CH679858A5

CH679858A5 -

Info

Publication number: CH679858A5
Application number: CH3657/89A
Authority: CH
Inventors: Eduardo Pirotsky; Georges Dive; Jean-Jacques Godfroid; Francoise Heymans; Pierre Braquet
Original assignee: Scras
Priority date: 1988-10-11
Filing date: 1989-10-06
Publication date: 1992-04-30
Also published as: PT91940B; GR890100646A; FR2637592A1; JPH02196775A; LU87605A1; PT91940A; HK47492A; SG40592G; KR900006310A; SE8903313L; DK500489A; ZA897553B; NO176179B; IE61621B1; GR1000359B; AU619146B2; GB8823776D0; ES2018404A6; NZ230928A; AR245111A1

Description

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CH 679 858 A5

Description

La présente invention concerne des dérivés de la pipérazine répondant à la formule générale I:

/-\

YN NY

dans laquelle Y représente

CH«)—O—C—Z ii O

h3co,

h3co h3co

\ /

m"

et Z représente soit un substituant A dans lequel A est un alcoyle en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 17 atomes de carbone; un groupement cycloalcoyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone ou un groupement répondant à la formule générale dans laquelle n est zéro ou un entier compris entre 1 et 5, et Ri, Ffe, R3, FU, et R5 représentent chacun, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, un groupement trifluorométhyle, trifluorométhylthio ou trifluoraméthoxy, un groupement méthyle ou méthoxy, ou un substituant NH-A dans lequel A est tel que défini précédemment.

L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I, ledit procédé

consistant à faire réagir un composé de formule A-Ç = O lorsque Z = A, ou A-N = C = O lorsque

Cl

Z = NH-A, dans lequel A est tel que défini précédemment, avec de Phydroxyméthyl-2 N,N'-dibenzyI pipérazine. La réaction est conduite, en présence de triéthylamine, dans un solvant aprotique, tel que l'éther éthylique, le tétrahydrofurane, le benzène ou le toluène, à température ambiante, lorsque Z représente

A-Ç = O ou dans le benzène ou le toluène, à 80°C, lorsque Cl

Z représente A-N = C = O.

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La pipérazine correspondante obtenue, trisubstituée, de formule II:

O

est ensuite hydrogénée en présence de palladium sur charbon actif (dans l'éthanol) pour obtenir une pipérazine monosubstituée de formule III

ch,0—c — z ii

O

qui est, alors, di-N-substituée par traitement avec du chlorure triméthoxy-3,4,5 benzoyle dans le benzène, en présence de triéthylamine, à température ambiante, pour donner un dérivé de formule I.

Enfin, l'invention concerne des compositions thérapeutiques dont l'ingrédient actif est l'un des composés de formule I. Ces composés sont actifs comme anti-ischémiques et anti-inflammatoires dans divers domaines, comme par exemple, les affections rénales.

L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent.

EXEMPLE 1

N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5'benzoyle)-cyclohexylcarbonyloxyméthyl-2 pipérazine

Etape A

Préparation de N,N'-dibenzyl cyclohexyIcarbonyloxyméthyl)-2 pipérazine

(xi, z -

On ajoute, goutte à goutte, une solution de 2 g (6,8 mmoles) d'hydroxyméthyl-2 N,N'-dibenzyl pipérazine dans 30 ml de benzène sec et 1 ml de triéthylamine à 1,1 g (6,8 mmoles) de chlorure de cyclohexane carbony! dans 10 ml de benzène. On maintient sous agitation toute la nuit, à température ambiante, puis les solvants sont éliminés par évaporation. Le résidu brut est traité par CHCI3 puis lavé avec H2O, puis avec NaHC03 dilué et, enfin, avec H2O. La couche organique est alors séchée (MgS04), évaporée et chromatographiée sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther éthyli-que/éther de pétrole (10:90, en volume). Cette purification donne 1,87 g (68%) du composé recherché sous forme d'une huile.

IR (film): 3090,3070,3030 (ArC-H), 2940,2860,2810 (C-H), 1735 (C = O), 1600 (ArC = C) cm"i,

1H NMR (80 MHz), CDCI3, HMDS) S ppm: 7,27 (large s, 10H, ArH), 4,55 (m, 2H, CH2OC = O), 4,12-3,25 (m, 5H, CH2G» + CH-N), 2,95-2,02 (m, 7H, CH2 pipérazine + CH-C = O), 1,72 (m, 4H, CH2-C-C = O), 1,25 (m, 6H, CH2 cyclohexyl).

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Etape B

Préparation de cyclohexylcarbonyIoxyméthyl-2 pipérazine

(m, z = ~çy)

Une solution de 1,5 g (3,7 mmoles) du composé préparé dans l'étape A et 50 mg de palladium sur charbon actif (10%) dans 50 ml d'éthanol est traitée par H2 sous pression de 2,8 bars en maintenant l'agitation à 40°C pendant toute la nuit. Après filtration, l'éthanol est évaporé sous vide et le résidu brut est purifié sur une colonne de gel de silice en utilisant CH3OH/CHCI3 (5:95, en volume) comme éluant. Cette opération donne 0,75 g (90%) du composé recherché sous forme d'un produit fortement hygroscopique.

IR (film): 3340 (N-H), 2960,2860 (C-H), 1730 (C = O) cm-1.

1H NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) 8 ppm: 3,95 (d, 2H, CH2OC = O), 3,72-3,27 (m, 1H, CH-N), 3,45 (s, 2H, disparaît avec D2O, NH), 3,25-2,27 (m, 7H, CHC = O + CH2 pipérazine), 1,62 (m, 4H, CH2-C-C = O), 1,2 (m, 6H, CH2, cyclohexyl).

Etape C

Préparation de N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-cyclohexyIcarbonyIoxyméthyl-2 pipérazine d, 2 =

On ajoute goutte à goutte une solution de 0,5 g (2,2 mmoles) du composé préparé dans l'étape B dans 30 ml de benzène sec et 1,5 ml de triéthylamine à 1 g (4,6 mmoles) de chlorure de triméthoxy-3,4,5 benz-oyle dans 10 ml de benzène sec. Le mélange est maintenu sous agitation toute la nuit à température ambiante. L'excédent de chlorure acylique est ensuite décomposé par addition de 1 ml de EtOH. Après éva-poration des solvants sous vide, le résidu est traité par CHCI3, lavé avec H2O, puis NaHC03 dilué puis avec H20. Après séchage (MgS04) et évaporation du chloroforme, une purification sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant CH3OH/CHCI3 (0,5:99,5, en volume) donne 1,1g (74%) du composé recherché sous forme de cire.

IR (film): 3050,3000 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H), 1720 (C = O ester), 1650 (C = O amide), 1585 (ArC = C)

cm-1.

1H NMR (60 MHz, CDCI3, HMDS) S ppm: 6,57 (s, 4H, ArH), 4,83 (d, 2H, CH2OC = O), 4,45-3,97 (m, 3H, O = CNCH2-CH-NC = O), 3,86 (large s, 18H, CH3O), 3,5-2,66 (m, 4H, CHZNC = O), 2,6-2,23 (m,

1 H, CHC = O), 1,93-0,9 (m, 10H, CH2 cyclohexyl).

EXEMPLE 2

N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-tert-butyI carbonyIoxyméthyl-2 pipérazine (Z = C(CH3)3)

Ce composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, C, mais en utilisant au départ du chlorure de diméthyl-2,2-propanoyle au lieu du chlorure de cyclohexane carbonyl; c'est un composé cireux.

IR (film): 3060 (ArC-H), 2960,2840 (C-H), 1730 (C = O ester), 1640 (C = O amide), 1585 (ArC = C) crrrt 1H NMR (60 MHz, CDCI3, HMDS) 5 ppm: 6,63 (s, 4H, ArH), 4,93-4,5 (m, 2H, CH2OC = O), 4,43-3,96 (m, 3H, O = CNCH2 CHNC = O), 3,86 (s, 18H, CH3O), 3,5-2,8 (m, 4H, CHZNC = O), 1,06 (s, 9H, CH3).

EXEMPLE 3

N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-n-butanoyloxyméthyI-2 pipérazine ^

(Z=(CH2)2CH3)

Ce composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, C, mais en utilisant au départ du chlorure n-butanoyle; c'est une huile.

IR (film): 3080 (ArC-H), 2930 - 2860 (C-H), 1720 (C = O ester), 1640 (C = O amide), 1585 (ArC = C) cm~i.

1H NMR (80 MHz, CDCÌ3, HMDS) 8 ppm: 6,62 (s, 4H, ArH), 4,66 (m, 2H, CH2OC = O), 4,55-4,05 (m,

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3H, O = CNCH2CHNC = O), 3,85 (large s, 18H, CH3O), 3,52-2,8 (m, 4H, CH2NCO), 2,3 (m, 2H, CHaCO), 1,77-1,35 (m, 2H, CH2-C-C = O), 0,87 (t, 3H, CH3).

EXEMPLE 4

N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5'benzoyle)-n-octanoyloxyméthyl-2 pipérazine (Z = (CH2)6CH3)

Ce composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, C, mais en utilisant au départ du chlorure n-octanoyle; c'est un composé visqueux.

IR (film): 3060,3000 (ArC-H), 2940,2860 (C-H), 1735-(C = O ester), 1640 (C = O amide), 1585 (ArC = C) cm-1.

1H NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) 8 ppm: 6,62 (s, 4H, ArH), 4,85-4,05 (m, 5H, CH2OC = O + O = GNCH2-CHNCO), 3,77 (s, 18H, CH3O), 3,57-2,7 (m, 4H, CH2NC = O), 2,2 (t, 2H, CH2C = O), 1,52 (m, 2H, CH2-C-C = O), 1,33 (large s, 8H, (CH2)4), 0,82 (t, 3H, CH3).

EXEMPLE 5

N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5'benzoyle)-n-décanoyloxyméthyl-2 pipérazine (Z = (CH2)8CH3)

Ce composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, C, mais en utilisant au départ du chlorure n-décanoyle; c'est un composé visqueux.

IR (film): 3060 (ArC-H), 2920,2850 (C-H, 1740 (C = O ester), 1635 (C = O amide), 1580 (ArC = C) cm"i. 1H NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) 8 ppm: 6,6 (s, 4H, ArH), 4,6 (m, 2H, CH2OC = O), 4,45-3,97 (m, 3H, O = CNCHZ-CH-NC = O), 3,87 (s, 18H, CH3O), 3,65-2,85 (m, 4H, CH2NC = O), 2,12 (t, 2H, CH2C = O), 1,42 (m, 2H, CH2-C-C = O), 0,75 (t, 3H, CH3).

EXEMPLE 6

N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5'benzoyle)-octadécanoyloxyméthyI-2 pipérazine (Z = (CH2)i6CH3)

Ce composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, C, mais en utilisant au départ du chlorure octadécanoyle; c'est une huile visqueuse.

IR (film): 3020 (ArC-H), 2940, 2870 (C-H), 1725 (C = O ester), 1650 (C = O amide), 1595 (ArC = C) cm-1.

1H NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) 8 ppm: 6,57 (s, 4H, ArH), 4,75-4,0 (m, 5H, CH2OC = 0 + 0 = CNCHz-CHNC = O), 3,87 (s, 9H, CH3O), 3,48-2,75 (m, 4H, CH2NC = O), 2,22 (t, 2H, CHZC = O), 1,47 (m, 2H, CHjj-C-C = O), 1,21 (large s, 28H, (CH2)i4), 0,77 (t, 3H, CH3).

EXEMPLE 7

N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5'benzoyle)-orthochlorobenzoyloxyméthyl-2 pipérazine

Ce composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, C, mais en utilisant au départ du chlorure chlorobenzoyl-2; c'est un produit huileux.

IR (film): 3070,3020 (ArC-H), 2930, 2860 (C-H), 1720 (C = O ester), 1630 (C = O amide), 1590 (ArC = C) cm-1.

1H NMR (60 MHz, CDCI3, HMDS) 8 ppm: 7,63-7,13 (m, 4H, chlorophényle H), 6,56 (d, 4H, triméthoxy-phényle Ar-H), 4,83 (m, 2H, CHzOC = O), 4,63-3,96 (m, 3H, O = CNCH2-CHNC = O), 3,8 (s, 18H, CH3O), 3,5-2,73 (m, 4H, CH2NC = O).

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EXEMPLE 8

N,N'-di-(triméthoxy-3'>4',5'benzoyIe)-N"-(n-butyl)-carbamoyloxyméhyl-2 pipérazine {Z = NH-(CH2)3-CH3)

Etape A

Préparation de N,N'-dibenzyl N"-(n-butyl)-carbamoyloxyméthyl-2 pipérazine (ll,Z = NH(CH2)4CH3)

Un mélange de 10 g <34 mmoles) d'hydroxyméthyl-2 N,N'-dibenzyl pipérazine, de 10 g (102 mmoles) de n-butyl-isocyanate et de 15 ml de triéthylamine dans 100 ml de benzène sec est porté au reflux sous agitation pendant 48 heures. Après évaporation des solvants, ie résidu brut est traité par CHCI3, lavé avec H2O, puis NaHC03 dilué puis avec H2O. La couche chloroformique est séchée (MgSCU), concentrée sous vide et purifiée sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther éthy-lique/éther de pétrole (10:90, en volume) ce qui donne 11,7 g (87%) du composé recherché sous forme d'huile.

IR (film): 3330 (N-H), 3080,3060, 3020 (ArC-H), 2940,2860 (C-H), 1720 (C = O uréthane).

1H NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) 8 ppm: 7,27 (large s, 10H, ArH), 4,63 (m, 1H, NH), 4,37 (m, 2H, CH2OC = O), 4,02 et 3,63 (2 s, 4H, CH2O), 3,28-2,45 (m, 9H, pipérazine + CH2NC = O), 1,52-1,02 (m, 4H, (CH2)2), 0,82 (t, 3H, CHS).

Etapes B et C

Le composé recherché est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes B et C. C'est un solide blanc cristallisé fondant à 90°C (Tottoli).

IR (nujol): 3340 (N-H), 1720 (C = O méthane), 1635 (C = O amide), 1590 (ArC = C) cm-1.

1H NMR (80 MHz, CDCIs, HMDS) 8 ppm: 6,6 (s, 4H, ArH), 4,72 (m, 2H, CH2OC = O), 4,65-3,92 (m, 4H, O = CNCH2CHNC = O + NH) 3,87 (large s, 18H, CHsO), 3,42-2,7 (m, 6H, CH2NC = O), 1,3 (m, 4H, (CH2)2), 0,8 (t, 3H, CH3).

EXEMPLE 9

N,N'-di-(triméthoxy-3',4/,5/benzoyle)-N"-(triméthoxy-3',4',5/-phényl)-carbamoyloxyméthyl-2 pipérazine

OCH3 CCH3

och3

Ce composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 8 pour l'étape A, mais en utilisant au départ des quantités équimolaires d'hydroxyméthyl-2 N,N'-dibenzyl pipérazine et de l'isocyanate triméthoxy-3,4,5-phényl au lieu d'isocyanate de n-butyl. Les étapes B et C sont identiques aux étapes B et C de l'exemple 1. Ce composé est un solide jaune pâle, fondant à 122°C (Tottoli).

IR (nujol): 3300 (N-H), 1735 (C = O uréthane), 1630 (C = O amide), 1590 (ArC = C) cm'l

1H NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) 8 ppm: 6,80 (m, 1H, NH), 6,62 (m, 6H, ArH), 4,9-4,52 (m, 2H, CH2OC

= O), 4,47-3,97 (m, 3H, O = CNCH2-CHNC = O), 3,58-2,75 (m, 4H, CH2NC = O).

Les composés suivants ont été préparés selon le même procédé que celui décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, C (seules les modifications du spectre 1H NMR sont données).

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EXEMPLE 10

N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-(éthyl-2')-butanoyloxyméthyI-2 pipérazine z = — ch^" 2 3 ^ch2ch3

Point de fusion: 170,2°C. 1H NMR 8 ppm: 2,12 (quintet, IH.CEfe), 1,47 (quintet, 4H, CH2CH3), 0,77 (t, 6H, CH3).

EXEMPLE 11

N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5'benzoyle)-n-hexanoyloxyméthyl-2 pipérazine (Z = -(CH2)4CH3)

Solide cireux. 1H NMR 8 ppm: 2,27 (m, 2H, CH2C = O), 1,51 (m, 2H CH2-C-C = O), 1,25 (m, 4H, CH2), 0,77 (t, 3H, CH3).

EXEMPLE 12

N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-acétyloxyméthyl-2 pipérazine (Z--CH3)

Point de fusion: 59°C. 1H NMR 8 ppm: 1,93 (s, 3H, CH3C = O).

EXEMPLE 13

N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-tert-butyl acétyloxyméthyl-2 pipérazine (Z = -CH2C(CH3)3)

Point de fusion: 86,6°C. 1H NMR 8 ppm: 2,05 (s, 2H, CH2C = O), 0,92 (s, 9H, CH3).

Les composés suivants ont été préparés selon le même procédé que celui décrit dans l'exemple 8, étapes A, B, C (seules les modifications du spectre 1H NMR sont données).

EXEMPLE 14

N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-N"-(éthyl-1')propyl carbamoyIoxyméthyl-2 pipérazine

^ch0ch_ z = -nh-ch^ 2 3

ch2ch3

Point de fusion: 90,2°C. 1H NMR 8 ppm: 3,55-2,92 (m 5H, CH2NC = O + CH N COO), 1,37 (m, 4H, CH2CH3), 0,82 (t6H, CHa).

EXEMPLE 15

N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-N"-tert-butyl carbamoyloxyméthyl-2 pipérazine (Z = -NH-C(CH3)3)

Composé visqueux. 1H NMR 8 ppm: 1,20 (S, 9H, CH3).

EXEMPLE 16

N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-N"-tert-amyl carbamoyloxyméthyl-2 piperazine (Z = -NH-CH2-C(CH3)3)

Point de fusion: 80°C. 1H NMR 8 ppm: 0,80 (S, 9H, CH3).

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EXEMPLE 17

N,N'-di-(triméthoxy-3,>4',5' benzoyle)-N"-orthochIorophényl carbamoyloxyméthyl-2 pipérazine z =

Cl

Point de fusion: 115°C.1H NMR 5 ppm: 7,3 et 6,7 (2 s 4H, CehU), 6,67-6,42 (m, 4H, C6H2).

EXEMPLE 18

N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-N"-(méthyl-1')-butyl carbamoyloxyméthyl-2 pipérazine z = -nh-ch-(ch2)2-ch3 ch,

Point de fusion: 78°C. 1H NMR 8 ppm: 1,27 (m, 4H, CH2), 1,02 (d, 3H, CH3CH), 0,85 (t, 3H, CH3). EXEMPLE 19

N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyie)-N"-(triméthyi-1 ',2',2')-propyl carbamoyloxyméthyl-2 pipérazine z = -nh-ch-c(ch3)3 ch3

Point de fusion: 86°C. ""H NMR 8 ppm: 0,92 (m, 3H, CH3CH), 0,79 (s, 9H, CH3C).

EXEMPLE 20

N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-N"-(méthyl-3')-butyl carbamoyloxyméthyl-2 pipérazine

.CH-

z = -nh-(ch,) -ch^ 3 2 2 ^ch3

Point de fusion: 71 °C. 1H NMR 8 ppm: 2,17-1,80 (m, 1H, CH(CH3)2), 1,27 (m, 2H, CH2), 0,80 (d, 6H, CH3).

EXEMPLE 21

N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyIe)-N"-(diméthyl-1',3')-butyl carbamoyloxyméthyl-2 pipérazine

.CH.

z = -nh-ch-ch.-chc 3 | 2 ^CH

ch3

Point de fusion: 76°C. -"H NMR 8 ppm: 2,35-1,91 (m, 1H, CH(CH3)2), 1,18 (m, 2H, CH2), 0,98 (d, 3H, CH3-C-N), 0,78 (d, 6H, CH3).

EXEMPLE 22

N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyie)-N"-(méthyI-2')-butyl carbamoyloxyméthyl-2 pipérazine z = -nh-ch2-ch-ch2-ch3 GHj

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Point de fusion: 70°C. 1H NMR S ppm: 1,70 (m, 1 H, CH), 1,22 (m, 2H, CHZ), 0,85 (m, 6H, CH3). TOXICOLOGIE

Les composés de l'invention ont été administrés per os à des souris pour déterminer la toxicité aiguë DL50. Pour tous les composés de la présente invention, la DL50 était supérieure à 700 mg/kg.

PHARMACOLOGIE

L'intérêt pharmaceutique des composés de la présente invention a été établi par les expérimentations pharmaceutiques suivantes:

Inhibition de l'agrégation des plaquettes chez le lapin néo-zélandais

L'expérience a été menée sur des plaquettes provenant du plasma de lapins néo-zélandais.

Des échantillons de sang ont été prélevés dans l'artère auriculaire et placés sur un tampon citrate (3,8%; pH 7,4); le sang a ensuite été centrifugé pendant 15 mn à 1200 tours/mn.

L'échantillon testé a été préparé dans du DMSO puis versé sur des plaquettes riches en plasma pendant 1 mn, puis on a ajouté une dose de 2,5 nM de PAF.

La détermination est réalisée sur un appareil Cronolog Coultronics qui établit le pourcentage de transmission correspondant à la hauteur maximum du pic avant la désagrégation.

On calcule le pourcentage de variation de l'inhibition par référence au pourcentage de transmission (témoin: le DMSO pur).

Cette méthode a été décrite en détail dans LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 41, No 3, p. 275, 1979, JEAN-PIERRE CAZENAVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, Dr. MED., et J. FRASER MUSTARD, M.D., «Aggregation of rabbits piatelets by platelet-activating factor is independent of the release reaction and the arachidonate pathway and inhibited by membrane-active drugs».

Les résultats démontrent que les composés inhibent l'agrégation induite par 2,5 nM de PAF. Vingt-deux tests, effectués sur 22 lapins différents, ont permis de calculer la CI50 des divers composés en utilisant la méthode de régression linéaire.

Les valeurs de CI50 trouvées sur les plaquettes sont les suivantes:

Exemple 1:2,80 • 10-7 Exemple 2:1,00 • 10-7 Exemple 3:3,60 • 10-6 Exemple 4:3,14-10-7 Exemple 5:2,82 • 10-6 Exemple 6:4,5 • 10-5 Exemple 7:1,69-10-7 Exemple 8:2,41 • 10~7 Exemple 9:1,38 ■ 10_s Exemple 10:7,12-10-8 Exemple 11:4,97-10-6 Exemple 12:4,3 • 10-7 Exemple 13:1,21 • 10-7 Exemple 14:1,34 • 10-7 Exemple 15:1,34-IO-7 Exemple 16:1,05 • 10-6 Exemple 17:2,12 • 10-5 Exemple 18:1,04 • 10-7 Exemple 19:1,69-10-7 Exemple 20:1,37 • 10-7 Exemple 21:2,82-10"7 Exemple 22:4,73 • 10"7

PRÉSENTATION - POSOLOGIE

En ce qui concerne l'administration en thérapeutique humaine, par voie orale, les doses actives vont de 1 à 50 mg/kg par jour (comprimés ou gélules conditionnés à 50 mg ou à 100 mg par unité de dosage, par exemple), ou de 0,1 à 5 mg/kg pour administration IV (unités de dosage de 5 à 100 mg dans des ampoules individuelles).

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 679 858 A5

Claims

Revendications

1. Dérivés de la pipérazine répondant à la formule générale I:

yn ny

I

O—C—Z

il o

dans laquelle Y représente h3co h3co et Z représente soit un substituant A dans lequel A est un alcoyle en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 17 atomes de carbone; un groupement cycloalcoyie ayant de 5 à 10 atomes de carbone ou un groupement répondant à la formule générale dans laquelle n est zéro ou un entier compris entre 1 et 5, et Ri, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, un groupement trifluorométhyle, trifluorométhylthio ou trifluoraméthoxy, un groupement méthyle ou méthoxy, ou un substituant NH-A dans lequel A est tel que défini précédemment.

2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, ledit procédé consistant à

a) faire réagir, avec de l'hydroxyméthyi-2 N,N'-dibenzyI pipérazine, en présence de triéthylamine, soit un composé de formule A-CO-CI, dans un solvant aprotique et à température ambiante, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle Z = A, soit un composé de formule A - N = C = O, dans le benzène ou le toluène et à la température de 80°C, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle

Z = NH-A,

b) hydrogéner la pipérazine correspondante obtenue, trisubstituée, de formule II:

r2

R,

R4 Rs

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 679 858 A5

Hg-

ü

il en présence de palladium sur charbon actif dans l'éthanol, pour obtenir une pipérazine monosubsti-tuée de formule III

c) traiter ledit composé avec du chlorure de triméthoxy-3,4,5 benzoyle, dans le benzène, en présence de triéthylamine, à température ambiante, pour donner des dérivés de la pipérazine répondant à la formule générale I.

3. Composition thérapeutique contenant une quantité suffisante d'au moins l'un des composés selon la revendication 1, soit, par unité de dosage, 50 à 100 mg pour l'administration orale ou 5 à 100 mg pour l'administration intraveineuse, associée avec les excipients appropriés au mode d'administration choisi.

/ \

hn nh

III

et

11