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CN104093714B - 作为tank和parp抑制剂的四氢-喹唑啉酮衍生物 - Google Patents

作为tank和parp抑制剂的四氢-喹唑啉酮衍生物 Download PDF

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CN104093714B CN201380008647.2A CN201380008647A CN104093714B CN 104093714 B CN104093714 B CN 104093714B CN 201380008647 A CN201380008647 A CN 201380008647A CN 104093714 B CN104093714 B CN 104093714B
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Abstract

式I化合物，为端锚聚合酶的抑制剂，并可尤其用于治疗诸如癌症、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症的疾病。

Description

作为TANK和PARP抑制剂的四氢-喹唑啉酮衍生物
发明背景
本发明的目的是发现具有有价值的特性的新化合物，特别是可用于制备药物的那些化合物。
本发明涉及抑制端锚聚合酶(Tankyrase, TANK)和聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-1的活性的四氢-喹唑啉衍生物。本发明的化合物因而可用于治疗疾病例如癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。本发明也提供用于制备这些化合物、包含这些化合物的药物组合物，和利用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
核酶聚(ADP-核糖)聚合酶-1 (PARP-1)是PARP酶家族的成员。这个不断扩大的酶家族由PARP例如：PARP-1、PARP-2、PARP-3和Vault-PARP；和端锚聚合酶(TANK)例如：TANK-1和TANK-2组成。PARP也称为聚(腺苷5'-二磷酸-核糖)聚合酶或PARS (聚(ADP-核糖)合成酶)。
TANK-1似乎对于有丝分裂纺锤体-相关的聚(ADP-核糖)的聚合是需要的。TANK-1的聚(ADP-核糖基化)活性对于纺锤体双极性的精确形成和维持可能是至关重要的。此外，已表明TANK-1的PARP活性对于分裂后期前的正常端粒分离是需要的。干扰端锚聚合酶PARP活性导致畸形有丝分裂，这造成短暂性细胞周期停滞，很可能是由于纺锤体检验点激活，接着是细胞死亡。因而预期端锚聚合酶的抑制作用对增殖性肿瘤细胞具有细胞毒性作用(WO2008/107478)。
PARP抑制剂由M. Rouleau等在Nature Reviews, 第10卷, 293-301在临床癌症研究(表2, 298页)中描述。
根据Horvath和Szabo的综述(Drug News Perspect 20(3), 2007年4月, 171-181)，大多数最近的研究证实PARP抑制剂促进癌症细胞死亡，主要是因为它们在各种水平上干扰DNA修复。更多的最近研究也已证实PARP抑制剂通过抑制生长因子表达，或者通过抑制生长因子-诱导的细胞增殖反应而抑制血管生成。这些结果也可对PARP抑制剂在体内的抗癌效果的模式具有暗示。
Tentori等人(Eur. J. Cancer, 2007, 43 (14) 2124-2133)的研究也表明PARP抑制剂消除VEGF或胎盘生长因子-诱导的迁移和防止基于细胞的系统中小管样网络的形成，并削弱体内的血管生成。研究也证实生长因子-诱导的血管生成在PARP-1敲除小鼠中是缺乏的。研究的结果提供靶向PARP用于抗-血管生成的证据，这对于在癌症治疗中使用PARP抑制剂增加了新的治疗暗示。
众所周知，保守的信号传导途径的缺陷在基本上所有癌症的起源和行为中起着关键作用(E.A.Fearon, Cancer Cell, Vol. 16, Issue 5, 2009, 366-368)。Wnt途径是抗癌疗法的靶标。Wnt途径的关键特征是通过β-联蛋白破坏复合体调控的β-联蛋白的蛋白水解(降解)。蛋白质如WTX、APC或Axin参与降解过程。β-联蛋白的正确降解对避免在许多癌症中已经观察到的Wnt途径的不适当活化是重要的。端锚聚合酶抑制Axin的活性并因此抑制β-联蛋白的降解。从而，端锚聚合酶抑制剂增加β-联蛋白的降解。在期刊Nature中的最新论文不仅对调节Wnt信号传导的蛋白提出新的重要见解，而且也进一步支持拮抗β-联蛋白水平的方法和经由小分子的定位(Huang等人, 2009；Nature, Vol 461, 614-620)。化合物XAV939抑制DLD-1-癌症细胞的生长。他们发现XAV9393通过增加AXIN1和AXIN2蛋白的水平，阻断Wnt-刺激的β-联蛋白的聚积。作者随后的研究证实XAV939通过端锚聚合酶1和2(TNKS1和TNKS2)的抑制作用，调节AXIN水平，端锚聚合酶1和2均为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)蛋白家族的成员(S.J. Hsiao等人, Biochimie 90, 2008, 83-92)。
已经发现根据本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时又是良好耐受的。
本发明特别地涉及抑制端锚聚合酶1和2的式I化合物，涉及包含这些化合物的组合物，和涉及其用于治疗TANK-诱导的疾病和病痛的方法。
式I化合物可另外用于TANK的分离及其活性或表达的研究。此外，它们特别适合用于与未调节的或扰乱的TANK活性有关的疾病的诊断方法。
宿主或患者可属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别是人；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。动物模型具有用于实验研究的重要性，提供治疗人类疾病的模型。
特定细胞对用根据本发明的化合物治疗的易感性可通过体外试验确定。典型地，将细胞培养物与各种浓度的根据本发明的化合物混合一定的时间段(通常在约1小时和1周之间)，其足以使得活性剂例如抗IgM诱导细胞应答例如表面标记物的表达。体外试验可采用来自血或来自活组织检查样品的培养细胞进行。所表达的表面标记物的量通过流式细胞计数仪，使用识别标记物的特异性抗体来评价。
剂量根据所用的特定化合物、特定疾病、患者状态等而变化。治疗剂量典型地足以显著减少靶组织中的不需要的细胞群体，同时维持患者的生存能力。治疗一般持续至出现显著减少，例如细胞负荷减少至少约50%，和可持续至在体内基本上未检测出更多的不需要的细胞。
现有技术
其它具有组胺H4受体调节活性的四氢-喹唑啉衍生物描述于WO 2011/078143。
具有抗肿瘤活性的其它四氢-喹唑啉衍生物描述于WO 2006/094604。
其它四氢-喹唑啉衍生物的合成由Sekiya等描述于Chem. Pharm. Bull. 29(4),948-954 (1981)。
发明概述
本发明涉及式I化合物
其中
U表示CH2或CHR2，
V表示CH2、CHR2或CO，
W表示NR1或CR3R6，
或表示NH，如果U或V表示CHR2，
R1表示Ar、Het、COA、COAr1、COHet、CO(CH2)nNR4R5、(CH2)nHet、(CH2)nCONHAr、(CH2)nCONHHet、(CH2)nCONR4R5、(CH2)nOH、(CH2)nOA或(CH2)nNR4R5，
R2表示A、Ar1、Hal、CN、COA、COOH、COOA、CONR4R5、SO2NR4R5、(CH2)nOH或(CH2)nNR4R5，
R3表示H、OH或OA，
R4、R5各自彼此独立地表示H或A，
R6表示A或Ar1，
Ar表示苯基，其被以下基团单-、二-或三取代：Hal、A、O(CH2)pCyc、Alk、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、S(O)mA、苯氧基、苄氧基、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、(CH2)nCN、NO2、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NHCONH2、(CH2)nNHCOA、(CH2)nNHCOAlk、NHCOCH=CH(CH2)pNA2、CHO、COA、SO3H、O(CH2)pNH2、O(CH2)pNHCOOA、O(CH2)pNHA、O(CH2)pNA2、NH(CH2)pNH2、NH(CH2)pNHCOOA、NH(CH2)pNHA、NH(CH2)pNA2、NHCOHet3、COHet3、(CH2)nHet3、O(CH2)nHet3和/或O(CH2)nCH(OH)(CH2)，
Ar1表示苯基，其为未取代的或被以下基团单-、二-或三取代：Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、S(O)mA、苯氧基、苄氧基、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、(CH2)nCN、NO2、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NHCONH2、(CH2)nNHCOA、CHO、COA和/或SO3H、
Het表示具有1-4个N、O和/或S原子的单-或双环饱和、不饱和或芳族杂环，其可为未取代的或被以下基团单-、二-、三-或四-取代：Hal、A、(CH2)nHet3、OHet3、NH(CH2)nHet3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、苯基、苄基、CHO、COA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、CN、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)pCH(OH)(CH2)pOH、(CH2)pCH(OH)(CH2)pOA、NH(CH2)pNH2、NHSO2A、NASO2A、SO2A、(CH2)nCONR4R5、(CH2)nSO2NR4R5和/或=O，
Het3表示具有1-4个N、O和/或S原子的单-或双环饱和、不饱和或芳族杂环，其可为未取代的或被以下基团单-、二-、三-或四取代：A、Hal、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、(CH2)nOH、(CH2)nOA、COOA、Ar3和/或=O，
A表示具有1-10个C原子的未分支的或分支的烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl替代和/或其中一个或两个非-相邻的CH2基团可以被O、NH、S、SO、SO2和/或被CH=CH基团替代，Cyc表示具有3-7个C原子的环烷基，
Alk表示具有2、3、4、5或6个C-原子的烯基或炔基，
Ar3表示苯基，其为未取代的或被Hal和/或A单-、二-或三取代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示0、1或2，
n表示0、1、2、3或4，
p表示1、2、3或4，
及其药学上可用的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物。
本发明也涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映体、外消旋体、非对映体和水合物和溶剂合物。
本发明涉及式I化合物及其式Ia的互变异构体
而且，本发明涉及式I化合物的药学上可接受的衍生物。
采用术语化合物的溶剂合物意指由于惰性溶剂分子和化合物的相互吸引力而形成的惰性溶剂分子加合到化合物上的加合物。溶剂合物是，例如，一水合物或二水合物或醇盐。
应理解本发明也涉及盐的溶剂合物。
采用术语药学上可接受的衍生物意指，例如，根据本发明的化合物的盐以及所谓的前药化合物。
如在本文所用的并且除非另外指明，术语"前药"意指式I化合物的衍生物，其可在生物条件下(体外或体内)水解、氧化或其它反应以提供活性化合物，特别是式I化合物。前药的实例包括，但不限于式I化合物的衍生物和代谢产物，其包括可生物水解的部分例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。在某些实施方案中，具有羧基官能团的化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。羧酸酯通过酯化存在于分子上的任何羧酸部分而方便地形成。前药可典型地使用熟知的方法，例如通过Burger 's医用化学和药物发现(Burger 'sMedicinal Chemistry and Drug Discovery) 第6版 (Donald J. Abraham ed., 2001,Wiley)和前药的设计和应用(Design and Application of Prodrugs) (H.Bundgaarded., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)中所述的那些方法制备。
表述"有效量”表示药物或药物活性成分在组织、系统、动物或人中引起生物学或医学反应的量，这样的反应是，例如研究者或临床医师所寻求或期需的。
此外，表述"治疗有效量”表示与没有接受该量的对应受试者比较，具有以下结果的量：
改善治疗、治愈、预防或消除疾病、综合征、病况、病痛、病症或副作用或还减慢疾病、痛苦或紊乱的发展。
表述"治疗有效量”也涵盖有效增强正常生理学功能的量。
本发明也涉及式I化合物的混合物，例如两种非对映体，例如比率为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的混合物的用途。
存在特别优选的立体异构化合物的混合物。
"互变异构体"指彼此处于平衡的化合物的异构形式。异构形式的浓度将取决于化合物所存在的环境并可根据，例如，是否化合物是固体或是在有机或水性溶液中而不同。
本发明涉及式I化合物及其盐和涉及制备式I化合物及其药学上可用的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于
使式II化合物
与式III化合物反应
其中U、V和W具有在权利要求1中指定的含义，
和/或
将式I的碱或酸转化为其盐中的一种.
在上下文中，基团U、V和W具有对式I指定的含义，除非另外明确地说明。
A表示烷基，这是未分支的(线性)或分支的，并具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选地表示甲基、此外表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基或叔丁基，此外也表示戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基­丙基、1-乙基­丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基­丙基、1-乙基-2-甲基­丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，此外优选地表示，例如，三氟甲基。
A极其特别优选地表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1-三氟­乙基。
而且，A优选地表示CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2NHCH2或NHCH2CH3。
Cyc表示具有3-7个C原子的环烷基，优选地表示环丙基、环丁基、环­戊基、环­己基或环庚基。
Alk表示具有2、3、4、5或6个C原子的未分支的或分支的烯基或炔基，优选地表示异丙烯基、丙-2-炔基(prop-2-inyl)、乙烯基或烯丙基。
U优选地表示CH2。
V优选地表示CH2。
W优选地表示NR1或表示NH，如果U或V表示CHR2。
W极其特别优选地表示NR1。
R2优选地表示A、Ar1、CONR4R5或(CH2)nOH。
R4优选地表示H、甲基、乙基、丙基或丁基。
R5优选地表示H、甲基、乙基、丙基或丁基。
Ar优选地表示o-、m-或p-甲苯基、o-、m-或p-乙基­苯基、o-、m-或p-丙基­苯基、o-、m-或p-异丙基苯基、o-、m-或p-叔丁基­苯基、o-、m-或p-羟基­­苯基、o-、m-或p-硝基­苯基、o-、m-或p-氨基苯基、o-、m-或p-(N-甲基氨基)苯基、o-、m-或p-(N-甲基­氨基­羰基)­苯基、o-、m-或p-甲氧基­­­苯基、o-、m-或p-乙氧基­苯基、o-、m-或p-乙氧基­羰基­苯基、o-、m-或p-(N,N-二甲基­氨基)­苯基、o-、m-或p-(N,N-二甲基­氨基羰基)­苯基、o-、m-或p-(N-乙基­氨基)­苯基、o-、m-或p-(N,N-二乙基氨基)­苯基、o-、m-或p-氟代­苯基、o-、m-或p-溴代苯基、o-、m-或p-氯代苯基、o-、m-或p-(甲基­亚磺酰胺基)­苯基、o-、m-或p-(甲基­磺酰基)­苯基、o-、m-或p-氰基­苯基、o-、m-或p-羧基­苯基、o-、m-或p-甲氧基羰基­苯基、o-、m-或p-甲酰基苯基、o-、m-或p-乙酰基苯基、o-、m-或p-氨基­­磺酰基苯基、o-、m-或p-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]­苯基、o-、m-或p-[3-(N,N-二乙基­氨基)­丙氧基]­苯基，另外优选地2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟­苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴­苯基、2,4-或2,5-二硝基­苯基、2,5-或3,4-二甲氧基­苯基、3-硝基-4-氯代­苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯代苯基、2-硝基-4-N,N-二甲基­氨基-或3-硝基-4-N,N-二甲基­氨基­苯基、2,3-二氨基­苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羟基-3,5-二氯­苯基、p-碘代­苯基、3,6-二氯-4-氨基­苯基、4-氟-3-氯代苯基、2-氟-4-溴代苯基、2,5-二氟-4-溴代­苯基、3-溴-6-甲氧基­苯基、3-氯-6-甲氧基­苯基、3-氯-4-乙酰氨基­苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基­苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2,5-二甲基-4-氯代苯基。
Ar另外优选地表示苯基，其被Hal、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCN、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA和/或(CH2)nCONA2单-、二-或三取代。
Ar1优选地表示苯基。
Ar3优选地表示苯基。
不管另外的取代，Het优选地表示2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，另外优选地1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、吲唑基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并­吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并­异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并­噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并­异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1,4-噁嗪基，更优选地1,3-苯并­间二氧杂环戊烯-5-基、1,4-苯并二氧杂环己烷-6-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-、-5-基或2,1,3-苯并噁二唑-5-基、氮杂双环­[3.2.1]­辛基或二苯并呋喃基。
杂环基也可以是部分地或完全氢化的。
不管另外的取代基，Het因此也可表示，优选2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3,4-二氢-2H-苯并-1,4-噁嗪基，另外选2,3-亚甲二氧基苯基、3,4-亚甲二氧基­苯基、2,3-亚乙二氧基­苯基、3,4-亚乙二氧基苯基、3,4-(二氟­亚甲二氧基)­苯基、2,3-二氢­苯并呋喃-5-或6-基、2,3-(2-氧代­亚甲二氧基)­苯基或者还优选3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-6-或-7-基，另外优选2,3-二氢­­苯并­呋喃基、2,3-二氢-2-氧代呋喃基、3,4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基、2,3-二氢苯并噁唑基、2-氧代-2,3-二氢­苯并噁唑基、2,3-二氢苯并咪唑基、1,3-二氢吲哚、2-氧代-1,3-二氢吲哚或2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑基。
Het优选地表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、二氢-吡唑基、二氢-吡啶基、二氢吡喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1,3-间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯基、吲唑基或苯并噻二唑基，其各自为未取代的或被(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCONR4R5、(CH2)nSO2NR4R5和/或=O单-、二-或三取代。
不管另外的取代基，Het3优选地表示2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，另外优选1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、吲唑基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并­吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并­异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并­噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并­异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1,4-噁嗪基，更优选1,3-苯并­间二氧杂环戊烯-5-基、1,4-苯并二氧杂环己烷-6-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-、-5-基或2,1,3-苯并噁二唑-5-基、氮杂双环­[3.2.1]­辛基或二苯并呋喃基。
杂环基也可以是部分地或完全氢化的。
不管另外的取代基，因此Het也可优选表示2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氢-1-,-2-,-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3,4-二氢-2H-苯并-1,4-噁嗪基，另外优选2,3-亚甲二氧基苯基、3,4-亚甲二氧基­苯基、2,3-亚乙二氧基­苯基、3,4-亚乙二氧基苯基、3,4-(二氟­亚甲二氧基)­苯基、2,3-二氢­苯并呋喃-5-或6-基、2,3-(2-氧代­亚甲二氧基)­苯基或者还优选3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-6-或-7-基，另外优选2,3-二氢­­苯并­呋喃基、2,3-二氢-2-氧代呋喃基、3,4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基、2,3-二氢苯并噁唑基、2-氧代-2,3-二氢­苯并噁唑基、2,3-二氢苯并咪唑基、1,3-二氢吲哚、2-氧代-1,3-二氢吲哚或2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑基。
Het3优选地表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、2,3-二氢-吡唑基、1,2-二氢-吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、四氢-苯并噻吩基、哒嗪基或吡嗪基，其各自为未取代的或被A、(CH2)nOH、(CH2)nOA和/或=O单-、二-、三-或四取代。
Hal优选地表示F、Cl或Br，而且也表示I，特别优选F或Cl。
贯穿本发明，出现一次以上的所有基团可以是相同的或不同的，即是彼此独立的。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心并因此可以多种立体异构形式出现。式I涵盖所有这些形式。
因此，本发明特别涉及式I化合物，其中至少一种所述基团具有以上指定的优选含义之一。化合物的一些优选的基团可以通过以下的子式Ia-Ig表示，其符合式I和其中未更详细指定的基团具有对式I指出的含义，但是其中
在Ia中，Ar表示苯基，其被Hal、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCN、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA和/或(CH2)nCONA2单-、二-或三取代；
在Ib中，Ar1表示苯基；
在Ic中，Het表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、二氢-吡唑基、二氢-吡啶基、二氢吡喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1,3-间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯基、吲唑基或苯并噻二唑基，其各自为未取代的或被(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCONR4R5、(CH2)nSO2NR4R5和/或=O单-、二-或三取代；
在Id中，Het3表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、2,3-二氢-吡唑基、1,2-二氢-吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、四氢-苯并噻吩基、哒嗪基或吡嗪基，其各自为未取代的或被A、(CH2)nOH、(CH2)nOA和/或=O单-、二-、三-或四取代：
在Ie中，A表示具有1-10个C原子的未分支的或分支的烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl替代：
在If中，U表示CH2，
V表示CH2、CHR2或CO，
W表示NR1或CR3R6，
或表示NH，如果U或V表示CHR2，
R1表示Ar、Het、COA、COAr1、COHet、CO(CH2)nNR4R5、(CH2)nHet、(CH2)nCONHAr、(CH2)nCONHHet、(CH2)nCONR4R5、(CH2)nOH、(CH2)nOA或(CH2)nNR4R5，
R2表示A、Ar1、CONR4R5或(CH2)nOH，
R3表示H、OH或OA，
R4、R5各自彼此独立地表示H或A，
R6表示A或Ar1，
Ar表示苯基，其被Hal、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCN、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA和/或(CH2)nCONA2单-、二-或三取代，
Ar1表示苯基，
Het表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、二氢-吡唑基、二氢-吡啶基、二氢吡喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1,3-间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯基、吲唑基或苯并噻二唑基，其各自为未取代的或被(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCONR4R5、(CH2)nSO2NR4R5和/或=O单-、二-或三取代，
A表示具有1-10个C原子的未分支的或分支的烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl替代，
n表示0、1、2、3或4；
在Ig中，U表示CH2，
V表示CH2，
W表示NR1，
R1表示Ar、Het、COA、COAr1、COHet、CO(CH2)nNR4R5、(CH2)nHet、(CH2)nCONHAr、(CH2)nCONHHet、(CH2)nCONR4R5、(CH2)nOH、(CH2)nOA或(CH2)nNR4R5，
R4、R5各自彼此独立地表示H或A，
Ar表示苯基，其被Hal、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCN、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA和/或(CH2)nCONA2单-、二-或三取代，
Ar1表示苯基，
Het表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、二氢-吡唑基、二氢-吡啶基、二氢吡喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1,3-间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯基、吲唑基或苯并噻二唑基，其各自为未取代的或被(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCONR4R5、(CH2)nSO2NR4R5和/或=O单-、二-或三取代，
A表示具有1-10个C原子的未分支的或分支的烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl替代，
n表示0、1、2、3或4，
及其药学上可用的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物。
此外，式I化合物以及制备它们的原料通过本身已知的方法，如在文献中描述的(例如在标准著作中，例如Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [有机化学的方法]，Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)的方法制备，以在已知的和适用于所述反应的反应条件下(至准确程度)。也可以利用本文未更详细提及的本身已知的变型。
式II和III的起始化合物是通常已知的。然而，如果它们是新的，它们可通过本身已知的方法制备。
式I化合物可优选地通过在第一步骤中使式II化合物与式III化合物反应而获得。
取决于所用的条件，反应时间在数分钟和14天之间，反应温度在约-10°和180°之间，通常在30°和170°之间，特别是在约60°和约160°之间。
合适的惰性溶剂的实例是烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、n-丙醇、n-丁醇或叔-丁醇；醚，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二氧杂环己烷；二醇醚，例如乙二醇单甲基或单乙基醚、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
特别优选异戊醇。
游离氨基基团可以有利地在惰性溶剂，例如二氯甲烷或THF，和/或在碱，例如三乙胺或吡啶的存在下，在-60和+30°之间的温度下，以常规方式，使用酰氯或酐进一步酰化或使用未取代的或取代的烷基卤化物进一步烷基化。
药用盐和其它形式
根据本发明的所述化合物可以其最终的非盐形式使用。在另一方面，本发明也涵盖其药学上可接受的盐形式的这些化合物的用途，所述盐可通过本领域已知的程序自多种有机和无机酸和碱衍生而来。式I化合物的药学上可接受的盐形式大部分经常规方法制备。如果式I化合物含有羧基，其合适的盐之一可通过使化合物与合适的碱反应，得到对应的碱加成盐来形成。这样的碱是，例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样包括式I化合物的铝盐。在某些式I化合物的情况下，酸加成盐可通过用药学上可接受的有机和无机酸，例如氢卤酸，例如盐酸、氢溴酸或氢碘酸，其它无机酸及其对应的盐，例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，和烷基-和单芳基磺酸盐，例如乙烷磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯­磺酸盐，和其它有机酸及其对应的盐，例如乙酸盐、三氟­乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等处理这些化合物而形成。因此，式I化合物的药学上可接受的酸加成盐包括以下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯­磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑­磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯代苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷­丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基­苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷­磺酸盐、富马酸盐、半乳糖酸盐(galacterate) (得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基­乙烷­磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(isethionate)、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、酞酸盐，但这不表示一种限制。
此外，根据本发明的化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐，但这并不意欲表示一种限制。在上述盐中，优选铵；碱金属盐钠和钾盐，和碱土金属盐钙和镁盐。由药学上可接受的有机无毒碱衍生的式I化合物的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺，也包括天然存在的取代的胺、环胺，和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N,N'-二苄基­乙二胺(苄星)、二环己胺、二乙醇­胺、二乙基胺、2-二乙基­氨基­乙醇、2-二甲基­氨基­乙醇、乙醇­胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基­哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组胺酸、海巴明(hydrabamine)、异丙基胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇­胺、三乙胺、三甲基胺、三丙­胺和三(羟基­甲基)­甲基胺(氨丁三醇)，但这并不意欲表示一种限制。
含有碱性含氮基团的本发明化合物可使用以下试剂季铵化：例如(C1-C4)­烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸盐；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；和芳基­(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯化物和苯乙基溴化物。根据本发明的水-和油-溶性化合物两者可使用这样的盐制备。
优选的以上提及的药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯­磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、特戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇，但这并不意欲表示一种限制。
特别优选盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。
碱性式I化合物的酸加成盐通过使游离碱形式与足够量的所需酸接触，导致以常规方式形成盐来制备。游离碱可通过使盐形式与碱接触并以常规方式分离游离碱来再生。游离碱形式在某些方面(关于某些物理特性，例如极性溶剂中的溶解度)不同于其对应的盐形式；然而，为了本发明的目的，盐另外地对应于其各自的游离碱形式。
如已提及的，式I化合物的药学上可接受的碱-加成盐用金属或胺，例如碱金属和碱土金属或有机胺形成。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇­胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
根据本发明酸性化合物的碱-加成盐通过使游离酸形式与足够量的所需碱接触，导致以常规方式形成盐来制备。游离酸可通过使盐形式与酸接触并以常规方式分离游离酸来再生。游离酸形式在某些方面(关于某些物理特性，例如极性溶剂中的溶解度)不同于其对应的盐形式；然而，为了本发明的目的，盐另外地对应于其各自的游离酸形式。
如果根据本发明的化合物含有一个以上的能够形成这种类型的药学上可接受的盐的基团，本发明也涵盖复合盐。典型的复合盐形式包括，例如酒石酸氢盐(bitartrate)、二乙酸盐、富马酸氢盐(difumarate)、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠和三盐酸盐，但这并不意欲表示一种限制。
关于以上所述，可以见到，在本方面中采用表述"药学上可接受的盐”意指活性成分，其包括其盐中的一种形式的式I化合物，特别是如果与游离形式的活性成分或较早使用的活性成分任何其它盐形式比较，这种盐形式赋予活性成分改进的药代动力学特性。活性成分的药学上可接受的盐形式也可首次给这种活性成分提供所需药代动力学特性，所述药代动力学特性是其早先没有的并可甚至对这种活性成分关于其在体内的治疗功效的药效学具有正面的影响。
同位素
此外，式I化合物旨在包括其同位素-标记的形式。同位素-标记形式的式I化合物与该化合物是相同的，但除了这样的事实外，即化合物的一个或多个原子已被具有不同于通常天然存在的原子的原子质量或质量数的原子质量或质量数的一个或多个原子替代。可容易经市售获得的和可通过熟知的方法掺入到式I化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别为例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36CI。含有一个或多个上述同位素和/或其它原子的其它同位素的式I化合物、其前药，或药学上可接受的盐旨在为本发明的部分。同位素-标记的式I化合物可以许多有益的方式使用。例如，放射性同位素，例如3H或14C已被掺入的同位素-标记的式I化合物适用于药物和/或底物组织分布测定(substrate tissue distribution assay)。这些放射性同位素，即氚(3H)和碳-14 (14C)，由于制备简单和优良的可检测性而为特别优选的。较重的同位素，例如氘(2H)掺入到式I化合物中，由于这种同位素-标记的化合物的较高代谢稳定性而具有治疗优势。较高的代谢稳定性直接转化为增加的体内半衰期或较低的剂量，其在大多数情况下将代表本发明的优选的实施方案。同位素-标记的式I化合物通常可通过进行合成方案和相关描述中公开的程序，在本文的实施例部分和在制备部分，用可容易获得的同位素-标记的反应物替代非同位素-标记的反应物来制备。
氘(2H)也可掺入式I化合物中，为了通过一级动力学同位素作用操纵化合物的氧化代谢的目的。一级动力学同位素作用是改变由同位素核的交换引起的化学反应的速率，其继而通过在这种同位素交换后为共价键形成所必需的基态能量变化而引起。较重同位素的交换通常导致化学键的基态能量的降低并因此引起限速键断裂(rate-limiting bondbreakage)速率的下降。如果键断裂发生在沿着多产物反应坐标(coordinate of a multi-product reaction)的鞍点区(saddle-point region)或鞍点区附近，产物分配比率可显著改变。为了解释：如果氘在非-可交换的位置键合于碳原子，kM/kD = 2-7的率差(ratedifference)是典型的。如果这种率差被成功应用于易受氧化作用影响的式I化合物，则这种化合物的体内分布概况(profile)可显著改善并导致改进的药代动力学特性。
当发现和开发治疗剂时，本领域技术人员试图使药代动力学参数最优化，同时保留所需的体外特性。合理的是假定许多具有不良药代动力学概况的化合物易受氧化代谢的影响。目前可获得的体外肝微粒体测定提供关于这种类型氧化代谢的过程的有价值信息，其继而允许合理设计具有通过抵抗这样的氧化代谢而改进稳定性的氘化式I化合物。由此式I化合物的药代动力学概况获得显著改进，并可根据体内半衰期(t/2)的增加，最大疗效时的浓度(Cmax)，剂量反应曲线下面积(AUC)和F；并根据减少的清除、剂量和材料成本进行定量表示。
以下意欲举例说明上文：具有对于氧化代谢的多个潜在攻击位点(例如键合于氮原子的苄型氢原子和氢原子)的式I化合物被制备为一系列类似物，其中氢原子的多种组合被氘原子替代，以使这些氢原子中的一些、大多数或全部都已被氘原子替代。半衰期测定使得能够有利和精确测定改进对氧化代谢的抵抗的改进程度。以这种方式确定的是，由于这种类型的氘-氢交换，母体化合物的半衰期可延长多达100%。
式I化合物中的氘-氢交换也可用于获得起始化合物的代谢谱的有利改善，以减少或消除不需要的毒性代谢物。例如，如果毒性代谢物通过氧化性碳-氢(C-H)键断裂开而产生，则可合理地假定氘化类似物将极大地减少或消除不需要的代谢物的产生，即使特定的氧化不是限速步骤。更多的关于涉及氘-氢交换的现有技术水平的信息可参见例如Hanzlik等人, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider等人, J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al,Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994，和Jarman等人Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993。
本发明另外涉及包含至少一种式I化合物和/或其药学上可接受的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比率的混合物，和任选的赋形剂和/或辅助剂的药物。
药物制剂可以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。这样的单位可包含，例如0.5 mg-1 g，优选1 mg-700 mg，特别优选5 mg-100 mg的根据本发明的化合物，这取决于所治疗的病况、给药方法和患者的年龄、体重和状况，或者药物制剂可以包含预定量的活性成分/每剂量单位的剂量单位形式给药。优选的剂量单位制剂为包含如上指明的日剂量或部分剂量，或其活性成分的对应部分的那些制剂。此外，这种类型的药物制剂可使用药物领域一般已知的方法制备。
药物制剂可适合于经由任何所需的合适方法，例如通过口服(包括含服或舌下)、直肠、鼻、局部(包括含服、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)方法给药。这样的制剂可使用药物领域已知的所有方法，通过例如使活性成分与赋形剂或辅助剂混合来制备。
适合于口服给予的药物制剂可作为分开的单位，例如，胶囊或片剂；散剂或颗粒剂；在水性或非-水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫剂或发泡食物；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂给予。
因此，例如，在以片剂或胶囊的形式口服给予的情况下，活性成分组分可与口服的、非毒性的和药学上可接受的惰性赋形剂，例如，乙醇、甘油、水等混合。散剂通过将化合物粉碎为合适的精细粒度并使其与以类似的方式粉碎的药用赋形剂，例如可食用碳水化合物，例如淀粉或甘露醇混合来制备。同样可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊通过制备如上所述的粉末混合物并填充到成形的明胶壳内而产生。助流剂和润滑剂，例如，高分散性硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇可加入到粉末混合物中，然后进行填充操作。同样可加入崩解剂或增溶剂，例如，琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以改进胶囊被摄取后药物的可利用度。
此外，如果需要或必要，合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料可同样被掺入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成橡胶，例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于此，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂通过例如制备粉末混合物，将该混合物制粒或干燥-压制，加入润滑剂和崩解剂并压制整个混合物来配制，得到片剂。粉末混合物通过将以合适的方式粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质，和任选地与粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯­吡咯烷酮、溶解迟滞剂例如石蜡，吸收促进剂例如季胺盐，和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合来制备。粉末混合物可通过将其用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶或纤维素或聚合物材料的溶液湿润并压其过筛来制粒。作为对制粒的备选，可使粉末混合物通过压片机，得到不均匀形状的块状物，将其破碎而形成颗粒。所述颗粒可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油进行润滑，以防止粘附到片剂铸模上。然后压制经润滑的混合物，得到片剂。根据本发明的化合物也可与自由流动的惰性赋形剂混合，然后无需进行制粒或干燥-压制步骤而直接压制，得到片剂。可存在由虫胶密封层、糖或聚合物材料层和蜡的光泽层组成的透明的或不透明的保护层。可将染料加入到这些包衣料中，以便能够在不同的剂量单位之间进行区分。
口服液体，例如，溶液、糖浆剂和酏剂，可以剂量单位的形式制备，以使给定的量包含预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于含合适的矫味剂的水性溶液中制备，而酏剂使用无毒的醇性溶媒制备。混悬剂可通过将化合物分散于无毒的溶媒中来配制。同样可加入增溶剂和乳化剂，例如，乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、香料添加剂，例如薄荷油或天然甜味剂或糖精，或其它人工甜味剂等。
如果需要，可将供口服给予的剂量单位制剂封装到微囊中。也可以这样一种方式，例如，通过将颗粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡等中，延长或延迟释放来制备所述制剂。
式I化合物及其盐、溶剂合物和生理学上的功能衍生物也可以脂质体递送系统，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式给予。脂质体可由多种磷脂，例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
式I化合物及其盐、溶剂合物和生理学上的功能衍生物也可使用作为化合物分子偶联的单个载体的单克隆抗体递送。化合物也可偶联于作为靶向药物载体的可溶性聚合物。这样的聚合物可以包括聚乙烯­吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天门冬氨酰基苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸(被棕榈酰基取代)。化合物可以另外偶合于一类可生物降解的聚合物，其适合于实现药物的控制释放，所述聚合物例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于经皮给药的药物制剂可作为与接受者的表皮长期、紧密接触的独立硬膏剂而给药。因此，例如，活性成分可以通过离子电渗疗法(如Pharmaceutical Research，3(6)，318 (1986)的通用术语中所述)，由硬膏剂递送。
适于局部给药的药物化合物可以被配制成软膏、乳膏、混悬液、洗剂、粉末剂、溶液剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油。
对于眼睛或其它外部组织，例如口腔和皮肤的治疗而言，制剂优选作为局部软膏或乳膏应用。在给予软膏的制剂的情况中，活性成分可以与石蜡或者水混溶性乳膏基质一起使用。或者，可以将活性成分用水包油乳膏基质或油包水基质配制而得到乳膏。
适于局部应用于眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或混悬于适宜的载体，特别是水性溶剂中。
适于局部应用于口腔的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式给药。
其中载体物质为固体的适于鼻给药的药物制剂包含粒度为例如20-500微米的粗粉末，其以用鼻吸入的方式被给药，即通过经由鼻道从保持靠近鼻子的含粉末容器中快速吸入来给药。用于作为鼻喷雾剂或滴鼻剂(其中液体作为载体物质)给药的适宜制剂包含在水或油中的活性成分溶液。
适于通过吸入进行给药的药物制剂包含细颗粒粉尘或雾，其可以通过各种类型的具有气雾剂的加压分散器、喷雾器或吸入器来产生。
适于阴道给药的药物制剂可以作为阴道栓、塞子、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂给药。
适于胃肠外给药的药物制剂包括包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质(借助于此，使制剂与被治疗的接受者的血液等渗)的水性和非水性无菌注射溶液；以及可包含混悬介质和增稠剂的水性和非水性无菌混悬液。该制剂可以单剂量或多剂量容器，例如密封安瓿和小瓶给予，并且以冷冻干燥(冻干)状态储存，从而使得仅需要在临用前加入无菌的载体液体，例如注射用水。根据处方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻，除上面特别提及的组分外，对特定类型的制剂而言，制剂还可包含本领域常用的其它剂；因此，例如适于口服给药的制剂可包含矫味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的精确病况及其严重性、制剂的性质和给药方法，并且最终由进行治疗的医生或兽医确定。然而，依据本发明的化合物的有效量通常在每天0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重范围内，并且特别典型地在每天1至10mg/kg体重范围内。因此，对体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际数量通常为70至700mg，其中这个量每天可以作为单剂量给予或者通常可以每天以一系列部分剂量(例如两个、三个、四个、五个或六个)给予，从而使得总的日剂量相同。盐或溶剂化物或其生理学上的功能衍生物的有效量可以作为根据本发明的化合物本身有效量的分数来确定。可以推定相似的剂量也适用于治疗上述的其它病况。
这种类型的联合治疗可借助于同时、顺序或分开分配该治疗的各组分来实现。这种类型的组合产品使用根据本发明的化合物。
本发明另外涉及包含至少一种式I化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比率的混合物，和至少一种另外的药物活性成分的药物。
本发明也涉及套装(set)(药盒)，其由以下分开的包装组成：
(a) 有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比率的混合物，
和
(b) 有效量的另外的药物活性成分。
套装包含合适的容器，例如盒、各个瓶、袋或安瓿。套装可，例如，包含分开的安瓿，每个安瓿含有有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比率的混合物，
和溶解或冻干形式的有效量的另外的药物活性成分。
如在本文所用的"治疗"意指全部或部分缓解与病症或疾病有关的症状，或延缓或中断这些症状的进一步发展或恶化，或防止或预防处于发生疾病或病症的风险的受试者的疾病或病症。
与式(I)化合物有关的术语"有效量"可意指能够全部或部分缓解与病症或疾病有关的症状，或延缓或中断这些症状的进一步发展或恶化，或防止或预防患有本文公开的疾病或处于发生所述疾病风险的受试者的疾病或病症的量，所述疾病例如炎性疾病、免疫性疾病、癌症或代谢性疾病。
在一个实施方案中，式(I)化合物的有效量是在例如体外或体内抑制细胞中的端锚聚合酶的量。在一些实施方案中，与在未治疗细胞中的端锚聚合酶的活性比较，式(I)化合物的有效量抑制细胞中的端锚聚合酶的10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或99%。例如在药物组合物中的式(I)化合物的有效量可以是将发挥所需效果的水平；例如，对于口服和胃肠外给药二者，在单位剂量中为约0.005 mg/kg受试者体重至约10 mg/kg受试者体重。
应用
本化合物在治疗哺乳动物，尤其是人的癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症中适合作为药用活性成分。
本发明涵盖式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症的药物中的用途。
炎性疾病的实例包括类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、迟发性过敏反应等。
还包括式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防哺乳动物中端锚聚合酶-诱导的疾病或端锚聚合酶-诱导的病况的药物中的用途，其中对于该方法，将治疗有效量的根据本发明的化合物给予需要这样的治疗的患病哺乳动物。治疗量根据特定疾病而变化且可由本领域技术人员确定而无需过度的努力。
表述"端锚聚合酶-诱导的疾病或病况"指病理学状况，其取决于一或多种端锚聚合酶的活性。与端锚聚合酶活性相关的疾病包括癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。
本发明特别地涉及式I化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物，其用于治疗其中端锚聚合酶的抑制、调控和/或调节抑制起作用的疾病。
本发明特别地涉及式I化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物，其用于抑制端锚聚合酶。
本发明特别地涉及式I化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物，其用于治疗癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。
本发明特别地涉及用于治疗或预防癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症的方法，其包括给予有需要的受试者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或溶剂合物。
在另一个方面，本文提供在表达所述激酶的细胞中抑制端锚聚合酶的方法，其包括使所述细胞与有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或溶剂合物接触。
式I化合物可用于治疗或预防的代表性炎性疾病包括，但不限于非-ANCA (抗中性粒细胞胞浆自身抗体)血管炎(如，其中Syk功能与中性粒细胞粘附、血细胞渗出和/或激活有关)、银屑病、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、麻疹、过敏性反应、支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、炎性肠病、肠易激综合征、痛风、克罗恩病、粘液性结肠炎、溃疡性结肠炎、对肠抗原过敏(例如麸质肠病)、糖尿病(如，I型糖尿病和II型糖尿病)和肥胖症。在一些实施方案中，炎性疾病是皮肤病，例如银屑病、荨麻疹、麻疹、湿疹、硬皮病或皮炎。在其它实施方案中，炎性疾病是炎性肺病，例如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)或成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。在其它实施方案中，炎性疾病是胃肠道疾病，例如、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、自发性炎性肠病、肠易激综合征或结肠痉挛。
式I化合物可用于治疗或预防的代表性癌症包括，但不限于头、颈、眼、口腔、咽喉、食管、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、宫颈、乳腺、卵巢、睾丸或其它生殖器官、皮肤、甲状腺、血、淋巴结、肾、肝、胰、脑、中枢神经系统、实体瘤和血液瘤(blood-borne tumor)等癌症
式I化合物可用于治疗或预防的代表性心血管疾病包括，但不限于再狭窄、动脉粥样硬化及其后果例如中风、心肌梗塞、对心、肺、肠、肾、肝、胰、脾或脑的缺血性损害。
本发明涉及治疗增生性、自身免疫性、抗炎性或感染性疾病病症的方法，其包括给予有需要的受试者治疗有效量的式I化合物。
优选地、本发明涉及其中疾病是癌症的方法。
特别优选地，本发明涉及其中疾病是癌症，其中给药是与至少一种其它活性药剂同时、顺序或交替给予的方法。
公开的式I化合物可与其它已知的治疗剂，包括抗癌药组合给予。如在本文所用的，术语"抗癌药"涉及为治疗癌症的目的而给予患有癌症的患者的任何药剂。
本文定义的抗-癌治疗可以作为单一疗法应用或者除了本发明的化合物外，还可包括常规手术或放射性疗法或化学疗法。这样的化学疗法可以包括以下种类的抗肿瘤剂中的一个或多个：
(i) 如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤/DNA-破坏剂及其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢药(例如抗叶酸剂例如氟代嘧啶像5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、氨甲喋呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素，像阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和普卡霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，像长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，和紫杉烷类，像紫杉醇和泰素帝)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，像依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康和喜树碱)和细胞分化剂(例如所有-反式-视黄酸、13-顺式-视黄酸和芬维A胺)；
(ii) 细胞抑制剂，例如抗雌激素剂(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、雌激素受体下调剂(例如氟维司群)、抗雄激素剂(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕酮(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5a-还原酶抑制剂例如非那雄胺；
(iii) 抑制癌细胞侵袭的药物(例如金属蛋白酶抑制剂，像马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；
(iv) 生长因子功能的抑制剂，例如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥珠单抗[曲妥单抗(Herceptin) TM]和抗-erbbl抗体西妥昔单抗[C225])、法呢基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生的生长因子家族的抑制剂；和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管生成药物，例如抑制血管内皮生长因子的作用的那些药物(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，化合物例如在国际专利申请WO 97/22596、WO97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354)中公开的那些，和通过其它机理起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素(angiostatin))；
(vi) 血管破坏剂，例如考布他汀A4和在国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii) 反义疗法，例如针对以上列举的靶标的反义疗法，例如ISIS 2503、抗-Ras反义药物(anti-Ras antisense)；
(viii) 基因治疗方法，包括例如替换异常基因例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法；GDEPT (基因引导的酶前药疗法)方法，例如用胞嘧啶脱酰胺酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法，和增加患者对化疗或放疗的耐受性的方法，例如多重耐药性基因疗法；和
(ix) 免疫疗法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内方法，例如用细胞因子例如白介素2、白介素4或粒细胞巨嗜细胞集落刺激因子转染；减少T细胞无反应性的方法；用转染的免疫细胞例如细胞因子-转染的树突细胞的方法；用细胞因子-转染的肿瘤细胞系的方法，和用抗独特型抗体的方法。
优选下表1的药物(但不排他地)与式I化合物组合。
公开的式I化合物及其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物，可优选地与免疫调节剂，优选地与抗-PDL-1-或IL-12联合给药。
下列缩写分别指以下定义：
aq(水性)，h (小时)，g(克)，L (升)，mg (毫克)，MHz(兆赫)，min. (分钟)，mm (毫米)，mmol (毫摩尔)，mM(毫摩尔当量)，m.p. (熔点)，eq (当量)，mL (毫升)，L(微升)，ACN(乙腈)，AcOH (乙酸)，CDCl3 (氘化氯仿)，CD3OD (氘化甲醇)，CH3CN (乙腈)，c-hex (环己烷)，DCC (二环己基碳二亚胺)，DCM (二氯甲烷)，DIC (二异丙基碳二亚胺)，DIEA (二异丙基乙胺)，DMF (二甲基甲酰胺)，DMSO (二甲亚砜)，DMSO-d6 (氘化二甲亚砜)，EDC (1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺)，ESI (电喷雾电离)，EtOAc (乙酸乙酯)，Et2O (乙醚)，EtOH (乙醇)，HATU (二甲基氨基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐)，HPLC (高效液相色谱)，i-PrOH (2-丙醇)，K2CO3 (碳酸钾)，LC(液相色谱)，MeOH (甲醇)，MgSO4 (硫酸镁)，MS (质谱)，MTBE (甲基叔丁基醚)，NaHCO3 (碳酸氢钠)，NaBH4 (硼氢化钠)，NMM (N-甲基吗啉)，NMR (核磁共振)，PyBOP (苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-磷六氟磷酸盐)，RT (室温)，Rt(保留时间)，SPE (固相提取)，TBTU(2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐)，TEA (三乙胺)，TFA (三氟乙酸)，THF (四氢呋喃)，TLC (薄层层析)，UV (紫外线)。
体外测定法的描述
缩写：
GST = 谷胱甘肽-S-转移酶
FRET= 荧光共振能量转移
HTRF® = (均相时间分辨荧光)
HEPES = 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸缓冲液
DTT = 二硫苏糖醇
BSA = 牛血清白蛋白
CHAPS = 去垢剂；
CHAPS = 3-[(3-胆酰氨基(cholamido)丙基)二甲基铵基(ammonio)]-1-丙烷磺酸盐。
链霉抗生物素-XLent®是高等级链霉抗生物素-XL665缀合物，对此偶合条件已被优化以产生具有用于一些测定，特别是需要高灵敏性的测定的增强性能的缀合物。
端锚聚合酶1和2的生物化学活性测试：自动聚ADP核糖化(Autoparsylation)测定
自动聚ADP核糖化测定以两个步骤进行：酶促反应(其中GST-标记的端锚聚合酶-1、resp端锚聚合酶-2将生物素化ADP-核糖由作为共同底物的生物素化NAD转移至其自身)和检测反应(其中分析了结合于酶的GST标签的穴状化合物标记的抗-GST和结合生物素-聚ADP核糖化残基的Xlent®标记的-链霉抗生物素之间的时间分辨FRET)。自动聚ADP核糖化活性可经由HTRF信号的增加直接检测。
自动聚ADP核糖化测定作为格雷纳低量(Greiner low volume) nb 384-孔微量滴定板中的384-孔HTRF® (Cisbio, Codolet, France)测定形式进行并用于高通量筛选。在试验化合物(10倍稀释浓度)不存在或存在下，将250 nM GST-标记的端锚聚合酶-1 (1023-1327 aa)，分别约250 nM GST-标记的端锚聚合酶-2 (873-1166 aa)和5 µM bio-NAD(Biolog, Life science Inst., Bremen, Germany)作为共同底物以总体积5 µl (50 mMHEPES、4 mM 氯化镁、0.05 %普流罗尼克F-68、1.4 mM DTT、0.5 % DMSO, pH 7.7)于30℃孵育90 min。通过加入1 µl 50 mM EDTA溶液停止反应。加入2 µl检测溶液(1.6 µM SA-Xlent® (Cisbio, Codolet, France), 7.4 nM抗-GST-K® (Eu-标记的抗-GST, Cisbio,Codolet, France)在50 mM HEPES中，800 mM KF、0.1 % BSA、20 mM EDTA、0.1 % CHAPS,pH 7.0)。于室温下孵育1小时后，用Envision多模阅读器(Perkin Elmer LAS GermanyGmbH)以激发波长340 nm (激光模式)和发射波长615 nm和665 nm测量HTRF。测定发射信号的比率。所用的全值为无抑制剂的反应。所用的药理学零值为在5 µM的最终浓度中的XAV-939 (Tocris)。抑制值(IC50)使用程序Symyx Assay Explorer®或者来自GeneData的Condosseo®测定。
端锚聚合酶的细胞抑制作用的测定
因为端锚聚合酶已被描述为调节Axin2的细胞水平(Huang等人, 2009；Nature)，Axin2水平的增加被用作在基于Luminex的测定法中测定端锚聚合酶的细胞抑制作用的读数。
将结肠癌细胞系DLD1的细胞以每孔1.5x104个细胞接种于96孔板。第二天，用系列稀释的试验化合物以7个步骤，按0.3%的最终DMSO浓度一式三份处理细胞。24小时后，在裂解缓冲液(20mM Tris/HCl pH 8.0、150mM NaCl、1% NP40、10%甘油)中裂解细胞并通过96孔过滤板(0.65µm)离心清除裂解产物。通过与结合于荧光羧基珠粒(carboxybeads)的单克隆抗-Axin2抗体(R&D Systems #MAB6078)一起孵育从细胞裂解产物分离Axin2蛋白。然后，用多克隆抗-Axin2抗体(Cell Signaling #2151)和适宜的PE-荧光第二抗体特异性检测结合的Axin2。根据制造商说明书，在Luminex200机器(Luminex Corporation)上，通过计算每孔中100个事件，测定分离的Axin2蛋白的量。试验化合物对端锚聚合酶的抑制作用导致较高水平的Axin2，其与可检测荧光的增加直接相关。作为对照，仅用溶剂(中性对照)和用端锚聚合酶参考抑制剂IWR-2 (3E-06 M) (其作为对Axin2的最大增加的对照)处理细胞。为了分析，将获得的数据针对未处理的溶剂对照标准化并使用Assay Explorer软件(Accelrys)进行拟合，以确定EC50值。
PARP-1的生物化学活性检测：自动聚ADP核糖化测定
自动聚ADP核糖化测定以两个步骤进行：酶促反应(其中His-标记的Parp-1将生物素化ADP-核糖/ADP-核糖由作为共同底物的生物素化NAD/NAD转移至其自身)和检测反应(其中分析了结合于酶的His标签的穴状化合物标记的抗-His抗体和结合生物素-聚ADP核糖化残基的Xlent®标记的-链霉抗生物素之间的时间分辨FRET)。自动聚ADP核糖化活性可经由HTRF信号的增加直接检测。
自动聚ADP核糖化测定作为格雷纳低量nb 384-孔微量滴定板中的384-孔HTRF®(Cisbio, Codolet, France)测定形式进行。在试验化合物(10倍稀释浓度)不存在或存在下，将35 nM His-标记的Parp-1 (人，重组体，Enzo Life Sciences GmbH, Lörrach,Germany)和作为共同底物的125 nM bio-NAD (Biolog, Life science Inst., Bremen,Germany)和800 nM NAD的混合物以总体积6 µl (100 mM Tris/HCl、4 mM氯化镁、0.01 %IGEPAL® CA630、1mM DTT、0.5 % DMSO, pH 8、13 ng/µl激活的DNA (BPS Bioscience,San Diego, US))于23℃孵育150 min。通过加入4 µl的终止/检测溶液(70 nM SA-Xlent®(Cisbio, Codolet, France)、2.5 nM抗-His-K® (Eu-标记的抗-His, Cisbio, Codolet,France)在50 mM HEPES中, 400 mM KF、0.1 % BSA、20 mM EDTA, pH 7.0)终止反应。于室温下孵育1小时后，用Envision多模阅读器(Perkin Elmer LAS Germany GmbH)以激发波长340 nm (激光模式)和发射波长615 nm和665 nm测量HTRF。测定发射信号的比率。所用的全值为无抑制剂的反应。所用的药理学零值为在1 µM的最终浓度中的Olaparib (LClabs,Woburn, US)。抑制值(IC50)使用程序Symyx Assay Explorer®或者来自GeneData的Condosseo®测定。
TNKS 1和2的生物化学活性测试：活性ELISA (自动聚ADP核糖化测定)
为分析TNKS 1和2的自动聚ADP核糖化活性，进行活性ELISA：在第一步中，在谷胱甘肽涂布的板上捕获GST标记的TNKS。然后在化合物不存在/存在下，用生物素化NAD进行活性测定。在酶促反应期间，GST标记的TNKS将生物素化ADP-核糖由作为共同底物的生物素化NAD转移至其自身。为了检测，加入结合于生物素化TNKS的链霉抗生物素-HRP缀合物，由此被捕获到板上。生物素化resp自动聚ADP核糖化TNKS的量用HRP的发光底物检测。发光信号的水平与自动聚ADP核糖化TNKS的量直接相关，由此也与TNKS活性直接相关。
活性ELISA在384孔谷胱甘肽涂布的微量滴定板(快速捕获谷胱甘肽涂布的板((Express capture Glutathione coated plate), Biocat, Heidelberg, Germany)上进行。用PBS预平衡各板。然后将板用50 µl 20 ng/孔GST-标记的Tnks-1 (1023-1327 aa, 内部制备)，分别GST-标记的Tnks-2 (873-1166 aa, 内部制备)在测定缓冲液(50 mM HEPES、4 mM氯化镁、0.05 %普流罗尼克F-68、2 mM DTT, pH 7.7)于4℃孵育过夜。用PBS-Tween-20洗涤各板3次。通过于室温下用50 µl封闭缓冲液(PBS、0.05 % Tween-20、0.5 % BSA)孵育20分钟封闭各孔。此后用PBS-Tween-20洗涤各板3次。酶促反应在试验化合物(10倍稀释浓度)不存在或存在下，在50 µl反应溶液(50 mM HEPES、4 mM氯化镁、0.05 %普流罗尼克F-68、1.4 mM DTT、0.5 % DMSO, pH 7.7)中，用10 µM bio-NAD (Biolog, Life scienceInst., Bremen, Germany)作为共同底物于30℃进行1小时。通过用PBS-Tween-20洗涤3次终止反应。为了检测，加入在PBS/0.05%Tween-20/0.01%BSA中的50 µl 20ng/µl链霉抗生物素、HRP缀合物(MoBiTec, Göttingen, Germany)并于室温下将各板孵育30分钟。用PBS-Tween-20洗涤3次后，加入50 µl SuperSignal ELISA Femto最大灵敏性(Maximumsensitivity)底物溶液(ThermoFisherScientific (Pierce), Bonn, Germany)。于室温下孵育1分钟后，用Envision多模阅读器(Perkin Elmer LAS Germany GmbH)于700 nm测量发光信号。所用的全值为无抑制剂的反应。所用的药理学零值为在5 µM的最终浓度中的XAV-939 (Tocris)。抑制值(IC50)使用程序Symyx Assay Explorer®或者来自GeneData的Condosseo®测定。
在上下文中，所有的温度以℃表示。在以下实施例中，"常规后处理(work-up)"意指：必要时加入水，必要时调节pH值至2和10之间，这取决于终产物的组成，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，有机相经硫酸钠干燥并蒸发，残留物经硅胶层析和/或结晶纯化。硅胶上的Rf值；洗脱液：乙酸乙酯/甲醇9:1。
质谱(MS)：EI (电子碰撞电离) M+
　　 　　FAB (快原子轰击) (M+H)+
ESI (电喷雾电离) (M+H)+
APCI-MS (大气压化学电离-质谱) (M+H)+。
质谱(MS)：EI (电子碰撞电离) M+
　　　 　FAB (快原子轰击) (M+H)+
ESI (电喷雾电离) (M+H)+
APCI-MS (大气压化学电离-质谱) (M+H)+。
m.p. = 熔点
下文描述的实施例中提供的HPLC数据(给定保留时间)如下获得：
P：HPLC方法：
梯度：5.5 min；流速：2.75 ml/min从99:1至0:100 H2O/乙腈
水 + TFA (0.01 % vol.)；乙腈 + TFA (0.01 % vol.)
柱：Chromolith SpeedROD
RP 18e 50-4.6
波长：220 nm
Merck Hitachi La Chrome仪器
1H NMR在Bruker DPX-300、DRX-400或AVII-400分光计上记录，使用氘化溶剂的残余信号作为内标。化学位移(δ)以相对于残留溶剂信号的ppm报告(对于在DMSO-d6中的1HNMR，δ = 2.49 ppm)。1H NMR数据报告如下：化学位移(多重峰性，偶合常数，和氢原子数)。多重峰性缩写如下：s (单峰)，d (双峰)，t (三重峰)，q (四重峰)，m (多重峰)，br (宽峰)。
微波化学在得自Personal Chemistry的单一模式的微波反应器EmrysTMOptimiser上进行。
实施例1.1.1
2-甲基硫基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基胺
将N-氰基-S-甲基异硫脲(10 g；86.84 mmol)、环己酮(90.7 ml；868.37 mmol)和吡咯烷(0.36 ml；4.34 mmol)的混合物于150℃搅拌30 min，并于150℃搅拌淡黄色反应混合物另外60 h。将反应混合物蒸发至干。使残留物溶于MeOH并经Combiflash Compan­ion的RP18ec硅胶柱层析纯化；产量：5.09 g (27%)，油(纯度：88%)。
实施例1.1
2-甲基硫基-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮
使2-甲基硫基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基胺(5.09 g；23.145 mmol)、3-甲基-1-亚硝基氧基丁烷(11.6 ml；86.79 mmol)和三氟乙酸(23.2 ml；300.89 mmol)溶于氯仿(300ml)，使淡黄色溶液升温至60℃并搅拌2 h。反应混合物用二氯甲烷稀释并用10% K2CO3萃取。分离水相并用二氯甲烷反萃取一次，随后加入NaCl，用乙酸乙酯再次萃取该混合物。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将以这种方式获得的粗产物吸收于吸附剂中并经Combiflash Companion XL的SI50硅胶柱层析纯化。蒸发产物部分后，用乙醚研磨结晶残留物，经抽吸过滤并真空干燥；产量：2.0 g (57%)，晶体。
实施例1
2-[4-(4-氟代苯基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮("A6")
将2-甲基硫基-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)和1-(4-氟代苯基)哌嗪(91.8 µl；0.51 mmol)悬浮于异戊醇(1 ml)中，伴随搅拌下，将该混合物于150℃微波炉(CEM Discover)照射2 h。抽吸滤除沉淀的晶体，用乙醇和乙醚充分洗涤并经抽吸滤除。用热乙醇和乙醚再次洗涤以这种方式获得的粗产物，抽吸滤除并于50℃真空干燥；产量：86 mg (50%), 晶体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.09 (bs, 1H), 7.13-6.92 (m, 4H),3.73-3.61 (m, 4H), 3.15-3.03 (m, 4H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.29-2.20 (m, 2H),1.73-1.54 (m, 4H)。
实施例2
2-[4-(3-氟代苯基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮("A5")
根据实施例1的程序，使2-甲基硫基-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)和1-(3-氟代苯基)哌嗪(82.6 µl；0.51 mmol)在异戊醇(1 ml)中反应并经后处理；产量：54 mg (32%), 晶体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.0 (bs, 1H), 7.28-7.16 (m, 1H),6.84-6.72 (m, 2H), 6.60-6.50 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 4H), 3.26-3.18 (m, 4H),2.43-2.35 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 2H), 1.73-1.56 (m, 4H)。
实施例3
2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮("A7")
根据实施例1的程序，使2-甲基硫基-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)、1-(3-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(116.5 mg；0.51 mmol)和三乙胺(141.3 µl；1.02 mmol)在异戊醇(1 ml)中反应(反应时间4 h)并经后处理；产量：79 mg (45%), 晶体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.13 (bs, 1H), 7.17-7.05 (m, 1H),6.58-6.52 (m, 1H), 6.48 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.42-6.36 (m, 1H), 3.76-3.69 (s,3H), 3.71-3.61 (m, 4H), 3.21-3.09 (m, 4H), 2.43-2.33 (m, 2H), 2.31-2.18 (m,2H), 1.73-1.54 (m, 4H).
实施例4
2-[4-(4-氯代苯基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮("A8")
根据实施例1的程序，使2-甲基硫基-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)和1-(4-氯代苯基)哌嗪(100.2 mg；0.51 mmol)在异戊醇(1 ml)中反应并经后处理；产量：83 mg (47%), 晶体；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.14 (bs, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H),7.04-6.91 (m, 2H), 3.75-3.58 (m, 4H), 3.23-3.11 (m, 4H), 2.43-2.32 (m, 2H),2.31-2.18 (m, 2H), 1.72-1.56 (m, 4H)。
实施例5
2-[4-(2-氯代苯基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮("A9")
根据实施例1的程序，使2-甲基硫基-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)和1-(2-氯代苯基)哌嗪(84.9 µl；0.51 mmol)在异戊醇(1 ml)中反应并经后处理；产量：65 mg (37%), 晶体；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.12 (bs, 1H), 7.42 (dd, J = 7.9,1.6 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.23-7.13 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 1H), 3.78-3.63 (m, 4H), 3.06-2.95 (m, 4H), 2.43-2.33 (m, 2H), 2.32-2.20 (m, 2H), 1.74-1.57 (m, 4H)。
实施例6
2-[4-(3-氯代苯基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮("A11")
根据实施例1的程序，使2-甲基硫基-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)、1-(3-氯代苯基)哌嗪盐酸盐(118.8 mg；0.51 mmol)和三乙胺(141.3 µl；1.02mmol)在异戊醇(1 ml)中反应(反应时间4 h)并经后处理；产量：51 mg (29%), 晶体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.13 (bs, 1H), 7.29-7.14 (m, 1H),7.04-6.87 (m, 2H), 6.86-6.74 (m, 1H), 3.77-3.56 (m, 4H), 3.26-3.13 (m, 3H),2.43-2.32 (m, 2H), 2.30-2.17 (m, 2H), 1.76-1.49 (m, 4H)。
实施例7
2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮("A12")
根据实施例1的程序，使2-甲基硫基-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)和1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(98 mg；0.51 mmol)在异戊醇(1 ml)中反应(反应时间4 h)并经后处理；产量：52 mg (30%), 晶体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.07 (bs, 1H), 7.03-6.83 (m, 4H),3.79 (s, 3H), 3.70-3.61 (m, 4H), 3.01-2.92 (m, 4H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.73-1.56 (m, 4H)。
实施例8
2-(4-叔丁基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮("A13")
根据实施例1的程序，使2-甲基硫基-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)和1-叔丁基哌嗪(72.5 mg；0.51 mmol)在异戊醇(1 ml)中反应并经后处理；产量：42 mg (28%), 晶体。
实施例9
2-[4-(哌啶-1-羰基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮("A15")
根据实施例1的程序，使2-甲基硫基-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)和哌嗪-1-基哌啶-1-基甲酮(100.5 mg；0.51 mmol)在异戊醇(1 ml)中反应。经4小时的反应时间后，再次加入哌嗪-1-基哌啶-1-基甲酮(50.3 mg；0.26 mmol)和异戊醇(0.5 ml)，并将混合物在微波炉中再次照射4 h。使经常规后处理获得的晶体溶于乙腈和水中并冷冻干燥；产量：17 mg (9%), 晶体；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.81 – 3.74 (m, 4H), 3.36 – 3.29 (m,4H), 3.25 – 3.15 (m, 4H), 2.67 – 2.61 (m, 2H), 2.38 – 2.31 (m, 2H), 1.81 –1.67 (m, 4H), 1.63 – 1.47 (m, 6H).
实施例10
2-[4-(6-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮("A16")
根据实施例9的程序，使2-甲基硫基-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)和6-哌嗪-1-基吡啶-2-醇(91.3 mg；0.51 mmol)在异戊醇(1 ml)中反应并经后处理。经常规后处理获得的粗产物经柱层析纯化，用乙醚研磨，经抽吸滤除并干燥；产量：17mg (10%), 晶体；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.04 (bs, 1H), 10.38 (bs, 1H),7.43-7.28 (m, 1H), 6.21-6.05 (m, 1H), 5.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.67-3.57 (m,4H), 3.50-3.37 (m, 4H), 2.43-2.33 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 2H), 1.72-1.56 (m,4H).
实施例11
2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮("A17")
根据实施例9的程序，使2-甲基硫基-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)、苯基­哌嗪-1-基甲酮盐酸盐(115.5 mg；0.51 mmol)和三乙胺(141.3 µl；1.02mmol)在异戊醇(1 ml)中反应(反应时间6 h)并经后处理。使经柱层析纯化后获得的晶体溶于乙腈和水并冷冻干燥；产量：47 mg (27%), 晶体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.12 (bs, 1H), 7.52-7.36 (m, 5H),3.84-3.32 (m, 8H), 2.43-2.31 (m, 2H), 2.31-2.16 (m, 2H), 1.74-1.54 (m, 4H)。
实施例12
N-吡啶-2-基-2-[4-(4-氧代-3,4,5,6,7,8-六氢喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基]­乙酰 胺("A18")
根据实施例9的程序，使2-甲基硫基-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)、N-(2-吡啶基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺* 3HCl * 2H2O (279.5 mg；0.76 mmol)和三乙胺(282.5 µl；2.04 mmol)在异戊醇(2 ml)中反应(反应时间8 h)并经后处理。使获得的晶体溶于乙腈和水并冷冻干燥；产量：19 mg (10%), 晶体；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.06 (bs, 1H), 9.97 (bs, 1H), 8.36-8.28 (m, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85-7.74 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H),3.65-3.53 (m, 4H), 3.23 (s, 2H), 2.61-2.54 (m, 4H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.27-2.19 (m, 2H), 1.72-1.53 (m, 4H)。
实施例13
2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮("A19")
根据实施例1的程序，使2-甲基硫基-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)和N-乙酰基哌嗪(98 mg；0.76 mmol)在异戊醇(1 ml)中反应(反应时间8 h)并经后处理。使以这种方式获得的粗产物经柱层析纯化；产量：12 mg (8%), 晶体；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.11 (bs, 1H), 3.61-3.40 (m, 8H),2.41-2.32 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.70-1.57 (m, 4H)。
实施例14
2-[4-(吗啉-4-羰基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮("A20")
根据实施例1的程序，使2-甲基硫基-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)和哌嗪甲酸酰吗啉(morpholide) (152.3 mg；0.76 mmol)在异戊醇(1.5 ml)中反应(反应时间8 h)并经后处理。使获得的晶体溶于乙腈和水并冷冻干燥；产量：38 mg(21%), 晶体；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.11 (bs, 1H), 3.66-3.45 (m, 8H),3.24-3.07 (m, 8H), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.31-2.17 (m, 2H), 1.74-1.54 (m, 4H).
实施例15
2-[4-(4-氧代-3,4,5,6,7,8-六氢喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基]-N-吡啶-3-基乙酰胺("A23")
根据实施例1的程序，使2-甲基硫基-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)、N-(3-吡啶基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺* 3HCl (251.9 mg；0.76 mmol)和三乙胺(282.5 µl；2.04 mmol)在异戊醇(2 ml)中反应(反应时间4 h)并经后处理。
实施例16
2-(4-三氟甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮("A10")
根据实施例1的程序，使2-甲基硫基-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)、4-三氟­甲基哌啶* HCl (97 mg；0.51 mmol)和三乙胺(141.3 µl；1.02 mmol)在异戊醇(1 ml)中反应(反应时间4 h)并经后处理。使以这种方式获得的粗产物经柱层析纯化；产量：43 mg (28%), 晶体；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.06 (bs, 1H), 4.38 (d, J = 12.5Hz, 2H), 2.94-2.73 (m, 2H), 2.67-2.45 (m, 1H), 2.43-2.30 (m, 2H), 2.30-2.17(m, 2H), 1.81 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.74-1.52 (m, 4H), 1.46-1.24 (m, 2H)。
实施例17
2-[4-(4-甲氧基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮("A14")
根据实施例1的程序，使2-甲基硫基-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪-2-酮(105 mg；0.51 mmol)在异戊醇(1 ml)中反应(反应时间4 h)并经后处理。使以这种方式获得的粗产物经柱层析纯化；产量：8 mg (4%),晶体；
HPLC方法P；RT/min 2,87。
类似地，获得以下化合物
药理学数据
表2 一些代表性式I化合物的端锚聚合酶的抑制作用
化合物编号 EC50端锚聚合酶1/2(细胞测定) IC50 端锚聚合酶1(酶测定) IC50 端锚聚合酶2(酶测定)
"A3" B B B
"A5" C B B
"A6" B B B
"A7" B A B
"A8" C B B
"A9" B A B
"A10" C B B
"A11" B B B
"A12" B A B
"A13" C B B
"A14" C C C
"A15" C C C
"A16" C C C
"A17" C C
"A18" C B B
"A19" C C C
"A20" C C C
"A25" C C
"A26" B B
"A32" B B
"A33" B A B
"A34" A B
"A35" B B B
"A36" B A B
"A37" B B B
"A39" B B B
"A42" B B
"A43" B C
"A46" B B
"A48" B B
"A50" B B
"A51" B B B
"A53" B B B
"A54" B A B
"A55" C A B
"A56" B A B
IC50: < 0.3μM = A 0.3-3μM = B 3-50μM=C
表1所示的化合物是特别优选的根据本发明的化合物.
表3 一些代表性式I化合物的端锚聚合酶和PARP1的抑制作用
化合物编号 IC50 端锚聚合酶1(ELISA测定) IC50 端锚聚合酶2(ELISA测定) IC50 PARP1
"A3" A A A
"A5" A A
"A6" A A B
"A7" A A B
"A8" A A
"A9" A A B
"A10" A A
"A11" A A
"A12" A A B
"A33" A A B
"A34" A A A
"A36" A A B
"A37" A A
"A39" A A
"A48" A A
"A50"
"A51" B B
"A53"
"A54" A A
"A55" A A
"A56" A A
IC50: < 0.3 M = A 0.3-3 M = B 3-50 M=C
以下实施例涉及药物：
实施例A: 注射小瓶
用2 N盐酸将100 g的式I的活性成分和5 g磷酸氢二钠在3 l重蒸馏水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5 mg活性成分。
实施例B: 栓剂
将20 g的式I的活性成分与100 g大豆卵磷脂和1400 g可可酯的混合物熔化，倾入模具中并使之冷却。每个栓剂含有20 mg活性成分。
实施例C：溶液
由1 g式I的活性成分、9.38 g NaH2PO4∙2 H2O、28.48 g Na2HPO4∙12 H2O和0.1 g苯扎氯铵在940 ml重蒸馏水中制备溶液。将pH调节至6.8，并使溶液补充至1 l并经辐照灭菌。这种溶液可用于滴眼剂形式。
实施例D：软膏剂
将500 mg式I的活性成分与99.5 g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
将1 kg式I的活性成分、4 kg乳糖、1.2 kg马铃薯淀粉、0.2 kg滑石粉和0.1 kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制，得到片剂，以这样的方式使得每一片剂含有10 mg活性成分。
实施例F：糖衣丸
类似于实施例E压制片剂，随后用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉和染料的包衣料以常规方式包衣。
实施例G: 胶囊
将2 kg式I的活性成分以常规方式引入硬明胶胶囊，以这样的方式使得每粒胶囊含有20 mg活性成分。
实施例H：安瓿
将1 kg式I的活性成分在60 l重蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移至安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10 mg活性成分。

Claims (2)

1.化合物，其选自
及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物。
2.化合物
2-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮("B1"),
和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物。
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