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CN104039779B - 阿齐沙坦酯钾的晶型及其制备方法及其用途 - Google Patents

阿齐沙坦酯钾的晶型及其制备方法及其用途 Download PDF

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CN104039779B
CN104039779B CN201380005090.7A CN201380005090A CN104039779B CN 104039779 B CN104039779 B CN 104039779B CN 201380005090 A CN201380005090 A CN 201380005090A CN 104039779 B CN104039779 B CN 104039779B
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吕志卿
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RUYUAN HEC PHARM Co.,Ltd.
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Ru Yuan Dongyang Light Pharmaceutcal Corp Ltd
Guangdong HEC Pharmaceutical
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Abstract

本发明涉及药物化学领域，公开了阿齐沙坦酯钾盐的晶型，所述阿齐沙坦酯钾盐的晶型是基本上纯净的。所述晶型为晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J、晶型K或晶型L。本发明所述基本上纯净的阿齐沙坦酯钾盐的晶型具有良好的性能，生物利用度高；在静电性方面具有良好的性能，静电性低，有利于生产工艺中操作；并且在降低临床收缩压(SBP)和24小时平均临床收缩压方面性能优异，因此可用于制备预防或治疗高血压的药物。采用本发明所述制备方法，可以制得阿齐沙坦酯钾盐基本上纯净的阿齐沙坦酯钾盐晶型，且合成工艺符合工厂GMP生产要求，适合工业化生产。

Description

阿齐沙坦酯钾的晶型及其制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及阿齐沙坦酯钾盐的新晶型，包含阿齐沙坦酯钾晶型的药物组合物，及其制备方法和用途。
背景技术
阿齐沙坦酯，也称为(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，结构如式I所示，阿齐沙坦酯是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂阿齐沙坦(TAK-536)的前药，用于治疗成人高血压，每日口服一次，阿齐沙坦酯可以单独使用也可以与其他抗高血压要联合使用
阿齐沙坦酯的钾盐其结构如式II所示：
武田公司在专利US7157584中首次揭示了阿齐沙坦酯钾盐，说明书描述了其制备方法，将(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基-2-乙氧基-1-{[2′-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯溶于丙酮中，加入2-乙基己酸钾溶液，所得的混合物在冰箱中静置过夜，过滤析出的晶体，室温下减压干燥得到阿齐沙坦酯的钾盐，其熔点为196℃。
然而，US7157584未对所得到的阿齐沙坦酯钾晶型进行充分的表征，因此，我们无法知道所得到的这篇专利所得到的阿齐沙坦酯钾盐的晶型状态。
一种药物如阿齐沙坦酯钾可能存在不同的晶型形式，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。因此，需要具有更好物理化学性质，特别是相对高的溶解度、生物利用度及疗效的阿齐沙坦酯钾新晶型。也需要研究一种成本低、工业友好的制备阿齐沙坦酯钾新晶型的工艺。
发明内容
术语“晶型”是指在化合物晶格中的分子的一个独特有序排列和/或构象。
术语“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含有一种或多种其它晶型，其晶型纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或其晶型含有其它晶型，所述其他晶型在晶型的总体积或重量百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01。
术语“基本上不含有”一种或多种其它晶型是指其它晶型的含量在总体积或重量中百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
术语X-射线粉末衍射图“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在其图中。
术语“相对强度”是指X-射线粉末衍射图的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
术语“反溶剂”是指能促进溶液达到过度饱和状态或结晶的溶剂。在一些实施例中，阿齐沙坦酯钾在反溶剂中的溶解度小于0.001g/L,或小于0.01g/L,或小于0.1g/L,或小于0.2g/L,或小于0.3g/L,或小于0.4g/L,或小于0.5g/L,或小于0.6g/L,或小于0.8g/L,或小于1g/L,或小于2g/L,或小于3g/L,或小于4g/L,或小于5g/L,或小于6g/L,或小于7g/L,或小于8g/L,或小于9g/L,或小于10g/L。
术语“室温”是指温度在大约18℃至大约30℃，或大约20℃至24℃，或大约22℃。
术语“室温”是指温度大约为18℃至大约30℃，或大约20℃至大约24℃或大约22℃。
当指图谱和/或图中数据的术语“峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
本发明中的数字均为近似值，无论有否使用“大约”或“约”等字眼。数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％，N+/-10％，N+/-15％或N+/-20％值的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围的一个下限，RL，和一个上限，RU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了以下该范围内明确地公开的数值：R＝RL+K*(RU-RL)，其中K是一个按1％的增量增加的从1％到100％的变量，即：1％、2％、3％、4％、5％、50％、51％、52％······95％、96％、97％、98％、99％或100％。另外，还明确地在此公开了上述以两个R数字定义的数值范围
本发明提供了阿齐沙坦酯钾的新晶型及其制备方法。
这里提供了阿齐沙坦酯钾的新晶型。不同晶型的药物具有不同化学和物理性质包括熔点、化学活性、表观溶解度、溶出度、光学和机械性能、蒸汽压和密度。这些特性直接影响药物的处理和生产，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，阿齐沙坦钾的多晶型体影响包含阿齐沙坦酯钾晶型的药物的质量、安全性和有效性。
本发明重点考察了阿齐沙坦酯钾是否存在多晶型，意外的，我们发现了阿齐沙坦酯钾的多种新晶型，所述新晶型包括晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J、晶型K和晶型L。在一些实施例中，所述阿齐沙坦酯钾的新晶型是基本上纯净的。
本发明所述的阿齐沙坦酯钾的新晶型具有良好的溶解性和热稳定性，在特定的制剂具有更好的生物利用度和溶出曲线；其良好的渗透性和热稳定性适于在特定的药物制剂中使用。求；阿齐沙坦酯钾的新晶型在静电性方面具有良好的性能，静电性低，有利于生产工艺中操作；并且在降低临床收缩压(SBP)和24小时平均临床收缩压方面性能优异，因此可用于制备预防或治疗高血压的药物。
在一些实施例中，所述阿齐沙坦酯钾的晶型是晶型A。在一些实施例中，所述阿齐沙坦酯钾晶型A是基本上纯净的。在某些实施例中，晶型A的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为7.41位置有峰。在一些实施例中，晶型A的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为7.41,22.83位置的一处或多处有峰。在某些实施例中，晶型A的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为7.41,10.74,18.19，22.83，23.29,23.66和24.8位置的一处或多处有峰。在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为4.50,7.41,8.97,9.29,10.74,10.91,12.54,13.74,14.55,14.87,15.52,15.98,16.49,17.80,18.19,18.66,18.90,19.38,19.74,20.03,20.57,21.55,21.91，22.83,23.29,23.67,24.20,24.50,24.80,25.11,25.63，26.68,27.30,28.32,28.77,29.34,29.95,31.71和32.54位置的一处或多处有峰。在某些实施例中，所述晶型A的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示，其中衍射角2θ为7.41的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
在某些实施例中，晶型A也可以用技术上公知的分析技术检测、鉴定、分类和表征，例如，但不限于红外(IR)光谱、差示扫描量热法(DSC)，采用DSC检测，晶型A的熔点为大约200.2℃至大约213.7℃。
在一些实施例中，所述阿齐沙坦酯钾的晶型是晶型B。在一些实施例中，所述阿齐沙坦酯钾晶型B是基本上纯净的。在某些实施例中，晶型B的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为23.11位置有峰。在一些实施例中，晶型B的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为23.01,23.11,26.01,28.32位置的一处或多处有峰。在某些实施例中，晶型B的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为5.79,5.99,15.56,18.36,20.07,20.30,20.93,23.01,23.11,23.37,25.24,25.65,26.01,27.12,28.32位置的一处或多处有峰。在一个实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为5.79,5.99,11.54,13.30,14.68,15.56,16.31,18.36,20.07,20.30,20.66,20.93,21.08,22.01,22.40,23.01,23.11,23.37,25.24,25.65,26.01,26.64,27.12,28.32,29.53,29.99,32.98,33.10,36.48位置的一处或多处有峰。在一些实施例中，所述晶型B的X-射线粉末衍射图基本上如图2所示，其中衍射角2θ为23.11的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
在某些实施例中，晶型B也可以用技术上公知的分析技术检测、鉴定、分类和表征，例如，但不限于红外(IR)光谱、差示扫描量热法(DSC)，采用DSC检测，晶型B的熔点为大约211.4℃至大约218.8℃。
在一些实施例中，所述阿齐沙坦酯钾的晶型是晶型C。在一些实施例中，所述阿齐沙坦酯钾晶型C是基本上纯净的。在某些实施例中，晶型C的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.20位置有峰。在一个实施例中，晶型C的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.20,18.70位置的一处或多处有峰。在某些实施例中，晶型C的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.20,12.64,13.36,14.48,16.00,18.70,20.30,21.38,22.78,23.80,25.04位置的一处或多处有峰。在一个实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.20,12.64,13.36,14.02,14.48,16.00,17.74,18.12,18.70,20.30,21.38,22.78,23.80,25.04,25.60,27.52,28.16,28.32,31.32位置的一处或多处有峰。在一些实施例中，所述晶型C的X-射线粉末衍射图基本上如图3所示，其中衍射角2θ为6.20的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
在某些实施例中，晶型C也可以用技术上公知的分析技术检测、鉴定、分类和表征，例如，但不限于红外(IR)光谱、差示扫描量热法(DSC)，采用DSC检测，晶型C的熔点为大约212.8℃至大约223.8℃；在一些实施例中，采用DSC检测，晶型C的熔点为大约221.4℃至大约223.8℃；在一个实施例中，采用DSC检测，晶型C的熔点为大约218.3℃至大约223.0℃；在一个实施例中，采用DSC检测，晶型C的熔点为大约214.7℃至大约221.3℃；在一些实施例中，采用DSC检测，晶型C的熔点为大约217.2℃至大约222.3℃；在某些实施例中，晶型C的红外(IR)光谱基本上如图4所示。
在一些实施例中，所述阿齐沙坦酯钾的晶型是晶型D。在某些实施例中，所述阿齐沙坦酯钾晶型D是基本上纯净的。在一些实施例中，晶型D的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.18位置有峰。在某些实施例中，晶型D的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.18,18.62位置的一处或多处有峰。在某些实施例中，晶型D的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.18,15.22,18.62,19.34,23.54,24.88,26.94位置的一处或多处有峰。在一个实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.18,12.14,12.90,14.26,14.84,15.22,18.62,19.34,20.16,21.62,23.54,24.88,26.94位置的一处或多处有峰。在某些实施例中，晶型D的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.18,12.14,12.90,13.64,14.26,14.84,15.22,17.38,18.04,18.62,19.34,20.16,21.62,22.30,22.76,23.54,24.40,24.88,26.08,26.94,27.74,31.56,34.06位置的一处或多处有峰。在一些实施例中，所述晶型D的X-射线粉末衍射图基本上如图5所示，其中衍射角2θ为6.18的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
在某些实施例中，晶型D也可以用技术上公知的分析技术检测、鉴定、分类和表征，例如，但不限于红外(IR)光谱、差示扫描量热法(DSC)，采用DSC检测，晶型D的熔点为大约205.6℃至大约220.1℃；在一些实施例中，采用DSC检测，晶型D的熔点为大约206.6℃至大约216.2℃；在一个实施例中，采用DSC检测，晶型D的熔点为大约205.6℃至大约216.7℃；在一个实施例中，采用DSC检测，晶型D的熔点为大约214.8℃至大约220.1℃；在一些实施例中，采用DSC检测，晶型D的熔点为大约206.4℃至大约214.3℃；在某些实施例中，晶型D的红外(IR)光谱基本上如图6所示。
在一些实施例中，所述阿齐沙坦酯钾的晶型是晶型E。在某些实施例中，所述阿齐沙坦酯钾晶型E是基本上纯净的。在一些实施例中，晶型E的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.16位置有峰。在某些实施例中，晶型E的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.16,28.28位置的一处或多处有峰。在某些实施例中，晶型E的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.16,13.34,16.22,18.58,19.88,21.46,22.86,26.84,28.28,33.62位置的一处或多处有峰。在一些实施例中，所述晶型E的X-射线粉末衍射图基本上如图7所示，其中衍射角2θ为6.16的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
在某些实施例中，晶型E也可以用技术上公知的分析技术检测、鉴定、分类和表征，例如，但不限于红外(IR)光谱、差示扫描量热法(DSC)，采用DSC检测，晶型E的熔点为大约198.3℃至大约208.4℃；在某些实施例中，晶型E的红外(IR)光谱基本上如图8所示。
在一些实施例中，所述阿齐沙坦酯钾的晶型是晶型F。在某些实施例中，所述阿齐沙坦酯钾晶型F是基本上纯净的。在一些实施例中，晶型F的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为17.96,22.52,23.32位置有峰。在某些实施例中，晶型F的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为5.90,8.46,17.26,17.96,19.60,21.66,22.52,23.32位置的一处或多处有峰。在一些实施例中，所述晶型F的X-射线粉末衍射图基本上如图9所示。
在某些实施例中，晶型F也可以用技术上公知的分析技术检测、鉴定、分类和表征，例如，但不限于红外(IR)光谱、差示扫描量热法(DSC)，采用DSC检测，晶型F的熔点为大约94.2℃至大约111.0℃；在某些实施例中，晶型F的红外(IR)光谱基本上如图10所示。
在一些实施例中，所述阿齐沙坦酯钾的晶型是晶型G。在某些实施例中，所述阿齐沙坦酯钾晶型G是基本上纯净的。在一些实施例中，晶型G的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为28.28位置有峰。在某些实施例中，晶型G的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.18,28.28,40.50位置的一处或多处有峰。在某些实施例中，晶型G的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.18,13.32,14.10,14.44,16.02,17.80,18.70,21.30,22.70,22.90,23.70,24.38,24.74,26.90,28.28,40.50位置的一处或多处有峰。在一些实施例中，所述晶型G的X-射线粉末衍射图基本上如图11所示，其中衍射角2θ为28.28的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
在某些实施例中，晶型G也可以用技术上公知的分析技术检测、鉴定、分类和表征，例如，但不限于红外(IR)光谱、差示扫描量热法(DSC)。
在一些实施例中，所述阿齐沙坦酯钾的晶型是晶型H。在某些实施例中，所述阿齐沙坦酯钾晶型H是基本上纯净的。在一些实施例中，晶型H的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.18位置有峰。在某些实施例中，晶型H的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.18,22.80位置的一处或多处有峰。在某些实施例中，晶型H的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为14.10,14.36，15.14,15.92，17.34,18.02，18.72，19.24,20.18,21.68，22.80，23.56,24.96，27.02，27.60，30.2位置的一处或多处有峰。在一些实施例中，晶型H的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.18位置有峰。在一些实施例中，所述晶型H的X-射线粉末衍射图基本上如图12所示，其中衍射角2θ为6.18的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
在某些实施例中，晶型H也可以用技术上公知的分析技术检测、鉴定、分类和表征，例如，但不限于红外(IR)光谱、差示扫描量热法(DSC)，采用DSC检测，晶型H的熔点为大约213℃至大约218℃。
在一些实施例中，所述阿齐沙坦酯钾的晶型是晶型I。在某些实施例中，所述阿齐沙坦酯钾晶型I是基本上纯净的。在一些实施例中，晶型I的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.06位置有峰。在某些实施例中，晶型I的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.06,12.10,15.00,19.54,23.04位置的一处或多处有峰。在某些实施例中，晶型I的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.06,12.10,13.86,15.00,18.72,19.54,21.54,23.04,23.88,25.44,28.36位置的一处或多处有峰。在一些实施例中，所述晶型I的X-射线粉末衍射图基本上如图13所示，其中衍射角2θ为6.06的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
在某些实施例中，晶型I也可以用技术上公知的分析技术检测、鉴定、分类和表征，例如，但不限于红外(IR)光谱、差示扫描量热法(DSC)。
在一些实施例中，所述阿齐沙坦酯钾的晶型是晶型J。在某些实施例中，所述阿齐沙坦酯钾晶型J是基本上纯净的。在一些实施例中，晶型J的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为13.18位置有峰。在某些实施例中，晶型J的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为13.18,23.24位置的一处或多处有峰。在某些实施例中，晶型J的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为13.18,15.90,20.18,21.10,22.22,22.52,23.24,23.98位置的一处或多处有峰。在某些实施例中，晶型J的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为5.94,9.04,9.94,11.46,11.88,13.18,14.26,14.58,15.90,17.38,17.80,18.10,19.32,20.18,21.10,22.22,22.52,23.24,23.98,24.96,26.44,27.60,28.30位置的一处或多处有峰。在一些实施例中，所述晶型J的X-射线粉末衍射图基本上如图14所示，其中衍射角2θ为13.18的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
在某些实施例中，晶型J也可以用技术上公知的分析技术检测、鉴定、分类和表征，例如，但不限于红外(IR)光谱、差示扫描量热法(DSC)。
在一些实施例中，所述阿齐沙坦酯钾的晶型是晶型K。在某些实施例中，所述阿齐沙坦酯钾晶型K是基本上纯净的。在一些实施例中，晶型K的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为15.84位置有峰。在某些实施例中，晶型K的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.06,13.22,15.84,20.14位置的一处或多处有峰。在某些实施例中，晶型K的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.06,12.48,13.22,13.92,14.34,14.62,15.84,18.60,20.14,20.92,22.66,23.66,24.00,26.86位置的一处或多处有峰。在某些实施例中，晶型K的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.06,12.48,13.22,13.92,14.34,14.62,15.84,17.62,18.60,19.36,20.14,20.92,21.24,22.66,23.66,24.00,26.86,27.40,28.06,29.04,31.20,32.88位置的一处或多处有峰。在一些实施例中，所述晶型K的X-射线粉末衍射图基本上如图15所示，其中衍射角2θ为15.84的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
在某些实施例中，晶型K也可以用技术上公知的分析技术检测、鉴定、分类和表征，例如，但不限于红外(IR)光谱、差示扫描量热法(DSC)。
在一些实施例中，所述阿齐沙坦酯钾的晶型是晶型L。在某些实施例中，所述阿齐沙坦酯钾晶型L是基本上纯净的。在一些实施例中，晶型L的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为20.92位置有峰。在某些实施例中，晶型L的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为10.34,18.26,20.92,22.10,24.06位置的一处或多处有峰。在某些实施例中，晶型L的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为10.34,10.82,14.52,15.52,17.52,18.26,19.00,20.54,20.92,21.38,22.10,22.84,23.48,24.06,24.36,25.56位置的一处或多处有峰。在某些实施例中，晶型L的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为7.48,10.34,10.82,12.04,13.10,14.52,15.52,16.88,17.52,18.26,19.00,19.62,20.54,20.92,21.38,22.10,22.84,23.48,24.06,24.36,25.56,26.36位置的一处或多处有峰。在一些实施例中，所述晶型L的X-射线粉末衍射图基本上如图16所示，其中衍射角2θ为20.92的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
在某些实施例中，晶型L也可以用技术上公知的分析技术检测、鉴定、分类和表征，例如，但不限于红外(IR)光谱、差示扫描量热法(DSC)，采用DSC检测。
根据本发明，本发明所测得的X-射线粉末衍射图，其通过在日本理学电机生产的仪器型号为D/max-3A的X射线粉末衍射仪测得；检测条件：Cu靶kα1,电压35KV，电流25mA，2θ范围：3°-50°，10°/min；在X-射线粉末衍射图中，纵坐标表示用计数/秒(cps)表示的衍射强度，横坐标表示用度表示的衍射角2θ。
本发明所测得的红外光谱图，是在仪器型号为iS10上检测的；本发明所测得的DSC图谱通过仪器型号为TA/Q2000收集，样品在氮气流中检测，检测条件：Ramp40-240℃升温速度10℃/min。
值得注意的是，对于晶型的X-射线粉末衍射峰，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ可能会略有变化，其数值可能相差大约1度(°)，或者相差大约0.8°，或者相差大约0.5°，或者相差大约0.3°，或者相差大约0.1°，因此所给出的数值不能视为绝对的。
对于以上所述晶型的DSC，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，DSC图谱的吸热峰可能会略有变化，其数值可能相差大约3℃，或者相差大约2℃，或者相差大约1℃，或者相差大约0.8℃，或者相差大约0.5℃，或者相差大约0.3℃，或者相差大约0.1℃，因此所给出的数值不能视为绝对的。
本发明还提供了所述的阿齐沙坦酯钾盐晶型A-L的制备方法，所述制备方法可以把阿齐沙坦酯钾的任何存在形式转变为另一种预期的存在形式。所述制备方法获得的阿齐沙坦酯钾的晶型选自晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J、晶型K、晶型L之一的形式存在，所述阿齐沙坦酯钾的晶型是基本上纯净的。
这里提供第一种制备阿齐沙坦酯钾晶型的方法，其包括：
a)把阿齐沙坦酯加到溶剂中形成混合物；
b)加热混合物或往混合物中加入溶剂形成溶液；
c)往所形成的溶液中加入钾盐溶液；
d)在合适的温度下析出晶体。
本发明所述阿齐沙坦酯可以通过专利US7157584公开的方法制备。
加热混合物至一定的温度以获得完全的溶液或部分溶液，加热所述混合物至大约40℃至溶液的回流温度，或大约55℃至大约65℃。在一些实施例中，将混合物加热至大约60℃。在某些实施例中，将混合物加热至回流。
每克的阿齐沙坦酯所需的溶剂为大约10ml至大约300ml。在一些实施例中，所述钾盐试剂选自有机酸钾盐或无机酸钾盐或其组合，无机酸钾盐的一些非限定的例子包括硝酸钾，硫酸钾，亚硫酸钾，溴酸钾，碳酸氢钾，硫氰酸钾，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，邻苯二甲酸氢钾或其组合。有机酸钾盐的一些非限定的例子包括苯二甲酸氢钾，乙酸钾，甲酸钾，磷酸二叔丁酯钾，甘草酸二钾，2-乙基己酸钾，乙基黄原酸钾，山梨酸钾或者上述试剂的组合。相对于阿齐沙坦酯，所述的钾盐为大约1.0当量至大约3.0当量，或为大约1.0当量至大约2.0当量，或为大约1.3当量至大约1.7当量。
在合适的温度下析出晶体，合适的温度是指大约-20℃至大约20℃，或大约0℃至大约10℃，或为大约0℃至大约5℃。
这里提供第二种制备阿齐沙坦酯钾晶型的方法，其包括：在合适的温度下，将阿齐沙坦酯钾加入一种溶剂或一种混合溶剂中，形成溶液，如果需要加入另一种溶剂以促进溶液的形成；冷却所形成的溶液以促进晶体的形成。
在一些实施例中，合适的温度是指大约40℃至溶剂的回流温度，将所形成的溶液冷却至大约-20℃至大约10℃，或大约-10至大约10℃，或大约0℃至大约5℃。在一些实施例中，晶体的形成是通过冷却所形成的溶液然后再往冷却后的溶液中加入反溶剂。
在一些实施例中，阿齐沙坦酯钾晶型的第一种制备方法和第二种制备方法所采用的溶剂包括一种或多种极性溶剂，一种或多种非极性溶剂或其组合。在某些实施例中，所述的溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、水、醚溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳烃类溶剂、烷烃类溶剂、腈类溶剂或其组合。在其他实施例中，所述醚溶剂是甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、或甲基叔丁基醚或其组合。在一些实施例中，所述酮类溶剂是丙酮、丁酮或甲乙酮或4-甲基-2-戊酮或其组合。在一些实施例中，所述酯类溶剂是乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸仲丁酯、或乙酸叔丁酯或其组合。在一些实施例中，所述烃类溶剂是正己烷、环己烷或戊烷或正庚烷、甲苯、二甲苯或其组合；在一些实施例中，所述的卤代烃溶剂是二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或其组合；在一些实施例中，所述硝基溶剂是硝基乙烷、硝基甲烷、硝基苯或其组合。
这里提供一种制备阿齐沙坦酯钾晶型A的方法，其包括：将阿齐沙坦酯加入丙酮中，加热至回流形成溶液，将钾盐溶液加入所形成的溶液中，滴加乙酸至pH为5-6，在合适的温度下形成晶体。
这里提供一种制备阿齐沙坦酯钾晶型B的方法，其包括：将阿齐沙坦酯加入丙酮中，加热至回流形成溶液，将钾盐溶液加入所形成的溶液中，在合适的温度下形成晶体。
本发明所述的制备方法，当溶剂选自丙酮、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、甲基四氢呋喃、硝基乙烷、1,2-二氯乙烷、丁酮、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、四氢呋喃、环己烷或其组合，可以得到基本上纯净的阿齐沙坦酯钾晶型C；在一些实施例中为丙酮和二氧六环的混合溶剂，在一些实施例中为乙二醇二甲醚和乙腈的混合溶剂，在一些实施例中为丙酮和四氢呋喃的混合溶剂，在一些实施例中为丙酮和乙腈的混合溶剂，在一些实施例中为丙酮和乙酸仲丁酯的混合溶剂，在一些实施例中为四氢呋喃和二氯乙烷的混合溶剂，在一些实施例中为四氢呋喃和环己烷的混合溶剂，在一些实施例中为丙酮和二氯乙烷的混合溶剂，在一些实施例中为丙酮和环己烷的混合溶剂。
本发明所述的制备方法，当溶剂为二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、DMSO、丙酮或其组合，可以得到基本上纯净的阿齐沙坦酯钾晶型D；在一些实施例中所述的溶剂为DMSO和丙酮的混合溶剂。
本发明所述的制备方法，当溶剂为氯仿时，可以得到阿齐沙坦酯钾晶型E。
本发明所述的制备方法，当溶剂为乙酸叔丁酯或DMF或其组合时，可以得到阿齐沙坦酯钾晶型F。
本发明所述的制备方法，当溶剂为四氢呋喃或四氯化碳或其组合时，可以得到阿齐沙坦酯钾晶型G。
本发明所述的制备方法，当溶剂为乙二醇二甲醚、DMF、甲苯、乙酸乙酯、二氧六环、乙酸仲丁酯或其组合时，可以得到阿齐沙坦酯钾晶型H；在一些实施例中所述的溶剂为乙二醇二甲醚和DMF的混合溶剂，在一些实施例中所述的溶剂为甲苯和二氧六环的混合溶剂，在一些实施例中，所述的溶剂为乙酸乙酯和二氧六环的混合溶剂，在一些实施例中，所述的溶剂为乙酸仲乙酯和二氧六环的混合溶剂。
本发明所述的制备方法，当溶剂为乙腈或丙酮或其组合时，可以得到阿齐沙坦酯钾晶型I。
本发明所述的制备方法，当溶剂为丙酮、水、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、DMSO、二氯甲烷、乙腈、N-甲基吡咯烷酮或其组合时，可以得到阿齐沙坦酯钾晶型J；在一些实施例中，所述的溶剂为丙酮和水的混合溶剂，在一些实施例中，所述的溶剂为乙二醇二甲醚和四氢呋喃的混合溶剂，或者为DMSO和二氯甲烷的混合溶剂，或者为丙酮、乙二醇二甲醚和水的混合溶剂，或者为乙腈和水的混合溶剂，或者为乙腈、N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂。
本发明所述的制备方法，当溶剂为乙腈时，得到阿齐沙坦酯钾晶型K。
本发明所述的制备方法，当溶剂为四氢呋喃、水、NMP、DMF、二氧六环或其组合时，得到阿齐沙坦酯钾晶型L；在一些实施例中，所述的溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂，或者为四氢呋喃和NMP的混合溶剂，或者为DMF和二氧六环的混合溶剂。
本发明所提供的阿齐沙坦酯钾的新晶型在具有良好的性能，诸如溶解度高；热稳定性；口服生物利用度高；在特定的制剂具有更好的生物利用度和溶出曲线；其良好的渗透性和热稳定性适于在特定的药物制剂中使用。本发明所提供的阿齐沙坦酯钾的新晶型在静电性方面具有良好的性能，静电性低，有利于生产工艺中操作。本发明所提供的阿齐沙坦酯钾的新晶型在降低临床收缩压(SBP)和24小时平均临床收缩压方面性能优异，因此可用于制备预防或治疗高血压的药物。
本发明所提供的阿齐沙坦酯钾的新晶型，包括晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J、晶型K和晶型L是基本上纯净的。本发明所提供的制备阿齐沙坦酯钾新晶型的方符合工厂GMP生产要求，适合工业化生产。
在某些实施例中，包含阿齐沙坦酯钾晶型的药物组合物可以进一步制备成口服药的各种固体制剂，包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和颗粒剂。这些制剂还可以包括赋形剂或载体，所述的赋形剂或载体包括柠檬酸钠、磷酸钙、填充剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、阻滞剂、吸收促进剂、湿润剂、吸收剂或润滑剂或它们的混合物。其中，填充剂包括淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，硅酸或其组合；所述粘合剂包括羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶或其组合；所述的保湿剂包括甘油；所述的崩解剂包括琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，低取代羟丙基纤维素或其组合；所述的阻滞剂溶液如石蜡；所述的吸收促进剂如季胺类化合物；所述的湿润剂如十六醇和单硬脂酸甘油酯；所述的吸收剂如白陶土和皂土；所述的润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠或其组合。
本发明所提供的阿齐沙坦酯钾的新晶型以及所提供的药物组合物可以用于预防或治疗高血压。
这里也提供了给药与患者治疗上有效量的本发明公开的阿齐沙坦酯钾的新晶形或药物组合物来预防或治疗高血压的方法。
这里也提供了药物组合物的使用，其包括治疗上有效量的阿齐沙坦的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J或晶型K及一种或多种药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂来治疗受试者状况的需要，如一个强大和持久的血管紧张素II拮抗活性和降血压作用，和胰岛素增敏活性，和循环系统疾病如高血压和心脏疾病(如心脏肥大，心力衰竭，心肌梗死)。
附图说明
图1示阿齐沙坦酯钾盐晶型A的X-射线粉末衍射图；
图2示阿齐沙坦酯钾盐晶型B的X-射线粉末衍射图；
图3示阿齐沙坦酯钾盐晶型C的X-射线粉末衍射图；
图4示阿齐沙坦酯钾盐晶型C的红外光谱图；
图5示阿齐沙坦酯钾盐晶型D的X-射线粉末衍射图；
图6示阿齐沙坦酯钾盐晶型D的红外光谱图；
图7示阿齐沙坦酯钾盐晶型E的X-射线粉末衍射图；
图8示阿齐沙坦酯钾盐晶型E的红外光谱图；
图9示阿齐沙坦酯钾盐晶型F的X-射线粉末衍射图；
图10示阿齐沙坦酯钾盐晶型F的红外光谱图；
图11示阿齐沙坦酯钾盐晶型G的X-射线粉末衍射图；
图12示阿齐沙坦酯钾盐晶型H的X-射线粉末衍射图；
图13示阿齐沙坦酯钾盐晶型I的X-射线粉末衍射图；
图14示阿齐沙坦酯钾盐晶型J的X-射线粉末衍射图；
图15示阿齐沙坦酯钾盐晶型K的X-射线粉末衍射图；
图16示阿齐沙坦酯钾盐晶型L的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1：阿齐沙坦酯钾盐晶型A的制备
将阿齐沙坦酯(1.0g)溶于回流的丙酮(20mL)中，形成溶液，将溶液冷却至50℃，往溶液中慢慢滴加2-乙基己酸钾(0.35g)的丙酮(1mL)溶液，慢慢降温至0℃后逐滴加入乙酸调节pH5～6，继续保温搅拌5h，过滤、45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示白色粉末为阿齐沙坦酯钾晶型A，如附图1所示。
实施例2：阿齐沙坦酯钾盐晶型B的制备
将阿齐沙坦酯(1.0g)溶于回流的丙酮(20mL)中，形成溶液，将溶液降温至50℃后慢慢加入2-乙基己酸钾(0.35g)的丙酮(1mL)溶液，将溶液慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，所得固体经XRPD检测结果显示样品为阿齐沙坦酯钾晶型B，如图2所示。
实施例3至实施例25为阿齐沙坦酯钾盐晶型C的制备
实施例3
将阿齐沙坦酯(1.0g)溶于回流的丙酮(20mL)中，形成溶液，将溶液降温至50℃后加入2-乙基己酸钾(0.35g)的丙酮(1mL)溶液，将溶液慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示白色粉末为阿齐沙坦酯钾晶型C，如图3所示。
实施例4
将阿齐沙坦酯(1.0g)溶于回流的四氢呋喃(20mL)中，形成溶液，将溶液降温至50℃，加入2-乙基己酸钾(0.5g)的四氢呋喃(2mL)溶液，将溶液慢慢降温至0℃后，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型C。
实施例5
在回流温度下，将阿齐沙坦酯(1.0g)溶于4-甲基-二戊酮(80mL)中，形成溶液，将溶液降至50℃后加入2-乙基己酸钾(0.5g)的4-甲基-二戊酮(2mL)溶液，慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，晶体通过过滤搜集，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型C。
实施例6
60℃下，将阿齐沙坦酯(1.0g)溶于乙酸乙酯(80mL)中，形成溶液，降至50℃，缓慢加入2-乙基己酸钾(0.5g)的乙酸乙酯(2mL)溶液形成反应混合物，将反应混合物慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤收集晶体，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型C。
实施例7
60℃下，将阿齐沙坦酯(1.0g)溶于丙酮(80mL)中，形成溶液，将溶液降温至50℃后缓慢加入2-乙基己酸钾(0.5g)的丙酮(2mL)溶液，形成反应混合物，将反应混合物慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤收集晶体，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型C。
实施例8
60℃下，将阿齐沙坦酯(1.0g)溶于二氯甲烷(100mL)中，形成溶液，降至50℃，往溶液中缓慢加入2-乙基己酸钾(0.5g)的丙酮(2mL)溶液，形成反应混合物，将混合物慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤收集晶体，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型C。
实施例9
60℃下，将阿齐沙坦酯(1.0g)溶于乙酸异丁酯(90mL)中，形成溶液，降至50℃，往溶液中缓慢加入2-乙基己酸钾(0.5g)的乙酸异丁酯(2mL)溶液，形成反应混合物，将混合物慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤收集晶体，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型C。
实施例10
60℃下，将阿齐沙坦酯(1.0g)溶于乙酸仲丁酯(200mL)中，形成溶液，降至50℃，往溶液中缓慢加入2-乙基己酸钾(0.5g)的乙酸仲丁酯(2mL)溶液，形成反应混合物，将混合物慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤收集晶体，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型C。
实施例11
60℃下，将阿齐沙坦酯(1.0g)溶于甲基四氢呋喃(90mL)中，形成溶液，降至50℃后，缓慢加入2-乙基己酸钾(0.5g)的甲基四氢呋喃(2mL)溶液，形成反应混合物，将混合物慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤收集晶体，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型C。
实施例12
60℃下，将阿齐沙坦酯(1.0g)溶于硝基乙烷(130mL)中，形成溶液，降至50℃后，缓慢加入2-乙基己酸钾(0.5g)的乙酸异丁酯(2mL)溶液，形成混合物，将混合物慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型C。
实施例13
60℃下，将阿齐沙坦酯(1.0g)溶于1,2-二氯乙烷(90mL)中，形成溶液，降温至50℃后缓慢加入2-乙基己酸钾(0.5g)的丙酮(2mL)溶液，慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型C。
实施例14
60℃下，将阿齐沙坦酯(1.0g)加入到丁酮(25mL)中，溶解，形成溶液，降温至50℃，加入2-乙基己酸钾(0.5g)的丁酮(2mL)溶液，将反应混合物慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型C。
实施例15
60℃下，将阿齐沙坦酯(1.0g)加入到乙酸仲丁酯(15mL)中，加入丙酮(20mL)后溶解，形成溶液，降温至50℃，加入2-乙基己酸钾(0.5g)的丙酮(2mL)溶液，将反应混合物慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型C。
实施例16
60℃下，将阿齐沙坦酯(1.0g)溶于二氯乙烷(15mL)中，形成混合物，往所形成的混合物中加入四氢呋喃(15mL)后溶解，形成溶液，溶液降温至50℃后，加入2-乙基己酸钾(0.5g)的丙酮(2mL)溶液，形成混合物，将混合物慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤收集晶体，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型C。
实施例17
60℃下，将阿齐沙坦酯(1.0g)加入到环己烷(20mL)中，形成混合物，往混合物中加入四氢呋喃(30mL)形成溶液，溶液降温至50℃后，加入2-乙基己酸钾(0.5g)的四氢呋喃(2mL)溶液，形成混合物，将混合物慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤收集晶体，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型C。
实施例18
60℃下，将阿齐沙坦酯(1.0g)加入到1,2-二氯乙烷(15mL)中，加入丙酮(15mL)后溶解，形成溶液，降温至50℃，加入2-乙基己酸钾(0.5g)的丙酮(2mL)溶液，慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型C。
实施例19
60℃下，将阿齐沙坦酯(1.0g)加入到环己烷(20mL)中，加入丙酮(25mL)后溶解，形成溶液，降温至50℃，加入2-乙基己酸钾(0.5g)的丙酮(2mL)溶液，慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型C。
实施例20
60℃下，将阿齐沙坦酯(1.0g)加入到1,4-二氧六环(15mL)和丙酮(15mL)的混合溶剂中，溶解，形成溶液，降温至50℃，加入2-乙基己酸钾(0.5g)的丙酮(2mL)溶液，慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型C
实施例21
60℃下，将阿齐沙坦酯(1.0g)加入到乙腈(15mL)中，形成混合物，往混合物中加入乙二醇二甲醚(15mL)后溶解，形成溶液，降温至50℃，加入2-乙基己酸钾(0.5g)的乙二醇二甲醚(2mL)溶液，慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型C。
实施例22
60℃下，将阿齐沙坦酯(1.0g)加入到丙酮(15mL)和四氢呋喃(10mL)的混合溶液中，形成溶液，降温至50℃，加入2-乙基己酸钾(0.5g)的丙酮(2mL)溶液，慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型C。
实施例23
60℃下，将阿齐沙坦酯(1.0g)加入到乙腈(10mL)中，形成混合物，往混合物中加入丙酮(15mL)，形成溶液，降温至50℃，加入2-乙基己酸钾(0.5g)的丙酮(2mL)溶液，慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤收集晶体，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型C。
实施例24
将阿齐沙坦酯钾盐(1.0g)加入到丙酮(300mL)中，加热至回流，形成溶液，将溶液慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型C。
实施例25
60℃下，将阿齐沙坦酯钾盐(1.0g)加入到乙腈(200mL)中，形成溶液，慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型C。
实施例26：阿齐沙坦酯钾盐晶型D的制备
60℃下，将阿齐沙坦酯(1.0g)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，形成溶液，降温至50℃，加入2-乙基己酸钾(0.5g)的1,4-二氧六环(2mL)溶液，慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型D。
实施例27：阿齐沙坦酯钾盐晶型D的制备
60℃下，将阿齐沙坦酯(1.0g)溶于乙二醇二甲醚(35mL)中，形成溶液，降温至50℃，加入2-乙基己酸钾(0.5g)的乙二醇二甲醚(2mL)溶液，慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型D，如图5所示。
实施例28：阿齐沙坦酯钾盐晶型D的制备
将阿齐沙坦酯钾盐(1.0g)加入到丙酮(60mL)中，形成混合物，往混合物中加入二甲亚砜(3mL)，形成溶液，慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型D。
实施例29：阿齐沙坦酯钾盐晶型E的制备
60℃下，将阿齐沙坦酯(1.0g)溶于氯仿(85mL)中，形成溶液，降温至50℃，加入2-乙基己酸钾(0.5g)的丙酮(2mL)溶液，慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型E，如图7所示。
实施例30：阿齐沙坦酯钾盐晶型F的制备
60℃下，将阿齐沙坦酯(1.0g)溶于乙酸叔丁酯(200mL)中，形成溶液，降温至50℃，加入2-乙基己酸钾(0.5g)的乙酸叔丁酯(2mL)溶液，慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型F，如图9所示。
实施例31：阿齐沙坦酯钾盐晶型F的制备
60℃下，将阿齐沙坦酯钾盐(1.0g)加入到乙酸叔丁酯(60mL)中，形成混合物，往混合物中加入N,N'-二甲基甲酰胺(3mL)，形成溶液，慢慢降温至0℃，加入自来水(100mL)，析出白色固体，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型F。
实施例32：阿齐沙坦酯钾盐晶型G的制备
60℃下，将阿齐沙坦酯(1.0g)溶于四氯化碳(15mL)中，形成混合物，加入四氢呋喃(18mL)后溶解，形成溶液，降温至50℃，加入2-乙基己酸钾(0.5g)的四氢呋喃(2mL)溶液，慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型G。
实施例33：阿齐沙坦酯钾盐晶型H的制备
将阿齐沙坦酯(1.0g)加入到甲苯(15mL)中，形成混合物，往混合物中加入1,4-二氧六环(30mL)后，形成溶液，降温至50℃，加入2-乙基己酸钾(0.5g)的1,4-二氧六环(2mL)溶液，慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型H。
实施例34：阿齐沙坦酯钾盐晶型H的制备
将阿齐沙坦酯(1.0g)加入到乙酸乙酯(15mL)中，形成混合物。往混合物中加入1,4-二氧六环(20mL)后溶解，形成溶液，降温至50℃，加入2-乙基己酸钾(0.5g)的1,4-二氧六环(2mL)溶液，慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型H。
实施例35：阿齐沙坦酯钾盐晶型H的制备
将阿齐沙坦酯(1.0g)加入到乙酸仲乙酯(15mL)中，形成混合物，往混合物中加入1,4-二氧六环(15mL)后溶解，形成溶液，降温至50℃，加入2-乙基己酸钾(0.5g)的1,4-二氧六环(2mL)溶液，慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型H。
实施例36：阿齐沙坦酯钾盐晶型H的制备
将阿齐沙坦酯钾盐(1.0g)加入到乙二醇二甲醚(40mL)中，形成混合物，往混合物中加入N,N'-二甲基甲酰胺(10mL)，溶解，形成溶液，慢慢降温至20℃，析出大量固体，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型H。
实施例37：阿齐沙坦酯钾盐晶型I的制备
60℃下，将阿齐沙坦酯(1.0g)溶于乙腈(90mL)中，形成溶液，降温至50℃，加入2-乙基己酸钾(0.5g)的丙酮(2mL)溶液，慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型I，如图13所示。
实施例38：阿齐沙坦酯钾盐晶型J的制备
将阿齐沙坦酯钾(1.0g)加入到丙酮(40mL)中，形成混合物，往混合物中加入水(1mL)后溶解，形成溶液，降温至50℃，继续加入水(100mL)慢慢降温至0℃，保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型J。
实施例39：阿齐沙坦酯钾盐晶型J的制备
60℃下，将阿齐沙坦酯(1.0g)加入到乙二醇二甲醚(15mL)和四氢呋喃(15mL)的混合溶液中，溶解，形成溶液，降温至50℃，加入2-乙基己酸钾(0.5g)的四氢呋喃(2mL)溶液，慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型J，如图14所示。
实施例40：阿齐沙坦酯钾盐晶型J的制备
60℃下，将阿齐沙坦酯钾盐(1.0g)加入到二氯甲烷(60mL)中，形成混合物，往混合物中加入二甲亚砜(4mL)，溶解，形成溶液，慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型J。
实施例41：阿齐沙坦酯钾盐晶型J的制备
60℃下，将阿齐沙坦酯钾盐(1.0g)加入到丙酮(40mL)中，形成混合物，往混合物中加入乙二醇二甲醚(20mL)和水(4mL)，溶解，形成溶液，慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型J。
实施例42：阿齐沙坦酯钾盐晶型J的制备
60℃下，将阿齐沙坦酯钾盐(1.0g)加入到乙腈(40mL)中，形成混合物，往混合物中加入自来水(1mL)，溶解，形成溶液，慢慢降温至0℃，继续补加自来水(60mL),析出大量固体，保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型J。
实施例43：阿齐沙坦酯钾盐晶型J的制备
60℃下，将阿齐沙坦酯钾盐(1.0g)加入到乙腈(40mL)中，形成混合物，往混合物中加入N-甲基吡咯烷酮(20mL)，溶解，形成溶液，慢慢降温至0℃，加入自来水(120mL)，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型J。
实施例44：阿齐沙坦酯钾盐晶型K的制备
60℃下，将阿齐沙坦酯钾(1.0g)加入到乙腈(100mL)中，溶解，形成溶液，慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型K。
实施例45：阿齐沙坦酯钾盐晶型L的制备
将阿齐沙坦酯钾(1.0g)加入到四氢呋喃(20mL)中，形成混合物，往混合物中加入水(1mL)后溶解，形成溶液，降至50℃，继续加入水(150mL)慢慢降温至0℃，保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型L。
实施例46：阿齐沙坦酯钾盐晶型L的制备
60℃下，将阿齐沙坦酯钾盐(1.0g)加入到四氢呋喃(60mL)中，形成混合物，往混合物中加入N-甲基吡咯烷酮(3mL)，溶解，形成溶液，慢慢降温至0℃，加入自来水(100mL)，析出白色固体，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型L。
实施例47：阿齐沙坦酯钾盐晶型L的制备
将阿齐沙坦酯钾盐(1.0g)加入到二氧六环(50mL)中，形成混合物，往混合物中再加入N-N'-二甲基甲酰胺(10mL)，溶解，形成溶液，慢慢降温至0℃，加入自来水(50mL)，继续保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型L。
实施例48：阿齐沙坦酯钾盐晶型L的制备
将阿齐沙坦酯钾盐(1.0g)加入到四氢呋喃(40mL)中，形成混合物，往混合物中再加入乙二醇二甲醚(20mL)和自来水(1mL)，溶解，形成溶液，慢慢降温至0℃，继续加入自来水(100mL)，保温搅拌5h，过滤，45℃下真空干燥12h得白色粉末，经XRPD检测结果显示干燥样品为阿齐沙坦酯钾晶型L。
实施例49
稳定性实验
阿齐沙坦酯钾晶型C的稳定性实验在以下两种条件下进行：
储藏条件1：密封状态下在40℃./RH75％条件下放置3个月和6个月，结果，6个月后未发现晶型C转变成其他晶型。在测试期间，与刚开始放置时总杂质的含量相比，放置后总杂的含量没有变化。
储藏条件2：在非密封状态下，在40℃./RH75％条件下放置3个月后，晶型C未转变成其他晶型，但总杂质含量增加。
实施例50
溶解度实验
室温下，将阿齐沙坦酯钾晶型C,D,F,H,J和L各0.50g加入溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒，使固体溶解，然后观察溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒时，即视为溶解。
阿齐沙坦酯钾晶型C,D,F,H,J和L的溶解度数据如下所示：
甲醇 乙醇 丙酮 THF 乙酸乙酯 结果
晶型C 5ml 6ml 8ml 13ml 10ml 溶解
晶型D 4ml 5ml 9ml 16.5ml 12ml 溶解
晶型F 4.5ml 6ml 12ml 15ml 16ml 溶解
晶型H 6ml 8ml 10ml 14ml 13ml 溶解
晶型J 4ml 5.5ml 8ml 12ml 11ml 溶解
晶型L 5ml 6ml 11ml 17ml 14ml 溶解
实施例51
一种含阿齐沙坦酯钾盐晶型A的片剂，其包括：阿齐沙坦酯钾盐晶型A，甘露醇，富马酸，氢氧化钠，羟丙基纤维素，交联纤维素钠，微晶纤维素，硬脂酸镁。
实施例52
一种含阿齐沙坦酯钾盐晶型B的片剂，其包括：阿齐沙坦酯钾盐晶型B，甘露醇，富马酸，氢氧化钠，羟丙基纤维素，交联纤维素钠，微晶纤维素，硬脂酸镁。
实施例53
一种含阿齐沙坦酯钾盐晶型C的片剂，其包括：阿齐沙坦酯钾盐晶型C，甘露醇，富马酸，氢氧化钠，羟丙基纤维素，交联纤维素钠，微晶纤维素，硬脂酸镁。
实施例54
一种含阿齐沙坦酯钾盐晶型D的片剂，其包括：阿齐沙坦酯钾盐晶型D，甘露醇，富马酸，氢氧化钠，羟丙基纤维素，交联纤维素钠，微晶纤维素，硬脂酸镁。
实施例55
一种含阿齐沙坦酯钾盐晶型H的片剂，其包括：阿齐沙坦酯钾盐晶型H，甘露醇，富马酸，氢氧化钠，羟丙基纤维素，交联纤维素钠，微晶纤维素，硬脂酸镁。
实施例56
一种含阿齐沙坦酯钾盐晶型L的片剂，其包括：阿齐沙坦酯钾盐晶型L，甘露醇，富马酸，氢氧化钠，羟丙基纤维素，交联纤维素钠，微晶纤维素，硬脂酸镁。

Claims (11)

1.一种阿齐沙坦酯钾盐的晶型，所述的晶型是晶型C，其X-射线粉末衍射图中在2θ为6.20,12.64，13.36,14.48,16.00，18.70,20.30，21.38,22.78,23.80,25.04位置有峰。
2.根据权利要求1所述的晶型C，其X-射线粉末衍射图中在2θ为6.20,12.64，13.36,14.02，14.48,16.00,17.74,18.12，18.70,20.30，21.38,22.78,23.80,25.04,25.6,27.52,28.16,28.32,31.32位置有峰。
3.根据权利要求1所述的晶型C，其X-射线粉末衍射图如图3所示。
4.一种制备如权利要求1-3任一所述的阿齐沙坦酯钾盐晶型的方法，所述制备方法包括在溶剂中溶解阿齐沙坦酯，形成溶液，往溶液中加入钾盐溶液，在适当的温度下形成晶体，其中，所述溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、水、醚溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳烃类溶剂、烷烃类溶剂、腈类溶剂或其组合。
5.根据权利要求4所述的方法，所述钾盐是有机酸钾盐或无机酸盐，包括硝酸钾，硫酸钾，亚硫酸钾，溴酸钾，碳酸氢钾，硫氰酸钾，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，邻苯二甲酸氢钾，乙酸钾，甲酸钾，磷酸二叔丁酯钾，甘草酸二钾，2-乙基己酸钾，乙基黄原酸钾，山梨酸钾或者其组合。
6.一种制备如权利要求1-3任一所述阿齐沙坦酯钾盐晶型的方法，所述制备方法包括将阿齐沙坦酯钾盐溶解在溶剂中，然后从溶剂中结晶，其中，所述的溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、水、醚溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳烃类溶剂、烷烃类溶剂、腈类溶剂或其组合。
7.根据权利要求4-6任一所述的方法，所述醚溶剂选自甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、或甲基叔丁基醚；所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮或4-甲基-2-戊酮；所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、或乙酸叔丁酯；所述烷烃类溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、硝基乙烷、正己烷、环己烷或戊烷或正庚烷；所述芳烃类溶剂选自苯，甲苯或二甲苯；所述腈类溶剂选自乙腈或丙二腈。
8.根据权利要求7所述的的制备方法，当溶剂选自丙酮、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、甲基四氢呋喃、硝基乙烷、1,2-二氯乙烷、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、四氢呋喃、环己烷中的一种或其组合时，得到阿齐沙坦酯钾晶型C。
9.一种药物组合物，包含如权利要求1-3任一项所述的阿齐沙坦酯钾盐的晶型C和一种或多种惰性赋形剂或载体。
10.根据权利要求9所述的组合物，所述惰性赋形剂或载体是甘露醇，富马酸，氢氧化钠，羟丙基纤维素，交联纤维素钠，微晶纤维素，硬脂酸镁或其组合。
11.如权利要求1-3任一项所述的阿齐沙坦酯钾盐的晶型C或权利要求9或10所述的药物组合物在制备预防或治疗高血压的药物中的应用。
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