CN104130258B - 一种二聚体的转化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利格列汀的二聚体转化为利格列汀的方法，通过将二聚体在pH不低于8的碱性条件下，在碱作用下，可转化为产物利格列汀，除去了杂质，提高了收率，工艺简单，降低了生产成本，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物的二聚体杂质的转化利用的方法，属于制药技术领域。
背景技术
利格列汀(Linagliptin)是一种选择性二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，可显著控制血糖，只需每日口服一次，发生低血糖、心血管事件和体重增加的风险较低，市场前景较好。利格列汀结构如下式(1)所示：
在使用酸脱保护基而得到利格列汀的制备方法中，易生成一种二聚体杂质，影响最终产物利格列汀的质量。若直接将杂质除去，转为副产物放弃，则会造成收率较低，生产成本的提高。若能够将杂质转化为产物利格列汀，则有利于产物的质量控制和较低生成成本，有利于工业化生产。
发明内容
为了除去二聚体杂质，并且保证产物的收率和较低成本，发明人开发了一种将二聚体杂质转化为产物利格列汀的方法。
发明概述
本发明提供了一种将利格列汀生产过程中的二聚体杂质在碱性条件下转化为利格列汀的方法。
发明详述
在使用酸脱保护基而得到利格列汀的制备过程中，易生成一种二聚体杂质化合物(02)，其含量往往可超过5％，其结构如下式(02)所示：
发明人通过研究，开发了一种将此二聚体杂质化合物(02)转化为利格列汀的方法，既能够除去杂质，减少副产物，又提高了收率，有利于生产和成本控制。
所述将二聚体杂质化合物(02)转化为利格列汀即化合物(1)的方法包括：在加入碱试剂条件下，化合物(02)在反应溶剂中，在碱性条件下，转化为利格列汀：
所述反应溶剂为：N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，甲苯，甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，1，4-二氧六环，丙酮，丁酮，3-戊酮，乙酸乙酯，水，或其组合。在一些实施方式中，所述反应溶剂为与水互溶的溶剂。在一些实施方式中，所述反应溶剂中含水。在一些实施方式中，所述反应溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，1,4-二氧六环，丙酮，丁酮，3-戊酮，乙酸乙酯，水，或其组合。在一些实施方式中，所述反应溶剂为二氯甲烷，甲苯，乙醇，异丙醇，乙腈，丙酮，3-戊酮，乙酸乙酯，水，或其组合。
所述碱试剂为有机碱或无机碱，选自：碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡，叔丁醇钾，叔丁醇锂，甲醇钠，乙醇钠，氨基钠，氢化钠，六甲基二硅基氨基钠，六甲基二硅基氨基锂，六甲基二硅基氨基钾，二乙基氨基锂，二异丙基氨基锂，氨水，甲胺，二乙胺，三乙胺，乙二胺，二异丙基乙基胺，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，吡啶，吡咯，N-甲基吗啉，或其组合。在一些实施方式中，所述碱为碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，二异丙基乙基胺，或其组合。在一些实施方式中，所述碱为碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，或其组合。在一些实施方式中，所述碱为三乙胺，二异丙基乙基胺，或其组合。
所述碱性条件为反应体系的pH大于7。在一些实施方式中，所述碱性条件为反应体系的pH不低于8。在一些实施方式中，所述碱性条件为反应体系的pH不低于9。在一些实施方式中，所述碱性条件为反应体系的pH不低于10。
二聚体在碱试剂作用下转化为利格列汀的反应，可以在环境温度下进行，也可以加热以促进反应更快进行。在一些实施方式中，二聚体在试剂碱作用下转化为利格列汀的反应，反应温度为-5℃-60℃。在一些实施方式中，二聚体在碱试剂作用下转化为利格列汀的反应，反应温度为15℃-40℃。在一些实施方式中，二聚体在碱试剂作用下转化为利格列汀的反应，反应温度为溶剂的回流温度。
在反应过程中，可通过HPLC检测体系中化合物(02)的量，在化合物(02)的量低于3％时可认为反应完全。在一些实施方式中，化合物(02)的量低于2％时可认为反应完全。在一些实施方式中，化合物(02)的量低于1％时可认为反应完全。在一些实施方式中，化合物(02)的量低于0.5％时可认为反应完全。在一些实施方式中，化合物(02)的量低于0.1％时可认为反应完全。
在一些实施方式中，二聚体转化为利格列汀在0.5小时-24小时反应完全。在一些实施方式中，二聚体转化为利格列汀在2小时-10小时反应完全。在一些实施方式中，二聚体转化为利格列汀在2小时-5小时反应完全。
在反应完全后，可经过后处理获得产物利格列汀，溶剂和碱可通过蒸馏除去，然后直接获得或结晶而获得利格列汀；也可以用酸调节体系的pH，使体系pH大于7低于9，然后结晶得到利格列汀。
在一些实施方式中，化合物(02)在有机溶剂中，加入有机碱，使反应体系不低于8，在加热条件下反应，反应完全后，经过后处理得到利格列汀。
在一些实施方式中，化合物(02)在有机溶剂中，加入三乙胺，或二异丙基乙基胺，使反应体系pH值不低于8，在加热条件下反应，反应完全后，经过后处理得到利格列汀。
在一些实施方式中，化合物(02)在含水溶剂中，碱试剂存在下，反应体系pH不低于9条件下反应，反应完全后，经过后处理得到利格列汀。
在一些实施方式中，将化合物(02)溶于乙醇中，加入氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，使反应体系pH值不低于10，在15℃-40℃条件下反应，反应完全后，经过后处理得到利格列汀。
本发明方法能够将二聚体转化为产物利格列汀，除去了杂质，提高了收率，降低成本，有利于工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g表示克，mL表示毫升。
实施例1
反应瓶中，加入含有13.8％的二聚物的利格列汀粗品2.8g，加入15mL二氯甲烷，加入三乙胺1.5mL调节体系的pH为8-9，加热回流24小时，HPLC检测含有1.36％的二聚体，停止加热，转移至室温中搅拌0.5小时，然后降温至0℃，析晶1小时，然后过滤，干燥，得到固体产物利格列汀2.5g；HPLC检测产物中不含二聚体。
实施例2
取1.0g含有30.82％的二聚体化合物(02)的利格列汀粗品，加入15mL乙腈；用5％(质量分数)的碳酸钾水溶液调节体系的pH约为9-10，加热至45℃反应10小时，HPLC检测含有0.05％的二聚体，停止加热。加入30mL二氯甲烷萃取，10mL水洗涤一次，二氯甲烷层浓缩至干得到固体利格列汀0.9g；HPLC检测，产物中不含二聚体。
实施例3
含有26.06％的二聚物的利格列汀粗品1.2kg，加入含有浓盐酸220mL的水溶液6.0kg，搅拌，加入乙醇7.2kg，用40％(质量分数)氢氧化钠水溶液调pH至11，在25℃-35℃反应3小时，HPLC检测无二聚体。加酸调节pH至8-9，减压蒸馏，除去大部分乙醇。然后剩余液降温至0℃-5℃搅拌3小时，过滤，所得固体用水3.0kg洗涤一次，干燥除去溶剂后得到利格列汀1.1kg；HPLC检测，不含二聚体。
实施例4
取1.0g含有30.82％的二聚体化合物(02)的利格列汀粗品，加入15mL乙腈；用5％(质量分数)的氢氧化钠水溶液调节体系的pH不超过8，25℃搅拌4小时，HPLC检测二聚体含量无明显减少，基本无反应；继续滴加5％(质量分数)的氢氧化钠水溶液调节体系的pH至9-10，25℃反应4小时；HPLC检测，二聚体含量降低至4％以下。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (5)
1.一种将化合物(02)转化为化合物(1)的方法，包括：在加入碱试剂条件下，化合物(02)在反应溶剂中在碱性条件下反应得到利格列汀：
所述碱性条件为反应体系的pH不低于8；所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，甲苯，甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，1,4-二氧六环，丙酮，丁酮，3-戊酮，乙酸乙酯，水，或其组合。
2.权利要求1所述的方法，所述碱试剂为碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡，叔丁醇钾，叔丁醇锂，甲醇钠，乙醇钠，氨基钠，氢化钠，六甲基二硅基氨基钠，六甲基二硅基氨基锂，六甲基二硅基氨基钾，二乙基氨基锂，二异丙基氨基锂，氨水，甲胺，二乙胺，三乙胺，乙二胺，二异丙基乙基胺，吡啶，吡咯，N-甲基吗啉，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或其组合。
3.权利要求1所述的方法，所述碱试剂为碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，二异丙基乙基胺，或其组合，所述碱性条件为反应体系的pH不低于9。
4.权利要求3所述的方法，所述反应溶剂为二氯甲烷，乙醇，乙腈，乙酸乙酯，水，或其组合。
5.权利要求4所述的方法，包括：化合物(02)在乙醇和水中，加入碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，在碱性条件下反应，得到利格列汀；所述碱性条件为反应体系的pH不低于9，反应温度为15℃-40℃。
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