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CN104045642A - 含嘧啶或吡啶的稠环化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 - Google Patents

含嘧啶或吡啶的稠环化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 Download PDF

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CN104045642A CN201310081148.8A CN201310081148A CN104045642A CN 104045642 A CN104045642 A CN 104045642A CN 201310081148 A CN201310081148 A CN 201310081148A CN 104045642 A CN104045642 A CN 104045642A
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Abstract

本发明公开了一类含嘧啶或吡啶结构的稠环化合物及其作为抗肿瘤药物的应用，所述稠环化合物为具有如式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐；本发明的化合物，作为抗肿瘤药物应用时，具有更强的抗肿瘤活性和更小的毒副作用，更易于作为抗肿瘤药物使用。

Description

含嘧啶或吡啶的稠环化合物及其作为抗肿瘤药物的应用
技术领域
本发明涉及一类稠环类化合物、其制备方法及该类化合物在防治肿瘤等相关疾病中的应用。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶家族以跨膜受体或胞质形式通过磷酸化和去磷酸化广泛地参与细胞信号转导。在肿瘤发生过程中，变异或过度表达的蛋白酪氨酸激酶可以将正常细胞转变为癌细胞，同时促进肿瘤细胞的生长和有丝分裂。因此，可以使用这些酶的激动剂或抑制剂应用于肿瘤的治疗。表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶家族，包括四个成员：ErbB-1、ErbB-2、ErbB-3、ErbB-4。已知60%的肿瘤中存在1个或多个ErbB受体过度表达，尤其在实体瘤中，如肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌等。血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族成员目前已发现有5种，其中3种属于酪氨酸激酶受体超家族，依次为VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。VEGFR的高表达以及新生血管是肿瘤生长的先决条件，因而阻断VEGF的信号转导，抑制血管生成成为非常有吸引力的肿瘤治疗策略。
单独使用VEGF抑制剂可以抑制血管生成，但早期实验室研究表明，单独运用VEGF抑制剂药物如贝伐单抗或舒尼替尼来抑制VEGF信号可能会引起一些副作用包括促进肿瘤细胞的侵袭转移。
肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF），也称离散因子（Scatter Factor，SF)，是一种多功能的细胞因子，具有促进肝细胞、上皮细胞、内皮细胞、造血细胞等多种类型细胞的生长、迁移和形态发生的作用。c-Met跨膜蛋白是一种由c-met原癌基因编码的蛋白产物，为HGF的高亲和性受体。当HGF与其受体c-Met结合后，导致c-Met酪氨酸激酶发生自身磷酸化，从而激活c-Met酪氨酸激酶活性，进一步活化细胞内多种不同的下游信号分子，诱导细胞发生一系列生物学效应，如细胞分散、运动、增殖、侵袭、迁移、以及最终转移及血管生成等（Bottaro等，Science，1991，251，802-804）。
大量研究已表明，HGF/c-Met信号传递在恶性肿瘤的发生、发展及继发的转移中发挥着重要的作用，同时与患者的不良预后密切相关（Sattler等，Curr Oncol Rep，2007，9，102-108；Mazzone等，FASEB J，2006，20，1611-1621；Trusolino等，Nature Rev，Cancer2002，2，289-300）。c-Met的持续激活将破坏肿瘤细胞间的粘附，促进细胞运动及肿瘤新生血管的生成，使肿瘤细胞易于进入血液循环并获得侵袭转移的能力。在多种癌症中，c-Met和HGF相对于周围组织呈过度表达，如甲状腺癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、和脑胶质瘤等（Birchmeier等，NatRev Mol Cell Biol，2003，4，915-925；Otsuka等，Cancer Res，1998，58，5157–5167；Parr等，Clin Cancer Res，2004，10，202–211）。另有研究显示，MET基因扩增与20%的表皮生长因子抑制剂（如VEGFR抑制剂、EGFR抑制剂）获得性耐药密切相关（Engelman等，Science，2007，316，1039-1043）。研究发现当VEGF和c-Met同时被抑制时，不但肿瘤体积减少，其侵袭转移也被会抑制。
因此，开发同时靶向VEGF信号通路和HGF/c-Met信号通路及其他肿瘤通路的多靶点抗肿瘤化合物可以有效改进目前的癌症治疗。
发明内容
本发明的目的是公开一类稠环化合物及其作为抗肿瘤药物的应用，以发现具有新结构类型多靶点抗肿瘤化合物，满足临床应用的需要。
本发明所述的稠环类类化合物，为具有如式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2和R3各自独立地选自氢、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、卤素、氰基、硝基、取代氨基、杂环基或取代杂环基；
其中：
所述的C1-5烷基优选甲基、乙基或异丙基；
所述取代氨基优选C1-5烷基氨基、吗啡啉-N-丙基氨基、哌啶-4-甲基氨基或哌嗪-1-丙基；
所述杂环基优选吗啡啉-1-基、哌啶-4-基或哌嗪-1-基；
所述取代取代杂环基为杂环基含有1～4个取代基，取代基优选羟基、甲氧基、甲基或氨基；
Y选自NH，O或S；
X1选自C或N；
X2选自O或NH；
Ar是5至7元环芳香环体系，其任选被0至2个卤素取代，所述的Ar优选苯基或吡啶，其中所述苯基或吡啶中的每一个任选被0至2个卤素取代；
G是基团B-L-T，其中：
B是-N(R13)-、-C(=S)-或-C(=O)-；
L选自-C(=O)N(R13)-、-C(=O)C0-1烷基-C(=O)N(R13)-、和-C(=O)-，其中上述L基团的烷基是任意取代的；
T选自:-C0-5烷基、-C0-5烷基-Q、-O-C0-5烷基-Q、-O-C0-5烷基、-C(=S)-N(R13)-C0-5烷基-Q、-C(=O)-N(R13)-C0-5烷基-Q、-C0-5烷基-S(O)2-Q、-C(=S)-N(R13)-C0-5烷基和-C(=O)-N(R13)-C0-5烷基,其中每个C0-5烷基是任意取代的；
优选的所述的G为：
其中：
R13独立地选自-H或C1-5烷基；
Q是三至十元环体系，Q任选被零至四个R20取代，其中所述的R20优选氢、卤素、三卤甲基、-OR3、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-（CH2）0-5(杂环基)、C1-C6烷基、-（CH2）nP(=O)(C1-C6烷基)2,其中n是0至6的整数，且杂环基和C1-C6烷基是任选取代的，R3独立地选自-H或C1-C6的烷基；Q优选苯基、环丙基、异恶唑基、环己基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、环丁基或环戊基；
为方便理解本发明，从式（I）结构的化合物中，优选了下述具体的化合物，但本发明的稠环类化合物不限于下述化合物：
Ⅰ-1  N-(4-((5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氧代)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-2  N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲氧基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氧代)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-3  N-(4-氟苯基)-N-(4-((6，7-二甲氧基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氧代)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-4 N-(4-((7,8-二甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-基)氧代)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-5 N-(4-((7,8-二甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-基)氧代)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-6  1-(4-氟苯基)-3-(4-((7-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚l-4-基)氧代)苯基)脲、
Ⅰ-7 N-(4-((7,8-二甲氧基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-4-基)氧代)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-8 N-(4-((7,8-二甲氧基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氨基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-9  N-(4-((5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氧代)-3-氟苯基)-N-苯基环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-10  N-(4-((7-氟-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚l-4-基)氧代)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-11  N-(4-((7,8-二甲氧基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚l-4-基)氨基)苯基)-4-氟苯甲酰胺、
Ⅰ-12  N-(4-((7,8-二甲氧基苯并[4,5]噻吩[3,2-b]嘧啶-4-基)氧代)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-13  N-(4-((7,8-二甲氧基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氧代)-3-氟苯基)-2-氟苯甲酰胺、
Ⅰ-14  N-(4-((7,8-二甲氧基苯并呋喃[3,2-b]嘧啶-4-基)氧代)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-15  N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-基)氧代)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-16  1-(4-((7-氨基-8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-基)氧代)苯基)-3-环丙基脲、
Ⅰ-17 N-(4氟苯基l)-N-(4-((8-甲氧基-7-((3-吗啡啉丙基)氨基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-基)氧代)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-18 4-氟苯甲基(4-((2-甲基-7-吗啡啉-5H-吡啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸酯、
Ⅰ-19 4-氟-N-(5-((7-硝基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺、
Ⅰ-20 N-(4-(苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-4-氧代)-3-氟苯基)-N-(p-甲基)环丙烷-1,1-二酰胺或
Ⅰ-21 N-(4-((5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氧代)-3-氟苯基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)环丙烷-1,1-二酰胺。
所述的式（I）化合物或I-1至I-21任一化合物的盐，为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、枸橼酸盐、三氟醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸或甲磺酸盐。
上述化合物的结构式见表1。
表1优选化合物编号及相应的结构式
本发明的化合物可采用方案1的方法进行目标化合物Ⅱ和Ⅲ的合成：
方案1
向化合物3（0.15mol）、N，N-二甲基甲酰胺（1ml）、二氯甲烷（15ml）的溶液中，室温搅拌下，滴加二氯亚砜（14.9g）（草酰氯或三氯氧磷），滴加完毕，加热回流6h。将反应液冷却至室温，用氢氧化钠水溶液调PH至7-8，静置，取有机相，减压浓缩中间体4。
在目标化合物Ⅱ的合成中，参考文献J.Org.Chem,1959,24,1314-1317和SyntheticCommunications,2006,36,347-354，中间体4与取代的芳胺1在浓盐酸催化下，以乙醇和水（V/V，1/6）为溶剂，回流搅拌反应过夜，得到目标化合物Ⅱ；在目标化合物Ⅲ的合成中，参考文献Bioorg.Med.Chem.Lett,2006,16,5102-5106，中间体4与取代的苯酚1以K2CO3为碱，于60℃在DMF溶液中搅拌反应8h，得到目标化合物Ⅲ。
本发明的化合物可采用方案2的方法进行目标化合物Ⅳ和Ⅴ的合成：
中间体5在三氯氧磷和多聚磷酸中回流，得到中间体6。在目标化合物Ⅳ的合成中，参考文献Bioorganic and Medicinal Chemistry,2011,19（2），939-950，中间体6与取代的芳胺1在150°C微波反应15min，得到目标化合物Ⅳ；目标化合物Ⅴ的合成，参考文献Tetrahedron Letters,2006,47,5045-5048，中间体6与中间体2在Cu催化下，发生Ullmann反应，制备目标化合物Ⅴ。
上述制备方法还可以进一步包括式（I）结构的化合物与无机酸、有机酸反应，冷却析出式（I）结构的化合物的盐。
上述反应通法中的R1、R2、R3、Y、Ar及G同上所述；
化合物1、2、3、5等可以通过商业渠道购买。
本发明的稠环结构化合物，具有有效的蛋白酪氨酸激酶抑制活性，可通过对多个肿瘤信号通路的抑制来有效防治肿瘤。
体外抑酶试验表明，本发明所述化合物，大部分对c-Met具有较强的抑制作用（实施例22），化合物I-2、I-3、I-4、I-7、I-8、I-14和I-17，对c-Met的抑制活性与阳性对照药Cabozantinib（XL-184）相当或更优。例如，化合物I-3，其活性为阳性对照药XL-184的4倍。
体外抑酶实验表明，本发明所述化合物，对VEGFR2和EGFR也显示了良好抑制活性（实施例23），如化合物I-2、I-3和I-14对VEGFR2和EGFR的抑制活性优于XL-184。
体外抑酶实验表明，本发明所述化合物，对其他酪氨酸激酶如PDGFR,FGFR-1,FLT1,FLT3,FLT4,Tie2,和AXL也有较好的抑制活性(实施例24）,如化合物I-3对PDGFR,FGFR-1,FLT1,FLT3,FLT4,Tie2,和AXL的IC50抑制活性均达到10nM以下，具有多靶点抑制效果。
体外抗肿瘤细胞增殖活性试验表明，本发明所述化合物，对多种肿瘤细胞均具有较强的诱导分化和抗增殖活性（实施例25）。其中，化合物I-3、I-4、I-7、I-8、I-12和I-14，对人甲状腺癌细胞株SW579、人肾透明细胞癌皮肤转移细胞株Caki-1、人乳腺癌细胞株MDA-MB-435S、人肺癌细胞株A549和人结直肠癌细胞株HCT-116均具有较高的抑制活性，与阳性对照药XL-184相当或更优。例如化合物I-3，对人肾癌细胞株Caki-1、人乳腺癌细胞株MDA-MB-435S和人结直肠癌细胞株HCT-116的IC50分别为2.24μM、1.97μM和2.31μM，与阳性对照药XL-184相比，提高了2-3倍，具有广谱高效的特点。
药理试验表明，本发明所述化合物，对正常细胞的抑制活性很弱，说明具有更低的毒副作用（实施例26），提示本发明的稠环类类化合物对肿瘤细胞和正常细胞的抑制增殖方面具有更好的选择性，预示其作为抗肿瘤药物使用时将具有更低的毒副作用。
药理试验表明，本发明所述化合物，动物体内毒性较低，如化合物I-3、I-4和I-14小鼠单次灌服的LD50均大于2.0g/kg（实施例27）；本发明所述化合物对hERG钾电流抑制作用IC50大于10μM，提示化合物引起QTc间期延长的副作用可能性很小，即潜在心脏毒性小（实施例28）。
药理实验表明，本发明所述化合物具有以下有益效果：
1）本发明所述化合物具有良好的对c-Met酶的抑制活性，并且对人体多种肿瘤细胞均有很好的抑制效果，具有广谱高效的特点。
2）本发明所述化合物具有多靶点抑制活性，对c-Met、VEGFR-2、PDGFR,FGFR-1,FLT1,FLT3,FLT4,Tie2,和AXL具有良好的抑制活性，对于克服肿瘤细胞耐药性具有重要意义。
3）本发明所述化合物在有效抑制肿瘤细胞的同时，对正常细胞的抑制作用很弱，表现出较好的选择抑制活性，具有很好的抗肿瘤临床应用前景。
4）本发明所述化合物，动物体内毒性低，对hERG钾电流抑制作用弱，提示本发明所述化合物具有更小的毒副作用。
综上所述，本发明所述的化合物具有化学结构的新颖性和很好的理化性质，作为抗肿瘤药物应用时，具有多靶点的作用机制，更强的抗肿瘤活性，更好的肿瘤细胞选择性及更小的毒副作用，易于作为新型抗肿瘤药物的使用。
本发明所述化合物可以以组合物的形式通过口服、注射等途径施用于需要肿瘤治疗的哺乳动物（包括人）；其中尤以口服方式最佳。用药剂量为每日0.0001mg/kg～200mg/kg体重。最佳剂量视个体而定，通常开始时剂量较小，然后逐渐增加用量。
所述组合物包括治疗有效量的式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体；
所述的载体是指药学领域常规的载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。
本发明的组合物可以制备成常规的固体制剂，如片剂、胶囊等，用于口服；也可以将其制备成注射剂等剂型用于注射。
本发明的组合物的各种剂型可以采用药学领域常规的方法进行制备，其中活性成分式I结构的化合物的含量为组合物重量的0.1%～99.5%（重量比）。
本发明所述化合物是在进行一系列体外抑酶及抗肿瘤细胞增殖试验研究后发现，此类化合物确实具有较强的体外抑酶活性和抗肿瘤细胞活性。此外，在研究中，本新结构化合物在具有较强酶抑制活性的同时，对肿瘤细胞和正常细胞也显示出特异性和选择性，具有显著的科学进步和深入的研究开发价值。
本发明优点在于，所述化合物对肿瘤细胞信号转导通路具有多靶点抑制活性，对靶酶c-Met、VEGFR-2、EGFR及其他肿瘤潜在靶点PDGFR,FGFR-1,FLT1,FLT3,FLT4,Tie2,和AXL等均具有较好的抑制效果，对多种肿瘤细胞均显示了良好的抑制活性及具有抗肿瘤细胞耐药性的前景，适于作为广谱、高效和低毒抗肿瘤药物的使用。
本发明优点在于，所述化合物及其药用制剂对于治疗基因表达异常而引起的疾病，如：肿瘤、内分泌紊乱、免疫系统疾病、遗传病和神经系统疾病有很好的疗效。
综上所述，本发明所述的化合物作为抗肿瘤药物应用时，具有更好的多靶点作用机理，抗肿瘤活性高、选择性好及毒副作用低，更易于作为新型抗肿瘤药物使用，相当于现有技术，本发明具有新颖性、创造性和实质的科学进步。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1
Ⅰ-1  N-(4-((5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氧代)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的合成
将5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-酮（0.62g，3.33mmol），溶于3ml三氯氧磷，升温至回流反应约2h，蒸除未反应的三氯氧磷，将残液加至冰水中，饱和碳酸钠水溶液调PH至10左右，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，取虑液，减压浓缩，得粗品为浅黄色固体，柱色谱分离得中间体4-氯-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚（M-1）0.49g，收率为72.06%。
取4-氯-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚（M-1）（1.22g,6mmol）和N-(4-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)环丙烷-1,1-二酰胺（1.57g,5mmol）（M-1’）溶于DMF35mL中，向其中加入K2CO3（2.07g,15mmol）。该反应液在氮气保护下，于80℃搅拌反应24h。反应结束后，加入乙酸乙酯100mL稀释，分别用水100mL和饱和食盐水100mL洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用石油醚和乙酸乙酯（V/V,10:1）打浆洗涤，得到白色2.17g目标产物Ⅰ-1，收率：75.1%。
ESI-MS[M+H]+:m/z482.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.31(s,1H,NH),10.11(s,1H,NH),8.06(s,1H,pyrimidine-H),7.10～8.01(m,8H,Ar-H),5.81(br,2H,NH2),1.46(s,4H,CH2CH2).
实施例2
Ⅰ-2  N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲氧基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氧代)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的合成
按照实施例1中间体M-1操作方法，以7-甲氧基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-酮（0.54g，2.5mmol）为原料制备中间体4-氯-7-甲氧基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚（M-2）0.48g，收率为82.6%。
按照实施例1目标产物Ⅰ-1制备方法，以中间体M-2（0.28g,1.2mmol）和M-1’（0.31g,1mmol）为原料，制得0.43g目标产物Ⅰ-2，收率：84.9%。
ESI-MS[M+H]+:m/z512.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.09(s,1H,NH),7.78(s,1H,pyrimidine-H),7.06～7.71(m,13H,Ar-H),4.38(s,2H,CH 2NH),3.83(s,3H,OCH3),1.46(s,4H,CH2CH2).
实施例3
Ⅰ-3  N-(4-氟苯基)-N-(4-((6，7-二甲氧基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氧代)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的合成
按照实施例1中间体M-1操作方法，以6，7-甲氧基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-酮（0.61g，2.5mmol）为原料制备中间体4-氯-6，7-二甲氧基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚（M-3）0.43g，收率为65%。
按照实施例1目标产物Ⅰ-1制备方法，以中间体M-3（0.34g,1.2mmol）和M-1’（0.31g,1mmol）为原料，制得0.42g目标产物Ⅰ-3，收率：78.9%。
将上述I-3（0.25g）溶于热的乙醇（5mL）中，向其中加入甲磺酸乙醇溶液，加热回流30min后，浓缩蒸干溶剂，再经丙酮重结晶，冷却析出固体，即为I-3的甲磺酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z542.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.12(s,1H,NH),7.80(s,1H,pyrimidine-H),7.06～7.77(m,13H,Ar-H),4.32(s,2H,CH 2NH),3.89(s,6H,OCH3),1.41(s,4H,CH2CH2).
实施例4
Ⅰ-4 N-(4-((7,8-二甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-基)氧代)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的合成
将7,8-二甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-酮（0.24g,1mmol）和PPA（0.51g,1.5mmol）溶于POCl36mL中，回流反应过夜。反应结束后，蒸干溶剂，残余物加水20mL稀释，乙酸乙酯提取（15mL×3），水层用1N NaOH溶液调PH至9～10，乙酸乙酯提取（10mL×2），合并有机层，分别用饱和NaHCO3溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯（V/V,5:1），得到0.20g黄色中间体M-4，收率76.9%。
取中间体M-4（0.26g,1mmol）和中间体M-1’（0.47g,1.5mmol）溶于DMF3mL中，向其中加入Cu粉（6.1mg,0.1mmol）和Cs2CO3（0.98g,3mmol），置于微波反应器中，功率设定60W，于100℃搅拌反应10min。反应结束后，过滤，蒸干溶剂，搅拌下缓慢滴加水10mL，析出固体，柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯（V/V,1:1），得到0.45g目标产物Ⅰ-4，收率：83.3%。
ESI-MS[M+H]+:m/z541.2
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.20(s,1H,NH),8.38(s,1H,pyridine-H),7.06～7.77(m,14H),4.40(s,2H,CH 2NH),3.85(s,6H,OCH3),1.40(s,4H,CH2CH2).
实施例5
Ⅰ-5 N-(4-((7,8-二甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-基)氧代)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的合成
按照实施例4目标产物Ⅰ-4制备方法，中间体M-4（0.26g,1mmol）和中间体N-(3-氟-4-羟基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺（M-2’）（0.50g,1.5mmol）为原料制备0.36g目标产物Ⅰ-5，收率：64.3%。
ESI-MS[M+H]+:m/z541.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.09(s,1H,NH),8.30(s,1H,pyridine-H),7.06～7.71(m,11H,Ar-H),4.38(s,2H,CH 2NH),3.83(s,6H,OCH3),1.46(s,4H,CH2CH2).
实施例6
Ⅰ-6  1-(4-氟苯基)-3-(4-((7-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚l-4-基)氧代)苯基)脲的合成
按照实施例4目标产物Ⅰ-4制备方法，中间体4-氯-7-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚（M-6）和中间体1-(4-氟苯基)-3-(4-羟基苯基)脲（M-3’）为原料制备目标产物Ⅰ-6，收率：77.9%。
将上述I-6（0.25g）溶于热的乙醇（5mL）中，向其中加入苹果酸（0.1g），加热回流30min后，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-6的苹果酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z457.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.1(s,1H,NH),8.36(s,1H,pyridine-H),7.06～7.98(m,12H,Ar-H),6.25(s,2H,CONH),4.25(s,2H,CH 2NH),3.81(s,3H,OCH3)
实施例7
Ⅰ-7 N-(4-((7,8-二甲氧基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-4-基)氧代)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的合成
按照实施例1目标产物Ⅰ-1制备方法，以中间体4-氯-7,8-二甲氧基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶M-7和M-1’为原料，制得目标产物Ⅰ-7，收率：80.1%。
将上述目标产物I-7（0.25g）溶于热的乙醇（5mL）中，缓慢滴加浓硫酸（98%）0.1mL，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-7的硫酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z543.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.80(s,1H,pyrimidine-H),7.09～7.79(m,13H,Ar-H),4.35(s,2H,CH 2NH),3.80(s,6H,OCH3),1.41(s,4H,CH2CH2).
实施例8
Ⅰ-8 N-(4-((7,8-二甲氧基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氨基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的合成
取中间体M-3（2.63g,10mmol）和N-(4-氨基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺（M-8’）（4.07g,13mmol）溶于乙醇：水（V/V,1:6）30mL中，向其中加入浓盐酸0.5mL，升温至100℃，回流反应8h。反应结束后，冷却至室温，析出白色固体，抽滤，滤饼用水洗后，加入饱和NaHCO3：EtOAc（V/V,1:1）的混合溶液140mL。搅拌30min后，分层，有机层用饱和氯化钠溶液洗后，干燥，过滤，浓缩，得4.11g灰白色固体Ⅰ-8，收率76.1%。
ESI-MS[M+H]+:m/z541.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.12(s,1H,NH),7.80(s,1H,pyrimidine-H),7.06～7.77(m,13H,Ar-H),4.32(s,2H,CH 2NH),4.01(s,1H,NH),3.89(s,6H,OCH3),1.41(s,4H,CH2CH2).
实施例9
Ⅰ-9  N-(4-((5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氧代)-3-氟苯基)-N-苯基环丙烷-1,1-二酰胺的合成
按照实施例1目标产物Ⅰ-1制备方法，以中间体M-1和N-(3-氟-4-羟基苯基)-N-苯基环丙烷-1,1-二酰胺（M-9’）为原料，制得目标产物Ⅰ-9，收率：84.9%。
将上述I-9（0.25g）于4mol/L盐酸/乙醇（5mL）中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-9的盐酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z482.7
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.30(s,1H,NH),10.01(s,1H,NH),8.11(s,1H,pyrimidine-H),7.09～8.23(m,8H,Ar-H),5.83(br,2H,NH2),1.42(s,4H,CH2CH2).
实施例10
Ⅰ-10  N-(4-((7-氟-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚l-4-基)氧代)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的合成
按照实施例1目标产物Ⅰ-1制备方法，以中间体4-氯-7-氟-5H-吡啶[5,4-b]吲哚（M-10）和M-1’为原料，制得目标产物Ⅰ-10，收率：45.2%。
ESI-MS[M+H]+:m/z500.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.30(s,1H,NH),10.09(s,1H,NH),8.06(s,1H,pyrimidine-H),7.10～8.01(m,7H,Ar-H),5.81(br,2H,NH2),1.46(s,4H,CH2CH2).
实施例11
Ⅰ-11  N-(4-((7,8-二甲氧基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚l-4-基)氨基)苯基)-4-氟苯甲酰胺的合成
按照实施例8目标产物Ⅰ-8制备方法，以中间体M-3和中间体N-(4-氨基苯基)-4-氟苯甲酰胺M-11’为原料，反应制备目标产物Ⅰ-11，收率：89.0%。
ESI-MS[M+H]+:m/z458.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.12(s,1H,NH),9.15(s,1H,CONH),7.80(s,1H,pyrimidine-H),7.06～7.77(m,11H,Ar-H),4.05(s,1H,NH),3.89(s,6H,OCH3).
实施例12
Ⅰ-12  N-(4-((7,8-二甲氧基苯并[4,5]噻吩[3,2-b]嘧啶-4-基)氧代)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的合成
按照实施例4目标产物Ⅰ-4制备方法，中间体4-氯-7,8-二甲氧基苯并[4,5]噻吩[3,2-b]嘧啶（M-12）和M-1’为原料制备目标产物Ⅰ-12，收率：61.32%。
ESI-MS[M+H]+:m/z558.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.54(s,1H,pyridine-H),7.06～7.71(m,11H,Ar-H),4.39(s,2H,CH 2NH),3.83(s,6H,OCH3),1.42(s,4H,CH2CH2).
实施例13
Ⅰ-13  N-(4-((7,8-二甲氧基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氧代)-3-氟苯基)-2-氟苯甲酰胺的合成
按照实施例1目标产物Ⅰ-1制备方法，以M-3和2-氟-N-(3-氟-4-羟基苯基)苯甲酰胺M-13’为原料，制得目标产物Ⅰ-13，收率：79.1%。
ESI-MS[M+H]+:m/z477.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.12(s,1H,NH),9.15(s,1H,NH),7.80(s,1H,pyrimidine-H),7.06～7.77(m,9H,Ar-H),3.89(s,6H,OCH3)
实施例14
Ⅰ-14  N-(4-((7,8-二甲氧基苯并呋喃[3,2-b]嘧啶-4-基)氧代)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的合成
按照实施例4目标产物Ⅰ-4制备方法，中间体4-氯-7,8-二甲氧基苯并呋喃[3,2-b]吡啶（M-14）和M-5’为原料制备目标产物Ⅰ-14，收率：61.32%。
将上述I-14（0.15g）溶于热的乙醇（5mL）中，向其中加入甲磺酸乙醇溶液，加热回流30min后，浓缩蒸干溶剂，再经丙酮重结晶，冷却析出固体，即为I-14的甲磺酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z560.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.33(s,1H,pyridine-H),7.06～7.71(m,11H,Ar-H),4.38(s,2H,CH 2NH),3.83(s,6H,OCH3),1.46(s,4H,CH2CH2).
实施例15
Ⅰ-15  N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-基)氧代)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的合成
按照实施例4目标产物Ⅰ-4制备方法，中间体4-氯-7-甲基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚（M-15）和M-1’为原料制备目标产物Ⅰ-15，收率：78.2%。
ESI-MS[M+H]+:m/z496.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.20(s,1H,NH),8.38(s,1H,pyridine-H),7.06～7.77(m,14H),4.40(s,2H,CH 2NH),2.34(s,3H,-CH3),1.40(s,4H,CH2CH2).
实施例16
Ⅰ-16 1-(4-((7-氨基-8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-基)氧代)苯基)-3-环丙基脲的合成
按照实施例4目标产物Ⅰ-4制备方法，中间体4-氯-8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-氨基和1-环丙基-3-(4-羟基苯基)脲为原料，制备目标产物Ⅰ-16，收率：39.0%。
ESI-MS[M+H]+:m/z404.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.01(s,1H,NH),8.41(s,1H,pyridine-H),6.80～7.45(m,7H),6.27（s,2H,-NH2）,6.01(s,2H,CH 2NH),3.34(s,3H,-OCH3),2.40(s,1H,CH2CH2),0.57（m,4H）
实施例17
Ⅰ-17 N-(4氟苯基l)-N-(4-((8-甲氧基-7-((3-吗啡啉丙基)氨基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-基)氧代)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的合成
按照实施例4目标产物Ⅰ-4制备方法，中间体4-氯-8-甲氧基-N-(3-吗啡啉丙基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-氨基和M-1’为原料，制备目标产物Ⅰ-17，收率：67.1%。
ESI-MS[M+H]+:m/z653.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.20(s,1H,NH),8.38(s,1H,pyridine-H),7.06～7.77(m,12H),4.40(s,2H,CH 2NH),3.85(s,3H,OCH3),3.65（s,4H）,2.36（s,4H）,2.06（m,6H）,0.87(s,4H,CH2CH2).
实施例18
Ⅰ-18 4-氟苯甲基(4-((2-甲基-7-吗啡啉-5H-吡啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸酯的合成
按照实施例8目标产物Ⅰ-8制备方法，以中间体4-(4-氯-2-甲基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-7-基)吗啡啉和中间体4-氟苯基(4-氨基苯基)氨基甲酸酯为原料，反应制备目标产物Ⅰ-18，收率：49.0%。
将上述目标产物I-18（0.15g）溶于热的乙醇（5mL）中，缓慢滴加浓硫酸（98%）0.1mL，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-18的硫酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z523.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.12(s,1H,NH),9.15(s,1H,CONH),7.80(s,1H,pyrimidine-H),7.06～7.77(m,10H,Ar-H),4.65（s,2H）,4.05(s,1H,NH),3.65（s,4H）,2.44（s,3H）,3.18（s,4H）
实施例19
Ⅰ-19 4-氟-N-(5-((7-硝基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
按照实施例8目标产物Ⅰ-8制备方法，以中间体4-氯-7-硝基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚和中间体N-(5-氨基吡啶-2-基)-4-氟苯甲酰胺为原料，反应制备目标产物Ⅰ-19，收率：76.2%。
ESI-MS[M+H]+:m/z444.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.12(s,1H,NH),9.15(s,1H,CONH),7.80(s,1H,pyrimidine-H),7.17～7.77(m,8H,Ar-H),6.72（m,2H）,4.01(s,1H,NH),
实施例20
Ⅰ-20 N-(4-(苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-4-氧代)-3-氟苯基)-N-(p-甲基)环丙烷-1,1-二酰胺的合成
按照实施例1目标产物Ⅰ-1制备方法，以中间体4-氯苯并呋喃[3,2-d]嘧啶和N-(3-氟-4-羟基苯基)-N-(p-甲基)环丙烷-1,1-二酰胺为原料，制得目标产物Ⅰ-20，收率：35.2%。
ESI-MS[M+H]+:m/z497.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.80(s,1H,pyrimidine-H),7.09～7.79(m,13H,Ar-H),4.35(s,2H,CH 2NH),2.34(s,3H),1.41(s,4H,CH2CH2).
实施例21
Ⅰ-21 N-(4-((5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氧代)-3-氟苯基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)环丙烷-1,1-二酰胺的合成
按照实施例1目标产物Ⅰ-1制备方法，以中间体4-氯-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚和N-(3-氟-4-羟基苯基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)环丙烷-1,1-二酰胺为原料，制得目标产物Ⅰ-21，收率：20.1%。
将上述I-21（0.10g）溶于热的乙醇（5mL）中，向其中加入甲磺酸乙醇溶液，加热回流30min后，浓缩蒸干溶剂，再经丙酮重结晶，冷却析出固体，即为I-21的甲磺酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z497.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.12(s,1H,NH),9.34(s,1H)，8.34(m,3H),7.93(s,1H,pyrimidine-H),7.09～7.79(m,6H,Ar-H),4.35(s,2H,CH 2NH),2.31(s,3H),1.41(s,4H,CH2CH2).
实施例22
化合物体外对c-Met酶抑制活性试验：
选用Millipore出品的MET enzyme（Cat:14-526）试剂盒测试化合物对c-Met的抑制活性，实验操作参照试剂盒说明书进行。首先测试10μM和1μM两个浓度下，化合物对c-Met酶的抑制百分率，选取酶抑制活性较好的化合物继续进行抑酶IC50测试。实验结果见表2。
表2化合物对c-Met体外抑酶试验活性结果
注：NT:not tested
从上表2可见，进行测试的本发明化合物对c-Met酶具有较强的抑制活性，其中，部分化合物如I-2、I-3、I-4、I-7、I-8、I-14和I-17，对c-Met的抑制活性与阳性对照药Cabozantinib（XL-184，III期临床药）相当或更优。
实施例23
部分化合物体外对VEGFR2和EGFR酶抑制活性试验：
选取体外对c-Met抑制活性较好的部分化合物，进行其体外对VEGFR2和EGFR的酶抑制活性试验。分别选用Sigma出品的VEGFR2enzyme（Cat:K2643）试剂盒和Invitrogen出品的EGFR（Cat:PV3872）试剂盒进行化合物对VEGFR2和EGFR的抑酶IC50测试，实验操作参照试剂盒说明书进行。实验结果见表3。
表3部分化合物对VEGFR2和EGFR体外抑酶试验活性结果
从上表3可见，进行测试的本发明化合物对VEGFR2和EGFR也显示了良好抑制活性，且其抑制活性与阳性对照药XL-184相当或更优，尤其对EGFR抑制活性显著（IC50>10μM）。其中，化合物I-2、I-3和I-14对三个靶酶c-Met、VEGFR2和EGFR的抑制活性优于阳性对照药XL-184。
实施例24
部分化合物体外对PDGFR,FGFR-1,FLT1,FLT3,FLT4,Tie2的酶抑制活性试验：
选取化合物I-3进行其体外PDGFR,FGFR-1,FLT1,FLT3,FLT4,Tie2的酶抑制活性试验。分别选用ELISA出品的PDGFR,FGFR-1,FLT1,FLT3,FLT4,Tie2试剂盒进行化合物抑酶IC50测试，实验操作参照试剂盒说明书进行。实验结果见表4。
表4化合物I-3对PDGFR,FGFR-1,FLT1,FLT3,FLT4,Tie2体外抑酶试验活性结果
从表4可以看出，本发明所述化合物I-3，对其他酪氨酸激酶如PDGFR,FGFR-1,FLT1,FLT3,FLT4,Tie2,和AXL也有较好的抑制活性,对PDGFR,FGFR-1,FLT1,FLT3,FLT4,Tie2,和AXL的IC50抑制活性均达到10nM以下，具有多靶点抑制效果。
实施例25
本发明化合物的肿瘤细胞体外抑制活性试验测定：
测定本发明化合物对SW579（人甲状腺癌细胞株）、Caki-1（人肾透明细胞癌皮肤转移细胞株）、MDA-MB-435S（人乳腺癌细胞株）、A549（人肺癌细胞株）和HCT-116（人结直肠癌细胞株）的活性，其IC50值通过CCK-8法（Cat#CK04-13，Dojindo）测得，选择XL-184为对照药物。具体结果如表5（单位为：μM）：
表5本发明化合物对肿瘤细胞的体外抑制活性
从上表5可见，进行测试的本发明部分化合物显示了良好的体外抗肿瘤细胞增殖活性，部分化合物抗肿瘤细胞增殖活性优于阳性对照药XL-184，化合物尤其对MDA-MB-435S人乳腺癌抗增殖活性明显。其中，化合物I-3、I-4、I-7、I-8、I-12和I-14，对人甲状腺癌细胞株SW579、人肾透明细胞癌皮肤转移细胞株Caki-1、人乳腺癌细胞株MDA-MB-435S、人肺癌细胞株A549和人结直肠癌细胞株HCT-116均具有较高的抑制活性，与阳性对照药XL-184相当或更优。例如化合物I-3，对人肾癌细胞株Caki-1、人乳腺癌细胞株MDA-MB-435S和人结直肠癌细胞株HCT-116的IC50分别为2.24μM、1.97μM和2.31μM，与阳性对照药XL-184相比，提高了2～3倍。
实施例26
化合物对正常细胞体外抑制活性试验测定：
测定本发明化合物对MRC-5人胚肺成纤维细胞的活性，IC50值通过CCK-8法（Cat#CK04-13，Dojindo）测得。选择XL-184为阳性对照药物进行正常细胞株的体外抑制活性IC50测试。具体结果如下（单位为：μM）：
表6本发明化合物及对照药物对正常细胞的体外抑制活性
从上表6可以看出，进行测试的本发明化合物对正常细胞的抑制活性较弱，具有更低的毒副作用，说明本发明的稠环类化合物对肿瘤细胞和正常细胞的抑制增殖方面具有更好的选择性，预示其作为抗肿瘤药物使用时将具有更低的毒副作用，易于作为肿瘤药物使用。
实施例27
急性毒性试验：采用张均田主编的《现代药理实验方法》（北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1998年出版）报道的方法，初步筛选，经用Bliss法统计（《实用药物制剂技术》，人民卫生出版社，1999年出版），化合物I-3、I-4和I-14小鼠单次灌服的LD50分别为2.09g/kg、2.74g/kg和2.34g/kg。
实施例28
human Ether-a-go-go Related Gene(hERG)钾通道影响实验：受试化合物和阳性对照药均用DMSO溶解，配置成10mM或100mM的浓缩液，临用时用细胞外液稀释至不同浓度。检测方法：稳定表达hERG的CHO细胞，在室温下用全细胞膜片钳技术记录hERG钾通道电流。尖端电阻为1-4MΩ左右的玻璃微电极连接至Axon200A膜片钳放大器。钳制电压和数据记录由clampex9.2软件经Axon DigiData 1322AA/D转换器通过电脑控制，细胞钳制在-80mV，诱发hERG钾电流(IhERG)的步阶电压从-80mV给予一个2s的去极化电压到+20mV，再复极化到-40mV，持续4s后回到-80mV。分别在给药前后给予此电压步阶诱发出hERG钾电流。
不同药物浓度对hERG钾电流的抑制程度用以下公式计算：
抑制率%=[1–(IhERG-Drug/IhERG-Control)]%
其中，抑制率代表药物对IhERG的抑制程度，IhERG-Drug和IhERG-Control分别表示在加药后和加药前IhERG的幅度。
表7化合物对hERG抑制作用
实验结果表明：化合物I-3和I-4对hERG钾电流抑制作用IC50大于10μM，提示化合物引起QTc间期延长的副作用可能性很小，即潜在心脏毒性小。
实施例29
制备方法：将活性成分I-1至I-21任一化合物与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸钙，混合均匀，压片。每片重290mg，活性成分含量为100mg。
实施例30
注射剂：任一选自I-1至I-21的化合物         15mg
注射用水                                  80mg
制备方法：将活性成分I-1至I-21任一化合物溶解于注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中，每瓶95mg，活性成分含量为15mg/瓶。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的包含范围之内。

Claims (12)

1.稠环化合物，其特征在于，为具有如式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2和R3各自独立地代表氢、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、卤素、氰基、硝基、取代氨基、杂环基或取代杂环基；
Y选自NH，O或S；
X1选自C或N；
X2选自O或NH；
Ar是5至7元环芳香环，其任选被0至2个卤素取代，所述的Ar优选苯基或吡啶，其中所述苯基或吡啶中的每一个任选被0至2个卤素取代；
G是基团B-L-T，
其中：
B是-N(R13)-、-C(=S)-或-C(=O)-；
L选自-C(=O)N(R13)-、-C(=O)C0-1烷基-C(=O)N(R13)-、和-C(=O)-，其中上述L基团的烷基是任意取代的；
T选自:-C0-5烷基、-C0-5烷基-Q、-O-C0-5烷基-Q、-O-C0-5烷基、-C(=S)-N(R13)-C0-5烷基-Q、-C(=O)-N(R13)-C0-5烷基-Q、-C0-5烷基-S(O)2-Q、-C(=S)-N(R13)-C0-5烷基和-C(=O)-N(R13)-C0-5烷基,其中每个C0-5烷基是任意取代的；
Q是三至十元环体系，Q任选被零至四个R20取代，其中，R20为氢、卤素、三卤甲基、-OR3、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-（CH2）0-5(杂环基)、C1-C6烷基、-（CH2）nP(=O)(C1-C6烷基)2,其中n是0至6的整数，且杂环基和C1-C6烷基是任选取代的，R3独立地选自-H或C1-C6的烷基；
2.根据权利要求1所述的稠环化合物，其特征在于，R1、R2和R3各自所代表的C1-5烷基为甲基、乙基或异丙基。
3.根据权利要求1所述的稠环化合物，其特征在于，R1、R2和R3各自所代表的取代氨基为C1-5烷基氨基、吗啡啉-N-丙基氨基、哌啶-4-甲基氨基或哌嗪-1-丙基。
4.根据权利要求1所述的稠环化合物，其特征在于，R1、R2和R3各自所代表的杂环基为吗啡啉-1-基、哌啶-4-基或哌嗪-1-基。
5.根据权利要求1所述的稠环化合物，其特征在于，R1、R2和R3各自所代表取代杂环基为杂环基含有1～4个取代基，取代基为羟基、甲氧基、甲基或氨基。
6.根据权利要求1所述的稠环化合物，其特征在于，所述的G为：
其中：
R13独立地选自-H或C1-5烷基；
7.根据权利要求1所述的稠环化合物，其特征在于，Q为苯基、环丙基、异恶唑基、环己基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、环丁基和环戊基。
8.根据权利要求1的化合物，其特征在于，R1、R2各自独立地选自氢、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、卤素、取代氨基或杂环基；
R3是氢；
Y选自NH，O或S；
X1选自C或N；
X2选自O或NH；
Ar是任选被0至2个卤素取代的苯基；G选自：
其中：
R13是H；
Q任选被1或2个独立选择的R20取代的苯基，其中每个R20独立地选自：-P(=O)(Me)2、甲基、卤素、三卤甲基、甲氧基、-C(O)NH2、杂环基、-COOH、-SO2NH2、-C(=O)NH2、-COOMe、-C(O)N（H）（Me）、-C(O)N（Me）2和-SO2Me，或Q是被甲基取代的吡唑基，或Q是环丙基、环丁基，或Q是被甲基取代的异恶唑基。
9.稠环化合物，其特征在于，其特征在于，为下述化合物或其盐：
Ⅰ-1  N-(4-((5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氧代)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-2  N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲氧基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氧代)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-3  N-(4-氟苯基)-N-(4-((6，7-二甲氧基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氧代)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-4 N-(4-((7,8-二甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-基)氧代)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-5 N-(4-((7,8-二甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-基)氧代)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-6  1-(4-氟苯基)-3-(4-((7-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚l-4-基)氧代)苯基)脲、
Ⅰ-7 N-(4-((7,8-二甲氧基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-4-基)氧代)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-8 N-(4-((7,8-二甲氧基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氨基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-9  N-(4-((5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氧代)-3-氟苯基)-N-苯基环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-10  N-(4-((7-氟-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚l-4-基)氧代)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-11  N-(4-((7,8-二甲氧基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚l-4-基)氨基)苯基)-4-氟苯甲酰胺、
Ⅰ-12  N-(4-((7,8-二甲氧基苯并[4,5]噻吩[3,2-b]嘧啶-4-基)氧代)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-13  N-(4-((7,8-二甲氧基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氧代)-3-氟苯基)-2-氟苯甲酰胺、
Ⅰ-14  N-(4-((7,8-二甲氧基苯并呋喃[3,2-b]嘧啶-4-基)氧代)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-15  N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-基)氧代)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-16 1-(4-((7-氨基-8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-基)氧代)苯基)-3-环丙基脲、
Ⅰ-17 N-(4氟苯基l)-N-(4-((8-甲氧基-7-((3-吗啡啉丙基)氨基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-基)氧代)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-18 4-氟苯甲基(4-((2-甲基-7-吗啡啉-5H-吡啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸酯、
Ⅰ-19 4-氟-N-(5-((7-硝基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺、
Ⅰ-20 N-(4-(苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-4-氧代)-3-氟苯基)-N-(p-甲基)环丙烷-1,1-二酰胺、
Ⅰ-21 N-(4-((5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氧代)-3-氟苯基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)环丙烷-1,1-二酰胺
10.根据权利要求1～9任一项所述稠环化合物，其特征在于，所述可药用盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、枸橼酸盐、三氟醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸或甲磺酸盐。
11.根据权利要求1～10任一项所述的化合物在制备治疗癌症及与分化或增殖相关的疾病药物中的应用。
12.一种药物组合物，其特征在于，包括治疗有效量的1～10任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
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