CH696765A5 - Verfahren zur Herstellung von Natrium-fosphenytoin. - Google Patents
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Description
[0001] Natrium-fosphenytoin ist die Kurzbezeichnung für das 5,5-Diphenyl-3-[(phosphonooxy)methyl] -2,4-imidazolidindion-dinatriumsalz, welches als Antikonvulsivum, Antiepileptikum und Antiarrhythmikum verwendet wird. Natrium-fosphenytoin enthaltende Präparate sind unter dem Namen Cerebyx im Handel. [0002] Gemäss der ursprünglichen Literatursynthese (J. Phar. Sci. 1948, 73 (8), 1068-1073) wird Natrium-fosphenytoin dadurch hergestellt, dass man Hydroxymethyl-phenytoin, d.h. 3-(Hydroxymethyl)-5,5-diphenyl-2,4-imidazolidindion, in 3-Chlormethyl-phenytoin überführt, dieses mit Silber-Dibenzylphosphonat umsetzt, im erhaltenen Diester die beiden Benzylgruppen durch katalytische Hydrierung abspaltet und schliesslich mittels Natronlauge das gewünschte Di-Natriumsalz bildet. Gemäss EP 0 900 227 B1 kann man Diester der erwähnten Art ohne die Notwendigkeit, ein Silbersalz zu verwenden, dadurch herstellen, dass man 3-Chlor- oder -Brommethyl-phenytoin mit einem Alkalimetallphosphonat, wie Kalium- oder Natrium-Dibenzylphosphonat, umsetzt. [0003] Es wurde nun gefunden, dass man Phosphorsäurediester-2,5-dioxo-4,4-diphenyl-imidazolidin-1-ylmethylesters in vorteilhafter Weise dadurch herstellen kann, dass man 3-(Hydroxymethyl)-5,5-diphenyl-2,4-imidazolidindion in ein Alkyl- oder Arylsulfonat überführt, dieses mit einem Diester der Phosphorsäure umsetzt, von dem erhaltenen Phosphorsäurediester-2,5-dioxo-4,4-diphenyl-imidazolidindion-1-ylmethylester sind die Estergruppen selektiv abgespaltet und das erhaltene 5,5-Diphenyl-3-[(phosphonooxy)methyl] -2,4-imidazolidindion in dessen Di-Natriumsalz, d.h. in Natrium-fosphenytoin, effektiv überführt. [0004] Geeignete Alkyl- oder Arylsulfonate des 3-(Hydroxymethyl)-5, 5-diphenyl-2,4-imidazolindions sind das Mesylat, das Tosylat, das Besylat, das Nosylat, das Trifluormethylsulfonat und dergleichen; das Mesylat ist bevorzugt. [0005] Die Überführung des 3-(Hydroxymethyl)-5,5-diphenyl-2,4-imidazolindions in ein Alkyl- oder Arylsulfonat erfolgt zweckmässigerweise mittels eines entsprechenden Alkyl- bzw. Arylsulfonylchlorids, wie etwa Mesylchlorid, in Gegenwart einer geeigneten Base, zweckmässigerweise eines trisubstituierten aliphatischen Amins, wie Triethylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin oder dergleichen, vorzugsweise Triethylamin in einem inerten polaren organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Dichlormethan und dergleichen, vorzugsweise Tetrahydrofuran. Zweckmässigerweise werden etwa 1.0 bis etwa 5.0, vorzugsweise etwa 1.1 bis etwa 1.4 Äquivalente Sulfonylierungsmittel und etwa 2.0 bis etwa 20.0, vorzugsweise etwa 2.1 bis etwa 5.0 Äquivalente Base bezogen auf das 3 -(Hydroxymethyl)-5,5-diphenyl-2,4-imidazolidindion eingesetzt. [0006] Als aus dem Umsetzungsprodukt selektiv abspaltbare Estergruppen dienen insbesondere solche, die Abspaltung unter milden sauren Bedingungen (z.B. tert.-Butyl oder 2,2,2-Trichlorethyl), oxydativ (z.B. silylierte Alkylgruppen), unter milden basischen Bedingungen (z.B. Ethyl) oder photochemisch (z.B. Nitrobenzyl) abspaltbar sind, vor allem aber hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen, wie die Benzylgruppe und substituierte Benzylgruppen, wie 4-Methoxybenzyl, 4-Brombenzyl, 2-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl und dergleichen. Zweckmässigerweise sind die Estergruppen gleich. Diester der Phosphorsäure, deren Estergruppen aus dem Umsetzungsprodukt selektiv abgespalten werden können, sind insbesondere Di-tert.-butylphosphat, Dibenzylphosphat, Bis-4-methoxybenzylphosphat, Bis-4-brombenzylphosphat, Bis-4-nitrobenzylphosphat, Bis-(2,4-dimethoxybenzyl)-phosphat, Bis-2,2,2-trichlorethylphosphat, Bis-(2-trimethylsilylethyl)-phosphat oder Diallylphosphat sowie auch Dimethylphosphat oder Diethylphosphat. Dibenzylphosphat ist bevorzugt. [0007] Zweckmässigerweise werden etwa 0.5 bis 10.0, vorzugsweise etwa 1.0 bis 1.5 Äquivalente Phosphorsäurediester bezogen auf das 3-(Hydroxymethyl)-5,5-diphenyl-2,4-imidazolindindion eingesetzt. [0008] Sowohl für die Sulfonylierung als auch für die Umsetzung des Sulfonylierungsprodukts mit dem Phosphorsäurediester beträgt die Reaktionstemperatur etwa -30 bis etwa +80 deg. C, vorzugsweise etwa -10 bis etwa +30 deg. C. [0009] Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Diester der Phosphorsäure sind bekannt oder nach jedem Fachmann geläufigen Verfahren leicht zugänglich. [0010] Die Umsetzung des Alkyl- oder Arylsulfonats des 3-(Hydroxymethyl)-5,5-diphenyl-2,4-imidazolidindions mit dem Diester der Phosphorsäure erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten polaren organischen Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Dichlormethan und dergleichen, vorzugsweise Tetrahydrofuran. Das erwähnte Alkyl- oder Arylsulfonat braucht nicht isoliert zu werden, sondern es kann in situ mit dem Diester der Phosphorsäure umgesetzt werden, zumal da für dessen Herstellung und für dessen Weiterverarbeitung dasselbe Lösungsmittel verwendet werden kann, nämlich vorzugsweise Tetrahydrofuran. [0011] Die Aufarbeitung bzw. Isolierung des erhaltenen Phosphorsäurediester-2,5-dioxo-4,4-diphenyl-imidazolidin-1-ylmethylesters erfolgt zweckmässigerweise aus einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Toluol, Ethylacetat, Aceton oder dergleichen. [0012] Die Weiterverarbeitung des Phosphorsäurediester-2,5-dioxo-4,4-diphenyl-imidazolidin-1-ylmethylesters, wobei die Estergruppen abgespalten und das erhaltene 5,5-Diphenyl-3-[(phosphonooxy)methyl]-2,4-imidazolidindion in dessen Di-Natriumsalz übergeführt werden, erfolgt dann auf herkömmliche Weise. So kann Phosphorsäuredibenzylester-2,5-dioxo-4,4-diphenyl-imidazolidin-1-ylmethylester katalytisch hydriert werden, beispielsweise über Pd/C in Ethylacetat, und das erhaltene 5,5-Diphenyl-3-[(phosphonooxy)methyl]-2,4-imidazolidindion kann mittels Natronlauge in dessen Di-Natriumsalz übergeführt werden. [0013] Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann durch das nachstehende Reaktionsschema dargestellt werden: <EMI ID=1.0> [0014] Im Gegensatz zu den bisher bekannten Verfahren (siehe etwa EP 0 900 227) wird beim erfindungsgemässen Verfahren anstelle des Chlorides (oder Bromides) das entsprechende Mesylat (oder ein anderes, gegebenenfalls substituiertes Alkyl- oder Arylsulfonat wie das Tosylat, Besylat, Nosylat, Trifluormethylsulfonat und dergleichen) eingesetzt. Im Gegensatz zum Halogenid muss das Sulfonat nicht isoliert, sondern kann in situ weiter umgesetzt werden. Dadurch fällt ein isoliertes Zwischenprodukt im Vergleich zu bekannten Synthesen weg. Weiterhin ist ein Sulfonat unter den angewandten Reaktionsbedingungen wesentlich reaktiver als ein Halogenid, und es reagiert bevorzugt ab. Das aus der Literatur bekannte Chlorid bildet sich während der Umsetzung mit dem Sulfonylchlorid, wie Mesylchlorid, in kleinen Mengen als Nebenprodukt, und es kann, nachdem das Sulfonat, z.B. das Mesylat, vollständig abreagiert hat, immer noch nachgewiesen werden. Ein Beleg für das unbefriedigende Reaktionsverhalten des Chlorides ist die Zugabe von katalytischen Mengen an Kaliumiodid (0.3% Gewichtsprozent bezogen auf das Alkaliphosphonat) gemäss Literatur, um die Reaktion zu beschleunigen. Die Zugabe von Kaliumiodid verteuert die Umsetzung und führt zusätzliches Fremdsalz in den Ansatz ein. [0015] Ebenso wird im erfindungsgemässen Verfahren kein Alkaliphosphonat eingesetzt, sondern eine entsprechend zweifach geschützte (d.h. veresterte) freie Phosphorsäure (z.B. Phosphorsäuredibenzylester). Diese reagiert teilweise intermediär mit der bereits für die Deprotonierung bei der Sulfonylierung (z.B. Mesylatbildung) verwendeten Base, wie Triethylamin, zum entsprechenden Ammoniumsalz (z.B. Triethylammoniumsalz). Der Einsatz einer freien Säure im Vergleich mit ihrem Alkalisalz hat den Vorteil, dass (abgesehen von einer besseren kommerziellen Verfügbarkeit) keine zusätzlichen Fremdionen in den Ansatz eingeschleust werden. Ausserdem ist die Löslichkeit der freien zweifach veresterten Phosphorsäure und Ammoniumsalze (z.B. ihres Triethylammoniumsalzes) in organischen Lösungsmitteln besser als diejenigen entsprechender Alkalisalze. [0016] Aufgrund des einfachen Abspaltens der Schutzgruppen wird bevorzugt der Dibenzylester der Phosphorsäure verwendet, es ist jedoch auch der Einsatz eines jeden anderen Esters mit selektiv abspaltbaren Schutzgruppen möglich. [0017] Die Weiterverarbeitung zum Natrium-fosphenytoin verläuft dann gemäss der ursprünglichen Literatursynthese (J. Pharm. Sci. 1948, 73 (8), 1068-1073) oder gemäss einem anderen bekannten Verfahren. [0018] Im Gegensatz zu bekannten Verfahren, die ausgehend von Hydroxymethylphenytoin noch vier Schritte bis zum Produkt benötigen (Aktivierung Hydroxymethylphenytoin, Kupplung, Abspaltung Benzylschutzgruppen, Versalzung) sind im erfindungsgemässen Verfahren lediglich drei Arbeitsgänge erforderlich, indem eine Isolierung des Sulfonats (z.B. des Mesylates) nicht notwendig ist. [0019] Im Gegensatz zum Verfahren gemäss US 6 022 975, welches Natrium-fosphenytoin ausgehend von Hydroxymethylphenytoin in einer Ausbeute von etwa 57% liefert, kann nach dem erfindungsgemässen Verfahren Natrium-fosphenytoin, ebenfalls ausgehend von Hydroxymethylphenytoin, in etwa 65% Ausbeute erhalten werden. [0020] Im Verfahren gemäss US 6 002 975 wird die Chlorierung in einer Mischung aus Ethylacetat und N,N-Dimethylformamid (DMF), die Isolierung des Chlorides in Heptan, die Kupplung in Acetonitril und die Isolierung des Kupplungsproduktes in Toluol durchgeführt. In der im obigen Schema dargestellten bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird indessen für Mesylierung und Kupplung nur ein Lösungsmittel, Tetrahydrofuran (THF), benötigt, und das Produkt kann z.B. aus Toluol, Ethylacetat oder Aceton isoliert werden. Dadurch wird die Gesamtzahl der verwendeten Lösungsmittel reduziert, ebenso die Gesamtmenge an Lösungsmitteln. Weiterhin müssen erfindungsgemäss, im Gegensatz zum Verfahren gemäss US 6 002 975 keine sehr toxischen (Acetonitril, DMF) und/oder teuren Lösungsmittel (Heptan) eingesetzt werden. [0021] Aus den zuvor aufgeführten drei Punkten, nämlich weniger Arbeitsgänge, höhere Ausbeute und weniger sowie weniger toxische und teure Lösungsmittel, ergibt sich, dass das erfindungsgemässe Verfahren wirtschaftlicher ist als das Verfahren gemäss US 6 002 975 (und selbstverständlich viel wirtschaftlicher als alle früheren Verfahren, bei denen Silbersalze von Phosphaten eingesetzt wurden). [0022] Das erfindungsgemässe Verfahren stellt eine neue Möglichkeit der Synthese von Fosphenytoin-dinatriumsalz dar. Dabei überrascht, dass die verwendeten Alkyl- oder Arylsulfonate wesentlich reaktiver sind als die in der Literatur angegebenen Halogenide, indem sie glatt, ohne den Zusatz eines Katalysators (Kaliumiodid), abreagieren. Dies macht das erfindungsgemässe Verfahren wirtschaftlicher und einfacher. [0023] Ebenso überrascht, dass - im Gegensatz zu den Halogeniden gemäss Stand der Technik - das Alkyl- oder Arylsulfonat nicht isoliert werden muss, sondern direkt weiter mit Phosphorsäuredibenzylester gekuppelt werden kann, wobei die für die Sulfonierung (z.B. Mesylierung) eingesetzte Base (z.B. Triethylamin) ebenso wie auch das Lösungsmittel (z.B Tetrahydrofuran) nicht ausgetauscht werden müssen, sondern in gleicher Funktion im Folgeschritt dienen. Damit ist gelungen, beide Stufen zu einer echten "One-pot"-Reaktion zu verschmelzen, was das Verfahren wiederum wirtschaftlicher und einfacher macht. Schliesslich kann anstelle eines Salzes die freie zweifach veresterte Phosphorsäure eingesetzt werden. Durch diese unerwarteten Vorteile ist es gelungen, die in der Literatur beschriebenen Verfahren deutlich zu vereinfachen und zu verbessern. [0024] Vorstehend wurden mögliche Variationen für einzelne Parameter der Reaktionssequenz angegeben. Dabei wurden Möglichkeiten angegeben, die Parameter zu variieren, aber diese Angaben erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit. [0025] Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken. Beispiel 1 Phosphorsäuredibenzylester-2,5-dioxo-4,4-diphenyl-imidazolidin-1-ylmethylester [0026] 5.0 g (17.7 mmol) 3-(Hydroxymethyl)-5,5-diphenyl-2,4-imidazolidindion (Hydroxymethylphenytoin) und 7.5 g (74.1 mmol) Triethylamin wurden in 30 g Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Hinzugegeben wurde bei -10 bis -5 deg. C eine Lösung aus 2.4 g (21.0 mmol) Methansulfonylchlorid in 33.3 g THF. Es bildete sich eine weisse Suspension. Die Suspension wurde filtriert, und das klare Filtrat wurde zu einer Suspension von 5.8 g (20.8 mmol) Dibenzylphosphat in 5.0 g THF beim Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren über Nacht wurde der Ansatz am Rotationsverdampfer eingeengt, worauf der Rückstand mit 50 g Ethylacetat und 25 g Wasser versetzt und die Phasen getrennt wurden. Die organische Phase wurde einmal mit 20 g Wasser nachgewaschen und dann am Rotationsverdampfer weitgehend eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 2.5 g Aceton und Impfmaterial versetzt und über Nacht bei 0 bis 10 deg. C gerührt. Es fiel ein farbloser Niederschlag aus, der abfiltriert und im Vakuum getrocknet wurde, Ausbeute 6.9 g (72%). Beispiel 2 5,5-Diphenyl-3-[(phosphonooxy)methyl]-2,4-imidazolidindion-dinatriumsalz (Natrium-fosphenytoin) [0027] Das gemäss Beispiel 1 erhaltene Produkt (6.9 g, 12.7 mmol) wird über 0.5 g Pd/C in 100 ml Ethylacetat katalytisch hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat aufkonzentriert. Das so erhaltene 5,5-Diphenyl-3-[(phosphonooxy)methyl]-2,4-imidazolidindion wird in 50 ml Methanol aufgenommen und durch Zugabe von 4.0 g 30%iger Natronlauge in sein Di-Natriumsalz übergeführt. Die entstandene Suspension wird gekühlt, filtriert und mit wenig Methanol/Wasser nachgewaschen. Bei Bedarf wird aus Wasser/Aceton umkristallisiert. Ausbeute 4.15 g (11.5 mmol, 90%).
Claims (27)
1. Verfahren zur Herstellung von Phosphorsäurediester-2,5-dioxo-4,4-diphenyl-imidazolidin-1-ylmethylestern, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(Hydroxymethyl)-5,5-diphenyl-2,4-imidazolidindion in ein Alkyl- oder Arylsulfonat überführt und dieses mit einem Diester der Phosphorsäure, dessen Estergruppen aus dem Umsetzungsprodukt selektiv abspaltbar sind, umsetzt.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-(Hydroxymethyl)-5,5-diphenyl-2,4-imidazolidindion in sein Mesylat, Tosylat, Besylat, Nosylat oder Trifluormethylsulfonat überführt.
3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-(Hydroxymethyl)-5,5-diphenyl-2,4 imidazolidindion in sein Mesylat überführt.
4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkyl- oder Arylsulfonylierungsmittel ein Alkyl- bzw. Arylsulfonylchlorid verwendete.
5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 1.0 bis 5.0 Äquivalente Sulfonylierungsmittel bezogen auf das 3-(Hydroxymethyl)-5,5-diphenyl-2,4-imidazolidindion einsetzt.
6. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 1.1 bis 1.4 Äquivalente Sulfonylierungsmittel bezogen auf das 3-(Hydroxymethyl)-5,5-diphenyl-2,4-imidazolidindion einsetzt.
7. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Sulfonylierung in Gegenwart einer Base durchführt.
8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als man Base ein trisubstituiertes aliphatisches Amin verwendet.
9. Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Triethylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Ethyldiisopropylamin oder N-Methylmorpholin verwendet.
10. Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Triethylamin verwendet.
11. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 2.0 bis 20.0 Äquivalente Base bezogen auf das 3-(Hydroxymethyl)-5,5-diphenyl-2,4-imidazolidindion einsetzt.
12. Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man 2.1 bis 5.0 Äquivalente Base bezogen auf das 3-(Hydroxymethyl)-5,5-diphenyl-2,4-imidazolidindion einsetzt.
13. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man das Alkyl- oder Arylsulfonat des 3-(Hydroxymethyl)-5,5-diphenyl-2,4-imidazolidindions mit einem Diester der Phosphorsäure umsetzt, dessen Estergruppen unter milden sauren Bedingungen, oxidativ, photochemisch, unter milden basischen Bedingungen oder hydrogenolytisch abspaltbar sind.
14. Verfahren gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Diester der Phosphorsäure zwei gleiche Estergruppen enthält.
15. Verfahren gemäss Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Estergruppen hydrogenolytisch abspaltbar sind.
16. Verfahren gemäss Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass man Dibenzyl-, Bis-(4-Methoxybenzyl)-, Bis-(4-Brombenzyl)-, Bis-(2-Methoxybenzyl)- oder Bis-(2,4-Dimethoxybenzyl)-phosphat verwendet.
17. Verfahren gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man Dibenzylphosphat verwendet.
18. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man 0.5 bis 10.0 Äquivalente Diester der Phosphorsäure bezogen auf das 3-(Hydroxymethyl)-5,5-diphenyl-2,4-imidazolidindion einsetzt.
19. Verfahren gemäss Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man 1.0 bis 1.5 Äquivalente Diester der Phosphorsäure bezogen auf das 3-(Hydroxymethyl)-5,5-diphenyl-2,4-imidazolidindion einsetzt.
20. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass sowohl die Alkyl- bzw. Arylsulfonylierung des 3-(Hydroxymethyl)-5,5-diphenyl-2,4-imidazolidindions als auch die Umsetzung des Alkyl- bzw. Arylsulfonylierungsprodukts mit dem Diester der Phosphorsäure in einem polaren aprotischen Lösungsmittel erfolgen.
21. Verfahren gemäss Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Alkyl- bzw. Arylsulfonylierung des 3-(Hydroxymethyl)-5,5-diphenyl-2,4-imidazolidindions und für die Umsetzung des Alkyl- bzw. Arylsulfonylierungsprodukts mit dem Diester der Phosphorsäure dasselbe Lösungsmittel verwendet.
22. Verfahren gemäss Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkyl- bzw. Arylsulfonylierungsprodukt nicht isoliert, sondern in situ mit dem Diester der Phosphorsäure umgesetzt wird.
23. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, 1-Methyl-2-pyrrolidinon oder Dichlormethan verwendet.
24. Verfahren gemäss Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet.
25. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur für die Alkyl- bzw. Arylsulfonylierung des 3-(Hydroxymethyl)-5,5-diphenyl-2,4-imidazolidindions und für die Umsetzung des Alkyl- bzw. Arylsulfonylierungsprodukts mit dem Diester der Phosphorsäure -30 bis +80 deg. C beträgt.
26. Verfahren gemäss Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur -10 bis +30 deg. C beträgt.
27. Anwendung des Verfahren zur Herstellung des Zwischenproduktes Phosphorsäurediester-2,5-dioxo-4,4-diphenyl-imidazolidin-1-ylmethylestern zur Herstellung von Natrium-fosphenytoin, dadurch gekennzeichnet, dass man aus dem erhaltenen Zwischenprodukt nach dem Verfahren von einem der Ansprüche 1 bis 26, die beiden Estergruppen selektiv abspaltet und die so erhaltene Verbindung in das 5,5-Diphenyl-3-[(phosphonooxy)methyl]-2,4-imidazolidindion-dinatriumsalz überführt.
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