CN104098620B - β-熊果苷晶V型物质及制备方法和其组合物与用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了β‑熊果苷晶V型（化学名：4‑羟苯基‑β‑D‑吡喃型葡萄糖苷，英文名：Arbutin）、其制法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了在固体状态下β‑熊果苷化合物存在晶V型固体物质状态形式；晶V型固体物质样品的制备方法；利用β‑熊果苷晶V型物质作为活性成分在制备抗菌抗炎药物及化妆品中的应用。

Description

β-熊果苷晶V型物质及制备方法和其组合物与用途

技术领域

本发明涉及发现了β-熊果苷在固体状态下存在的一种晶V型固体物质状态形式；涉及发明了晶V型样品的制备方法；涉及发明了含有β-熊果苷晶V型及含任意比例晶V型的混合晶型的药物组合物或化妆品；本发明还涉及β-熊果苷晶型物质作为药物或化妆品有效成分，在制备抗菌抗炎药物及化妆品中的应用。

背景技术

β-熊果苷晶V型（化学名：4-羟苯基-β-D-吡喃型葡萄糖苷，英文名：Arbutin）分子结构式如下：

在中国专利CN1302599A（公开号）中记载了III·舍瓦利耶D·M·法姆发明的“含有N-乙氧羰基-4-氨基-苯酚和熊果苷或其衍生物和/或鞣花酸或其衍生物的化妆品组合物”^[1]，其中涉及一种熊果苷化妆品组合物的制备方法。

在中国专利CN1481233A（公开号）中记载了高台有限公司发明的“包含熊果苷和葡糖苷酶作为活性成分的增白皮肤组合物”^[2]，其中涉及一种包含熊果苷的增白皮肤组合物。

在中国专利CN1228300A（公开号）中记载了罗秀英、梁玉贞发明的“一种消斑美白凝胶化妆品的制备方法”^[3]，其中涉及一种包含熊果苷的消斑美白凝胶化妆品的制备方法。

在中国专利CN1208608A（公开号）中记载了M·菲利佩发明的“熊果苷单酯类作为脱色素剂的应用”^[4]，其中涉及在局部施用的组合物中使用熊果苷单酯类作为人体皮肤等脱色素剂或漂白剂。

在中国专利CN1608693A（公开号）中记载了丁家宜发明的“一种含有熊果苷的人参、西洋参及其制备方法”^[5]，其中涉及一种含有熊果苷的人参、西洋参及其制备方法。

在中国专利CN1633980A（公开号）中记载了丁家宜发明的“一种使用含有熊果苷的人参配制的化妆品”^[6]，其中涉及由含有熊果苷的人参制成的美容化妆品。

在中国专利CN1635139A（公开号）中记载了刘春巧发明的“发酵生产α-熊果苷的方法”^[7]，其中涉及α-熊果苷的制备方法。

在中国专利CN1724551A（公开号）中记载了陈国荣、王朝霞、施小新发明的“一种α-熊果苷的制备方法”^[8]，其中涉及一种α-熊果苷的制备方法，最后一步重结晶溶剂采用石油醚（60～90°C）：乙酸乙酯=9～7：1。

在中国专利CN1727493A（公开号）中记载了张鹏、张淑荣、刘春巧等发明的“游离细胞或固定化细胞催化合成α-熊果苷的方法”^[9]，其中涉及利用野油菜黄单胞菌CGMCCNO.1243游离细胞或固定化细胞催化合成α-熊果苷的制备方法，最后一步重结晶溶剂采用水。

在中国专利CN101247816A（公开号）中记载了M·图蒂诺发明的“包含熊果苷，抗坏血酸，橄榄苦苷及其衍生物的分子复合物及其在医药领域的相关应用”^[10]，其中涉及一种包含果苷，抗坏血酸，橄榄苦苷或它的衍生物的分子复合物，及其在医药领域的相关应用。

在中国专利CN101732169A（公开号）中记载了王娟发明的“一种熊果苷多功能护肤液”^[11]，其中涉及一种包含熊果苷的多功能护肤液。

在中国专利CN101597631A（公开号）中记载了梁静娟、庞宗文、冯旄发明的“一种用根霉发酵转化生产A-熊果苷的方法”^[12]，其中涉及一种用根霉发酵转化生产A-熊果苷的方法。

在中国专利CN102040636A（公开号）中记载了李安良、杨淑琴、郭秀茹发明的“α-D-葡萄糖五乙酸酯合成β-熊果苷”^[13]，其中涉及以α-D-葡萄糖五乙酸酯为原料合成关键中间体从而合成β-熊果苷的方法，最后一步重结晶溶剂采用乙醇，水。

在中国专利CN102093442A（公开号）中记载了赵玉红、王振宇、王金玲发明的“一种蓝莓中熊果苷的分离纯化方法”^[14]，其中涉及一种对蓝莓果渣中提取的熊果苷进行分离纯化的方法，最后一步重结晶溶剂采用水。

在中国专利CN102505031A（公开号）中记载了齐香君、彭飞宇、钱卫东、施春阳发明的“利用黄芩毛状根转化对苯二酚合成熊果苷的方法”^[15]，其中涉及一种利用黄芩毛状根转化对苯二酚合成熊果苷的方法。

在中国专利CN102329838A（公开号）中记载了杜刚、杨海英发明的“一种微生物转化生产α-熊果苷的工艺”^[16]，其中涉及一种以黑曲霉菌株转化生产α-熊果苷的方法。

在中国专利CN102517361A（公开号）中记载了邓利、刘春巧、王芳、谭天伟、聂开立、曹熙发明的“脂肪酶催化合成熊果苷的方法”^[17]，其中涉及利用游离或固定化猪胰脂肪酶催化合成熊果苷的制备方法。

在中国专利CN102517362A（公开号）中记载了王芳、刘春巧、邓利、谭天伟、聂开利、曹熙发明的“一种利用脂肪酶催化合成α-熊果苷的方法”^[18]，其中涉及一种利用游离或固定化假丝酵母脂肪酶催化合成α-熊果苷的制备方法，最后一步重结晶溶剂采用水。

在中国专利CN102697672A（公开号）中记载了夏强、陈衍玲发明的“熊果苷多重乳液及其制备方法”^[19]，其中涉及一种熊果苷多重乳液，所述载体负载有熊果苷活性成份。

在国外期刊《Journal of Molecular Structure》中记载了Jacek E.Nycz等人发表的文章“Arbutin:Isolation,X-ray structure and computional studies”^[20]，其中涉及到含有0.5个水分子的β-熊果苷晶型。

本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种不含结晶水的β-熊果苷晶V型固体物质状态和制备方法。

本发明的研究目的是从β-熊果苷的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在药物与化妆品的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与生物有效性研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的β-熊果苷的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从β-熊果苷固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。

发明内容

本发明目的之一：提供β-熊果苷晶V型固体物质存在状态和描述方式。

本发明目的之二：提供β-熊果苷晶V型固体物质样品的制备方法。

本发明目的之三：是提供含有β-熊果苷晶V型纯品、或含有任意比例晶V型的混合晶型的固体药物及其组合物。

本发明目的之四：提供使用β-熊果苷晶V型固体物质作为药物活性成分的药物组合物，其每日用药剂量在10～500mg范围内；提供使用β-熊果苷晶型固体物质作为有效成分的化妆品，其每日用剂量在100～1000mg范围内。

本发明目的之五：提供使用β-熊果苷的晶V型固体物质作为药物活性成分原料而制备开发出供临床使用的片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释制剂药物；提供使用β-熊果苷晶型固体物质作为有效成分的化妆品呈固体、混悬液、乳剂或膏剂。

本发明目的之六：提供β-熊果苷晶V型物质在治疗疾病过程中由于晶型物质而提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用。

本发明目的之七：提供使用β-熊果苷的晶V型固体物质作为活性成分原料，在制备抗菌抗炎药物及化妆品中的应用。

本发明提供了β-熊果苷化合物在固体状态下的晶V型固体物质形式，晶V型样品的制备方法；发现使用β-熊果苷的不同晶型物质作为活性成分制备开发出的药物及其组合物用于制备抗菌抗炎药物及化妆品中的应用。

技术特征

1.β-熊果苷的晶V型固体样品形态特征：

1.1本发明涉及的β-熊果苷晶V型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_a辐射实验条件时，衍射峰位置2-Theta值（°）或d值

衍射峰相对强度峰高值（Height%）或峰面积值（Area%）具有如下特征峰值时的固体物质（表1，图1）：

表1 β-熊果苷晶V型固体样品的粉末X射线衍射峰值

#tables0#

1.2本发明涉及的β-熊果苷晶V型固体物质，其特征在于，使用红外光谱进行分析时在3313、2973、2892、2127、2028、2000、1865、1644、1603、1508、1371、1210、1094、1067、1036、1009、893、828、776、658cm^-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm^-1（图2）。

1.3本发明涉及的β-熊果苷晶V型固体物质，其特征在于，使用差示扫描量热分析时，表现为当升温速率为每分钟10°C的DSC图谱中在85°C±3°C温度处存在1个放热峰，在198°C±3°C温度处存在1个吸热峰（图3）。

2.β-熊果苷晶V型样品的制备方法特征：

本发明涉及的β-熊果苷晶V型样品的制备方法，其特征在于，将其放置于温度大于或等于200°C的恒温箱中10min～30min使样品完全熔融，熔融后将其放置在环境温度为20°C～60°C条件下，获得熊果苷晶V型固体物质。

3.β-熊果苷的晶型成分、给药剂量及药物制剂组合物特征：

3.1本发明涉及的β-熊果苷混合晶型固体物质，其特征在于，含有任意比例的β-熊果苷晶V型成分。

3.2本发明涉及的药物组合物或化妆品，其特征在于，含有β-熊果苷晶V型，或含有β-熊果苷混晶固体物质和药学上可接受的载体。

3.3本发明涉及的药物组合物，β-熊果苷的每日用药剂量在10～500mg范围内。

3.4本发明涉及的化妆品，β-熊果苷的每日用剂量在100～1000mg范围内。

3.5本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是各种片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释制剂、控释制剂。

3.6本发明涉及的化妆品，其特征在于，所述的化妆品呈固体、混悬液、乳剂或膏剂。

3.7本发明涉及β-熊果苷晶V型或含有任意比例的β-熊果苷晶V型混晶成分在制备抗菌抗炎药物及化妆品中的应用。

附图说明

图1β-熊果苷晶V型固体样品的粉末X射线衍射图谱

图2β-熊果苷晶V型样品的红外吸收光谱图

图3β-熊果苷晶V型样品的差示扫描量热图谱

具体实施方式

为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。

实施例1

β-熊果苷的晶V型样品制备方法1：

将200mg的β-熊果苷原料药放置于温度为200°C的恒温箱中10min使样品完全熔融，熔融后将其放置在环境温度为60°C条件下，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为β-熊果苷晶V型固体物质。

β-熊果苷的晶V型样品制备方法2：

将200mg的β-熊果苷原料药放置于温度为200°C的恒温箱中30min使样品完全熔融，熔融后将其放置在环境温度为30°C条件下，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为β-熊果苷晶V型固体物质。

实施例2

组合药物制剂的制备方法1（片剂）：

一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用β-熊果苷晶V型纯品、或含有任意比例晶V型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在10～300mg的片剂样品，表2给出片剂配方比例：

表2 β-熊果苷合药物片剂的制备配方

#tables1#

#tables2#

将β-熊果苷晶V型纯品或含有任意比例晶V型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。

组合药物制剂的制备方法2（胶囊）：

一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用β-熊果苷晶V型纯品、或含有任意比例晶V型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在10～200mg的胶囊样品，表3给出胶囊配方比例：

表3 β-熊果苷晶V型组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方

#tables3#

将β-熊果苷晶V型纯品或含有任意比例晶V型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将β-熊果苷原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。

化妆品的制备方法3（粉剂）：

一种化妆品的制备方法，其特征是使用β-熊果苷晶V型纯品、或含有任意比例晶V型的混晶固体物质作为化妆品原料药、使用几种赋形剂作为制备化妆品的辅料成分，按照一定比例配比制成含量在100～500mg的粉剂，表4给出化妆品粉剂配方比例：

表4 β-熊果苷晶V型化妆品粉剂配方

#tables4#

将上述配方成分粉碎过200目筛，均匀混合后压片装盒制成粉饼。

化妆品的制备方法4（混悬液）：

一种化妆品的制备方法，其特征是使用β-熊果苷晶V型纯品、或含有任意比例晶V型的混晶固体物质作为化妆品原料药、使用几种赋形剂作为制备化妆品的辅料成分，按照一定比例配比制成含量在100～500mg的混悬液，表5给出化妆品混悬液配方比例：

表5 β-熊果苷晶V型化妆品混悬液配方

#tables5#

将上述配方成分粉碎过200目筛，加入甘油、水成分，经超声均匀制成混悬液，装瓶即得。

化妆品的制备方法5（乳剂或膏剂）：

一种化妆品的制备方法，其特征是使用β-熊果苷晶V型纯品、或含有任意比例晶V型的混晶固体物质作为化妆品原料药、使用几种赋形剂作为制备化妆品的辅料成分，按照一定比例配比制成含量在100～500mg的乳剂或膏剂，表6给出化妆品乳剂或膏剂配方比例：

表6 β-熊果苷晶V型化妆品乳剂或膏剂配方

#tables6#

将上述配方成分粉碎过200目筛，加入适量甘油、少许水分，经搅拌将样品混匀，装瓶即得。

实施例3

β-熊果苷晶型组合药物的给药剂量1（片剂）：

使用晶型β-熊果苷样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶V型β-熊果苷作为药物的活性成分，每日给药剂量为30mg，可分别制备成每日3次/每次1片10mg普通片剂，每日2次/每次1片15mg普通片剂或每日1次/每次1片30mg的片剂类型。

β-熊果苷晶型组合药物的给药剂量2（胶囊）：

使用晶型β-熊果苷样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶V型β-熊果苷作为药物的活性成分，每日给药剂量为60mg，可分别制备成每日2次/每次1粒30mg胶囊，每日1次/每次1粒60mg胶囊。

需要说明的问题：本发明涉及的β-熊果苷晶型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同；此外，晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用β-熊果苷晶型成分的每日合适剂量范围为0.01-300mg/kg体重，优选为10-100mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定不同的晶V型β-熊果苷有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。

β-熊果苷晶型化妆品的使用剂量：

使用晶型β-熊果苷样品作为活性成分制备开发的化妆品晚霜，其特征是使用晶V型β-熊果苷作为化妆品的活性成分，每日用量为200mg，夜间使用。

使用晶型β-熊果苷样品作为活性成分制备开发的化妆品粉底霜，其特征是使用晶V型β-熊果苷作为化妆品的活性成分，每日用量为100mg，早晨使用。

实施例4

β-熊果苷晶V型吸收优势：

β-熊果苷晶V型固体物质属一种吸收优势晶型，在口服或外用时，均具有较其他晶型更高的吸收优势特征。

参考文献

1.中国专利，公开号CN1302599A

2.中国专利，公开号CN1481233A

3.中国专利，公开号CN1228300A

4.中国专利，公开号CN1208608A

5.中国专利，公开号CN1608693A

6.中国专利，公开号CN1633980A

7.中国专利，公开号CN1635139A

8.中国专利，公开号CN1724551A

9.中国专利，公开号CN1727493A

10.中国专利，公开号CN101247816A

11.中国专利，公开号CN101732169A

12.中国专利，公开号CN101597631A

13.中国专利，公开号CN102040636A

14.中国专利，公开号CN102093442A

15.中国专利，公开号CN102505031A

16.中国专利，公开号CN102329838A

17.中国专利，公开号CN102517361A

18.中国专利，公开号CN102517362A

19.中国专利，公开号CN102697672A

20.Jacek E.Nycz,Grzegorz Malecki,Monika Morag,et al.Arbutin:Isolation,X-ray structure and computional studies.Journal of MolecularStructure.2010,980:13-17.

Claims (10)

1.β-熊果苷晶V型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_a辐射实验条件时，衍射峰位置2-Theta值(°)或d值

衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示：

；

当使用红外光谱进行分析时在3313、2973、2892、2127、2028、2000、1865、1644、1603、1508、1371、1210、1094、1067、1036、1009、893、828、776、658cm^-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm^-1；当使用差示扫描量热分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中在85℃±3℃温度处存在1个放热峰，在198℃±3℃温度处存在1个吸热峰。

2.权利要求1所述的β-熊果苷的晶V型固体物质制备方法，其特征在于，将其放置于温度大于或等于200℃的恒温箱中10min～30min使样品完全熔融，熔融后将其放置在环境温度为20℃～60℃条件下，获得熊果苷晶V型固体物质。

3.一种β-熊果苷的混合晶型固体物质，其特征在于，含有任意比例的权利要求1所述的β-熊果苷晶V型成分。

4.一种药物组合物或化妆品，其特征在于，含有权利要求1所述的β-熊果苷晶V型纯品和药学上可接受的载体。

5.一种药物组合物或化妆品，其特征在于，含有权利要求3中所述的β-熊果苷混合晶型固体物质和药学上可接受的载体。

6.根据权利要求4或5的药物组合物，其特征在于，β-熊果苷的每日用药剂量在10～500mg范围内。

7.根据权利要求4或5的化妆品，其特征在于，β-熊果苷的每日用剂量在100～1000mg范围内。

8.根据权利要求4或5的药物组合物，其特征在于，所述的组合物的剂型是片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释制剂或控释制剂。

9.根据权利要求4或5的化妆品，其特征在于，所述的化妆品呈固体、混悬液、乳剂或膏剂。

10.权利要求1所述的β-熊果苷晶V型和/或权利要求3所述的混合晶型固体物质在制备抗菌抗炎药物及化妆品中的应用。

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