**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cephalothin-Natrium der Formel
EMI1.1
für die Bereitung von Mitteln für die parenterale Verabreichung durch ein weniger als 24 Stunden in Anspruch nehmendes Gefriertrocknungsverfahren, gekennzeichnet durch die folgenden Stufen: a) Lösen von 20 bis 40% (Gewicht/Gewicht) Cephalothin Natrium der weiter oben angegebenen Formel in einem Lösungsmittel aus 2 bis 10% eines Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Aceton und 98 bis 90% Wasser (Volumen/Volumen); b) Abkühlen der nach a) erhaltenen Lösung auf -20 C oder darunter; c) Erwärmen des nach b) erhaltenen Präparats auf eine Temperatur im Bereich von -3 bis - 10"C; d) Aufrechterhalten der Temperatur des Präparats im Bereich von -3 bis - 10 C während 3 Stunden oder länger;
e) Abkühlen des nach d) erhaltenen Präprarats auf -20 C oder darunter: f) Verminderung des Drucks der Umgebung, in der sich das nach e) erhaltene Präparat befindet, auf ein Maximum von 1 mm Hg; g) Erhöhen der Temperatur der Umgebung, in der sich das nach f) erhaltene Präparat befindet, auf ein Maximum von 50"C unter Vermeidung des Schmelzens dieses Präparats, und h) Sublimieren des Lösungsmittels des nach g) erhaltenen Präparats bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt der gebildeten Kristalle von Cephalothin-Natrium von höchstens 1,0% und einem Gehalt an Alkohol oder Aceton von höchstens 1,0%.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol- oder Acetongehalt der verwendeten Cephalothin-Natriumlösung 4% (V/V) beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe b) eine Temperatur von -40"C angewandt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Cephalothin-Natriumkonzentrationen von 25 bis 35% (G/G) angewandt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine Cephalothin-Natriumkonzentration von 30% (G/G) angewandt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Druck auf 0,05 bis 0,20 mm Hg gesenkt und die Temperatur der Umgebung langsam auf einen Wert zwischen 0 und 50"C erhöht wird, wobei ein absoluter Druck von nicht mehr als 0,20 mm Hg aufrechterhalten und das Schmelzen des Cephalothin-Natriumpräparats vermieden wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Cephalothin-Natriumlösung zusätzlich 2 bis 54o Natriumbicarbonat, bezogen auf die Cephalothin Natriummenge, enthält.
Die Erfindung betrifft die Herstellung von kristallinem Cephalothin-Natrium für die parenterale Verabreichung durch ein Gefriertrocknungsverfahren. Die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung weist die folgende Formel auf
EMI1.2
Die Gefriertrockung ist eine seit langem bekannte Methode zur Entfernung eines Lösungsmittels von einem gelösten Stoff. Die Gefriertrocknung führt zur Entfernung von Lösungsmitteln, ohne wärmeempfindliche gelöste Stoffe zu schädigen. Antibiotika und andere pharmazeutische Wirkstoffe sowie Nahrungsmittel, insbesondere Sofort-Kaffee, werden seit vielen Jahren auf diese Weise hergestellt. Eine Lösung, aus der der getrocknete gelöste Stoff gewonnen werden soll, wird bis zu einem Feststoff gefroren und einem Hochvakuum unterworfen, worauf die Temperatur erhöht wird, um die bei der Sublimation des gefrorenen Lösungsmittels verbrauchte Wärme zu liefern.
Die Temperatur wird unter derjenigen gehalten, bei der ein Schmelzen der gefrorenen Lösung eintreten würde. Sie wird zusammen mit dem Vakuum so eingestellt, dass eine möglichst hohe Sublimationsgeschwindigkeit erzielt und gleichzeitig ein Schmelzen der gefrorenen Masse vermieden wird.
Im allgemeinen ist Wasser das Lösungsmittel, das bei einem Gefriertrocknungsverfahren verwendet wird. Es kann sich dabei aber auch um andere Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen handeln, doch kommen nur solche in Betracht, die in dem praktisch anwendbaren Temperaturbereich fest werden und im Vakuum sublimieren.
Bei der Gefriertrocknung von Antibiotika und anderen Arzneistoffen wird üblicherweise wie oben beschrieben verfahren, d.h. es wird eine Lösung hergestellt, die bis zur Ausbildung einer festen Masse gefroren und einem Hochvakuum unterworfen wird, worauf Wärme zugeführt und das Lösungsmittel sublimiert wird. Wenn jedoch diese herkömmliche Arbeitsweise auf Cephalothin-Natrium angewandt wird, dann wird zur Erzielung eines stabilen kristallinen Produkts eine Verfahrensdauer von mehr als 24 Stunden benötigt.
Cephalothin-Natrium kann aus organischen Lösungsmitteln in praktisch kristalliner Form gewonnen werden.
Solch kristallines Cephalothin-Natrium bietet jedoch wieder andere Schwierigkeiten. Beispielsweise gibt es keinen wirklich wirksamen Weg zur Sterilisierung von aus organischen Lösungsmitteln gewonnenem Cephalothin-Natrium, weshalb das gesamte Kristallisationsverfahren unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden muss. Bei dem komplizierten Verfahren, das zur Kristallisation von Cephalothin-Natrium angewandt werden muss, gibt es viele Möglichkeiten, wie verunreinigende Fremdstoffe in das Produkt gelangen können. Darüber hinaus ist noch keine Vorrichtung entwickelt worden, mit der es möglich wäre, trockenes Material mit der Genauigkeit und Gleichmässigkeit in Ampullen abzufüllen. die mit Flüssigkeitsabfüllvorrichtungen ohne weiteres erreicht wird.
In der britischen Patentschrift Nr. 1589 216 (angemeldet von Eli Lilly und Co., im November 1977) ist ein neues Gefriertrocknungsverfahren zur Herstellung von kristallinem Cefazolin-Natrium zur parenteralen Verabreichung aus einer Ethanol-Wasser-Lösung beschrieben.
In der US-PS 4029 655 ist ein Verfahren angegeben, wobei eine wässrige Lösung sehr rasch abgekühlt wird, um während des Kühlvorgangs Kerne von Cephalothin-Natrium und anderen Cephalosporinen auszubilden. Diese Kernbildung führt zur Kristallisation des grössten Teils des Cephalothin Natriums unmittelbar vor der Verfestigung des-Wassers. Des
halb liegt das Cephalothin-Natrium, wenn mit der Sublimation begonnen wird, bereits in Form von Kristallen vor und ist nicht von der Kristallisation abhängig, die bei der Entfernung des Lösungsmittels erfolgt. Das Lösungsmittel wird absublimiert, und das Cephalothin-Natrium bleibt zurück.
Dieses Verfahren führt zwar zu für die parenterale Verabreichung geeignetem stabilem sterilem kristallinem Cephalothin-Natrium, aber bei dem Verfahren sind mehr als 24 Stunden für die vollständige Durchführung eines Zyklus erforderlich. Deshalb ist die Planung des Einsatzes der Gefriertrocknungsvorrichtung und der Arbeitseinteilung des Personals infolge der Ungleichmässigkeit des Betriebes schwierig und unbefriedigend. Die Befolgung der Lehren des Standes der Technik macht vom Beginn des Gefriertrocknungsverfahrens bis zu seiner Beendigung einen Zyklus von 28 bis 36 Stunden erforderlich. Diese verhältnismässig lange Zeit führt dazu, dass die Gestehungskosten des Produkts weiter erhöht werden und dass das Bedienungspersonal Langeweile und Gereiztheit empfindet.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cephalothin-Natrium der weiter oben angegebenen Formel für die Bereitung von Mitteln für die parenterale Verabreichung durch ein weniger als 24 Stunden in Anspruch nehmendes Gefriertrocknungsverfahren, das durch folgende Stufen gekennzeichnet ist:
a) Lösen von 20 bis 40% (Gewicht/Gewicht) Cephalothin Natrium in einem Lösungsmittel aus 2 bis 10% eines Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Aceton und 98 bis 90% Wasser (Volumen/Volumen); b) Abkühlen der nach a) erhaltenen Lösung auf -20 C oder darunter; c) Erwärmen des nach b) erhaltenen Präparats auf eine Temperatur im Bereich von -3 bis - 10"C; d) Aufrechterhalten der Temperatur des Präparats im Bereich von -3 bis - 10 C während 3 Stunden oder länger; e) Abkühlen des nach d) erhaltenen Präparates auf -20 C oder darunter; f) Verminderung des Drucks der Umgebung, in der sich das nach e) erhaltene Präparat befindet, auf ein Maximum von 1 mm Hg;
g) Erhöhen der Temperatur der Umgebung, in der sich das nacht) erhaltene Präparat befindet, auf ein Maximum von 50"C unter Vermeidung des Schmelzens dieses Präparats, und h) Sublimieren des Lösungsmittels des nach g) erhaltenen Präparats bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt der gebildeten Kristalle von Cephalothin-Natrium von höchstens 1,0% und einem Gehalt an Alkohol oder Aceton von höchstens 1,0%.
Das erfindungsgemässe Verfahren bedient sich somit einer Gefriertrocknung, wofür zunächst 20 bis 40% (G/G) Cephalothin-Natrium in einer Lösungsmittelmischung aus 2 bis 100o eines Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Aceton und 98 bis 90% Wasser gelöst werden. Diese Lösung kann durch Erwärmen der Mischung auf eine Temperatur von bis zu 70"C erzielt werden. Wenn erwünscht, kann diese Lösung durch Filtrieren sterilisiert werden. Die Lösung wird dann gewöhnlich einer Umgebung ausgesetzt, in der sie rasch auf eine Temperatur von -20 C oder darunter, vorzugsweise auf -40 C, gekühlt wird. Die Kühldauer kann 1 bis 3 Stunden betragen.
Nach dem raschen Abkühlen auf -20 C oder darunter, vorzugsweise auf -40 C, wird die gefrorene Lösung auf eine Temperatur zwischen -3 und - 10"C erwärmt und 3 Stunden oder länger bei dieser Temperatur gehalten, um eine vollständige Kristallisation zu gewährleisten.
Nach diesen 3 Stunden oder länger wird die gefrorene Lösung wiederum auf -20"C oder darunter, vorzugsweise auf -40 C, gekühlt.
Im Anschluss an die vorstehenden Stufen von ausschlaggebender Bedeutung wird eine übliche Gefriertrocknungsmethode angewandt, wobei das Eis sublimiert und Cephalothin Natriumkristalle mit einem Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 1% und einem Alkohol- oder Acetongehalt von nicht mehr als 1% hinterbleiben. Diese Kristalle haben eine Lagerbeständigkeit von mindestens 3 Jahren bei Zimmertemperatur und lösen sich in einem pharmazeutischen annehmbaren Verdünnungsmittel in Konzentrationen, wie sie für die parenterale Verabreichung nötig sind, in einer Minute oder weniger auf.
Die Erhöhung der Geschwindigkeit der Gefriertrocknung des nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellten Cephalothin-Natriums gegenüber der von in herkömmlicher Weise hergestellten Cephalothin-Natriumkristallen, die aus einer wässrigen Lösung gefriergetrocknet werden, führt zu einer Verminderung der bis zum Abschluss des Gefriertrocknungszyklus erforderlichen Zeit um etwa 15 bis 50%.
Das Wesentliche der Erfindung liegt in der Kombination der Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus einem Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Aceton und Wasser und der Ausbildung einer übersättigten Lösung des in diesem Lösungsmittelsystem enthaltenen Cephalothin Natriums sowie im raschen Abkühlen der Lösung auf -20 C oder darunter, vorzugsweise auf -40 C. Der Alkohol oder das Aceton in dem Lösungsmittelsystem wirkt als ein Gegenlösungsmittel und vermindert die Löslichkeit des Cephalothin-Natriums. Es hat sich gezeigt, dass das Cephalothin Natrium in einem Lösungsmittel aus Alkohol oder Aceton und Wasser beträchtlich weniger löslich ist als in Wasser allein.
Durch das Erwärmen der gefrorenen Lösung auf -3 bis - 10 C ist deshalb die Kernbildung und Kristallisation in 3 Stunden oder geringfügig darüber beendet, was im Gegensatz zu einer Zeit von 14 bis 20 Stunden, die in Abwesenheit des Alkohols oder Acetons erforderlich sind, steht.
Das bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendete Lösungsmittel aus einem Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Aceton und Wasser enthält 2 bis 10% Alkohol oder Aceton und 98 bis 90% Wasser (Volumen/Volumen).
Das bevorzugte Lösungsmittelsystem besteht aus 3 bis 5 Volumenprozent Alkohol oder Aceton und 97 bis 95 Volumenprozent Wasser. Bei der praktischen Durchführung des Verfahrens wird das Cephalothin-Natrium vorzugsweise in dem Wasser gelöst, worauf der Alkohol oder das Aceton vorzugsweise 95-prozentiges Ethanol in einem Volumen zugegeben wird, das 4% des Volumens der Lösung des Cephalothin-Natriums entspricht.
Zu den verwendbaren Alkoholen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen gehören Methanol, Ethanol, n-Propanol und Isopropanol.
Eine Konzentration des Cephalothin-Natriums von 20 bis 40% (G/G) in dem Lösungsmittel aus Alkohol oder Aceton und Wasser genügt für die Ausbildung der grossen Kristalle bei der Gefriertrocknung. Der bevorzugte Bereich beträgt 25 bis 35% (G/G). Insbesondere bevorzugt ist eine 30-prozentige (G/G) Lösung von Cephalothin-Natrium. Beim praktischen Arbeiten wird eine ganz besonders bevorzugte Konzentration von Cephalothin-Natrium durch Lösen von 30 g Cephalothin-Natrium in Wasser bis zu einer Gesamtmenge von 100 g und Zugabe von 3,55 ml 95-prozentigem Alkohol erreicht, wobei eine Lösung erhalten wird, die etwa 29% (G/G) des gelösten Stoffs enthält.
Die Sterilisierung der Lösung des Cephalothin-Natriums in der Mischung aus Alkohol oder Aceton und Wasser kann durch Filtrieren durch allgemein bekannte Sterilfiltereinrichtungen und Auffangen des Filtrats in einem vorher sterili sierten Behälter erreicht werden. Beispielsweise kann die Sterilfitration unter Verwendung einer wärmesterilisierten Platten- und Rahmenfilterpresse durchgeführt werden, die mit einem Asbestbausch oder einer Filtermembran aus Celluloseacetat oder -nitrat oder einer Wachsschicht mit einer Porosität von unter 0,22 ym ausgerüstet ist.
Das rasche Abkühlen der Lösung des Cephalothin Natriums in der Mischung aus Alkohol oder Aceton und Wasser kann am besten in der Weise erreicht werden, dass diese Lösung in eine Umgebung von etwa -40 C gebracht wird. Die Temperatur der Lösung kann durch ein Thermoelement bestimmt werden, das sich etwa in dem Zentrum der Lösung befindet und damit die Temperatur an diesem Punkt anzeigt.
Wenn die Temperaur von -20 C oder darunter, vorzugsweise von -40 C, nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise erreicht worden ist, wird die gefrorene Lösung auf eine Temperatur im Bereich von -3 bis - 10 C erwärmt, wodurch die Nukleation und Kristallisation des Cephalothin-Natriums in Gang gesetzt wird. Die gefrorene Lösung wird zur Erzielung einer vollständigen Kristallisation 3 Stunden oder länger bei der Temperatur in diesem Bereich gehalten.
Danach wird die gefrorene Lösung erneut auf -20 C oder darunter, vorzugsweise auf -40 C, abgekühlt. Aus einem Belassen der gefrorenen Masse bei -20 C oder darunter, vorzugsweise bei -40 C, nach vollständiger Verfestigung für eine zusätzliche Zeit ergeben sich keine Vorteile. Bei diesem Punkt liegt praktisch das gesamte in der gefrorenen Masse enthaltene Cephalothin-Natrium als freie Kristalle vor. Zum Absublimieren des Lösungsmittels aus der gefrorenen Masse kann eine herkömmliche Gefriertrocknung, bei der kristallines Cephalothin-Natrium zurückbleibt, angewandt werden.
Das gefrorene Cephalothin-Natriumpräparat, in dem die Nukleation der Kristalle vollständig ist, wird einer Umgebung unterworfen, wo der Druck auf 1 mm Hg oder weniger verringert werden. Vorzugsweise wird der Druck stärker als auf 1 mm Hg absolut gesenkt. Die besten Ergebnisse werden mit einem Druck von 0,05 bis 0,2 mm Hg erzielt. Dieser letztgenannte Druckbereich lässt sich in Gefriertrocknungsvorrichtungen für das Laboratorium und die Technik, deren Konstruktion und Betrieb allgemein bekannt sind, ohne weiteres erreichen. Nach der oben beschriebenen Druckverminderung wird gewöhnlich Wärme in die oben bezeichnete Umgebung eingeführt. Die Temperatur dieser Umgebung wird im allgemeinen auf einen Punkt erhöht, wobei die höchste Sublimationsgeschwindigkeit ohne Schmelzen der gefrorenen Masse erzielt werden kann.
Als allgemeine Regel gilt, dass Temperatur und Druck in umgekehrtem Verhältnis zueinander stehen. Je wirksamer die Druckerniedrigung war, desto höher kann die Temperatur in der Sublimationsstufe sein. Als allgemeine Richtlinie kann gesagt werden, dass mit einem hochwirksamen Vakuumsystem, womit der absolute Druck bei etwa 0,05 mm Hg absolut (50 um) aufrechterhalten wird, eine obere Grenze der Temperatur der Umgebung von 50"C erreicht werden kann. Aufjeden Fall sollte die Temperatur langsam erhöht werden, um eine Überlastung des Druckverminderungssystems zu vermeiden, die zu einem nachteiligen Schmelzen der gefroerenen Masse führen kann.
Vorzugsweise wird die Temperatur der Umgebung bei der Sublimation zwischen 10 und 40"C bei einem Druck bei oder unter 0,2 mm Hg gehalten.
Das Absublimieren des Eises aus der gefrorenen Masse wird solange fortgeführt, bis der Feuchtigkeitsgehalt der Cephalothin-Natriumkristalle unter 1% und ihr Gehalt an Alkohol oder Aceton unter 1% liegt. Diese Werte gewährleisten die physikalische Beständigkeit der gebildeten Kristalle.
Cephalothin-Natrium kristallisiert nicht als Hydrat.
Das wie vorstehend beschrieben hergestellte Cephalothin Natrium ist kristallin. Beispielsweise ergibt die physikalische Analyse des Cephalothin-Natriums eine Kristallinität von 92 bis 100%. Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wurde in allen Fällen eine Kristallinität erzielt, die für die Lagerbeständigkeit genügt, d.h. für das Nichtauftreten eines Vergilbens der Substanz und eines Verlusts an mikrobiologischer Potenz innerhalb von bis zu 3 Jahren bei Zimmertemperaur. Wird z.B. das Verfahren unter Einschluss der Sterilfiltration der Cephalothin-Natriumlösung durchgeführt und die Gefriertrocknung unter aseptischen Bedingungen vorgenommen, können die Cephalothin-Natriumkristalle in vorher sterilisierte Ampullen steril in Mengen abgefüllt werden, wie sie für die Bereitung von Mitteln zur parenteralen Verabreichung passend sind.
Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird zusätzlich zu der oben betriebenen Arbeitsweise eine weitere Stufe vorgenommen, die darin besteht, dass ein abgemessenes Volumen der Lösung in Alkohol oder Aceton und Wasser nach Sterilfiltration in eine vorher sterilisierte Ampulle eingefüllt wird, wobei das abgemessene Volumen die Menge an Cephalothin-Natrium enthält, die nach der Gefriertrocknung in der Ampulle enthalten sein soll. Die die Cephalothin-Natriumlösung enthaltenden Ampullen können dann, wie oben beschrieben, weiter behandelt werden. Die erhaltene, das gefriergetrocknete Cephalothin-Natrium enthaltende Ampulle braucht dann nur noch steril verschlossen zu werden.
In der Praxis wird es bevorzugt, ein abgemessenes Volumen sterile Cephalothin-Natriumlösung in eine vorher sterilisierte Ampulle steril einzufüllen, da damit wenigstens zwei Vorteile verbunden sind. Erstens kann eine genauere und gleichmässigere Menge Cephalothin-Natrium in eine Ampulle eingefüllt werden, wenn es in flüssiger Form vorliegt als dann, wenn es sich um feste Kristalle handelt; und zweitens ist es sehr viel einfacher, sterile Betriebsbedingungen beim Abfüllen einer Flüssigkeit zu erreichen und aufrechtzuerhalten, als dies bei der Trockenabfüllung der Fall ist. Darüber hinaus ist Luftverschmutzung bei der Hantierung von Flüssigkeiten ein geringeres Problem als bei der von trockenen Materialien.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird Natriumbicarbonat in einer Menge von 2 bis 5%, vorzugsweise 3%, bezogen auf das Cephalothin-Natrium, von der Sterilfiltration zu der Cephalothinlösung gegeben. Diese Zugabe führt zu einem kristallinen Cephalothin-Natrium, das nach dem Wiederauflösen einen etwa neutralen pH-Wert hat, wodurch das bei intramuskulärer Verabreichung empfundene Brennen vermindert wird.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.
Arbeitsweise
500 g Cephalothin-Natrium mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 1% werden in 1166,6 g Wasser für Injektionszwecke U.S.P. gelöst.
Die erhaltene wässrige Lösung von Cephalothin-Natrium wird auf 62"C erwärmt, um letzte Feststoffe zu lösen und durch eine 0,45 Fm-Milliporenmembran filtriert.
Die so erhaltene 30% Cephalothin-Natrium (G/G) enthaltende wässrige Lösung wird in Anteilen von jeweils 50 ml in den folgenden Beispielen verwendet.
Beispiel 1
50 ml der 30-prozentigen Cephalothin-Natriumlösung werden mit 2 ml 95-prozentigem Ethanol versetzt (entspricht 4% Volumen/Volumen).
Die Ethanol-Wasserlösung von Cephalothin-Natrium wird in vorher sterilisierte Phiolen in einer Menge von 3,56 ml/Phiole abgefüllt. Diese Lösungsmenge ergibt 1 g-Ampullen von Cephalothin-Natrium.
Die gefüllten Phiolen werden in eine übliche Gefriertrocknungsvorrichtung eingebracht, und die Temperatur der Lösung wird in weniger als 3 Stunden auf -35 C gesenkt.
Dann wird die Temperatur so rasch wie möglich auf -7 C erhöht. Die Phiolen werden 3 Stunden oder etwas länger bei etwa -7 C gehalten.
Dann werden die Phiolen auf -35 C abgekühlt.
Der Druck in dem Gefriertrockner wird auf unter 0,2 mm Hg absolut gesenkt, und die Temperatur wird zum Sublimieren des Ethanol-Wasser-Lösungsmittels auf 10 C erhöht.
Schliesslich wird die Temperatur auf25"C erhöht, wobei Sorge dafür getragen wird, dass die gefrorene Masse in den Phiolen nicht schmilzt. Nach beendeter Sublimation wird das Vakuum aufgehoben, und die erhaltenen Phiolen werden auf ihren Feuchtigkeitsgehalt, Ethanolgehalt und die Dauer geprüft, in der Auflösung erfolgt.
Der Feuchtigkeitsgehalt der einzelnen Phiolen liegt zwischen 0,10 und 0,11%.
Bei zwei auf ihren Ethanolgehalt geprüften Phiolen liegen die erhaltenen Werte unter 0,5%.
Bei fünf geprüften Phiolen liegt die Zeit bis zur vollständigen Lösung des Cephalothin-Natriums in 4,0 ml Wasser für Injektionszwecke U.S.P. zwischen 30 und 60 Sekunden.
Beispiel 2
2 ml Methanol werden zu 50 ml der 30-prozentigen Cephalothin-Natriumlösung gegeben (entspricht 4% V/V).
Die Methanol-Wasser-Lösung von Cephalothin-Natrium wird in vorher sterilisierte Phiolen in einer Menge von 3,56 ml/Phiole gefüllt. Diese Menge führt zu 1 g-Ampullen von Cephalothin-Natrium.
Die gefüllten Phiolen werden in einen üblichen Gefriertrockner eingebracht und die Temperatur der Lösung wird in weniger als 3 Stunden auf -35 C erniedrigt. Dann wird die Temperatur so schnell wie möglich auf -7"C erhöht. Die Phiolen werden 3 Stunden oder etwas länger bei -7 C gehalten.
Dann werden die Phiolen auf -35 C abgekühlt.
Der Druck in dem Gefriertrockner wird auf unter 0,2 mm Hg absolut gesenkt, die Temperatur wird für die Sublimation des Methanol-Wasser-Lösungsmittels auf 10"C erhöht.
Schliesslich wird die Temperatur auf 25"C erhöht, wobei dafür gesorgt wird, dass die gefrorene Masse in den Phiolen nicht schmilzt. Nach Beendigung der Sublimation wird das Vakuum aufgehoben, und die erhaltenen Phiolen werden auf Feuchtigkeitsgehalt, Methanolgehalt und Auflösungszeit geprüft.
Der Feuchtigkeitsgehalt der einzelnen Phiolen liegt bei 0,10 bis 0,11%.
Der Methanolgehalt von zwei geprüften Phiolen beträgt weniger als 0,5%.
Bei fünf geprüften Phiolen liegt die Zeit bis zur vollständigen Lösung des Cephalothin-Natriums in 4 ml Wasser für Injektionszwecke U.S.P. zwischen 30 und 60 Sekunden.
Beispiel 3
Zu 50 ml der 30-prozentigen Cephalothin-Natriumlösung werden 2 ml Aceton gegeben (entspricht 4% V/V).
Die Aceton-Wasser-Lösung von Cephalothin-Natrium wird in vorher sterilisierte Phiolen in einer Menge von 3.56 ml/Phiole abgefüllt. Diese Menge ergibt 1 g-Ampullen von Cephalothin-Natrium.
Die gefüllten Phiolen werden in eine übliche Gefriertrocknungsvorrichtung eingebracht, und die Temperatur der Lösung wird in weniger als 3 Stunden auf -35 C gesenkt.
Dann wird die Temperatur so schnell wie möglich auf -7 C erhöht. Die Phiolen werden etwas mehr als 3 Stunden bei -7 C gehalten.
Dann werden die Phiolen auf -35 C abgekühlt.
Der Druck in dem Gefriertrockner wird auf unter 0,2 mm Hg absolut gesenkt, und die Temperatur wird zur Sublimation des Aceton-Wasser-Lösungsmittels auf 10"C erhöht.
Schliesslich wird die Temperatur auf 25"C erhöht, wobei dafür gesorgt wird, dass die gefrorene Masse in den Phiolen nicht schmilzt. Nach Beendigung der Sublimation wird das Vakuum aufgehoben und die erhaltenen Phiolen werden auf Feuchtigkeitsgehalt, Acetongehalt und Lösungsdauer geprüft.
Der Feuchtigkeitsgehalt der einzelnen Phiolen liegt zwi schen 0,10 und 0,11%.
Der Acetongehalt von zwei geprüften Phiolen liegt unter 0,5%.
Bei fünf geprüften Phiolen liegt die Zeit bis zur vollständigen Lösung des Cephalothin-Natriums in 4,0 ml Wasser für Injektionszwecke U.S.P. zwischen 30 und 60 Sekunden.
Beispiel 4
2,5 ml Isopropanol werden zu 50 ml der 30-prozentigen Cephalothin-Natriumlösung gegeben (entspricht 5% V/V).
Die Isopropanol-Wasser-Lösung von Cephalothin Natrium wird in vorher sterilisierte Phiolen in Mengen von 3,6 ml/Phiole gefüllt. Diese Menge ergibt 1 g-Ampullen von Cephalothin-Natrium.
Die gefüllten Phiolen werden in eine übliche Gefriertrocknungsvorrichtung eingebracht und die Temperatur der Lösung wird in weniger als 3 Stunden auf -35 C gesenkt und dann so rasch wie möglich auf -7 C erhöht. Die Phiolen werden etwas mehr als 3 Stunden bei -7 C gehalten.
Dann werden die Phiolen auf -35 C abgekühlt.
Der Druck in dem Gefriertrockner wird auf unter 0,2 mm Hg absolut gesenkt, und die Temperatur wird zum Sublimieren des Isopropanol-Wasser-Lösungsmittels auf 10"C erhöht. Schliesslich wird die Temperatur auf 25 C erhöht, wobei dafür gesorgt wird, dass die gefrorene Masse in den Phiolen nicht schmilzt. Nach Beendigung der Sublimation wird das Vakuum aufgehoben, und die erhaltenen Phiolen werden auf Feuchtigkeitsgehalt, Isopropanolgehalt und Lösungsdauer geprüft.
Der Feuchtigkeitsgehalt der einzelnen Phiolen liegt zwi schen 0,10 und 0,11%.
Der Isopropanolgehalt von zwei geprüften Phiolen beträgt weniger als 0,5%.
Bei fünf geprüften Phiolen liegt die Zeit bis zur vollständigen Lösung des Cephalothin-Natriums in 4,0 ml Wasser für Injektionszwecke U.S.P. zwischen 30 und 60 Sekunden.
Beispiel 5
10,657 g Natriumbicarbonat werden in 954 g Wasser für Injektionszwecke U.S.P. gelöst und auf 5"C abgekühlt. 375 g Cephalothin-Natrium werden unter Rühren zugegeben, und die Lösung wird auf 66,5"C erwärmt, um das gesamte Cephalothin-Natrium in Lösung zu bringen. Die erhaltene Lösung wird durch eine 45 ,um-Membran filtriert.
Es werden 1100 ml Filtrat erhalten, die mit 44 ml 95-prozentigem Ethanol versetzt werden. Die Konzentration an Cephalothin-Natrium beträgt 28% (G/G) und die des Ethanols 4% (V/V).
Die Ethanol-Wasser-Lösung von Cephalothin-Natrium wird in vorher sterilisierte Phiolen in einer Menge von 3,75 ml/Phiole gefüllt. Diese Menge ergibt 1 g-Ampullen von Cephalothin-Natrium.
Die gefüllten Phiolen werden in eine übliche Gefriertrocknungsvorrichtung eingebracht, und die Temperatur der Lösung wird in weniger als 3 Stunden auf -35 C gesenkt.
Dann wird die Temperatur so rasch wie möglich auf -7 C erhöht. Die Phiolen werden etwas mehr als 3 Stunden bei -7 C gehalten.
Dann werden die Phiolen auf -35"C gekühlt.
Der Druck in dem Gefriertrockner wird auf unter 0,2 mm Hg absolut gesenkt und die Temperatur wird für die Sublimation des Ethanol-Wasser-Lösungsmittels auf etwa 10"C erhöht. Schliesslich wird die Temperatur auf 25"C erhöht, wobei dafür gesorgt wird, dass die gefrorene Masse in den Phiolen nicht schmilzt. Nach Beendigung der Sublimation wird das Vakuum aufgehoben und die erhaltenen Phiolen werden auf Feuchtigkeitsgehalt, Ethanolgehalt und Auflösungszeit getestet.
Der Feuchtigkeitsgehalt der einzelnen Phiolen beträgt 0,10 bis 0,11%.
Der Ethanolgehalt von zwei geprüften Phiolen liegt bei unter 0,5%.
Bei fünf geprüften Phiolen liegt die Zeit bis zur vollständigen Lösung des Cephalothin-Natriums in 4,5 ml Wasser für Injektionszwecke U.S.P. zwischen 30 und 60 Sekunden.