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CN104136032B - 可用于抗菌治疗的三环类硼化合物 - Google Patents

可用于抗菌治疗的三环类硼化合物 Download PDF

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CN104136032B
CN104136032B CN201280064147.6A CN201280064147A CN104136032B CN 104136032 B CN104136032 B CN 104136032B CN 201280064147 A CN201280064147 A CN 201280064147A CN 104136032 B CN104136032 B CN 104136032B
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袁征宇
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Mengke Medical Technology Co
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Abstract

本发明提供了如下式I所示的抗菌的三环硼化合物：或其药学上可接受的盐，复合物，或其作为抗菌药剂的互变异构体，以及含有它们的药物组合物，其使用方法，和所述化合物的制备方法。

Description

可用于抗菌治疗的三环类硼化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求临时申请号为61/579,271，标题为“可用于抗菌治疗的全新三环类硼化合物”，于2011年12月22日提交的专利的权益和优先权。其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明提供可抗菌的含硼有机化合物，其药物组合物，使用方法，及其制备方法。本申请提供的化合物具有有效的抗细菌活性。
背景技术
由于不断升高的细菌耐药性，需要新类型的抗菌化合物用于微生物感染的治疗。需要可避免不希望的与已有药物的交叉感染的，具有新作用机制的药剂。此类药剂需要拥有对抗主要哺乳动物病原体的有效活性，包括革兰氏阴性菌，包括铜绿假单胞菌，鲍氏不动杆菌，大肠杆菌和肺炎克雷伯菌，以及主要的革兰氏阳性菌如多重耐药的葡萄球菌和链球菌，某些厌氧菌如拟杆菌(bacteroides)和梭状芽胞杆菌类，如艰难梭状芽胞杆菌和耐酸性微生物，包括结核杆菌和鸟型结核分支杆菌。严重的寄生虫感染的治疗也同样需要此类药剂，如锥体虫病。
一些抗细菌用含硼有机化合物已经在PCT WO 2005/013892，PCT WO 2007/131072，PCT WO 2008/157726，US 2009/0227541，US 2009/0239824，WO 2009/140309，PCTWO2010/080558，PCT WO 2011/017125和PCT WO 2012/033858中有报道。到目前为止，该类结构中还没有化合物被批准用于人体的抗感染治疗。
以上报道中无一预期了本申请中的任何化合物，其混合治疗，和/或其组合物。
摘要
本发明提供的是具有高抗细菌活性的药用化合物，包括抗阴性菌和革兰氏阳性菌微生物的活性，以及抗分枝杆菌。这些化合物对革兰氏阴性菌如铜绿假单胞菌，不动杆菌，大肠杆菌和肺炎克雷伯菌尤其有效。这些化合物也同样对酵母和真菌微生物有效，包括白色念珠菌或新型隐球菌。本发明提供的某些化合物还对原生病原体(parasitic protozoanpathogens)，如冈比亚锥虫或布氏锥虫罗德西亚亚种有效。
本发明提供的化合物具有下式A或B：
或其药学上可接受的盐、复合物、或互变异构体、其中：
R1和R2独立地为H、F、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C1-6氨基烷基、氨甲基、羟基甲基、C1-6烷基NH2、C1-6烷基OH、C1-6烷基NR2、OC1-6烷基NH2、C1-6烷基CH＝NOR、C1-6烷基(咪唑)、C1-6烷基(胍)、C1-6烷基C(＝NH)NH2、C1-6烷基C(＝NOH)NH2；并且其中R是H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)m；其中m是0、1或2；并且其中
X是O、S、或NR’，其中R’是C(＝O)C1-6烷基、C(＝O)OC1-6烷基、C(＝O)OC1-6(羟基)烷基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-6烷基、SO2Ar、或SO2C1-6烷基；并且其中
R3和R4是独立的一个取代基或多个取代基，独立地选自H、卤原子、CN、C1-6烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C1-6杂烷基、C1-6卤烷基、C1-6(羟基)烷基、C1-6(羟基)烯基、C1-6(氨基)烷基、OC(＝O)NH2、OC(＝O)NHC1-6烷基；或者R3和R4一起选自C3-6环烷基；并且其中
R5是H、卤原子、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6(羟基)烷基、C1-6(氨基)烷基、C(＝O)NHC1-6烷基、C(＝O)NH-芳基；或NHC(＝O)OC1-6烷基；并且其中
Y是O、CH、CH2、CF、CHF、CF2、或S(O)m；其中m是0、1或2；并且其中
A1、A2、和A3独立地为N、O、S、NH、N-C1-6烷基、N-(C O)C1-6烷氧基、N-SO2C1-6烷基、或C-R5；其中每个A1-A3中的R5可独立地选自H、卤原子、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基C1-6杂烷基、C1-6(羟基)烷基、C1-6(氨基)烷基、C1-6烷基CH＝NOR、C1-6烷基CH＝NOH、C1-6烷基C(＝NOH)NH2、C1-6烷基C(＝NH)NH2、或C1-6烷基(胍)、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-6烷基、C(＝O)NH-芳基；NHC(＝O)OC1-6烷基、吡啶基、三唑基、噁唑基，吡唑基，咪唑基或芳基基团；并且其中，
每个含有虚线的键独立地为单键或双键；并且其中
n是0或1。
在以上各种情况中，各烷基、烯基或环烷基可任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤原子、芳基、Het1和Het2。在各种情况中，Het1独立地为C-链接的环内具有1-4个选自氧，氮和硫杂原子的五元或六元杂环。在各种情况中，Het2独立地为N-链接的环内具有1-4个氮原子和任选地含有一个氧原子或硫原子的五元或六元杂环。
在一个实施例中，本发明提供了一种式A或B的化合物，但排除在PCT WO 2008/157726，US 2009/0227541，和PCT WO 2009/140309的公开中所描述的相关的特定实施例。
在另一个实施例中，本发明提供了一种式A或B的化合物，但排除当X为O；和其中R1，R3和R4都为H；和其中R2为CH2NH2；和其中A1，A2和A3都为CH；和其中虚线链接A1-A3的化学键组成一个苯环芳香体系；和其中以虚线表示的链接基团Y的化学键是单键；和其中n是1时，Y是O的情况。
本发明还提供了如下式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，复合物(complex)，或其互变异构体，其中：
R1和R2为独立的H、F、C1-6烷基、C1-6(氨基)烷基、氨甲基、或C1-6烷基NH2；且其中
R3和R4独立地为一个取代基或多个取代基，所述的取代基独立地选自H、卤原子、CN、C1-6烷基、C1-6(羟基)烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6杂烷基、C1-6卤烷基或C1-6(氨基)烷基；并且其中
Y是O、S、CH2、CHF、或CF2；并且其中
R5是H、卤原子、CN、OH、或NH2。
在一个优选的实施方案中，在式I化合物中的R1为H，并且手性基团CHR2的手性中心为(S)构型。
在一方面，本发明提供是一种符合式I的化合物，但排除当R1，R3，R4和R5都为H；并且其中R2为CH2NH2；且Y为O的情况。本发明还提供了一种符合式I的化合物，其中R1，R3，R4和R5都为H；并且其中R2为CH2NH2；并且其中Y是S，CH2，CHF或CF2。本发明还提供了一种符合式I的化合物，其中R1，R3，R4和R5都为H；并且其中R2为CH2NH2；并且其中Y是O；并且其中R3和R4至少一个不是H。
在一个优选的方面，本发明提供了一种符合式I的化合物，但排除在PCT WO2008/157726，US 2009/0227541，和PCT WO 2009/140309描述的相关的特定实施例。在特定的实施方案中，本发明提供的符合式I的化合物不包括下式：
在另一的优选方面，本发明提供的是一种符合式I的化合物，其中R1为H；并且其中的手性基团CR1R2为(S)构型。
在一个优选的方面，本发明提供了一种符合式I的化合物，其中R1，R3和R5都为氢；R2为CH2NH2，R4为链接在环状CH-O-B片断碳原子上的CH2OH。
在另一个优选的方面，本发明提供了一种符合式I的化合物，其中R1，R3和R5都为氢；R2为CH2NH2，且R4为链接在环状CH-O-B片断碳原子上的CH2OH；并且其中手性基团CHR4为(R)构型。可以理解任何所述式I化合物的盐，溶剂化物和配位化物，复合物，互变异构体，开环形式和前药都在本发明所提供的化合物范围内。
在另一方面，本发明提供的是一种包含式I化合物的药用组合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
在另外一个方面，本发明提供了通过给予所需要的对象治疗有效量的一种式I化合物或其药学上可接受的盐，以治疗革兰氏阴性或革兰氏阳性菌对人或其他温血动物的感染的方法。这种式I化合物可以通过口服，肠胃外(parenterally)，经皮，局部，直肠或鼻内给予药物组合物。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗选自铜绿假单胞菌，鲍曼不动杆菌，大肠杆菌或肺炎克雷伯菌等微生物导致的微生物感染的组合物和方法。
在另外一个方面，本发明提供了一种治疗皮肤，软组织，呼吸道或眼部感染的方法。
在另一方面，本发明提供了用于制备式I化合物的中间体和操作流程。
发明详述
除非另有说明，在本说明书和权利要求书中使用的以下术语含义如下：
各种含碳氢结构部分的碳原子数，以该部分的标有最小和最大碳原子数的前缀来表示，即，前缀Ci-j表示该部分的碳原子数为整数“i”至“j”，包括i和j。例如，C1-7烷基是指具有1至7个(包括1个和7个)碳原子的烷基。
术语“烷基”、“烯基”等是指直链和支链基团，但对于个别的基团(如“丙基”)则仅指直链基团，对于支链异构体(如“异丙基”)则特别指出。烷基、烯基等基团可以任选地被一个、两个或三个取代基所取代，所述取代基选自卤原子、芳基、Het1或Het2。代表性的例子包括(但不限于)：二氟甲基、2-氟乙基、三氟乙基、-CH＝CH-芳基、-CH＝CH-Het1、-CH2-苯基，或类似基团。
术语“环烷基”是指三至六个碳原子的环状饱和单价烃基，例如环丙基、环己基，或类似基团。所述环烷基可任选地被一个、两个或三个取代基所取代，所述取代基选自卤原子、芳基、Het1或Het2。
术语“杂烷基”是指具有含选自N、O或S(O)n的杂原子的取代基的如上定义的烷基或环烷基，其中n是0至2的整数，包括羟基(OH)、C1-4烷氧基、氨基、巯基(-SH)，或类似基团。代表性的取代基包括-NRaRb、-ORa或-S(O)n Rc、其中Ra是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或-COR(其中R是C1-4烷基)；Rb是氢、C1-4烷基、-SO2R(其中R是C1-4烷基或C1-4羟烷基)、-SO2NRR’(其中R和R’各自独立地为氢或C1-4烷基)、-CONR’R"(其中R’和R"各自独立地为氢或C1-4烷基)；n为0至2的整数；和Rc为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、任选取代的芳基或NRaRb，其中Ra和Rb的定义如上所述。
代表性的例子包括但不限于：2-甲氧基乙基(-CH2CH2OCH3)、2-羟乙基(-CH2CH2OH)、羟甲基(-CH2OH)、2-氨基乙基(-CH2CH2NH2)、2-甲基氨基乙基(-CH2CH2NHCH3)、苄基氧代甲基、噻吩-2-基巯基甲基，或类似基团。
术语“卤原子”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)，或碘(I)。
术语“芳基”是指任选地被1至3个取代基取代的苯基、联苯基或萘基。所述取代基独立地选自卤原子、-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、-S(O)nC1-4烷基(其中n是0、1或2)、-C1-4烷基NH2、-NHC1-4烷基、-C(＝O)H或-C＝N-ORd(其中Rd是氢或-C1-4烷基)。
“任选的”或“任选地”是指所述的事件或情况可以，但不是必须，发生，并且所述术语包括所述事件或情况的例子出现以及不出现的例子。例如，“任选地被烷基单取代或二取代的芳基”是指烷基可以存在但不是必须存在，并且包括芳基被烷基单取代或二取代的情况以及芳基没有被烷基取代的情况。
具有相同分子式但其性质或其原子间连接顺序或原子空间排列不同的化合物称为“异构体”。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。
相互之间不为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，而相互之间为非重叠的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如连接有四个不同的基团，就可能存在一对对映异构体。一种对映异构体可用其不对称中心的绝对构型来表征，用卡恩和普莱洛格的R-和S-排序规则表示，或者用分子旋转偏振光的平面来表示，称为右旋的或左旋的(即分别称为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以单一的对映异构体存在或者以对映体混合物存在。含有相同比例的对映体的混合物称为“外消旋混合物”。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心，因此该化合物可以作为单一的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物来制备。除非另有说明，在本申请的说明书和权利要求书中描述和命名的具体化合物既包括单一的对映体，也包括其外消旋混合物或其它混合物。用于测定立体化学和分离立体异构体的方法是现有技术中众所周知的(参见J.March,John Wiley和Sons(New York)于1992年出版的《高等有机化学》第四章(Advanced OrganicChemistry,4th edition J.March,John Wiley和Sons,New York,1992))。
“药学上可接受的载体”表示能用于制备药物组合物的载体，它们一般是安全的、无毒性的，不是生物上或其他方面不期待的，且包括能被兽医和人类药学上接受的载体。在说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的载体”包括一种或一种以上的这类载体。
一种“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的盐，其具有母体化合物的药理活性。这类盐包括：
(1)酸加成盐，与无机酸形成包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，或类似的酸；与有机酸形成包括乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡糖庚酸、4,4’-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸(tertiary butylacetic acid)、月桂基磺酸(lauryl sulfuric acid)、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸，或其类似物；或者
(2)母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺或其类似物配位所形成的盐。
一种“复合物(complex)”是指一种包含本发明提供的化合物和附加的其他成分，所述的其他成分可与所述化合物以溶剂化物(如与水形成的水合物)，和/或在化合物与复合物组分间形成至少一种配位或离子键链接或配位成分的形式结合或调和的组合物。因此，硼原子可以通过从复合成分的供体原子上接受额外的电子密度改变它的配位数(或原子价)，从3(非复合化的化合物)变到4(复合物形式)，如观察到三角(trigonal)(三价)硼化合物经常以复合化四面体形式存在(如Hall在Boronic Acids:Preparation,Applicationsin Organic Syntheses和Medicine.Ed.Dennis G.Hall,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.,2005,pp.1-26上描述的)。本发明提供的实施例中有两个可以形成这种复合物的例子，一种氮(氨)或氧(水，醇或醚)化合物如下所述。
复合化的组分(如上述示范结构中的R(R’)NR”或ROR’组分)可用于提高本发明提供的化合物的一些有益的物理化学性质和/或生物性质，包括但不限于溶解度，稳定性，药物代谢或抗菌活性和抗菌谱。例如，本发明提供的化合物与一种胺类抗菌剂如氨基糖苷类，粘菌素类，和/或多粘菌素的复合物，可用于提高该复合物的治疗效果，例如对复合物各个单独组分耐药，不能充分根除的病原菌的抗菌活性。
术语“互变异构体”是指一种有机化合物的两种或更多的异构体形式能通过一种常规的称为互变异构化的化学反应进行互相转换，与Smith等在《高等有机化学》(AdvancedOrganic Chemistry)2001,第五版，NY:Wiley Interscience.,pp.1218–1223中的描述基本相同。互变异构化的概念称为互变异性。互变异性可伴随着所观察到的环结构到开放结构的变化来实现，例如，葡萄糖的环状的吡喃结构和开环结构通过一个C-O键的形成和断裂进行互变。互变异性的程度通常受溶剂效应影响，例如水的水合作用，和运载体的酸度。一种与环状硼化合物相关的过程可能包括如下所示一个B-O键的形成和断裂：
本发明提供的任何三环硼化合物的开环形式，包括任何水合物(加水后(water-added))形式，在此被作为是“互变异构体”，并且落入本申请的范围内。总之，一种包含互变异构体的物质通常被认为是一种单一的化学实体，例如丙酮存在两个可以以酮-烯醇互变异构化互变的形式。
疾病的“治疗”包括：
(1)预防疾病，即，使疾病的临床症状不能在接触该疾病或易感染该疾病，但还没有经历或者显示该疾病症状哺乳动物身上发展，
(2)抑制疾病，即，阻止或减轻该疾病或其临床症状的发展，或
(3)缓解疾病，即，使疾病或其临床症状衰减。
“治疗有效量”表示当给予哺乳动物用于治疗疾病时，化合物的该剂量足以实施对疾病的这种治疗。“治疗有效量”可以随化合物、疾病和严重性、以及进行治疗的哺乳动物的年龄、体重等变化。
“离去基团”具有合成有机化学领域其通常具有的含义，即，能够被亲核基团取代的原子或基团，包括：卤素、C1-4烷基磺酰氧基、酯、或氨基，例如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟磺酰氧基、甲氧基、N,O-二甲基羟基-氨基等。
“前药”表示当给予哺乳动物对象时，能够在体内释放本发明的化合物的活性母体药物的任何化合物。本发明化合物的前药可通过对本发明化合物的官能团进行改性，使改性物在体内裂解释放母体化合物的方式制备。前药包括本发明提供的化合物的羟基、巯基、酰氨基或氨基链接到任意可在体内断裂并分别重新产生自由羟基、、酰氨基氨基或巯基的基团。前药的例子包括，但不限于本发明化合物的羟基官能团的酯(如乙酸酯，丙酸酯、丁酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯，膦酸酯或膦酸酯衍生物)，氨基甲酸酯(如N,N-二甲基氨基羰基)等。可以理解前药可被用于，例如，提高一个药物的口服生物利用度，将药物靶向到特定的靶器官，增加特定给药途径的稳定性(如气雾剂)，或改善药物的溶解度，如，例如Ettmayer等在J.Med.Chem.2004,vol.47,pp2393-2404上综述的那样。
术语“哺乳动物”指所有哺乳动物，包括人、家畜和宠物。
本发明的化合物一般按照IUPAC或CAS命名体系命名。可以使用本领域技术人员公知的缩写(例如，“Ph”表示苯基、“Me”表示甲基、“Et”表示乙基、“h”表示小时，“rt”表示室温)。
说明性实施方式
在本发明的广义定义内，式I化合物中的一些化合物是优选的。下面列出的基团、取代基和范围的特定值和优选值都仅是用于说明；它们并不排除其他定义的值或在对基团和取代基的定义范围之内的其他值。
在本发明的一些优选化合物中，C1-4烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基，以及它们的异构体形式。
在本发明的一些优选化合物中，C2-4烯基可以是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基以及它们的异构体形式(包括顺式和反式异构体)。
在本发明的一些优选化合物中，R1是H，并且手性基团CHR2为(S)-构型。
在本发明的一些优选化合物中，R1是H，并且手性基团CR1R2为(S)-构型。
在本发明的一些优选化合物中，R1，R3和R5都为氢；R2为CH2NH2，R4为链接在环状CH-O-B结构碳原子上的CH2OH。
在本发明的一些优选化合物中，R1，R3和R5都为氢；R2为CH2NH2，R4为链接在环状CH-O-B结构碳原子上的CH2OH，并且产生的手性基团CHR4为(R)-构型。
在本发明的一些优选化合物中，C3-6环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基，以及它们的异构体形式。
在本发明的一些优选化合物中，C1-4杂烷基可以是羟基甲基、羟基乙基和2-甲氧基乙基。
在本发明的一些优选化合物中，卤素可以是氟(F)或氯(Cl)。
在本发明的一些优选化合物中，R1为H，R2为CH2NH2。
在本发明的一些优选化合物中，基团R3为H，R4为CH2OH。
本发明的一组优选的化合物如下所示。
本发明的另一组化合物如下所示
本发明的另一组优选本发明化合物的前药如下所示
通用合成方法
本发明的化合物可以按照以下讨论的一种或多种方案制备。多种成熟的制备硼化合物的方法已经在全面的专刊《硼酸：制备，在有机合成中的应用》(Boronic Acids:Preparation,Applications in Organic Syntheses)和《药》(Medicine)，Ed.DennisG.Hall,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.,2005,pp.1-549中综述。这些方法可以被直接或经过对于接受过训练的化学工作者来说显而易见的变化使用用于制备本发明提供的重要中间体和一些化合物。
其他一些合成二环硼化合物的一般合成方法，已在例如WO 2010/080558和US2009/0227541公布的内容中描述过。
同样可以理解，本发明提供的任何外消旋化合物或中间体可以通过常规方法分离得到拥有期望的光学活性体的非对称手性物质，包括但不限于手性液相色谱或与一种手性辅助试剂共结晶，如商业上常规的手性酸或胺。
通过本发明提供的每个特定结构，其合适的合成路线可以容易地进行选择，但在从事有机合成工作的人员的知识范围之内，例如在如CAS Scifinder和Elesevier Reaxys中所概括的方法。根据这些常规方法，实现本发明提供的化合物的合成是明确的，并可在拥有常规专业知识后操作。一些用于制备本发明提供的化合物的常规合成方法在以下路线1-6中举例说明(非限制性，仅用于举例说明)。
制备本发明提供的化合物的一个常规途径如以下常规路线1所示。
路线1
路线1：从芳香或杂芳香醇制备三环二氧硼化合物的常规合成
a)烷基化试剂如卤代物，甲磺酸酯，或类似物；碱：K2CO3、LiOH、TEA、DBU，或类似物；用于醇试剂烷基化的光延(Mitsunobu)反应；b)三氟甲磺酸化试剂：Tf2O、2-Tf2N-5-Cl-吡啶，或类似物；碱：K2CO3、TEA、DBU，或类似物；c)钯催化剂：Pd(dppf)2Cl2 DCM、Pd(OAc)2，或类似物；双联频哪醇基二硼；碱：KOAc、Na2CO3，或类似物；d)亚甲基活化试剂Me-R’：如MeNO2、MeCN，或类似物；碱：K2CO3、NaOH、TEA、DBU，或类似物；e)R2-脱保护方法，如，R’为硝基时进行还原：如兰尼镍(Raney-Ni)/H2、Pd/C/H2、NiCl2/NaBH4，或类似物；f)保护基(PG)脱保护方法，如PG为Bn时用Pd/C/H2；PG为TBS时用Bu4N+F-或LiF；PG为三苯甲基(trityl)时用三氟醋酸(TFA)，或其他类似。
制备本发明提供的化合物的另一个常规途径如以下常规路线2所示。多数的所需的类型7的芳香或杂芳香溴代物可以通过商业途径得到，或可以通过文献方法进行便捷地制备。
路线2.从芳香或杂芳香卤代物制备三环二氧硼化合物的常规合成(以卤素为溴为例).
a)烷基化试剂如卤代物，甲磺酸酯，或类似物；碱：K2CO3、LiOH、TEA、DBU，或类似物；用于醇试剂烷基化的光延(Mitsunobu)反应；b)钯催化剂：Pd(dppf)2Cl2DCM、Pd(OAc)2或类似物；双联频哪醇基二硼；碱：KOAc、Na2CO3，或类似物；c)钯催化剂：Pd(dppf)2Cl2DCM、Pd(OAc)2，或类似物；双联频哪醇基二硼；碱：KOAc、Na2CO3，或类似物；
制备本发明提供的化合物的另一个常规途径如以下常规路线3所示。
路线3.从芳香或杂芳香卤代物制备三环二氧硼化合物的常规合成(以卤素为溴为例)
a)钯催化剂：Pd(dppf)2Cl2DCM、Pd(OAc)2，或类似物；双联频哪醇基二硼；碱：KOAc、Na2CO3，或类似物；b)氮试剂R’NH2：如MsNH2、ArSO2NH2、AlkO(C＝O)NH2，或类似物；任选的质子性或路易斯酸催化剂：TsOH、MsOH、AlMe3，或类似物；任选的脱水试剂：HC(OMe)3、Si(OMe)4、MgSO4、MgClO4、分子筛，或类似物；或ArSO2N3/Ph3P、AlkO(C＝O)N3/Ph3P，或类似物；c)亚甲基活化试剂Me-R”：如MeNO2、MeCN，或类似物；碱：K2CO3、NaOH、TEA、DBU，或类似物；任选的用于引入(install)特定构型CHR1R2单元的手性金属催化剂，如钌或铑-手性BIPHOS催化剂，或类似物；d)R2脱保护方法，如R”为硝基时进行还原：如兰尼镍(Raney-Ni)/H2、Pd/C/H2、NiCl2/NaBH4，或类似物；任选的用于进行环化的酸试剂：三氟醋酸、TsOH，或类似物；e)保护基(PG)脱保护方法，如PG为Bn时用Pd/C/H2；PG为TBS时用Bu4N+F-或LiF；PG为Trt时用三氟醋酸(TFA)，或其他类似。
制备本发明提供的化合物的另一个常规途径如以下常规路线4所示。
路线4.制备三环苯并[cd]薁二氧杂硼(tricyclic benzo[cd]zaulenedioxaboron)化合物的常规合成
a)烷基化试剂如卤代物，甲磺酸酯或类似物；碱：K2CO3、LiOH、TEA、DBU，或类似物；用于醇试剂烷基化的光延(Mitsunobu)反应；b)当X为卤素(如溴)：钯催化剂：Pd(dppf)2Cl2DCM、Pd(OAc)2，或类似物；双联频哪醇基二硼；碱：KOAc,Na2CO3，或类似物；c)当X为氢：锂化试剂如丁基锂、LDA，或类似物；三烷基硼酸酯；d)当X为OH：三氟甲磺酸化试剂：Tf2O、2-Tf2N-5-Cl-吡啶，或类似物；碱：K2CO3、TEA、DBU，或类似物；同方法(b)；e)硝基甲烷或其类似物；使用或不使用碱如NaOH、K2CO3，或类似物；f)PG-脱保护方法，如，如PG为Bn时用Pd/C/H2；PG为TBS时用Bu4N+F-或LIF；PG为Trt时用三氟醋酸(TFA)，LiOH水溶液(aq.)用于酯或其他类似；g)还原试剂和氨基保护剂：H2/Pd/C、NaBH4、SnCl2，或类似物，然后用Boc2O或CbzCl，或芳香醛；h)伯胺保护基PG’脱保护试剂：酸用于三苯甲基或Boc；H2/Pd/C用于苄基或Cbz；碱的水溶液用于酰胺，磺酰胺或氨基甲酸酯，然后成盐酸，如HCl水溶液，MsOH或类似物。
制备本发明提供的化合物的另一个常规途径如以下常规路线5所示。
路线5.三环二噁硼庚英(tricyclic dioxaborepine)化合物的常规合成
a)当X为卤素(如溴)：钯催化剂：Pd(dppf)2Cl2DCM、Pd(OAc)2，或类似物；双联频哪醇基二硼；碱：KOAc、Na2CO3，或类似物；b)当X为氢：锂化试剂如丁基锂、LDA，或类似物；三烷基硼酸酯；c)硝基甲烷，或其类似物；使用或不使用碱如NaOH、K2CO3，或类似物；f)PG-脱保护方法，如，如PG为Bn时用Pd/C/H2；PG为TBS时用Bu4N+F-或LIF；PG为Trt时用三氟醋酸(TFA)，LiOH水溶液用于酯，或其他类似；d)还原试剂和氨基保护剂：H2/Pd/C、NaBH4、SnCl2，或类似物，然后用Boc2O或CbzCl，或芳香醛；e)伯胺保护基PG’脱保护试剂：酸用于三苯甲基或Boc；H2/Pd/C用于苄基或Cbz；碱的水溶液用于酰胺，磺酰胺或氨基甲酸酯，然后成盐酸，如HCl水溶液，MsOH，或类似物。
如果需要，举例说明的路线1-5的常规方法可以合并或根据接受过训练的化学工作者的知识进行修改，用于制备本发明提供的特定化合物。
而且，本发明提供的化合物的前药衍生物也可以制备，例如，通过对可用的醇或氨基侧链的常规的酰化，或对已有醇基团的磷酸化，如有必要，并使用常规的保护/脱保护方法。
其他用于制备本发明提供的特定化合物的详细合成路线在以下实施例的方法中举例说明。
实施例
在下面的实施例中对本发明的具体实施方案进行详细叙述。这些是对本发明进行说明，而不是对本发明的范围进行限制。其中使用了本领域普通技术人员熟知的常用缩写。除非另有说明，1H NMR光谱(δ，ppm)是用300MHz或400MHz仪器在DMSO-d6中记录的。质谱数据是用阳离子化方法获得的。除非另有说明，色谱法是指硅胶色谱法。TLC是指薄层色谱法。HPLC指反相HPLC。除非另有说明，所有的试剂均为从市场上购得，或者通过已有文献资料中所述的常规方法制得。
实施例1.((8R)-2-(氨基甲基)-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁(borabenzo[cd]azulen)-8-基)甲醇盐酸盐
制备实施例1的化合物的路线：
中间体2 K2CO3(1.0g)加入2-溴-3-羟基苯甲醛(1.5g)的DMF溶液(8mL)，然后加入苄基(S)-缩水甘油醚(1.2mL)。混悬液在120℃下搅拌1.5h。当起始的溴代物消耗完后，反应混合物冷却至室温，用食盐水稀释并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯在真空下蒸出，残留物用硅胶柱进行柱层析分离(洗脱剂：20-40％乙酸乙酯/己烷)，得到类白色的中间体2(2.36g)。MS(m/z):364.9,366.9[M+H].
中间体3 中间体2(2.16g)与双联频哪醇基二硼(3.0g)混合溶于DMF(12mL)。溶液经过换气，加入KOAc(1.74g)和PdCl2(dppf)2.DCM(0.24g)。所得混悬液用氮气置换三次，然后加热至90℃反应约14小时。反应用乙酸乙酯/盐水/水处理，产物用硅胶柱层析分离(洗脱剂：10-40％乙酸乙酯/己烷)。收集产物的级分并在真空下蒸干得到中间体3。MS(m/z):353.0[硼酸+钠].
中间体4 上步得到的所有中间体3溶于四氢呋喃(6mL)和水(18mL)。两相溶液在冰水浴中冷却，加入硝基甲烷(0.95mL)，和10％NaOH水溶液(约2.4mL)。反应在室温下搅拌过夜，用醋酸酸化到pH约3-5。混悬液用乙酸乙酯萃取。合并的有机层在真空下蒸发，残留物用硅胶柱层析分离(洗脱剂：2-6％甲醇/二氯甲烷)，得到中间体4。MS(m/z):356.0[M+H].
中间体5 NiCl2.6H2O(0.34g)加入溶于甲醇(6mL)的中间体4(0.5g)，再加入Boc2O(0.62g)。溶液用冰水冷却，然后在搅拌下分批加入NaBH4(0.65g)。反应在室温下搅拌过夜，然后用醋酸酸化到pH约3-5。大部分可挥发性物质在真空下移除，残留物用乙酸乙酯/水重新溶解，硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯萃取(三次)。合并的有机层在真空下浓缩，残留物通过硅胶柱层析分离(洗脱剂：2-6％甲醇/二氯甲烷)，得到中间体5。MS(m/z):326.0[M-Boc+H].
中间体6 中间体5(0.26g)的AcOH(5mL)溶液在室温下用10％Pd/C(约100mg)进行氢化2h。混合物用硅藻土过滤，真空下除去溶剂。残留物用硅胶柱层析分离(洗脱剂：0.5-2％甲醇/二氯甲烷)，得到中间体6。MS(m/z):236.1[M-Boc+H].
实施例1的化合物 中间体6(0.12g，0.36mmol)溶于4N HCl的1，4-二氧六环溶液(5mL)，反应在室温下搅拌2小时。可挥发性物质在真空下移除，残留物溶于水(约3mL)，通过0.45μM膜过滤。水相通过冷冻干燥得到实施例1的化合物。
1H NMR:8.12(br s,3H),7.49(t,J 7.80Hz,1H),7.13(d,J 7.50Hz,1H),6.91(d,J9.10Hz,1H),5.48(d,J 7.50Hz,1H),5.15(m,1H),4.70(m,1H),4.32(m,1H),4.05(m,1H),3.49(m,3H),2.90(m,1H).MS(m/z):235.9[M+H].
实施例2
((2R,8R)-2-(氨基甲基)-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼苯并[cd]薁-8-基)甲醇盐酸盐
实施例2的化合物 实施例1的化合物包括一组非对映异构体，通过HPLC分离(洗脱剂：0.1％三氟醋酸在水/乙腈梯度下)，收集包含产物的级分，并加入HCl水溶液进行冷冻干燥得到实施例2的化合物。
实施例3
((2S,8R)-2-(氨基甲基)-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼苯并[cd]薁-8-基)甲醇盐酸盐
实施例3的化合物
方法A
实施例1的化合物有一组非对映异构体，通过HPLC分离(洗脱剂：0.1％三氟醋酸在水/乙腈梯度)，收集包含产物的级分，并加入HCl水溶液进行冷冻干燥得到实施例3的化合物。方法B
制备实施例3的化合物的路线：
中间体137
方法I
K2CO3(12.6g)加入3-羟基苯甲醛(7.43g)和(S)-2-((苄氧基)甲基)环氧乙烷(10.0g)的DMF(45mL)溶液，所述的混合物在90℃下搅拌5h。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)，水层用乙酸乙酯萃取(2x150mL)。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。溶剂在真空下蒸出，得到的粗品用柱层析纯化(乙酸乙酯/PE(石油醚)1:4)得到黄色油状物的中间体137。
方法II
如上方法I所述，但放量提高至100g的起始原料3-羟基苯甲醛，不经分离中间体137直接使用反应溶液到下一步反应。
中间体138 在0℃氮气保护下，60％NaH油溶液(38g)分批加入上步方法II制得的中间体137，所得溶剂搅拌1小时。在0℃搅拌下，滴加BnBr(114mL)，反应混合物升至室温，搅拌至LCMS分析没有中间体137。反应液用冰水淬灭，产物用乙酸乙酯萃取。得到的有机层干燥(硫酸钠)后，在真空下蒸出溶剂。粗品用柱层析纯化(梯度1:12到1:10的乙酸乙酯/石油醚)得到中间体138。
中间体139 醋酸铜(II)(0.48g)和(1S,2S,4R)-1,7,7-三甲基-N-(吡啶-2基-甲基)二环[2.2.1]庚烷-2-胺(0.36g)溶于乙醇(12mL)和四氢呋喃(18mL)。溶液在室温下搅拌1小时，然后加入中间体138(30g)的乙醇(108mL)和四氢呋喃(162mL)溶液。混合物冷却至-30到-40℃，缓慢加入硝基甲烷(43mL)，保持温度低于-30℃。加入N,N-二异丙基乙胺(13.9mL)，反应混合物在-30℃搅拌至LCMS显示中间体138完全消耗(约24-56个小时)。加入三氟醋酸(1.2g)，反应搅拌约10min。挥发性物质在真空下移除，剩余物溶于甲基叔丁基醚，用1N HCl和水洗涤，过硅藻土板过滤。滤液干燥(硫酸钠)，溶剂在真空下移除。粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚1：5)得到黄色油状物的产物。
中间体140 中间体139(8.0g)溶于乙醇(90mL),然后加入5％Pt/C(1.45g)和10％Pd/C(2.62g)。反应混合物在室温氢气下搅拌约1.5小时，然后过滤，所得中间体140的溶液不经纯化，直接用于下步反应。MS(m/z):408.0[M+H].
中间体141 BnBr(13.65g,2.1eq.)和K2CO3(13.14g,2.5eq.)加入上步得到的中间体140溶液中。混合物搅拌过夜，加乙醇过滤。滤液在真空下浓缩至约100mL。上述溶液用水(65mL)稀释，并在50℃下搅拌。加入浓盐酸(4mL)，混合物在50℃下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌30分钟。产物过滤并用冷的20％乙醇水溶液洗(80mL)。溶剂在真空下移除得到白色固体的中间体141。MS(m/z):570.3[M-HCl-H2O+H].
中间体142 在氮气保护下，约10分钟内，将2.6M丁基锂正己烷溶液(8.8mL)滴加至中间体141(5g)的甲苯溶液(32mL)。反应混合物在室温下搅拌约1小时，然后冷却至约-30到-40℃。慢慢加入额外的丁基锂溶液(3.1mL)，再在-25到-30℃下加入丁基锂溶液(8.9mL)。混合物在这个温度下搅拌约2-3小时，然后加硼酸三甲酯(4.5mL)和干燥的四氢呋喃(3.6mL)。在30到60分钟内，混合物升至约15-25℃。加入5％碳酸氢钠(50mL)水溶液，混合物搅拌约15分钟。得到的混悬液用甲基叔丁基醚(约20mL)过滤。滤液用水(4x20mL)洗，干燥(硫酸钠)。溶剂在真空下移除，粗品用柱层析纯化得到黄色油状物中间体142。MS(m/z):614.2[M+H].
实施例3的化合物 中间体142(14g)溶于甲醇(120mL)和1N盐酸水溶液(25mL)。加入Pd/C(10％)，在50℃，氢气下搅拌混合至LCMS显示反应已完成。混合物用甲醇过滤，挥发性物质在真空下移除。粗品在异丙醇中重结晶得到白色固体的实施例4的化合物。1H NMR:8.21(br s,3H),7.50(t,J 8.00Hz,1H),7.15(d,J 7.20Hz,1H),6.92(d,J8.00Hz,1H),5.51(m,1H),5.18(m,1H),4.72(m,1H),4.32(m,1H),4.03(m,1H),3.60-3.42(m,3H),2.92(m,1H).MS(m/z):MS(m/z):235.6.
实施例4
((8S)-2-(氨甲基)-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼苯并[cd]薁-8-基)甲醇盐酸盐
制备实施例4的化合物的路线：
实施例4的化合物 实施例4的化合物采用实施例1的化合物相似的方法制备，但采用(R)-缩水甘油基苄基醚代替(S)-缩水甘油基苄基醚用于制备中间体7，并在与上述相似的过程中使用与中间体3-6(用于制备实施例1的化合物)相应的中间体8-11。1H NMR:8.25(br s,3H),7.48(t,J 7.20Hz,1H),7.13(d,J 7.50Hz,1H),6.90(d,J 7.80,1H),5.51(d,J5.10Hz,1H),4.70(m,1H),4.60(m,1H),4.20(m,1H),3.50-3.20(m,与水的信号峰重叠),2.92(m,1H).MS(m/z):235.9[M+H].
实施例5.
(8-(甲氧甲基)-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基胺盐酸盐
制备实施例5的化合物的路线：
实施例5的化合物 实施例5的化合物采用实施例1的化合物相似的方法制备，但采用缩水甘油基甲基醚代替(S)-缩水甘油基苄基醚用于制备中间体12，并在与上述相似的过程中使用与中间体3-6(用于制备实施例1的化合物)相应的中间体13-15。1H NMR:8.19(brs,3H),7.48(t,J 7.20Hz,1H),7.15(d,J 7.45Hz,1H),6.90(m,1H),5.50(m,1H),4.60(m,2H),4.22(m,1H),3.43(m,与水峰重叠),2.90(m,1H).MS(m/z):250.1[M+H].
实施例6.
(8-(丁氧甲基)-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基胺盐酸盐
制备实施例6的化合物的路线：
实施例6的化合物 实施例6的化合物采用实施例1的化合物相似的方法制备，但采用缩水甘油基丁基醚代替(S)-缩水甘油基苄基醚用于制备中间体16，并在与上述相似的过程中使用与中间体3-6(用于制备实施例1的化合物)相应的中间体17-19。1H NMR:8.22(brs,3H),7.54(t,J 7.21Hz,1H),7.18(d,J 7.40Hz,1H),6.94(d,1H),5.50(m,1H),4.68(m,1H),4.52(br,1H),4.21(m,1H),4.05(m,1H),3.58(m,与水的信号峰重叠),2.90(m,1H),1.60-1.42(m,2H),1.38-1.20(m,2H),0.96-0.80(m,3H).MS(m/z):292.0[M+H].
实施例7.
2-(氨甲基)-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼苯并[cd]薁-8-基)甲醇盐酸盐
制备实施例7的化合物的路线：
实施例7的化合物 实施例7的化合物采用实施例1的化合物相似的方法制备，但采用缩水甘油基苄基醚代替(S)-缩水甘油基苄基醚用于制备中间体20，并在与上述相似的过程中使用与中间体3-6(用于制备实施例1的化合物)相应的中间体21-24。1H NMR(CD3OD):7.49(t,J 7.20Hz,1H),7.08(d,J 7.20Hz,1H),6.93(d,J 7.80Hz,1H),5.54(m,1H),4.40(m,1H),4.21(m,1H),4.05(m,1H),3.80-3.52(m,4H),3.01(m,1H).MS(m/z):235.9[M+H].
实施例8.
(8-((苄氧基)甲基)-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基胺盐酸盐
制备实施例8的化合物的路线：
实施例8的化合物 中间体23(20mg)溶于4N HCl的1,4-二氧六环溶液(0.5mL)，溶液在室温下搅拌1小时。挥发性物质在真空下移除，剩余物溶解于水(约2mL)并过滤。水溶液经冷冻干燥得到实施例8的化合物。1H NMR(CD3OD):7.49(t,J 7.80Hz,1H),7.38-7.20(m,5H),7.07(d,J 6.90Hz,1H),6.92(dd,J 7.80和1.20Hz,1H),5.48(m,1H),4.57(m,2H),4.40-4.02(m,2H),3.80-3.50(m,4H),3.00(m,1H).MS(m/z):326.1.0[M+1].
实施例9.
(8-甲基-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基胺盐酸盐
制备实施例9的化合物的路线：
实施例9的化合物 实施例9的化合物采用实施例1的化合物相似的方法制备，但采用甲基环氧乙烷代替(S)-缩水甘油基苄基醚用于制备中间体25，并在与上述相似的过程中使用与中间体3-6(用于制备实施例1的化合物)相应的中间体26-29。1H NMR:8.19(br.s,3H),7.48(t,J 7.50Hz,1H),7.13(d,J 7.20Hz,1H),6.91(m,1H),5.50(m,1H),4.58-4.50(m,2H),4.22-4.15(m,1H),3.70-3.60(m,1H),2.89(m,1H),1.39-1.21(m,3H).MS(m/z):220.1[M+1].
对照实施例10.
3-(氨甲基)-7-(3-羟基丙氧基)苯并[c][1,2]氧杂硼烷-1(3H)-醇盐酸盐
对照实施例10的化合物对照实施例10的化合物采用与US 2009/0227541描述的相似的过程制备。MS(m/z):238.0[M+H].
实施例11.
(2-(氨甲基)-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼苯并[cd]薁-7-基)甲醇盐酸盐
制备实施例11的化合物的路线：
中间体31 在0℃下，MsCl(2.35ml,30.40mmol)加入中间体30(6.9g,25.33mmol)和TEA(7.06ml,50.66mmol)的DCM(30ml)溶液中，搅拌30分钟。混合物用水洗涤，有机层在真空下蒸除。粗品直接用于下一步反应。
中间体32.K2CO3(7g,50.66mmol)加入中间体31(9.52g,25.33mmol)和中间体1(7.64g,38mmol)的DMF溶液(50ml)中。悬浮液在90℃下搅拌24h。在起始溴代物消耗完后，混合物冷却至室温，用食盐水稀释并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯在真空下移除，剩余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：1:20到1:15的乙酸乙酯/石油醚)得到无色油状物的中间体32。
中间体33.中间体32(7.46g,16.38mmol)与双联频哪醇基二硼(8.32g,32.77mmol)，KOAc(1.74g,17.72mmol)，(4.85g,49.15mmol)，PdCl2(dppf)DCM(0.365g,0.5mmol)混合溶于DMF(50ml)。溶液用氮气脱气三次，然后在约90℃下加热约14小时。反应用乙酸乙酯/盐水/水处理，产物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：1:20到1:10的乙酸乙酯/石油醚)得到棕色油状物的中间体33。
中间体34 向冰冷的NaOH(0.333g,8.32mmol)水溶液(10ml)加入中间体33(4.18g,8.32mmol)的四氢呋喃溶液(10ml)。在搅拌15分钟后，滴加硝基甲烷(0.537ml,9.98mmol)，混合物在室温下搅拌15小时。混合物用醋酸酸化至pH约3-5。混悬液用乙酸乙酯萃取(三次)。合并的有机层在真空下蒸除，剩余物用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂：1:4到1:1的乙酸乙酯/石油醚)得到棕色油状物的中间体34。
中间体35.20％Pd(OH)2/C(含水50％,1g)加入中间体34(1.10g,2.37mmol)的醋酸溶液(8.5ml)。溶液用氢气脱气三次，室温下搅拌过夜。过硅藻土过滤后，滤液在真空下用甲苯浓缩得到黄色固体的中间体35。MS(m/z):236.0[M+H].
中间体36.室温下，碳酸氢钠(298.6mg,3.56mmol)加入中间体35(1.01g,2.37mmol)的t-BuOH(3mL)和H2O(3mL)的溶液。在室温搅拌15分钟后，加入(Boc)2O(516.7mg,2.37mmol)并在室温下搅拌1.5小时。混合物用醋酸酸化至pH约6-7，用二氯甲烷萃取。合并有机层，在真空下蒸除，剩余物用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇20：1)得到黄色油状物的中间体36。MS(m/z):336.0[M+H].
实施例11的化合物 中间体36(90.5mg,0.27mmol)溶于4N HCl的1,4-二氧六环溶液(2mL)，溶液在室温下搅拌约2小时。挥发性物质在真空下蒸除，剩余物溶于水(约3mL)，通过0.45μM的膜过滤。水溶液冷冻干燥后得到实施例11的化合物。1H NMR:8.16(d,J16.8Hz,2H),7.51(t,J 7.6Hz,1H),7.15(dd,J 7.6,3.6Hz,1H),6.92(dd,J8.0,1.6Hz,1H),5.50(t,J9.2Hz,1H),4.46(d,J12.4Hz,1H),4.24-4.18(m,2H),3.76(dd,J11.6,4.4Hz,1H),3.62(dd,J10.0,4.8Hz,1H),3.50(d,J12.4Hz,1H),3.00-2.88(m,1H).MS(m/z):236.0[M+H].
实施例12.
2-(2-(氨甲基)-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼苯并[cd]薁-8-基)乙醇盐酸盐
制备实施例12的化合物的路线：
中间体38.在冰浴中，NaH(50％在油中，2.88g,0.06mol)慢慢加入中间体37(3g,0.041mol)的30mL无水DMF溶液中。搅拌0.5小时后，将BnBr(5.38mL,0.045mol)加入反应溶液中并在室温下搅拌过夜。混合物在0℃下倒入80mL的水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层用NH4Cl水溶液，盐水洗涤，硫酸钠干燥。浓缩后，剩余物用于石油醚，通过硅胶板过滤，滤液浓缩得到无色油状物的中间体38。
中间体39.m-氯过氧苯甲酸(m-CPBA,6.4g,0.037mol)分批加入中间体38(4g,0.025mol)的DCM溶液(50mL)中。混合物在室温下搅拌过夜。白色析出物过滤，滤液用Na2CO3水溶液，水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。浓缩后，剩余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：75：1的乙酸乙酯/石油醚)得到黄色油状物的中间体39。
实施例12的化合物.实施例12的化合物采用实施例11的化合物相似的方法制备，但采用中间体39代替中间体31用于制备中间体40，并在与上述相似的过程中使用与中间体33-36(用于制备实施例11的化合物)相应的中间体41-44。1H NMR(D2O):7.46(t,J7.6Hz,1H),6.98(d,J 7.2Hz,1H),6.89(d,J8.0,1H),5.42-5.39(m,1H),4.31-3.81(m,3H),3.53(m,2H),3.55-3.52(m,1H),3.08-3.03(m,1H),1.80-1.70(m,2H).MS(m/z):250.1[M+H].
实施例13.
(2-(氨甲基)-8-甲基-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼苯并[cd]薁-8-基)甲醇盐酸盐
制备实施例13的化合物的路线：
实施例13的化合物 实施例13的化合物采用实施例12的化合物相似的方法制备，但采用中间体45代替中间体37用于制备中间体46，并在与上述相似的过程中使用与中间体39-44(用于制备实施例12的化合物)相应的中间体47-52。1H NMR(D2O):7.48(t,J8.0Hz,1H),7.01(d,J 7.6Hz,1H),6.91(d,J8.0Hz,1H),5.41(s,1H),3.65(s,2H),3.60-3.54(m,3H),3.06(dd,J13.6,6.8Hz,1H),1.20(s,3H).MS(m/z):250.0[M+H].
实施例14. 1-(2-(氨甲基)-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼苯并[cd]薁-8-基)乙醇盐酸盐
制备实施例14的化合物的路线：
实施例14的化合物 实施例14的化合物采用实施例12的化合物相似的方法制备，但采用中间体53代替中间体37用于制备中间体54，并在与上述相似的过程中使用与中间体39-44(用于制备实施例12的化合物)相应的中间体55-60。1H NMR(D2O):7.47(t,J8.0Hz,1H),7.00-6.98(m,1H),6.91-6.81(m,1H),5.40(s,1H),4.20-3.88(m,4H),3.65-3.43(m,1H),3.09-3.04(m,1H),1.17-1.06(m,3H).MS(m/z):250.0[M+H].
实施例15. (2-(氨甲基)-7,8-二氢-2H-1,6,9--三氧杂-9a-硼苯并[cd]薁-8,8-二基)二甲醇盐酸盐
制备实施例15的化合物的路线：
实施例15的化合物 实施例15的化合物采用实施例12的化合物相似的方法制备，但采用中间体61代替中间体37用于制备中间体62，并在与上述相似的过程中使用与中间体39-44(用于制备实施例12的化合物)相应的中间体63-68。1H NMR(D2O):7.43(t,J8.0Hz,1H),6.96(d,J 7.6Hz,1H),6.86(d,J8.0Hz,1H),5.37(m,1H),4.08-4.10(s,2H),3.60(s,4H),3.51-3.55(m,1H),3.00-3.06(m,1H).MS(m/z):265.1[M+H].
实施例16.N-(((8R)-2-(氨甲基)-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼苯并[cd]薁-8-基)甲基)甲酰胺盐酸盐
制备实施例16的化合物的路线：
中间体70 向中间体69(4.0g)和(R)-N,N-二苯甲基-1-(噁丙环-2-基)甲胺((R)-N,N-dibenzyl-1-(oxiran-2-yl)methanamine)(5.0g；按参考文献J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1,2001,1086-1090中记载的方法制备)的DMF(20mL)溶液中，加入K2CO3(4.1g)。混悬液在120℃下搅拌36小时。混合物冷却至室温，用盐水稀释，乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯在真空下蒸除，残留物直接用于下步反应。MS(m/z):455.4[M+H].
中间体71 在0℃下，将1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(20mL)滴入中间体70(9.5g)和MeNO2(5.6mL)的四氢呋喃溶液中(100mL)。混合在同样温度下搅拌3小时。混合物倒入冰水(80mL)，用乙酸乙酯萃取。有机相混合后，用盐水洗，真空下浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化得到中间体71。MS(m/z):516.4[M+H].
中间体72 在锌粉(6.3g)加入中间体71(5.0g)和氯化铵(5.2g)的甲醇溶液中(80mL)。混悬液在室温下搅拌2小时。过滤，滤液在真空下浓缩得中间体72，不经纯化直接用于下步反应。MS(m/z):486.5[M+H].
中间体73 所得全部中间体72溶于甲醇(60mL)和水(20mL)。加入碳酸氢钠(1.3g)，然后是Boc2O(3.3g)。混合物在室温下搅拌过夜。溶剂在真空下蒸除，残留物再溶于水和乙酸乙酯。有机层用盐水洗，真空浓缩得中间体73。MS(m/z):586.5[M+H].
中间体74 在0℃下，将甲氧甲基氯(MOMCl,5.5mL)滴入中间体(5.3g)和N,N-二异丙基乙基胺(11.9mL)的二氯甲烷溶液中(50mL)。混合物在室温下搅拌过夜。混合物用水洗，二氯甲烷萃取。合并有机相，干燥，浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化得到中间体74。MS(m/z):674.6[M+H].
中间体75 在-78℃氩气保护下，将2.5M正丁基锂的正己烷溶液(0.6mL)滴加至中间体74(202mg)的四氢呋喃溶液(1mL)。在相同温度下搅拌3小时后，加入1-异丙氧基-3,3,4,4-四甲基硼戊环(468mg)。混合物缓慢升温至室温，再搅拌1小时。加入8M HCl(1mL)，混合物在室温下搅拌过夜。挥发性物质通过冷冻干燥去除，得到中间体75。MS(m/z):415.3[M+H].
中间体76 上步所得中间体75溶于甲醇(3mL)和水(2mL)。加入碳酸氢钠(84mg)和Boc2O(131mg)。混合物在室温下搅拌过夜。溶剂在真空下移除，残留物再溶于水和乙酸乙酯。有机层用盐水洗，真空浓缩。残留物用HPLC纯化得到中间体76。MS(m/z):515.3[M+H].
中间体77 中间体76(20mg)和Pd/C(2mg)在甲醇(1mL)的混悬液，用氢气置换三次。混合物在室温，氢气下搅拌3小时。过滤，滤液真空浓缩得到中间体77。MS(m/z):334.2[M+H].
中间体78 上步所得中间体77溶于甲醇(1mL)。加入4-硝基苯甲酸酯(8mg)，混合物在室温下搅拌6小时。溶剂在真空下蒸除得到中间体78。MS(m/z):362.2[M+H].
实施例16的化合物 上步所得中间体78加入4M HCl的二氧六环溶液(1mL)。混合物在室温下搅拌2小时。挥发性物质在真空下移除。残留物溶于水(5mL)，用乙酸乙酯和乙醚洗涤。水层冷冻干燥后得到实施例16的化合物。1H NMR(D2O):7.99(s,1H),7.47(dd,J10.0,6.0Hz,1H),6.99(d,J 7.2Hz,1H),6.87(d,J8.4Hz,1H),5.39(s,1H),4.12-4.19(m,2H),4.35(d,J17.2Hz,1H),3.33-4.48(m,2H),3.20-3.25(m,1H),3.04-3.13(m,1H).MS(m/z):262.2[M+H].
实施例17.((2S,8S)-8-(氟甲基)-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺盐酸盐
制备实施例17的化合物的路线：
中间体79.将氟化铯(27g)加入中间体1(9.0g)和(S)-噁丙环-2基甲基3-硝基苯磺酸酯(23g)的DMF溶液(150mL)中。混合物在80℃下搅拌40小时。将混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相用盐水洗涤，干燥和真空浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯6:1)得到中间体79。
中间体80.将n-Bu4NH2F3(1.1g)加入中间体79(3.0g)的氯苯溶液中(6mL)，加入KHF2(2.7g)。混合物在135℃下搅拌过夜。冷却至室温后，混合物倒入冰水，用乙酸乙酯萃取。合并有机相干燥，真空浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯5:2)得到中间体80。
中间体81.在0℃下，将NaH(0.38g)加入中间体80的DMF(20mL)溶液中。搅拌0.5小时后，加入溴化苄(1.03mL)，混合物在室温下搅拌过夜。混合物倒入冰水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，真空蒸干。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯10:1)得到中间体81。
中间体82.含有Cu(OAc)2(17.3mg)和N-((1S,2S,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-2-氨基二氯化氢(36.3mg)混合物的乙醇(6mL)溶液在室温下搅拌1小时，加入中间体81(1.5g)。反应混合物冷却至-40℃，加入硝基甲烷(2.2mL)，并控制温度低于-30℃，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.7mL)。混合物在-30℃搅拌48小时。加入三氟醋酸(0.05mL)，水(50mL)，和乙酸乙酯(50mL)。水层用乙酸乙酯萃取。有机层干燥，真空浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯8:1)得到中间体82。
中间体83.锌粉(1.44g)加入中间体82(630mg)在醋酸(7mL)的溶液中。混悬液在室温下搅拌3小时。过滤，滤液蒸干得到中间体83。MS(m/z):399.3[M+H].
中间体84.所有的中间体83溶于乙醇(10mL)中。加入碳酸钾(455mg)，然后加入溴化苄(0.590mL)。混合物在室温下搅拌24小时。混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，真空浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯10:1)得到中间体84。MS(m/z):579.5[M+H].
中间体85.在-78℃氩气保护下，向中间体84(762mg)的四氢呋喃(8mL)溶液滴加2.5M丁基锂的正己烷溶液(2.6mL)。在相同温度下搅拌3小时后，加入硼酸三甲酯(2.1g)。混合物升至室温，并再搅拌1小时。混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，真空浓缩得到中间体85。MS(m/z):526.4[M+H].
实施例17的化合物.在50℃，搅拌下向中间体85(1.0g)和Pd/C(250mg)的甲醇(15mL)混悬液中加入甲酸铵(2.5g).。混合物搅拌2小时。过滤后，溶剂在真空下蒸除。残留物用HPLC进行纯化，得到实施例17的化合物。1H NMR(D2O):7.49(t,J 8.0Hz,1H),7.00(d,J8.0Hz,1H),6.91(d,J 8.0Hz,1H),5.39-5.40(m,1H),4.58-4.70(m,1H),4.47-4.54(m,1H),4.11-4.33(m,3H),3.54(dd,J 13.2,2.8Hz,1H),3.07(dd,J 13.2,2.8Hz,1H).MS(m/z):237.0[M+H].
实施例18.((2S,8R)-2-(氨甲基)-5-氟-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼苯并[cd]薁-8-基)甲醇盐酸盐
制备实施例18的化合物的路线：
中间体87.在-78℃下，将三溴化硼(32.6g)滴加至中间体86(10g)在无水二氯甲烷的溶液混合物中。混合物缓慢升至室温，并搅拌4小时。混合物冷至-78℃，用2N盐酸溶液淬灭，并在室温下搅拌过夜。加入水(40mL)，混合物用二氯甲烷萃取。合并有机相，干燥，真空浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯3:1)得到黄色油状的中间体87。
中间体88.氟化铯(20.0g)加入中间体87(3.7g)和(R)-(2,2-二甲基-1,3-二噁戊烷-4-基)甲基3-硝基苯磺酸酯(9.64g)的DMF(50ml)溶液中。混合物在80℃下搅拌过夜。加入水(40mL)，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相，洗涤、干燥，真空浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯3:1)得到中间体88.MS(m/z):579.5[M+H].
中间体89.中间体89采用中间体82化合物相似的方法制备，但采用中间体88代替中间体81作为起始原料。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯5:1)得到黄色油状的中间体88。
中间体90.中间体89(1.0g)和Pd/C的甲醇(2ml)溶液在氢气下搅拌过夜。过滤，滤液在真空下浓缩后得到中间体90。MS(m/z):286.3[M+H].
中间体91.碳酸钾(242mg)加入中间体90(250mg)的乙醇溶液，随后加入溴化苄(450mg)。混合物在室温下搅拌过夜。加入水(40mL)，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，真空浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯1:1)得到黄色油状的中间体91。MS(m/z):466.6[M+H].
中间体92.在-70℃下，将2.5M丁基锂溶液(0.36)滴加至中间体91(52mg)的无水甲苯溶液。混合物缓慢升至0℃并搅拌2小时。混合物冷却至-70℃，然后加入硼酸三甲酯(58.1mg,0.56mmol)，混合物在0℃下搅拌1小时。加入水(10mL)，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，真空浓缩。残留物用HPLC纯化得到黄色油状的中间体92。MS(m/z):492.4[M+H].
实施例18的化合物.浓盐酸(1mL)加入中间体92(35mg)和Pd/C的甲醇混悬液中。混合物在氢气下搅拌2小时。混合物过滤，在真空下除去溶剂。残留物溶于甲醇，并用HPLC进行纯化得到白色固体的实施例18的化合物。1H NMR(D2O):7.30-7.25(m,1H),7.02-6.99(m,1H),5.47-5.46(m,1H),4.44-4.33(m,3H),3.74-3.53(m,3H),3.13-3.08(m,1H).MS(m/z):254.0[M+H].
实施例19.((2S,8R)-2-(氨甲基)-3-氟-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼苯并[cd]薁-8-基)甲醇盐酸盐
制备实施例19的化合物的路线：
实施例19的化合物 实施例19的化合物采用实施例18的化合物相似的方法制备，但采用中间体93代替中间体87用于制备中间体94，并在与上述相似的过程中使用与中间体89-92(用于制备实施例18的化合物)相应的中间体95-98。1H NMR(D2O):7.10-7.08(m,1H),6.87-6.86(m,1H),5.48-5.47(m,1H),5.15-5.06(m,3H),3.67-3.53(m,3H),3.17-3.12(m,1H).MS(m/z):254.1[M+H].
实施例20.(1S)-1-((8S)-2-(氨甲基)-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼苯并[cd]薁-8-基)乙烷-1,2-二醇盐酸盐
制备实施例20的化合物的路线：
中间体100.甲氧甲基氯(MOMCl,18.7mL)加入中间体99(10.0g)和N,N-二异丙基乙胺(41mL)的DCM(100mL)溶液中。所得混合物在室温下搅拌过夜。加入水(50mL)，混合物用二氯甲烷萃取。合并有机相，用1M NaOH溶液、盐酸洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空下蒸干得到中间体100。
中间体101.在0℃下，将NaOH(3.1g)水(7mL)溶液，加至中间体100(13.0g)和硝基甲烷(16.8mL)的四氢呋喃(100mL)溶液。所得混合物在室温下搅拌4天。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层干燥，真空蒸干得到中间体101。
中间体102.锌粉(6.5g)加入中间体101(2.27g)和氯化铵(5.3g)的甲醇(30mL)混悬液。所得混合物在室温下搅拌3小时。过滤，滤液在真空下蒸干得到中间体102。MS(m/z):198.2[M+H].
中间体103.中间体102(5.3g),Boc2O(2.6g)和碳酸氢钠(1.0g)混合于甲醇(20mL)中，室温下搅拌过夜。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取(acted with EtOAc)。有机层干燥(硫酸钠)，真空下蒸干。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯)得到黄色油状的中间体103。MS(m/z):298.3[M+H].
中间体104.在-70℃下，将2.5M丁基锂溶液(11.3mL)滴加至中间体103(2.1g)的无水甲苯(30mL)溶液。混合物缓慢升至0℃并搅拌2小时。混合物冷却至-70℃，然后加入硼酸三甲酯(4.4g)，混合物在0℃下搅拌2小时。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相干燥(硫酸钠)，真空浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化得到黄色油状的中间体104。MS(m/z):324.1[M+H].
中间体105.6M盐酸(1mL)加入中间体104(38mg)的甲醇(1mL)溶液。所得混合物在室温下搅拌2小时。挥发物在真空下蒸除得到中间体105。MS(m/z):180.0[M+H].
中间体106.中间体105(40mg),Boc2O(44mg)和吡啶(0.3mL)混合物的甲醇(2mL)溶液在室温下搅拌过夜。溶剂在真空下蒸除。残留物用水和乙酸乙酯处理。有机相经干燥(硫酸钠)，并在真空下蒸干。残留物用制备TLC纯化得到中间体106。MS(m/z):280.1[M+H].
中间体108.将対甲苯磺酰氯(259mg)加入含有中间体107(200mg),Bu4NHSO4(42mg,0.123mmol)和15％NaOH(1.35mmol)水溶液的溶液中。所得溶液在室温下搅拌2小时。加入水，混合物用二氯甲烷萃取。合并有机相，干燥，浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯2：1)得到黄色油状的中间体109。
中间体109.0℃下，将叔丁醇钾(45mg)加入中间体106(100mg)的DMSO(1mL)溶液，随后加入中间体108(125mg)。所得混合物搅拌3小时，然后过滤，真空下蒸干。得到的粗品用HPLC纯化，得到白色固体的中间体109。MS(m/z):424.3[M+H].
实施例20的化合物.将中间体109(13mg)的4M HCl的二氧六环(1mL)溶液搅拌2小时。挥发物经冷冻干燥移除，得到白色固体的实施例20的化合物。1H NMR(D2O):7.41(s,1H),6.95-6.85(m,2H),5.36-5.35(m,1H),4.17-4.05(m,3H),3.58-3.44(m,4H),3.04-3.03(m,1H).MS(m/z):266.1[M+H].
实施例21.((8S)-2-(氨甲基)-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼苯并[cd]薁-8-基)甲基乙酸酯盐酸盐
制备实施例21的化合物的路线：
中间体110.0℃下，醋酐(32μL)加入中间体6(60mg)和吡啶(31μL)的二氯甲烷(2mL)溶液。所得混合物在室温下搅拌2小时。溶剂在真空下蒸除，残留物用HPLC纯化得到中间体10。MS(m/z):378.2[M+H].
实施例21的化合物.上步所得所有中间体110溶于4M HCl的二氧六环(1mL)溶液中。混合物在室温下搅拌1小时。挥发物经冷冻干燥移除，得到淡黄色固体的实施例21的化合物。1H NMR(D2O):7.48(t,J 8.0Hz,1H),7.00(d,J 7.6Hz,1H),6.90(d,J 8.4Hz,1H),5.40(s,1H),4.30-4.12(m,5H),3.73-3.53(m,3H),3.09-3.04(m,1H),1.99(s,3H).MS(m/z):278.1[M+H].
实施例22.(2S)-4-((3-(氨甲基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼烷-7-基)氧基)丁烷-1,2-二醇盐酸盐
制备实施例22的化合物的路线：
中间体115.中间体115采用实施例11的化合物相似的方法制备，但采用中间体111代替中间体30用于制备中间体112，并在与上述相似的过程中使用与中间体89-92(用于制备实施例18的化合物)相应的中间体113-115。
中间体116.中间体115(1.4g)、Boc2O(0.5g)和Pd/C(0.2g)混合物的甲醇(15mL)溶液中，在氢气中室温下搅拌过夜。过滤，溶剂在真空中移除。残留物用HPLC纯化得到中间体116。MS(m/z):408.3[M+H].
实施例22的化合物.中间体116(100mg)溶于4M HCl的二氧六环(1mL)溶液中。室温下搅拌1小时。挥发物经冷冻干燥移除，得到淡黄色固体实施例22的对照化合物。1HNMR(D2O):7.39(t,J8.0Hz,1H)；6.88(d,J 7.6Hz,1H)；6.82(d,J8.4Hz,1H)；5.37(d,J9.2Hz,1H)；4.08(s,2H)；3.7-3.82(m,2H)；3.38-3.59(m,2H),3.38-3.59(m,1H),1.17-1.91(m,2H).MS(m/z):268.1[M+H].
实施例23.2-(((3-(氨甲基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼烷-7-基)氧基)甲基)丙烷-1,3-二醇盐酸盐
制备实施例23的化合物的路线
实施例23的化合物.对照化合物实施例23采用相似于PCT WO2008/157726中所描述的方法制备。1H NMR(D2O):8.33(m,1H),7.39(t,J 7.2Hz,1H),6.90(dd,J 13.6,7.6Hz,2H),5.26(s,1H),4.11(d,J 6.0Hz,2H),3.65(dd,J 5.6,2.8Hz,4H),3.45(d,J 13.6Hz,1H),3.23(s,1H),3.05(dd,J 13.2,6.4Hz,1H),2.13-2.17(m,1H).MS(m/z):268.1[M+H].
实施例24.(7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基胺盐酸盐
制备实施例24的化合物的路线：
实施例24的化合物.对照化合物实施例24采用相似于PCT WO2008/157726中所描述的方法制备。1H NMR:8.39(s,3H),7.50(t,J 7.8Hz,1H),7.15(d,J 7.2Hz,1H),6.91(d,J8.4Hz,1H),5.55-5.48(m,1H),4.73-4.68(m,1H),4.50-4.18(m,3H),3.57-3.51(m,1H),2.94-2.84(m,1H).MS(m/z):206.0[M+H].
实施例25.(S)-3-(氨甲基)-7-(3-羟基丙氧基)苯并[c][1,2]氧杂硼烷-1(3H)-醇盐酸盐
制备实施例25的化合物的路线：
实施例25的化合物.对照化合物实施例24采用类似于PCT WO2011/127143中所描述的方法制备。1H NMR(D2O):7.53(t,J 8.0Hz,1H),7.01(d,J 8.0Hz,2H),5.39(d,J 6.8Hz,1H),4.18-4.21(m,2H),3.74(t,J 6.0Hz,2H),3.57(dd,J 13.2,2.8Hz,1H),3.08-3.12(m,1H),1.97-2.03(m,2H).MS(m/z):238.1[M+H].
实施例26.((8S)-2-(氨甲基)-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼苯并[cd]薁-8-基)甲基丙酸酯盐酸盐
制备实施例26的化合物的路线：
实施例26的化合物.实施例26的化合物采用与制备实施例21的化合物相似的方法制备，但采用丙酸酐代替乙酸酐用于制备中间体137。淡黄色固体。1H NMR(D2O):7.41(d,J8.0Hz,1H)；6.96-6.84(m,2H)；5.32(s,1H)；4.27-4.09(m,5H)；3.51-3.48(m,1H)；3.09-3.04(m,1H)；2.30-2.29(m,2H)；0.98-0.95(m,3H).MS(m/z):292[M+H].
实施例27.
((2S)-2-(氨甲基)-7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼苯并[cd]薁-8-基)甲醇盐酸盐
实施例27的化合物.实施例24的化合物采用实施例3化合物相似的方法制备，但采用缩水甘油苄醚代替(R)-缩水甘油苄醚。
应用和测试
本发明提供的化合物对于多种不同微生物显示出有效的活性，所述微生物包括革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物。所以，本发明提供的化合物具有广谱抗细菌活性。因此，本发明提供的化合物是有用的抗微生物剂，并且可能对一些人类和兽医学病原菌有效，包括革兰氏阳性需氧菌如多重耐药的葡萄球菌和链球菌，优选的革兰氏阴性微生物如铜绿假单胞菌，鲍曼不动杆菌，大肠杆菌，肺炎克雷伯菌，流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌，以及厌氧微生物如拟杆菌和梭状芽胞杆菌类，和抗酸性微生物如结核杆菌和鸟型结核分支杆菌(Mycobacterium avium)。
本发明化合物在体外的活性可以通过标准测试程序进行评定，例如最小抑菌浓度(MIC)测定方法，如“已批准的标准方法，用于有氧生长的细菌的稀释抗菌敏感性测试的方法”(Approved Standard.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Testsfor Bacteria That Grow Aerobically),第3版,1993年由美国临床和实验室标准协会(维拉诺瓦，宾夕法尼亚，美国)出版中所述。低MIC值代表高抗菌活性，而高MIC值反映了降低的抗菌活性(后者中病原菌的消除需要更高的药物浓度)。通常，对特定病原菌的MIC值在约≤4-8μg/mL代表抗菌药物具有疗效(如，适合用于治疗)，而MIC值≥16μg/mL代表一种测试化合物对这种病原菌缺少治疗有效的活性。
本发明提供的代表性化合物对革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌，鲍曼不动杆菌，大肠杆菌或肺炎克雷伯菌有效体外活性(效力)如下表1中MIC数据所示。
如表1中数据显示，本发明提供的代表性化合物对革兰氏阴性菌高度有效。特别是，实施例1，3，4和7的三环化合物具有显著增强的对铜绿假单胞菌活性(MIC为2-4μg/mL)，与实施例10的二环对照化合物(MICs为8μg/mL)相比，对于所述病原体的活性提高了约2-4倍。本发明提供的三环类化合物显示了与具有相似氧杂硼烷结构，来自PCTWO2008/157726的二环对照化合物实施例25相似的活性。这个对照化合物是这一新类型中的第一个在研抗菌药物，如Zane等在2011年意大利米兰举行的21届欧洲临床微生物学和感染疾病大会的展板Safety,tolerability,and pharmacokinetics of a novel Gram-negativeantimicrobial,GSK2251052,于healthy subjects所报道。
表1.对革兰氏阴性病原菌的体外抗菌活性
备注:a WO 2008/157726报道的对照化合物。b鲍曼不动杆菌MABA0001。c肺炎克雷伯菌KPN1004。d WO 2008/157726报道类型的对照化合物。
同样值得注意的是，与对照实施例24的三环化合物相关的这些三环化合物比所述化合物具有相似或更好的抗菌活性(MIC)，而这是WO 2008/157726中唯一报道的三环硼化合物。例如，实施例化合物3与对照实施例24相比，显示了对于代表性铜绿假单胞菌，大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的2倍提高的活性。对与此类三环硼化合物非常局限的结构活性关系(SAR)来说，这非常意外。
这种严格的SAR限制可以通过简单的异构取代或极小的结构变化导致的显著抗菌活性降低来说明。虽然这对许多生物活性化合物类型来说通常都是可接受的(如Meanwell在J.Med.Chem.,2011,vol.54,pp.2529-2591中的综述)，然而在本发明提供的化合物类型中却是不适用的。例如，实施例化合物7的羟甲基侧链上一个碳原子的移动，得到了它的异构体实施例化合物11，导致了后者对铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌活性降低了4倍。同样，实施例化合物7的羟甲基侧链上一个小小的延长(同系化)得到相应的2-羟基乙基实施例化合物12，导致了后者对铜绿假单胞菌活性降低了4倍，并完全丧失了对鲍曼不动杆菌的活性(如表1)。实施例化合物7的羟甲基侧链上一个甲基的引入(得到了实施例14的1-羟甲基化合物)，或者环内CH基团与同一个羟甲基连接(得到了实施例13的化合物)，导致了实施例13和实施例14的化合物对鲍曼不动杆菌活性与实施例7的化合物相比降低了4倍。相似地，在与实施例7化合物的环内相同的CH上引入一个额外的羟甲基基团形成实施例15的双-羟甲基化合物会导致几乎完全丧失抗菌活性(见表1)。与已经建立的生物异构体原则惊人相反的是，即使实施例化合物3苯环结构上简单的氢原子取代为氟亦导致了实施例17和18化合物活性的下降。三环硼化合物这种高度的结构活性关系禁忌可能是在PCT发表的WO2008/157726中只描述了一个单取代三环化合物(此处的对照实施例化合物24)的原因。
本发明提供的化合物的这种结构活性关系限制在以下图1中进行了进一步的总结。如上所述，即使是在活性化合物上很小的结构改造(图1，顶部框内结构)会导致新的结构相近化合物(图1，底部框内结构)对鲍曼不动杆菌活性的显著降低。这与许多其他生物活性化合物类型中允许(如Meanwell在J.Med.Chem.,2011,vol.54,pp.2529-2591中的综述)，但不被本发明提供的三环硼化合物接受的异构体改造相反。
图1.拥有和缺失对革兰氏阴性菌鲍曼不动杆菌的治疗活性(活性以MIC表示)的三环硼化合物
基于结构活性关系，我们能预测三环硼化合物实施例1，3，4和7的抗菌活性很弱或没有。因此，抗菌活性(MIC)数据显示了本发明提供的化合物如实施例1，3，4，和7具有特殊的性质。与高度限制的结构活性关系导致绝大部分其他三环硼化合物只具有很弱或完全没有活性，不适用于哺乳动物革兰氏阴性菌感染的治疗不同，本发明提供的化合物具有显著的活性。
抗菌硼化合物的通用限制性结构活性关系在表1中，通过有活性的对照实施例化合物25与结构相近但基本无活性的，引入两个醇基团而不是实施例化合物25中一个的实施例化合物22和实施例23，惊人相反的活性数据继续说明。上述的对照硼化合物引入了双环而不是三环氧杂硼烷结构。值得注意的是，皆无活性的实施例化合物22和23，通常会被认为与实施例化合物1，3，4和7理论上可进行开环的二醇结构相似，因而后者也同样被认为没有活性。然而，此处提及的后者具有对革兰氏阴性菌显著的高活性。
除了体外活性(活性以MIC决定)，体内活性或在治疗下清除细菌的能力以影响哺乳动物的生存是至关重要的。已经被确定的是，拥有相似体外抗菌活性(MIC)的化合物可能在体内显示迥然不同的活性，一些有效的化合物得到期望的治疗作用，而其他无效的化合物没有任何有用的抗感染作用。这对实际治疗结果尤为重要，由多种因素影响化合物在体内的表现，例如它的吸收，分布，代谢和排泄。
为建立本发明提供化合物的体内功效，采用了铜绿假单胞菌感染的中性白细胞减少症的小鼠腿部感染模型，用与Andes等在Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2002,46(11),3484-3489中描述的相似方法，进行皮下给予测试化合物。在这一模型中，细菌的菌落形成单位(CFU)更大的降低说明具有更好的治疗活性(更多的细菌清除)，而更小的CFU降低则说明更低的活性(更少的细菌清除)，与通常使用的体外活性参数(用MIC表示)相反。
值得注意的是，实施例化合物3在动物感染模型显示了比三环对照实施例化合物24惊人提高的活性(两个化合物都给予相同的30mg/kg的剂量)。因此，在铜绿假单胞菌小鼠腿部感染模型中，实施例化合物3导致了细菌落形成单位(CFU)约3.6log(即，约3981倍)的降低，而在同时进行的测试中实施例化合物24只导致了细菌感染中CFU 1.7log(即，约50倍)的降低。因此，与实施例化合物24相比，实施例化合物3有效地达到了约大于80倍更高的期望的病原菌降低。这一有益的治疗效果非常显著，因为基于两个化合物对铜绿假单胞菌相似的体外活性(如表1所示)，可以预期的是，这两个化合物最多只能达到相似的体内活性。
同样，当与二环对照实施例化合物25(第一个在研的氧杂硼烷抗菌化合物)在另一组铜绿假单胞菌小鼠腿部感染模型测试中相比时，两个化合物同时进行并给予相同的30mg/kg的剂量，三环实施例化合物13导致了细菌落形成单位(CFU)约3.44log的降低(如约2754倍)，而对照实施例化合物25只导致了CFU约2.37log的降低(如约234倍降低)。因此，在铜绿假单胞菌腿部感染模型中，三环硼化合物实施例3约比PCT WO2008/157726发表的对照硼化合物实施25强12倍活性。
这一实施例化合物3体内活性的显著提高是引入注目的，因此之前的数据都不能指导本领域的技术人员期望得到任何这样有益的结果。因此，在上述的动物感染模型中，实施例1三环化合物导致了CFU约3.2log的降低(即约1584倍)，而在同时进行的实施例10二环对照化合物只导致了CFU约1.3log的降低(即约20倍)，这显示本发明提供的实施例化合物1比相似的在PCT WO2008/157726发表的实施例10二环硼化合物，在细菌降低上具有显著的79倍的优越性。
为更进一步阐述药物化合物的治疗潜力，药代动力学(PK)数据被用于建立预测治疗效果的关键参数，例如用于绘制随时间系统药物浓度变化的曲线下面积(AUC)。因此，更高的AUC值说明更高的药物暴露量，通常与更好的治疗潜力相关，因为更大量的药物可用于与哺乳动物内的感染战斗。相反，更低的AUC值说明研究中更少的药物暴露量，导致更少量的可与细菌感染战斗的抗生素。据此，本发明提供的化合物采用专著《药物学实验指南》(Current Protocols in Pharmacology),2005,7.1.1-7.1.26,John Wiley&Sons,Inc中描述的相似方法，通过静脉注射在大鼠PK模型中进行测试。
非常显著的是，实施例3化合物在静脉注射大鼠PK模型中的药代动力学数据显示比对照实施例化合物24大大提高的化合物系统暴露量，在相同的10mg/kg化合物实施例3和24的暴露量(AUC)分别为，14100和5300ng/mL*h。这一显著的结果代表实施例化合物3比PCTWO2008/157726发表的对照实施例化合物24的药物暴露量在体内有拥有令人惊讶的2.7倍提高。这一有益的体内暴露作用是非常引入注目的，因为本领域的技术人员最多可预测这两个化合物具有相似的暴露量(AUC)，因为这两个化合物都属于三环硼化合物的类型(见表1上部的结构)。
同样，实施例3的三环化合物的体内暴露量比实施例25的二环化合物(在研的氧杂硼烷对比化合物)体内暴露量有极大的提高：AUC分别为14100和6241ng/mL*h，代表在相同10mg/kg剂量下，实施例化合物3比实施例化合物25达到了难以预料的超过2倍的提高。
这一实施例化合物3体内暴露量(AUC)的显著提高是引入注目的，因为之前的数据都不能指导本领域的技术人员期望得到任何这样有益的结果。本发明提供的其他相关化合物也相似了显著提高的体内暴露量。因此，实施例化合物1在静脉注射大鼠PK模型中的药代动力学数据显示比对照实施例化合物10大大提高的化合物系统暴露量，在相同情况下，化合物实施例1和10的暴露量(AUC)分别为，11520和5367ng/mL*h。这显示三环化合物实施例1比相似的在PCT WO2008/157726发表的二环对照硼化合物实施例10具有2倍更高的暴露量。
总之，以上数据说明本发明提供的化合物(例如实施例化合物1，3，4和7)拥有显著的高或提高的体外抗重要革兰氏阴性菌活性(如鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌)，与高度限制的SAR不能让本领域技术人员预测这样的活性相反。此外，本发明提供的化合物显示了在动物感染模型(如铜绿假单胞菌腿部感染模型)中显著提高的体内活性(效力)。最后，本发明提供的一些化合物显示了有益的系统暴露量提高(如在静脉大鼠药代动力学模型中显示的)。
纵览整体代表性数据显示本发明提供的化合物具有更优越的治疗潜力(如实施例化合物1，3，4和7)，比其他抗感染硼烷化合物，包括PCT WO2008/157726中，在活性，疗效和暴露量方面具有有益的优势。本发明提供的抗菌化合物在三个不同的重要参数引人注目的提高(如实施例化合物1，3，4和7)，提供了对人或动物显著的治疗优势，包括但不限于缩短治疗时间，更低的有效药物剂量，更低的可能副作用，和或更便利的给药方案。
给药以及药物制剂
一般来说，本发明的化合物可以通过任何可接受的用于其他类似用途的制剂的给药方式以治疗有效量进行给药。举例来说，本发明的化合物可以口服、肠胃外给药、透皮给药、局部给药、直肠给药或鼻内给药。此处提供的本发明化合物，即活性组分)的实际用量取决于诸多因素，例如需要治疗的疾病，即感染的严重程度、治疗对象的年龄和相关健康状况、所用化合物的效力、给药途径和形式以及其它因素，所有这些因素都在临床医生考虑的范围之内。
从细胞培养测定和动物研究获得的数据，可用于设计用于人类的剂量范围。这些化合物的剂量优选地落于这样的循环浓度(circulating concentrations)范围中，所述循环浓度包括ED50，具有很少毒性或无毒性。所述剂量可以在该范围内变化，这取决于所采用的剂型和给药途径。对于本发明的方法中所用的任何化合物，可以通过细胞培养试验对治疗有效剂量作出初步估算。可以对动物模型配制剂量，以达到所需的循环血浆浓度范围，该循环血浆浓度包括了在细胞培养中测定的IC50(即症状最大抑制达到一半时试验化合物的浓度)。该信息可用于更精确地确定在人体中的有用剂量。可以通过诸如高效液相色谱法等方法测定血浆中的药物水平。
当用作药物时，本发明的化合物通常以药物组合物的形式给药。这些化合物可以通过口服、肠胃外给药、透皮给药、局部给药、直肠给药和鼻内给药等多种不同途径给药。
在此提供的化合物，作为注射的组合物和口服组合物都是有效的。这些组合物可用制药学领域熟知的方法进行制备，这些组合物包含至少一种活性化合物。
本发明也提供了药物组合物，其中包含了作为有效成分的一个或更多的如上所述本发明提供的化合物与药学上可接受的载体。在配制本发明提供的组合物时，有效成分通常与赋形剂混合，被赋形剂稀释或被以胶囊，小袋，纸或其他形式的容器包裹。当所述赋形剂作为稀释剂时，可以是固体，半固体，或液体物质，可作为有效成分的运载体、载体或媒介。由此，所述组合物可以是药片、药丸、粉末、锭剂、小袋、胶囊、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、喷雾(作为固体或在液体介质里)，包括例如高至10％有效化合物重量比的油膏，软和硬的明胶胶囊，栓剂，无菌注射溶液，和无菌包装粉末的形式。
在制备制剂时，可能有必要研磨有效化合物以提供合适的粒子大小以便与其他成分合并。如果有效化合物是基本不溶的，通常需要研磨至低于200目(mesh)的粒子大小。如果有效化合物是基本水溶性的，粒子大小通常被研磨至在制剂内基本均匀分布，如约40目。
一些合适的赋形剂包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻朊酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆、和甲基纤维素。制剂可另外包括：润滑剂如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂如甲基-和丙基羟基-苯酸酯；甜味剂；以及调味剂。本发明的组合物可采用本领域已知的步骤配制从而在向患者施用后实现活性成分的快速，持续或延缓的释放。
在药物组合物及其单位剂型中的活性成分，即本发明的化合物的量，可根据具体的应用，具体化合物的效力以及所需的浓度进行大范围的变化或调整。
组合物优选被配制为单位剂型，每个剂量包含约5至100mg，更通常为约10至30mg的活性成分。术语“单位剂型”指适合用做人类个人和其他哺乳动物的单一剂量的物理不连续单位，每个单位包含预定量的经计算可生成所需的疗效的活性物质，以及合适的药物赋形剂。优选地，上述本发明的化合物在药物组合中的含量不超过20％的重量比，更优选不超过约15％的重量比，平衡物质为药用载体。
活性化合物在广泛的剂量范围内有效，并通常以药学或治疗有效量被施用。然而，可以理解，实际施用的化合物的量可由医师根据相关情况进行确定，包括待治疗的状况，被治疗的细菌感染的严重性，所选的施用途径，实际施用的化合物，个体患者的年龄，体重和应答，患者症状的严重性等等。
在治疗，对抗温血动物的细菌感染的治疗应用中，化合物或其他药物组合物可被口服，局部，透皮和/或肠胃外施用，施用的剂量可在被治疗动物中取得和维持抗菌有效的活性成分浓度，即量或血水平有效成分浓度。一般而言，活性成分剂量的抗菌或治疗有效量(即有效剂量)将在每天约0.1到100，更优选每天约1.0到约50mg/kg体重/天。
为制备固体组合物如片剂，将主要的活性成分与药物赋形剂混合以形成固体预配制组合物，其包含本发明化合物的均质混合物。在将这些预配制组合物被称为均质时，表示活性成分平均分散在整个组合物中，从而使组合物可被容易地分成同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。该固体预配制剂随后被分为上述类型的单位剂型，其包含，例如，0.1到500mg的本发明提供的有效成分。
本发明的片剂或丸剂可被包衣或者以其他方式混合，以提供具有持久作用优点的剂型。例如，该片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者成为前者之外的包膜的形式。这两种组分可被肠溶层所分离，该肠溶层用于防止在胃中的崩解，并允许内部组分完整通过十二指肠或延缓释放。多种材料可被用于该种肠溶层或包衣，这些材料包括多种多聚酸和多聚酸与诸如虫胶，鲸蜡醇和纤维素醋酸酯等材料的混合物。
可包含本发明提供组合物以进行口服或注射用的液体形式包括水溶液、合适口味的糖浆、水或油悬浊液、以及具有可食用油例如玉米油，棉籽油，芝麻油，椰油或花生油的调味乳剂、以及酏剂和类似的药物运载体。
吸入或吹入组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浊液，以及粉末。如上所述，液体或固体组合物可包含合适的药学上可接受的赋形剂。优选地，该组合物可通过口部或鼻部呼吸途径施用，以得到局部或全身的效果。优选的药学上可接受的溶剂中的组合物可通过使用惰性气体进行雾化。雾化溶液可由雾化装置直接吸入，或该雾化装置可被连接至面罩或间歇正压呼吸机。溶液，悬浊液或粉末组合物可通过以合适方式递送该制剂的装置施用，优选口服或鼻部施用。
另一个本发明提供的方法中使用的优选剂型施用经皮传递装置(贴片)。所述的经皮贴片可以用来定量地提供持续或间歇的注入本发明提供的化合物。这种传递药物物质的经皮贴片的制备和使用是本领域熟知的。如见参考专利US5,023,252，发布于6月11日，1991年，通过引用并入本文。这种贴片可被制备用于持续，脉冲，或按需求传递药用物质。
通常，直接或间接地将药物组合物导入大脑是希望的或必需的。直接技术通常包含将药物传输导管装入宿主脑室系统，从而绕过血脑屏障。一种所述的用于传递生物因子到达人体特定的解剖位点的可植入的传导系统参考US5,011,472中所描述，其通过引用并入本文。
通常更推崇的间接技术经常包含通过亲水性药物转化为脂溶药物以提供药物潜伏化的组合物制剂。潜伏化通常通过屏蔽药物上的羟基，羧基，磺酰基和伯胺基团使药物脂溶度更强，并可以实现血脑屏障的穿透。另外，亲水性药物的传递可以通过动脉内注入高渗溶液增强，所述的高渗溶液可短暂打开血脑屏障。
其他适合的剂型可在《雷明登氏药学全书》(Remington’s PharmaceuticalSciences),Mace Publishing Company,费城,PA,第17版(1985)中找到。
如上提到，本发明提供的化合物适用于以上描述的多种药物传递系统。另外，为了增强施用药物体内的血浆半衰期，化合物可以被装入胶囊，装入脂质体腔，制备成胶质，或使用其他可延长化合物血浆半衰期的简便技术。制备脂质体的方法在如Szoka等，美国申请号4,235,871,4,501,728和4,837,028中有记载，上述各文献通过引用并入本文。
如上提到，施用于患者的化合物为上述的药物组合物形式。这些组合可以是通过简便的无菌技术进行无菌处理，也可以是通过无菌过滤。得到的水溶液可以直接装配使用，或被冷冻干燥，冷冻干燥后产物要在使用前与无菌水的载体混合。化合物配制后的pH通常为3到11，更优选5到9，最优选7到8。可以理解施用一些前述的赋形剂，载体或稳定剂可以导致药用盐的形成。

Claims (8)

1.选自以下结构的化合物：
2.一种如权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，用于制备治疗哺乳动物微生物感染的药物。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述化合物以药物组合物形式通过口服或肠胃外施用于哺乳动物。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述化合物以药物组合物形式通过经皮、局部、直肠，或鼻内施用于哺乳动物。
5.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的微生物感染是革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌或分枝杆菌感染。
6.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的微生物感染是由选自下组的微生物导致的：铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、大肠杆菌(Escherichia coli)，或肺炎克雷伯菌(Klebsiela pneumoniae)。
7.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的感染为皮肤、软组织、呼吸道，或眼部感染。
8.一种药物组合物，包含治疗有效量的如权利要求1所述的化合物和一种药学上可接受的载体。
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