CH631146A5 - Verfahren zur herstellung von 2,6-dimethoxy-4-(quaternaeren-alkyl)phenolen. - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dimethoxy-4-(quaternären-alkyl)-phenolen durch Umsetzen von 2,6-Dimethoxyphenol mit einem tertiären Carbinol in Gegenwart einer Säure unter ausschliesslicher Bildung eines l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(quaternären-alkyl)benzols. Die erhaltenen Verbindungen können zur Herstellung von 5-(Quaternären-alkyl)phenolen verwendet werden, die ihrerseits Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller Arzneimittel sind.
Es ist eine Reihe von 5-Alkylresorcinen bekannt. Für solche Verbindungen gibt es die verschiedensten Anwendungszwecke, und sie stellen beispielsweise wertvolle Ausgangsmaterialien zur Synthese von l-Hydroxy-2-alkyldibenzo-pyranderivaten dar. In J. Am. Chem. Soc. 70, 664 (1948) wird angegeben, dass sich die biologische Wirksamkeit derartiger Dibenzopyranderivate durch Einführung einer Verzweigung an der Stellung Y des 3-Alkylrestes verbessern lässt. Hierdurch wird die Herstellung von 5-(Quaternären-alkyl)resorcinen notwendig, aus denen sich derartige Di-benzopyrane mit hochverzweigten Seitenketten in Stellung 3 bilden lassen. Wie das in obiger Literaturstelle beschriebene Verfahren zeigt, ist die Synthese von 5-(Quaternären-alkyl)
resorcinen besonders schwierig. Dieses Verfahren geht aus von einer Umsetzung von 3,5-Dimethoxybenzoesäure zu 3,5-Dimethoxybenzaldehyd, den man dann zum 3,5-Di-methoxybenzylalkohol reduziert. Durch Chlorierung dieses 5 Alkohols gelangt man zum 3,5-Dimethoxybenzylchlorid, das man anschliessend in 3,5-Dimethoxybenzylcyanid überführt. Die Dialkylierung dieser Verbindung ergibt das 3,5-Di-methoxy-alpha,alpha-dimethylbenzylcyanid, durch dessen Umsetzung mit n-Pentylmagnesiumbromid man zu 3,5-Di-io methoxy-(l,l-dimethyl-2-oxoheptyl)benzol gelangt. Durch nachfolgende Reduktion dieser Verbindung erhält man den entsprechenden Alkohol, den man anschliessend zu dem entsprechenden Alken dehydriert. Die Reduktion des dabei erhaltenen Alkens führt dann zu 3,5-Dimethoxy-(l,l-dime-15 thylheptyl)benzol. Durch Demethylierung dieser Verbindung gelangt man schliesslich zum gewünschten Resorcin.
Andere Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen werden in US-PS 2 888 503 beschrieben, wonach man ein 2,6-Dimethoxyphenol mit einem Alkenylbromid zu ei-2o nem l-Alkenoxy-2,6-dimethoxybenzol umsetzt, diese Verbindung dann durch Umlagerung, was im allgemeinen durch Erhitzen erfolgt, in ein 2-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-alkenyl-benzol überführt, durch dessen nachfolgende Hydrierung man das entsprechende l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-alkyl-25 benzol erhält.
Weitere Verfahren gehen aus US-PS 3 729 519,3 790 636 und 3 838 181 hervor, die über ein Alkenylalkanon verlaufen, das man durch Umsetzen mit einem Malonsäureester in ein Cyclohexanon überführt, welches man anschliessend 30 aromatisiert und schliesslich in ein Resorcin umwandelt.
Aus obigen Ausführungen wird klar, dass die bekannten Verfahren zur Herstellung von Resorcinzwischenprodukten wirtschaftlich uninteressant sind, da sie über zu viele Stufen verlaufen und von nicht wohlfeilen Ausgangsmaterialien 35 ausgehen.
Es wurde nun gefunden, dass sich 2,6-Dimethoxyphenol überraschenderweise in Stellung 4 nahezu ausschliesslich al-kylieren lässt, wenn man es mit einem tertiären Carbinol in Gegenwart einer Säure umsetzt. Eine derartige Alkylierung 40 führt zu einem l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(quaternären-alkyl)benzol, das sich dann ohne weiteres in ein 5-(Quater-näres-alkyl)resorcin überführen lässt. Dieses Verfahren ergibt das jeweils gewünschte 5-(Quaternäre-alkyl)resorcin in lediglich vier Verfahrensstufen in hoher Ausbeute und geht 45 von verhältnismässig wohlfeilen Ausgangsmaterialien aus.
2,6-Dimethoxy-4-(quaternären-alkyl)phenolen der Formel
OH
50
55
65
CHsQ / \ /OCHs i T \./
(II)
1
Ri
6o worin
R)[ für Adamantyl oder -CR2R3R4 steht, die Substituenten R2 und R3 unabhängig voneinander Cj-Cg-Alkyl bedeuten und der Substituent R4 für Cj-Cg-Alkyl, Phenyl, Cyclohexyl oder Adamantyl steht,
werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man 2,6-Dimethoxyphenol mit einem tertiären Carbinol der Formel RtOH, worin der Substituent Ri obige Bedeutung besitzt, in
3
631146
Gegenwart einer Säure aus der Gruppe Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Bortrifluorid und/oder p-Toluolsulfonsäure zum entsprechenden 2,6-Dimethoxy-4-(quaternären-alkyl) phenol der Formel II umsetzt.
Einzelbeispiele für tertiäre Carbinole der Formel RjOH, die sich beim erfindungsgemässen Verfahren verwenden lassen, sind tert.-Butanol, 1,1-Dimethyl-l-butanol, 1-Methyl-1-äthyl-l-hexanol, 1,1-Dimethyl-l-heptanol, 1-1-Di-n-pro-pyl-1 -butanol, 1 -Methyl-1 -n-butyl-1 -phenylmethanol, 1,1 -Dimethyl-1 -phenylmethanol, 1 -Methyl-1 -äthylcyclo-hexylmethanol, 1,1-Di-n-hexyl-l-phenylmethanol oder
I,1 -Dimethyl-1 -adamantylmethanol.
Die Umsetzung zwischen dem 2,6-Dimethoxyphenol und dem tertiären Carbinol kann in Gegenwart einer Säure, beispielsweise einer Sulfonsäure, nämlich Methansulfonsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt werden. Es lässt sich hierzu auch die Lewissäure Bortrifluorid verwenden. Eine besonders bevorzugte Säure ist die Methansulfonsäure.
Zur Durchführung der Alkylierungsreaktion vermischt man im allgemeinen etwa äquimolare Mengen 2,6-Di-methoxyphenol und des jeweiligen tertiären Carbinols in Gegenwart einer Säure. Die hierzu verwendete Säuremenge ist nicht kritisch, und es kann gewünschtenfalls mit einem solchen Säureüberschuss gearbeitet werden, dass die Säure ausser ihrer Funktion als Alkylierungskatalysator auch als Lösungsmittel für die Umsetzung wirkt. Wahlweise lässt sich die Umsetzung auch in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid, durchführen, wobei man als Katalysator eine molare Menge Säure einsetzt. Die Umsetzung kann im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von 25 bis 80 °C durchgeführt werden, wobei man normalerweise bei etwa 50 °C arbeitet. Die Alkylierung ist gewöhnlich innerhalb von 1 bis 10 Stunden praktisch beendet, gewünschtenfalls kann jedoch auch mit längeren Reaktionszeiten gearbeitet werden.
Die Isolierung des Produkts erfolgt am einfachsten durch Entfernen der Säure aus dem Reaktionsgemisch, indem man das Reaktionsgemisch beispielsweise zu einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Äthylacetat, gibt und die Lösung dann mehrmals mit Wasser und gewünschtenfalls mit einer wässrigen Base, wie einer Natriumbicarbonatlösung, wäscht, um auf diese Weise irgendwelche Säurerückstände vollständig zu entfernen.
Durch nachfolgende Entfernung des Lösungsmittels aus der organischen Lösung gelangt man zum Produkt der Formel
II, das gewöhnlich nicht weiter gereinigt zu werden braucht.
Obwohl erwartungsgemäss die Stellung der Alkylierung des 2,6-Dimethoxyphenols von den in ortho-para-Stellung lenkenden Einflüssen der beiden Methoxygruppen bestimmt werden sollte, kommt es bei dem oben beschriebenen erfindungsgemässen Alkylierungsverfahren überraschenderweise praktisch überwiegend zu einer Substitution in meta-Stel-lung zu den beiden Methoxygruppen, wodurch nahezu ausschliesslich ein l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(quaternäres-alkyl)benzol entsteht. Dieses Ergebnis ist äusserst überraschend und stellt einen beachtlichen Fortschritt bei der Herstellung von 2,6-Dimethoxy-4-(quaternären-alkyl)phenolen dar.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
1 -Hy droxy-2,6-dimethoxy-4-( 1,1 -dimethyl-heptyl)benzol
Eine Lösung von 15,4 g l-Hydroxy-2,6-dimethoxybenzol und 14,4 g 1,1-Dimethyl-l-heptanol in 20 ml Methansulfonsäure wird auf 50 °C erhitzt und 3,5 Stunden gerührt. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch auf 50 g Eis und extrahiert die dabei erhaltene wässrige Lösung mehrmals mit Dichlormethan. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser sowie mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und schliesslich getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gelangt man zu 27,4 g l-Hydroxy-2,6-di-methoxy-4-(l,l-dimethylheptyl)benzol in Form eines Öls.
NMR-Spektrum (CDC13): delta 0,5-1,9 (m 19H, 1,1-Di-methylheptyl), delta 3,9 (s, 6H, OCH3), delta 6,58 (s, 2H, aromatisch).
Beispiel 2
1 -Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(l, 1 -dimethyl-hepty)benzol
Ein Gemisch aus 30,2 g 1,1 -Dimethyl- 1-hydroxyheptan und 30,8 g l-Hydroxy-2,6-dimethoxybenzol versetzt man tropfenweise mit 20 ml konzentrierter Schwefelsäure, wobei man die Temperatur bei unter 45 °C hält. Nach beendeter Zugabe rührt man das Gemisch 7 Stunden bei 50 °C. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in 350 ml Eiswasser und extrahiert das gründlich durchmischte wässrige Gemisch dann zweimal mit jeweils 250 ml Dichlormethan. Die Dichlormethanlösung wäscht man dann zweimal mit jeweils 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung sowie zweimal mit jeweils 250 ml Wasser. Durch nachfolgendes Trocknen der organischen Lösung über Magnesiumsulfat, Filtrieren und anschliessendes Eindampfen dieser Lösung unter vermindertem Druck gelangt man zu 49,5 ml flüssigem 1 -Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-( 1,1 -dimethylheptyl)benzol, das über eine Reinheit von 91 % verfügt. Eine magnetische Kernresonanzanalyse dieses Produkts ergibt, dass es mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.
Beispiel 3
1 -Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-( 1,1 -dimethylheptyl)benzol 30,2 g 1,1-Dimethyl-1-hydroxyheptan vereinigt man mit 30,8 g l-Hydroxy-2,6-dimethoxybenzol und rührt das Gemisch dann bei einer Temperatur von 45 °C, wobei man während dieser Zeit durch die flüssige Phase langsam insgesamt 21g gasförmiges Bortrifluorid einführt. Das Gemisch wird dann etwa 5 Stunden bei 50 °C gerührt und anschliessend auf 300 g Eis gegossen. Die wässrige Phase extrahiert man dreimal mit jeweils 200 ml Dichlormethan, worauf man die vereinigten Chlormethanlösungen einmal mit 300 ml Wasser, dreimal mit jeweils 150 ml Natriumbicarbonat und erneut dreimal mit jeweils 200 ml Wasser wäscht. Durch nachfolgendes Trocknen des Dichlormethans über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Eindampfen zur Trockne gelangt man zu 31 g l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(l,l-di-methylheptyl)benzol in Form eines Öls, das einer NMR-Analyse zufolge mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.
Beispiel 4
1 -Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(l, 1 -dimethyl-heptyl)benzol Man arbeitet genauso wie bei dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Einsetzung der doppelten Mengen der Reaktionspartner und Durchführung der Umsetzung bei einer Temperatur von 70 °C. Auf diese Weise erhält man 56 g 1 -Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-( 1,1 -dimethyl-heptyl)benzol mit einer Reinheit von 86% in Form eins Öls, das einer NMR-Analyse zufolge mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.
Durch Umsetzen von l-Hydroxy-2,6-dimethoxybenzol mit dem jeweiligen tertiären Carbinol nach den oben angegebenen Verfahren stellt man folgende weitere Verbindungen der Formel II her:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
631146
Beispiel 5
1 -Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(l, 1 -dimethyl-benzyl-)benzol NMR-Spektrum (CDC13): delta 7,2 (enges m, 5H, Phenylsubstituent), 6,5 (m, 2H, aromatischer Ring), 5,4 (breites s, 1H, Hydroxyl), 4,8 (doppeltes s, 6H, Methoxyl), 1,6 (s, 6H, Methylsubstituent).
Beispiel 6
1 -Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-( 1,1 -dimethylcyclohexyl-
methyl)benzol NMR-Spektrum (CDC13): delta 6,7 (m, 2H, aromatischer Ring), 5,4 (breites s, 1H, Hydroxyl), 3,9 (s, 6H, Methoxyl), 1,9-0,8 (m, 17H, Methylsubstituent; Cyclohexyl-substituent).
5 Beispiel 7
l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(l-methyl-l-n-hexyl-benzyl)benzol NMR-Spektrum (CDC13): delta 7,3 (breites s, 5H, Phenylsubstituent), 6,5 (m, 2H, aromatischer Ring), 5,5 (d, io 1H, Hydroxyl), 3,7 (doppeltes s, 6H, Methoxyl), 2,2-0,5 (m, 16H, Methylsubstituent; Hexylsubstituent).
Claims (5)
1 T
V
I
Ri worin
Rj für Adamantyl oder-CR2R3R4 steht,
die Substituenten R2 und R3 unabhängig voneinander Q-Cg-Alkyl bedeuten und der Substituent R4 für Cj-Cg-Alkyl, Phenyl, Cyclohexyl oder Adamantyl steht,
dadurch gekennzeichnet, dass man 2,6-Dimethoxyphenol mit einem tertiären Carbinol der Formel RxOH, worin der Substituent Ri obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Säure aus der Gruppe Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Bortrifluorid und/oder p-Toluolsulfonsäure zum entsprechenden 2,6-Dimethoxy-4-(quaternären-alkyl)phenol der Formel II umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure Methansulfonsäure, Schwefelsäure und/ oder p-Toluolsulfonsäure verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Temperatur von 25 bis 80 °C arbeitet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ohne Lösungsmittel arbeitet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, worin Rj für -CR2R3R4 steht und R4 ein Q-Cg-Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,6-Dimethoxyphenol mit einem tertiären Carbinol der Formel RjOH, worin Rj obige Bedeutung hat, umsetzt.
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