CH633811A5 - Derives steroides 4,9-dieniques 11beta-substitues, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. - Google Patents
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Description
La présente invention a pour objet les dérivés stéroïdes 4,9-diéniques 1 ip-substitués de formule I:
dans laquelle Ri représente un radical alcoyle saturé linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical alcoyle insaturé renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué, un radical aralcoyle renfermant de 7 à 13 atomes de carbone, éventuellement substitué ou un radical hétérocyclique renfermant un ou plusieurs atomes de soufre ou d'oxygène, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle saturé renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone. Toutefois, R4 ne peut pas représenter un atome d'hydrogène quand Ri représente un radical allyle, R2 un radical méthyle et R3 un radical hydroxyle; le composé ainsi défini a déjà été décrit précédemment.
Lorsque Ri représente un radical alcoyle saturé, il s'agit de préférence, du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou ter-butyle, n-pentyle, n-hexyle, 2-méthyl-pentyle, 2,3-diméthyibutyle, n-heptyle, 2-méthylhexyle, 2,2-diméthylpentyle, 3,3-diméthylpentyle, 3-éthylpentyle, n-octyle, 2,2-diméthylhexyle, 3,3-diméthylhexyle, 3-méthyl 3-éthylpentyle, nonyle, 2,4-diméthylheptyle, ou n-décyle.
Lorsque Ri représente un radical alcoyle insaturé, il s'agit de préférence du radical vinyle, isopropényle ou allyle, du radical 2-méthylallyle ou isobutényle.
Lorsque Ri représente un radical alcoyle insaturé substitué, il s'agit de préférence d'un radical substitué par un groupement thioalcoyle comme par exemple un groupement thiométhyle ou thioéthyle, d'un radical substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène comme par exemple un ou plusieurs atomes de fluor.
Lorsque Ri représente un radical aryle ou aralcoyle, il s'agit de préférence du radical phényle ou benzyle, éventuellement substitué en ortho, méta ou para par un ou plusieurs radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par un ou plusieurs radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone comme par exemple un radical méthoxy, par un ou plusieurs atomes d'halogène comme par exemple un atome de chlore ou de fluor, par un radical trifluorométhyle ou par une combinaison de ces divers substituants.
Lorsque Ri représente un radical hétérocyclique, il s'agit de préférence d'un radical thiényle, isothiényle ou furyle.
R.2 peut être notamment un méthyle, éthyle ou propyle.
Lorsque R3 ou R4 représente un radical alcoyloxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, iso-propoxy, butoxy, isobutoxy ou ter-butoxy.
Lorsque R3 représente un radical acyle ou acyloxy ou lorsque R4 représente un radical acyloxy, on entend de préférence par acyle le reste d'un acide aliphatique ou cycloalipha-tique saturé ou insaturé et notamment le reste d'un acide alca-noïque tel que par exemple l'acide acétique, propionique,
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butyrique ou isobutyrique ou undécylique; le reste d'un acide hydroxy alcanoïque tel que par exemple l'acide hydroxy acétique; le reste d'un acide cyclo-alcoylcarboxylique ou (cycloalcoyl) alcanoïque tel que par exemple l'acide cyclo-propyl, cyclopentyl ou cyclohexylcarboxylique, cyclopentyl ou cyclohexyl acétique ou propionique, le reste d'un acide benzoïque ou d'un acide phénylalcanoïque tel que l'acide phényl acétique ou phényl propionique; le reste d'un amino acide tel que l'acide diéthylamino acétique ou aspartique ou le reste de l'acide formique.
Lorsque Ri représente un radical alcoyle saturé, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle.
Lorsque R4 représente un radical alcényle, il s'agit de préférence du radical vinyle, allyle, 2'-méthylallyle ou isobuté-nyle.
Lorsque R4 représente un radical alcynyle, il s'agit de préférence du radical éthynyle, 1 -propynyle, 2-propynyle, 2-butynyle ou butadiynyle.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer notamment les composés de formule I pour lesquels R2 représente un radical méthyle, ainsi que ceux pour lesquels R2 représente un radical éthyle. On peut citer également ceux pour lesquels Ri représente un radical alcoyle saturé linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, ceux pour lesquels Ri représente un radical alcoyle insaturé linéaire ou ramifié renfermant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un groupement thioalcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes de fluor notamment ceux pour lesquels Ri représente un radical vinyle, ceux pour lesquels Ri représente un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un groupement alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone.
On peut encore citer ceux pour lesquels Ri représente un radical thiényle, ceux pour lesquels R4 représente un atome d'hydrogène ceux pour lesquels R3 représente un radical hydroxyle, un radical alcoyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone éventuellement substitué, ceux pour lesquels R4 représente un radical éthynyle ainsi que ceux pour lesquels R3 représente un radical -COCH3 ou un radical -COCH2OH.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer tout spécialement les composés décrits dans les exemples et notamment:
- le 1 lß-vinyl 17a-méthyl 17ß-ac0tyl estra 4,9-dièn 3-one,
- lei lß-vinyl 17cc-hydroxy 17[]-acétyl estra 4,9-dièn 3-one et
- le 1 lß-vinyl 17a-acétoxy 17ß-acötyl estra 4,9-dièn 3-one. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II:
OH
dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 conservent leur signification précédente et dans laquelle L représente un groupement cétal, à l'action d'un agent de déshydratation capable de libérer la fonction cétone.
Si désiré, on peut ensuite estérifier ou éthérifier la fonction OH en 17 ou saponifier le groupement acyloxy en 17 selon les procédés, définis aux revendications 16,17 et 18.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé, l'agent de déshydratation capable de libérer la fonction cétone est une résine sulfonique (forme acide), par exemple, une résine sul-fonique du commerce à support de polystyrène ou à support de polymère styrène/divinylbenzène; mais on peut également utiliser un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique dans un alcanol inférieur ou l'acide per-chlorique dans l'acide acétique, ou un acide sulfonique comme l'acide paratoluène-sulfonique.
L'agent d'estérifïcation est, de préférence, un acide car-boxylique et l'on opère avantageusement en présence d'un catalyseur acide, de préférence en éliminant l'eau formée.
L'agent de saponification est, de préférence, une base alcaline comme la soude ou la potasse, l'amidure de potassium, le terbutylate de potassium ou l'acétylure de lithium dans l'éthy-lène diamine et la réaction de saponification est réalisée, de préférence, au sein d'un alcool inférieur comme le méthanol ou l'éthanol.
Les composés de formule II utilisés comme produits de départ sont des produits nouveaux; ils peuvent être préparés comme décrit ci-après.
On soumet un composé de formule:
L
dans laquelle L et R2 conservent leur signification précédente et ou bien R'3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et R'4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle saturé renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement cyano,
ou bien R'3 représente un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable et R'4 représente un groupement cyano, ou bien R'3 représente un groupement cyano et R'4 un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable, à l'action d'un composé choisi dans le groupe constitué par les composés de formule (Ri)2CuLi, de formule Ri MgHal et de formule RiLi, dans lesquelles Ri conserve la même signification que précédemment et Hai représente un atome d'halogène, le cas échéant, en présence d'une quantité catalytique d'halogénure cuivreux.
Les composés de formule:
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utilisés comme produits de départ du procédé décrit ci-dessus sont en général des produits connus qui peuvent être préparés selon le procédé décrit dans les brevets français 2.082.129, 1.550.974 ou 2.201.287.
Les composés de formule IIa:
dans laquelle L, Ri et R2 conservent leur signification précédente peuvent aussi être préparés selon le procédé décrit dans la demande de brevet précitée en soumettant un composé de formule:
.OSi(CH3)3
CSCH
à l'action d'un halogénure de méthylmagnésium par exemple un chlorure, un bromure ou un iodure de méthylmagnésium 20 pour obtenir le composé de formule IIb recherché. Les composés de formule Ile:
Ili dans laquelle L, Ri et R2 conservent leur signification précédente peuvent aussi être préparés selon le procédé décrit et revendiqué dans la demande de brevet précitée en soumettant un composé de formule:
OSi
. dans laquelle L, Ri et R2 conservent leur signification précédente, peuvent aussi être préparés selon le procédé décrit dans la demande de brevet précitée, en soumettant un composé de formule:
:ch5)3
40
à l'action du complexe acétylure de lithium-éthylène diamine pour obtenir le composé de formule Ha désiré.
Les composés de formule IIb:
0Si(CH3)3
à l'action d'un agent de saponification pour obtenir le com-55 posé de formule:
GEL
N3H
65 X,'
II
B
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que l'on traite par un halogénure de méthylmagnésium pour obtenir le composé de formule Ile désiré.
On connaissait déjà des stéroïdes de structure chimique apparentée à celle des composés de formule I. Ainsi, le brevet français no. 2.235.949 décrit le 11-allyl 17ß-hydroxy estra s 4,9-dièn 3-one et le brevet américain no. 3.325.520 décrit un large groupe de stéroïdes répondant à la formule:
dans laquelle R' et R" représentent des radicaux alcoyle infé- 2o rieur, X représente un hydrogène ou un radical hydrocarboné aliphatique inférieur et R représente un hydrogène ou un radical alcanoyle inférieur. Ces composés sont des agents hormonaux; ils exercent des effets anaboliques, androgènes et progestagènes. 25
Les composés de formule I présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et notamment une très bonne activité progestomimétique; il en est plus particulièrement ainsi pour les produits de formule I pour lesquels le substituant en 1 7 a est un radical éthynyle ou un acétoxy et le substituant en 30 17ß est un radical hydroxy ou acétyle. Les produits de formule I peuvent donc être utilisés par exemple pour le traitement des aménorrhées des hyperménorrhées, des dysménorrhées et des insuffisances lutéales.
De plus, certains produits de formule I et notamment ceux 3S pour lesquels le substituant en 17a est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et le substituant en 17ß est un radical hydroxy ont une activité présentant une composante andro-gène antagoniste et agoniste.
Ils peuvent donc etre utilisés par exemple, pour les antago- 40 nistes, dans le traitement des hypertrophies (adénome) et du cancer de la prostate, de l'hyperandrogénie, de l'acné, de l'hirsutisme et, pour les agonistes, dans le traitement de l'andropause, du syndrome adiposo-génital, des métrorragies fonctionnelles, du fibrome et des endométrioses ainsi que 45 dans celui des asthénies, ostéoporoses, sénescences et perturbations métaboliques après traitement prolongé par cortico-thérapie.
Produits de départ
L'ensemble des propriétés ci-dessus décrites justifient l'utilisation des composés de formule I, à titre de médicaments, notamment de ceux décrits dans les exemples et plus particulièrement du 1 lß-vinyl 17a-méthyl 17ß-ac0tyl estra 4,9-dièn 3-one et du 1 lß-vinyl 17a-acétoxy !7ß-acätyl estra 4,9-dièn 3-one.
La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut varier par exemple de 0,1 mg à 10 mg par jour chez l'adulte par voie orale.
Les composés de formule I peuvent être utilisés par voie buccale, rectale, transcutanée ou intraveineuse. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de granulés, d'émulsions, de sirops, de suppositoires, de solutés et de suspensions injectables.
L'invention a donc également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un des composés de formule I tels que définis ci-dessus.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Préparation 1 :
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hydroxy 1 ip-phényl 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano estr-9-ène 3-one
On ajoute 5 mg de chlorure cuivreux dans 1,1 cm3 d'une solution 1,17 M de bromure de phényl magnésium dans le tétrahydrofuranne. On refroidit la solution à -15°C et ajoute 430 mg de 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a,10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano estr-9 (11) ène 3-one en solution dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne et agite pendant 1 heure 45 minutes à 0°C après la fin de l'introduction. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther. On sèche, évapore à sec et obtient 503 mg de produit brut que l'on recristallise dans l'éther isopropylique pour obtenir 366 mg de produit recherché fondant à 184°C.
Préparations 2à9 En opérant comme à la préparation 1, on obtient les produits suivants:
Produit final Rendement de la réaction
Bromure de propyl magnésium
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a,10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cya-no estr-9(l 1) ène 3-one
3-[(l,2-éthanediyl acétal] de 5a-hy-droxy llß-propyl 17a-triméthylsily-loxy 17ß-cyano estr-9-ène 3-one a2D°(0,5% C2H5OH) = -58,5° ± 2,5°
60%
Bromure d'isopropyl magnésium
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a, 10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cya-no estr-9(l 1) ène 3-one
3-[(l ,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hy- 86% droxy 1 lß-isopropyl 17a-triméthylsi-lyloxy 17ß-cyano estr-9-ène 3-one a2D°(0,5% CHCh) = - 70° ± 3°
Bromure de décyl magnésium
3-[( 1,2-éthanediyl) acétal] de 5a,10a- 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hy-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cya- droxy 1 lß-decyl 17a-triméthylsilylo-no estr-9(l 1) ène 3-one xy 17ß-cyano estr-9-ène 3-one a2D°(0,7% CHCh) = - 42° ± 1,5°
92%
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Produits de départ
Produit final
Rendement de la réaction
Bromure de vinyl magnésium
3-[( 1,2-éthanediyl) acétal] de 5a, 1 Oa-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cya-no estr-9(l 1) ène 3-one
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hy-droxy 1 lß-vinyl 17a-triméthylsilylo-xy 17ß-cyano estr-9-ène 3-one F = 213°C.
a2D"(0,85% CHCb) = - 60° ± 2°
88%
Bromure d'isopropényl magnésium
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a,10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cya-no estr-9(l 1) ène 3-one
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hy-droxy 1 lß-isopropönyl 17a-trimé-thylsilyloxy 17ß-cyano estr-9-ène 3-one F=136°C.
a2D°(0,4% CHCb) = - 58° ± 2,5°
78%
Bromure de p-méthoxy phényl magnésium
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a, 10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cya-no estr-9(l 1) ène 3-one
3-[( 1,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hy- 92% droxy 1 ^-p-méthoxyphényl 17a-tri-méthylsilyloxy 17ß-cyano estr-9-ène 3-one F = 210°C.
a5°(0,4% CHCb) = - 12° ± 2°
Bromure de benzyl magnésium
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a, 10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cya-no estr-9(l 1) ène 3-one
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hy-droxy llß-benzyl 17a-triméthylsilyl-oxy 17ß-cyano estr-9-ène 3-one F = 160°C.
a2D°(0,3% CHCb) = - 86° ± 3°
94%
Bromure de 2-thiényl magnésium
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a, 10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cya-no estr-9(l 1) ène 3-one
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hy-droxy 11 P-(2-thiényI) 17a-triméthyl-silyloxy 17ß-cyano estr-9-ène 3-one F = 260°C.
a2D°(0,4% CHCb) = + 34° ± 2,5°
92%
Préparation 10 verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium,
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a,17ß-dihydroxy 1 lß-methyl puis extrait à l'ether. On sèche, évapore à sec et obtient ainsi estr-9-ène 3-one (17-benzoate) 45 460 mg du produit recherché.
On introduit à 0°C, 4,6 cm3 d'une solution 2,2 M de méthyl lithium dans l'éther éthylique, dans une suspension renfer- R.M.N.:
mant 955 mg d'iodure cuivreux, dans 5 cm3 d'éther. 60 MHz; 18 CH, 67 Hz; 11 CH, 63-71 Hz; 11 H, 180 Hz.
On ajoute à la solution ainsi obtenue, 436 mg de
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a, 10a-époxy 17ß-hydroxy 50 ' Préparations 11 à 13
estr-9 (11) ène (17-benzoate), et 2 cm3 de tétrahydrofuranne. En opérant comme à la préparation 10, on obtient les pro-
On agite le mélange réactionnel pendant 35 minutes à 0°C, le duits suivants:
Produits de départ
Produit final
Rendement de la réaction
Diéthyl cuprate de lithium
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a, 10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cya-no estr-9(l 1) ène 3-one
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hy-droxy lip-éthyl 17a-triméthylsilylo-xy 17ß-cyano estr-9-ène 3-one a2D°(0,5% CHCb) = - 61° ± 2,5°
100%
Diphényl cuprate de lithium
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a,10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cya-no estr-9(l 1) ène 3-one
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hy-droxy 1 lß-phönyl 17a-triméthylsilyl-oxy 17ß-cyano estr-9-ène 3-one F= 186°C.
a2D°(0,6% CHCb) = - 12,5° ± 2°
98,6%
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Produits de départ
Produit final
Rendement de la réaction
Diphényl cuprate de lithium
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a, 10a-époxy 17ß-hydroxy estr-9-ène 3-one (17-benzoate)
3-[(l ,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hy- 70% droxy 1 ip-phényl 17ß-hydroxy estr-9-ène 3-one (17-benzoate)
F = 188°C.
a2D°(0,45% CHCb) = + 12° ± 2°
Préparation 14 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hydroxy 1 lß-t-butyl 17a-triméthyIsilyloxy 17ß-cyano estr-9-éne 3-one: is
On ajoute à -50°C, 6 cm3 de t-butyl lithium à 0,81 g de complexe diméthyl sulfure-bromure de cuivre en suspension dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 10 cm3 de tétrahydrofuranne, puis, après 15 minutes, 0,840 g de 3-[(l,2-étha-nediyl) acétal] de 5a, 10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 20
17ß-cyano estr-9 (11) ène 3-one dissous dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne. On maintient le mélange réactionnel à -25 °C pendant 16 heures, le verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther. On sèche, évapore à sec et obtient ainsi 0,942 g du produit recherché. zs a2D°(0,3%CHCb) = -58 ±3°.
Préparation 15 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hydroxy 1 ip-méthoxy vinyl 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano estr-9-ène 3-one 30
Stade A: Préparation d'une solution de méthoxy vinyl lithium:
On dissout 1,8 g de méthoxy éthy lène dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute à la solution obtenue à -70°C, 16 cm3 d'une solution 0,88 M de terbutyl lithium dans le tétrahy- 35 drofuranne. On maintient ensuite la solution obtenue à -10°C pendant 30 minutes.
Stade B: 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hydroxy 1 lp-méthoxy vinyl 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano estr- 40 9-ène 3-one:
On ajoute la solution préparée au stade A à -40°C, dans une suspension de 1,4 g de complexe diméthyl sulfure-bromure de cuivre dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute à la solution obtenue, 1,3 g de 3-[(l ,2-éthanediyl) acétal] de 5a, 45 10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano estr-9(l 1) ène 3-one dissous dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne. On maintient le mélange réactionnel 90 minutes à -10°C, verse dans la solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther; on sèche, évapore à sec et obtient 1,3 g du produit recherché, so ap(0,4%CHCb) = - 56° ± 2°.
Préparation 16 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hydroxy 1 lß-allyl 17a-tri-méthylsilyloxy 17ß-cyano estr-9-ène 3-one. 55
Stade A: Préparation d'une solution d'allyl lithium: On dissout 26,8 g d'allyl phényl éther dans 75 cm3 d'éther. On verse à -15°C cette solution dans une suspension de 5,6 g de lithium dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne.
Stade B: 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hydroxy 1 lß-allyl «so 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano estr-9-ène 3-one:
On ajoute à -78°C, 83 cm3 de la solution d'allyl lithium préparée au stade A dans une suspension renfermant 5,15 g de complexe de diméthyl sulfure-bromure de cuivre dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 15 minutes à -70°C, on 65 ajoute à la solution ainsi obtenue, 4,13 g de 3-[(l,2-éthane-diyl) acétal] de 5a,10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano estr-9(l 1) ène 3-one dissous dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 30 minutes, on verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther. On sèche, évapore à sec et obtient 4,2 g du produit recherché. a2D°(0,6% CHCb) =- 52° ± 2°.
Préparation 17 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hydroxy 1 lß-o-möthoxy phényl 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano estr-9-ène 3-one
En opérant comme à la préparation 1, à partir du 3-[(l ,2-éthanediyl) acétal] de 5a,10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano estr-9 (11) ène 3-one et du bromure d'o-méthoxy phényl magnésium, on obtient le composé recherché avec un rendement de 86%.
a2D°(0,55%CHCh) = - 16,5° ± 1°.
Préparation 18 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hydroxy 1 lß-p-fluoro-phényl 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano estr-9-ène 3-one
En opérant comme à la préparation 1, à partir du 3-[(l ,2-éthanediyl) acétal] de 5a-10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano estr-9(l 1) ène 3-one et du bromure de p-fluoro phényl magnésium, on obtient le composé recherché avec un rendement de 90%. F = 166°C.
ab°(0,5%CHCl3) = -7,5° ± 2°.
Préparation 19 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a,10a-époxy 17ß-hydroxy 18-méthyl estr-9(l 1) ène 3-one.
On dissout 4,68 g de 3-[(l ,2-éthanediyl) acétal] de 17ß-hydroxy 18-méthyl estra 5 (10) ,9 (11) diène 3-one (préparé selon le procédé indiqué dans le brevet belge 632 347) dans 200 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit la solution ainsi obtenue à 0°C, ajoute quelques gouttes de pyridine et 22 cm3 d'une solution d'hydroperoxyde d'hexafluoroacé-tone 0,75 M. On agite pendant 30 minutes, verse sur une solution aqueuse contenant du thiosulfate de sodium et du bicarbonate de sodium, extrait à l'éther, évapore à sec et obtient 2 g du produit recherché.
Préparation 20 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hydroxy 1 lß-vinyl 17ß-hydroxy 18-méthyl estr-9-ène 3-one
En opérant comme à la préparation 1, à partir de 16 cm3 d'une solution de bromure de vinyl magnésium dans le tétrahydrofuranne (13,6 millimoles) et de 1,5 g de 3-[(l,2-éthane-diyl) acétal] de 5a,10a-époxy 17ß-hydroxy 18-méthyl estr-9 (11) ène 3-one, on obtient 0,98 g de produit recherché.
Préparation 21
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 17-benzoate de 5a, 17ß-dihy-droxy 1 lß-0thyl estr-9-ène 3-one
On introduit à -20°C, 14 cm3 d'une solution 0,43 M d'éthyl lithium dans l'éther, dans une suspension renfermant 570 mg d'iodure cuivreux dans l'éther éthylique. On ajoute alors 872 mg de 17ß-benzoate de 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a,10a-époxy estr -9(11) ène. On laisse remonter la tempéra-
ture à 0°C, verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure d"ammonium, extrait à l'éther, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient ainsi 966 mg du produit recherché.
Préparation 22 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a,17ß-dihydroxy 1 lp-éthyl 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one
On dissout 2,3 g de 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hydroxy 11 p-éthyl 17ß-cyano 17a-triméthylsilyloxy estr-9-ène 3-one (obtenu à la préparation 11) dans 50 cm3 d'éthy-lène diamine. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 2 g de complexe acétylure de lithium-éthylène diamine. On agite à la température ambiante pendant 19 heures. On ajoute à nouveau 2 g du complexe éthylène diamine-acétylure de lithium, agite une heure à la température ambiante, puis à 45°C pendant 1 heure 45 minutes, puis à la température ambiante pendant 15 heures. On rajoute encore 1 g de complexe éthylène diamine-acétylure de lithium et chauffe une heure à 45°C, on ajoute à nouveau 1 g de complexe et chauffe 30 minutes à 40°C. On verse dans l'eau glacée et extrait à l'éther. On sèche, évapore à sec et obtient ainsi le produit recherché que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Préparations 23 à 34 En opérant comme à la préparation 22, les produits suivants ont été obtenus:
Produits de départ Produits finals
3-[( 1,2-éthanediyl) acétal] de 3-[( 1,2-éthanediyl) acétal] de
5a-hydroxy 11 ß-propyl 5a, 17ß-dihydroxy 11 ß-propyl
17ß-cyano 17a-triméthylsilyl- 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one oxy estr-9-ène 3-one F = 170°C.
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de
5a-hydroxy 11 ß-isopropyl 5a, 17ß-dihydroxy 11 ß-iso-
17ß-cyano 17a-triméthylsilyl- propyl 17a-éthynyl estr-9-ène oxy estr-9-ène 3-one 3-one F = 175°C.
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hydroxy 11 p-décyl 5a, 17ß-dihydroxy 11 ß-döcyl
17ß-cyano 17a-triméthylsilyl- 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one oxy estr-9-ène 3-one Rf = 0,27 (éther de pétrole-
acétate d'éthyle 6-4)
3-[( 1,2-éthanediyl) acétal] de 3-[( 1,2-éthanediyl) acétal] de
5a-hydroxy 11 ß-vinyl 5a, 17ß-dihydroxy 11 ß-vinyl
17ß-cyano 17a-triméthylsilyl- 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one oxy estr-9-ène 3-one F = 160°C.
3-[( 1,2-éthanediyl) acétal] de 3-[( 1,2-éthanediyl) acétal] de
5a-hydroxy 11 p-isopropényl 5a, 17ß-dihydroxy 11 ß-iso-
17ß-cyano 17a-triméthylsilyl- propényl 17a-éthynyl estr-
oxy estr-9-ène 3-one 9-ène 3-one F = 193°C.
3-[( 1,2-éthanediyl) acétal] de 3-/( 1,2-éthanediyl) acétal/ de
5a-hydroxy 1 lß-allyl 5a,17ß-dihydroxy 1 lß-allyl 17ß-cyano 17a-triméthylsilyl- 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one oxy estr-9-ène 3-one
633811
Produits de départ Produits finals
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de
5a-hydroxy 11 ß-benzyl 5a, 17ß-dihydroxy 11 ß-benzyl
17ß-cyano 17a-triméthylsilyl- 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one oxy estr-9-ène 3-one F = 152°C.
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de
5a-hydroxy 11 p-(p-méthoxy 5a, 17ß-dihydroxy 11 ß-(p-
phényl) 17ß-cyano 17a-tri- méthoxy phényl) 17a-éthynyl méthylsilyloxy estr-9-ène estr-9-ène 3-one. F = 150°C. 3-one
3-[( 1,2-éthanediyl) acétal] de 3-[( 1,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hydroxy 11 P-(2-thiényl) 5a, 17ß-dihydroxy 11 ß-(2-17ß-cyano 17a-triméthylsilyl- thiényl) 17a-éthynyl estr-oxy estr-9-ène 3-one 9-ène 3-one
F= 140°C.
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de
5a-hydroxy 11 ß-(o-möthoxy 5a, 17ß-dihydroxy 11 ß-(o-
phényl) 17ß-cyano 17a-tri- méthoxy phényl) 17a-éthynyl méthylsilyloxy estr-9-ène estr-9-ène 3-one 3-one
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de
5a-hydroxy 11 ß-(p-fluoro- 5a, 17ß-dihydroxy 11 ß-(p-
phényl) 17ß-cyano 17a-tri- fiuorophényl) 17a-éthynyl méthylsilyloxy estr-9-ène estr-9-ène 3-one 3-one
3 -[( 1,2-éthanediyl) acétal] de 3 -[( 1,2-éthanediyl) acétal] de
5a-hydroxy 11 P-phényl 5a, 17ß-dihydroxy 1 ip-phényl
17ß-cyano 17a-triméthylsilyl- 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one oxy estr-9-ène 3-one
Préparation 35 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a,17a-dihydroxy 1 lß-öthyl 17p-acétyl estr-9-ène 3-one
On introduit 1 g de 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hydroxy 1 lp-éthyl 17ß-cyano 17a-triméthylsilyloxy 3-one dans 8,8 cm3 d'une solution de bromure de méthyl magnésium 0,98 M dans le tétrahydrofuranne. On chauffe au reflux pendant 19 heures. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait au chlorure de méthylène, sèche, évapore à sec et obtient 904 mg de produit recherché fondant à 166~168°C.
Préparation 36
3-[( 1,2-éthanediyl) acétal] de 5a, 17a-dihydroxy 11 ß-phönyl 17ß-ac0tyl estr-9-ène 3-one
On concentre 7 cm3 d'une solution 0,98 M de bromure de méthyl magnésium dans le tétrahydrofuranne en distillant 3,9 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 240 mg de 3-[(l ,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hydroxy 1 lß-phönyl 17ß-cyano 17a-triméthylsilyloxy estr-9-ène 3-one. On chauffe au reflux pendant 5 heures 30 minutes, verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait au chlorure de méthylène, sèche, évapore à sec et obtient 252 mg de produit recherché fondant à 159-162°C.
9
5
10
1S
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
633811
10
Préparation 37 3-[( 1,2-éthanediyl) acétal] de 5a, 1 Oa-époxy 17a-méthyl 17p-acétyl estr-9 (11) ène 3-one
On introduit 10 g de 3-[( 1,2-éthanediyl) acétal] de 17a-méthyl 17[j-acétyl estra 5(10),9(11) diène 3-one préparé selon le procédé indiqué dans le brevet français n° 2 149 302, dans une solution de 0,5 cm3 de pyridine dans 240 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à 0°C et ajoute 40 cm3 d'une solution d'hexafluoroacétone (30 millimoles) et on verse après 10 minutes dans une solution aqueuse de thiosul-fate de sodium et de bicarbonate de sodium. On extrait au chlorure de méthylène, sèche, évapore à sec, cristallise dans l'éther isopropylique et obtient 8,2 g du produit recherché.
Préparation 38 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hydroxy 1 lß-vinyl 17a-méthyl 17ß-ac0tyl estr 9-ène 3-one.
On ajoute à -40°C, 150 mg de chlorure cuivreux à 17,6 cm3 d'une solution de bromure de vinyl magnésium. On ajoute ensuite 4 g de 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a, 1 Oa-époxy 17a-méthyl ^-acétyl estr 9(11) ène 3-one dissous dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne. Après deux heures à -40°C, on verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther, on sèche, évapore à sec, cristallise dans l'éther isopropylique et obtient ainsi 2,68 g du produit recherché.
Préparation 39 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hydroxy 1 lß-vinyl 17a-hydroxy 17ß-ac0tyl estr 9-ène 3-one.
On indroduit 1,4 g de 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hydroxy 11 ß-vinyl 17ß-cyano 17a-triméthylsilyloxy estr 9-ène 3-one dans 16 cm3 d'une solution 2 M de bromure de méthyl magnésium dans le tétrahydrofuranne. On porte au reflux pendant 17 heures. On verse sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther. On évapore à sec et obtien ainsi le3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hydroxy 1 lß-vinyl 17a-hydroxy 17ß-acötyl estr 9-ène 3-one.
Préparation 40 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hydroxy 1 lß-möthyl 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano estr 9-ène 3-one.
On ajoute 30 mg de chlorure cuivreux à 3 cm3 d'une solution 1,45 M de méthyl-lithium dans l'éther à -70°C. On agite pendant 15 minutes, ajoute 0,86 g de 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a, 1 Oa-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano estr 9(11) ène 3-one en solution dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 30 minutes à -70°C puis une heure à -30°C et deux heures à 10°C. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, sèche, évapore à sec, Chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle (7-3) et obtient le produit attendu F = 165°C, ag (0,5% CHCh) = - 54° ± 2,5°.
Spectre RMN (CDCb):
-18-CHa: 64 Hz; 11 -CH3 :64-71,5 Hz; 11 -H ; 192 Hz;
cétal : 240 Hz; OH : 257 Hz; Si Mes : 12,5 Hz.
Préparation 41 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hydroxy 11 ß-propyl 17a-méthyl 17ß-hydroxy estr-9-ène 3-one.
On dissout l,5gde3-[(l,2-éthanediyî) acétal] de 5a-hydroxy llß-propyl 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano estr-9-ène 3-one (obtenu à la préparation 2) dans 50 cm3 d'éthanol, ajoute 5 cm3 de lessive de soude, agite pendant 30 minutes à 20°C, verse dans l'eau, extrait à l'éther, sèche et évapore à sec.
On reprend le résidu dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne,
ajoute 30 cm3 d'une solution 1 M de bromure de méthylmagnésium dans le tétrahydrofuranne, porte au reflux pendant 8 heures, concentre, maintient à 20°C pendant 15 heures, verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther. On sèche, concentre à sec. On traite le résidu une seconde fois par le magnésien comme ci-dessus et obtient finalement 1,3 g de produit attendu.
Préparations 42 à 49 On opère de la manière décrite dans la préparation 41 au départ des composés mentionnés ci-dessous, et obtient les composés 17a-méthyl 17ß-hydroxy correspondants.
Composés de départ Composés finals
-3-[( 1,2-éthanediyl)acétal] de -3-[( 1,2-éthanediyl)acétal] de
5a-hydroxy 11 ß-isopropyl 5a-hydroxy 1 lß-isopropyl
17a-triméthylsilyloxy 17a-méthyl 17ß-hydroxy estr
17ß-cyano estr 9-ène 3-one. 9-ène 3-one.
(obtenu à la préparation 3)
-3-[( 1,2-éthanediyl)acétal] de -3-[( 1,2-éthanediyl)acétal] de
5a-hydroxy 11 P-décyl 5a-hydroxy 11 ß-döcyl
17a-triméthylsilyloxy 17a-méthyl 17ß-hydroxy estr
17ß-cyano estr 9-ène 3-one. 9-ène 3-one.
(obtenu à la préparation 4)
-3-[( 1,2-éthanediyl)acétal] de -3-[( 1,2-éthanediyl)acétal] de
5a-hydroxy 11 ß-isopropönyl 5a-hydroxy 11 ß-isopropönyl
I7a-triméthylsilyloxy 17a-méthyl 17ß-hydroxy estr
17ß-cyano estr 9-ène 3-one. 9-ène 3-one.
(obtenu à la préparation 6)
-3-[( 1,2-éthanediyl)acétal] de -3-[( 1,2-éthanediyl)acétal] de
5a-hydroxy 11 ß-allyl 17a-tri- 5a-hydroxy 11 ß-allyl méthylsilyloxy 17ß-cyano estr 17a-méthyl 17ß-hydroxy estr
9-ène 3-one. 9-ène 3-one.
(obtenu à la préparation 16)
-3-[( 1,2-éthanediyl)acétal] de -3-[( 1,2-éthanediyl)acétal] de 5a-hydroxy 1 lß-vinyl 17a-tri- 5a-hydroxy 1 lß-vinyl méthylsilyloxy 17ß-cyano estr 17a-méthyl 17ß-hydroxy estr 9-ène 3-one. 9-ène 3-one.
(obtenu à la préparation 5)
-3-[(l ,2-éthanediyl)acétal] de -3-[(l ,2-éthanediyl)acétal] de 5a-hydroxy 11 ß-(p-n^thoxy- 5a-hydroxy 11 P-(p-méthoxy-phényl) 17a-triméthylsilyl- phényl) 17a-méthyl I7ß-hy-oxy 17ß-cyano estr 9-ène droxy estr 9-ène 3-one.
3-one.
(obtenu à la préparation 7)
-3-[( 1,2-éthanediyl)acétal] de -3-[( 1,2-éthanediyl)acétal] de
5a-hydroxy 11 ß-benzyl 5a-hydroxy 11 ß-benzyl
17a-triméthylsilyloxy 17a-méthyl 17ß-hydroxy estr
17ß-cyano estr 9-ène 3-one. 9-ène 3-one.
(obtenu à la préparation 8)
-3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de -3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de
5a-hydroxy 11 ß-(2-tl^nyl) 5a-hydroxy 11 ß-(2-tl^nyl)
17a-triméthylsilyloxy 17a-méthyl 17ß-hydroxy estr
17ß-cyano estr 9-ène 3-one. 9-ène 3-one.
(obtenu à la préparation 9)
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
633 811
Exemple 1
le 17-benzoate de 1 lß-möthyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.
On introduit 905 mg de 17-benzoate de 3-[(l ,2-éthanediyl) acétal] de 5a,17ß-dihydroxy 1 lß-m0thyl estr 9-ène 3-one (obtenu à la préparation 10) dans 6 cm3 d'éthanol à 95°. On ajoute 400 mg de résine «Redex CF» et chauffe au reflux pendant une heure. On essore, évapore une partie du filtrat,
reprend au chlorure de méthylène, lave à l'eau salée et sèche. On obtient après évaporation à sec et recristallisation dans l'éther isopropylique 640 mg du produit recherché fondant à 134°C.
Exemple 2
1 lß-0thyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.
On ajoute à 966 mg de 17-benzoate de 3-[( 1,2-éthanediyl) acétal] de 5a,17ß-dihydroxy 1 lß-0thyl estr 9-ène 3-one (obtenu à la préparation 21 ); 1 cm3 de lessive de soude, 15 cm3 d'éthanol à 95° et 1 cm3 d'eau. On agite à 20°C pendant 4 heures, acidifie, extrait au chlorure de méthylène et traite par 20 de la résine sulfonique («Fedex CF») dans de l'éthanol à 95° en portant au reflux pendant 30 minutes. On essore,
concentre, reprend au chlorure de méthylène, lave, sèche, évapore à sec, Chromatographie sur silice (éluant: chloroforme: acétate d'éthyle 9-1) et isole ainsi 440 mg du produit 25 recherché (0,6%, chloroforme) = 127° ± 3°.
Produits de départ
Produits finals
3-[( 1,2-éthanediyl)acétal] de 11 ß-isopropyl 17a-éthynyl 5a, 17ß-dihydroxy 11 ß-iso- 17ß-hydroxy estra 4,9-diène propyl 17a-éthynyl estr 9-ène 3-one. 3-one. F= 178°C.
(obtenu à la préparation 24; ao(0,4%CHCb) =
-165,5 ±4°
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a,17ß-dihydroxy 11 ß-döcyl 17a-éthynyl estr 9-ène 3-one. (obtenu à la préparation 25)
1 ip-décyl 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.
a-D°(0,5%CHCh) = - 103 ± 3°
15
Exemple 9
11 ß-vinyl 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.
On chauffe au reflux pendant 30 minutes, un mélange de 2,85 g de 3-[(l,2-éthanediyl) acétal]/ de 5a,17a-dihydroxy 11 a-vinyl 17a-éthynyl estr 9-ène 3-one (obtenu à la préparation 26), 3 g de résine «Redex CF» et 200 cm3 d'éthanol à 95°.
On filtre la résine et évapore le solvant. On Chromatographie sur silice en éluant au mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle (6-4) et obtient 2,02 g du produit recherché fondant à 125°C.
Exemple 10
11 ß-vinyl 17a-éthynyl 17-ß-ac0toxy estra 4,9-diène 3-one.
On dissout 1,25 g de 1 lß-vinyl 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one dans une solution renfermant 18 cm3 d'acide acétique, 3,75 cm3 d'anhydride trifluoroacétique et 150 mg d'acide p-toluène sulfonique. On maintient pendant une heure à la température ambiante, verse dans l'eau. On extrait à l'éther, évapore à sec et purifie le produit obtenu par Chromatographie sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle (7-3), on obtient ainsi 0,702 g du produit recherché, a;" (0,25% chloroforme) = -81 ± 3°.
Exemples 11 à 16
En opérant comme à l'exemple 9, les produits suivants ont été obtenus:
Exemple 3
17-benzoate de llß-phönyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one. 30
En opérant comme à l'exemple 1 à partir de 168 mg de 17-benzoate de 3-[( 1,2-éthanediyl) acétal] de 5a, 17ß-dihy-droxy 11 ß-pl^nyl estr 9-ène 3-one (obtenu à la préparation 13 ), on obtient 144 mg de produit recherché fondant vers 140°C aï? (0,5%, chloroforme) = +139,5 ± 3,5°. 35
Exemple 4
11 p-phényl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.
On ajoute 0,3 cm3 d'une solution de lessive de soude à une solution renfermant 125 mg de 17ß-benzoate de 11 ß-phenyl 40 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one dans 3 cm3 d'éthanol à 45°. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant une heure.
On verse dans une solution 1 N d'acide chlorhydrique et extrait au chloroforme. On évapore à sec et obtient ainsi 45 45 mg du produit recherché äff (0,75%, chloroforme) = + 144 ± 3°.
Exemples J à 8
On opère comme dans l'exemple 1 et obtient les produits 50 suivants:
Produits de départ
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a, 17ß-dihydroxy 11 ß-öthyl 17a-éthynyl estr 9-ène 3-one. (obtenu à la préparation 22)
Produits finals
55
1 lß-0thyl 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.
F= 177°C.
a2D°(0,47%CHCb) = - 202 ± 4° 60
Produits de départ
3-[(l ,2-éthanediyl)acétal] de 5a,17ß-dihydroxy llß-iso-propényl 17a-éthynyl estr 9-ène 3-one.
(obtenu à la préparation 27)
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a,17ß-dihydroxy 1 lß-allyl 17a-éthynyl estr 9-ène 3-one. (obtenu à la préparation 28)
3-[(l ,2-éthanediyl)acétal] de 5a,17ß-dihydroxy 1 lß-p-méth oxy phényl 17a-éthynyl estr 9-ène 3-one.
(obtenu à la préparation 30)
Produits finals
11 ß-isopn^nyl 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.
F=190°C.
1 lß-allyl 17a-éthynyl 17ß-hy-droxy estra 4,9-diène 3-one. F=167°C.
1 ^-(p-méthoxyphényl) 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one. F = 200°C.
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a,17ß-dihydroxy llß-propyl 17a-éthynyl estr 9-ène 3-one. (obtenu à la préparation 23)
llß-propyl 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.
F = 185°C.
a2D°(0,5%CHCb) = —151,5±3,5°
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a,17ß-dihydroxy llß-benzyl 17a-éthynyl estr 9-ène 3-one. (obtenu à la préparation 29)
65
11 ß-benzyl 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.
F= 179°C.
633811
12
Produits de départ
Produits finals
3-[( 1,2-éthanediyl)acétal] de 5a,17ß-dihydroxy 11 ß-(2-thiényl) 17a-éthynyl estr 9-ène 3-one.
(obtenu à la préparation 31 )
11 P-(2-thiényl) 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.
F = 209°C.
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a, 17ß-dihydroxy 11 ß-(o-méthoxyphényl) 17a-éthynyl estr 9-ène 3-one.
(obtenu à la préparation 32)
11 ß-(o-m0thoxyph0nyl) 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one. F = 235°C.
15
20
Exemples 17 à 21 En opérant comme à l'exemple 1, les produits suivants ont été obtenus.
fluoroacétique et 10 mg d'acide paratoluène sulfonique. On agite pendant 35 minutes, verse sur de la glace, extrait au chlorure de méthylène, lave au bicarbonate de sodium, sèche, évapore à sec, Chromatographie en éluant au mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle (6-4) et obtient 32 mg du produit recherché fondant à 158°C.
Exemple 23
1 lß-vinyl 17a-acétoxy 17ß-ac0tyl estra 4,9-diène 3-one.
En opérant comme à l'exemple 22, à partir du 11 ß-vinyl 17a-hydroxy 17ß-acötyl estra 4,9-diène 3-one (obtenu à l'exemple 20), on obtient le produit recherché, ag" (0,5% CHCh) = +58 + 2,5°.
Exemple 24
llß-propyl 17a-méthyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.
On dissout 1,3 g de 3-[( 1,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hydroxy llß-propyl 17a-méthyl 17ß-hydroxy estr 9-ène 3-one obtenu à la préparation 39, dans 60 cm3 d'éthanol à 95°, ajoute 1,6 g de résine «Redex CF» et porte au reflux pendant une heure. On filtre, évapore le solvant, Chromatographie sur silice en éluant au mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle (1-1) et obtient 0,37 g de produit attendu.
a2D° (0,3% CHCb) = -114 ± 5°
25
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a,17a-dihydroxy 1 ip-éthyl 17P-acétyl estr 9-ène 3-one. (obtenu à la préparation 33)
llß-öthyl 17a-hydroxy 17p-acétyl estra 4,9-diène 3-one.
F = 180-18PC. aD0(c = 0,5%
CHCh) = -140,5 ±3°
3-[( 1,2-éthanediyl)acétal] de 5a,17a-dihydroxy 1 lß-phö-nyl 17ß-ac0tyl estr 9-ène 3-one.
(obtenu à la préparation 34)
1 lp-phényl 17a-hydroxy 17ß-ac6tyl estra 4,9-diène 3-one.
F = 270°C.
a50(c= 1%
CHCh) = +83,5 ±1°
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a-hydroxy 11 ß-vinyl 17a-méthyl ^-acétyl estr 9-ène 3-one.
(obtenu à la préparation 36)
1 lß-vinyl 17a-méthyl ^-acétyl estra 4,9-diène 3-one.
F= 105°C.
a2D°(0,5% CHCh) = - 44 ± 2°
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a,17a-dihydroxy 11 ß-vinyl ^-acétyl estr 9-ène 3-one. (obtenu à la préparation 37)
1 lß-vinyl 17a-hydroxy I7ß-acötyl estra 4,9-diène 3-one.
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a,17ß-dihydroxy 1 lß-vinyl 18-méthyl estr 9-ène 3-one. (obtenu à la préparation 20)
1 lß-vinyl 17ß-hydroxy 18-méthyl estra 4,9-diène 3-one.
a2D°(c = 0,5%
CHCh) =-43 ±2,5°
35
45
55
Exemple 22
1 lß-0thyl 17a-acétoxy ^-acétyl estra 4,9-diène 3-one.
On introduit 67 mg de 1 l|3-éthyl 17a-hydroxy 17ß-ac6tyl estra 4,9-diène 3-one (obtenu à l'exemple 17) dans 1 cm3 d'acide acétique, on ajoute 0,2 cm3 d'anhydride trifluoroacé-tique et maintient à la température ambiante pendant une heure 45 minutes. On ajoute alors 0,3 cm3 d'anhydride tri-
60
65
Exemples 25 à 34 On opère de la manière décrite à l'exemple 24 et obtient les composés suivants:
30
Composés de départ
Composés finals
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a-hydroxy 1 lß-isopropyl 17a-méthyl 17ß-hydroxy estr 9-ène 3-one.
(obtenu à la préparation 40)
1 lß-isopropyl 17a-méthyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.
a5°(0,4% CHCh) = - 166 ± 5°
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a-hydroxy 1 lß-d0cyl 17a-méthyl 17ß-hydroxy estr 9-ène 3-one.
(obtenu à la préparation 41)
1 lp-décyl 17a-méthyl 17ß-hy-droxy estra 4,9-diène 3-one. ajb°(0,5%CHCh) = -67,5 + 2,5°
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a-hydroxy llß-isopropönyl 17a-méthyl 17ß-hydroxy estr 9-ène 3-one.
(obtenu à la préparation 42)
1 ip-isopropényl 17a-méthyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.
F= 144°C.
a2D°(0,9% CHCh) = - 79,5 ± 2°
50
3-[(l ,2-éthanediyl)acétal] de 5a-hydroxy 11 ß-allyl 17a-méthyl 17ß-hydroxy estr 9-ène 3-one.
(obtenu à la préparation 43)
1 lß-allyl 17a-méthyl 17ß-hy-droxy estra 4,9-diène 3-one. a2D°(0,3% CHCh) = - 103 ± 3°
3-[(l ,2-éthanediyl)acétal] de 5a-hydroxy 11 ß-vinyl 17a-méthyl 17ß-hydroxy estr 9-ène 3-one.
(obtenu à la préparation 44)
1 lß-vinyl 17a-méthyl 17ß-hy-droxy estra 4,9-diène 3-one. aï,°(0,5% CHCh) = - 55 ± 2,5°
3-[( 1,2-éthanediyl)acétal] de 5a-hydroxy 1 ip-(p-méthoxy-phényl) 17a-méthyl 17ß-hy-droxy estr 9-ène 3-one. (obtenu à la préparation 45)
1 ^-(p-méthoxyphényl) 17a-méthyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one. F=131°C.
a2D°(0,3% CHCh) = - 169 ± 5°
13
633 811
Composés de départ
Composés finals
Composés de départ
Composés finals
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a-hydroxy 11 ß-benzyl 17a-méthyl 17ß-hydroxy estr 9-ène 3-one.
(obtenu à la préparation 46)
llß-benzyl 17a-méthyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.
F=158°C.
crD°(0,6% CHCh) = + 62 ± 2,5°
3-[(l ,2-éthanediyl)acétal] de 5a-hydroxy 11 ß-(2-thiönyl) 17a-méthyl 17ß-hydroxy estr 9-ène 3-one.
(obtenu à la préparation 47)
11 ß-(2-thi0nyl) 17a-méthyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.
F=142°C.
a2D°(0,9%CHCb) = + 140 ±2,5°
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a-hydroxy 1 lß-(p-fluoro-phényl) 17a-éthynyl 17ß-hy-droxy estr 9-ène 3-one. (obtenu à la préparation 33)
1 lß-(p-fluoroph0nyl) 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one. F = 222°C. an (0,6% CHCh) = + 53,5 ±2,5°
3-[( 1,2-éthanediyl)acétal] de 5a-hydroxy 11 ß-phönyl 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estr 9-ène 3-one.
(obtenu à la préparation 34)
1 îp-phényl 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.
a2D°(0,45%CHCh) = + 47,5 ±2°
10
15
20
Exemple 35 Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule: 1 lß-vinyl 17a-méthyl ^-acétyl estra 4,9-diène 3-one... 0,5 mg Excipient q.s. pour un comprimé. Excipient: amidon talc, lactose, stéarate de magnésium.
Exemple 36 Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule: 1 lß-vinyl 17a-acétoxy 17ß-acätyl estra 4,9-diène 3-one... 0,5 mg Excipient q.s. pour un comprimé. Excipient: amidon, talc, lactose, stéarate de magnésium.
B
Claims (23)
- 633811
- 2. Composés de formule I définis à la revendication 1 pour lesquels R2 représente un radical méthyle.2REVENDICATIONS 1. Composés de formule I:0dans laquelle Ri représente un radical alcoyle saturé linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical alcoyle insaturé renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué, un radical aralcoyle renfermant de 7 à 13 atomes de carbone, éventuellement substitué, ou un radical hétérocyclique renfermant un ou plusieurs atomes de soufre ou d'oxygène, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et Ri représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle saturé renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, R4 ne pouvant représenter un atome d'hydrogène quand Ri représente un radical allyle, R2 un radical méthyle et R3 un radical hydroxyle.
- 3633811LIOHdans laquelle Ri, R2, R3 et R4 conservent leur signification précédente et dans laquelle L représente un groupement cétal, à l'action d'un agent de déshydratation capable de libérer la fonction cétone.3. Composés de formule I définis à la revendication 1 pour lesquels R2 représente un radical éthyle.
- 4. Composés de formule I définis à l'une des revendications 1 à 3 pour lesquels Ri représente un radical alcoyle saturé linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 12 atomes de carbone.
- 5. Composés de formule I définis à l'une des revendications 1 à 3 pour lesquels Ri représente un radical alcoyle insaturé, linéaire ou ramifié, renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un groupement thioal-coyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes de fluor.
- 6. Composés de formule I définis à la revendication 5 pour lesquels Ri représente un radical vinyle.
- 7. Composés de formule I définis à l'une des revendications 1 à 3 pour lesquels Ri représente un radical phényle ou benzyle, éventuellement substitué sur le noyau phényle par un groupement alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone.
- 8. Composés de formule I définis à l'une des revendications 1 à 3 pour lesquels Ri représente un radical thiényle.
- 9. Composés de formule I définis à l'une des revendications 1 à 8 pour lesquels R4 représente un atome d'hydrogène.
- 1010. Composés de formule I définis à l'une des revendications 1 à 9 pour lesquels R3 représente un radical hydroxyle, un radical alcoyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué.
- 11. Composés de formule I définis à l'une des revendications 1 à 8 et à la revendication 10, pour lesquels R4 représente un radical éthynyle.
- 12. Composés de formule I définis à l'une des revendications 1 à 9 pour lesquels R3 représente un radical -COCH3 ou un radical -COCH2OH.
- 13. Composés de formule i selon la revendication 1 dont les noms suivent- le 17-benzoatede 1 ip-méthyl 17ß-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one,- le 11 ß-ethyl 17ß-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one,- le 17-benzoate de 1 lp-phényl 17ß-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one,- le 1 ip-phényl 17ß-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one,- le llß-öthyl 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one,- le llß-propyl 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one,- le 1 lß-isopropyl 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one,- le llß-döcyl 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one,- le 1 lß-vinyl 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one,- le 1 lß-vinyl 17a-éthynyl 17ß-acötoxy estra 4,9-dièn 3-one,- le 1 lß-isopropönyl 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one,- le 11 ß-allyl 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one,- le llß-benzyl 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one,- le l^-(p-méthoxyphényl) 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one,- le 11 ß-(2-thiönyl) 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one,- le 11 ß-(o-möthoxyphönyl) 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one,- le 1 lß^thyl 17a-hydroxy 17p-acétyl estra 4,9-dièn 3-one,- le 1 lß-0thyl 17a-acétoxy 17fS-acétyl estra 4,9-dièn 3-one,- le llß-ph0nyl 17a-hydroxy 17[}-acétyl estra 4,9-dièn 3-one,- le 1 lß-vinyl 17a-méthyl ^-acétyl estra 4,9-dièn 3-one,- le 1 lß-vinyl 17a-hydroxy 17ß-acetyl estra 4,9-dièn 3-one,- le 1 lß-vinyl 17a-acétoxy 17ß-ac0tyl estra 4,9-dièn 3-one,- le 1 lß-vinyl 17ß-hydroxy 18-méthyl estra 4,9-dièn 3-one,- le llß-propyl 17a-m0thyl l7ß-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one,- le 1 lß-isopropyl 17a-méthyl 17ß-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one,- le 1 lß-döcyl 17a-méthyl 17ß-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one,- le 1 lß-isoprop0nyl 17a-méthyl 17ß-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one,- le 11 ß-allyl 17a-méthyl 17ß-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one,- le 1 lß-vinyl 17a-méthyl 17ß-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one,- le l^-(p-méthoxyphényl) 17a-méthyl 17ß-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one,- le llß-benzyl 17a-méthyl 17ß-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one,- le 11 ß-(2-tl^nyl) 17a-méthyl 17ß-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one.
- 14. Composés de formule I selon la revendication 1 dont les noms suivent:- le llß-(p-fluorophenyl) 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one,- le llß-phönyl 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one.
- 1515. Procédé de préparation des composés de formule I définis à l'une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule ii:s
- 16. Procédé de préparation de composés de formule I définie à la revendication 1, dans lesquels la position 17 comporte un groupe acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on prépare par le procédé selon la revendication 15 des composés de formule I dont la position 17 comporte une fonction hydroxyle et l'on estérifie cette fonction hydroxyle au moyen d'un agent capable d'introduire un groupe acyle correspondant.
- 17 comporte une fonction hydroxyle et l'on éthérifie cette fonction hydroxyle au moyen d'un agent capable d'introduire un groupe alcoyle correspondant.17. Procédé de préparation de composés de formule I définie à la revendication I, dans lesquels la position 17 comporte un groupe alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on prépare par le procédé selon la revendication 15 des composés de formule I dont la position
- 18. Procédé de préparation de composés de formule I définie à la revendication 1, dans lesquels la position 17 comporte une fonction hydroxyle, caractérisé en ce qu'on prépare par le procédé selon la revendication 1 des composés de formule I dont la position 17 comporte un groupe acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et l'on saponifie les-dits composés.
- 19. Compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un des composés de formule I définis à la revendication 1.
- 20. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 19 renfermant, à titre de principe actif, l'un des composés de formule I définis à l'une des revendications 2 à 13.20253035404550556065
- 21. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 19 renfermant, à titre de principe actif, l'un des composés de formule I définis à la revendication 14.
- 22. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 19 renfermant, à titre de principe actif, le 1 lß-vinyl 17a-méthyl 17p-acétyl estra 4,9-dièn 3-one.
- 23. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 19 renfermant, à titre de principe actif, le 1 lß-vinyl 17a-acétoxy 17fî-acétyl estra 4,9-dièn 3-one.
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