CH642357A5

CH642357A5 - 4-((3,4-dialkoxyphenyl)-alkyl)-2-imidazolidinon-derivate und verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH642357A5
Application number: CH975479A
Authority: CH
Inventors: Geza Dr Schneider; Ferenc Dr Andrasi; Pal Berzsenyi; Arpad Lazar; Sandor Dr Elek; Istvan Dr Elekes; Istvan Dr Polgari
Original assignee: Gyogyszerkutato Intezet
Priority date: 1978-11-01
Filing date: 1979-10-31
Publication date: 1984-04-13
Also published as: ATA684179A; IT1162792B; NL7907914A; IT7926949A0; SU1003756A3; US4308278A; HU179019B; GB2036010A; GB2036010B; FR2440360B1; FR2440360A1; AT374187B; DE2943877A1

Description

Die Erfindung betrifft 4-[(3,4-Dialkoxyphenyl)-alkyl]-2--imidazolidinon-Derivate der allgemeinen Formel I

0

II

R4H' NNR5

r3ch worin

-O-CH.

0-R-,

Rj für eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe,

R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

R3 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

R4 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und

R5 für Wasserstoff oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen eine appetitsverringernde Wirkung auf. Die im Handel befindlichen Verbindungen mit appetitsverringernder Wirkung sind mit Ausnahme des Mazindols [5-(4-Chlorphenyl)--2,5-dihydro-3H-imidazo/2,l-a/isoindol-5-ol] Amphetamin-Derivate und zeigen als solche die für Amphetamin charakteristischen schädlichen Nebenwirkungen, d.h. verursachen Euphorie, Schlaflosigkeit und bei Entzug Depression (Infarina, 27. Nov. 1976).

Zielstellung der Erfindung ist es, eine günstigere therapeutische Wirkung aufweisende, appetitsverringernde Verbindungen anderer chemischer Struktur bereitzustellen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu.

Strukturell ähnliche Benzylimidazolidine sind in der DE-OS 1 921 685 beschrieben. Diese Verbindungen wirken blutdrucksenkend und gefässerweiternd. Zu ihrer Herstellung ist eine siebenstufige Synthese angegeben, deren erste fünf Stufen die Anwendung der Cope-Knoevenagel-Kondensation beziehungsweise der Aminosäuresynthese nach Darapski [A. Darapsky: J. prakt. Chem. 146, 250 (1936)] ist, während die letzten beiden Stufen der 1942 veröffentlichten 2-Imidazolidinon-Synthese von Funke entsprechen [A. Funke u.a.: Bull. Soc. Chim. France 806 (1942)].

Bei der Synthese ist nachteilig, dass sie langwierig ist und aus vielen Schritten besteht. Darüberhinaus erfordert die im sechsten Schritt erfolgende Hydrierung einen speziellen Katalysator (Raney-Cobalt), hohe Temperatur (110°C) und hohen Druck (76 atm).

Es ist bekannt, dass die 5,5-disudstituierten Hidantoine mit Lithiumaluminiumhydrid zu 4,4-disubstituierten 2-Imid-azolidinonen reduziert werden können [F.J. Marshall: J. Am. Chem. Soc. 78, 3696 (1956)], jedoch lassen sich die 5-monosubstituierten Hidantoine nicht zu den entsprechenden 4-substituierten 2-ImidazoIidinon-Derivaten reduzieren [I.J. Wilk u.a.: J. Org. Chem. 15, 1020 (1950)].

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass durch eine Änderung der Reaktionsbedingungen auch die 5-monosubstituierten Hidantoine zu 4-substituierten 2-Imidazoli-dinon-Verbindungen reduzierbar sind. Das Wesen des Verfahrens besteht darin, dass die Hidantoinderivate in der

ätherischen Lösung eines Überschusses an Lithiumalumi-inumhydrid suspendiert werden und dann dem Reaktionsgemisch allmählich Tetrahydrofuran zugesetzt wird. Auf diese Weise geht das in Äther nicht, in Tetrahydrofuran 5 hingegen gut lösliche Hidantoin-Derivat nach und nach in Lösung, das Lithiumaluminiumhydrid liegt bis zum Schluss der Reaktion im Überschuss vor und reduziert das Hidantoin-Derivat in guter Ausbeute (72-87 %) zu dem entsprechenden 2-Imidazolidmon-Derivat.

io Die 5-substituierten Hidantoin-Derivate werden erhalten, indem man das entsprechende aromatische Aldehyd mit Hidantoin kondensiert und das erhaltene'Benzylidenhidan-toin-Derivat mit Natriumamalgam reduziert. Die 5-substi-tuierten Hidantoin-Derivate können auch mit der Bucherer-15 Bergs-Synthese hergestellt werden. Letztere Methode ist auch zur Herstellung der 5,5-disubstituierten Hidantoine geeignet.

Es wurde demnach für die Synthese der 4-substituierten 2-Imidazolidinon-Derivate der allgemeinen Formel I eine kürzere, nur aus vier Schritten bestehende, einfachere und 2o universell anwendbare Methode gefunden.

4-substituierte 2-Imidazolidinon-Derivate wurden auch durch katalytische Hydrierung von l,3-Dihydro-2H-imid-azol-2-on-Derivaten hergestellt. Nach Literaturangaben kann die Reduktion in Gegenwart von Adam-Katalysator vorge-25 nommen werden, wobei für den Fall, dass das Molekül einen Phenylring enthält, auch dieser gesättigt wird [R. Duschinsky u.a.: J. Am. Chem. Soc. 68, 2350 (1946)]. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die 4-Dialk-oxyphenyl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-one in Gegenwart von 30 Adam-Katalysator ohne Sättigung des Phenylringes zu 2-Imidazolidinonen hydriert werden können.

Schliesslich wurden auch auf die in der DE-OS 1 921 685 beschriebene Weise 4-substituierte 2-Imidazolidinon-Ver-bindungen hergestellt.

35 Gegenstand der Erfindung ist demnach auch ein Verfahren zur Herstellung von 4-[(3,4-Dialkoxyphenyl)-alkyl]--2-imidazolidinon-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von Rl5 R2, R3, R4 und R5 die gleiche wie oben ist. Für das erfindungsgemässe Verfahren ist charakte-4o ristisch, dass man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie oben ist, während R3, R4 und R5 für Wasserstoffatom stehen, Hidantoinderivate der allgemeinen Formel II

HM

NH

0

c

C-CH,

R,

0-CH,

Ii

0-R.

worin die Bedeutung von Rx und R2 die gleiche wie oben ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen so Formel I, in denen die Bedeutung von Rx und Rs die gleiche wie oben ist, während R2 und R5 für Wasserstoff, R4 für Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, l,3-Dihydro-2H-imidazol-2-on-Derivate der allgemeinen Formel III

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4

R4-îTx xWH

r^C

I !

C-CH,

O-CH,

III'

0-R,

worin die Bedeutung von R2 und R3 die gleiche wie oben ist, während R4 für Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, katalytisch hydriert, oder c) zur Herstellung von Verbindungen .der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von die gleiche wie oben ist, während R2, R3, R4 und R5 für Wasserstoff stehen, ein Carbaminsäureester-Derivat der allgemeinen Formel IV

«6

UH,

0

-o-Ö

I

IV

CH2 CH-CHg-^

0-R,

•0-CH.

worin die Bedeutung von Rx die gleiche wie oben ist, während R6 für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, mit einer organischen oder anorganischen Base umsetzt,

und zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Ri, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie. oben hat und R4 und Ra für Alkoxycarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Bedeutung von R1; R2 und R3 die gleiche wie oben ist, während R4 und R5 für Wasserstoff stehen, mit Trichloressigsäurealkylestern umsetzt, oder zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von R2, R3, R4 und R5 die gleiche wie oben ist und Rj für eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen steht, eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Bedeutung von R2, R3 R4 und R5 die gleiche wie oben ist, während Ri für Benzylgruppe steht, katalytisch hydriert und das erhaltene Produkt mit einem Cycloalkylhalogenid mit 3-6 Kohlenstoffatomen alkyliert.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von Ri und R2 die gleiche wie oben ist, während Rs, R4 und R6 für Wasserstoffatom stehen, werden zweckmässig hergestellt, indem man Hidantoin-Derivate der allgemeinen Formel II in einem Äther, in Dioxan, Hexamethylphosphorsäuretriamid, 1,2-Dimethoxyäthan, vorzugsweise in einem Gemisch aus Äther und Tetrahydrofuran, mit dem 0,25-10fachen, vorzugsweise dem l,2-5fa-chen der molaren Menge an Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 20 und + 100°C, vorzugsweise 60-65°C, reduziert.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von Rx und R3 die gleiche wie oben ist, R2 und Rä Wasserstoff und R4 Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, werden zweckmässig hergestellt, indem man l,3-Dihydro-2H-imid-azol-2-one der allgemeinen Formel III, in denen die Bedeutung von Rj und R3 die gleiche wie oben ist, während

R4 für Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, in Gegenwart der 5-500 %igen Menge Adam-Katalysator in Wasser, Alkohol oder niederen Carbonsäuren, vorzugsweise Essigsäure, katalytisch hydriert. 5 Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von Rx die gleiche wie oben ist, während R2, R3, R4 und R5 für Wasserstoff stehen, werden zweckmässig hergestellt, indem man Carbaminsäureester-Derivate der allgemeinen Formel IV mit einer organischen io oder anorganischen Base, vorzugsweise mit Alkalilauge, in einem wässrigen oder wasserfreiem Alkohol, vorzugsweise in Wasser, umsetzt.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von Rj, R2 und R3 die gleiche wie ls oben ist, während R4 und R5 für Alkoxycarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, werden zwcekmässig hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von Rx, R2 und R3 die gleiche wie oben ist, während R4 und R5 für Wasserstoff stehen, mit 2o dem Überschuss eines Trichloressigsäurealkylesters, vorzugsweise des Methyl- oder Äthylesters, in einem zwischen 140 und 250°C siedenden Lösungsmittel wie Xylol, Dimethyl-formamid, Dimethylsulfoxyd, vorzugsweise jedoch ohne Lösungsmittel im Überschuss des Trichloressigsäurealkyl-25 esters, umsetzt.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von R2, R3, R4 und R5 die gleiche wie oben ist, während Rt für eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen steht, werden zweckmässig hergestellt, in-3o dem man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von R2, R3, R4 und R5 die gleiche wie oben ist, während Rt für Benzylgruppe steht, katalytisch hydriert und das erhaltene Produkt in Dimethylformamid, niederen Alkanolen, Wasser, vorzugsweise in Dimethylsulfoxyd, 35 in Gegenwart von wasserfreiem Kalium- oder Natrium-carbonat mit einem Cycloalkylhalogenid, mit 3-6 Kohlenstoffatomen, zweckmässig mit einem Cycloalkylbromid, alkyliert.

Die Herstellung der Ausgangsstoffe für das erfindungs-40 gemässe Verfahren ist in folgenden Publikationen beschrieben: E. Späth u.a.: Ber. 67, 1214 (1934); N. Hirao: J. Chem. Soc. Japan 53, 479 (1932); V. Deulofeu u.a.: Z. Physiol. Chem. 219, 233 (1933); G.A. Stein u.a.: J. Am. Chem. Soc 77, 700 (1955); A. Kaufmann u.a.: Ber. 49, 675 (1916); 45 J Koo: J. Am. Chem. Soc. 75, 2000 (1953); S. H. Pine u.a.: J. Org. Chem. 36, 829 (1971), und J. Graymore: J. Chem. Soc. 2283 (1924).

Die appetitsverringernde Wirkung wurde an CFY-Rat-ten auf folgende Weise untersucht. Die Versuchstiere wur-5o den 24 Stunden lang nicht gefüttert, dann wurden die Verbindungen p.o. verabreicht und eine halbe Stunde später Futter ad libitum angeboten. Gemessen wurde die Futteraufnahme in den folgenden 5 Stunden. Die Änderung des Körpersgewichtes der Tiere und die aufgenommene Menge 55 festes, granuliertes Futter beziehungsweise gezuckerte Milch oder geschälte Kartoffeln wurden bestimmt und daraus die ED50-Werte berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengefasst.

5

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TABELLE 1

Verbindung

ED5ox mg/kg p.o.

Akute LD50 mg/kg p.o. Ratten Mäuse

Therap. Index

D- Amphetamin

5,0

382

601

7,6

Mazindol

25,84

250

106

9,7

Fenfluramine

7,5

1383

170-2902 (100 i.p.)

20,3

Chlorphentermine

12,55

375

2505

30,0

Ia

10,5

760

2050 (680 i.p.)

72,5

D-Amphetin, Aktedron, Benzedrin:

D-a-Methylbenzoläthanamin-sulfat Mazindol (Sandoz), Sanorex, Terenac:

5-(4-Chlotphenyl)-2J5-dihydro-3H-imidazo/2)l-a/isoindol-ol Fenfluramine (Servier), Ponderax, Ponderai, Pondimin:

i DL-N-Äthyl-a-methyl-3-(trifluoromethyl)-benzoäthanamin--hydrochlorid

Chlorphentermine (Warner-Lambert), Pre-Sate, Desopimon: a,a-Dimethyl-4-chlor-benzoläthanamin-hydrochlorid

Ia:

4-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methyl]-2-imidazoli-dinon.

1 E. J. Warawa u.a.: J. Med. Chem. 18, 71 (1975)

2 E. Usdin: Psychotropic Drugs, 1972

3 E. Macko u.a.: Arch. int. Pharmacodyn. 200, 102 (1972)

4 Mazindol-Prospekt, Noordwijkerhout, Netherland, 1974

5 Int. Symp. on Amphetamine and Related Compounds, Milano, 1970

x ED50: diejenige Dosis (p.o.), bei der die Ratte nach 24 Stunden Hungern innerhalb von 5 Stunden halb so viel frisst wie die Kontrolle beziehungsweise ihre Gewichtszunahme halb so gross ist wie die der Kontrolle.

Aus den Daten der Tabelle 1 ist ersichtlich, dass unter den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine Verbindung (Ia) gefunden wurde, deren appetitsverringernde Wirkung besser ist als die der im Handel befindlichen Verbindungen der gleichen Wirkungsrichtung. Auch der therapeutische Index dieser Verbindung ist besser als der des besten im Handel befindlichen Appetitszüglers.

Die gegenwärtig im Handel befindlichen, den Appetit vermindernden Präparate sind beinahe ohne Ausnahme psy-chostimulierende Verbindungen. Demgegenüber haben die erfindungsgemässen Verbindungen einen schwach sedativen Charakter und ein leichte hypotensive Wirkung. Diese günstigen Nebenwirkungen können eine vorteilhaftere therapeutische Anwendung ermöglichen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können zu pharmazeutischen Präparaten formuliert werden, indem man ein 4-[(3,4-Dialkoxyphenyl)-alkyl]-2-imidazolidinon-Derivat der allgemeinen Formel I mit nicht toxischen, physiologisch verträglichen, inerten Streck- und/oder Trägermitteln zusammen auf die in der Arzneimittelindustrie übliche Weise zu Präparaten verarbeitet.

Die tägliche Dosis der Verbindungen für Erwachsene beträgt 20-50 mg.

Für das erfindungsgemässe Verfahren werden folgende Ausführungsbeispiele gegeben.

Beispiel 1

4-[(3-Phenylmethoxy-4-methoxyphenyl)-methyl]-2-imid-azolidinon

5 Schritt a)

5-[(3-Phenylmethoxy-4-methoxyphenyl)-methylen J-2,4--imidazolidindion

24,23 g (100 mMol) 3-Phenylmethoxy-4-methoxybenz-10 aldehyd [E. Späth u.a.: Ber. 67, 1214 (1934)] und 10,01 g Hidantoin (100 mMol) werden in einem Gemisch aus 38 ml wasserfreier Essigsäure und 19,5 g wasserfreiem Natrium-acetat unter Schütteln auf 140°C erwärmt. Die erhaltene klare Lösung wird bei 15'8-162°C 2,5 Stunden lang am 15 Rückfluss gekocht, dann auf 25°C abgekühlt und auf 250 ml Eiswasser gegossen. Das erhaltene Harz fällt nach etwa 30 Minuten kristallin auseinander. Die Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit 50 ml Wasser, zweimal mit 50 ml Äthanol und schliesslich zweimal mit 50 ml Äther gewa-20 sehen. 14,75 g (45,5%) Produkt werden erhalten, das bei 249-251°C schmilzt.

Analyse für C18H16N204 (M = 324,34)

berechnet: C 66,66% H 4,97% N 8,64% gefunden: C 66,33% H 5,22% N 8,45%

25

Schritt b)

5-[(3-Phenylmethoxy-4-methoxyphenyl)-methylen-2,4--imidazolidindion

30 32,43 g des gemäss Schritt a) erhaltenen Produktes (100 mMol) werden in 200 ml Wasser suspendiert. Zu der Suspension werden 13 ml 10 n Natriumhydroxydlösung gegeben. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch bei 50°C unter Rühren innerhalb von 45 Minuten mit 342 g 2%igem 35 Natriumamalgam versetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur durch gelegentliche Eiskühlung bei 50-58°C gehalten. Die erhaltene klare Lösung wird zusammen mit dem Natriumamalgam weitere 45 Minuten lang bei 50°C gerührt. Dann wird die Lösung von dem Quecksilber dekan-40 tiert, das Quecksilber wird zweimal mit 30 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden auf — 10°C gekühlt und dann mit 60 ml konzentrierter Salzsäure unter Rühren angesäuert, wobei darauf zu achten ist, dass die Temperatur unter 50°C bleibt. Nach lOminütigem 45 Abstehen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Das abfiltrierte Produkt wird in 350 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-50 trocknet und dann im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand werden 300 ml Benzol gegeben, dann wird erneut eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit 80 ml Äther verrieben, nach 30minütigem Abstehen werden die Kristalle abfiltriert und mit 30 ml Äther gewaschen. 23,62 g (72,4%) 55 Produkt werden erhalten, das bei 147-149°C schmilzt. Analyse für C18Hi8N204 (M = 326,35)

berechnet: C 66,25% H 5,56% N 8,58% gefunden: C 66,25% H 5,61% N 8,39%

60 Schritt c)

4-[(3-Phenylmethoxy-4-methoxyphenyl)-methyl]-2-imidazo-lidinon

19,0 g (500 mMol) Lithiumaluminiumhydrid werden in 65 250 ml wasserfreiem Äther gelöst. Zu der Lösung werden in kleinen Portionen innerhalb von 30 Minuten 32,64 g (100 mMol) des gemäss Schritt b) erhaltenen Produktes - ■ gegeben. Während der Zugabe wird die Suspension am

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6

Riickfluss gekocht. Dann werden zu der Suspension unter Rühren innerhalb von 30 Minuten 250 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gegeben. Beim Zusazt des Tetrahydrofurans siedet die Suspension heftig und muss deshalb von Zeit zu Zeit gekühlt werden. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird unter Kühlung durch Zusatz von 100 ml Äthylacetat zersetzt, dann wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in 1200 ml Eiswasser eingegossen. Das Gemisch wird mit 200 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann viermal mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Zu dem harzigen Rückstand werden 300 ml Benzol gegeben und dann erneut eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 100 ml Äther vermischt, worauf sich Kristalle ausscheiden, die nach 30minütigem Abstehen abfiltriert und zweimal mit 50 ml Äther gewaschen werden. 26,03 g (83,4%) Produkt werden erhalten, das bei 154 bis 157°C schmilzt. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das Produkt bei 156-158°C.

Analyse für C18H20N2O3 (M = 312,37)

berechnet: C 69,21% H 6,45% N 8,97% gefunden: C 69,28% H 6,58% N 8,85%

Beispiel 2

4-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-methyl]-2-imid-azolidinon

Schritt a)

3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd

15,22 g (100 mMol) Isovanillin werden in 125 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Zu der Lösung werden 27 g wasserfreies, pulverisiertes Kaliumcarbonat gegeben. Die Suspension wird bei 60°C 30 Minuten lang gerührt. Dann werden innerhalb einer Stunde 12,9 ml (120 mMol) Cyclopen,-tylbromid zugegeben, wobei die Temperatur auf 60°C gehalten wird. Bei dieser Temperatur wird' die Suspension noch 8 Stunden lang gerührt, dann auf 25°C abgekühlt und in 500 ml Wasser gegossen. Die wässrige Emulsion wird viermal mit 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen werden zweimal mit 20 ml n Natronlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird' mit 100 ml Benzol versetzt und erneut eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird im Vakuum fraktioniert. 20,65 g (94,0%) Produkt werden erhalten. Siedepunkt: 136-138°C (0,01 Torr). Analyse für C13H1603 (M = 220,28)

berechnet: C 70,89% H 7,32%

gefunden: C 70,78% H 7,27%

Schritt b)

5-[ (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-methylen ]-2,4--imidazolidindion

22,03 g (100 mMol) des gemäss Schritt a) erhaltenen Produktes werden mit 10,01 g (100 mMol) Hidantoin auf die im Schritt a) des Beispiels 1 beschriebene Weise umgesetzt. 13,95 g (46,1%) Produkt werden erhalten, das bei 223-225°'G schmilzt.

Analyse für C16H1BN204 (M = 302,33 %)

berechnet: C 63,57% H 6,00% N 9,26% gefunden: C 63,15% H 5,93% N 9,15%

Schritt c)

5-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-methyl]-2,4-imid-azolidindion s Man geht von 30,23 g (100 mMol) des gemäss Schritt b) erhaltenen Produktes aus und arbeitet auf die im Schritt b) des Beispiels 1 beschriebene Weise. 20,82 g (68,5%) Produkt werden erhalten, das bei 149-151°C schmilzt. Analyse für C16H20N2O4 (M = 304,35)

io berechnet: C 63,14% H 6,62% N 9,20%

gefunden: C 63,15% H 6,74% N 9,05%

Schritt d)

4-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-methyl]-2-imid-15 azolidinon

Man geht von 30,43 g (100 mMol) des gemäss Schritt c) erhaltenen Produktes aus und arbeitet auf die im Schritt c) des Beispiels 1 beschriebene Weise. 21,05 g (72,5%) Pro-2o dukt werden erhalten, das bei 110-113°C schmilzt. Nach Umkristallisieren aus Aceton liegt der Schmelzpunkt bei 115-116°C.

Analyse für C16H?aN203 (M = 290,37)

berechnet: C 66,18% H 7,64% N 9,65% 25 gefunden: C 66,10% H 7,80% N 9,62%

Beispiel 3

4-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-methyl]~2-imid-azolidinon

30

Schritt a)

4-[(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-methyl]-2-imidazolidinon

31,24 g (100 mMol) des im Schritt c) des Beispiels 1 er-35haltenen Produktes werden in einem Gemisch aus 300 ml Tetrahydrofuran und 130 ml Methanol kochend gelöst. Die Lösung wird in Gegenwart von 3 g 10%iger Palladiumaktivkohle bei 40-50°C hydriert. (Innerhalb von 75 Minuten werden 100 mMol Wasserstoff verbraucht). Der Kata-40 lysator wird abfiltriert und dreimal mit einem Gemisch aus 100 ml Chloroform und 100 ml Methanol kochend gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit werden vereinigt und eingedampft. Zu dem Eindampfrückstand werden 300 ml Benzol gegeben und dann das Eindampfen fortgesetzt. Der 45 Rückstand wird mit 100 ml Äther vermischt, die sich ausscheidenden Kristalle werden nach 30minütigem Abstehen abfiltriert und mit 50 ml Äther gewaschen. 20,38 g (91,5%) Produkt werden erhalten. Schmelzpunkt: 192-202°C, nach Umkristallisieren aus Methanol 206-208°C. (In der DE-OS 50 1 921 685 ist ein Schmelzpunkt von 198-199°C angegeben).

Schritt b)

4-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-methyl]-2-imid-azolidinon

55

22,22 g (100 mMol) des gemäss Schritt a) des Beispiels 3 erhaltenen Produktes werden in 220 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Zu der Lösimg werden 27 g pulverisiertes, wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben. Die- Suspension wird bei 60 60°C 30 Minuten lang gerührt. Dann werden während 60 Minuten 12,9 ml (120 mMol) Cyclopentylbromid zugesetzt, wobei die Temperatur bei 60°C gehalten wird. Dann wird die Suspension weitere 20 Stunden lang bei 60°C gerührt, schliesslich auf 25°C abgekühlt und in 800 ml Wasser ge-65 gössen. Die wässerige Emulsion wird viermal mit 400 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 50 ml n Natronlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann einge

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dampft. Der ölige Rückstand wird mit 200 ml Benzol versetzt und erneut eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit 150 ml Äther vermischt, das sich ausscheidende kristalline Produkt wird nach 30minütigem Abstehen abfiltriert und mit 50 ml Äther gewaschen. 21,30 g (73,4%) Produkt werden erhalten. Schmelzpunkt: 104-107°C (nach Umkristallisieren aus Aceton: 115-116°C). Das Produkt ist aufgrund seiner physikalischen Kennwerte identisch mit dem gemäss Schritt d) des Beispiels 2 erhaltenen Produkt.

Beispiel 4

4-[ (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-methyl]-2-imid-azolidinon-l,3-dicarbonsäuredimethylester

29,04 g (100 mMol) des gemäss Schritt d) des Beispiels 2 erhaltenen Produktes werden bei 180°C auf dem Ölbad mit 40 ml Trichloressigsäuremethylester vermischt. Der Ausgangsstoff geht schnell in Lösung. Das entstehende Chloroform destilliert in etwa 15 Minuten ab, danach wird die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 200 ml Äther versetzt. Nach 30minütigem Abstehen werden die Kristalle abfiltriert und zweimal mit 50 ml Äther gewaschen. 34,62 g (85,2%) Produkt werden erhalten, das bei 138-140°C schmilzt.

Analyse für C20H26N2O, (M = 406,44)

berechnet: C 59,10% H 6,45% N 6,89% gefunden: C 59,06% H 6,52% N 6,92%

Beispiel 5

4-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-methyl]-2-imid-azolidinon

Schritt a)

2-Cyano-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-propen-säureäthylester

22,03 g (100 mMol) des gemäss Schritt a) des Beispiels 2 erhaltenen Produktes werden in 50 ml Benzol gelöst. Zu der Lösung werden 21,4 ml (200 mMol) Cyanessigsäure-äthylester, 2 g Ammoniumacetat und 2 ml Essigsäure gegeben. Die erhaltene Lösung wird durch einen Claisen-Auf-satz destilliert, das abdestillierte Benzol wird ersetzt. In etwa 5 Stunden werden 200 ml Benzol zugesetzt beziehungsweise abdestilliert. Die Lösung wird eingeengt, wobei das Produkt kristallisiert. Das abfiltrierte Produkt wird zuerst mit 50 ml Hexan, dann zweimal mit 50 ml Äther gewaschen. Der Rückstand wird in 120 ml Chloroform gelöst, zu der etwas trüben Lösung werden 10 g wasserfreies Magnesiumsulfat gegeben. Die Suspension wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Benzol versetzt und erneut eingedampft. Der erhaltene Eindampfrückstand wird mit 100 ml Äther versetzt. Die ausfallenden Kristalle werden abfiltriert und zweimal mit 30 ml Äther gewaschen. 24,85 g (79,0%) Produkt werden erhalten, das bei 109-110°C schmilzt.

Analyse für C18H21N04 (M = 315,38)

berechnet: C 68,55% H 6,71% N 4,44% gefunden: C 68,53% H 6,67% N 4,57%

Schritt b)

a-Cyano-3-cyclopentyloxy-4-methoxy-benzopropionsäure-äthylester

31,54 g (100 mMol) des im vorhergehenden Schritt a) erhaltenen Produktes werden in einem Gemisch aus 340 ml Methanol, 100 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wird in Gegenwart von 5 g 10%iger Palladiumaktivkohle hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff (etwa nach 8 Stunden)1 wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Dann werden 300 ml Benzol zugesetzt, die Lösung wird erneut eingedampftt. Der kristalline Rückstand wird 5 mit 60 ml Hexan auf ein Filter aufgebracht. 29,72 g (93,8%) Produkt werden erhalten. Schmelzpunkt: 53-55°C.

Analyse für C^H^NC^ (M = 317,39)

berechnet: C 68,12% H 7,30% N 4,41% gefunden: C 68,19% H 7,42% N 4,51%

10

Schritt c)

a-Cyano-3-cyclopentyloxy-4-methoxy-benzopropiorisäure-hydrazid

15 31,79 g (100 mMol) des im vorhergehenden Schritt b) erhaltenen Produktes werden in 100 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden 6,56 ml (132 mMol) Hydrozinhydrat gegeben, dann wird das Gemisch bei 25°C stehen gelassen. Nach etwa 60 Minuten beginnt das Produkt zu kristallisie-20 ren. Die kristallhaltige Suspension wird filtriert, die Kristalle werden zweimal mit 150 ml Äther gewaschen. 28,61 g (94,51 %) Produkt werden erhalten. Schmelzpunkt: 149 bis 150°C.

Analyse für C16H21N30, (M = 303,37)

25 berechnet: C 63,35% H 6,98% N 13,85% gefunden: C 63,46% H 7,06% N 13,82%

Schritt d)

[ 1 -Cyano-2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-äthyl]-30 -carbaminsäuremethylester

30,34 g (100 mMol) des im vorhergehenden Schritt c) erhaltenen Produktes werden bei 0-5°C in 250 ml n Schwefelsäure suspendiert. Zu der Suspension wird unter Kühlen 35 und Rühren innerhalb von 60 Minuten die Lösung von 7,60 g (110 mMol) Natriumnitrit in 16 ml Wasser gegeben, wobei die Temperatur bei 0-5°C gehalten wird. Bei der gleichen Temperatur wird das Gemisch noch weitere 30 Minuten lang gerührt und dann mit 200 ml Dichlormethan ver-« setzt. Nach weiteren 15 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur wird die wässrige Phase abgetrennt und zweimal mit 40 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 30 ml Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock-45 net, mit 350 ml Methanol versetzt, und ein Teil des Methanols sowie das Dichlormethan werden über einen 30 cm-Raschig-Aufsatz abdestllliert. Auf diese Weise werden etwa 150 ml einer methanolischen Lösung erhalten, die vier Stunden lang am Rückfluss gekocht wird. Dann wird die Lö-50 sung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Isopropanol versetzt und erneut eingedampft. Der Rückstand wird aus 80 ml Isopropanol umkristallisiert. 27,82 g (87,52%) Produkt werden erhalten. Schmelzpunkt: 121-122°C.

55 Analyse für C17H22N204 (M = 318,38)

berechnet: C 64,13% H 6,97% N 8,80% gefunden: C 64,19% H 6,84% N 8,87%

Schritt e)

60 (2-Amino-l-( <3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl>-methyl)--äthyl]-carbaminsäureäthylester-hydrochlorid

31,84 g (100 mMol) des gemäss dem vorhergehenden Schritt d) erhaltenen Produktes werden in 600 ml Metha-65 noi in Gegenwart von 15 g Raney-Cobalt und 10 ml Tri-äthylamin bei 100-110°C unter einem Druck von 100-120 at hydriert. Nach 12stündigem Hydrieren wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.

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8-

Das erhaltene harzige Produkt in 160 ml Äthylacetat gelöst und der pH-Wert der Lösung mit 5 molar salzsaurem Äthanol auf 2,5-3,0 eingestellt. Die erhaltene kristalline Suspension wird auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur über Nacht stehen gelassen. Anderntags werden die Kristalle abfiltriert und zuerst mit 100 ml Aceton, dann mit 100 ml Äther gewaschen. 25,12 g (64,34%) Produkt werden erhalten, das bei 155-158°C schmilzt.

Analyse für C„H26N204. HCl (M = 358,87)

berechnet: C 56,90% H 7,58% N 7,81% gefunden: C 56,79% H 7,70% N 7,69%

Schritt f)

4-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-methyl]-2-imid-azolidinon

35,89 g (100 mMol) des im vorhergehenden Schritt e) erhaltenen Produktes werden zusammen mit 350 ml 3n Natronlauge bei 90-95°C 60 Minuten lang gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 25°C abgekühlt und bei dieser Temperatur über Nacht stehen gelassen. Anderntags werden die Kristalle abfiltriert, zweimal mit 100 ml Wasser, zweimal mit 100 ml Isopropanol und schliesslich mit 100 ml Äther gewaschen. 22,41 g (77,32%) Produkt werden erhalten. Schmelzpunkt: 107-111°C, nach Umkristallisieren aus ■ Aceton 114-115,5°C.

5 Die physikalischen Kennwerte zeigen, dass das Produkt mit dem des Schrittes d) im Beispiel 2 identisch ist.

Beispiel 6 Herstellung eines Arzneimittelpräparates

10

Zur oralen Verabreichung geeignete, pharmazeutischen Zwecken dienende Tabletten mit 10 mg Wirkstoffgehalt werden in folgender Zusammensetzung hergestellt:

i5 4-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-

methyl]-2-imidazolidinon 0,010 g

Weizenstärke 0,042 g

Milchzucker 0,037 g

Carboxymethylcellulose 0,006 g

20 Talkum 0,005 g

Durchschnittsgewicht einer Tablette: 0,100 g

Claims

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2. 4- [(3-Phenylmethoxy-4-methoxyphenyl)-methyl] -2--imidazolidinon als Verbindung nach Anspruch 1.

3. 4-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-methyl]-2--imidazolidinon als Verbindung nach Anspruch 1.

4. 4-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-methyl]-2--imidazolidinon-l,3-dicarbonsäuredimethylester als Verbindung nach Anspruch 1.

5. Verfahren zur Herstellung von 4-[(3,4-Dialkoxyphe-nyl)-aIkyl]-2-imidazolidinon-Derivaten der Formel I, in der

Rx für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe,

R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und

R3, R4 und R5 für Wasserstoff stehen,

dadurch gekennzeichnet, dass man Hidantoin-Derivate der Formel II

0-R,

in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

6. Verfahren zur Herstellung von 4-[(3,4-Dialkoxyphe-nyl)-alkyl]-2-imidazolidinon-Derivaten der Formel I, in der Rx für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe,

R2 für Wasserstoff,

Rs für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R4 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

R5 für Wasserstoff, steht,

dadurch gekennzeichnet, dass man l,3-Dihydro-2H-imida-zol-2-on-Derivate der Formel III

(IID

O-CH.

katalytisch hydriert.

7. Verfahren zur Herstellung von 4-[(3,4-Dialkoxyphe-15 nyl)-alkyl]-2-imidazolidinon-Derivaten der Formel I, in der Rt für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe und

R2, Rs, R4 und R5 für Wasserstoff stehen,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbaminsäure-20 ester-Derivat der Formel IV

R--0-ÌL

b HH

25

O-CH

(TV)

O-CH^ TO

0-R-,

in der R6 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, mit einer organischen oder anorganischen Base umsetzt.

8. Verfahren zur Herstellung von 4-[(3,4-Dialkoxyphe-35 nyl-alkyl]-2-imidazolidinon-Derivaten der Formel I, in der

Rj für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe,

R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

40 R3 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

R4 und R5 für eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,

dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der For-« mei I, in der R4 und Rg für Wasserstoff stehen, mit Trichlor-essigsäurealkylestern umsetzt.

9. Verfahren zur Herstellung von 4-[(3,4-Dialkoxyphe-nyl)-alkyl]-2-imidazolidinon-Derivaten der Formel I, in der

R1 für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoff-50 atomen,

R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

Rs für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

55 R4 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

R5 für Wasserstoff oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,

60 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in der Ri für die Benzylgruppe steht, katalytisch hydriert und das erhaltene Produkt mit einem Cycloalkylhalo-genid mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen alkyliert.

10. Arzneimittelpräparate, dadurch gekennzeichnet, dass 65 sie Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 enthalten.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. 4-[(3,4-Dialkoxyphenyl)-alkyl]-2-imidazolidinon-De-rivate der Formel I

0

II

SH-R5

R,-CH

C-CH,

O-CH

O-R-i in der

Ri für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe,

R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

Rs für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R4 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

R5 für Wasserstoff oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
3

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