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worin R1 und R2 Chlor oder Brom und R31 Hydroxymethyl sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure oder einen Carbonsäureester der Formel I nach dem Verfahren von Anspruch 1 herstellt und diese Säure oder diesen Ester zum Alkohol der Formel I' reduziert.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
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in der R1 und R2 Chlor oder Brom bedeuten, und R3 Alkoxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder mono- oder di Niederalkyl-carbamoyl darstellt, sowie von Salzen dieser Verbindungen.
Die vorstehend genannten Alkoxymethyl- und Alkoxycarbonylgruppen enthalten vornehmlich Alkoxyreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Diese können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise der Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxy-rest. Darüber hinaus kommen aber auch höhere Alkoxyreste mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, von diesen insbesondere der Cetyloxy-rest, in Frage.
Die Carbamoylgruppe ist durch geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste, z. B. durch Methyl, Äthyl oder Isopropyl, mono- oder di-substituiert, wie z. B. die Methylcarbamoyl-, Äthylcarbamoyl- oder Diäthylcarbamoylgruppe.
Zu den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen gehören: die 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dime- thylnona-2,4-6,8-tetraen- 1-säure, der 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dime thylnoma-2,4,6,8-tetraen- l-säure-äthylester, der 9-(2,6-Dibrom-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dime- thylnona-2,4,6, 8-tetraen- 1 -säure-äthylester, das 9-(2, 6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyi)-3 ,7-dime- thylnona-2,4, 6, 8-tetraen- 1 -säure-äthylamid, der 9-(2, 6-Dichlor-4-methoxy-5-methyi)-3,7-dimethylnona
2,4, 6, 8-tetraen- 1 -methyläther.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in denen m = 0 und n = 1, oder m = 1 und n = 0 sind, eines der beiden Symbole A und B die Formylgruppe und das andere Symbol eine Triarylphosphoniummethylgruppe der Formel CH2P[XJ3@Ye, bedeutet, worin X einen Arylrest und Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure darstellt; die Reste R1 und R2 die oben gegebene Bedeutung haben; und R4, falls B die Formylgruppe darstellt, Alkoxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder mono- oder di-Niederalkyl-carbamoyl bedeutet;
und R4, falls B eine Triarylphosphoniummethylgruppe darstellt, Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder mono- oder di-Niederalkyl-carbamoyl bedeutet, umsetzt, und dass man eine erhaltene Säure erwünschtenfalls in ein Salz überführt.
Die in der Triarylphosphoniummethylgruppe der Formel -CH2-P[X]3 nyn mit X bezeichneten Arylgruppen umfassen gemeinhin alle bekannten Arylreste, insbesondere aber einkernige Reste wie Phenyl oder nieder-Alkyl- bzw. nieder Alkoxy-substituiertes Phenyl, wie Tolyl, Xylyl, Mesityl oder p-Methoxyphenyl. Von den anorganischen Säure
anionen Y ist das Chlor-, Brom- und Jod-ion oder das Hydrosulfat-ion, von den organischen Säureanionen ist das Tosyloxy-ion bevorzugt.
Die Ausgangssubstanzen der Formeln II und III sind zum Teil neue Verbindungen. Sie sind z. B. auf folgendem Wege erhältlich:
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der m = 0 ist und A eine Triarylphosphoniummethylgruppe [IIa] bedeutet, können z. B. dadurch erhalten werden, dass man ein entsprechend substituiertes Benzol in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. in Gegenwart von konz. Salzsäure, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, insbesondere in Eisessig, mit Formaldehyd behandelt und das entstehende substituierte Benzylhalogenid [ein Halogenid der Formel II, in der m = 0 ist und A eine Halogenmethylgruppe bedeutet (IIe)], in an sich bekannter Weise mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, vornehmlich mit Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, umsetzt.
Die in dem vorstehend genannten substituierten Benzol vorhandene Methoxygruppe kann z.B. durch Methylieren einer Hydroxygruppe eingeführt werden. Man setzt beispielsweise das entsprechende Phenol, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Alkohol und in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, mit einem Methylhalogenid, z. B. mit Methyljodid oder Dimethylsulfat um.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der M = 1 ist und A eine Triarylphosphoniummethylgruppe (IIb] bedeutet, sind z. B. auf folgendem Wege erhältlich: Man unterwirft das entsprechend substituierte Benzol zunächst einer Formylierungsreaktion, indem man beispielsweise auf die Ausgangsverbindung ein Formylierungsmittel einwirken lässt. Dies kann z.B. in der Weise geschehen, dass man die Ausgangsverbindung in Gegenwart einer Lewis-Säure formyliert. Als Formylierungsreagentien kommen insbesondere folgende Substanzen in Frage: Orthoameisensäureester, Formylchlorid und Dimethylformamid.
Von der Lewis-Säuren sind insbesondere geeignet die Halogenide von Zink, Aluminium, Titan, Zinn und Eisen, wie Zinkchlorid, Aluminiumtrichlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid und Eisentrichlorid, sowie ferner auch die Halogenide von anorganischen und organischen Säuren wie beispielsweise Phos phoroxychlorid und Methansulfochlorid.
Die Formylierung kann, wenn das Formylierungsmittel im Überschuss anwesend ist, gegebenenfalls ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels durchgeführt werden. Im allgemeinen empfiehlt es sich jedoch, die Reaktion in einem iner ten Lösungsmittel, z. B. in Nitrobenzol, oder in einem chlo rierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, durchzufüh ren. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und dem Sie depunkt des Reaktionsgemisches liegen.
Der erhaltene substituierte Benzaldehyd [IIc] kann an schliessend in an sich bekannter Weise durch Kondensation mit Aceton bei niedriger Temperatur, d. h. in einem Tem peraturbereich von etwa 0-20 C, in Gegenwart von Alkali, z.B. in Gegenwart von verdünnter wässriger Natronlauge, zu dem substituierten Phenylbut-3-en-2-on verlängert werden, das in an sich bekannter Weise mit Hilfe einer metallorganischen Reaktion, z. B. mit einer Grignardreaktion, durch Addition von Acetylen in das entsprechend substituierte Phenyl-3-methyl-3-hydroxy-penta-4-en- 1-in übergeführt werden kann. Das erhaltene tertiäre Acetylencarbinol wird anschliessend in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines teilweise vergifteten Edelmetallkatalysators (Lindlar Katalysator) partiell hydriert.
Das entstehende tertiäre Äthylencarbinol kann anschliessend unter Allylumlagerung durch Behandeln mit einem Triarylphosphin, insbesondere mit Triphenylphosphin, in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. in Gegenwart eines Halogenwasserstoffes wie Chloroder Bromwasserstoff, oder in Gegenwart von Schwefelsäure, in einem Lösungsmittel, z. B. in Benzol, in das gewünschte Phosphoniumsalz der Formel IIb, in der m = list, übergeführt werden. Das tertiäre Äthylencarbinol kann des weiteren nach erfolgter Halogenierung zu einem Halogenid der Formel II, in der m = list und A eine Halogenmethylgruppe bedeutet [IIf], mit einem Triarylphosphin, z.B. mit Triphenylphosphin, in das entsprechende Phosphoniumsalz der Formel IIb, in der m = list, umgewandelt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der m =0 isl und A die Formylgruppe bedeutet (IIc], können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man ein entsprechend substituiertes Benzol, wie vorangehend beschrieben, formyliert.
Man erhält auf diese Weise ausgehend von dem substituierten Benzol unmittelbar den substituierten Benzaldehyd der Formel IIc.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der m = 1 isl und A die Formylgruppe bedeutet (IId], lassen sich z.B. in der Weise herstellen, dass man das vorstehend bei der Herstellung von Verbindungen der Formel IIb näher beschriebene substituierte Phenyl-but-3-en-2-on nach Wittig mit Äthoxycarbonyl-methylentriphenylphosphoran umsetzt. Der erhaltene substituierte Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien l-säureäthylester wird anschliessend in der Kälte mit Hilfe eines gemischten Metallhydrids, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel, z.B.
in Äther oder in Tetrahydrofuran, zu dem substituierten Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-ol reduziert. Der erhaltene Alkohol wird danach durch Behandeln mit einem Oxydationsmittel, z.B. mit Mangandioxyd in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Methylenchlorid, in einem zwischen 0 "C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich zu dem gewünschten substituierten Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al der Formel IId oxydiert.
Die Verbindungen der Formel III sind zum Teil neu:
Verbindungen der Formel III, in der n = 0 ist und B eine Triarylphosphoniummethylgruppe gIa] bedeutet, lassen sich in einfacher Weise dadurch herstellen, dass man eine gegebenenfalls veresterte 4-Halogen-3-methylcrotonsäure oder einen verätherten 4-Halogen-3-methyl-crotyl-alkohol mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, vornehmlich mit Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, umsetzt.
Verbindungen der Formel III, in der n = 1 ist und B eine Triarylphosphoniummethylgruppe [IIIb] bedeutet, lassen sich z. B. in der Weise gewinnen, dass man die Formylgruppe eines Aldehyds der Formel III, in der n = list und B die Formylgruppe bedeutet [IIId], mit Hilfe eines Metallhydrids z. B. mit Hilfe von Natriumborhydrid in einem Alkanol z. B.
in Äthanol oder Isopropanol zur Hydroxymethylgruppe reduziert. Der erhaltene Alkohol kann mit Hilfe eines der üblichen Halogenierungsmittel, z. B. mit Phosphoroxychlorid, halogeniert und die erhaltene 8-Halogen-3,7-dimethyl-octa 2,4,6-trien-l-carbonsäure, ein Halogenid der Formel III, in der n = list und B eine Halogenmethylgruppe bedeutet [IIIfl, oder ein Derivat dieser Säure mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, vornehmlich mit Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, zu dem gewünschten Phosphoniumsalz der Formel IIIb umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel III, in der n = 0 ist und B die Formylgruppe bedeutet [IIIc], können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man eine gegebenenfalls veresterte Weinsäure oxydativ spaltet, z.B. durch Einwirkung von Bleitetraacetat bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol. Das erhaltene Glyoxalsäurederivat wird anschliessend in an sich bekannter Weise, tunlich in Gegenwart eines Amins, mit Propionaldehyd bei erhöhter Temperatur, z.B. in einem zwischen 60 und 110 C liegenden Temperaturbereich, unter Wasserabspaltung zu dem gewünschten 3-Formyl-crotonsäurederivat kondensiert.
Verbindungen der Formel III, in der n = list und B die Formylgruppe bedeutet [IIId], lassen sich z. B. in der Weise herstellen, dass man auf 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but- 1 -en- 3-ol in der Kälte, vorzugsweise bei - 10 bis -20 "C, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin, Phosgen einwirken lässt und das erhaltene 2-Formyl-4-chlor-but-2-en, mit Hilfe einer Wittig-Reaktion mit einer gegebenenfalls veresterten 3-Formyl-crotonsäure oder mit einem veresterten 3-Formyl-crotylalkohol zu dem gewünschten Aldehyd der Formel IIId verknüpft.
Gemäss der Erfindung werden: - Phosphoniumsalze der Formel IIa oder IIb mit Aldehyden der Formel IIId oder IIIc oder - Phosphoniumsalze der Formel IIIa oder IIIb mit Aldehy den der Formel lid oder IIc umgesetzt.
Nach der von Wittig angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates, wie Natriummethylat, oder in Gegenwart eines gegebenenfalls alkylsubstituierten Alkylenoxyds, insbesondere in Gegenwart von Äthylenoxyd oder 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, oder auch in Dimethylformamid, in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt.
Es hat sich in bestimmten Fällen als zweckmässig erwiesen, die vorstehend genannten Reaktionen in situ, d.h.
die Kondensationskomponenten ohne das betreffende Phosphoniumsalz zu isolieren, miteinander zu verknüpfen.
Ein Carbonsäureester derFormel I kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wässriger alkoholischer Natron- oder Kalilauge in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert.
Eine Carbonsäure oder ein Carbonsäureester der Formel I kann in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden Alkohol der Formel I, worin R3 für Hydroxymethyl steht, reguziert werden. Die Reduktion wird vorteilhaft mit Hilfe eines Metallhydrids oder Alkylmetallhydrids in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Hydride haben sich vor allem gemischte Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder bis-[Methoxy-äthylenoxy]-natriumaluminiumhydrid als geeignet erwiesen. Als Lösungsmittel verwendbar sind u.a. Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, wenn Li thiumaluminiumhydrid verwendet wird; und Äther, Hexan, Benzol oder Toluol, wenn Diisobutylaluminiumhydrid oder bis-[Methoxy-äthylenoxy]-natriumaluminiumhydrid eingesetzt werden.
Eine Carbonsäure der Formel I bildet mit Basen, insbesondere mit den Alkalimetallhydroxyden, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd Salze.
Die Verbindungen der Formel I können als cis/trans-Gemische anfallen, welche in an sich bekannter Weise erwünschtenfalls in die cis und trans-Komponenten aufgetrennt oder zu den all trans-Verbindungen isomerisiert werden können.
Die Verfahrensprodukte der Formel I stellen pharmakodynamisch wertvolle Verbindungen dar. Sie können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektion verwendet werden.
Sie sind des weiteren für die topische und systematische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden.
Die Toxizität der neuen Verbindungsklasse ist gering.
Verabreicht man beispielsweise 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy 5-methylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4, 6, 8-tetraen- 1-säure- äthylester intraperitoneal an 30 g schweren Mäusen in einer Tagesdosis von 6 mg/kg, so zeigen sich nach 14 Tagen (insgesamt 10 Applikationstagen) keinerlei Anzeichen einer A Hypervitaminose.
Erst bei einer Tagesdosis auf 12 mg/kg zeigen sich nach 14 Tagen (insgesamt 10 Applikationstagen) an den Tieren erste Anzeichen einer leichten A-Hypervitaminose, die sich in einer Gewichtsabnahme von 20%, einem mässigen Haarausfall und einer geringen Schuppung der Haut manifestieren.
Die tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant. Man beobachtet im Papillomtest eine Zurückbildung der mit Dimethylbenzanthracen und Krotonöl induzierten Tumoren. Die Durchmesser der Papillome nehmen im Verlauf von 2 Wochen bei intraperitonealer Applikation von 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)3,7-dimethyl-nona-2,4, 6, 8-tetraen- 1 -säure-äthylester.
bei 25 mg/kg/Woche um 85% bei 12 mg/kg/Woche um 59% bei 6 mg/kg/Woche um 42% ab.
Bei oraler Applikation von 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy 5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen- 1-säure- äthylester nimmt der Durchmesser der induzierten Tumoren im Verlauf von 2 Wochen (5 Einzeldosen/Woche) bei 25 mg [5 x mg]/kg/Woche um 72% bei 12,5 mg [5 x 2,5 mg]/kg/Woche um 62% bei 6,25 mg [5 x 1,25 mg]/kg/Woche um 43% bei 3,0 mg [5 x 0,60 mg1/kg/Woche um 41 % ab.
Die Verbindungen der Formel I können deshalb als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden.
Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.
Die Mittel können enteral oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z. B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind mittel in Form von Infusions- oder Injektions-lösungen geeignet.
Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren.
Die Verfahrensprodukte können in Mengen von ca. 1 bis 30 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 1 bis 10 mg Wirkstoff.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z.B.
können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präpa rate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbarren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- und Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z. B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen und dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen und dgl.
verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.
Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca. 0,01 bis ca. 0,3%ige, vorzugsweise 0,02 bis 0,1%ige Lösungen, sowie ca. 0,05 bis ca. 5%ige, vorzugsweise ca. 0,05 bis ca.
I %ige Salben oder Cremen geeignet.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z.B. Tocopherol, N-Methyl-y-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.
Beispiel 1
100 g 2, 6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzyl-triphenyl- phosphoniumchlorid, hergestellt aus 52 g 2,6-Dichlor 4-methoxy-3-methyl-benzylchlorid und 57 g Triphenylphosphin werden mit 42 g 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien- I-säureäthylester versetzt und nach Zugabe von 120 ml l,2-Butylenoxyd unter Rühren 4 Stunden auf 80-85 "C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird danach mit Toluol/Hexan [1:1] verdünnt und erschöpfend mit Methanol/Wasser [60:40] ausgeschüttelt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Adsorption an Kieselgel (Elutionsmittel: Toluol) gereinigt.
Der aus dem Eluat erhaltene 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-me thyl-phenyl)3 ,7-dimethyl-nona-2,4,6, 8-tetraen-l -säureäthyl- ester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Hexan [50:50] bei 100-101 C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 2,6-Dichlor 4-methoxy-5-methyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
103,0 g 2-Nitro-4,6-dichlor-toluol werden in 500 ml Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 20 ml Raney-Nickel unter Normalbedingungen hydriert. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 43 1 Wasserstoff abgebrochen. Der Katalysator wird unter Begasen mit Kohlendioxyd abfiltriert und mit Äthanol gewaschen.
Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 2-Amino-4,6-dichlor-toluol siedet nach der Rektifikation bei 85 "C/0,4 Torr.
67 g 2-Amino-4,6-dichlor-toluol werden unter Rühren und Kühlen nach und nach in 250 ml konz. Schwefelsäure eingetragen. Die Temperatur steigt dabei bis auf + 60 "C.
Das Gemisch wird durch allmähliche Zugabe von 750 g Eis auf 0 C gekühlt und danach innerhalb 3 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 26,4 g Natriumnitrit in 80 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei 0 bis + 10 "C weitergerührt und anschliessend filtriert. Dem Filtrat wird unter tropfenweiser Zugabe von 600 ml Schwefelsäure [50 Vol.-%] einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Das Destillat wird 3mal mit 1000 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 2-Hydroxy-4,6-dichlortoluol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 51-52 "C.
79 g 2-Hydroxy-4,6-dichlor-toluol werden nach Zugabe von 400 ml Methanol und 85,5 ml Dimethylsulfat unter Rühren tropfenweise mit 256,5 ml Kalilauge [25% g/v] versetzt. Das sich dabei bis zum Sieden erhitzende Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückilussbedingungen nachgerührt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wird 3mal mit 600 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 2-Methoxy-4,6-dichlor-toluol siedet nach der Rektifikation bei 69-70 "C/0,1 Torr.
68,0 g 2-Methoxy-4,6-dichlor-toluol werden mit 235 ml Essigsäure, 446 ml Salzsäure [37 g/v] und 107 ml Formaldeyd (35%) vermischt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 70 "C gerührt und nach dem Erkalten in 2000 ml Wasser e1n- getragen. Die wässrige Lösung wird 3mal mit 1000 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird 3mal mit 1000 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzylchlorid wird durch Adsorption an Kieselgel (Elutionsmittel: tiefsiedender Petrol äther) gereinigt. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkri- stallisieren aus Hexan bei 84-85 "C.
Das erhaltene 2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzyl- chlorid wird anschliessend, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Triphenylphosphin zu 2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-triphenylphosphoniumchlorid umgesetzt.
Beispiel 2
In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise kann hergestellt werden - aus 2,6-Dibrom-4-methoxy-5-methyl-benzyl-triphenyl phosphoniumchlorid durch Umsetzen mit 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien- 1-säureäthylester - der 9-(2,6-Dibrom-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dime- thyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-saureäthyles
Fp.: 101-102"C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 2,6-Dibrom4-methoxy-5-methyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid ist in analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von 2-nitro-4,6-dibrom-toluol; Fp. = 6F65 "C über 2 Amino-4,6-dibrom-toluol; Fp. = 85 "C/0,4 Torr - 2-Hydroxy-4,6-dibrom-toluol; Fp. = 101-102 0C - 2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzylchlorid zugänglich.
Beispiel 3
52 g 1-Äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-hepta-1,3,5-trien- 7-triphenylphosphoniumbromid werden in 220 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 21,9 g 2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzaldehyd auf 10 C gekühlt, tropfenweise mit einer Lösung von 2,4 g Natrium in 60 ml abs. Äthanol versetzt und anschliessend 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit Toluol/Hexan 1:1 verdünnt und mit Methanol/Wasser 60:40 ausgeschüttelt. Die Lösung wird danach unter vermindertem Druck eingedampft.
Der zurückbleibende 9-[2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl]- 3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen- 1 -säureäthylester schmilzt nach dem Reinigen durch Adsorption an Kieselgel [Elutionsmittel: Toluol] und Umkristallisieren aus Benzol/ Hexan 50:50 bei 99-100 "C,
Der als Ausgangsverbindung eingesetzte 2,6-Dichlor4-methoxy-5-methyl-benzaldehyd Fp. 110-111 "C kann z. B.
ausgehend von 3,5-Dichlor-2-methyl-phenol Fp. 51-52 "C über 3,5-Dichlor-2-methyl-anisol Kp. 76 "C/0,3 Torr; nD24 = 1,5538 über 2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzylchlorid Fp.
885 "C zugänglich.
Beispiel 4
27 g 5-[2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl]-3-me- thyl-penta-2,4-dien-1-triphenylphosphoniumbromid werden unter Stickstoffin 100 ml Dimethylformamid eingetragen und unter Kühlen bei 5-10 "C innerhalb 20 Minuten mit 1,75 g einer Suspension von Natriumhydrid (50%ig) in Mineralöl versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei etwa 10 C gerührt, danach bei 5-8 "C tropfenweise mit 7,1 g 3-Formylcrotonsäureäthylester versetzt, 2 Stunden auf 65 "C erhitzt, anschliessend in Eiswasser eingetragen und nach Zugabe von Natriumchlorid mit 100 ml Hexan extrahiert. Der Extrakt wird mit Methanol/Wasser 6:4 gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der zurückbleibende 5-[ 2,6-Dichlor-4-methoxy 5-methyl-phenyl]-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l -säure äthylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol/ Hexan 50: 50 bei 100-101 "C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 5-[2,6-Dichlor4-methoxy-5-methyl-phenyl]-penta-2,4-dien- 1 -triphenyl- phosphoniumbromid kann z.B. ausgehend von 3,5-Dichlor2-methyl-phenol Fp. 51-52 0C über 3,5-Dichlor-2-methylanisol Kp. 76 "C/0,32 Torr; nD24G = 1,5538 - 3,5-Dichlor-2-methyl-p-anisaldehyd Fp. 110-111 C - 4-[2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl]-but-3-en-2-on
Fp. 55-56"C - 5-[2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl]-3-methyl- 3-hydroxy-penta-4-en-l-innD24 = 1,5718 - 5-[2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl]-3-methyl-pen ta-2,4-dien-l-olnD239= 1,5661 hergestellt werden.
Beispiel 5
42 g 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-di- methyl-nona-2,4,6,8-tetraen- 1 -säureäthylester werden in 750 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 41 g Kaliumhydroxyd in 63 ml Wasser versetzt, 30 Minuten unter Stickstoff zum Sieden erhitzt, danach gekühlt, in Wasser eingetragen und mit Salzsäure angesäuert. Die ausfallende 9-(2,6-Di chlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3, 7-dimethyl-nona- 2,4,6,8-tetraen-1-säure schmilzt bei 252-254 "C.
Beispiel 6
15 g 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-di- methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure werden in 750 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 2,64 ml Phosphortrichlorid (0,7 Mol) versetzt, nach 12 Stunden unter vermindertem Druck bei 30 "C auf die Hälfte konzentriert und bei 0-5 "C in eine 14,6 g Äthylamin enthaltende Tetrahydrofuranlösung eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach in eine gesättigte wässrige Kochsalzlösung eingetragen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit einer wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Das zurückbleibende 9-(2,6-Dichlor 4-methoxy-6-methyl-phenyl)-3 , 7-dimethyl-nona-2,4, 6, 8-te- traen-l-säureäthylamid wird durch Adsorption an Kieselgel [Eluationsmittel Diäthyläther] gereinigt und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 128-129 C.
Beispiel 7
13,8 g 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl) 3 ,7-dimethyl-nona-2,4, 6, 8-tetraen- 1 -säureäthylester werden in 170 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren unter Stickstoff gekühlt und bei 0-2 "C mit 80 ml einer 20%igen Lösung von Di-iso-butylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 0 "C gerührt, danach vorsichtig in Wasser eingetragen und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 9-(2, 6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3 ,7-dimethyl- nona-2,4,6,8-tetraen-l-ol wird durch Adsorption an Kieselgel [Elutionsmittel: Diäthyläther] gereinigt.
Der Alkohol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 128-129 C.
Beispiel 8
8,1 g 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3 , 7-di- methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-ol werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird - nach Zugabe von 10 g einer mit Benzol gewaschenen Natriumhydrid/Ol-Suspen- sion bei 0 "C - tropfenweise bei 0-2 "C mit 10 ml Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst 2 Stunden bei 0 "C, danach 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit 200 ml Toluol verdünnt und vorsichtig in Wasser eingetragen. Die Toluolphase wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der zurückbleibende 9-(2, 6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)- 3 ,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen- 1 -methyläther wird durch Adsorption an Kieselgel [Elutionsmittel: Toluols gereinigt.
Der Äther schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 10P105"C.
Beispiel 9
15 g 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-di- methyl-nona-2,4,6,8-tetraen- 1 -säureäthylester [cis/trans-Gemisch 50:50] werden an 1,5 kg Kieselgel [Aktivitätsstufe I] chromatographiert [Elutionsmittel: Hexan/Toluol 80:20].
Der aus dem Vorlauf isolierbare 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2-cis-4-trans 6-trans,8-trans-tetraen- 1-säureäthylester schmilzt nach Umkristallisieren aus Hexan bei 108-109 "C.
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wherein R1 and R2 are chlorine or bromine and R31 are hydroxymethyl, characterized in that a carboxylic acid or a carboxylic acid ester of the formula I is prepared by the process of claim 1 and this acid or ester is reduced to the alcohol of the formula I '.
The present invention relates to a process for the preparation of new polyene compounds of the general formula
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in which R1 and R2 are chlorine or bromine, and R3 is alkoxymethyl, carboxyl, alkoxycarbonyl or mono- or di-lower alkyl-carbamoyl, and salts of these compounds.
The above-mentioned alkoxymethyl and alkoxycarbonyl groups mainly contain alkoxy radicals with up to 6 carbon atoms. These can be branched or unbranched, such as the methoxy, ethoxy or isopropoxy radical. In addition, however, higher alkoxy radicals with 7 to 20 carbon atoms, of which in particular the cetyloxy radical, are also suitable.
The carbamoyl group is characterized by straight-chain or branched lower alkyl radicals, e.g. B. by methyl, ethyl or isopropyl, mono- or di-substituted, such as. B. the methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl or diethylcarbamoyl group.
The compounds which can be prepared according to the invention include: 9- (2,6-dichloro-4-methoxy-5-methylphenyl) -3,7-dimethylnona-2,4-6,8-tetraen-1-acid, the 9- (2,6-dichloro-4-methoxy-5-methylphenyl) -3,7-dime thylnoma-2,4,6,8-tetraen-l-acidic acid ethyl ester, the 9- (2, 6-Dibromo-4-methoxy-5-methylphenyl) -3,7-dimethylnona-2,4,6, 8-tetraen-1-acidic acid ethyl ester, the 9- (2, 6-dichloro-4 -methoxy-5-methyl-phenyi) -3, 7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-1-acid-ethylamide, the 9- (2,6-dichloro-4-methoxy-5- methyi) -3,7-dimethylnona
2,4, 6, 8-tetraen-1-methyl ether.
The process according to the invention is characterized in that a compound of the general formula
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with a compound of the general formula
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in which m = 0 and n = 1, or m = 1 and n = 0, one of the two symbols A and B is the formyl group and the other symbol is a triarylphosphonium methyl group of the formula CH2P [XJ3 Y Ye, where X is an aryl radical and Y represents the anion of an organic or inorganic acid; the radicals R1 and R2 have the meaning given above; and R4, if B represents the formyl group, denotes alkoxymethyl, carboxyl, alkoxycarbonyl or mono- or di-lower alkyl-carbamoyl;
and R4, if B represents a triarylphosphonium methyl group, means carboxyl, alkoxycarbonyl or mono- or di-lower alkyl-carbamoyl, and that if desired, an acid obtained is converted into a salt.
The aryl groups designated X in the triarylphosphoniummethyl group of the formula -CH2-P [X] 3 nyn generally include all known aryl residues, but in particular mononuclear residues such as phenyl or lower alkyl- or lower alkoxy-substituted phenyl, such as tolyl, xylyl, mesityl or p-methoxyphenyl. From the inorganic acid
Anions Y is the chlorine, bromine and iodine ion or the hydrosulfate ion, of the organic acid anions the tosyloxy ion is preferred.
Some of the starting substances of formulas II and III are new compounds. You are e.g. B. Available in the following ways:
Compounds of the general formula II, in which m = 0 and A denotes a triarylphosphonium methyl group [IIa], can, for. B. can be obtained by using an appropriately substituted benzene in the presence of a hydrohalic acid, e.g. B. in the presence of conc. Hydrochloric acid, optionally in a solvent, especially in glacial acetic acid, treated with formaldehyde and the resulting substituted benzyl halide [a halide of the formula II in which m = 0 and A is a halomethyl group (IIe)], in a manner known per se, with a triarylphosphine in a solvent, primarily with triphenylphosphine in toluene or benzene.
The methoxy group present in the above substituted benzene may e.g. by methylating a hydroxy group. For example, the appropriate phenol is used, preferably in a solvent, e.g. B. in an alcohol and in the presence of a base such as potassium carbonate, with a methyl halide, e.g. B. with methyl iodide or dimethyl sulfate.
Compounds of the general formula II in which M = 1 and A denotes a triarylphosphoniummethyl group (IIb] can be obtained, for example, in the following way: The correspondingly substituted benzene is first subjected to a formylation reaction, for example by acting on the starting compound by a formylating agent This can be done, for example, by formylating the starting compound in the presence of a Lewis acid, and the following substances are particularly suitable as formylation reagents: orthoformic acid ester, formyl chloride and dimethylformamide.
Of the Lewis acids, the halides of zinc, aluminum, titanium, tin and iron, such as zinc chloride, aluminum trichloride, titanium tetrachloride, tin tetrachloride and iron trichloride, are particularly suitable, as are also the halides of inorganic and organic acids, such as phosphorus oxychloride and methanesulfochloride.
If the formylating agent is present in excess, the formylation can optionally be carried out without the addition of a further solvent. In general, however, it is advisable to carry out the reaction in an inert solvent, e.g. B. in nitrobenzene, or in a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride, to be carried out. The reaction temperature can be between 0 and the point of the reaction mixture.
The substituted benzaldehyde [IIc] obtained can then in a conventional manner by condensation with acetone at low temperature, ie. H. in a temperature range of about 0-20 C, in the presence of alkali, e.g. in the presence of dilute aqueous sodium hydroxide solution, to be extended to the substituted phenylbut-3-en-2-one, which in a manner known per se with the aid of an organometallic reaction, e.g. B. with a Grignard reaction, by adding acetylene into the appropriately substituted phenyl-3-methyl-3-hydroxy-penta-4-en-1-in. The tertiary acetylene carbinol obtained is then partially hydrogenated in a manner known per se with the aid of a partially poisoned noble metal catalyst (Lindlar catalyst).
The resulting tertiary ethylene carbinol can then be rearranged with allyl by treatment with a triarylphosphine, especially triphenylphosphine, in the presence of a mineral acid, e.g. in the presence of a hydrogen halide such as chlorine or hydrogen bromide, or in the presence of sulfuric acid, in a solvent, e.g. B. in benzene, be converted into the desired phosphonium salt of formula IIb, in which m = list. The tertiary ethylene carbinol can furthermore, after halogenation to a halide of the formula II, in which m = list and A represents a halomethyl group [IIf], with a triarylphosphine, e.g. with triphenylphosphine, in the corresponding phosphonium salt of formula IIb, in which m = list, are converted.
Compounds of the general formula II, in which m = 0 isl and A represents the formyl group (IIc], can be prepared, for example, by formylating an appropriately substituted benzene as described above.
In this way, the substituted benzaldehyde of the formula IIc is obtained directly from the substituted benzene.
Compounds of the general formula II, in which m = 1 isl and A denotes the formyl group (IId], can be prepared, for example, by substituting the substituted phenylbut-3- described above for the preparation of compounds of the formula IIb en-2-one according to Wittig with ethoxycarbonyl-methylenetriphenylphosphorane The substituted phenyl-3-methyl-penta-2,4-diene l-acidic acid ester obtained is then cooled in the cold with the aid of a mixed metal hydride, in particular with lithium aluminum hydride, in an organic Solvents, e.g.
in ether or in tetrahydrofuran, reduced to the substituted phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-ol. The alcohol obtained is then treated by treatment with an oxidizing agent, e.g. oxidized with manganese dioxide in an organic solvent, such as acetone or methylene chloride, in a temperature range between 0 ° C. and the boiling point of the reaction mixture to give the desired substituted phenyl-3-methyl-penta-2,4-diene-l-al of formula IId .
Some of the compounds of the formula III are new:
Compounds of the formula III, in which n = 0 and B denotes a triarylphosphoniummethyl group gIa], can be prepared in a simple manner by an optionally esterified 4-halo-3-methylcrotonic acid or an etherified 4-halo-3-methyl crotyl alcohol with a triarylphosphine in a solvent, primarily with triphenylphosphine in toluene or benzene.
Compounds of formula III, in which n = 1 and B represents a triarylphosphonium methyl group [IIIb], z. B. win in such a way that the formyl group of an aldehyde of the formula III, in which n = list and B means the formyl group [IIId], using a metal hydride z. B. with the help of sodium borohydride in an alkanol z. B.
reduced to the hydroxymethyl group in ethanol or isopropanol. The alcohol obtained can with the aid of one of the usual halogenating agents, for. B. halogenated with phosphorus oxychloride and the resulting 8-halogen-3,7-dimethyl-octa 2,4,6-triene-l-carboxylic acid, a halide of the formula III in which n = list and B is a halomethyl group [IIIfl , or a derivative of this acid with a triarylphosphine in a solvent, primarily with triphenylphosphine in toluene or benzene, to the desired phosphonium salt of formula IIIb.
Compounds of the formula III in which n = 0 and B represents the formyl group [IIIc] can be obtained, for example, by oxidatively cleaving an optionally esterified tartaric acid, e.g. by exposure to lead tetraacetate at room temperature in an organic solvent such as benzene. The glyoxalic acid derivative obtained is then, in a manner known per se, possibly in the presence of an amine, with propionaldehyde at elevated temperature, e.g. condensed in a temperature range between 60 and 110 C, with elimination of water to the desired 3-formyl-crotonic acid derivative.
Compounds of the formula III, in which n = list and B represents the formyl group [IIId], can, for. B. in such a way that on 4,4-dimethoxy-3-methyl-but-1-en-3-ol in the cold, preferably at - 10 to -20 "C, in the presence of a tertiary amine, such as Pyridine, phosgene and the resulting 2-formyl-4-chloro-but-2-ene, using a Wittig reaction with an optionally esterified 3-formyl-crotonic acid or with an esterified 3-formyl-crotyl alcohol to the desired aldehyde linked to the formula IIId.
According to the invention: - Phosphonium salts of the formula IIa or IIb with aldehydes of the formula IIId or IIIc or - Phosphonium salts of the formula IIIa or IIIb with aldehydes of the formula lid or IIc reacted.
According to the procedure given by Wittig, the components are in the presence of an acid-binding agent, e.g. B in the presence of an alkali metal alcoholate, such as sodium methylate, or in the presence of an optionally alkyl-substituted alkylene oxide, especially in the presence of ethylene oxide or 1,2-butylene oxide, optionally in a solvent, e.g. in a chlorinated hydrocarbon, such as methylene chloride, or also in dimethylformamide, in a temperature range between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
In certain cases, it has proven expedient to carry out the above-mentioned reactions in situ, i.e.
to link the condensation components without isolating the relevant phosphonium salt.
A carboxylic acid ester of the formula I can be prepared in a manner known per se, e.g. B. by treatment with alkalis, in particular by treatment with aqueous alcoholic sodium or potassium hydroxide solution in a temperature range lying between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
A carboxylic acid or a carboxylic acid ester of the formula I can be induced in a manner known per se to give the corresponding alcohol of the formula I in which R3 is hydroxymethyl. The reduction is advantageously carried out using a metal hydride or alkyl metal hydride in an inert solvent. Mixed metal hydrides, such as lithium aluminum hydride or bis- [methoxyethyleneoxy] sodium aluminum hydride, have proven to be particularly suitable as hydrides. The following can be used as solvents: Ether, tetrahydrofuran or dioxane when lithium aluminum hydride is used; and ether, hexane, benzene or toluene when diisobutylaluminium hydride or bis- [methoxyethyleneoxy] sodium aluminum hydride are used.
A carboxylic acid of the formula I forms salts with bases, in particular with the alkali metal hydroxides, preferably with sodium or potassium hydroxide.
The compounds of the formula I can be obtained as cis / trans mixtures which, if desired, can be separated into the cis and trans components, if desired, or isomerized to the all trans compounds.
The process products of the formula I are pharmacodynamically valuable compounds. They can be used for topical and systemic therapy of benign and malignant neoplasms, of premalignant lesions, and also for systemic and topical prophylaxis of the affection mentioned.
They are also suitable for the topical and systematic therapy of acne, psoriasis and other dermatoses associated with increased or pathologically altered cornification, as well as for inflammatory and allergic dermatological affections. The process products of formula I can also be used to combat mucosal diseases with inflammatory or degenerative or metaplastic changes.
The toxicity of the new class of compounds is low.
For example, 9- (2,6-dichloro-4-methoxy 5-methylphenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4, 6, 8-tetraen-1-acidic acid ethyl ester is administered intraperitoneally to 30 g mice in a daily dose of 6 mg / kg, there are no signs of A hypervitaminosis after 14 days (a total of 10 application days).
Only at a daily dose of 12 mg / kg did the animals show the first signs of mild A-hypervitaminosis after 14 days (a total of 10 application days), which manifested themselves in a weight loss of 20%, moderate hair loss and low scaling of the skin.
The tumor-inhibiting effect of the process products is significant. A regression of the tumors induced with dimethylbenzanthracene and croton oil is observed in the papilloma test. The diameters of the papillomas increase over the course of 2 weeks with the intraperitoneal application of 9- (2,6-dichloro-4-methoxy-5-methylphenyl) 3,7-dimethyl-nona-2,4, 6, 8-tetraene - 1-Acid ethyl ester.
at 25 mg / kg / week by 85% at 12 mg / kg / week by 59% at 6 mg / kg / week by 42%.
With oral administration of 9- (2,6-dichloro-4-methoxy 5-methylphenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-acidic acid ethyl ester the diameter of the induced tumors in the course of 2 weeks (5 single doses / week) at 25 mg [5 x mg] / kg / week by 72% at 12.5 mg [5 x 2.5 mg] / kg / week by 62% at 6 , 25 mg [5 x 1.25 mg] / kg / week by 43% for 3.0 mg [5 x 0.60 mg1 / kg / week by 41%.
The compounds of formula I can therefore be used as medicines, e.g. in the form of pharmaceutical preparations.
The preparations for systemic use can e.g. can be prepared by adding a compound of the formula I as an active ingredient to non-toxic, inert solid or liquid carriers which are customary in such preparations.
The agents can be administered enterally or parenterally. For enteral application z. B. Agents in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions and suppositories. Medium in the form of infusion or injection solutions are suitable for parenteral administration.
The dosages in which the process products are administered can vary depending on the type of application and route of use, as well as on the needs of the patients.
The process products can be administered in amounts of approximately 1 to 30 mg daily in one or more doses. A preferred dosage form are capsules with a content of approximately 1 to 10 mg of active ingredient.
The preparations can contain inert or pharmacodynamically active additives. Tablets or granules e.g.
can contain a number of binders, fillers, carriers or diluents. Liquid preparations can, for example, be in the form of a sterile, water-miscible solution. In addition to the active ingredient, capsules can also contain a filler or thickener. Furthermore, taste-improving additives, as well as the substances usually used as preservatives, stabilizers, humectants and emulsifiers, as well as salts for changing the osmotic pressure, buffers and other additives can also be present.
The above-mentioned carriers and diluents can be made from organic or inorganic substances, e.g. B. from water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, gum arabic, polyalkylene glycols and the like. The prerequisite is that all auxiliary substances used in the manufacture of the preparations are non-toxic.
For topical use, the process products are expediently in the form of ointments, tinctures, creams, solutions, lotions, sprays, suspensions and the like.
used. Ointments and creams and solutions are preferred. These preparations intended for topical use can be prepared by admixing the process products as an effective component of non-toxic, inert, solid or liquid carriers which are customary in such preparations and are suitable for topical treatment.
About 0.01 to about 0.3%, preferably 0.02 to 0.1%, and about 0.05 to about 5%, preferably about 0, are expediently suitable for topical use. 05 to approx.
I% ointments or creams suitable.
An antioxidant, e.g. Tocopherol, N-methyl-y-tocopheramine and butylated hydroxyanisole or butylated hydroxytoluene can be added.
example 1
100 g of 2,6-dichloro-4-methoxy-5-methyl-benzyl-triphenyl-phosphonium chloride, prepared from 52 g of 2,6-dichloro-4-methoxy-3-methyl-benzyl chloride and 57 g of triphenylphosphine are mixed with 42 g of 7- Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-triene-I-acidic acid ethyl ester was added and, after the addition of 120 ml of 1,2-butylene oxide, the mixture was heated for 4 hours at 80-85 ° C. The reaction mixture was then toluene / Dilute hexane [1: 1] and shake exhaustively with methanol / water [60:40]. The solution is evaporated under reduced pressure. The oily residue is purified by adsorption on silica gel (eluent: toluene).
The 9- (2,6-dichloro-4-methoxy-5-methylphenyl) 3, 7-dimethyl-nona-2,4,6, 8-tetraen-1-ethyl acetate obtained from the eluate melts after recrystallization from benzene / hexane [50:50] at 100-101 C.
The 2,6-dichloro 4-methoxy-5-methyl-benzyl-triphenylphosphonium chloride used as the starting compound can, for. B. can be produced as follows:
103.0 g of 2-nitro-4,6-dichloro-toluene are dissolved in 500 ml of ethyl acetate. After adding 20 ml of Raney nickel, the solution is hydrogenated under normal conditions. The hydrogenation is terminated after 43 l of hydrogen have been taken up. The catalyst is filtered off with gassing with carbon dioxide and washed with ethanol.
The combined filtrates are evaporated under reduced pressure. The remaining 2-amino-4,6-dichloro-toluene boils after rectification at 85 "C / 0.4 Torr.
67 g of 2-amino-4,6-dichloro-toluene are gradually concentrated in 250 ml with stirring and cooling. Sulfuric acid entered. The temperature rises to + 60 "C.
The mixture is cooled to 0 ° C. by gradually adding 750 g of ice and then a solution of 26.4 g of sodium nitrite in 80 ml of water is added dropwise within 3 hours. The reaction mixture is stirred for a further 90 minutes at 0 to + 10 ° C. and then filtered. The filtrate is subjected to steam distillation with the dropwise addition of 600 ml of sulfuric acid [50% by volume]. The distillate is extracted 3 times with 1000 ml of methylene chloride. The methylene chloride extract is dried over sodium sulfate and evaporated. The remaining 2-hydroxy-4,6-dichlorotoluene melts after recrystallization from hexane at 51-52 "C.
79 g of 2-hydroxy-4,6-dichloro-toluene are added dropwise with stirring after the addition of 400 ml of methanol and 85.5 ml of dimethyl sulfate with 256.5 ml of potassium hydroxide solution [25% w / v]. The reaction mixture, which heats to boiling, is stirred for 4 hours under reflux conditions and then evaporated. The residue is taken up in 600 ml of water. The aqueous solution is extracted 3 times with 600 ml of ether. The ether extract is washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The remaining 2-methoxy-4,6-dichlorotoluene boils after rectification at 69-70 "C / 0.1 Torr.
68.0 g of 2-methoxy-4,6-dichlorotoluene are mixed with 235 ml of acetic acid, 446 ml of hydrochloric acid [37 g / v] and 107 ml of formaldehyde (35%). The mixture is stirred for 3 hours at 70 ° C. and, after cooling, is carried into 2000 ml of water. The aqueous solution is extracted 3 times with 1000 ml of methylene chloride. The methylene chloride extract is washed 3 times with 1000 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated Remaining 2,6-dichloro-4-methoxy-5-methyl-benzyl chloride is purified by adsorption on silica gel (eluent: low-boiling petroleum ether). The compound melts after recrystallization from hexane at 84-85 "C.
The 2,6-dichloro-4-methoxy-5-methyl-benzyl chloride obtained is then, as described in Example 1, reacted with triphenylphosphine to give 2,6-dichloro-4-methoxy-5-methyl-triphenylphosphonium chloride.
Example 2
In analogy to the procedure described in Example 1 can be prepared - from 2,6-dibromo-4-methoxy-5-methyl-benzyl-triphenyl phosphonium chloride by reaction with 7-formyl-3-methyl-octa-2,4,6 -triene- 1-acid ethyl ester - the 9- (2,6-dibromo-4-methoxy-5-methylphenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l- acid ethyles
Mp .: 101-102 "C.
The 2,6-dibromo-4-methoxy-5-methyl-benzyl-triphenylphosphonium chloride used as the starting compound is analogous to that described in Example 1, starting from 2-nitro-4,6-dibromotoluene; Mp = 6F65 "C over 2 amino-4,6-dibromotoluene; mp = 85" C / 0.4 Torr - 2-hydroxy-4,6-dibromotoluene; Mp. = 101-102 0C - 2,6-dichloro-4-methoxy-5-methyl-benzyl chloride accessible.
Example 3
52 g of 1-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-hepta-1,3,5-triene-7-triphenylphosphonium bromide are dissolved in 220 ml of dimethylformamide. After adding 21.9 g of 2,6-dichloro-4-methoxy-5-methyl-benzaldehyde, the solution is cooled to 10 ° C., dropwise with a solution of 2.4 g of sodium in 60 ml of abs. Ethanol was added and the mixture was then stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture is then diluted 1: 1 with toluene / hexane and extracted with 60:40 methanol / water. The solution is then evaporated under reduced pressure.
The remaining 9- [2,6-dichloro-4-methoxy-5-methylphenyl] -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-acidic acid ester melts after cleaning by adsorption Silica gel [eluent: toluene] and recrystallization from benzene / hexane 50:50 at 99-100 ° C.,
The 2,6-dichloro-4-methoxy-5-methyl-benzaldehyde used as the starting compound, mp 110-111 "C can, for example
starting from 3,5-dichloro-2-methylphenol mp 51-52 "C over 3,5-dichloro-2-methylanisole bp. 76" C / 0.3 Torr; nD24 = 1.5538 over 2,6-dichloro-4-methoxy-5-methyl-benzyl chloride mp.
885 "C accessible.
Example 4
27 g of 5- [2,6-dichloro-4-methoxy-5-methylphenyl] -3-methyl-penta-2,4-diene-1-triphenylphosphonium bromide are introduced into 100 ml of dimethylformamide under nitrogen and with cooling 5-10 "C within 20 minutes with 1.75 g of a suspension of sodium hydride (50%) in mineral oil. The mixture is stirred for 1 hour at about 10 C, then at 5-8" C dropwise with 7.1 g 3-formylcrotonic acid ethyl ester was added, the mixture was heated at 65 ° C. for 2 hours, then introduced into ice water and extracted with 100 ml of hexane after the addition of sodium chloride. The extract is washed with methanol / water 6: 4, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The remaining 5- [2,6-dichloro-4-methoxy 5-methylphenyl] -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acidic acid ethyl ester melts after recrystallization from benzene / Hexane 50:50 at 100-101 "C.
The 5- [2,6-dichloro-4-methoxy-5-methylphenyl] penta-2,4-diene-1-triphenylphosphonium bromide used as the starting compound can e.g. starting from 3,5-dichloro-2-methylphenol mp 51-52 0C over 3,5-dichloro-2-methylanisole bp. 76 "C / 0.32 Torr; nD24G = 1.5538 - 3,5-dichloro 2-methyl-p-anisaldehyde mp 110-111 C - 4- [2,6-dichloro-4-methoxy-5-methylphenyl] but-3-en-2-one
Mp 55-56 "C - 5- [2,6-dichloro-4-methoxy-5-methylphenyl] -3-methyl-3-hydroxy-penta-4-en-l-innD24 = 1.5718 - 5- [2,6-dichloro-4-methoxy-5-methylphenyl] -3-methyl-pen ta-2,4-dien-l-olnD239 = 1.5661.
Example 5
42 g of 9- (2,6-dichloro-4-methoxy-5-methylphenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-ethyl acetate are dissolved in 750 ml of ethanol solved. The solution is mixed with 41 g of potassium hydroxide in 63 ml of water, heated to boiling under nitrogen for 30 minutes, then cooled, poured into water and acidified with hydrochloric acid. The precipitated 9- (2,6-dichloro-4-methoxy-5-methylphenyl) -3, 7-dimethyl-nona- 2,4,6,8-tetraen-1-acid melts at 252-254 " C.
Example 6
15 g of 9- (2,6-dichloro-4-methoxy-5-methylphenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-acid are dissolved in 750 ml of tetrahydrofuran solved. 2.64 ml of phosphorus trichloride (0.7 mol) are added to the solution, the mixture is concentrated in half after 30 hours under reduced pressure at 30 ° C. and added dropwise at 0-5 ° C. to a tetrahydrofuran solution containing 14.6 g of ethylamine. The reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature, then introduced into a saturated aqueous saline solution and extracted with methylene chloride. The extract is washed with an aqueous saline solution, dried and evaporated under reduced pressure.
The remaining 9- (2,6-dichloro-4-methoxy-6-methylphenyl) -3, 7-dimethyl-nona-2,4, 6, 8-tetra-1-acidic ethylamide is by adsorption on silica gel [ Eluent diethyl ether] cleaned and melts after recrystallization from ethyl acetate at 128-129 C.
Example 7
13.8 g of 9- (2,6-dichloro-4-methoxy-5-methylphenyl) 3, 7-dimethyl-nona-2,4, 6, 8-tetraenoic acid ethyl ester are dissolved in 170 ml of toluene . The solution is cooled with stirring under nitrogen and 80 ml of a 20% solution of di-iso-butylaluminum hydride in toluene are added at 0-2 "C. The reaction mixture is stirred at 0" C for 30 minutes, then carefully introduced into water and extracted with toluene. The toluene extract is washed several times with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The remaining 9- (2, 6-dichloro-4-methoxy-5-methylphenyl) -3, 7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-ol is by adsorption on silica gel [eluent : Diethyl ether] cleaned.
The alcohol melts after recrystallization from benzene at 128-129 C.
Example 8
8.1 g of 9- (2,6-dichloro-4-methoxy-5-methylphenyl) -3, 7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-ol are added in 100 ml of tetrahydrofuran dissolved. After adding 10 g of a sodium hydride / oil suspension washed with benzene at 0 "C, 10 ml of methyl iodide are added dropwise to the solution at 0-2" C. The reaction mixture is first stirred at 0 ° C. for 2 hours, then at room temperature for 12 hours, then diluted with 200 ml of toluene and carefully introduced into water. The toluene phase is separated off, washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The remaining 9- (2,6-dichloro-4-methoxy-5-methylphenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-methyl ether is eluted by adsorption on silica gel : Toluene cleaned.
After recrystallization from hexane, the ether melts at 10P105 "C.
Example 9
15 g of 9- (2,6-dichloro-4-methoxy-5-methylphenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-acidic acid ethyl ester [cis / trans- Mixture 50:50] are chromatographed on 1.5 kg of silica gel [activity level I] [eluent: hexane / toluene 80:20].
The 9- (2,6-dichloro-4-methoxy5-methylphenyl) -3,7-dimethyl-nona-2-cis-4-trans 6-trans, 8-trans-tetraen- 1- Acid ethyl ester melts after recrystallization from hexane at 108-109 "C.