CH647753A5 - 3-CYANO-PROPIONIC ACID-DERIVATIVES. - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Gegenstand der Erfindung sind die im Patentanspruch definierten 3-Cyano-propionsäureamid-Derivate der Formel The invention relates to the 3-cyano-propionic acid amide derivatives of the formula defined in the claim
CD- CD-
Die erfindungsgemässen 3-Cyano-propionsäureamid-Derivate der Formel (I) sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Pharmazeutika, da sie sich durch ka- The 3-cyano-propionic acid amide derivatives of the formula (I) according to the invention are valuable intermediates for the production of pharmaceuticals, since they can be
talytische Hydrierung der Cyanogruppe leicht in entsprechende Derivate des 4-Amino-buttersäureamids überführen 65 lassen. easily convert 65 analytical hydrogenation of the cyano group into corresponding derivatives of 4-amino-butyric acid amide.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden: The compounds according to the invention can be prepared by various processes:
3 3rd
647 753 647 753
Verfahren A: Procedure A:
3-Cyano-propionsäuren der Formel 3-cyano-propionic acids of the formula
NEC - CH - CH NEC - CH - CH
41 ! 41!
C C.
II II
0 0
- OH - OH
(V), (V),
in der Rj die bereits angegebene Bedeutung hat, werden mit dem entsprechenden primären oder sekundären bzw. cycli-schen Amin in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie Di-cyclohexylcarbodiimid, umgesetzt. Dabei können als Lösungsmittel Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff; Ether, wie Diethyl-ether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; Nitrile, wie Acetonitril; oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, dienen. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei einer Temperatur zwischen —20 und +20°C, vorzugsweise zwischen -10 und +10°C. in which Rj has the meaning already given, are reacted with the corresponding primary or secondary or cyclic amine in the presence of a coupling agent, such as dicyclohexylcarbodiimide. Halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, chloroform or carbon tetrachloride; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane or tetrahydrofuran; Nitriles such as acetonitrile; or aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene. The reaction is conveniently carried out at a temperature between −20 and + 20 ° C., preferably between -10 and + 10 ° C.
Verfahren B: Procedure B:
3-Cyano-propionsäuren der Formel (V) werden zunächst in ihr Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid mit beispielsweise Essigsäure oder in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt oder mittels des Woodward-Reagenz K, N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin, aktiviert und dann mit dem entsprechenden primären oder sekundären bzw. cyclischen Amin umgesetzt. Dabei ist die Gegenwart einer Base, beispielsweise Natronlauge oder ein tertiäres Amin, wie Pyridin, 4-(Dimethylamino)-pyridin oder Triethylamin. von Vorteil. 3-cyano-propionic acids of the formula (V) are first converted into their anhydride or a mixed anhydride with, for example, acetic acid or into the corresponding acid chloride or using the Woodward reagent K, N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l, 2-dihydroquinoline, activated and then reacted with the corresponding primary or secondary or cyclic amine. The presence of a base, for example sodium hydroxide solution or a tertiary amine such as pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine or triethylamine. advantageous.
Eine Übersicht über bekannte Acylierungsverfahren, die im vorliegenden Zusammenhang Anwendung finden können, ist in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV, Teil II, 1974, Seiten lff., enthalten. An overview of known acylation processes which can be used in the present context is contained in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume XV, Part II, 1974, pages lff.
s Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens B wird die 3-Cyano-propionsäure der Formel (V) durch Umsetzung mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt und dieses in Gegenwart von wässriger Natronlauge mit dem Amin umge-io setzt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei einer Temperatur zwischen - 20 und + 50 °C, vorzugsweise zwischen —20 und +30°C. s In a preferred embodiment of process B, the 3-cyano-propionic acid of the formula (V) is converted into the corresponding acid chloride by reaction with thionyl chloride or oxalyl chloride and this is reacted with the amine in the presence of aqueous sodium hydroxide solution. The reaction is conveniently carried out at a temperature between -20 and + 50 ° C, preferably between -20 and + 30 ° C.
Verfahren C: Procedure C:
15 3-Cyano-propionsäureester der Formel 15 3-cyano-propionic acid esters of the formula
20 20th
NEC- CH - CH - NEC- CH - CH -
I I.
R- R-
C - OR- (VI), C - OR- (VI),
Ii 7 II 7
0 0
in der Rt die bereits angegebene Bedeutung hat und R7 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden mit dem entsprechen-25 den primären oder sekundären bzw. cyclischen Amin umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt in der Wärme, vorzugsweise unter Rückfluss. Sie kann in Abwesenheit eines zusätzlichen Lösungsmittels oder in Gegenwart eines solchen, beispielsweise von Benzol, Toluol oder Xylol, vorgenommen werden. in which Rt has the meaning already given and R7 is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, the primary or secondary or cyclic amine is reacted with the corresponding one. The reaction takes place in the heat, preferably under reflux. It can be carried out in the absence of an additional solvent or in the presence of one, for example benzene, toluene or xylene.
30 30th
Verfahren D: Procedure D:
Acrylsäureamide der Formel Acrylic acid amides of the formula
CH = CH =
C - C - N C - C - N
f I) f I)
Ri 0 Ri 0
(VII) oder (VII) or
/"'S / "'S
C - N X (VIII) , C - N X (VIII),
in denen Rj, R2, R3, n, m und X die bereits angegebenen Be- vorteilhafterweise so durchgeführt werden, dass man eine deutungen haben, werden mit Blausäure derart umgesetzt, Suspension des Katalysators in einem Teil des Lösungsmit-dass sich H-CN an die Doppelbindung des Acrylsäurerestes 55 tels vorlegt und eine Lösung des Acrylsäureamids der For-anlagert. Die Anlagerung erfolgt besonders glatt in Gegen- mei (VII) oder (VIII) und der Blausäure im Rest des Löwart katalytischer Mengen eines Alkalimetallcyanids, bei- sungsmittels langsam zudosiert. Ebensogut kann man aber spielsweise Natrium- oder Kaliumcyanid. Als Lösungsmittel auch eine Lösung des Acrylsäureamids, in welcher der Kata-für diese Umsetzung können z. B. Dimethylformamid, Di- lysator suspendiert ist, vorlegen und die Blausäure einleiten, ethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrolidon, Te- 60 Die bei den obigen Verfahren A, B und C einzusetzenden trahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon (Sul- Amine ihrerseits können, soweit es sich nicht um handelsüb-folan) oder Tetramethylharnstoff und dessen Homologe mit liehe Substanzen handelt, nach den üblichen Verfahren zur bis zu 8 Kohlenstoffatomen dienen. Die Umsetzung erfolgt Herstellung von Aminen, beispielsweise durch Umsetzung zweckmässigerweise bei einer Temperatur zwischen 20 und entsprechender Halogenverbindungen mit Ammoniak, re-150 °C, vorzugsweise zwischen 70 und 120 °C. Der Druck 65 duktive Aminierung entsprechender Carbonylverbindungen, hat keinen feststellbaren Einfluss auf die Reaktionsge- Reduktion entsprechender Nitroverbindungen, Nitrile, Oxi-schwindigkeit und die Zusammensetzung des Reaktionsge- me oder Säureamide, durch Hoffmann'sehen Abbau ent-misches nach beendeter Umsetzung. Die Umsetzung kann sprechender Säureamide oder durch eine Gabriel-Synthese in which Rj, R2, R3, n, m and X are advantageously carried out in such a way that they have been interpreted, are reacted with hydrocyanic acid in such a way that the catalyst is suspended in part of the solution so that H-CN adheres to it presents the double bond of the acrylic acid residue 55 parts and a solution of the acrylic acid amide of the For-deposits. The addition takes place particularly smoothly in countermeasure (VII) or (VIII) and the hydrocyanic acid in the rest of the Löwart catalytic amounts of an alkali metal cyanide, metered in slowly, to the addition agent. You can also use sodium or potassium cyanide, for example. As a solvent, a solution of the acrylic acid amide, in which the Kata for this reaction, for. B. Dimethylformamide, dialyzer is suspended, submit and introduce the hydrocyanic acid, ethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrolidone, Te- 60 The trahydrofuran to be used in the above processes A, B and C, dimethyl sulfoxide, tetramethylene sulfone (sulfamines can in turn, insofar as it is not commercially available (folan) or tetramethylurea and its homologues with substances, use the usual methods for up to 8 carbon atoms. The reaction takes place in the production of amines, for example by reaction expediently at a temperature between 20 and corresponding halogen compounds with ammonia, re-150 ° C., preferably between 70 and 120 ° C. The pressure of 65 ductile amination of corresponding carbonyl compounds has no discernible influence on the reaction reduction of corresponding nitro compounds, nitriles, oxy-speed and the composition of the reaction mixture or acid amides, due to Hoffmann's degradation segregation after the reaction has ended. The reaction can be talking acid amides or by a Gabriel synthesis
647 753 647 753
hergestellt werden. Die bei dem obigen Verfahren D einzusetzenden Acrylsäureamide ihrerseits können, soweit es sich nicht um handelsübliche Substanzen handelt, aus den entsprechenden Aminen durch Umsetzung mit Acrylsäurechlo-rid bzw. Methacrylsäurechlorid nach Schotten-Baumann gewonnen werden. getting produced. The acrylic acid amides to be used in process D above, for their part, if they are not commercially available substances, can be obtained from the corresponding amines by reaction with acrylic acid chloride or methacrylic acid chloride according to Schotten-Baumann.
Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen der Formel (I) sind 3-Cyano-propionsäure-methylamid, 3-Cyano-propionsäure-di-methylamid, 2-Methyl-3-cyano-propion-säure-di-methylamid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-ethyl-amid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-di-ethylamid, 3-Cy-ano-propionsäure-diallylamid, 2-Methyl-3-cyano-propion-säure-diallylalmid, 3-Cyano-propionsäure-anilid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-anilid, 3-Cyano-propionsäure-(3-fluor)-anilid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-(2-fluor)-anilid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-(4-chlor)-anilid, 3-Cyano-propionsäure-(4-methyl-phenyl)-amid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-(3,5-di-methyl)-anilid, 3-Cyano-propionsäure-benzylamid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-benzylamid, 3-Cyano-propionsäure-(4-chlor-benzyl)-amid, 3-Cyano-propionsäure-(4-trifluor-methyl-benzyl)-amid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-[3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyl]-amid, 3-Cyano-propionsäure-piperidid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-piperidid, 3-Cyano-propionsäure-morpholid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-morpholid, 3-Cyano-propionsäure-thiomorpholid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-thiomorpholid, 3-Cyano-propionsäure-piper-azid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-piperazid, 3-Cyano-propionsäure-(N-phenyl)-piperazid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-(N-phenyl)-piperazid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-[N-(2-ethylphenyl)]-piperazid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-[N-(2-chlorphenyl)]-piperazid, 2-Me-thyl-3-cyano-propionsäure-[N-(3,4-dimethylphenyl)]-piper-azid, 3-Cyano-propionsäure-[N-(3,5-dimethylphenyl)]-piper-azid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-[N-2-(phenyl)-ethyl]-piperazid, 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-[N-carbonsäure-ethylester]-piperazid oder 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-[4-(phenyl)]-piperidid. Examples of compounds of the formula (I) according to the invention are 3-cyano-propionic acid methylamide, 3-cyano-propionic acid dimethylamide, 2-methyl-3-cyano-propionic acid dimethylamide, 2-methyl-3- cyano-propionic acid-ethyl-amide, 2-methyl-3-cyano-propionic acid-di-ethylamide, 3-cy-ano-propionic acid-diallylamide, 2-methyl-3-cyano-propionic acid-diallylalmide, 3-cyano- propionic acid anilide, 2-methyl-3-cyano-propionic acid anilide, 3-cyano-propionic acid (3-fluoro) anilide, 2-methyl-3-cyano-propionic acid (2-fluoro) anilide, 2- Methyl-3-cyano-propionic acid- (4-chloro) anilide, 3-cyano-propionic acid- (4-methyl-phenyl) -amide, 2-methyl-3-cyano-propionic acid- (3,5-di-methyl ) -anilide, 3-cyano-propionic acid-benzylamide, 2-methyl-3-cyano-propionic acid-benzylamide, 3-cyano-propionic acid- (4-chloro-benzyl) -amide, 3-cyano-propionic acid- (4-trifluoro -methyl-benzyl) -amide, 2-methyl-3-cyano-propionic acid- [3,5-bis- (trifluoromethyl) -benzyl] -amide, 3-cyano-propionic acid piperidide, 2-methyl-3-cyano- propionic acid piperidide, 3-cyano-propionic acid morpholide, 2-met hyl-3-cyano-propionic acid-morpholide, 3-cyano-propionic acid-thiomorpholide, 2-methyl-3-cyano-propionic acid-thiomorpholide, 3-cyano-propionic acid-piper-azide, 2-methyl-3-cyano-propionic acid- piperazide, 3-cyano-propionic acid- (N-phenyl) -piperazide, 2-methyl-3-cyano-propionic acid- (N-phenyl) -piperazide, 2-methyl-3-cyano-propionic acid- [N- (2- ethylphenyl)] - piperazide, 2-methyl-3-cyano-propionic acid- [N- (2-chlorophenyl)] - piperazide, 2-methyl-3-cyano-propionic acid- [N- (3,4-dimethylphenyl) ] -piper-azide, 3-cyano-propionic acid- [N- (3,5-dimethylphenyl)] - piper-azide, 2-methyl-3-cyano-propionic acid- [N-2- (phenyl) -ethyl] - piperazide, 2-methyl-3-cyano-propionic acid- [N-carboxylic acid ethyl ester] -piperazide or 2-methyl-3-cyano-propionic acid- [4- (phenyl)] - piperidide.
Aus den 3-Cyano-propionsäureamid-Derivaten der Formel (I) können Derivate des 4-Amino-buttersäureamids zweckmässigerweise dadurch hergestellt werden, dass man sie in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, eines Edelmetallkatalysators und von Chlorwasserstoff bei einer Temperatur zwischen 0 und 150 °C hydriert. Sofern in der Formel (I) die Reste R2 und/ oder R3 einen Alkenylrest bedeuten, werden bei der Hydrierung normalerweise auch die olefinischen Doppelbindungen hydriert, so dass man die entsprechenden gesättigten Derivate erhält. Derivatives of 4-amino-butyric acid amide can expediently be prepared from the 3-cyano-propionic acid amide derivatives of the formula (I) by reacting them in the presence of a solvent which is inert under the reaction conditions, a noble metal catalyst and hydrogen chloride at a temperature between 0 and 150 ° C hydrogenated. If the radicals R2 and / or R3 in the formula (I) are an alkenyl radical, the olefinic double bonds are normally also hydrogenated during the hydrogenation, so that the corresponding saturated derivatives are obtained.
Im allgemeinen entstehen bei der Hydrierung zunächst die Hydrochloride der 4-Amino-buttersäureamid-Derivate, die gegebenenfalls auf sehr einfache Weise, z. B. durch Behandlung mit einem basischen Ionenaustauscher oder mit einer geeigneten Base, in das freie 4-Amino-buttersäureamid-Derivat umgewandelt werden können. Die Hydrierung erfolgt in Gegenwart eines unter den Bedingungen der Hydrierungsreaktion inerten Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, primäre oder sekundäre Alkohole mit bis zu 6, vorzugsweise 1 bis 3, Kohlenstoffatomen oder deren Gemische untereinander oder mit Wasser. Die angewandte Menge an Lösungsmittel ist nicht kritisch, sie sollte aber zweckmässigerweise so bemessen werden, dass das eingesetzte 3-Cyano-propionsäureamid-Derivat bei der gewählten Reaktionstemperatur vollständig gelöst ist. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Ethanol oder Isopropylalkohol. Die Hydrierung erfordert ferner die Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators, insbesondere eines Platinmetallkatalysators. Besonders bevorzugte Katalysatoren sind metallisches Platin und Platin-IV-oxid. Ebensogut können auch Gemische von mehreren Edelmetallen oder Gemische von Edelmetallen mit Platin-IV-oxid eingesetzt werden. Die Katalysatoren können in freier Form oder als Trägerkatalysatoren (z.B. auf Aktivkohle niedergeschlagen) angewandt werden. Sie können nach beendeter Hydrierung wiedergewonnen und ohne weitere Reinigung wiederholt eingesetzt werden, wobei es im Falle des Platin-IV-oxids unerheblich ist, ob dieses nach dem ersten Gebrauch partiell oder vollständig zu Pt2+-Verbindungen oder metallischem Platin reduziert vorliegt. Die einzusetzende Menge an Edelmetallkatalysator ist nicht kritisch. Zur Erzielung kurzer Hydrierungszeiten empfiehlt es sich jedoch, den Edelmetallkatalysator in solcher Menge einzusetzen, dass das Gewichtsverhältnis zwischen dem eingesetzten 3-Cyano-propionsäureamid-Derivat und dem Katalysator 300 :1 bis 1: 1, vorzugsweise 100 :1 bis 5 :1, beträgt. In general, the hydrochlorides of the 4-amino-butyric acid amide derivatives are initially formed in the hydrogenation, which may be very simple, e.g. B. by treatment with a basic ion exchanger or with a suitable base, can be converted into the free 4-amino-butyric acid amide derivative. The hydrogenation is carried out in the presence of a solvent which is inert under the conditions of the hydrogenation reaction. Suitable solvents are water, primary or secondary alcohols with up to 6, preferably 1 to 3, carbon atoms or mixtures thereof with one another or with water. The amount of solvent used is not critical, but it should expediently be such that the 3-cyano-propionic acid amide derivative used is completely dissolved at the chosen reaction temperature. Particularly preferred solvents are water, methanol, ethanol or isopropyl alcohol. The hydrogenation also requires the presence of a noble metal catalyst, especially a platinum metal catalyst. Particularly preferred catalysts are metallic platinum and platinum IV oxide. Mixtures of several noble metals or mixtures of noble metals with platinum IV oxide can also be used. The catalysts can be used in free form or as supported catalysts (e.g. deposited on activated carbon). They can be recovered after the hydrogenation has ended and used repeatedly without further purification, it being irrelevant in the case of the platinum IV oxide whether it is partially or completely reduced to Pt2 + compounds or metallic platinum after the first use. The amount of noble metal catalyst to be used is not critical. To achieve short hydrogenation times, however, it is advisable to use the noble metal catalyst in such an amount that the weight ratio between the 3-cyano-propionic acid amide derivative used and the catalyst is 300: 1 to 1: 1, preferably 100: 1 to 5: 1 .
Die Hydrierung erfolgt schliesslich in Gegenwart von Chlorwasserstoff, der zweckmässigerweise in äquimolarer Menge zu dem eingesetzten 3-Cyano-propionsäureamid-Derivat angewandt wird. Aber auch die Verwendung eines geringen Überschusses an Chlorwasserstoff ist möglich. The hydrogenation finally takes place in the presence of hydrogen chloride, which is expediently used in an equimolar amount to the 3-cyano-propionic acid amide derivative used. However, the use of a small excess of hydrogen chloride is also possible.
Die Hydrierung erfolgt bei einer Temperatur zwischen 0 und 150 °C, vorzugsweise zwischen 10 und 50 °C. Sie kann drucklos vorgenommen werden, indem man Wasserstoff durch das Reaktionsgemisch hindurchleitet, oder in einem druckfesten Reaktionsgefass unter einem Wasserstoffdruck bis zu 100 bar. Vorzugsweise erfolgt die Hydrierung bei Drucken bis zu 20 bar. Der Wasserstoffdruck hat zwar einen gewissen Einfluss auf die für die vollständige Hydrierung erforderliche Zeit, die mit zunehmendem Druck etwas verkürzt wird, aber kaum auf die Reinheit des gebildeten 4-Amino-buttersäureamid-Derivats. The hydrogenation takes place at a temperature between 0 and 150 ° C, preferably between 10 and 50 ° C. It can be carried out without pressure by passing hydrogen through the reaction mixture, or in a pressure-resistant reaction vessel under a hydrogen pressure of up to 100 bar. The hydrogenation is preferably carried out at pressures of up to 20 bar. The hydrogen pressure has a certain influence on the time required for the complete hydrogenation, which is somewhat shortened with increasing pressure, but hardly on the purity of the 4-amino-butyric acid amide derivative formed.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert: The invention is illustrated by the following examples:
Beispiel 1 example 1
12,7 g (0,1 Mol) 3-Cyano-propionsäureethylester werden mit 30 ml Piperidin 5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Durch Destillation unter einem Druck von 1,7 mbar erhält man bei einem Siedepunkt von 143-145 °C 9,6 g (58% der Theorie) an 3-Cyano-propionsäure-piperidid. 12.7 g (0.1 mol) of 3-cyano-propionic acid ethyl ester are boiled under reflux with 30 ml of piperidine for 5 hours. Distillation under a pressure of 1.7 mbar gives 9.6 g (58% of theory) of 3-cyano-propionic acid piperidide at a boiling point of 143-145 ° C.
IR-Spektrum (Film): ^(-CrJf) 2260 cm 1 i/(-C *^° 1645 cm"1 IR spectrum (film): ^ (- CrJf) 2260 cm 1 i / (- C * ^ ° 1645 cm "1
\ nC. ) \ nC. )
Beispiel 2 Example 2
17 g (0,2 Mol) Piperidin werden in 100 ml Toluol gelöst. Unter Rühren und Eiskühlung werden 11,7 g (0,1 Mol) 3-Cyano-propionylchlorid innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Man lässt 30 Minuten lang bei 20 °C nachreagieren, saugt das auskristallisierte Piperidin-hydrochlorid ab und fraktioniert das Filtrat bei vermindertem Druck. 17 g (0.2 mol) of piperidine are dissolved in 100 ml of toluene. With stirring and ice cooling, 11.7 g (0.1 mol) of 3-cyano-propionyl chloride are added dropwise within 10 minutes. The mixture is left to react at 20 ° C. for 30 minutes, the piperidine hydrochloride which has crystallized out is filtered off with suction and the filtrate is fractionated under reduced pressure.
Ausbeute: 10,3 g (62% der Theorie) 3-Cyano-propion-säure-piperidid. Yield: 10.3 g (62% of theory) of 3-cyano-propionic acid piperidide.
Siedepunkt bei 0,5 mbar: 132-135 °C. Boiling point at 0.5 mbar: 132-135 ° C.
Beispiel 3 Example 3
16,6 g (0,1 Mol) 3-Cyano-propionsäure-piperidid werden in 150 ml Ethanol, das 0,1 Mol Chlorwasserstoff enthält, gelöst und in Gegenwart von 0,8 g Platin-IV-oxid bei Normaldruck und 30 bis 35 °C hydriert. Nach 1 '/2 Stunden ist die theoretisch berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird bis zur 16.6 g (0.1 mol) of 3-cyano-propionic acid piperidide are dissolved in 150 ml of ethanol which contains 0.1 mol of hydrogen chloride and in the presence of 0.8 g of platinum IV oxide at atmospheric pressure and 30 to 35 ° C hydrogenated. After 1 '/ 2 hours the theoretically calculated amount of hydrogen is absorbed. The catalyst is filtered off. The filtrate is until
4 4th
s io s io
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
5 5
647 753 647 753
Trockne eingedampft und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so 10,7 g (51,8% der Theorie) 4-Amino-buttersäure-piperidid • Hydrochlorid als farblose Kristalle. Evaporated to dryness and recrystallized from acetone. This gives 10.7 g (51.8% of theory) of 4-amino-butyric acid piperidide • hydrochloride as colorless crystals.
Schmelzpunkt: 140-141 °C. Melting point: 140-141 ° C.
Dünnschichtchromatogramm (Si02; Laufmittel = n-Butanol : Eisessig : Wasser = 4: 1: 1): RF = 0,35. Die Substanz reagiert ninhydrinpositiv. Thin layer chromatogram (Si02; eluent = n-butanol: glacial acetic acid: water = 4: 1: 1): RF = 0.35. The substance reacts ninhydrin positive.
Beispiel 4 Example 4
Beispiel 3 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, dass die Hydrierung in einem Schüttelautoklaven bei 15 bar Wasserstoffdruck durchgeführt wird. Example 3 is repeated with the only difference that the hydrogenation is carried out in a shaking autoclave at 15 bar hydrogen pressure.
Ausbeute:. 12,1 g (58,6% der Theorie) Yield:. 12.1 g (58.6% of theory)
Schmelzpunkt: 139-141 °C. Melting point: 139-141 ° C.
Die Substanz reagiert ninhydrinpositiv. The substance reacts ninhydrin positive.
Beispiel 5 Example 5
30 g (0,2 Mol) Acrylsäurediallylamid und 8 ml Cyanwasserstoff werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und innerhalb von 30 Minuten in eine 90 °C warme Mischung aus 15 ml Dimethylformamid und 0,4 g Kaliumcyanid eingerührt. Man lässt 2 Vi Stunden lang bei 100 bis 110 °C nachreagieren und erhält bei der anschliessenden Destillation bei 0,5 mbar 25,2 g (72% der Theorie) 3-Cyano-propionsäure-diallylamid als farblose Flüssigkeit. Siedepunkt: 126-127 °C. 30 g (0.2 mol) of acrylic acid diallylamide and 8 ml of hydrogen cyanide are dissolved in 25 ml of dimethylformamide and stirred into a 90 ° C. mixture of 15 ml of dimethylformamide and 0.4 g of potassium cyanide within 30 minutes. The mixture is left to react for a further 2 hours at 100 to 110 ° C. and 25.2 g (72% of theory) of 3-cyano-propionic acid diallylamide are obtained as a colorless liquid in the subsequent distillation at 0.5 mbar. Boiling point: 126-127 ° C.
IR-Spektrum (Film): v(-CsN) 2260 cm-1. IR spectrum (film): v (-CsN) 2260 cm-1.
Elementaranalyse: C10HnN2O Elemental analysis: C10HnN2O
Gefunden: C 67,42% H 7,99% N 14,70% Found: C 67.42% H 7.99% N 14.70%
Berechnet: C 67,38% H 7,92% N 14,72% Calculated: C 67.38% H 7.92% N 14.72%
Beispiel 6 Example 6
Das Beispiel 5 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, dass anstelle des Dimethylformamids die gleiche Volumenmenge an Dimethylsulfoxid verwendet wird. Example 5 is repeated with the only difference that the same volume of dimethylsulfoxide is used instead of the dimethylformamide.
Ausbeute: 26,0 g (74% der Theorie) 3-Cyano-propion-säure-diallylamid. Yield: 26.0 g (74% of theory) of 3-cyano-propionic acid diallylamide.
Siedepunkt: 125-127 °C (0,5 mbar). Boiling point: 125-127 ° C (0.5 mbar).
Beispiel 7 Example 7
Das Beispiel 5 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, dass anstelle des Kaliumcyanids 1,0 g Natriumcyanid als Katalysator eingesetzt werden. Example 5 is repeated with the only difference that 1.0 g of sodium cyanide are used as catalyst instead of the potassium cyanide.
Ausbeute: 26,1 g (74% der Theorie) 3-Cyano-propion-säure-diallylamid. Yield: 26.1 g (74% of theory) of 3-cyano-propionic acid diallylamide.
Siedepunkt: 126-128 °C (0,5 mbar). Boiling point: 126-128 ° C (0.5 mbar).
Beispiel 8 Example 8
17,8 g (0,1 Mol) 3-Cyano-propionsäure-diallylamid werden in Gegenwart von 3,8 g Chlorwasserstoff und 0,8 g Platinoxid in 150 ml Ethanol bei Normaldruck hydriert. Reaktionstemperatur: 30 bis 35 °C. Nach 2 Stunden 45 Minuten ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird kristallin erhalten. 17.8 g (0.1 mol) of 3-cyano-propionic acid diallylamide are hydrogenated in the presence of 3.8 g of hydrogen chloride and 0.8 g of platinum oxide in 150 ml of ethanol at atmospheric pressure. Reaction temperature: 30 to 35 ° C. After 2 hours 45 minutes, the hydrogen uptake has ended. After filtering off the catalyst, the solvent is distilled off. The residue is obtained in crystalline form.
Ausbeute an 4-Amino-buttersäure-di-n-propylamid • Hydrochlorid: 6,9 g (31,4% der Theorie). Yield of 4-amino-butyric acid di-n-propylamide • Hydrochloride: 6.9 g (31.4% of theory).
Schmelzpunkt: 63-65 °C. Melting point: 63-65 ° C.
Die Substanz ist hygroskopisch und reagiert ninhydrinpositiv. The substance is hygroscopic and reacts ninhydrin positive.
Beispiel 9 Example 9
Das Beispiel 8 wird wiederholt mit dem Unterschied, Example 8 is repeated with the difference that
dass die Hydrierung bei 25 bis 35 °C unter einem Wasserstoffdruck von 16 bar erfolgt. that the hydrogenation takes place at 25 to 35 ° C under a hydrogen pressure of 16 bar.
Ausbeute: 12,9 g (56% der Theorie) Yield: 12.9 g (56% of theory)
Schmelzpunkt: 64-66 °C. Melting point: 64-66 ° C.
Die Substanz reagiert ninhydrinpositiv. The substance reacts ninhydrin positive.
Beispiel 10 Example 10
Das Beispiel 5 wird wiederholt mit dem Unterschied, Example 5 is repeated with the difference that
dass anstelle von Acrylsäurediallylamid 26,3 g (0,15 Mol) Acrylsäure-(3,5-dimethyl)-anilid eingesetzt werden. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 18,6 g (61% der Theorie) 3-Cyano-propionsäu-re-(3,5-dimethyl)-anilid. that 26.3 g (0.15 mol) of acrylic acid (3,5-dimethyl) anilide are used instead of acrylic acid diallylamide. To work up the reaction mixture, the solvent is distilled off and the residue is recrystallized from toluene. 18.6 g (61% of theory) of 3-cyano-propionic acid re (3,5-dimethyl) anilide are obtained.
Schmelzpunkt: 164-165 °C. Melting point: 164-165 ° C.
IR-Spektrum (Film): v(-C=N) 2250 cm-1. IR spectrum (film): v (-C = N) 2250 cm-1.
Elementaranalyse: C12H14N20 Elemental analysis: C12H14N20
Gefunden: C 71,10% H 6,89% N 13,99% Found: C 71.10% H 6.89% N 13.99%
Berechnet: C 71,26% H 6,98% N 13,85% Calculated: C 71.26% H 6.98% N 13.85%
Beispiel 11 Example 11
Beispiel 10 wird wiederholt mit dem Unterschied, dass anstelle des Kaliumcyanids 1 g Natriumcyanid und anstelle des Dimethylformamids die gleiche Menge Dimethylsulfoxid verwendet werden. Example 10 is repeated with the difference that 1 g of sodium cyanide is used instead of the potassium cyanide and the same amount of dimethyl sulfoxide is used instead of the dimethylformamide.
Ausbeute: 27 g (89% der Theorie) 3-Cyano-propionsäu-re-(3,5-dimethyl)-anilid. Yield: 27 g (89% of theory) of 3-cyano-propionic acid (3,5-dimethyl) anilide.
Beispiel 12 Example 12
Es wird wie in Beispiel 3 verfahren. Anstelle von 3-Cy-ano-propionsäure-piperidid werden 20,4 g (0,1 Mol) 3-Cy-ano-propionsäure-(3,5-dimethyl)-anilid eingesetzt. Während der Hydrierung kristallisiert 4-Amino-buttersäure-(3,5-dime-thyl)-anilid •'Hydrochlorid aus. Der Niederschlag wird in heissem Ethanol gelöst und der Katalysator abgetrennt. Nach dem Erkalten erhält man 16,6 g (68,5% der Theorie) 4-Amino-buttersäure-(3,5-dimethyl)-anilid • Hydrochlorid. The procedure is as in Example 3. Instead of 3-cy-ano-propionic acid piperidide, 20.4 g (0.1 mol) of 3-cy-ano-propionic acid (3,5-dimethyl) anilide are used. During the hydrogenation, 4-amino-butyric acid (3,5-dimethyl) anilide • 'hydrochloride crystallized out. The precipitate is dissolved in hot ethanol and the catalyst is separated off. After cooling, 16.6 g (68.5% of theory) of 4-amino-butyric acid (3,5-dimethyl) anilide • hydrochloride are obtained.
Schmelzpunkt: 190-192 °C. Melting point: 190-192 ° C.
Die Substanz reagiert ninhydrinpositiv. The substance reacts ninhydrin positive.
Beispiel 13 Example 13
22,6 g (0,2 Mol) 2-Methyl-3-cyano-propionsäure und 17,1 g (0,2 Mol) Morpholin werden in 200 ml Dichlorme-than gelöst und bei 0 bis 5 °C mit einer Lösung von 41,2 g (0,2 Mol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml Dichlor-methan versetzt. Dicyclohexylharnstoff beginnt sofort aus-zukristallisieren. Man rührt 2 Stunden lang bei 20 bis 25 °C, filtriert den Feststoff ab und wäscht das Filtrat nacheinander mit 2 N Salzsäure, NaHC03-Lösung und Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. 22.6 g (0.2 mol) of 2-methyl-3-cyano-propionic acid and 17.1 g (0.2 mol) of morpholine are dissolved in 200 ml of dichloromethane and at 0 to 5 ° C with a solution of 41.2 g (0.2 mol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide in 100 ml of dichloromethane were added. Dicyclohexylurea begins to crystallize out immediately. The mixture is stirred at 20 to 25 ° C for 2 hours, the solid is filtered off and the filtrate is washed successively with 2 N hydrochloric acid, NaHCO 3 solution and water. After drying over sodium sulfate, the mixture is filtered and the solvent is distilled off under reduced pressure.
Als Rückstand verbleiben 29,3 g (81% der Theorie) 2-Methyl-3-cyano-propionsäure-morpholid. 29.3 g (81% of theory) of 2-methyl-3-cyano-propionic acid-morpholide remain as a residue.
Elementaranalyse: C9H14.N202 Elemental analysis: C9H14.N202
Gefunden: C 59,17% H 7,85% N 15,01% Found: C 59.17% H 7.85% N 15.01%
Berechnet: C 59,32% H 7,74% N 15,37% Calculated: C 59.32% H 7.74% N 15.37%
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
Claims (3)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813124092 DE3124092A1 (en) | 1981-06-19 | 1981-06-19 | Novel 3-cyanopropionamide derivatives and their use |
Publications (1)
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|---|---|
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Family
ID=6134915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH374882A CH647753A5 (en) | 1981-06-19 | 1982-06-17 | 3-CYANO-PROPIONIC ACID-DERIVATIVES. |
Country Status (4)
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