根据本发明，当Ra表示取代的直链或支链的C1-10烷基时，优选的Ra基包括，但不限定于通式IAa所示的基团：
其中，n可表示1-5
Ra2可选自直链或支链的C1-10烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯磺酰基，其中
苯基和苯磺酰基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2或烷氧基
根据本发明，优选的通式IAa表示的Ra2基的化合物包括：
Ra2分别独立选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、取代或未取代的的苯基、苯环上取代或未取代的苯磺酰基，取代基可选自-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2、烷氧基、-NH2。
情况二，化合物是通过通式IB表示：
其中，R3和R5分别独立表示-H、-OH、直链或支链的C1-6烷基、-ONO2、-ORc或-SRc，其中
Rc表示取代或未取代直链或支链的C1-10烷基、苄基,
所述取代基可选自-OH、烷氧基、-F、-Cl、-Br、-NH2、-COOH
Rb1、Rb2分别独立表示H、直链或支链的C1-6烷基，C3-6环烷基或-NRb1Rb2构成五元、六元或七元的含1-3个杂原子的饱和杂环，杂环上可有取代基，其中
取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的C1-6烷基、C3-6环烷基、烷氧基、取代或未取代的苯基，其中
苯基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2、-NH2或烷氧基
根据本发明，优选的通式IB表示的R基的化合物包括：
R3和R5分别独立选自H、-OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、烷氧基、苄氧基。
Rb1、Rb2分别独立选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、环丙基、环戊基、环己基、苯环上取代或未取代的苯甲基、苯乙基、取代或未取代的苯基、取代基可选自-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2、烷氧基、-NH2。
或者-NRb1Rb2构成五元、六元或七元的含1-3个杂原子的饱和杂环，可选自以下杂环：
其中，R’可表示-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、C1-6烷基、烷氧基、取代或未取代的苯基，取代基可选自-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2、烷氧基、-NH2。
情况三，化合物是通过通式IC表示：
其中，Rd1、Rd2和Rd3分别独立表示-H、直链或支链的C2-6烷基、苄基或-CF3
n可为2-10
Re1、Re2分别独立表示H、直链或支链的C1-6烷基，C3-6环烷基或-NRe1Re2构成五元、六元或七元的含1-3个杂原子的饱和杂环（吗啡啉环除外），杂环上可有取代基，其中
取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的C1-6烷基、C3-6环烷基、烷氧基、取代或未取代的苯基，其中
苯基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2、-NH2或烷氧基
根据本发明，优选的通式IC所示的化合物包括:
Rd1、Rd2和Rd3分别独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、-CF3
n表示3-5
Re1、Re2分别独立选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、环丙基、环戊基、环己基、苯环上取代或未取代的苯甲基、苯乙基、取代或未取代的苯基、取代基可选自-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2、烷氧基、-NH2。
或者-NRe1Re2构成五元、六元或七元的含1-3个杂原子的饱和杂环，可选自以下杂环：
其中，R’可表示-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、C1-6烷基、烷氧基、取代或未取代的苯基，取代基可选自-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2、烷氧基、-NH2。
根据本发明，优选的通式IC所示的化合物包括，但不限定于通式ICa所示的化合物：
其中，Re1、Re2分别独立表示H、直链或支链的C1-6烷基，C3-6环烷基或-NRe1Re2构成五元、六元或七元的含1-3个杂原子的饱和杂环（吗啡啉环除外），杂环上可有取代基，其中
取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的C1-6烷基、C3-6环烷基、烷氧基、取代或未取代的苯基，其中
苯基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2、-NH2或烷氧基
根据本发明，优选的通式ICa表示的化合物包括：
Re1、Re2分别独立选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、环丙基、环戊基、环己基、苯环上取代或未取代的苯甲基、苯乙基、取代或未取代的苯基、取代基可选自-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2、烷氧基、-NH2。
或者-NRb1Rb2构成五元、六元或七元的含1-3个杂原子的饱和杂环，可选自以下杂环：
其中，R’可表示-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、C1-6烷基、烷氧基、取代或未取代的苯基，取代基可选自-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2、烷氧基、-NH2。
情况四，化合物是通过通式ID表示：
其中，Rf1、Rf2、Rf3分别独立表示-H、直链或支链的C1-6烷基、苄基或-CF3，
R2、R4分别独立表示-H、-OH、烷氧基、-OCF3、-ONO2、-F、-Cl、-Br、-CN、-NO2、取代或未取代直链或支链的C1-10烷基、-CF3、-CORg，其中
取代基可选自-OH、烷氧基、-F、-Cl、-Br、-COOH、-NH2、-SH，
Rg可表示H、-OH、直链或支链的C1-10烷基、取代或未取代的苯基、含烯键或炔键的C1-10不饱和烃基或-NRg1Rg2，其中
取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的C1-10烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2或烷氧基
Rg1、Rg2分别独立表示H、取代或未取代直链或支链的C1-10烷基、C3-6环烷基或-NRg1Rg2构成五元、六元或七元的含1-3个杂原子的饱和杂环，其中
取代基可选自-OH、烷氧基、-F、-Cl、-Br、-COOH、-NH2，
n可为1-5
R6可表示H、取代或未取代直链或支链的C1-10烷基、C3-6环烷基或与R7、R8及相连的C原子和N原子构成四-七元的含1-3个杂原子的饱和杂环，其中
取代基可选自-OH、烷氧基、-F、-Cl、-Br、-COOH、-NH2
R7与R8分别独立表示H、取代或未取代直链或支链的C1-10烷基或与R6及相连的C原子和N原子构成四-七元的含1-3个杂原子的饱和杂环，条件是R7与R8不能同时为H，其中
取代基可选自-OH、烷氧基、-F、-Cl、-Br、-COOH、-NH2、-SH、-SRh、-CONH2、胍基、取代或未取代的苯基及芳杂基，其中
苯基及芳杂基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的C1-10烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2或烷氧基
Rh表示直链或支链的C1-10烷基
根据本发明，优选的通式I所示的化合物包括，但不限定于通式IDa所示的化合物：
其中，Rf1、Rf2、Rf3分别独立表示-H、直链或支链的C1-6烷基、苄基或-CF3
R6可表示H、取代或未取代直链或支链的C1-10烷基、C3-6环烷基，其中
取代基可选自-OH、烷氧基、-F、-Cl、-Br、-COOH、-NH2
R7与R8分别独立表示H、取代或未取代直链或支链的C1-10烷基，条件是R7与R8不能同时为H，其中
取代基可选自-OH、烷氧基、-F、-Cl、-Br、-COOH、-NH2、-SH、-SRh、-CONH2、胍基、取代或未取代的苯基及芳杂基，其中
苯基及芳杂基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的C1-10烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2或烷氧基
Rh表示直链或支链的C1-10烷基
根据本发明，优选的通式IDa所示的化合物包括：
Rf1、Rf2、Rf3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、-CF3
R6选自H、环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基，取代基可选自-OH、烷氧基、-F、-Cl、-Br、-COOH、-NH2
R7、R8分别独立选自H（二者不能同时为H）、取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基，取代基可选自-OH、-COOH、-NH2、-SH、-SCH3、-CONH2、胍基、取代或未取代的苯基及芳杂基，其中苯基的取代基可以为-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、甲基、乙基、异丙基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2或烷氧基，芳杂基可选自呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、嘧啶基、吲哚基等。
根据本发明，优选的通式IDa所示的化合物包括，但不限定于通式IDa1所示的化合物：
其中，Rf1、Rf2、Rf3分别独立表示-H、直链或支链的C1-10烷基、苄基或-CF3
R7表示取代或未取代直链或支链的C1-10烷基
取代基可选自-OH、烷氧基、-F、-Cl、-Br、-COOH、-NH2、-SH、-SRh、-CONH2、胍基、取代或未取代的苯基及芳杂基，其中
苯基及芳杂基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的C1-10烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2或烷氧基
Rh表示直链或支链的C1-10烷基
根据本发明，优选的通式IDa1所示的化合物包括：
Rf1、Rf2、Rf3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、-CF3
R7选自H、取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基，取代基可选自-OH、-COOH、-NH2、-SH、-SCH3、-CONH2、胍基、取代或未取代的苯基及芳杂基，其中苯基的取代基可以为-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、甲基、乙基、异丙基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2或烷氧基，芳杂基可选自呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、嘧啶基、吲哚基等。
根据本发明，优选的通式ID所示的化合物包括，但不限定于通式IDb所示的化合物：
其中，Rf1、Rf2、Rf3分别独立表示-H、直链或支链的C1-10烷基、苄基或-CF3
N原子与邻位C原子共同参与构成四-七元的含1-3个杂原子的饱和杂环
根据本发明，优选的通式IDb所示的化合物包括：
Rf1、Rf2、Rf3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、-CF3
m环选自
本发明中，烷氧基是指直链或支链的C1-6的烷氧基，可举例甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基等。
根据本发明，优选的化合物包括，但不仅限于以下化合物：
1.1-(2-甲氧基-4,6-二羟基苯基)-3-甲基-1-丁酮
2.1-(2-乙氧基-4,6-二羟基苯基)-3-甲基-1-丁酮
3.1-(2-异丙氧基-4,6-二羟基苯基)-3-甲基-1-丁酮
4.1-(2-丙酰氧基-4,6-二羟基苯基)-3-甲基-1-丁酮
5.3-[3,5-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)苯氧基]甲基-4-苯基呋咱
6.(±)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二羟基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐
7.(R)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二羟基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐
8.(S)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二羟基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐
9.(±)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4,6-二羟基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐
10.(R)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4,6-二羟基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸
11.(S)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4,6-二羟基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐
12.(±)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐，
13.(R)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐
14.(S)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐
15.(±)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐
16.(R)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐
17.(S)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐
18.(±)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐
19.(R)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐
20.(S)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐
21.(±)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐
22.(R)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐
23.(S)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐
24.4-(哌啶-1-基)-1-(2,4,6-三羟基苯基)-1-丁酮盐酸盐
25.4-(甲基环己基胺)-1-(2,4,6-三羟基苯基)-1-丁酮盐酸盐
26.4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2,4,6-三羟基苯基)1-丁酮盐酸盐
27.(S)-2-(2,4,6-三羟基苯甲胺基)丙酸
28.(S)-2-(2,4,6-三羟基苯甲胺基)-3-甲基丁酸
29.(S)-2-(2,4,6-三羟基苯甲胺基)-4-甲基戊酸
30.(S)-2-(2,4,6-三羟基苯甲胺基)-3-甲基戊酸
31.(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-3-苯基丙酸
32.(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-3-(4-羟基苯基)丙酸
33.(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)戊二酸
34.(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-3-羟基丙酸
35.(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)丁二酸
36.(2S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-3-羟基丁酸
37.(R)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-3-巯基丙酸
38.(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-4-甲硫基丁酸
39.(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-6-氨基己酸
40.(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-5-胍基戊酸
41.(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-4-氨基-4-氧丁酸
42.(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-5-氨基-5-氧戊酸
43.(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙酸
44.(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸
45.(S)-1-(2,4,6-三甲氧基苯基)吡咯-2-酸
本发明还涉及一种含有药物有效剂量的如通式I各情况所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
根据本发明，本发明化合物可以异构体的形式存在，而且通常所述的“本发明化合物”包括该化合物的异构体。
根据本发明的实施方案，所述的本发明化合物还包括其药效学上可接受的盐、盐的水合物或前体药物。
本发明还涉及含有作为活性成份的本发明化合物和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1～95重量%的本发明化合物。在单元剂型中本发明化合物一般含量为0.1～100mg，优选的单元剂型含有4～50mg。
本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。本发明化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
例如为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、单硬脂酸甘油脂、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
例如为了将给药单元制成胶囊，将有效成分本发明化合物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
例如，将本发明化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂、肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。本发明化合物的每天的合适剂量范围：本发明的化合物的用量为0.001～100mg/Kg体重，优选为0.1～60mg/Kg体重，更优选为1～30mg/Kg体重，最优选为2～15mg/Kg体重。成人患者服用的本发明化合物每日为10～500mg，优选为20～100mg，可一次服用或分2～3次服用；儿童服用的剂量按照每kg体重5～30mg，优选为10～20mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药，这受限于给药医生的临床经验以及治疗手段的给药方案。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。
本发明还涉及本发明的化合物在制备防治神经退行性疾病药物中的应用。所述疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、肌肉萎缩性侧索硬化症、共济失调毛血管扩张症、牛海绵状脑病、克雅二氏病、亨廷顿氏病、小脑萎缩症、原发性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症。
具体实施方式
下面的实施例用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。
实施例1 1-(2-甲氧基-4,6-二羟基苯基)-3-甲基-1-丁酮的制备
步骤1：1-(2,4,6-三羟基苯基)-3-甲基-1-丁酮的制备
将5.00g(40mmol)间苯三酚溶于50mL二硫化碳和15mL硝基苯的混合溶液中，加入15.6g(120mmol)无水三氯化铝，室温搅拌10分钟；向反应液中缓慢滴加20mL含4.82g(40mmoll)异戊酰氯的二硫化碳溶液，之后于50℃下加热回流30分钟；完毕后减压蒸干二硫化碳，向残留物中滴入10mL盐酸和20mL冰水混合物，用3×50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用3×25mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；减压蒸干溶剂后，进行硅胶柱色谱（氯仿:甲醇20:1）分离，得到1-(2,4,6-三羟基苯基)-3-甲基-1-丁酮6.5g，收率78%。
步骤2：1-[2-羟基-4,6-二(甲氧基甲氧基)苯基]-3甲基-1-丁酮的制备
将按照步骤1所得2.1g(10mmol)1-(2,4,6-三羟基苯基)-3-甲基-1-丁酮溶于50mL二氯甲烷中，于0℃下冷却，加入3.65mL(21mmol)二丙基乙胺，搅拌15分钟，将1.6mL(25mmol)氯甲基甲醚溶解于20mL二氯甲烷中，缓慢滴加至反应液，完毕后于0℃下反应15分钟，再于室温下反应45分钟。将反应液倾入100mL水中，用3×50mL氯仿萃取，合并有机层，用3×15mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，进行硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯15:1）分离得到1-[2-羟基-4,6-二(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-1-丁酮1.40g，收率47%。
步骤3：1-[2-甲氧基-4,6-二(甲氧基甲氧基)苯基]-3甲基-1-丁酮的制备
将步骤2中所得的300mg(1mmol)1-[2-羟基-4,6-二(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-1-丁酮溶于20mL丙酮中，加入276mg(2mmol)无水碳酸钾，加热回流20分钟，向反应液中加入100μl(2mmol)硫酸二甲酯，继续回流5小时。减压蒸干反应液，残留物中加入20mL水，用3×25mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用3×10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，进行硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯30:1）分离得到1-[2-甲氧基-4,6-二(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-1-丁酮250mg，收率80%。
步骤4：1-(4-甲氧基-2,6-二羟基苯基)-3-甲基-1-丁酮的制备
将步骤3中所得的250mg(0.80mmol)1-[2-甲氧基-4,6-二(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-1-丁酮溶于10mL甲醇中，加入2mL2N盐酸，加热回流1小时，减压蒸干反应液中的有机溶剂，残留物中加入20mL水，用3×25mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用3×10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，进行硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯20:1）分离得到1-(4-甲氧基-2,6-二羟基苯基)-3-甲基-1-丁酮185mg，收率83%。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ13.59(br.s,OH-4′,OH-6′),5.94(1H,s,H-5′),5.85(1H,s,H-3′),3.80(3H,s,OCH3),2.77(2H,d,J=6.5Hz,H-2),2.07(1H,m,H-3),0.89(6H,d,J=6.5Hz,CH3-4,CH3-5)。13C NMR(125MHz,d6-DMSO)δ204.0,165.7,164.4,162.4,104.2,95.3,90.9,55.3,51.9,24.5,22.2,22.2。
实施例2 3-[3,5-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)苯氧基]甲基-4-苯基呋咱的制备
步骤1：3-羟甲基-4-苯基呋咱的制备
将2.00g(15mmol)肉桂醇加入3mL冰醋酸中，室温搅拌至其溶解，冰浴冷却下向反应液中滴加含3.00g(72mmol)NaNO2的饱和水溶液，滴加完毕后室温搅拌5小时。向反应液中加入20mL水，用3×50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用3×15mL5%NaOH溶液和3×20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得油状物2.50g。
步骤2：3-氯甲基-4-苯基呋咱的制备
将步骤1中所得的油状物330mg溶于15mL无水二氯甲烷中，加入0.32mL(4mmol)吡啶，冰浴冷却下向反应液中滴加0.35mL SOCl2，室温搅拌3小时。将反应液依次用3×15mL冰水、3×15mL饱和Na2CO3溶液和3×15mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，进行硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯7:1）分离得到3-氯甲基-4-苯基呋咱280mg，收率78%。
步骤3：3-[3,5-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)苯氧基]甲基-4-苯基呋咱的制备
将步骤2中所得的3-氯甲基-4-苯基呋咱210mg(1mmol)溶于20mL乙腈，加入210mg(1mmol)按照实施例1步骤1所得的1-(2,4,6-三羟基苯基)-3-甲基-1-丁酮，207mg(1.5mmol)无水K2CO3和少量KI，加热回流10小时，加压蒸干反应液，残留物中加入20mL水，用3×25mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用3×10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，进行硅胶柱色谱（石油醚：乙酸乙酯5:1）分离得到3-[3,5-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)苯氧基]甲基-4-苯基呋咱200mg，收率53%。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ13.43(1H,s,OH-6′),10.73(1H,s,OH-4′),7.79(2H,d,J=7.5Hz,H-2′′′,H-6′′′),7.63(2H,t,J=7.5Hz,H-3′′′,H-5′′′),7.59(1H,t,J=7.5Hz,H-4′′′),6.08(1H,d,J=1.5Hz,H-3′),5.96(1H,d,J=1.5Hz,H-5′),5.24(2H,s,H-1′′),2.44(2H,d,J=7.0Hz,H-2),1.91(1H,m,H-3),0.66(6H,d,J=6.5Hz,CH3-4,CH3-5)。13C NMR(125MHz,d6-DMSO)δ204.1,165.7,164.5,160.2,156.9,131.8,129.7,129.7,127.6,127.6,125.6,112.3,105.2,96.9,92.6,59.1,52.2,24.5,22.3,22.3。
实施例3 (±)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二羟基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐的制备
步骤1：对甲苯磺酸苄酯的制备
将10.49g(97mmol)苯甲醇溶于200mL无水乙醚中，加入2.4g(10mmol)氢化钠，加热回流12小时，反应液低温冷却至-30℃，缓慢滴入含19.5g(102mmol)对甲苯磺酰氯的无水乙醚溶液100mL，完毕后于-20℃下反应2小时，再室温下反应1小时，过滤，滤液蒸干，进行硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯40:1）分离，得对甲苯磺酸苄酯9.8g，收率37%。
步骤2：1-(2-羟基-4,6-二苯甲氧基苯基)-3-甲基-1-丁酮的制备
将按照实施例1步骤1所得3g(14.3mmol)1-(2,4,6-三羟基苯基)-3-甲基-1-丁酮溶于200mL丙酮中，加入步骤1中所得7.86g(30mmol)对甲苯磺酸苄酯和25g(181mmol)无水碳酸钾，加热回流3小时，冷却后蒸干反应液，残留物用150mL水溶解，用3×50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用2×15mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，进行硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯30:1）分离得到1-(2-羟基-4,6-二苯甲氧基苯基)-3-甲基-1-丁酮2.98g，收率53%。
步骤3：(±)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮的制备
将步骤2所得的1.00g(2.5mmol)1-(2-羟基-4,6-二苯甲氧基苯基)-3-甲基-1-丁酮溶于100mL N,N-二甲基甲酰胺，通入氮气，搅拌5分钟；加入0.09g(3.75mmol)氢化钠，于40℃下反应20分钟，持续通入氮气；加入1.16g(12.5mmol)(±)-2-氯甲基环氧乙烷，于90℃下反应2小时；待反应液冷却至室温后，倾入100mL水中，用3×50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用3×15mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；减压蒸干溶剂，经硅胶柱色谱（石油醚：乙酸乙酯20:1）分离得到(±)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮0.90g，收率81%。
步骤4：(±)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐的制备
将步骤3中所得的450mg(1mmol)(±)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮置于厚壁耐压管中，加入3mL(35mmol)异丙胺，搅拌均匀，于70℃下反应2小时；冷却后减压蒸干反应液，残留物用20mL无水乙醚溶解，搅拌下滴加饱和氯化氢乙醚溶液，过滤，得固体(±)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐400mg，收率74%。
步骤5：(±)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二羟基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐的制备
将步骤4中所得的170mg(0.31mmol)(±)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐溶于30mL甲醇中，加入100mg钯碳和2mL盐酸，在3atm的压力下进行催化氢化12小时，过滤，滤液蒸干，将所得油状物进行制备HPLC（YMC柱，22%乙腈）分离，得到(±)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二羟基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐50mg,收率49%。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ5.90(1H,s,H-3′),5.89(1H,s,H-5′),3.99(1H,dd,J=3.5,8.0Hz,H-1′′a),3.92(1H,overlap,H-1′′b),3.88(1H,m,H-2′′),2.93(1H,dd,J=7.0,16.0Hz,H-3′′a),2.84(1H,dd,J=6.5,16.0Hz,H-3′′a),2.77(1H,m,H-5′′),2.72(1H,dd,J=6.5,13.5Hz,H-2a),2.60(1H,dd,J=7.0,13.5Hz,H-2b),2.13(1H,m,H-3),1.00(3H,d,J=6.0Hz,CH3-6′′),0.99(3H,d,J=6.0Hz,CH3-7′′),0.90(3H,d,J=6.5Hz,CH3-4),0.88(3H,d,J=6.5Hz,CH3-5)。13C NMR(125MHz,d6-DMSO)δ204.7,166.2,165.5,162.3,104.7,95.9,92.2,71.6,68.2,52.3,49.9,48.5,24.5,22.7,22.7,22.6,22.6。
实施例4 (R)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二羟基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐的制备
步骤1：(S)-1-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮的制备
将实施例3中步骤2所得的3.00g(7.5mmol)1-(2-羟基-4,6-二苯甲氧基苯基)-3-甲基-1-丁酮溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺，通入氮气，搅拌5分钟；加入0.27g(11.3mmol)氢化钠，于40℃下反应20分钟，持续通入氮气；加入3.39g(22.5mmol)(R)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环，于90℃下反应24小时；待反应液冷却至室温后，倾入50mL水中，用3×50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用3×15mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；减压蒸干溶剂，经硅胶柱色谱（石油醚：乙酸乙酯30:1）分离得到(S)-1-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮0.90g，收率23%。
步骤2：(R)-1-[2-(2,3-二羟基丙氧基)-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮的制备
将步骤1中得到的900mg(1.86mmol)(S)-1-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮溶于20mL四氢呋喃中，缓慢滴加4%硫酸10mL，室温下反应8小时，减压蒸掉有机溶剂，剩余溶液用3×30mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗至中性，再用3×15mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干有机层，得(R)-1-[2-(2,3-二羟基丙氧基)-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮840mg，收率98%。
步骤3：(S)-1-[2-(2-羟基-3-对甲苯磺酰氧基丙氧基)-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮的制备
将步骤2中得到的800mg(1.76mmol)(R)-1-[2-(2,3-二羟基丙氧基)-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮溶于20mL干燥二氯甲烷中，加入少量吡啶，向反应液中缓慢滴加含336mg(1.76mmol)对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液10mL，室温下反应48小时，减压蒸干反应液，经硅胶柱色谱（石油醚:酸乙酯15:1）分离得(S)-1-[2-(2-羟基-3-对甲苯磺酰氧基丙氧基)-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮320mg，收率29%。
步骤4：(R)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二羟基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐的制备
将步骤3中所得的160mg(0.26mmol)(S)-1-[2-(2-羟基-3-对甲苯磺酰氧基丙氧基)-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮置于厚壁耐压管中，加入3mL(35mmol)异丙胺，搅拌均匀，于70℃下反应2小时；冷却后减压蒸干反应液，得油状物100mg。将该油状物溶于30mL甲醇中，加入50mg钯碳和1mL盐酸，在3atm的压力下进行催化氢化12小时，过滤，滤液蒸干，将所得油状物进行制备HPLC（YMC柱，22%乙腈）分离，得到(R)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二羟基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐30mg,收率32%。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ5.90(1H,s,H-3′),5.89(1H,s,H-5′),3.99(1H,dd,J=3.5,8.0Hz,H-1′′a),3.92(1H,overlap,H-1′′b),3.88(1H,m,H-2′′),2.93(1H,dd,J=7.0,16.0Hz,H-3′′a),2.84(1H,dd,J=6.5,16.0Hz,H-3′′a),2.77(1H,m,H-5′′),2.72(1H,dd,J=6.5,13.5Hz,H-2a),2.72(1H,dd,J=7.0,13.5Hz,H-2b),2.13(1H,m,H-3),1.00(3H,d,J=6.0Hz,CH3-6′′),0.99(3H,d,J=6.0Hz,CH3-7′′),0.90(3H,d,J=6.5Hz,CH3-4),0.88(3H,d,J=6.5Hz,CH3-5)。13C NMR(125MHz,d6-DMSO)δ204.7,166.2,165.5,162.3,104.7,95.9,92.2,71.6,68.2,52.3,49.9,48.5,24.5,22.7,22.7,22.6,22.6。
实施例5 (S)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二羟基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐的制备
步骤1：(R)-1-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮的制备
按照实施例4中步骤1的方法，采用3.00g(7.5mmol)1-(2-羟基-4,6-二苯甲氧基苯基)-3-甲基-1-丁酮、0.27g(11.3mmol)氢化钠和3.39g(22.5mmol)(S)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环反应后，经硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯30:1）分离得到(R)-1-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮1.20g，收率31%。
步骤2：(S)-1-[2-(2,3-二羟基丙氧基)-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮的制备
按照实施例4中步骤2的方法，采用1.20g(2.38mmol)(R)-1-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮得到(S)-1-[2-(2,3-二羟基丙氧基)-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮1.06g，收率96%。
步骤3：(R)-1-[2-(2-羟基-3-对甲苯磺酰氧基丙氧基)-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮的制备
按照实施例4中步骤3的方法，采用步骤2中得到的1.06g(2.28mmol)(S)-1-[2-(2,3-二羟基丙氧基)-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮和434mg(2.28mmol)对甲苯磺酰氯反应后，经硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯15:1）分离得(R)-1-[2-(2-羟基-3-对甲苯磺酰氧基丙氧基)-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮400mg，收率37%。
步骤4：(S)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二羟基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐的制备
按照实施例4中步骤4的方法，采用步骤3中所得的200mg(0.33mmol)(R)-1-[2-(2-羟基-3-对甲苯磺酰氧基丙氧基)-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮和3mL(35mmol)异丙胺反应，得油状物120mg。该油状物催化氢化后，经制备HPLC（YMC柱，22%乙腈）分离，得到(S)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二羟基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐45mg,收率38%。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ5.90(1H,s,H-3′),5.89(1H,s,H-5′),3.99(1H,dd,J=3.5,8.0Hz,H-1′′a),3.92(1H,overlap,H-1′′b),3.88(1H,m,H-2′′),2.93(1H,dd,J=7.0,16.0Hz,H-3′′a),2.84(1H,dd,J=6.5,16.0Hz,H-3′′a),2.77(1H,m,H-5′′),2.72(1H,dd,J=6.5,13.5Hz,H-2a),2.72(1H,dd,J=7.0,13.5Hz,H-2b),2.13(1H,m,H-3),1.00(3H,d,J=6.0Hz,CH3-6′′),0.99(3H,d,J=6.0Hz,CH3-7′′),0.90(3H,d,J=6.5Hz,CH3-4),0.88(3H,d,J=6.5Hz,CH3-5)。13C NMR(125MHz,d6-DMSO)δ204.7,166.2,165.5,162.3,104.7,95.9,92.2,71.6,68.2,52.3,49.9,48.5,24.5,22.7,22.7,22.6,22.6。
实施例6 (±)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4,6-二羟基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐的制备
按照实施例3中步骤1-4，用450mg(1mmol)(±)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮和3mL(26.8mmol)叔丁基胺反应得到固体(±)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐450mg，收率81%。
按照实施例3中步骤5，将150mg(0.27mmol)(±)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐进行催化氢化后，经制备HPLC（YMC柱，22%乙腈）分离，得到(±)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4,6-二羟基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐59mg,收率64%。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ5.89(1H,br.s,H-3′),5.81(1H,br.s,H-5′),4.01(1H,dd,J=4.0,9.5Hz,H-1′′a),3.89(1H,overlap,H-1′′b),3.84(1H,m,H-2′′),2.94(1H,dd,J=7.0,16.0Hz,H-3′′a),2.85(1H,dd,J=6.5,16.0Hz,H-3′′b),2.69(1H,dd,J=5.0,12.0Hz,H-2a),2.62(1H,dd,J=6.0,12.0Hz,H-2b),2.13(1H,m,H-3),1.05(9H,s,CH3-6′′,CH3-7′′,CH3-8′′),0.90(3H,d,J=6.5Hz,CH3-4),0.89(3H,d,J=6.5Hz,CH3-5)。13C NMR(125MHz,d6-DMSO)δ204.4,166.3,166.2,162.3,104.6,95.9,92.3,71.5,68.7,52.3,50.2,45.4,28.6,28.6,28.6,24.6,22.7,22.6
实施例7 (R)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4,6-羟基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐的制备
按照实施例4中步骤4的方法，采用实施例3中步骤3所得的216mg(0.26mmol)(S)-1-[2-(2-羟基-3-对甲苯磺酰氧基丙氧基)-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮和3mL(26.8mmol)叔丁胺反应，得油状物110mg。该油状物催化氢化后，经制备HPLC（YMC柱，22%乙腈）分离，得到(R)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4,6-二羟基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐42mg,收率43%。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ5.89(1H,br.s,H-3′),5.81(1H,br.s,H-5′),4.01(1H,dd,J=4.0,9.5Hz,H-1′′a),3.89(1H,overlap,H-1′′b),3.84(1H,m,H-2′′),2.94(1H,dd,J=7.0,16.0Hz,H-3′′a),2.85(1H,dd,J=6.5,16.0Hz,H-3′′b),2.69(1H,dd,J=5.0,12.0Hz,H-2a),2.62(1H,dd,J=6.0,12.0Hz,H-2b),2.13(1H,m,H-3),1.05(9H,s,CH3-6′′,CH3-7′′,CH3-8′′),0.90(3H,d,J=6.5Hz,CH3-4),0.89(3H,d,J=6.5Hz,CH3-5)。13C NMR(125MHz,d6-DMSO)δ204.4,166.3,166.2,162.3,104.6,95.9,92.3,71.5,68.7,52.3,50.2,45.4,28.6,28.6,28.6,24.6,22.7,22.6
实施例8 (S)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4,6-二羟基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐的制备
按照实施例4中步骤4的方法，采用实施例5中步骤3所得的200mg(0.26mmol)(R)-1-[2-(2-羟基-3-对甲苯磺酰氧基丙氧基)-4,6-二苯甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮和3mL(26.8mmol)叔丁胺反应，得油状物130mg。该油状物催化氢化后，经制备HPLC（YMC柱，22%乙腈）分离，得到(S)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4,6-二羟基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐40mg,收率41%。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ5.89(1H,br.s,H-3′),5.81(1H,br.s,H-5′),4.01(1H,dd,J=4.0,9.5Hz,H-1′′a),3.89(1H,overlap,H-1′′b),3.84(1H,m,H-2′′),2.94(1H,dd,J=7.0,16.0Hz,H-3′′a),2.85(1H,dd,J=6.5,16.0Hz,H-3′′b),2.69(1H,dd,J=5.0,12.0Hz,H-2a),2.62(1H,dd,J=6.0,12.0Hz,H-2b),2.13(1H,m,H-3),1.05(9H,s,CH3-6′′,CH3-7′′,CH3-8′′),0.90(3H,d,J=6.5Hz,CH3-4),0.89(3H,d,J=6.5Hz,CH3-5)。13C NMR(125MHz,d6-DMSO)δ204.4,166.3,166.2,162.3,104.6,95.9,92.3,71.5,68.7,52.3,50.2,45.4,28.6,28.6,28.6,24.6,22.7,22.6.
实施例9(±)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐的制备
步骤1：1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-丁酮的制备
将1.24g(10mmol)3-甲氧基苯酚溶于30mL三氟化硼乙醚溶液中，加入1.21g(10mmol)异戊酰氯，之后于80℃下加热反应2小时，待反应液冷却后倾入50mL5%的醋酸钾溶液中，用3×30mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性，再用3×10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；减压蒸干溶剂后，进行硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯30:1）分离，得到1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-丁酮1.95g，收率94%。
步骤2：(±)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮的制备
将按照步骤1得到的1.04g(5mmol)1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-丁酮溶于60mL N,N-二甲基甲酰胺中，通入氮气，搅拌5分钟；加入0.12g(5mmol)氢化钠，于40℃下反应20分钟，持续通入氮气；加入2.31g(25mmol)(±)2-氯甲基环氧乙烷，于90℃下反应2小时；待反应液冷却至室温后，倾入100mL水中，用3×50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用3×15mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；减压蒸干溶剂，经硅胶柱色谱（石油醚：乙酸乙酯10:1）分离得到(±)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮0.80g，收率61%。
步骤3：(±)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐制备
将步骤2中所得的264mg(1mmol)(±)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮置于厚壁耐压管中，加入3mL(35mmol)异丙胺，搅拌均匀，于70℃下反应2小时；冷却后减压蒸干反应液，残留物用20mL无水乙醚溶解，搅拌下滴加饱和氯化氢乙醚溶液，过滤，得固体(±)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐70mg，收率19%。
1H NMR(500MHz,D2O)δ7.61(1H,d,J=8.5Hz,H-6′),6.54(1H,dd,J=8.5,1.5Hz,H-5′),6.47(1H,d,J=1.5Hz,H-3′),4.23(1H,m,H-2′′),4.06(2H,d,J=4.5Hz,H-1′′),3.74(3H,s,OCH3),3.39(1H,m,H-5′′),3.22(1H,dd,J=3.5,13.0Hz,H-3′′a),3.11(1H,dd,J=8.0,13.5Hz,H-3′′b),2.71(1H,dd,J=3.5,12.0Hz,H-2a),2.65(1H,dd,J=3.5,12.0Hz,H-2b),1.93(1H,m,H-3),1.24(3H,d,J=6.0Hz,CH3-6′′),1.22(3H,d,J=6.0Hz,CH3-7′′),0.77(6H,d,J=6.5Hz,CH3-4,CH3-5)。13C NMR(125MHz,D2O)δ205.0,165.7,165.3,132.3,114.0,106.8,100.7,71.8,69.2,55.6,52.7,49.5,45.4,24.5,22.8,22.8,22.6,22.6。
实施例10 (R)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮的制备
步骤1：(R)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮的制备
将按照实施例9中步骤1的方法得到的1.04g(5mmol)1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-丁酮溶于1.2mL N,N-二甲基甲酰胺和1.8mL水的混合溶液中，加入0.93g(10mmol)(R)-2-氯甲基环氧乙烷向反应液滴加含0.40g(10mmol)氢氧化钠的水溶液5mL，于室温下搅拌反应48小时。反应液用3×25mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用3×15mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；减压蒸干溶剂，经硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯10:1）分离得到(R)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮0.11g，收率8%。
步骤2：(R)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐制备
按照实施例9中步骤3的方法，用步骤1中所得的60mg(0.23mmol)(R)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮和3mL(35mmol)异丙胺反应，得固体(R)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐40mg，收率48%。
1H NMR(500MHz,D2O)δ7.61(1H,d,J=8.5Hz,H-6′),6.54(1H,dd,J=8.5,1.5Hz,H-5′),6.47(1H,d,J=1.5Hz,H-3′),4.23(1H,m,H-2′′),4.06(2H,d,J=4.5Hz,H-1′′),3.74(3H,s,OCH3),3.39(1H,m,H-5′′),3.22(1H,dd,J=3.5,13.0Hz,H-3′′a),3.11(1H,dd,J=8.0,13.5Hz,H-3′′b),2.71(1H,dd,J=3.5,12.0Hz,H-2a),2.65(1H,dd,J=3.5,12.0Hz,H-2b),1.93(1H,m,H-3),1.24(3H,d,J=6.0Hz,CH3-6′′),1.22(3H,d,J=6.0Hz,CH3-7′′),0.77(6H,d,J=6.5Hz,CH3-4,CH3-5)。13C NMR(125MHz,D2O)δ205.0,165.7,165.3,132.3,114.0,106.8,100.7,71.8,69.2,55.6,52.7,49.5,45.4,24.5,22.8,22.8,22.6,22.6。
实施例11 (S)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐的制备
步骤1：(S)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮的制备
按照实施例10中步骤1的方法，用1.04g(5mmol)1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3甲基-1-丁酮，0.93g(10mmol)(S)-2-氯甲基环氧乙烷及0.40g(10mmol)氢氧化钠反应，经硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯10:1）分离得到(S)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮0.13g，收率9%。
步骤2：(S)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐的制备
按照实施例9中步骤3的方法，用步骤1中所得的60mg(0.23mmol)(S)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮和3mL(35mmol)异丙胺反应，得固体(S)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐35mg，收率42%。
1H NMR(500MHz,D2O)δ7.61(1H,d,J=8.5Hz,H-6′),6.54(1H,dd,J=8.5,1.5Hz,H-5′),6.47(1H,d,J=1.5Hz,H-3′),4.23(1H,m,H-2′′),4.06(2H,d,J=4.5Hz,H-1′′),3.74(3H,s,OCH3),3.39(1H,m,H-5′′),3.22(1H,dd,J=3.5,13.0Hz,H-3′′a),3.11(1H,dd,J=8.0,13.5Hz,H-3′′b),2.71(1H,dd,J=3.5,12.0Hz,H-2a),2.65(1H,dd,J=3.5,12.0Hz,H-2b),1.93(1H,m,H-3),1.24(3H,d,J=6.0Hz,CH3-6′′),1.22(3H,d,J=6.0Hz,CH3-7′′),0.77(6H,d,J=6.5Hz,CH3-4,CH3-5)。13C NMR(125MHz,D2O)δ205.0,165.7,165.3,132.3,114.0,106.8,100.7,71.8,69.2,55.6,52.7,49.5,45.4,24.5,22.8,22.8,22.6,22.6。
实施例12 (±)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐的制备
按照实施例9中步骤2-3的方法，用264mg(1mmol)(±)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮和3mL(28.6mmol)叔丁基胺反应，得到固体(±)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐80mg，收率21%。
1H NMR(500MHz,D2O)δ7.62(1H,d,J=8.5Hz,H-6′),6.53(1H,dd,J=8.5,1.5Hz,H-5′),6.45(1H,d,J=1.5Hz,H-3′),4.27(1H,m,H-2′′),4.11(2H,d,J=4.5Hz,H-1′′),3.65(3H,s,OCH3),3.30(1H,dd,J=3.5,13.0Hz,H-3′′a),3.11(1H,dd,J=8.0,13.5Hz,H-3′′b),2.69(1H,dd,J=3.5,11.5Hz,H-2a),2.60(1H,dd,J=3.5,11.5Hz,H-2b),1.90(1H,m,H-3),1.42(9H,s,CH3-6′′,CH3-7′′,CH3-8′′),,0.73(6H,d,J=6.5Hz,CH3-4,CH3-5)。13C NMR(125MHz,D2O)δ205.0,166.3,164.5,131.7,112.3,105.7,99.9,72.4,69.5,55.6,52.3,50.4,45.4,28.6,28.6,28.6,24.6,22.6,22.6
实施例13 (R)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐的制备
按照实施例10的方法，用50mg(0.19mmol)(R)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮和3mL(26.8mmol)叔丁基胺反应，得固体(R)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐25mg，收率35%。
1H NMR(500MHz,D2O)δ7.62(1H,d,J=8.5Hz,H-6′),6.53(1H,dd,J=8.5,1.5Hz,H-5′),6.45(1H,d,J=1.5Hz,H-3′),4.27(1H,m,H-2′′),4.11(2H,d,J=4.5Hz,H-1′′),3.65(3H,s,OCH3),3.30(1H,dd,J=3.5,13.0Hz,H-3′′a),3.11(1H,dd,J=8.0,13.5Hz,H-3′′b),2.69(1H,dd,J=3.5,11.5Hz,H-2a),2.60(1H,dd,J=3.5,11.5Hz,H-2b),1.90(1H,m,H-3),1.42(9H,s,CH3-6′′,CH3-7′′,CH3-8′′),,0.73(6H,d,J=6.5Hz,CH3-4,CH3-5)。13C NMR(125MHz,D2O)δ205.0,166.3,164.5,131.7,112.3,105.7,99.9,72.4,69.5,55.6,52.3,50.4,45.4,28.6,28.6,28.6,24.6,22.6,22.6
实施例14 (S)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐的制备
按照实施例11的方法，用60mg(0.23mmol)(S)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮和3mL(26.8mmol)叔丁基胺反应，得固体(S)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐30mg，收率34%。
1H NMR(500MHz,D2O)δ7.62(1H,d,J=8.5Hz,H-6′),6.53(1H,dd,J=8.5,1.5Hz,H-5′),6.45(1H,d,J=1.5Hz,H-3′),4.27(1H,m,H-2′′),4.11(2H,d,J=4.5Hz,H-1′′),3.65(3H,s,OCH3),3.30(1H,dd,J=3.5,13.0Hz,H-3′′a),3.11(1H,dd,J=8.0,13.5Hz,H-3′′b),2.69(1H,dd,J=3.5,11.5Hz,H-2a),2.60(1H,dd,J=3.5,11.5Hz,H-2b),1.90(1H,m,H-3),1.42(9H,s,CH3-6′′,CH3-7′′,CH3-8′′),,0.73(6H,d,J=6.5Hz,CH3-4,CH3-5)。13C NMR(125MHz,D2O)δ205.0,166.3,164.5,131.7,112.3,105.7,99.9,72.4,69.5,55.6,52.3,50.4,45.4,28.6,28.6,28.6,24.6,22.6,22.6实施例15(±)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐的制备
步骤1：1-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)-3-甲基-1-丁酮的制备
将1.54g(10mmol)3,5-二甲氧基苯酚溶于20mL三氟化硼乙醚溶液中，加入1.21g(10mmol)异戊酰氯，之后于80℃下加热反应2小时，待反应液冷却后倾入50mL5%的醋酸钾溶液中，用3×30mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性，再用3×10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；减压蒸干溶剂后，进行硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯30:1）分离，得到1-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)-3-甲基-1-丁酮1.7g，收率71%。
步骤2：(±)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮的制备
按照实施例9中步骤2的方法，用步骤1中得到的1.00g(4.2mmol)1-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)-3-甲基-1-丁酮，1.94g(21mmol)(±)2-氯甲基环氧乙烷及0.10g(4.2mmol)氢化钠反应，经硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯30:1）得到(±)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮0.9g，收率69%。
步骤3：(±)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐的制备
按照实施例9中步骤3的方法，用步骤2中所得的294mg(1mmol)(±)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮和3mL(35mmol)异丙胺反应，得固体(±)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐110mg，收率28%。
1H NMR(500MHz,D2O)δ6.15(1H,br.s,H-5′),6.09(1H,br.s,H-3′),4.10(1H,m,H-2′′),3.92(2H,d,J=4.5Hz,H-1′′),3.67(3H,s,OCH3),3.62(3H,s,OCH3),3.33(1H,m,H-5′′),3.08(1H,dd,J=3.0,13.0Hz,H-3′′a),2.96(1H,dd,J=9.0,13.0Hz,H-3′′b),2.56(2H,br.d,J=7.0Hz,H-2),1.86(1H,m,H-3),1.18(3H,d,J=6.5Hz,CH3-6′′),1.17(3H,d,J=6.5Hz,CH3-7′′),0.72(6H,d,J=6.5Hz,CH3-4,CH3-5)。13C NMR(125MHz,D2O)δ205.0,165.7,165.3,162.7,105.8,92.9,90.8,71.8,69.2,56.0,55.9,52.7,49.5,48.7,24.5,22.7,22.7,22.6,22.6。
实施例16 (R)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐的制备
步骤1：(R)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮的制备
按照实施例10中步骤1的方法，用实施例15步骤1中得到的1.00g(4.2mmol)1-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)-3-甲基-1-丁酮，1.94g(21mmol)(R)-2-氯甲基环氧乙烷及0.10g(4.2mmol)氢氧化钠反应，经硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯30:1）得到(R)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮0.30g，收率24%。
步骤2：(R)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐的制备
按照实施例10中步骤2的方法，用步骤1中所得的150mg(0.51mmol)(R)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮和3mL(35mmol)异丙胺反应，得固体(R)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐130mg，收率65%。
1H NMR(500MHz,D2O)δ6.15(1H,br.s,H-5′),6.09(1H,br.s,H-3′),4.10(1H,m,H-2′′),3.92(2H,d,J=4.5Hz,H-1′′),3.67(3H,s,OCH3),3.62(3H,s,OCH3),3.33(1H,m,H-5′′),3.08(1H,dd,J=3.0,13.0Hz,H-3′′a),2.96(1H,dd,J=9.0,13.0Hz,H-3′′b),2.56(2H,br.d,J=7.0Hz,H-2),1.86(1H,m,H-3),1.18(3H,d,J=6.5Hz,CH3-6′′),1.17(3H,d,J=6.5Hz,CH3-7′′),0.72(6H,d,J=6.5Hz,CH3-4,CH3-5)。13C NMR(125MHz,D2O)δ205.0,165.7,165.3,162.7,105.8,92.9,90.8,71.8,69.2,56.0,55.9,52.7,49.5,48.7,24.5,22.7,22.7,22.6,22.6。
实施例17(S)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐的制备
步骤1：(S)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮的制备
按照实施例11中步骤1的方法，用实施例15中步骤1得到的1.00g(4.2mmol)1-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)-3-甲基-1-丁酮，1.94g(21mmol)(R)-2-氯甲基环氧乙烷及0.10g(4.2mmol)氢氧化钠反应，经硅胶柱色谱（石油醚：乙酸乙酯30:1）得到(S)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮0.27g，收率22%。
步骤2：(R)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐的制备
按照实施例11中步骤2的方法，用步骤1中所得的130mg(0.44mmol)(S)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮和3mL(35mmol)异丙胺反应，得固体(S)-1-[2-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐100mg，收率58%。
1H NMR(500MHz,D2O)δ6.15(1H,br.s,H-5′),6.09(1H,br.s,H-3′),4.10(1H,m,H-2′′),3.92(2H,d,J=4.5Hz,H-1′′),3.67(3H,s,OCH3),3.62(3H,s,OCH3),3.33(1H,m,H-5′′),3.08(1H,dd,J=3.0,13.0Hz,H-3′′a),2.96(1H,dd,J=9.0,13.0Hz,H-3′′b),2.56(2H,br.d,J=7.0Hz,H-2),1.86(1H,m,H-3),1.18(3H,d,J=6.5Hz,CH3-6′′),1.17(3H,d,J=6.5Hz,CH3-7′′),0.72(6H,d,J=6.5Hz,CH3-4,CH3-5)。13C NMR(125MHz,D2O)δ205.0,165.7,165.3,162.7,105.8,92.9,90.8,71.8,69.2,56.0,55.9,52.7,49.5,48.7,24.5,22.7,22.7,22.6,22.6。
实施例18 (±)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐的制备
按照实施例15的方法，用294mg(1mmol)(±)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮和3mL(26.8mmol)叔丁基胺反应，得固体(±)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐200mg，收率49%。
1H NMR(500MHz,D2O)δ6.23(1H,br.s,H-5′),6.16(1H,br.s,H-3′),4.11(1H,m,H-2′′),3.99(2H,d,J=4.5Hz,H-1′′),3.73(3H,s,OCH3),3.68(3H,s,OCH3),3.33(1H,m,H-5′′),3.13(1H,dd,J=3.0,13.0Hz,H-3′′a),2.96(1H,dd,J=9.0,13.0Hz,H-3′′b),2.63(1H,br.d,J=7.0Hz,H-2),1.91(1H,m,H-3),1.41(9H,s,CH3-6′′,CH3-7′′,CH3-8′′),0.76(6H,d,J=7.0Hz,CH3-4,CH3-5)。13C NMR(125MHz,D2O)δ205.1,165.5,165.4,162.3,104.9,93.0,90.5,72.8,68.7,55.8,55.6,52.8,50.8,45.4,28.7,28.7,28.7,24.6,22.6,22.6。
实施例19 (R)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐的制备
按照实施例16的方法，用150mg(0.51mmol)(R)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮和3mL(26.8mmol)叔丁基胺反应，得固体(R)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐128mg，收率62%。
1H NMR(500MHz,D2O)δ6.23(1H,br.s,H-5′),6.16(1H,br.s,H-3′),4.11(1H,m,H-2′′),3.99(2H,d,J=4.5Hz,H-1′′),3.73(3H,s,OCH3),3.68(3H,s,OCH3),3.33(1H,m,H-5′′),3.13(1H,dd,J=3.0,13.0Hz,H-3′′a),2.96(1H,dd,J=9.0,13.0Hz,H-3′′b),2.63(1H,br.d,J=7.0Hz,H-2),1.91(1H,m,H-3),1.41(9H,s,CH3-6′′,CH3-7′′,CH3-8′′),0.76(6H,d,J=7.0Hz,CH3-4,CH3-5)。13C NMR(125MHz,D2O)δ205.1,165.5,165.4,162.3,104.9,93.0,90.5,72.8,68.7,55.8,55.6,52.8,50.8,45.4,28.7,28.7,28.7,24.6,22.6,22.6。
实施例20 (S)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐的制备
按照实施例17的方法，用130mg(0.44mmol)(S)-1-[2-(环氧乙-2-基)甲氧基-4,6-二甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮和3mL(26.8mmol)叔丁基胺反应，得固体(S)-1-[2-(2-羟基-3-叔丁胺基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-丁酮盐酸盐135mg，收率76%。
1H NMR(500MHz,D2O)δ6.23(1H,br.s,H-5′),6.16(1H,br.s,H-3′),4.11(1H,m,H-2′′),3.99(2H,d,J=4.5Hz,H-1′′),3.73(3H,s,OCH3),3.68(3H,s,OCH3),3.33(1H,m,H-5′′),3.13(1H,dd,J=3.0,13.0Hz,H-3′′a),2.96(1H,dd,J=9.0,13.0Hz,H-3′′b),2.63(1H,br.d,J=7.0Hz,H-2),1.91(1H,m,H-3),1.41(9H,s,CH3-6′′,CH3-7′′,CH3-8′′),0.76(6H,d,J=7.0Hz,CH3-4,CH3-5)。13C NMR(125MHz,D2O)δ205.1,165.5,165.4,162.3,104.9,93.0,90.5,72.8,68.7,55.8,55.6,52.8,50.8,45.4,28.7,28.7,28.7,24.6,22.6,22.6。
实施例21 4-(哌啶-1-基)-1-(2,4,6-三羟基苯基)-1-丁酮盐酸盐的制备
步骤1：4-(哌啶-1-基)丁腈的制备
将2.58g（25mmol）4-氯丁腈溶于5mL乙腈，加入3.5g（25mmol）无水碳酸钾和少量碘化钠，缓慢滴入2.13g(25mmol)哌啶，室温下搅拌20h。减压蒸干溶剂，残余物中加入10mL水溶解，用3×15mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用2×10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得油状液体3.30g。
步骤2：4-(哌啶-1-基)-1-(2,4,6-三羟基苯基)-1-丁酮盐酸盐的制备
将1.33g间苯三酚（10.5mmol）溶于10mL硝基苯中，加入步骤1中所得油状物1.60g，通入干燥HCl气体，于室温下搅拌12h。反应液放置过夜，过滤，将固体溶于10mL水中，加热回流1h。冷却，过滤，所得固体用乙醇-水（4:1）重结晶，得4-(哌啶-1-基)-1-(2,4,6-三羟基苯基)-1-丁酮盐酸盐0.67g，收率20%。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ12.23(2H,s,OH-2′,OH-6′),10.45(1H,s,OH-4′),5.81(2H,s,H-3′,H-5′),3.43(2H,br.d,J=11.5Hz,H-2′′a,H-6′′a),3.08(2H,t,J=6.5Hz,H-2),3.05(2H,overlap,H-4),2.86(2H,m,H-2′′b,H-6′′b),1.94(2H,m,H-3),1.79(2H,br.d,J=14.0Hz,H-3′′a,H-5′′a),1.65(2H,overlap,H-3′′b,H-5′′b),1.60(1H,m,H-4′′a,),1.38(1H,m,H-4′′b)。13C NMR(125MHz,d6-DMSO)δ202.8,164.5,163.9,163.9,103.4,94.3,94.3,55.2,51.8,51.8,38.7,22.3,22.3,21.0,17.9。
实施例22 4-(甲基环己基胺)-1-(2,4,6-三羟基苯基)1-丁酮盐酸盐的制备
步骤1：4-(甲基环己基胺)丁腈的制备
按照实施例21中步骤1的方法，用1.98g（19.2mmol）4-氯丁腈，2.56g（19.2mmol）无水碳酸钾和少量NaI，以及2.17g(19.2mmol)甲基环己基胺反应后得油状液体4.00g。
步骤2：4-(甲基环己基胺)-1-(2,4,6-三羟基苯基)1-丁酮盐酸盐的制备
将1.05g间苯三酚（8.33mmol）溶于10mL硝基苯中，加入步骤1中所得油状物1.5g，通入干燥HCl气体，于室温下搅拌9h。反应液放置过夜后，加入15mL水，分出水层，有机层用2×15mL水萃取，合并水层，加热回流1h。冷却，过滤，所得固体用乙醇-水（4:1）重结晶，得4-(甲基环己基胺)-1-(2,4,6-三羟基苯基)1-丁酮盐酸盐0.30g，收率11%。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ5.81(2H,s,H-3′,H-5′),2.98(2H,t,J=7.0Hz,H-2),2.44(2H,t,J=7.0Hz,H-4),2.35(1H,m,H-1′′),2.18(3H,s,NCH3),1.74(2H,overlap,H-3),1.73(2H,overlap,H-2′′a,H-6′′a),1.71(2H,m,H-2′′b,H-6′′b),1.54(1H,br.d,J=12.5Hz,H-4′′a),1.16(2H,m,H-3′′a,H-5′′a),1.12(2H,m,H-3′′b,H-5′′b),1.04(1H,m,H-4′′b)。13C NMR(125MHz,d6-DMSO)δ204.9,164.8,164.7,164.7,104.4,94.7,94.7,62.1,52.3,40.3,37.0,27.8,27.8,25.9,25.4,25.4,22.6。
实施例23 4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2,4,6-三羟基苯基)1-丁酮盐酸盐的制备
步骤1：4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]丁腈的制备
按照实施例21中步骤1的方法，用1.35g(13mmol)4-氯丁腈，1.80g(15mmol)无水碳酸钾和少量NaI，以及2.90g(15mmol)4-(3-氯苯基)哌嗪反应后得油状液体4.00g。
步骤2：4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2,4,6-三羟基苯基)1-丁酮盐酸盐的制备
将1.05g间苯三酚（8.33mmol）溶于10mL硝基苯中，加入步骤1中所得油状物3.00g，通入干燥HCl气体，于室温下搅拌9h。反应液放置过夜后，加入15mL水，分出水层，有机层用2×15mL水萃取，合并水层，加热回流1h。冷却，过滤，所得固体用乙醇-水（5:1）重结晶，得4-(甲基环己基胺)-1-(2,4,6-三羟基苯基)1-丁酮盐酸盐0.45g，收率13%。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ12.21(2H,s,OH-2′,OH-6′),10.43(1H,s,OH-4′),7.26(1H,t,J=8.0Hz,H-5′′′),7.05(1H,br.s,H-H-2′′′),6.96(1H,br.d,J=8.0Hz,H-H-4′′′),6.87(1H,br.d,J=8.0Hz,H-6′′′),5.82(2H,s,H-3′,H-5′),3.90(2H,br.d,J=12.5Hz,H-2′′a,H-6′′a),3.59(2H,br.d,J=11.5Hz,H-3′′a,H-5′′a),3.19(2H,overlap,H-2′′b,H-6′′b),3.16(2H,overlap,H-3′′b,H-5′′b),3.10(2H,t,J=6.5Hz,H-2),3.01(2H,t,J=11.5Hz,H-4),1.99(2H,m,H-3)。13C NMR(125MHz,d6-DMSO)δ203.0,164.8,164.1,164.1,150.7,133.9,130.6,119.2,115.2,114.1,103.6,94.6,94.6,55.1,50.5,50.5,44.9,44.9,38.9,18.2。
实施例24 (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)丙酸的制备
步骤1：(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)丙酸甲酯的制备
将196mg(1mmol)2,4,6-三甲氧基苯甲醛溶于10mL甲醇中，加入76mg(1.2mmol)NaBH3CN和280mg(2mmol)丙氨酸甲酯盐酸盐，氩气保护，室温下搅拌3h。向反应液中加入20mL水，用3×25mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用3×10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，进行硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯4:1）分离得到(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)丙酸甲酯118mg，收率42%。
步骤2：(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)丙酸的制备
将步骤1得到的100mg(0.35mmol)(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)丙酸甲酯溶解于20mL5%KOH乙醇水（EtOH:H2O=1:1）溶液中，室温下搅拌2h，加入Amberlite120H+树脂，搅拌至溶液pH=7,过滤，滤液浓缩，经制备HPLC（YMC,20%乙腈）纯化，得到(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)丙酸85mg，收率90%。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ6.27(2H,s,H-3′,H-5′),4.07(2H,br.s,H-1),3.80(6H,s,OCH3-2′,OCH3-6′),3.79(3H,s,OCH3-4′),3.36(1H,m,H-3),1.44(3H,d,J=6.0Hz,CH3-5)。13C NMR(125MHz,d6-DMSO)δ170.8,162.5,159.7,159.7,99.3,90.7,90.7,55.9,55.9,55.6,54.0,37.7,15.2。
实施例25 (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-3-苯基丙酸的制备
步骤1：(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-3-苯基丙酸甲酯的制备
按照实施例24中步骤1的方法，用196mg(1mmol)2,4,6-三甲氧基苯甲醛，76mg(1.2mmol)NaBH3CN和520mg(2mmol)苯丙氨酸甲酯盐酸盐反应后，经硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯10:1）分离得到(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-3-苯基丙酸甲酯136mg，收率38%。
步骤2：(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-3-苯基丙酸的制备
按照实施例24中步骤2的方法，用步骤1得到的100mg(0.28mmol)(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-3-苯基丙酸甲酯反应后，经制备HPLC（YMC,30%乙腈）纯化，得到(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-3-苯基丙酸85mg，收率88%。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ7.32(2H,t,J=7.5Hz,H-3′′,H-5′′),7.26(1H,t,J=8.0Hz,H-4′′),7.22(2H,d,J=7.5Hz,H-2′′,H-6′′),6.27(2H,s,H-3′,H-5′),4.07(2H,br.s,H-1),3.91(1H,br.s,H-3),3.80(3H,s,OCH3-4′),3.78(6H,s,OCH3-2′,OCH3-6′),3.32(1H,dd,J=13.5,4.5Hz,H-5a),3.09(1H,dd,J=13.5,8.0Hz,H-5b)13C NMR(125MHz,d6-DMSO)δ169.2,162.4,159.6,159.6,134.8,129.3,129.3,128.4,128.4,127.1,98.8,90.6,90.6,59.3,55.8,55.8,55.4,38.3,34.9。
实施例26 (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-5-氨基-5-氧戊酸的制备
步骤1：(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)戊二酸二甲酯的制备
按照实施例24中步骤1的方法，用196mg(1mmol)2,4,6-三甲氧基苯甲醛，76mg(1.2mmol)NaBH3CN和410mg(2mmol)谷氨酸二甲酯盐酸盐反应后，经硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯1:1）分离得到(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-4-氨基-4-氧丁酸甲酯165mg，收率50%。
步骤2：(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)戊二酸的制备
按照实施例24中步骤2的方法，用步骤1得到的100mg(0.31mmol)(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-5-氨基-5-氧丁酸甲酯反应后，经制备HPLC（YMC,13%乙腈）纯化，得到(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)戊二酸91mg，收率95%。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ6.26(2H,s,H-3′,H-5′),4.03(1H,d,J=13.0Hz,H-1a),3.97(1H,d,J=13.0Hz,H-1b),3.79(6H,s,OCH3-2′,OCH3-6′),3.78(3H,s,OCH3-4′),3.44(1H,t,J=6.5Hz,H-3),2.41(1H,m,H-5a),2.32(1H,m,H-5b),2.01(1H,m,H-6a),1.94(1H,m,H-6b)。13C NMR(125MHz,d6-DMSO)δ173.7,169.9,162.3,159.6,159.6,99.8,90.7,90.7,58.8,55.9,55.9,55.5,38.5,30.3,24.9。
实施例27 (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)丁二酸的制备
步骤1：(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)丁二酸二甲酯的制备
按照实施例24中步骤1的方法，用196mg(1mmol)2,4,6-三甲氧基苯甲醛，76mg(1.2mmol)NaBH3CN和420mg(2mmol)天冬氨酸二甲酯盐酸盐反应后，经硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯5:1）分离得到(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)丁二酸二甲酯155mg，收率46%。
步骤2：(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)丁二酸的制备
按照实施例24中步骤2的方法，用步骤1得到的100mg(0.29mmol)(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)丁二酸二甲酯反应后，经制备HPLC（YMC,9%乙腈）纯化，得到(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)丁二酸75mg，收率85%。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ6.28(2H,s,H-3′,H-5′),4.17(1H,d,J=13.0Hz,H-1a),4.13(1H,d,J=13.0Hz,H-1b),3.99(1H,t,J=6.0Hz,H-3),3.80(3H,s,OCH3-4′),3.79(6H,s,OCH3-2′,OCH3-6′),2.84(2H,br.s,H-5)。13C NMR(125MHz,d6-DMSO)δ171.1,169.2,162.5,159.6,159.6,99.2,90.8,90.8,56.0,56.0,55.5,54.7,39.0,34.0。
实施例28 (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-3-羟基丙酸的制备
步骤1：(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-3-羟基丙酸甲酯的制备
按照实施例24中步骤1的方法，用196mg(1mmol)2,4,6-三甲氧基苯甲醛，76mg(1.2mmol)NaBH3CN和310mg(2mmol)丝氨酸甲酯盐酸盐反应后，经硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯1:1）分离得到(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-3-羟基丙酸甲酯110mg，收率37%。
步骤2：(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-3-羟基丙酸的制备
按照实施例24中步骤2的方法，用步骤1得到的100mg(0.33mmol)(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-3-羟基丙酸甲酯反应后，经制备HPLC（YMC,13%乙腈）纯化，得到(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)-3-羟基丙酸86mg，收率92%。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ6.27(2H,s,H-3′,H-5′),4.10(2H,br.s,H-1),3.85(1H,overlap,H-5a),3.85(1H,overlap,H-5b),3.79(6H,s,OCH3-2′,OCH3-6′),3.78(3H,s,OCH3-4′),3.48(1H,br.s,H-3)。13C NMR(125MHz,d6-DMSO)δ168.4,162.3,159.7,159.7,99.4,90.8,90.8,60.8,59.3,56.0,56.0,55.5,38.7。
实施例29 (S)-2-(2,4,6-三羟基苯甲胺基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙酸的制备
步骤1：(S)-2-(2,4,6-三羟基苯甲胺基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙酸甲酯的制备
按照实施例24中步骤1的方法，用196mg(1mmol)2,4,6-三甲氧基苯甲醛，76mg(1.2mmol)NaBH3CN和411mg(2mmol)组氨酸甲酯盐酸盐反应后，经硅胶柱色谱（二氯甲烷:甲醇10:1）分离得到(S)-2-(2,4,6-三羟基苯甲胺基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙酸甲酯97mg，收率28%。
步骤2：(S)-2-(2,4,6-三羟基苯甲胺基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙酸的制备
按照实施例24中步骤2的方法，用步骤1得到的97mg(0.28mmol)(S)-2-(2,4,6-三羟基苯甲胺基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙酸甲酯反应后，经制备HPLC（YMC,10%乙腈）纯化，得到(S)-2-(2,4,6-三羟基苯甲胺基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙酸70mg，收率74%。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ7.95(1H,s,H-3′′),7.47(1H,s,H-5′′),6.29(2H,s,H-3′,H-5′),4.13(1H,d,J=13.5Hz,H-1a),4.07(1H,d,J=13.5Hz,H-1b),3.91(1H,br.s,H-3),3.79(3H,s,OCH3-4′),3.80(6H,s,OCH3-2′,OCH3-6′),3.32(1H,dd,J=15.5,6.0Hz,H-5a),3.24(1H,dd,J=15.5,8.0Hz,H-5b)13C NMR(125MHz,d6-DMSO)δ168.9,162.6,159.8,159.8,134.5,127.6,117.8,99.1,90.8,90.8,57.4,55.9,55.9,55.6,38.5,24.8。
药理实验
实验例1
（一）材料和方法：
材料：BV2细胞（小鼠小胶质细胞系）
Griess试剂：以蒸馏水配制0.1%萘乙二胺，以5%磷酸配制1%对氨基苯磺酸，两者在临用前以1:1等体积混合
姜黄素，用DMSO配制，终浓度为10-5,10-6,10-7mol/L
脂多糖，用无菌PBS配制，终浓度为300ng/mL
受试化合物，用DMSO配制，终浓度为10-5,10-6,10-7mol/L
方法：
1)BV2细胞于含10%新生牛血清的DMEM-F12培养基中培养，于37°C，5％CO2/95％空气，100％相对湿度下生长。
2)对数生长期的BV2细胞，经消化计数后，以2×104个／孔接种到96孔板中，24小时后加入不同浓度的受试化合物和阳性对照药姜黄素（10-5,10-6,10-7M）,1小时后加入LPS，终浓度为300ng／mL，继续培养24小时，收集培养基上清液。
3)取细胞培养液上液清100μL，加入等体积Griess试剂，室温静置20min，蒸馏水调零，于酶标仪上在540nm处测定OD值，同时以硝酸钠为标准品，测定OD值，计算待测样品中NO2 -的浓度反映NO的浓度。
（二）结果（表1）
表1
结论：多个受试化合物均表现出了良好的抑制小胶质细胞的活性(1×10-5mol/L浓度下，抑制率>50%)，其中实施例1，2，26，28表示的化合物的活性与阳性对照药物姜黄素相当。
实验例2
（一）材料和方法：
材料：孕18d的SD大鼠胚胎
脂多糖，用无菌PBS配制，终浓度为100ng/mL
Aβ25-35，用无菌PBS配制，37℃下老化7天，终浓度为2.5×10-5mol/L
姜黄素，用DMSO配制，终浓度为10-5mol/L
多奈哌齐，用DMSO配制，终浓度为5×10-6mol/L
受试化合物（实施例6，27，45，47）,用DMSO配制，终浓度为10-5,10-6，10-7mol/L
ELISA试剂盒（R&D公司）
LDH检测试剂（南京建成生物试剂公司）
方法：
1)原代海马神经元/胶质细胞混合培养体系的建立：孕18d的SD大鼠胚胎，在解剖镜下分离海马，用移液管进行吹打，直至看不到组织块为止，过滤后接种于24孔板中。
2)细胞给药处理：上述原代细胞培养7d后，分别与受试化合物（10-5,10-6,10-7mol/L）或阳性对照药姜黄素（10-5mol/L）、多奈哌齐（5×10-6mol/L）共孵育，3h后加入刺激剂LPS100ng/mL或Aβ25-352.5×10-5mol/L，5h后取培养基测IL-1β和TNF-α。
3)细胞经药物处理7d后，收集培养基检测LDH。
（二）结果
1）化合物对LPS引起的神经炎症的抑制作用（表2）
表2
结论：实施例1、2、26和28表示的化合物可明显抑制海马神经元/胶质细胞混合培养体系在LPS刺激下出现的炎症反应，降低培养基中IL-1β、TNF-α两种细胞因子的水平，在10-5mol/L浓度下，对炎症的抑制程度与阳性对照药姜黄素相当。
2）化合物对Aβ25-35引起的神经炎症的抑制作用（表3）
表3
结论：实施例1、2、26和28表示的化合物可明显抑制海马神经元/胶质细胞混合培养体系在Aβ25-35刺激下出现的炎症反应，降低培养基中IL-1β、TNF-α两种细胞因子的水平，在10-5mol/L浓度下，对炎症的抑制程度与阳性对照药姜黄素相当。
3）化合物对LPS引起的神经元损伤的保护作用（表4）
（表4）
结论：海马神经元/胶质细胞混合培养体系在LPS的刺激下，LDH的释放量明显增加，表明神经元出现损伤。而实施例1、2、26和28表示的化合物可明显抑制LDH的释放，对神经元有保护作用，在10-5mol/L浓度下，对LDH释放的抑制程度与阳性对照药姜黄素相当。
4）化合物对Aβ25-35引起的神经元损伤的保护作用（表5）
（表5）
结论：海马神经元/胶质细胞混合培养体系在Aβ25-35的刺激下，LDH的释放量明显增加，表明神经元出现损伤。而实施例1、2、26和28表示的化合物可明显抑制LDH的释放，对神经元有保护作用，在10-5mol/L浓度下，对LDH释放的抑制程度与阳性对照药多奈哌齐相当。
实验例3
（一）材料和方法：
材料：新生SD大鼠
阿糖胞苷（Ara-C）用去离子水配制，过滤除菌，终浓度为4m mol/L
Aβ25-35，用无菌PBS配制，37℃下老化7天，终浓度为2.5×10-5mol/L
多奈哌齐，用DMSO配制，终浓度为5×10-6mol/L
受试化合物（实施例6，27，45，47）,用DMSO配制，终浓度为10-5,10-6，10-7mol/L
方法：
1）原代单纯海马神经元培养体系的建立：新生SD大鼠，解剖镜下分离海马，加胰蛋白酶消化，终止消化后，用移液管进行吹打，直至看不到组织块为止，过滤，离心后接种于96孔板中。48h后加入Ara-C，抑制胶质细胞生长。
4)细胞给药处理：上述原代细胞培养7d后，分别与受试化合物（10-5,10-6,10-7mol/L）或阳性对照药多奈哌齐（5×10-6mol/L）共孵育，3h后加入刺激剂Aβ25-352.5×10-5mol/L。
5)细胞经药物处理7d后，吸出培养液，加入无血清的培养基配制的MTT，终浓度为0.5mg/mL，37℃继续培养4h后，加150μL二甲亚砜溶解MTT，在570nm处读取吸收值。以对照组细胞存活率为100%，计算不同处理组细胞的存活率。
（二）结果
化合物对Aβ25-35引起神经元损伤的保护作用（表6）
表6
结论：单纯海马原代培养的神经元在Aβ25-35的刺激下，神经元存活率明显降低，实施例1、2、26和28表示的化合物可明显提高神经元的存活率，在10-5mol/L浓度下，对细胞存活率提高程度优于阳性对照药多奈哌齐。
Claims (11)
1.通式Ⅰ所表示的化合物、其药学上可接受的盐：
其特征在于，
1）所述化合物是通过通式IA表示的化合物，及其药学上可接受的盐，
其中，Ra表示取代或未取代直链或支链的C1-10烷基、苄基、-NO2、-CORa1，
取代基选自-OH、-F、-Cl、-Br、烷氧基、-SH、取代或未取代的呋咱基或-COOH，其中
取代基选自直链或支链的C1-10烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯磺酰基，其中
苯基和苯磺酰基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2或烷氧基
Ra1可选自取代或未取代的直链或支链的C2-10烷基，其中
烷基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、取代或未取代的苯基、-COOH或-NH2，其中
取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2或烷氧基；
或者
2），所述化合物是通过通式IB表示的化合物，及其药学上可接受的盐：
其中，R3和R5分别独立表示-H、-OH、直链或支链的C1-6烷基、-ONO2、-ORc或-SRc，其中
Rc表示取代或未取代直链或支链的C1-10烷基、苄基,
所述取代基可选自-OH、烷氧基、-F、-Cl、-Br、-NH2、-COOH
Rb1、Rb2分别独立表示H、直链或支链的C1-6烷基，C3-6环烷基或-NRb1Rb2构成五元、六元或七元的含1-3个杂原子的饱和杂环，杂环上可有取代基，其中
取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的C1-6烷基、C3-6环烷基、烷氧基、取代或未取代的苯基，其中
苯基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2、-NH2或烷氧基；
或者
3），所述化合物是通过通式IC表示的化合物，及其药学上可接受的盐：
其中，Rd1、Rd2和Rd3分别独立表示-H、直链或支链的C2-6烷基、苄基或-CF3
n可为2-5
Re1、Re2分别独立表示H、直链或支链的C1-6烷基，C3-6环烷基或-NRe1Re2构成五元、六元或七元的含1-3个杂原子的饱和杂环（吗啡啉环除外），杂环上可有取代基，其中
取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的C1-6烷基、C3-6环烷基、烷氧基、取代或未取代的苯基，其中
苯基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2、-NH2或烷氧基；
或者
4），所述化合物是通过通式ID表示的化合物，及其药学上可接受的盐：
其中，Rf1、Rf2、Rf3分别独立表示-H、直链或支链的C1-6烷基、苄基或-CF3，
R2、R4分别独立表示-H、-OH、烷氧基、-OCF3、-ONO2、-F、-Cl、-Br、-CN、-NO2、取代或未取代直链或支链的C1-10烷基、-CF3、-CORg，其中
取代基可选自-OH、烷氧基、-F、-Cl、-Br、-COOH、-NH2、-SH，
Rg可表示H、-OH、直链或支链的C1-10烷基、取代或未取代的苯基、含烯键或炔键的C1-10不饱和烃基或-NRg1Rg2，其中
取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的C1-10烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2或烷氧基
Rg1、Rg2分别独立表示H、取代或未取代直链或支链的C1-10烷基、C3-6环烷基或-NRg1Rg2构成五元、六元或七元的含1-3个杂原子的饱和杂环，其中
取代基可选自-OH、烷氧基、-F、-Cl、-Br、-COOH、-NH2，
n可为1-5的整数；
R6可表示H、取代或未取代直链或支链的C1-10烷基、C3-6环烷基或与R7、R8及相连的C原子和N原子构成四-七元的含1-3个杂原子的饱和杂环，其中
取代基可选自-OH、烷氧基、-F、-Cl、-Br、-COOH、-NH2
R7与R8分别独立表示H、取代或未取代直链或支链的C1-10烷基或与R6及相连的C原子和N原子构成四-七元的含1-3个杂原子的饱和杂环，条件是R7与R8不能同时为H，其中
取代基可选自-OH、烷氧基、-F、-Cl、-Br、-COOH、-NH2、-SH、-SRh、-CONH2、胍基、取代或未取代的苯基及芳杂基，其中
苯基及芳杂基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的C1-10烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2或烷氧基
Rh表示直链或支链的C1-10烷基。
2.根据权利要求1的化合物，及其药学上可接受的盐：其特征在于，所述Ra定义中未取代的C1-10烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基。
3.根据权利要求1的化合物，及其药学上可接受的盐：其特征在于，Ra表示以下通式IAa
其中，n选自1-5的整数；
Ra2可选自直链或支链的C1-10烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯磺酰基，其中
苯基和苯磺酰基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2或烷氧基。
4.根据权利要求1的化合物，及其药学上可接受的盐：其特征在于，所述的化合物如通式ICa所示，
其中，Re1、Re2分别独立表示H、直链或支链的C1-6烷基，C3-6环烷基或-NRe1Re2构成五元、六元或七元的含1-3个杂原子的饱和杂环（吗啡啉环除外），杂环上可有取代基，其中
取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的C1-6烷基、C3-6 环烷基、烷氧基、取代或未取代的苯基，其中
苯基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2、-NH2或烷氧基。
5.根据权利要求1的化合物，及其药学上可接受的盐：其特征在于，所述的化合物是通式IDa所示
其中，Rf1、Rf2、Rf3分别独立表示-H、直链或支链的C1-6烷基、苄基或-CF3
R6可表示H、取代或未取代直链或支链的C1-10烷基、C3-6环烷基，其中
取代基可选自-OH、烷氧基、-F、-Cl、-Br、-COOH、-NH2
R7与R8分别独立表示H、取代或未取代直链或支链的C1-10烷基，条件是R7与R8不能同时为H，其中
取代基可选自-OH、烷氧基、-F、-Cl、-Br、-COOH、-NH2、-SH、-SRh、-CONH2、胍基、取代或未取代的苯基及芳杂基，其中
苯基及芳杂基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链的C1-10烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2或烷氧基
Rh表示直链或支链的C1-10烷基。
6.根据权利要求5的化合物，及其药学上可接受的盐：其特征在于，所述的化合物如通式IDa1所示：
其中，R7表示取代或未取代直链或支链的C1-10烷基
取代基可选自-OH、烷氧基、-F、-Cl、-Br、-COOH、-NH2、-SH、-SRh、-CONH2、胍基、取代或未取代的苯基及芳杂基，其中
苯基及芳杂基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、直链或支链 的C1-10烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2或烷氧基
Rh表示直链或支链的C1-10烷基。
7.根据权利要求1的化合物，及其药学上可接受的盐：其特征在于，所述的化合物如通式IDb所示
其中，Rf1、Rf2、Rf3分别独立表示-H、直链或支链的C1-10烷基、苄基或-CF3
N原子与邻位C原子共同参与构成四-七元的含1-3个杂原子的饱和杂环。
8.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的如权利要求1-7所述的任一化合物和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。
10.如权利要求1-7所述的化合物在制备防治神经退行性疾病药物中的应用。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于所述的神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、肌肉萎缩性侧索硬化症、共济失调毛血管扩张症、牛海绵状脑病、克雅二氏病、亨廷顿氏病、小脑萎缩症、原发性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症。
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