CH649222A5 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THERAPEUTIC USE, FOR DIAGNOSTIC USE AND AS A FOOD SUPPLEMENT. - Google Patents
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Description
La presente invenzione concerne una nuova composizione ad attività terapeutica, avente altresì utilità diagnostica ed impiego per l'integrazione di regimi alimentari. The present invention relates to a new composition with therapeutic activity, also having diagnostic utility and use for the integration of food regimes.
Più specificamente la presente invenzione ha per oggetto un'associazione di principi attivi capace di favorire il rilascio di ormone somatotropo (G.H.) e di insulina cosicché trova impiego terapeutico per la stimolazione dell'accrescimento corporeo e dell'incremento ponderale. More specifically, the present invention relates to an association of active ingredients capable of promoting the release of somatotropic hormone (G.H.) and insulin so that it is therapeutically used for stimulating body growth and weight gain.
Inoltre l'associazione della presente invenzione trova impiego nel controllo diagnostico della funzionalità ipofisaria. Furthermore, the association of the present invention is used in the diagnostic control of pituitary functionality.
E noto che la somministrazione intravenosa di 30 g di arginina (Floyd J.C. e coll., «Clin. Res.», 322, 1965; Merimee Thomas J. e coll., «Effect of Arginine on Serum levels of Human Growth-Hormone», in «The Lancet», 668, 1965) è seguita da un aumento dell'insulinemia e dell'ormone somatotropo. It is known that the intravenous administration of 30 g of arginine (Floyd JC et al., «Clin. Res.», 322, 1965; Merimee Thomas J. et al., «Effect of Arginine on Serum levels of Human Growth-Hormone» , in "The Lancet", 668, 1965) is followed by an increase in insulinemia and somatotropic hormone.
Ricerche succesive [Penny R. e coll., «Sequential Study of Arginine Monochloride and Normal Saline as Stimuli to Growth Hormone Release», in «Metabolism», 19 (2), 165, 1970] hanno confermato che la somministrazione endovenosa di 0,5 g/kg di arginina provoca un aumento significativo di ormone somatotropo ed un rilascio di insulina. Subsequent research [Penny R. et al., "Sequential Study of Arginine Monochloride and Normal Saline as Stimuli to Growth Hormone Release", in "Metabolism", 19 (2), 165, 1970] have confirmed that the intravenous administration of 0, 5 g / kg of arginine causes a significant increase in somatotropic hormone and an insulin release.
Infine, è noto che l'ormone somatotropo e l'insulina, unitamente agli ormoni tiroidei, provvedono alla maturazione del sistema nervoso centrale (Roger Jack L., «Evidence for Thyroxine-growth Hormone Interaction during Brain Development», in «Nature», 282, 414,1979), come è dimostrato dall'aumentata sintesi delle po-liammine per cui è evidente il contributo terapeutico della presente invenzione sotto questo specifico aspetto. Finally, it is known that somatotropic hormone and insulin, together with thyroid hormones, mature the central nervous system (Roger Jack L., "Evidence for Thyroxine-growth Hormone Interaction during Brain Development", in "Nature", 282, 414,1979), as shown by the increased synthesis of polyamines for which the therapeutic contribution of the present invention is evident in this specific aspect.
Sotto il profilo diagnostico, infine, l'iniezione endovenosa di arginina è usata come test diagnostico, specialmente in pediatria per verificare la funzionalità ipofisaria. Finally, from a diagnostic point of view, the intravenous injection of arginine is used as a diagnostic test, especially in pediatrics to verify the pituitary function.
L'arginina, come cloridrato od aspartato, associata ad altri aminoacidi e vitamine, e la lisina, associata a vitamine, sono da tempo utilizzate nella terapia del sovraffaticamento fisico e psichico di stati di anoressia e di stati di carenze proteiche. Arginine, as hydrochloride or aspartate, associated with other amino acids and vitamins, and lysine, associated with vitamins, have long been used in the therapy of physical and mental over-fatigue of states of anorexia and states of protein deficiencies.
Scopo principale della presente invenzione è quello di fornire una composizione capace, invece, di stimolare l'increzione di ormone somatotropo e di insulina. The main object of the present invention is to provide a composition capable, instead, of stimulating the somatotropic hormone and insulin incretion.
Un altro scopo della presente invenzione è quello di realizzare siffatta composizione che sia somministrabile per via orale e sia capace di stimolare l'ormone somatotropo e l'insulinemia, sia a scopo terapeutico, sia per integrare l'alimentazione dell'uomo e degli animali domestici. Another object of the present invention is to provide such a composition which can be administered orally and is capable of stimulating the somatotropic hormone and insulinemia, both for therapeutic purposes and to supplement the nutrition of humans and pets. .
Un ulteriore scopo della presente invenzione è quello di realizzare una composizione del tipo anzidetto che trovi del pari impiego in campo diagnostico. Questi scopi vengono conseguiti con una composizione farmaceutica per uso orale, caratterizzata dal contenere, in associazione, arginina e lisina come tali o in forma di sali non tossici, farmacologicamente accettabili. A further object of the present invention is to provide a composition of the aforesaid type which is of the same use in the diagnostic field. These aims are achieved with a pharmaceutical composition for oral use, characterized by containing, in association, arginine and lysine as such or in the form of non-toxic, pharmacologically acceptable salts.
Nella forma di realizzazione preferita della composizione della presente invenzione, essa si presenta sotto forma di sciroppo a base di fruttosio contenente disciolti arginina, pirrolidon carbossilato e lisina HCl, con l'eventuale aggiunta di fattori, quali lo iodio, capaci di interagire con la funzionalità tiroidea e quindi, in ultima analisi, influire su altri fattori di sviluppo in particolare e quelli attivi sul sistema nervoso. In the preferred embodiment of the composition of the present invention, it is presented in the form of a fructose-based syrup containing dissolved arginine, pyrrolidon carboxylate and lysine HCl, with the possible addition of factors, such as iodine, capable of interacting with the functionality thyroid and therefore, ultimately, affect other development factors in particular and those active on the nervous system.
L'attività della composizione a base di arginina e di lisina della presente invenzione appare veramente sorprendente se si confronta con quella dei singoli componenti per quanto attiene all'effetto sul G.H. dopo somministrazione orale. The activity of the arginine and lysine composition of the present invention appears truly surprising when compared with that of the individual components as regards the effect on G.H. after oral administration.
In fig. 1, nella quale sono rappresentati, in funzione del tempo dalla somministrazione, i livelli plasmatici nell'uomo di ormone somatotropo : le curve A e D si riferiscono alla somministrazione di arginina (1200 mg e rispettivamente 2400 mg), la curva B si riferisce alla somministrazione di lisina (1200 mg) e la curva C si riferisce alla somministrazione dell'associazione secondo la presente invenzione (1200 mg di arginina e 1200 mg di lisina). In fig. 1, in which the plasma levels of somatotropic hormone in humans are represented as a function of time from administration: curves A and D refer to the administration of arginine (1200 mg and 2400 mg respectively), curve B refers to administration of lysine (1200 mg) and curve C refers to the administration of the association according to the present invention (1200 mg of arginine and 1200 mg of lysine).
Dall'esame della fig. 1 appare evidente l'effetto sinergico dei due aminoacidi ai fini della stimolazione del rilascio di ormone somatotropo, mentre appare altrettanto evidente che tanto la lisina quanto e soprattutto l'arginina, alla dose di 1200 e di 2400 mg, non provocano modificazioni significative del G.H. From the examination of fig. 1, the synergistic effect of the two amino acids for the purpose of stimulating the release of somatotropic hormone is evident, while it is equally evident that both lysine and especially arginine, at a dose of 1200 and 2400 mg, do not cause significant changes in G.H.
Per quanto riguarda la stimolazione del rilascio di insulina, la fig. 2 mostra la curva di risposta dei livelli plasmatici di insulina (metodo di dodaggio RIA) alla somministrazione di arginina 1,2-pirrolidon 5-carbossilato 1200 mg, acido L-aspartico 200 mg e L-lisina HCl 1200 mg a soggetti adulti normali (maschi e femmine). As for the stimulation of insulin release, fig. 2 shows the response curve of plasma insulin levels (RIA test method) to the administration of arginine 1,2-pyrrolidon 5-carboxylate 1200 mg, L-aspartic acid 200 mg and L-lysine HCl 1200 mg to normal adult subjects ( males and females).
Poiché l'insulina è, come noto, uno dei più noti fattori di crescita cellulare, la sua azione va a sommarsi a quella specifica nei confronti dell'ormone somatotropo, quest'ultimo essendo inoltre ulteriormente stimolato dalla ipoglicemia conseguente al picco unsulinemico. Since insulin is, as is known, one of the best known cell growth factors, its action is added to that specific towards the somatotropic hormone, the latter being further stimulated by hypoglycaemia following the unsulinemic peak.
Infine, la fig. 3 illustra l'attività somatomedinica del siero di soggetti dopo somministrazione orale della stessa composizione utilizzata per la prova riportata in fig. 2. Finally, fig. 3 illustrates the somatomedinic activity of the serum of subjects after oral administration of the same composition used for the test shown in fig. 2.
I dati ottenuti, espressi come valori assoluti Asm, indicano una buona attivazione somatomedinica plasmatica. Appare pertanto confermato che la somministrazione orale della composizione secondo l'invenzione induce la liberazione, oltre che dell'insulina reattiva immunologicamente, di una molecola somatotropinica biologicamente attiva sui componenti del sistema somatomedinico. The obtained data, expressed as absolute Asm values, indicate a good plasma somatomedinic activation. It therefore appears confirmed that the oral administration of the composition according to the invention induces the release, in addition to the immunologically reactive insulin, of a biologically active somatotropin molecule on the components of the somatomedinic system.
Anche in vitro, su un substrato di linfociti in coltura monostrato, è stato dimostrato che la presente associazione induce, da parte dell'ipofisi, la liberazione dell'ormone biologicamente attivo. Also in vitro, on a substrate of lymphocytes in monolayer culture, it has been shown that the present association induces, by the pituitary gland, the release of the biologically active hormone.
Secondo la presente invenzione ed in relazione sia all'impiego che alle modalità previste di somministrazione sono previste diverse formulazioni e diversi dosaggi quali: According to the present invention and in relation to both the use and the intended methods of administration, different formulations and different dosages are provided such as:
a) forma granulare da sciogliere in acqua, contenente: a) granular form to be dissolved in water, containing:
lisina HCl 1200 mg arginina L-2-pirrolidon carbossilato 1200 mg fruttosio 12 g b) flaconcini orali contenenti soluzione al 40% di fruttosio e 600 mg di lisina HCl ed arginina pirrolidon carbossilato per ogni dose da 15 mi. lysine HCl 1200 mg arginine L-2-pyrrolidon carboxylate 1200 mg fructose 12 g b) oral vials containing 40% fructose solution and 600 mg of lysine HCl and arginine pyrrolidon carboxylate for each 15 ml dose.
Nel caso della formulazione b sono altresì contemplate, per l'uso umano, formulazioni nelle quali il dosaggio di pirrolidon carbossilato di arginina è maggiore, in quanto l'acido pirrolidon carbossilico appare capace di favorire il trasporto attraverso le membrane cellulari e l'utilizzazione di alcuni aminoacidi. In the case of formulation b, for human use, formulations are also contemplated in which the dosage of pyrrolidon carboxylate of arginine is higher, as the pyrrolidon carboxylic acid appears capable of promoting transport through cell membranes and the use of some amino acids.
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Inoltre può essere presente iodio, sotto forma di ioduro di potassio per lo scopo precedentemente menzionato. Furthermore, iodine may be present, in the form of potassium iodide for the above mentioned purpose.
Per quest'ultima formulazione ossia flaconi da 15 mi di soluzione al 40% di fruttosio contenente: For the latter formulation, i.e. bottles of 15 ml of 40% fructose solution containing:
arginina pirrolidon carbossilato 1 g lisina HCl 0,06 g ioduro di potassio 0,0005 g sono state studiate la tossicità acuta (per via orale ed i.p.) nel ratto e nel topo e la tossicità cronica nel ratto (a 180 d) e nel minipig (a 90 d). arginine pyrrolidon carboxylate 1 g lysine HCl 0.06 g potassium iodide 0.0005 g acute toxicity (oral and ip) in rats and mice and chronic toxicity in rats (at 180 d) and minipig have been studied (at 90 d).
Da questi studi è risultato che l'associazione, alla dose di 1600 mg/kg per 180 d nel ratto e per 90 d nel minipig, non ha determinato modificazioni apprezzabili del comportamento, nè ha provocato segni di sofferenza. From these studies it was found that the combination, at a dose of 1600 mg / kg for 180 d in the rat and 90 d in the minipig, did not determine appreciable changes in behavior, nor did it cause signs of suffering.
Ha invece stimolato l'aumento del peso corporeo così nei ratti come nei minipigs trattati. Instead, it stimulated the increase in body weight in rats as well as in treated minipigs.
Gli esami necroscopici ed istomorfologici, i parametri ematochimici, quelli enzimatici, ed i parametri ematologici non hanno mostrato differenze significative dai controlli e tutti sono compresi in limiti percentuali normali. La somministrazione del farmaco, prima dell'accopiamento e nel corso del periodo organogenetico della gravidanza, non influenza nel ratto la funzione riproduttiva, l'andamento della gestazione e lo sviluppo fetale e neonatale, per dosi di 1,6 g/kg. Necropsy and histomorphological examinations, blood chemistry, enzymatic parameters, and hematology parameters did not show significant differences from controls and all are within normal percentage limits. The administration of the drug, before the coupling and during the organogenetic period of pregnancy, does not influence the reproductive function, the gestation trend and the fetal and neonatal development in the rat, for doses of 1.6 g / kg.
Nel coniglio la somministrazione orale di 1,6 g/kg non influenza l'andamento della gestazione e non esplica alcun effetto teratogeno. Oral administration of 1.6 g / kg in rabbits does not influence the course of gestation and has no teratogenic effect.
Per quanto concerne l'accrescimento ponderale il trattamento risulta esplicare una apprezzabile influenza stimolante sullo sviluppo corporeo degli animali già alla dose corrispondente alla dose terapeutica prevista in campo clinico. As far as weight growth is concerned, the treatment has an appreciable stimulating influence on the body development of the animals already at the dose corresponding to the therapeutic dose expected in the clinical field.
L'azione del complesso aminoacidico è stata inoltre valutata sull'accrescimento ponderale dei ratti sottoposti a dieta carente di lisina. The action of the amino acid complex was also assessed on the weight growth of rats subjected to a diet lacking in lysine.
Dai risultati di questi esperimenti è emerso che, nei confronti degli effetti negativi sull'accrescimento ponderale esplicati dalla dieta carente di lisina, la somministrazione del complesso lisina/argi-nina è in grado di correggere la deficenza dell'aminoacido essenziale e di incrementare lo sviluppo degli animali in misura nettamente superiore alla sola somministrazione dell'aminoacido carente. The results of these experiments showed that, in relation to the negative effects on weight gain expressed by the lysine-deficient diet, the administration of the lysine / argin-nine complex is able to correct the deficiency of the essential amino acid and increase development of animals far more than just the lack of amino acid administration.
Lo stimolo sull'increzione di G.H. e suU'insulinemia, dimostrata nell'uomo per somministrazione orale di arginina e di lisina, è capace di stimolare l'accrescimento ponderale dei ratti e dei mini-pigs. The stimulus on the incretion of G.H. and on insulin, demonstrated in man by oral administration of arginine and lysine, is capable of stimulating the weight growth of rats and mini-pigs.
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L'associazione di arginina e di lisina è capace, come è stato dimostrato, di stimolare il rilascio tonico e costante, dopo ogni somministrazione orale, di G.H. e di insulina ed appare essere il mezzo più vicino al fisiologico per ottenere una stimolazione ottimale dell'accrescimento staturale e dell'incremento ponderale. The combination of arginine and lysine is capable, as has been shown, of stimulating the tonic and constant release, after each oral administration, of G.H. and insulin and appears to be the closest to the physiological means of obtaining an optimal stimulation of the growth of the body and of the weight increase.
E noto infatti che l'increzione degli ormoni della crescita è critica e periodica nell'arco delle 24 h. It is known that the growth hormone secretion is critical and periodic within 24 hours.
Per quanto riguarda l'impiego diagnostico delle composizioni della presente invenzione, è evidente il vantaggio, specialmente in campo pediatrico, di poter usare una composizione somministrabile per via orale alla dose di soli 40 mg/kg (2400 mg/60 kg) dell'associazione, anziché dover ricorrere alla somministrazione di 500 mg/kg (30 g/60 kg) per via endovenosa. As regards the diagnostic use of the compositions of the present invention, the advantage is evident, especially in the pediatric field, of being able to use a composition that can be administered orally at a dose of only 40 mg / kg (2400 mg / 60 kg) of the combination , instead of having to resort to the administration of 500 mg / kg (30 g / 60 kg) intravenously.
Vengono ora indicati, a titolo unicamente illustrativo ma non limitativo, alcuni esempi di composizioni farmaceutiche utili a scopo terapeutico ed a scopo diagnostico e quali integratori alimentari per l'uomo e per gli animali. Some examples of pharmaceutical compositions useful for therapeutic and diagnostic purposes and as food supplements for humans and animals are now indicated for illustrative but not limitative purposes only.
Esempi di composizione a scopo diagnostico Examples of composition for diagnostic purposes
1. Flaconi di 30 mi di sciroppo contenente disciolti 1200 mg di arginina pirrolidon carbossilato e 1200 mg di lisina HCl. 1. 30 ml bottles of syrup containing 1200 mg of dissolved arginine pyrrolidon carboxylate and 1200 mg of lysine HCl.
2. Buste contenenti 1200 mg di arginina e 1200 mg di lisina + 30 g di fruttosio e di saccarosio. 2. Envelopes containing 1200 mg of arginine and 1200 mg of lysine + 30 g of fructose and sucrose.
Esempi di composizioni farmaceutiche Examples of pharmaceutical compositions
1. Flaconi monodose di 15 mi di sciroppo contenenti: 1. Single-dose bottles of 15 ml of syrup containing:
— 600 mg di arginina pirrolidon carbossilato - 600 mg of arginine pyrrolidon carboxylate
— 600 mg di lisina HCl - 600 mg of lysine HCl
2. Buste contenenti: 2. Envelopes containing:
— 600 mg di arginina pirrolidon carbossilato - 600 mg of arginine pyrrolidon carboxylate
— 600 mg di lisina HCl - 600 mg of lysine HCl
— zucchero o fruttosio q.b. a 10 g - sugar or fructose to taste at 10 g
3. Flaconi monodosi di 15 mi di sciroppo con: 3. Single-dose bottles of 15 ml of syrup with:
— 1 g di arginina pirrolidon carbossilato - 1 g of arginine pyrrolidon carboxylate
— 0,6 g di lisina HCl - 0.6 g of lysine HCl
— 0,0005 g di ioduro di potassio - 0.0005 g of potassium iodide
Esempi di composizione per uso farmaceutico e diagnostico Examples of composition for pharmaceutical and diagnostic use
1. Flaconi di 30 mi di soluzione di fruttosio in cui sono disciolti 1200 mg di arginina e 1200 mg di lisina. 1. 30 ml bottles of fructose solution in which 1200 mg of arginine and 1200 mg of lysine are dissolved.
2. Buste contenenti 1200 mg di arginina e 1200 mg di lisina e saccarosio fino a 15 g. 2. Envelopes containing 1200 mg of arginine and 1200 mg of lysine and sucrose up to 15 g.
Resta infine inteso che, ai fini della presente invenzione, non deve escludersi la possibilità che ai due principi attivi essenziali si uniscano altri ingredienti aventi funzioni e scopi accessori o diversi. Finally, it is understood that, for the purposes of the present invention, the possibility that other two ingredients having accessory or different functions and purposes are combined with the two essential active ingredients must not be excluded.
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3 fogli disegni 3 drawings sheets
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