CH645890A5 - Monacolin k, seine herstellung und dieses enthaltendes antihypercholesterinaemisches mittel. - Google Patents
Monacolin k, seine herstellung und dieses enthaltendes antihypercholesterinaemisches mittel. Download PDFInfo
- Publication number
- CH645890A5 CH645890A5 CH136680A CH136680A CH645890A5 CH 645890 A5 CH645890 A5 CH 645890A5 CH 136680 A CH136680 A CH 136680A CH 136680 A CH136680 A CH 136680A CH 645890 A5 CH645890 A5 CH 645890A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- monacolin
- strain
- microorganism
- production
- monascus
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
- C12N1/145—Fungal isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Virology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Botany (AREA)
- Mycology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Verbindung mit antihypercholesterinämischer Wirkung, welche Monacolin K genannt wird. Monacolin K lässt sich durch Züchtung verschiedener Mikroorganismen der Gattung Monascus herstellen.
Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verbindung Monacolin K der folgenden Formel:
HO
Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung von Monacolin K, welches darin besteht, dass man einen Monacolin K erzeugenden Mikroorganismus der Gattung Monascus in einem geeigneten Kulturmedium züchtet.
Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein antihypercholesterinämisches pharmazeutisches Präparat, welches Monacolin K und ein pharmazeutisch zulässiges Trägermittel oder Verdünnungsmittel enthält.
Hohe Blutcholesterinspiegel sind bekanntlich eine der Hauptursachen der ICardiopathie, wie z.B. des Herzinfarktes oder der Arteriosklerose. Daher wurde ein beträchtlicher Forschungsaufwand zur Ermittlung von physiologisch annehmbaren Substanzen, welche die Cholesterinbiosynthese zu hemmen und demzufolge den Blutcholesterinspiegel zu senken vermögen, geleistet. Eine derartige Verbindung ist ML-236, welches Gegenstand der britischen Patentschrift Nr. 1463 425 ist. ML-236 erhält man durch Züchtung von Mikroorganismen der Gattung Pénicillium.
Bei Versuchen mit Pilzen der Gattung Monascus wurde festgestellt, dass diese Pilze und insbesondere Monascus ruber Stamm 1005 (FERM 4822) ein antihypercholesterinämisches Mittel erzeugen, welches wesentlich bessere Wirksamkeiten aufweist als ML-236. Dieses Mittel wird Monacolin K benannt.
Sämtliche Mikroorganismen der Gattung Monascus, welche Monacolin K zu erzeugen vermögen, lassen sich für das erfindungsgemässe Verfahren verwenden. Besonders wertvoll sind die Stämme von Monascus ruber, insbesondere Monascus ruber Stamm 1005 (FERM 4822).
Monascus ruber Stamm 1005 (FERM 4822) ist ein neuer isolierter Mikroorganismus, dem die folgenden mikrobiologischen Eigenschaften zukommen. Er wurde aus in Thailand erzeugten Nahrungsmitteln isoliert und am 16. Februar 1979 unter Nr. FERM 4822 beim Fermentation Research Institute, Agency of Industriai Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry, Japan, und unter Nr. NRRL 12073 beim Agricultural Research Service, Northern Regional Research Laboratory, USA, hinterlegt.
1. Wachstum
Das Wachstum auf Kartoffel-Glucose-Agarmedium bei 25°C ist rasch und der Durchmesser der Kolonien erreicht 10 Tage nach der Impfung 6 bis 6,5 cm. Die Kolonie ist flach und es entwickelt sich eine relativ dünne Grundschicht von Hyphen. Die Entwicklung der Lufthyphen ist mager. Die Lufthyphen sind weiss und die meisten Lufthyphen wollartig. Manche geschlossene Fruchtkörper bilden sich auf der Grundschicht der Hyphen und gehen bei der Reifung in rötlichbraun über. Sowohl die Oberfläche als auch die Rückseite der Kolonie sind braun bis rötlichbraun.
Das Wachstum auf einem Sabouraud-Agarmedium bei 25°C ist sehr rasch und der Durchmesser der Kolonie erreicht 10 Tage nach der Impfung 6 bis 6,5 cm. Die Oberfläche der Kolonie ist äusserst flach, und die Hyphen der Grundschicht und die Lufthyphen entwickeln sich besser als auf einem ICar-toffel-Glucose-Agarmedium. Es bilden sich äusserst wenig geschlossene Fruchtkörper. Die Oberfläche der Kolonie ist rötlichgelb bis rötlichbraun und die Rückseite rötlichbraun bis dunkelbraun.
Das Wachstum der Weizenmehlagar bei 25°C erfolgt langsam und der Durchmesser der Kolonie erreicht 1,5 bis 2 cm nach Ablauf von 10 Tagen nach der Impfung. Die Kolonie ist flach. Die Entwicklung der Lufthyphen und die Bildung von geschlossenen Fruchtkörpern ist äusserst schwach. Sowohl die Oberfläche als auch die Rückseite der Kolonie sind dunkelrot bis rötlichbraun.
Das Wachstum auf Czapek-Agarmedium bei 25°C erfolgt sehr langsam und der Durchmesser der Kolonie erreicht 1,6 bis 1,8 cm nach 10 Tagen nach erfolgter Impfung.
2
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
645 890
Der Wachstumsverlauf auf jedem der oben genannten Medien bei 37°C ist praktisch derselbe wie bei 25°C.
2. Morphologische Eigenschaften
Die geschlossenen Fruchtkörper sind sphärisch und besitzen einen Durchmesser von 30 bis 60 Mikron. Deren Wandungen sind dünn und membranenhaft. Die Stiele derselben besitzen Scheidewände und bestehen aus Hyphen mit einem Durchmesser von 3,5 bis 4,5 Mikron und einer Länge von 15 bis 80 Mikron. Der Askus besteht aus 8 Sporen und ist nahezu sphärisch und zart bzw. durchsichtig. Die Askus-sporen sind farblos und eiförmig oder ellipsoid. Sie haben eine Dimension von 4 bis 5x4 bis 7 Mikron. Deren Oberflächen sind glatt. Die Konidien sind farblos und sphärisch oder birnenförmig. Deren Grösse liegt bei 6 bis 9x6 bis 11 Mikron. Deren unteren Teile sind abgestumpft, während die Wandungen relativ dick und glatt sind. Die Konidien sind zu teilungsfähigen Arthrosporen basipetal verbunden. Die Konidiophore ähnelt einer vegetativen Hyphe und ist verzweigt oder unverzweigt, wobei am oberen Ende Konidien gebildet sind. Die Mycelien sind farblos und verzweigt und besitzen Scheidewände, von denen die meisten einen Durchmesser von 3 bis 5 Mikron aufweisen.
Aufgrund der so beobachteten, oben erwähnten Eigenschaften wurde dieser Mikroorganismus als ein Stamm von Monascus ruber van Tieghem identifiziert.
Die mikrobiologischen Eigenschaften von Monascus ruber wurden in der folgenden Literatur geoffenbart: vergi.
Takada, Transactions of the Micological Society of Japan, 9, 125-130 (1969) [Materials for the Fungus Flora of Japan (7)]; und van Tieghem, Bull. Soc. Botan. France, 31,277 (1884). Die Erzeugung von Ascosporen durch den Stamm wurde von Cole et aüm Canadian Journal of Botany 46,987 (1968), «Conidium Ontogeny in hyphomycetes, The imperfect state of Monascus ruber and its meristem arthrospores» beschrieben.
Im folgenden wird die Verwendung von Monascus ruber Stamm 1005 besonders ausführlich beschrieben. Es sei aber speziell bemerkt, dass beliebige Stämme der Gattung Monascus, sowie die Varietäten und Mutanten davon,
welche Monacolin K zu erzeugen vermögen, ebensogut für das erfindungsgemässe Verfahren zur Anwendung gelangen können.
Monacolin K lässt sich durch Züchtung des ausgewählten Mikroorganismus in einer Kulturbrühe unter aeroben Bedingungen unter Anwendung der gleichen Arbeitsweisen, wie dies für die Züchtung von Fungi und anderen Mikroorganismen aus dem Stande der Technik bestens bekannt ist, herstellen. So kann man beispielsweise den Monacolin K erzeugenden Mikroorganismus zuerst auf einem geeigneten Mediun züchten und hierauf die erzeugten Mikroorganismen sammeln und in einem anderen Kulturmedium impfen oder in einem anderen Kulturmedium züchten, um auf diese Weise das gewünschte Monacolin K zu erhalten. Die für die Vermehrung des Mikroorganismus und für die Erzeugung von Monacolin K verwendeten Züchtungsmedien können die gleichen oder verschiedene Medien sein.
Beliebige, für die Züchtung von Fungi bekannte Kulturmedien lassen sich verwende^vorausgesetzt, dass sie, wie dies ebenfalls bestens bekannt ist, die erforderlichen Nährmaterialien, insbesondere eine assimilierbare Kohlenstoffquelle und eine assimilierbare Stickstoffquelle, enthalten. Beispiele geeigneter assimilierbarer Kohlenstoffquellen sind Glucose, Maltose, Dextrin, Stärke, Lactose, Saccharose und Glycerin. Für die Erzeugung von Monacolin K wird man von den soeben genannten Kohlenstoffquellen insbesondere der Glucose, dem Glycerin und der Stärke den Vorzug geben. Beispiele geeigneter assimilierbarer Stickstoffquellen sind
Pepton, Fleischextrakt, Hefe, Hefeextrakt, Sojabohnenmehl, Erdnussmehl, Maisquellflüssigkeit, Kleie sowie anorganische Stickstoffquellen. Als Stickstoffquelle wird man vorzugsweise Pepton verwenden. Bei der Herstellung von Monacolin K kann man nötigenfalls ein anorganisches Salz und/ oder ein Metallsalz dem Kulturmedium zugeben. Ferner kann man nötigenfalls eine kleine Menge eines Schwerme-talles hinzugeben.
Der Mikroorganismus wird vorzugsweise unter aeroben Bedingungen unter Anwendung von Züchtungsmethoden bekannter Art, beispielsweise mit einer festen Kultur, einer Schüttelkultur oder einer unter Belüftung und unter Schütteln gehaltenen Kultur, gezüchtet. Der Mikroorganismus wächst innerhalb eines breiten Temperaturbereiches von beispielsweise 7-40°C. Für die Herstellung von Monacolin K liegt aber die bevorzugte Züchtungstemperatur im Bereiche von 20 bis35°C.
Während der Züchtung des Mikroorganismus kann das Ausmass der Erzeugung von Monacolin K durch Entnahme von Proben aus dem Kulturmedium und durch Messen der physiologischen Aktivität des im Kulturmedium vorhandenen Monacolin K mit Hilfe des nachstehend beschriebenen Testes festgehalten werden. Die Züchtung kann hierauf solange weitergeführt werden, bis eine wesentliche Anreicherung von Monacolin K im Kulturmedium stattgefunden hat. In diesem Zeitpunkt kann man das Monacolin K durch beliebige Kombination von Isolationsmethoden, die je nach den physikalischen und chemischen Eigenschaften ausgewählt werden, aus der Kulturbrühe gewinnen. So kann man sich einer oder mehrerer der nachfolgenden Isoliertechniken bedienen, nämlich der Extraktion der Flüssigkeit aus der Kulturbrühe mit einem hydrophilen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Äthylacetat, Chloroform und Benzol, Extraktion des Organismus mit einem hydrophilen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton oder einem Alkohol, Konzentration, Auflösen in einem polareren Lösungsmittel, wie z.B. Aceton oder einem Alkohol, Entfernung der Verunreinigungen mit Hilfe eines weniger polaren Lösungsmittels, wie z.B. Petroläther oder Hexan, Gelfiltrierung durch eine Säule, welche mit einem Material, wie z.B. Sephadex (Warenzeichen eines bei der Firma Pharmacia Co., Ltd., USA, erhältlichen Materials) beschickt ist, absorptive Chromatographie mit Aktivkohle oder Kieselgel usw. Bei Anwendung einer geeigneten Kombination dieser Arbeitsmethoden kann man das Monacolin K als reine Substanz aus der Kulturbrühe isolieren.
Monacolin K besitzt, wie dies festgestellt wurde, die folgenden Eigenschaften:
1. Farbe und Form: Farblose Kristalle.
2. Schmelzpunkt: 157-159°C (unter Zersetzung).
3. Elementaranalyse: C= 71,56%; H= 8,85%; 0= 19,59%.
4. Molekulargewicht: 404 (mittels Massenspektrometrie).
5. Molekularformel: C24H36O5.
6. Ultraviolettabsorptionsspektrum (Methanol): Wie aus Fig. 1 der beiliegenden Zeichnungen ersichtlich ist, liegen die Maximalwerte bei 232,238 und 246 mil.
7. Infrarotabsorptionsspektrum (KBr): Gemäss Angaben der Fig. 2 der beiliegenden Zeichnungen.
8. Protonenresonanzspektrum (60 MHz Proton): Gemäss Fig. 3 der beiliegenden Zeichnungen, in deuterisiertem Chloroform unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerer Standard.
9. Magnetisches Kohlenstoff-13-Resonanzspektrum(13C): Gemäss Fig. 4 der beiliegenden Zeichnungen, in deuterisiertem Methanol.
10. Löslichkeit: In niederen Alkoholen, wie z.B. Methanol, Äthanol und Propanol, Aceton, Chloroform, Äthylacetat und Benzol löslich; in Petroläther und Hexan unlöslich.
5
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
645 890
11. Spezifische Drehung: [<x]d = +307,6 (c= 1, Methanol).
12. Dünnschichtchromatographie: Rf= 0,47 [Nr. 5715 Kieselgel 6OF254 Silikagel (Merck & Co., Ltd), entwickelt in einem Gemisch von 4 Vol.-Teilen Methylenchlorid und 1 Vol.-Teil Aceton, wahrnehmbar als Ultraviolettstrahlen absorbierender Fleck, 50 VoI.-% Schwefelsäure (es entwickelt sich beim Erhitzen eine blassrote bis rötlichbraune Färbung) oder mit Jod].
Die Verbindung ist neutral und in neutralen und sauren wässrigen Medien unlöslich. Sie geht bei der Behandlung mit einem Alkali in eine saure Substanz über und lässt sich in Wasser lösen. Diese saure Substanz kann mit Äthylacetat oder Chloroform bei einem sauren pH-Wert extrahiert werden. Sie geht beim Verdampfen des Lösungsmittels wiederum in das Monacolin K über.
Die physiologische Aktivität von Monacolin K lässt sich nach dem folgenden in vivo-Test quantitativ bestimmen.
In vivo-Test an Kaninchen
Bei diesem Test wurde das Senkungsvermögen der Cholesterinspiegel durch Monacolin K im Kaninchenblut gemessen. Die verwendeten Tiere wogen 2,5 bis 3,0 kg. Unmittelbar nach Beginn des Testes wurde das Blut aus der in einem Ohr eines Kaninchens vorhandenen Vene gesammelt und der Cholesterinspiegel im Blutserum in bekannter Weise gemessen. Eine zuvor bestimmte Menge an Monacolin K wurde hierauf kontinuierlich während 1 bis 5 Tagen oral verabreicht und nach erfolgter Verabreichung wurde der Cholesterinspiegel im Blutserum gemessen. Die Potenz des Monacolin K oder eines Monacolin K enthaltenden Kulturmediums Hess sich quantitativ aus den Cholesterinwerten bestimmen, welche vor und nach der Verabreichung von Monacolin K erziehlt worden sind.
Dass Monacolin K die Blut- und Lebercholesterinspiegel zu senken vermag, wurde durch verschiedene in vivo-Tests bestätigt.
Senkung der Blutcholesterinspiegel bei Ratten
Die verwendeten Raten waren solche vom Wistar-Ima-michi-Stamm mit jeweils einem Körpergewicht von ungefähr 300 g. Die Teste erfolgten auf verschiedenen Rattengruppen, wobei jede Gruppe aus 5 Tieren bestand. Jedem Tier wurden intravenös 400 mg/kg Triton WR-1339 (ein Markenartikel für ein bekanntes Mittel zur Erhöhung des Blutcholesterin-spiegels) injiziert, wobei man gleichzeitig intraperitoneal 10 mg/kg Monacolin K verabreichte. 14 Stunden nach erfolgter intraperitonealer Verabreichung wurden die Ratten durch Ausblutenlassen getötet und das Blut gesammelt und dessen Cholesterinspiegel in an sich bekannter Weise bestimmt. Dabei konnte festgestellt werden, dass die Blutcholesterinspiegel um 23,9% gesenkt worden waren, verglichen mit einer Vergleichsgruppe von Tieren, denen man nur Triton WR-1339 verabreicht hatte.
Senkung der Blutcholesterinspiegel bei Kaninchen
Die verwendeten Testtiere waren Kaninchen mit einem Körpergewicht von 2,7 bis 2,9 kg. Jedem Kaninchen wurde oral zweimal täglich und zwar morgens und abends kontinu- ' ierlich während 5 Tagen 1 mg/kg Monacolin K verabreicht.
Vor der Verabreichung und 3 bzw. 5 Tagen nach der Verabreichung wurde Blut aus einer Vene des Ohrs entnommen und die Cholesterinspiegel im Blutserum bestimmt. Dabei ergab sich, dass die Cholesterinspiegel bei Verabreichung von Monacolin K während 3 bzw. 5 Tagen um 15% bzw. 29% niedriger waren als der vor der Verabreichung von Monacolin K gemessene Blutspiegelwert.
Ausser seiner Hemmwirkung auf die Biosynthese von Cholesterin ist Monacolin K überdies äusserst gering toxisch. Die akute orale Toxizität liegt bei einer Maus von 1 g/kg Körpergewicht oder mehr bei (LD50) von Monacolin K.
Das Monacolin K lässt sich oral oder parenteral in Form von Kapseln, Tabletten, injizierbaren Präparaten oder in irgendeiner anderen beliebigen, bekannten Form verabreichen, doch wird man es normalerweise auf oralen Wege zugeben. Die Dosismenge schwankt je nach dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten und je nach dem Schweregrad der Erkrankung. Die tägliche Dosis für einen Erwachsenen liegt aber im allgemeinen bei 0,5 bis 50 mg, wobei das Mittel entweder in einer einzelnen Dosis aufgeteilt in zwei oder drei Dosierungen verabreicht wird. Wegen der niedrigen Toxität der Verbindung kann man nötigenfalls aber auch höhere Dosierungsmengen anwenden.
Die Erfindung wird durch das nachstehende Beispiel erläutert.
Beispiel
Monascus ruber Stamm 1005 wurde in einem flüssigen Kulturmedium, welches 6 Gew.-Teile/100 Vol.-Teile Glucose, 2,5 Gew.-Teile/100 Vol.-Teile Pepton, 0,5 Gew.-Teile/100 Vol.-Teile Maisquellflüssigkeit und 0,5 Gew.-Teile/100 Vol.-Teile Ammoniumchlorid enthielt, geimpft. Die Züchtung erfolgte unter aeroben Bedingungen während 10 Tagen bei einer Temperatur von 28°C. Das so erhaltene Filtrat (5 Liter) der Kulturbrühe wurde durch Zugabe einer 6n-Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und hierauf mit einem gleichen Volumen Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermidertem Druck aus dem Extrakt verdampft und der entstandene Rückstand in 100 ml Benzol gelöst. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert.
Das Filtrat wurde zweimal jeweils 100 ml einer 5 Gew.-Teile/100 Vol.-Teile wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Dann wurden 100 ml einer wässrigen 0,2n-Natri-umhydroxydlösung dem gewaschenen Filtrat hinzugegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur gerührt. Nachdem man durch Dünnschichtchromatographie das Verschwinden von Monacolin K aus der Benzolschicht festgestellt hatte, wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde hierauf durch Zugabe von 6n-Salz-säure auf den Wert 3 eingestellt und die so erhaltene Lösung zweimal mit jeweils 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei 260 mg eines Öls zurückblieben. Dieses Öl wurde in Benzol gelöst und auskristallisieren gelassen. Hierauf wurden die Kristalle aus einer wässrigen Acetonlö-sung umkristallisiert, wobei man 87 mg farblose Nadeln von Monacolin K erhielt, welches die vorerwähnten Eigenschaften aufwies.
4
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
b
Claims (7)
- 645 890PATENTANSPRÜCHE 1. Antihypercholesterinämisch wirksames Monacolin K der Formel:HO
- 2. Verfahren zur Herstellung von Monacolin K, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Monacolin K erzeugenden Mikroorganismus der Gattung Monascus in einem geeigneten Kulturmedium züchtet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Mikroorganismus einen Stamm von Monascus ruber einsetzt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Stamm Monascus ruber Stamm 1005 einsetzt.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Züchtung bei einer Temperatur im Bereiche von 7 bis 40°C durchführt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Züchtung bei einer Temperatur von 20 bis 35°C erfolgt.
- 7. Antihypercholesterinämisches Präparat, enthaltend Monacolin K der Formel I und ein pharmazeutisch annehmbares Träger- oder Verdünnungsmittel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP54017856A JPS5925599B2 (ja) | 1979-02-20 | 1979-02-20 | 新生理活性物質モナコリンｋおよびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH645890A5 true CH645890A5 (de) | 1984-10-31 |
Family
ID=11955290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH136680A CH645890A5 (de) | 1979-02-20 | 1980-02-20 | Monacolin k, seine herstellung und dieses enthaltendes antihypercholesterinaemisches mittel. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5925599B2 (de) |
| KR (1) | KR830002801B1 (de) |
| AT (1) | AT373915B (de) |
| AU (1) | AU532626B2 (de) |
| BE (1) | BE881825A (de) |
| CA (1) | CA1129794A (de) |
| CH (1) | CH645890A5 (de) |
| DD (1) | DD154494A5 (de) |
| DE (2) | DE3051175C2 (de) |
| DK (2) | DK149095C (de) |
| ES (1) | ES488796A0 (de) |
| FI (1) | FI66427C (de) |
| FR (1) | FR2449685B1 (de) |
| GB (1) | GB2046737B (de) |
| HU (1) | HU182069B (de) |
| IE (1) | IE49743B1 (de) |
| IT (1) | IT1175260B (de) |
| MX (1) | MX6314E (de) |
| NL (1) | NL191540C (de) |
| NO (1) | NO153974C (de) |
| NZ (1) | NZ192919A (de) |
| PH (1) | PH15145A (de) |
| PL (1) | PL124304B1 (de) |
| SE (1) | SE453301B (de) |
| SG (1) | SG6784G (de) |
| SU (2) | SU1158048A3 (de) |
| ZA (1) | ZA80962B (de) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55150898A (en) * | 1979-05-11 | 1980-11-25 | Sankyo Co Ltd | Preparation of a new physiologically active substance mb-530b |
| US4231938A (en) * | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| JPS5621594A (en) * | 1979-07-27 | 1981-02-28 | Sankyo Co Ltd | Mb-530b carboxylic acid metal salt and its preparation |
| AU548996B2 (en) * | 1980-02-04 | 1986-01-09 | Merck & Co., Inc. | Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives |
| PT72394B (en) * | 1980-02-04 | 1982-09-06 | Merck & Co Inc | Process for preparing dihydro and tetrahydromevinoline hypocholesterolimics |
| JPH0692381B2 (ja) * | 1980-03-31 | 1994-11-16 | 三共株式会社 | Ｍｂ−５３０ａ誘導体 |
| JPS56142236A (en) | 1980-04-08 | 1981-11-06 | Sankyo Co Ltd | Ml-236a and mb-530a derivative |
| DK149080C (da) * | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
| JPS5835144A (ja) * | 1981-08-27 | 1983-03-01 | Sankyo Co Ltd | Ｍｂ−５３０ｂ誘導体およびその製造法 |
| US4782084A (en) * | 1987-06-29 | 1988-11-01 | Merck & Co., Inc. | HMG-COA reductase inhibitors |
| US4997848A (en) * | 1987-10-27 | 1991-03-05 | Sankyo Company, Limited | Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition |
| CA2062023A1 (en) | 1992-02-10 | 1993-08-11 | Jagroop S. Dahiya | Novel fungal strains and use thereof in antibiotic production |
| EP0629184A1 (de) * | 1992-03-04 | 1994-12-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Tetralinderivate als hmg-coa reduktase inhibitoren |
| FI932188A (fi) | 1992-05-15 | 1993-11-16 | Sankyo Co | Oktahydronaftalenoximderivat foer inhibering av kolesterolbiosyntesen, deras framstaellning och anvaendning |
| US6812007B1 (en) * | 1992-11-04 | 2004-11-02 | Keri Vilmos | Process for the isolation and purification of mevinolin |
| HU210867B (en) * | 1992-11-04 | 1995-10-30 | Biogal Gyogyszergyar | Method for extraction and purification of mevinolin from culture medium |
| SI9300303A (en) * | 1993-06-08 | 1994-12-31 | Krka Tovarna Zdravil | Process for isolation of hypolipemic effective substance |
| US5409820A (en) * | 1993-08-06 | 1995-04-25 | Apotex, Inc. | Process for the production of lovastatin using Coniothyrium fuckelii |
| US6046022A (en) | 1996-09-30 | 2000-04-04 | Peking University | Methods and compositions employing red rice fermentation products |
| US7238348B2 (en) | 1996-09-30 | 2007-07-03 | Beijing Peking University Wbl Corporation Ltd. | Method of treatment of osteoporosis with compositions of red rice fermentation products |
| CA2289553C (en) | 1998-03-20 | 2004-05-18 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Metabolic controlled fermentation procedure for the manufacture of lovastatin hydroxy acid |
| YU63602A (sh) | 2000-02-24 | 2006-01-16 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Postupak za prečišćavanje fermentacionog bujona |
| HUP0301214A2 (hu) | 2000-03-03 | 2003-08-28 | Plus Chemicals S.A. | Tisztítási eljárás csökkentett dimer szennyező tartalmú lovastatin és simvastatin előállítására |
| KR20010095780A (ko) * | 2000-04-12 | 2001-11-07 | 나가오카 마사시 | 배아 홍국 |
| IN192861B (de) | 2000-06-30 | 2004-05-22 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| DE60218822T2 (de) | 2001-02-09 | 2007-07-12 | Unilever N.V. | Nahrungsmittel enthaltend sojaprotein und statin |
| KR100379075B1 (en) | 2002-03-07 | 2003-04-08 | Jinis Biopharmaceuticals Co | Method for producing low cholesterol animal food product and food product therefrom |
| KR20020093147A (ko) * | 2002-05-30 | 2002-12-13 | 지니스생명공학 주식회사 | 성인병 예방 및 치료 보조제 |
| KR100710500B1 (ko) | 2005-05-18 | 2007-04-24 | 고려대학교 산학협력단 | 홍국균을 이용한 모나콜린 ｋ 생산방법 |
| EP2327682A1 (de) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Verwendung von amphiphilen Verbindungen zur gesteuerten Kristallisation von Statinen und Statin Zwischenprodukte. |
| EP2373609B1 (de) | 2008-12-19 | 2013-10-16 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Verwendung amphiphiler verbindungen zur kontrollierten kristallisation von statinen und statinzwischenprodukten |
| RO128803A0 (ro) | 2012-10-12 | 2013-09-30 | Ion Gigel Fulga | Compoziţie pentru tratamentul sau prevenirea dislipidemiilor |
| CN110331151A (zh) * | 2019-04-11 | 2019-10-15 | 北京工商大学 | 紫色红曲菌mokH基因过表达菌株的构建方法 |
| CN111297938A (zh) * | 2020-03-11 | 2020-06-19 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种辅助降血脂组合物中洛伐他汀的检测方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5612114B2 (de) * | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
| JPS55150898A (en) * | 1979-05-11 | 1980-11-25 | Sankyo Co Ltd | Preparation of a new physiologically active substance mb-530b |
| AU535944B2 (en) * | 1979-06-15 | 1984-04-12 | Merck & Co., Inc. | Hypocholestermic fermentation products from aspergillus |
-
1979
- 1979-02-20 JP JP54017856A patent/JPS5925599B2/ja not_active Expired
-
1980
- 1980-02-19 CA CA345,983A patent/CA1129794A/en not_active Expired
- 1980-02-19 IE IE321/80A patent/IE49743B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-19 KR KR1019800000654A patent/KR830002801B1/ko active
- 1980-02-19 AU AU55673/80A patent/AU532626B2/en not_active Expired
- 1980-02-20 NZ NZ192919A patent/NZ192919A/en unknown
- 1980-02-20 DK DK73080A patent/DK149095C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 FI FI800506A patent/FI66427C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 BE BE0/199476A patent/BE881825A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 SE SE8001339A patent/SE453301B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 GB GB8005748A patent/GB2046737B/en not_active Expired
- 1980-02-20 CH CH136680A patent/CH645890A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 SU SU802887300A patent/SU1158048A3/ru active
- 1980-02-20 MX MX808652U patent/MX6314E/es unknown
- 1980-02-20 DD DD80219159A patent/DD154494A5/de unknown
- 1980-02-20 NL NL8001041A patent/NL191540C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 PH PH23668A patent/PH15145A/en unknown
- 1980-02-20 DE DE3051175A patent/DE3051175C2/de not_active Expired
- 1980-02-20 DE DE3006216A patent/DE3006216C2/de not_active Expired
- 1980-02-20 ES ES488796A patent/ES488796A0/es active Granted
- 1980-02-20 PL PL1980222120A patent/PL124304B1/pl unknown
- 1980-02-20 IT IT67262/80A patent/IT1175260B/it active
- 1980-02-20 FR FR8003662A patent/FR2449685B1/fr not_active Expired
- 1980-02-20 AT AT0092980A patent/AT373915B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 NO NO800451A patent/NO153974C/no unknown
- 1980-02-20 HU HU80397A patent/HU182069B/hu unknown
- 1980-02-20 ZA ZA00800962A patent/ZA80962B/xx unknown
- 1980-09-12 SU SU802977031A patent/SU969702A1/ru active
-
1984
- 1984-01-24 SG SG67/84A patent/SG6784G/en unknown
-
1989
- 1989-01-18 DK DK021889A patent/DK21889D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH645890A5 (de) | Monacolin k, seine herstellung und dieses enthaltendes antihypercholesterinaemisches mittel. | |
| CH645891A5 (de) | Verfahren zur herstellung von monacolin k. | |
| DE68910213T2 (de) | Antibiotikum R106. | |
| DE2743654B2 (de) | Anthracyclinglycoside der Gruppe MA 144-, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Glycoside enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE3028284C2 (de) | ||
| DE3109335C2 (de) | Ebelacton A und B, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| CH630957A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen antibiotischen verbindungen auf basis eines bohemsaeurekomplexes. | |
| DE68920973T2 (de) | Antibiotika und deren Verfahren zur Herstellung. | |
| DE3112566C2 (de) | ||
| DE2849696A1 (de) | Verfahren zur herstellung des antibiotikums c-15003 p-3 | |
| DE2537028A1 (de) | Antibioticum, ein verfahren zu seiner herstellung sowie seine verwendung als pflanzenschutzmittel | |
| DE2028403C3 (de) | Pepstatin | |
| EP0019302A1 (de) | Neue tetracyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und pharmazeutische Präparate | |
| DE3228306A1 (de) | Verfahren zur herstellung von polyen-antibiotika und eines neuen tetraen-antibiotikums mit wirksamkeit gegen fungi | |
| DE2120930A1 (de) | Pepsin-Inhibitor und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| DE3247175A1 (de) | Dihydro- und tetrahydromonacolin l, ihre metallsalze und alkylester sowie verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2839668A1 (de) | Als antibiotika wirksame saframycine a, b, c, d und e und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2303495C2 (de) | Herstellung von Ergosterin und seinen Estern | |
| CH640269A5 (de) | Verfahren zur herstellung des antibiotikums c-15003 p-4. | |
| DE69718141T2 (de) | Fungizid | |
| DE69214737T2 (de) | Antibiotika NK374186A, NK374186B, NK374186B3 und NK374186C3, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE3881566T2 (de) | Antitumor-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten. | |
| DE2645528C3 (de) | Antibiotisch wirksame Pyrrole [2,1c] -1,4benzdiazepine | |
| DE975919C (de) | Verfahren zur Gewinnung eines Mutterkornalkaloidgemisches | |
| DE3312502A1 (de) | Physiologisch aktive substanzen ss 12538, ihre herstellung und neuer mikroorganismus zu ihrer herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |