CH628344A5

CH628344A5 - Procede de preparation de nouveaux derives du piperidyl-indole et de leurs sels.

Info

Publication number: CH628344A5
Application number: CH22781A
Authority: CH
Inventors: Claude Dumont; Jacques Guillaume; Lucien Nedelec
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1976-08-26
Filing date: 1981-01-14
Publication date: 1982-02-26
Also published as: AU2821377A; FR2362628B1; ES461875A1; SE432595B; DK142812C; CH624952A5; BE858101A; SE7707731L; HU172711B; DK376577A; PT66953A; JPS5328178A; PT66953B; GB1556919A; FR2362628A1; ATA619677A; AT358582B; DK142812B; CA1103676A; AU510037B2

Description

La présente invention a pour objet la préparation de nouveaux dérivés du pipéridylindole non substitués en position 2 de l'indole et de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, lesdits dérivés répondant à la formule:

N-H

I

H

dans laquelle X représente un atome de fluor, de chlore ou de brome.

Dans la formule I et dans ce qui suit, le substituant X peut être, par exemple, en positions 4,5 ou 6 de l'indole.

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydri-que, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoni-ques tels que l'acide méthanesulfonique, et arylsulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique.

Parmi les nouveaux dérivés du pipéridylindole obtenus par le procédé objet de la présente invention, on peut citer notamment ceux répondant à la formule I ci-dessus, dans laquelle X représente un atome de chlore, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.

Parmi les produits préférés obtenus par le procédé de l'invention, on retient tout particulièrement le produit décrit dans l'exemple.

Le procédé de préparation des dérivés du pipéridylindole de formule I et de leurs sels est caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule:

I

H

dans laquelle X a la signification ci-dessus, avec la pyridine et le chlorure d'acétyle, pour obtenir un composé de formule:

X

H

on réduit ce composé pour obtenir un produit de formule:

N-CO-CH-, (IV)

X

I

H

puis saponifie ce dernier pour obtenir le composé de formule I que l'on isole et, le cas échéant, traite par un acide pour en former le sel.

Dans des conditions préférées de mise en œuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est exécuté comme suit:

a) la réduction du produit de formule III est effectuée au moyen de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que l'oxyde de platine ou l'hydroxyde de palladium;

b) la saponification du produit de formule IV est effectuée au moyen de l'hydroxyde de potassium, au sein d'un alcanol tel que le propanol, au reflux du mélange réactionnel.

Les dérivés de formule I présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition de ces dérivés en faisant

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

628344

réagir en proportions sensiblement stœchiométriques un acide minéral ou organique avec lesdits dérivés.

Les produits obtenus par le procédé objet de la présente invention possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués, notamment, de remarquables propriétés antidépressives, antiparkinsoniennes et antiémétiques.

Ces propriétés justifient l'utilisation des nouveaux dérivés du pipéridylindole de formule I et de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments.

Parmi ces médicaments, on retient notamment ceux qui sont constitués par les nouveaux dérivés du pipéridylindole répondant à la formule I dans laquelle X représente un atome de chlore, ainsi que les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés.

Parmi les médicaments préférés, on retient tout particulièrement ceux qui sont constitués par les produits décrits dans l'exemple. Ces médicaments trouvent par exemple leur emploi dans le traitement des troubles psychiques, des troubles du comportement, des troubles caractériels, dans le traitement des états akinétiques et dyskinétiques ainsi que dans le traitement des vomissements et nausées de toutes origines. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 5 à 500 mg/d, par voie orale chez l'homme.

Les nouveaux dérivés au pipérixylindole de formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits dérivés ou l'un au moins desdits sels.

Ainsi, à titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés, simples ou dragéfiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

Au cours du procédé selon l'invention, on obtient les composés intermédiaires nouveaux suivants:

— les produits de formule:

N-CO-CH

H

les produits de formule:

N-CO-CH

X

H

On donne ci-après un exemple de mise en œuvre de l'invention. Exemple

Chlorhydrate du 5-chloro 3-(4-pipéridyl) IH-indole

Stade A: 3-( 1-acêtyl 1,4-dihydro 4-pyridyl)-5-chloro IH-indole

A 120 cm3 de dioxanne et 11,2 cm3 de chlorure d'acétyle,

refroidis par un bain d'eau glacée, on ajoute 27 cm3 de pyridine redistillée en maintenant la température intérieure entre 8 et 15°C.

On ajoute à la suspension ainsi obtenu 22 g de 5-chloro IH-indole dans 120 cm3 de dioxanne en maintenant la température entre 10 et 15°C, puis on agite 7 h à température ambiante et à l'abri de la lumière.

On verse la suspension obtenue dans 500 cm3 d'eau, agite 5 min et ajoute de nouveau 500 cm3 d'eau.

On filtre, empâte avec 40 cm3 d'acétonitrile, filtre, rince à l'acétonitrile et une fois à l'éther.

On obtient 13,5 g de 3-(l-acétyl 1,4-dihydro 4-pyridyl)-5-chloro IH-indole sous forme d'un solide de couleur jaune pâle (F = 202°C).

Analyse pour C^H^Cl N20 = 272,747:

Calculé: C 66,06 H 4,80 Cl 13,0 N 10,27%

Trouvé: C66,0 H 4,9 Cl 13,1 N 10,4 %

Stade B: 3-( 1-acétyl4-pipéridyl)-5-chloro IH-indole

Dans 420 cm3 d'éthanol, on introduit 8,49 g de 3-(l-acétyl 1,4-dihydro 4-pyridyl)-5-chloro IH-indole et 850 mg d'oxyde de platine et absorbe l'hydrogène jusqu'à saturation, filtre, rince à l'éthanol, évapore à sec.

On obtient 9 g de produit brut que l'on reprend par 10 cm3 d'acétonitrile. Après 20 min d'agitation à température ambiante, on filtre et rince à l'acétonitrile. On obtient 6,99 g de 3-(l-acétyl

4-pipéridyl)-5-chloro IH-indole que l'on purifie par chaud et froid dans l'éthanol.

Après séchage, on recueille 4,78 g de 3-(l-acétyl 4-pipéridyl)-

5-chloro IH-indole sous forme d'un solide incolore fondant à 201 °C.

Analyse pour Q sHj7C1N20 = 276,779:

Calculé: C65,l H 6,19 Cl 12,81 N 10,12%

Trouvé: C65,2 H 6,3 Cl 12,6 N 10,1 %

Stade C: 5-chloro 3- (4-pipéridyl) IH-indole et son chlorhydrate

On introduit 6,02 g de 3-(l-acétyl 4-pipéridyl)-5-chloro IH-indole et 6 g d'hydroxyde de potassium dans 50 cm3 de propanol.

On porte et maintient au reflux pendant 4 h. Après refroidissement, on verse la solution obtenue dans 500 cm3 d'eau glacée, agite 45 min à température ambiante, filtre, rince à l'eau et sèche sous vide à 50°C. On obtient 5,02 g de 5-chloro 3-(4-pipéridyl) IH-indole (F = 208°C).

Préparation du chlorhydrate

On met en suspension dans 120 cm3 d'acétate d'éthyle 5,5 g de 5-chloro 3-(4-pipéridyl) IH-indole préparés comme indiqué ci-dessus. On glace, agite et ajoute 10 cm3 d'acétate d'éthyle saturé d'acide chlorhydrique. On agite 15 min au bain de glace, filtre, rince à l'acétate d'éthyle puis à l'éther. On obtient 5,89 g de chlorhydrate brut que l'on purifie par chaud et froid dans l'éthanol. On rince à l'éthanol, à l'éther et sèche sous vide à température ambiante.

On recueille 2,86 g de chlorhydrate du 5-chloro 3-(4-pipéridyl) IH-indole sous forme d'un solide incolore (F = 260-262°C).

Analyse pour C13Hi5Ci2N2 = 271,198:

Calculé: C 57,57 H 5,95 Cl 26,15 N 10,33%

Trouvé: C 57,3 H 6,0 Cl 25,8 N 10,2 %

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

R

Claims

628 344

1. Procédé de préparation de nouveaux dérivés du pipéridyl-indole et de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, lesdits dérivés répondant à la formule:

N-H

X

I

H

dans laquelle X représente un atome de fluor, de chlore ou de brome,

caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule:

X

I

H

dans laquelle X conserve la signification mentionnée ci-dessus, avec la Pyridine et le chlorure d'acétyle, pour obtenir un produit de formule:

N-CO-CH

I

H

réduit ledit produit de formule III pour obtenir un produit de formule:

N-CO-CH

X

I

H

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des dérivés du pipéridylindole répondant à la formule I, dans laquelle X représente un atome de chlore, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.

2

REVENDICATIONS

3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la réduction du composé de formule III est effectuée au moyen de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, tel que l'oxyde de platine ou l'hydroxyde de palladium.

4. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la saponification du composé de formule IV est effectuée au moyen de l'hydroxyde de potassium au sein d'un alcanol, tel que le propanol, au reflux du mélange réactionnel.

On connaissait déjà (demande de brevet français N° 2227873), en tant que produits intermédiaires, des dérivés du pipéridylindole ou du 1,2,5,6-tétrahydropyridylindole substitués en position 2 de l'indole par un radical méthyle ou un groupe phényle.