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CH628324A5 - Procede de preparation de pseudopeptides utiles comme medicaments. - Google Patents

Procede de preparation de pseudopeptides utiles comme medicaments. Download PDF

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CH628324A5
CH628324A5 CH1515777A CH1515777A CH628324A5 CH 628324 A5 CH628324 A5 CH 628324A5 CH 1515777 A CH1515777 A CH 1515777A CH 1515777 A CH1515777 A CH 1515777A CH 628324 A5 CH628324 A5 CH 628324A5
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pro
leu
amph
pglu
cbz
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CH1515777A
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English (en)
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Richard Rips
Elisabeth Morier
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Inst Nat Sante Rech Med
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Description

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de pseudopeptides utiles comme médicaments.
Bien que l'on puisse considérer que la première synthèse peptidique date de 1901, il a fallu attendre les années cinquante pour que Vincent du Vigneaud et son équipe obtiennent par synthèse des peptides sécrétés par la posthypophyse, dont le rôle avait été soupçonné depuis 1924. D'abord utilisée comme preuve de structure de produits naturels par quelques laboratoires spécialisés, la synthèse peptidique s'est ensuite étendue à la recherche d'antihormones, puis s'est généralisée pour atteindre le stade actuel où, par exemple, des peptides ayant peu de rapport avec des neurohormones sont soumis à des études pharmacologiques de psychotropes.
Il semble que ce soit surtout après la description des activités sur le système nerveux central de tripeptides d'accès facile, tels que la TRH antidépressive ou le MIF antiparkinsonien, que soit née une vague de synthèses par permutation d'acides aminés naturels ayant conduit à un nombre très élevé, de brevets décrivant des propriétés thérapeutiques.
La présente invention repose sur une autre constatation. En chimie thérapeutique, la notion de récepteur est utilisée, depuis le début du siècle, dans le cadre de l'hypothèse clef-serrure de Ehrlich; sa représentation était celle d'un négatif d'une structure d'efficacité thérapeutique connue, et son usage était la définition des limites stériques et parfois électroniques de variations structurales possibles pour obtenir une même activité pharmacologique avec une molécule différente de son modèle.
Les résultats obtenus en biologie et en pharmacologie moléculaire concernant, entre autres, les récepteurs des stéroïdes et de l'acétyl-choline conduisent à penser que la plupart des récepteurs sont des macromolécules dans lesquelles le médicament n'occupe qu'une faible partie de l'ensemble. Il est vraisemblable que ces macromolécules peuvent en outre se déformer sous diverses influences, dont celle de l'occupation de certains de leurs sites par des molécules médicamenteuses. Il est vraisemblable qu'une partie au moins des récepteurs est protéique. Ce qui donne à penser que les possibilités de correspondance médicament-récepteur seront plus grandes avec un peptide qu'avec une autre molécule active.
Le procédé selon l'invention est caractérisé dans la revendication 1 précédente.
Dans la présente description, on entend désigner par pseudopeptide un composé chimique constitué par au moins un radical peptidique relié par une liaison peptide à au moins un radical correspondant à une molécule ou un dérivé d'une molécule thérapeutiquement active.
Dans la définition précédente, on entend essentiellement désigner par radical correspondant à une molécule thérapeutiquement active un radical de formule:
R-C- R-N-II ou |
O R'
(A) (B)
la molécule thérapeutiquement active étant RCOOH ou RNHR', et par radical correspondant à un dérivé d'une molécule thérapeutiquement active un radical A ou B où la molécule thérapeutiquement active a la formule RH ou R-substitué à la place de l'hydrogène, un ester de l'acide
R-C-OH,
II
0
un amide de RCOOH ou de RNHR', ou une amine secondaire ou tertiaire
R-N-R"
1
R'
selon que R' est l'hydrogène ou un substituant différent de l'hydrogène.
Les pseudopeptides comme définis précédemment peuvent être obtenus sous forme de sel, d'ester ou d'amide, en particulier les sel, ester, et amide pharmaceutiquement acceptables, par des méthodes connues.
Les mêmes pseudopeptides portant des fonctions protégées sont aussi facilement obtenables. C'est pourquoi dans le texte il faudra comprendre, lorsque l'on parlera de pseudopeptides, que ce terme regroupe également les différents dérivés mentionnés précédemment.
Les pseudopeptides selon la présente invention permettent, grâce à la présence d'une fraction peptidique, d'améliorer l'action de la molécule active en augmentant la probabilité pour cette molécule d'atteindre le récepteur protéique correspondant et/ou en augmentant la probabilité pour que ladite molécule active sous forme de pseudopeptide puisse franchir certaines barrières biologiques que normalement elle ne peut traverser sous forme de molécule libre.
Dans le présent texte, on entend par peptide essentiellement un enchaînement des acides aminés courants dérivant des protéines, plus la proline et l'hydroxyproline, et éventuellement les formes cycliques de ces aminoacides, lorsqu'elles peuvent exister, comme pour l'acide glutamique.
La présente invention concerne plus particulièrement la préparation des pseudopeptides dans lesquels les radicaux peptidiques proviennent de peptides ayant une action sur le système nerveux, c'est-à-dire des neuropeptides présentant de préférence moins de 12 séquences d'acides aminés, par exemple les neuropeptides: TRH: pGlu-His-Pro-NH2 MIF: Pro-Leu-Gly-NH2 et les encéphalines:
Tyr-GIy-Gly-Phe-Met-OH Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH.
Bien que, pour des problèmes de synthèse et de coût de la préparation, on préfère utiliser des radicaux peptidiques à chaîne courte, il n'est pas exclu d'utiliser des radicaux peptidiques provenant de peptides tels que l'endorphine:
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Glu-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-OH contenant 16 séquences d'acides aminés.
Le radical provenant de peptides, en particulier de neuropeptides, peut provenir du neuropeptide lui-même par enlèvement de l'hydrogène d'une fonction aminée teiminale, ou NH2 d'une fonction amide,. ou de OH d'une fonction acide terminale, mais peut provenir de la .même façon d'un dérivé du neuropeptide, c'est-à-dire d'un composé ayant le même enchaînement d'acides aminés que le neuropeptide mais sans une ou plusieurs des séquences terminales.
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Ainsi, le radical peptidique pourra être pGlu-His provenant du TRH de formule:
(Ar
OC»
I
NH - CH
- CH.
0
2
i
H
H
Pro-Leu provenant du MIF de formule:
0
II
C - NH - CH - CH.
CH
H ~N
v_
I
c-
II
0
/
[
\
CH
CH-
Tyr-Gly-Gly provenant des encéphalines de formule:
- CH
C
II
NHo 0
- NH -
R,
CH2 - CH - NH -R*
CH0 - C - NH - CH~ - C ~
2 h 2 il
0 0
Le radical peptidique des pseudopeptides comprendra au moins deux séquences d'acides aminés.
Parmi les molécules actives, on choisira de préférence des molécules à effet central ou périphérique agissant par un mécanisme central, c'est-à-dire essentiellement des molécules agissant sur le système nerveux central.
Parmi ces molécules on peut citer les molécules appartenant aux classes thérapeutiques suivantes:
— analeptique
— analgésique
— anesthésique •— anorexigène
— antagoniste de la sérotonie
— antiangineux
— antiarythmique
— antiasthénique
— anticholinergique
— anticholinestérasique
— anticonvulsivant
— antiémétique
— antiépileptique
— antimigraineux
— antiparkinsonien
— antipyrétique
— antitussif
— bronchodilatateur
— contraceptif
— hypertenseur
— hypotenseur
— myorésolutif
— orexigène et plus particulièrement les molécules psychotropes.
Parmi les radicaux correspondant à une molécule thérapeutiquement active, il faut citer les radicaux de formule:
dans lesquels Ri est H ou CH3, R3 est H ou OH et R2 est H, OH, Cl, io N02 ou NH2, qui correspondent a des dérivés d'amphétamine ou de dopamine ainsi que le radical:
H2 - CH - NH2
ìh3
qui correspond à l'amino-4 amphétamine.
Parmi les pseudopeptides obtenus par la présente invention, il 20 faut citer plus particulièrement pGlu-His-Amph, utile dans le traitement de l'asthénie et de l'obésité, et pGlu-His-DA, utile dans le traitement de la maladie de Parkinson. De même, on améliore les propriétés pharmacologiques et l'action centrale des molécules actives suivantes: la phényléthylamine, les chloro-4-, amino-4-, nitro-25 4-amphétamines en les administrant sous forme de pseudopeptide comportant comme fraction peptidique le radical pGlu-His.
La phényléthylamine à action sympatbomimétique a été retrouvée dans le cerveau du rat, de la souris, du lapin et chez l'homme. Son action sur la température est biphasique, hyperthermie suivie d'une 30 hypothermie de longue durée; il en est de même pour l'activité motrice où l'effet dans le temps se complique d'une variation due aux doses. Les antidépresseurs augmentent son taux cérébral et elle a elle-même une action antagoniste de la réserpine. Chez l'homme, elle serait responsable de l'action antidépressive de la phénylalanine et de 35 son activité thérapeutique dans le traitement de la maladie de Parkinson.
L'action déplétrice des indolamines cérébrales et plus spécialement de la sérotonine de la chloro-4-amphétamine, bien que connue depuis plus de dix ans, n'est pas expliquée par sa structure. Cette 40 dernière est analogue à celle de l'amphétamine qui touche surtout les catécholamines. Des études sur des homologues ont permis d'avancer dans ce domaine des relations structure-activité. La comparaison des activités comportementales, et surtout biochimiques, des pseudopeptides préparés à partir de l'une et de l'autre de ces aminés pourrait 45 peut-être contribuer à la résolution de ce problème.
La nitro-4-amphétamine provoque une déplétion de sérotonine et une diminution de l'activité de la tryptophane hydroxylase en 4 h, qui est encore sensible deux semaines plus tard.
L'amino-4-amphétamine provoque au contraire une augmenta-50 tion du taux de sérotonine, tandis que l'activité de la tryptophane hydroxylase n'est pas modifiée de façon sensible.
De même, l'utilisation de pseudopeptides comportant comme radical peptidique pGlu-His et Pro-Leu et un radical dérivant des molécules suivantes: 55 — r(amino-3-propylidène)-5-dibenzo-(a,d)-cycloheptadiène-l,4-(radical R—NH—) permet d'obtenir un analogue de l'amitripty-line (formule R—N(CH3)2) et de la nortriptyline présentant une action antidépressive.
— la dihydro-l,3-amino-7-phényl-5-lH-benzodiazépine-(l,4)-one(2) 60 (radical R—NH—) permet d'obtenir un analogue du chlorazepam et du nitrazepam (formule R—N02) présentant une activité anxiolytique ou tranquillisante,
— la chloro-3-(amino-3-propyl)-10-phénothiazine (radical
R—NH—) permet d'obtenir un analogue de la chlorpromazine 65 (formule R—N(CH3)2) ayant une action tranquillisante.
En utilisant un pseudopeptide comportant comme radical peptidique le radical pGlu-His ou Pro-Leu ou le radical tyrosyl-glycyl-glycyle (Tyr-gly-gly) des encéphalines et un radical dérivant de
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l'amino-4-antipyrine (radical R—NH—), analogue de l'antipyrine (formule R—H), la paraêthoxyaniline (radical R—NH—) analogue de la paraphénétidine (formule RNH2), la phényl-4-éthoxycarbonyl-4-pipéridine
(radical R—N—) analogue de la péthidine (formule R—N—CH3),
R' R'
on obtient des composés à activités analgésiques améliorées.
Des composés à activité antiépileptique pourront être obtenus en utilisant un pseudopeptide comportant un radical peptidique du MIF (melanocyte inhibiting factor) et des radicaux dérivant des hydantoïnes, des acides barbituriques et des oxazolidines sur lesquels auront été greffées au préalable des fonctions aminés.
Dans la préparation des pseudopeptides selon l'invention, lorsque la molécule active présente une fonction amine très basique, il peut être nécessaire de réaliser la condensation en présence de N-hydroxy-succinimide.
Bien entendu, comme cela est connu dans ce domaine, lors de la réaction destinée à former une liaison peptidique, on protégera, si cela est nécessaire, les autres fonctions non réagissantes des molécules. Les groupes protecteurs sont également connus, il s'agit par exemple, pour protéger le groupement amine, de groupes de type acyle tel que formyle, phtalyle, etc., ou des groupes de type uréthanne tel que benzyloxycarbonyle (Cbz) ou terbutyloxycarbonyle (BOC). Ces groupements peuvent ensuite être éliminés sans détruire la liaison peptide, par exemple en condition douce par un traitement acide (acide chlorhydrique), ou par traitement au bromure d'hydrogène dans l'acide acétique glacial, ou par hydrogénation, en particulier, pour éliminer des groupes protecteurs comme Cbz, ou par traitement à l'hydrazine pour éliminer le groupement phtalyle.
Pour protéger les groupements acides on utilise, par exemple, des esters, des sels ou des amides, en particulier les esters méthylique ou éthylique qui peuvent facilement régénérer la fonction acide par saponification.
Si cela est nécessaire, on peut protéger les fonctions hydroxyles des composés en réaction par estérification ou par éthérification, en particulier avec des groupes benzyle ou tétrahydropyrannyle. La fonction hydroxyle peut être ensuite régénérée par hydrogénation en présence de catalyseur.
Les abréviations utilisées dans le présent texte sont celles recommandées par IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature, «J. Biol. Chem.», 241,2491 (1966) et 242, 555 (1967).
Les abréviations supplémentaires sont:
pGlu = acide pyroglutamique
DCCD = dicyclohexylcarbodiimide
DCCU = dicyclohexylurée
DMF = diméthylformamide
HONSu = N-hydroxysuccinimide
THF = tétrahydrofuranne
Et3N = triéthylamine
Cbz = benzyloxycarbonyl
Bzo = benzyloxy
Amph: amphétamine
PEA: phényléthylamine
Amph-Cl: p-chloroamphétamine
PEA-diBzO : dibenzoxy-3,4-phényléthylamine
DA: dopamine
Amph-N02: p-nitroamphétamine Amph-NH2: p-aminoamphétamine N-Pht-Amph-NH2 : N-phtaloylamino-4-amphétamine Try-NH2: tryptamine
PP: (amino-3-propyl)-10-chloro-3-phénotiazine BD: dihydro-l,3-phényl-5-amino-7-benzodiazépine-l,4-one-2 PDD : (amino-3-propylidène)-5-dibenzo[a,d]cycloheptadiène-1,4 PT: éthoxy-4/aniline
AP: diméthyl-l,5-phényl-2-amino-4-pyrazolone-3 NP : phényl-4-éthoxycarbonyl-4-pipéridine.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer la préparation de certains composés selon la présente invention, mais ne la limitent pas.
Les points de fusion sont déterminés avec un microscope à platine chauffante.
Les spectres IR sont enregistrés sur un appareil Perkin Elmer IR 457 à partir de pastilles de KBr.
Les spectres RMN sont effectués dans le DMSO-d6 sur un appareil Jeol C 60 HL (référence interne TMS); les déplacements chimiques sont exprimés en ppm.
Les chromatographies sur couche mince sont réalisées avec des plaques de Silicagel GF 254 Merck, développées dans les deux solvants suivants:
1. solvant basique CHCl3/MeOH (4/1) vapeurs de NH3 ;
2. solvant acide BuOH/AcOH/AcOET/eau 1/1/1/1 ;
3. benzène/éthanol 80/20;
3*. benzène/éthanol 50/50.
Détection UV 250 nm et iode.
Les résultats de la microanalyse sont indiqués par les symboles des éléments lorsqu'ils ne s'éloignent pas de plus de ± 0,4% de la valeur théorique.
Exemple 1:
Préparation de pGlu-His-OH
a) Ester méthylique de lapyroglutamylhistidine
9,68 g (0,04 mol) de His-OMe, 2Hcl et 4,64 g (0,04 mol) de pGlu sont mis en suspension dans 160 cm3 de MeCN, le chlorhydrate est décomposé par 11,5 cm3 (0,08 mol) de ET3N. Après addition à 0°C de 8,16 g (0,04 mol) de DCCD, le mélange est agité 24 h à température ambiante.
Le précipité formé (environ 20 g) est filtré, séché, lavé à l'eau. La plus grande partie de la dicyclohexylurée insoluble dans l'eau est essorée. La solution aqueuse est évaporée à sec, le résidu est séché et purifié sur colonne.
Colonne (0 5 cm, h = 80 cm) de 600 g de Kieselgel 60 Merck. Elution par 61 du mélange CH2Cl2-MeOH (95-5) des composés suivants: DCCU (0,04 mol), Et3N, HCl (traces), His-OMe (traces), puis par 1,51 MeOH de pGlu-His-OMe puis pGlu. Cristaux blancs: 6,5 g; IR(3310,1750,1670,1540,1275 cm-i); RMN(DMSO): S = 11 (NHim His), 8,45 (d, NH His), 7,9 (s, NH pGlu), 7,55 (s, CH 2-His), 6,85 (s, CH 4-His), 4,6 (m, CH-ocHis), 4,1 (In, CH-apGlu), 3,6 (s, OCH3), 3,0 (d, CH2 His), 2,1 (m, CH2-p et vpGlu).
b) Pyroglutamylhistidine
5,6 g (0,02 mol) de pGlu-His-OMe sont dissous dans 200 cm3 de MeOH et traités à froid pendant 2 h par 4,8 g (6 x 0,02 mol) de NaOH. La solution obtenue est acidifiée à pH 4,5 par 6 x 0,2 mol d'HCl. Après évaporation sous vide à sec à 50°C, on obtient le pGlu-His-OH qui peut être utilisé sans purification supplémentaire. Solide blanc; rendement quantitatif.
Exemple 2:
Préparation depGlu-His-Pro-OH
a) Ester méthylique de la pyroglutamylhistidylproline
A 4,95 g (0,3 mol) de Pro-Me, 2 HCl dissous dans 50 cm3 de DMF sont additionnés 4,3 cm3 (0,03 mol) Et3N. Le précipité de ET3N, HCl est éliminé par filtration. Au filtrat sont ajoutés 8 g (0,03 mol) de pGlu-His-OH préparé par le procédé de l'exemple 1 dans 150 cm3 de DMF, puis, à 0°C, 6 g (0,03 mol) de DCCD. Après 24 h d'agitation à température ambiante, le précipité de DCCU est filtré, le DMF est évaporé à sec et le résidu est purifié par passage sur une colonne de gel de silice, éluant CH2Cl2/MeOH 95/5.
b) Pyroglutamylhistidylproline
L'ester obtenu en a est saponifié dans les mêmes conditions que l'ester de l'exemple la, puis le sel de Na obtenu est acidifié à pH 4,5. On obtient le pGlu-His-Pro-OH sous forme de cristaux incolores.
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Exemple 3:
Préparation de pGlu-Amph
2,7 g (0,02 mol) d'amphétamine et 2,3 g (0,02 mol) de N-hydroxysuccinimide sont additionnés à 0,02 mol d'acide pyrogluta-mique dans le DMF; à cette solution refroidie à 0°C est ajoutée une solution de 4,12 g (0,02 mol) de DCCD dans le DMF. Après 24 h d'agitation à température ambiante, le précipité de DCCU est essoré et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu de pGlu-Amph est recristallisé dans EtOH 95°.
Exemple 4:
Préparation de pGlu-His-Pro-Amph
On opère comme dans l'exemple 3, en remplaçant l'acide pyroglutamique par pGlu-His-Pro-OH obtenu à l'exemple 2, et, au lieu de la cristallisation, on effectue une Chromatographie sur colonne. Colonne (0 5 cm, h = 40 cm) de 300 g de Kieselgel 60 Merck, élution par 41 du mélange CH2Cl2/MeOH (95/5) des composés suivants: DCCD et ET3N, HCl (traces), N-hydroxysuccinimide (0,02 mol), puis de pGlu-His-Pro-Amph.
RMN (DMSO): S = 11 (NHim His), 8 à 8,4 (NH His, Amph), 7,7 (s, NH pGlu), 7,4 (s, CH 2-His), 7,1 (s, CH arom.), 6,8 (s, CH 4-His), 4,0 à 4,5 (CH-a His, Glu, Pro), 3,1 à 3,4 (q, CH Amph), 2,4 à 2,8 (CH2 Amph, His, Pro), 2,0 (CH2-ß et-T pGlu), 1,65 (CH2 Pro), 1,15 à 1,25 (d, CH3 Amph).
Exemple 5:
Préparation de pGlu-His- Amph
On opère comme dans l'exemple 3, en remplaçant l'acide pyroglutamique par pGlu-His-OH obtenu à l'exemple 1, et, au lieu de cristallisation, on effectue une Chromatographie sur colonne. Colonne (0 5 cm, h = 40 cm) de 300 g de Kieselgel 60 Merck, élution par 41 du mélange CH2Cl2/MeOH (95/5) des composés suivants: DCCD et Et3N, HCl (traces), N-hydroxysuccinimide (0,02 mol), puis pGlu-His-Amph.
Exemple 6:
Préparation de pGlu-His-3,4-dibenzyloxyphénylêthylamine
On condense 1 mol de pGlu-His-OH obtenu à l'exemple 1 et 1 mol de 3,4-dibenzyloxyphényléthylamine à froid en 24 h, en présence de 1 mol de N-hydroxysuccinimide et de 1 mol de dicyclohexyl-carbodiimide dans le DMF. La dicyclohexylurée formée est éliminée par filtration, le DMF est évaporé sous vide à 80° C et le résidu obtenu est purifié par passage sur une colonne de gel de silice éluée par le solvant CH2Cl2/MeOH 95/5, puis MeOH. Recristallisation dans EtOH 95°. On obtient le produit du titre sous forme de cristaux blancs, F = 238°C, RF = 0,60 (CHC13 - MeOH 4 - 1 + NH3),
Wè5= + 10
(c = 0,3 MeOH) C, H, N, O, pour C33 H35 N5 Os, Rdt = 43%. Exemple 7:
Préparation depGlu-His-dopamine
Les groupements benzyles du composé obtenu à l'exemple 6 sont éliminés par hydrogénation catalytique 4 h à température ambiante en présence de pD à 5% sur charbon. Le catalyseur est filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le chlorhydrate de pGlu-His-DA est formé par addition d'éther chlorhydrique et recristallisé dans MeOH/ acétone. Poudre blanche, F = 137°C, Rf = 0,64 (BuOH/AcOH/
(c = MeOH), C, H, N, O pour C19H23 Ns Os, 2 HCl, H20. Rdt = 35%.
Exemples 8 à 17:
En opérant comme dans l'exemple 5, mais en utilisant à la place de l'amphétamine,
phényléthylamine, on obtient pGlu-His-PEA
4-chloro-Amph, on obtient pGlu-His-4-Cl-Amph
4-nitro-Amph, on obtient pGlu-His-4-nitro-Amph
4-amino-N-Pht-Amph, on obtient pGlu-His-pNH-Amph-N-Pht
Try-NH2, on obtient pGlu-His-Try-NH2
PP, on obtient pGlu-His-PP
BD, on obtient pGlu-His-BD
PDP, on obtient pGlu-His-PDD
PT, on obtient pGlu-His-PT
AP, on obtient pGlu-His- AP
Exemple 18:
L'hydrogénation catalytique en présence de Pd à 5% sur C, 2 h sous une pression de 10 bars et à température ambiante, de la fonction nitro du composé pGlu-His-4-nitro-Amph conduit au composé pGlu-His-4-amino-Amph.
Exemple 19:
Préparation de pGlu-His-pNH-Amph
6 g du peptide pGlu-His-pNH-Amph-N-Pht (0,013 mol) sont dissous dans 200 cm3 EtOHj et additionnés de 3,25 cm3 (0,065 mol) d'hydrazine dans 30 cm3 EtOH. Après 30 min de chauffage à reflux, il se forme un précipité de phtalhydrazide; le chauffage est poursuivi pendant 30 min. Après refroidissement, le précipité dephtalhydra-zine est filtré, le filtrat concentré, le peptide libre qui cristallise est recristallisé dans EtOH.
Exemple 20:
Préparation de Cbz-His-Amph
12,7 g (0,044 mol) de Cbz-His sont ajoutés à 6 g (0,044 mol) d'amphétamine et 5 g (0,044 mol) de N-hydroxysuccinimide dans 200 cm3 de DMF. A la solution refroidie sont ajoutés 9 g (0,044mol) de DCCD, Après 24 h le précipité de DCCU est filtré, la solution de DMF évaporée à sec, et le résidu est purifié sur une colonne de gel de silice éluée par le mélange toluène/10% AcOET ; le peptide obtenu par élution peut alors être recristallisé dans EtOH.
Exemple 21:
Préparation de His-Amph, 2H.Br
4,06 g de Cbz-His-Amph (0,01 mol) sont traités 1 h à froid par 15 ml d'HBr à 15% dans AoOH. Après évaporation du solvant, le peptide est dissous dans l'eau et la solution aqueuse lavée deux fois à l'éther. Puis la solution aqueuse est évaporée à sec et le peptide recristallisé dans EtOH/éther.
Exemple 22:
Préparation de benzyloxycarbonylprolylleucine
12,5 g (0,05 mol) de Cbz-Pro sont dissous dans 70 cm3 de THF et 7,5 cm3 (0,05 mol) de Et3N, puis refroidis à — 10°C. 6,8 g (0,05 mol) d'isobutylchloroformate dans 30 cm3 de THF sont ajoutés goutte à goutte, puis le mélange est agité 20 min à — 10°C. Une solution de 7,9 g (0,06 mol) de Leu et 12,6 cm3 (0,08 mol) de Et3N dans 65 cm3 d'eau sont additionnés au mélange, et la réaction se poursuit 90 min en laissant la température remonter à 20° C. Le mélange réactionnel est acidifié par HCl 6 N, le THF est éliminé sous vide et le solide obtenu est dissous dans 20 cm3 AcOH, puis précipité par 200 cm3 d'eau. Recristallisation dans CC14. On obtient le produit du titre qui présente deux points de fusion: soit 118°C, soit 136°C.
Exemples 23 à 36:
En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 3 ou dans l'exemple 20, on peut obtenir à partir de Cbz-Pro-OHle composé Cbz-Pro-Amph Cbz-Gly-OH le composé Cbz-Cly-Amph Cbz-Pro-Leu-OH le composé Cbz-Pro-Leu-Amph
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
628324
Toujours avec la même méthode, en utilisant cBz-Pro-Leu-OH et différentes aminés, on obtient à partir de PEA, le composé Cbz-Pro-Leu-PEA Cl-4-Amph, le composé Cbz-Pro-Leu-Cl-4-Amph N02-4-Amph, le composé Cbz-Pro-Leu-N02-4-Amph BD, le composé Cbz-Pro-Leu-BD PDD, le composé Cbz-Pro-Leu-PDD PP, le composé Cbz-Pro-Leu-PP PT, le composé Cbz-Pro-Leu-PT AP, le composé Cbz-Pro-Leu-AP NP, le composé Cbz-Pro-Leu-NP Try-NH2, le composé Cbz-Pro-Leu-Try-NH2 diBzO-PEA, le composé Cbz-Pro-Leu-PEA-diBzO
Exemples 37 à 51:
On élimine le groupement carbobenzyloxy des composés suivants par dissolution du composé dans une solution 2,5N de gaz bromhy-drique dans AcOH, à raison de 0,1 mol pour 200 cm3. Après 1 h à température ambiante, le solvant est évaporé, le résidu est repris par l'eau; la solution aqueuse extraite à l'éther pour éliminer le bromure de benzyle est évaporée à sec et le résidu est cristallisé dans EtOH/éther.
De cette manière on obtient, à partir de Cbz-Pro-Amph, le composé Pro-Amph,HBr Cbz-Gly-Amph, le composé Gly-Amph,HBr Cbz-Pro-Leu-Amph, le composé Pro-Leu-Amph,HBr Cbz-Pro-Leu-Gly-Amph, le composé Pro-Leu-Gly-Amph,NHr Cbz-Pro-Leu-Gly-NH2, le composé Pro-Leu-Gly-NH2,HBr Cbz-Pro-Leu-Amph-Cl, le composé Pro-Leu-Amph-Cl,HBr Cbz-Pro-Leu-PEA, le composé Pro-Leu-PEA,HBr Cbz-Pro-Leu-Amph-N02, le composé Pro-Leu-Amph-N02,HBr Cbz-Pro-Leu-BD, le composé Pro-Leu-BD,HBr Cbz-Pro-Leu-PPD, le composé Pro-Leu-PPD,HBr Cbz-Pro-Leu-PP, le composé Pro-Leu-PP,HBr Cbz-Pro-Leu-PT, le composé Pro-Leu-PT,HBr Cbz-Pro-Leu-AP, le composé Pro-Leu-AP,HBr Cbz-Pro-Leu-NP, le composé Pro-Leu-NP,HBr Cbz-Pro-Leu-Try-NH2, le composé Pro-Leu-Try-NH2,HBr
Exemples 52 et 53:
Les groupements benzyloxy des composés suivants sont éliminés par réduction catalytique en présence de Pd 5% sur charbon, sous une pression de 20 bars pendant 12 h à température ambiante. Le catalyseur est filtré et le filtrat est évaporé à sec, puis le peptide est recristallisé.
20
Cbz-Pro-Leu-PEA-diBzO donne Pro-Leu-DA Cbz-Pro-Leu-Amph-pN02 donne Pro-Leu-Amph-NH2.
Exemple 54:
Synthèse de NCbz-(Bz)Tyr-Gly-Gly
4 g (0,01 mol) de NCbz-( Bz)-Tyr et 1,4 cm3 (0,01 mol) de Et3N sont dissous dans 20 cm3 THF et refroidis à — 10°C. Addition lente de 1,3 cm3 (0,01 mol) d'isobutylchloroformate et agitation 20 min. Puis addition de 1,3 g (0,01 mol) de glycylglycine et 1,4 cm3 (0,01 mol) d'Et3N dans 10 cm3 d'eau et agitation pendant l'A h en laissant la température remonter jusqu'à la température ambiante. Après évaporation du THF, la solution est neutralisée par HCl 2N, il se forme alors un précipité de NCbz( Bz)-Tyr-Gly-Gly qui est filtré, lavé à l'eau et recristallisé dans EtOH.
Exemples 55 et 56:
Synthèse de NCbz-( Bz)-Tyr-Gly-Gly-PTet NCbz-( Bz)-Tyr-Gly-Gly-AP
1,37 g (0,01 mol) de p-phénétidine ou 2,03 g (0,01 mol) d'amino-4-antipyrine et 1,15 g (0,01 mol) de N-OH-succinimide sont dissous dans 10 cm3 de DMF, additionné de 5,19 g (0,01 mol) de NCbz-(Bz)-Tyr-Gly-Gly dans 50 cm3 de DMF, et refroidis à 0°C. Addition de 2,06 g (0,01 mol) de DCCD et agitation pendant 24 h à température ambiante. Le précipité de DCCU est filtré, et le DMF évaporé. Le résidu obtenu est lavé à l'eau, à l'acétate d'éthyle. L'insoluble est ensuite recristallisé dans l'alcool.
Exemples 57 et 58:
Synthèse de Tyr-Gly-Gly-PTou Tyr-Gly-Gly-AP
Les groupements benzyles et carbobenzyloxy sont éliminés par réduction catalytique en présence de Pd 5% sur charbon, sous une pression de 20 bars pendant 12 h à température ambiante. Le catalyseur est filtré et le filtrat est évaporé à sec, puis le résidu est 35 recristallisé dans EtOH pour donner les peptides Tyr-Gly-Gly-PT ou Tyr-Gly-Gly-AP.
Les résultats expérimentaux et les schémas réactionnels suivants regroupent les principaux résultats des exemples.
40 Exemples 59 et 60:
De même, en opérant comme dans l'exemple 22, en utilisant, au lieu de Cbz-Pro, Cbz-Pro-Leu-OH, et au lieu de Leu, Gly-Amph, HBr obtenu à l'exemple 38, on obtient Cbz-Pro-Leu-Gly-Amph, qui, traité par le procédé des exemples 37 à 51, conduit à Pro-Leu-Gly-« Amph.
Schèma 1
I
H
J-
DCCD NaOH COOH + NH2—CH—COOMe » pGlu-His-OMe > pGlu-His-OH
CH,
CHXN
HCl
(la)
(I)
H-N .N
pGlu-His-OH + HN
(I)
CH,
pGlu-His-Pro-OMe (lia)
NaOH HCl pGlu-His-Pro-OH
(II)
^ I II«
pGlu
I +NH2-CH-CH2-(v y) + HO—N
1 A / 0>—1
DCCD
pGlu-Amph pGlu-His-Amph
(III) (V)
DMF pGlu-His-Pro-Amph (IV)
628 324
Schéma1 (suite)
DCCD pGlu-His-PEA (XI) (R, = R2 = R3=H)
» pGlu-His-Amph-Cl (VIII) (R, = CH3, R2=Cl, R3 = H)
DMF pGlu-His-PEA-diBzo (VI) (R,=H,R2=R3=BzO)
Pd/C H2
pGlu-His-PEA-diBzo > pGlu-His-DA (VII) (R,=H, R2 = R3=OH)
(VI)
Schéma
COOH
/""n } 1
^ ch2-o-co-n
N OH-Su + DCCD HBr + Amph * Cbz-Pro-Amph * Pro-Amph, HBr
DMF
AcOH
i-Bu-chloroformate Et 3n, thf nh2-ch-cooh ch2
/CH\
ch3 ch3
(xix)
(XXI)
Cbz-Pro-Leu (XVIII)
N OH-Su + DCCD HBr + Amph * Cbz-Pro-Leu-Amph » Pro-Leu-Amph, HBr
DMF
AcOH
(XXIII)
(XXIV)
™~\-CH2-°-
N OH-Su + DCCD HBr CO - NH - CH2 - COOH + Amph * Cbz-GIy-Amph > Gly-Amph, HBr
DMF
AcOH
(XX)
(XXII)
Et,N thf
HBr
Cbz-Pro-Leu + Gly-Amph, HBr (XVIII)
——» Cbz-Pro-Leu-Gly-Amph
i-Bu-chloroformate AcOH
(XXV)
Pro-Leu-Gly-Amph, HBr (XXVI)
Tableau 1
No
Noms
Formule
PM
Pf (°C)
Rdt (%)
Solvant élution
Solvant cristal
Rfl
Rf2
Microanalyse
Mg
1
pGlu-His-OCH3
c12H16N4o4
280
212
55
CH2C12 5% MeOH
EtOH
0,34
0,53
CHNO
-0,5°
c = 1, MeOH
2
pGlu-His-OH
c„h14n4o4
266
217
—
—
EtOH
0
0,47
—
—
3
pGlu-His-Pro-OCH3
C17H23N5Os
377
112
40
CH2C12 5% MeOH
—
0,38
—
—
-45°
c = 1, MeOH
4
pGlu-His-Pro-OH
c16h21n5o5
363
150
—
—
—
0
0,23
—
5
pGlu-Amph
Ci4H18N2O2
246
207
64
—
EtOH
0,70
CHNO
—3,5° c = 1, MeOH
6
pGlu-His-Amph c20h25n5o3
383
260
44
CH2C12 20% MeOH
EtOH
0,45
0,77
CHNO
+9,5°
c = 1, MeOH
7
pGlu-His-Pro-Amph c25h32n6o4
480
120
49
CH2C12 20% MeOH
—
0,59
—
CHNO
-49° c = 1, MeOH
8
pGlu-His-PEA
c19h23n5o3
369
252
55
CH2C12 20% MeOH
EtOH
0,43
—
CHNO
-8°
c = 1, MeOH
9
pGlu-His-Amph-Cl c20h24nso3ci
417,5
255
53
CH2C12 20% MeOH
EtOH
0,40
—
CHNOC1
-2,5°
c = 1, MeOH
10
pGlu-His-PEA-diBzO
c33h35n5o5
581
238
43
MeOH
EtOH
0,60
—
CHNO
+ 10°
c = 0,3 MeOH
11
pGlu-His-DA
cigh^nsos
2HC1H20
492
137
35
MeOH
MeOH/acétone
0
0,64
CHNOC1
+20° c = 1, MeOH
12
pGlu-His-Amph-N02
C20H24N6O5
428
290
52
CH2C12 20% MeOH
EtOH
0,44
—
CHNO
0°
c = 0,24, MeOH
13
pGlu-His-Amph-NH2
c20h26n6o3
398
230
90
—
EtOH
0,64
—
CHNO
0°
c = 1, MeOH
14
pGlu-His-pNH-Amph-N-Pht c28h28n6o5
528
233
41
CH2C12 20% MeOH
EtOH AcOEt
0,50
—
CHNO
15
pGlu-His-pNH-Amph c20h26n6o3
398
1 44
44
CH2C12 50% MeOH
EtOH
0,16
CHNO
+ 17,5° c = 1, MeOH
16
pGlu-His-Try-NH2
c21h24n6o3
408
168
52
—■
EtOH
0,25
—
CHNO
-12,5°
c = 1, MeOH
17
p-Glu-His-PP, HCl
C2SH27N603S1; HCl
575
155
50
EtOH
EtOH
0,53
—
CHNOC1S
0°
c = 1, MeOH
18
pGlu-His-BD, HCl c26h25n7o4,hci
535,5
212
35
CH2C12 20% MeOH
EtOH/éther
0,26
—
CHNOC1
-10°
c = 0,5, MeOH
19
pGlu-His-PDD, HCl c29h31n5o3,hci
533,5
184
50
•—
EtOH
0,53
—
CHNOC1
-8°
c = 1, MeOH
20
pGlu-His-PT
c19h23n5o4
385
148
52
CH2C12 20% MeOH
EtOH/éther
0,55
—
—
—
21
pGlu-His-AP
c22h25n7o4
451
123
44
CH2C12 20% MeOH
EtOH/éther
0,53
—
—
-18°
c = 1, MeOH
23
Cbz-His-Amph c23h26n4o3
406
183
45
Toi 10% AcOEt
EtOH
0,5
—
—
24
His-Amph
Ci5H20N4O
272
70
85
EtOH/éther
0,75
20
c = 1, MeOH
vo s
oe
<jì
628324
10
No
Noms
IRcm-i
RMN 8 en ppm
1
pGlu-His-OCH3
KBr
3310
1750
1670
1540
1275
DMSO 7,55(s, IH); 6,85(s, IH); 4,5(m, IH);
4,l(m, IH); 3,6(s, 3H); 3,0(d, 2H); 2,l(m, 4H)
2
pGlu-His-OH
KBr
3400
1670
1610
1400
3
pGlu-His-Pro-OCH3
KBr
3250
2950
1730
1670
1630
DMSO 7,5(s, IH); 6,8(s, IH); 4,2(m, 3H);
1530
1440
1260
1090
3,6(s, 3H); 3,5(m, 2H); 2,8(m, 2H); 2,0(m, 8H)
4
pGlu-His-Pro-OH
3400
3250
1680
1610
1450
—
5
pGlu-Amph
3250
1680
1660
1560
1445
1260
DMSO 7,2(s, 5H); 4,0(m, 2H); 2,7(d, 2H);
1140
750
700
500
485
370
2,0(m, 4H); l,2(d, 3H)
6
pGlu-His-Amph
3280
1665
1645
1530
1270
700
DMSO 7,9(s, IH); 7,2(s, 5H; 6,8(s, IH);
620
4,3(m, IH); 4,0(m, IH); 3,4(m, IH);
2,7(m, 4H); 2,0(m, 4H); l,0(d, 3H)
7
pGlu-His-Pro-Amph
3250
2970
2920
2780
1700
DMSO 7,4(s, IH); 7,l(s, 5H); 6,8(s, IH);
4,5(m, IH); 4,l(m, 3H); 3,2(m, 2H);
2,8(m, 2H); 2,4(m, 2H); 2,0(m, 4H);
l,65(m, 4H); l,2(d, 3H)
8
pGlu-His-PEA
3300
3270
1670
1650
1560
1540
DMSO 7,4(s, IH); 7,l(s, 5H); 6,8(s, IH);
1275
700
620
4,4(m, IH); 4,0(m, IH); 3,2(m, 2H);
2,79(m, 4H); 2,l(m, 4H)
9
pGlu-His-Amph-Cl
3280
1685
1640
1540
1530
1490
DMSO 7,5(8, IH); 7,2(s, 4H); 6,7(s, IH);
1270
1090
1015
985
800
620
4,5(m, IH); 4,0(m, IH); 3,9(m, IH);
2,8(m, 2H); 2,5(m, 2H); 2,l(m, 4H); l,0(d, 4H)
10
pGlu-His-PEA-diBzO
3290
1665
1645
1535
1275
1140
AcOD 8,7(s, IH); 7,4(s, 13H); 7,0(s, IH);
1010
700
630
5,l(s, 2H); 4,2(m, 2H); 3,3(m, 2H); 2,7(m, 4H);
2,4(m, 4H)
11
pGlu-His-DA
3380
3250
1670
1640
1520
1440
DMSO 7,4(m, 4H); 6,9(s, IH); 4,4(m, IH);
1250
1120
4,0(m, IH); 3,2(m, 2H); 2,7(m, 4H); 2,l(m, 4H)
12
pGlu-His-Amph-N02
3280
3190
2910
1665
1650
1525
DMSO 7,7(q, 4H); 7,4(s, IH); 6,7(s, IH);
1510
1340
1265
740
620
4,4(m, IH); 4,0(m, IH); 3,8(m, IH); 2,8(m, 2H);
2,0(m, 4H); l,l(d, 3H)
13
pGIu-His-Amph-NH2
3380
3270
3050
2950
2910
1665
DMSO 7,4(s, IH); 6,5(q, 4H); 6,7(s, IH);
1630
1610
1530
1505
1260
1240
4,4(m, IH); 4,2(m, IH); 4,0(m, IH);
1120
1075
975
690
610
2,5(m, 2H); 2,0(m, 4H); l,8(m, 2H); l,0(d, 3H)
14
pGlu-His-pNH-Amph-N-Pht
3400
3280
1760
1690
1650
1520
DMSO 7,7(s, 5H); 7,5(s, IH); 7,l(q, 4H);
1385
1370
1260
760
6,7(s, IH); 4,5(m, 2H); 4,0(m, IH); 2,9(m, 2H);
2,4(m, 2H); 2,0(m, 4H); l,4(d, 3H)
15
pGlu-His-pHN-Amph
3260
1650
1580
1510
1260
1070
DMSO 7,3(s, IH); 7,l(q, 4H); 6,7(s, IH);
970
800
670
610
4,4(m, IH); 4,3(m, IH); 4,0(m, IH);
2,8(m, 2H); 2,4(m, 2H); 2,0(m, 4H); 0,9(d, 3H)
16
pGlu-His-Try-NH2
3320
3240
3160
3095
2880
1660
DMSO 7,5(s, IH); 7,0(m, 4H); 6,8(s, IH);
1545
1460
1430
1300
1270
1095
4,5(m, IH); 4,l(m, IH); 3,3(m, 4H);
740
620
2,8(m, 2H); 2,0(m, 4H)
17
pGlu-His-PP, HCl
3260
1660
1570
1560
1470
1250
DMSO 8,95(s, IH); 7,2(s, IH); 7,0(m, 7H);
750
630
4,5(m, 2H); 3,9(m, 2H); 3,l(m, 4H); 2,0(m, 6H)
18
pGlu-His-BD, HCl '
3250
2940
1670
1550
1500
1240
DMSO 8,8(s, IH); 7,2(s, IH); 7,4(m, 8H);
1090
1035
1020
890
835
790
4,5(m, 2H); 4,0(m, 2H); 2,9(m, 2H); 2,0(m, 4H)
750
700
19
pGlu-His-PDD, HCl
3400
3260
3100
2940
1660
1550
DMSO 8,8(s, IH); 7,l(s, IH); 7,0(m, 8H);
1490
1450
1270
1255
785
630
4,7(m, IH); 4,4(m, IH); 4,0(m, IH); 3,0(m, 6H);
2,0(m,4H)
20
pGlu-His-PT
3200
1660
1630
1500
1230
1170
DMSO 8,4(s, IH); 7,l(s, IH); 7,0(q, 4H);
1110
1040
820
620
4,6(m, IH); 4,0(m, IH); 3,9(q, 2H); 3,0(m, 2H);
2,0(m,4H);l,2(t,3H)
21
pGlu-His-AP
3400
3240
2920
1660
1490
1450
DMSO ll,7(s, IH); 8,2(s, IH); 8,l(s, IH);
1430
1310
1250
1140
1100
770
7,9(s, IH); 7,7(s, IH); 7,3(m, 4H); 6,9(s, IH);
700
•
4,6(m, IH); 4(m, IH); 3(m, 5H); 2,0(m, 7H)
22
pGlu-His-AB
—
—
23
Cbz-His-Amph
3340
3240
3160
2980
2650
1690
DMSO 7,45(s, IH); 7,2(s, 5H); 7,l(s, 5H);
1540
1520
1265
1110
1030
950
6,7(s, IH); 5,0(s, 2H); 4,2(m, IH); 4,0(m, IH);
875
760
700
2,8(m, 4H); l,0(d, 3H)
24
His-Amph
3400
1640
1520
1430
1370
1220
—
1140
1080
820
740
700
630
Tableau II
n°
Noms
Formule
PM
Pf (°c)
Rdt (%)
Solvant cristal
Rfl
Rf 3
Microanalyse m è2
25
Cbz-Pro c13h15no4
249
75
82
CC14
0,2
0,3
—
-61,5° c = 5, CH3COOH
26
Cbz-Pro-Leu c19h26n2o5
362
118
77
CC14
0,2
0,3
—
—63 ± 1 c = 5, MeOH
27
Cbz-Pro-Amph c22h26n2o3
366
92
74
cyclohexane
0,7
CHNO
-51,5±0,05 c = 2, MeOH
28
Cbz-Pro-Leu-Amph
C2sh37n304
479
135
43
cyclohexane
0,9
0,5
CHNO
-65±3 c = 0,43, MeOH
29
Cbz-Gly ciohiin!04
209
120
72
éther
—
—
30
Cbz-Gly-Amph
Ci9h22n203
326
90
54
EtOH
1
0,5
CHNO
-2±1
c = 1, MeoH '
31
Gly-Amph, HBr
C11Hi,N2OBr
273
186
80
EtOH/éther
0,73
—
CHNOBr
0
32
Cbz-Pro-Leu-Gly-Amph c30h40n4o5
536
149
48
cyclohexane/AcOEt
0,44
CHNO
-30,5+1 c = 1, MeOH
33
Cbz-Pro-Leu-Gly-NH2
c21h30n4o5
418
164
—
AcOEt
0,65
—
—
-73°
c = 2, EtOH
34
Cbz-Pro-Leu-Amph-Cl c28h36cin3o4
513,5
115
83
hexane/acétone
1,0
0,52
—
—
35
Cbz-Pro-Leu-PEA
c27h35n3o4
465
117
78
cyclohexane/AcOEt
1,0
0,83
—
—
36
Cbz-Pro-Leu-Amph-N02
c28h36n4o6
500,62
150
72
cyclohexane/CCl4
—
0,68
—
—
37
Cbz-Pro-Leu-BD
c34h36n5os
594,62
220
60,9
—
—
*0,89
—
—
38
Cbz-Pro-Leu-PDD
c37h43n3o4
593
180
80
EtOH
1,0
0,55
—
-58° c = 0,5, MeOH
39
Cbz-Pro-Leu-PP
c34h39n4o4s
634
65
42
cyclohexane
0,95
0,8
—
-50° c = 0,7, MeOH
40
Cbz-Pro-Leu-PT
c27h35n3o5
481
156
62
cyclohexane/CCl4
0,76
—
—
—
41
Cbz-Pro-Leu-AP
c30h37n5o5
547
huile
44
—
0,74
—
—
—
42
Cbz-Pro-Leu-NP
c33h43n3oö
577
huile
76
—
0,95
—
—
43
Cbz-Pro-Leu-T ry-NH2
c29h36n4o4
504
199
87
EtOH
0,98
0,33
—
—
44
Cbz-Pro-Leu-PEA-diBzO
c41h47n3o6
677
. 158
98
EtOH
1
0,6
—
628324
12
No
Noms
IRcm-i
RMN 8 en ppm
25
Cbz-Pro
3000
1750
1640
1440
1360
1330
CDC13 7,l(s, 5H); 5,0(s, 2H); 4,2(m, IH);
1320
700
1210
1190
1120
1080
750
3,3(m, 2H); 2,0(m, 4H)
26
Cbz-Pro-Leu
/vv
3340
2980
1740
1660
1540
1450
CDC13 7,2(s, 5H); 5,l(s, 2H); 4,3(m, 2H);
1370
1200
1150
770
730
700
3,5(m, 2H); 2,0(m, 4H); l,6(m, 3H); 0,9(m, 6H)
27
Cbz-Pro-Amph
3310
2980
2930
1700
1660
1540
CDCI3 7,3(s, 5H); 7,2 (s, 5H); 5,l(s, 2H);
1420
1360
1240
1180
1130
770
4,3(m, 2H); 3,5(m, 2H); 2,7(d, 2H); 2,0(m, 4H);
730
700
690
l,l(d, 3H)
28
Cbz-Pro-Leu-Amph
3300
3100
2980
1715
1650
1560
DMSO 7,3(s, 5H); 7,l(s, 5H); 5,0(d, 2H);
1430
1365
1290
1245
1185
1130
4,2(m, 3H); 3,3(m, 2H); 2,7(d, 2H); l,8(m, 4H);
780
750
740
710
l,4(m, 3H); l,l(d, 3H); 0,9(d, 6H)
29
Cbz-Gly
—
—
31
Cbz-Gly-Amph
3330
3040
3020
2960
2920
1690
DMSO 7,3(s, 5H); 7,l(s, 5H); 5,0(s, 2H);
1650
1525
1445
1370
1280
1240
4,0(q, IH); 3,6(d, 2H); 2,7(m, 2H); l,l(d, 3H)
1160
1050
725
690
32
Cbz-Pro-Leu-Gly-Amph
3280
3050
2940
2910
2860
1700
DMSO 7,2(s, 5H); 7,l(s, 5H); 5,0(d, 2H);
1630
1535
1410
1345
1220
1115
4,2(m, 2H); 4,0(m, 1H); 3,5(m, 2H); 3,4(m, 2H);
760
740
730
690
2,7(m, 2H); l,9(m, 4H); l,5(m, 3H); l,0(d, 3H);
0,9(d, 6H)
33
Cbz-Pro-Leu-GIy-NH2
3420
3360
3320
2960
2880
1740
DMSO 7,3(s, 5H); 5,0(d, 2H); 4,3(m, 2H);
1670
1510
1470
1435
1365
1330
3,5(m, 2H); 3,4(m, 2H); l,9(m, 4H); l,5(m, 3H);
1215
1130
1000
775
735
700
0,8(d,6H)
34
Cbz-Pro-Leu-Amph-Cl
3305
3070
1725
1695
1655
1535
CDC13 7,25(s, 5H); 7,10(s, 4H); 5,05(s, 2H);
4,25(m, 2H); 3,5(m, 2H); 3(m, 2H); 2(m, 4H);
l,5(m, 3H); l,25(d, 3H); 0,85(d, 6H)
35
Cbz-Pro-Leu-PEA
3300
3070
1725
1705
1645
1545
CDCI3 7,25(s, 5H); 7,15(s, 5H); 6,95(m, 1H);
6,85(m, 1H); 5,l(s, 2H); 4,35(m, 2H);
3,55(m, 4H); 2,8(m, 2H); 2(m, 4H); l,6(m);
0,90(d, 6H)
36
Cbz-Pro-Leu-Amph-N02
3300
3035
1765
1720
1600
1530
CDCI3 8,73(q, 4H); 7,2(s, 5H); 6,45(s, 1H);
1350
860
805
6,35(s, IH); 5,l(d, 2H); 4,2(m, 3H); 3,45(m, 2H);
2,8(d, 2H); 2(m, 4H); l,45(m, 2H); l,l(d, 3H);
0,85(d, 6H)
37
Cbz-Pro-Leu-BD
3310
2950
1710
1660
770
700
—
38
Cbz-Pro-Leu-PDD
3300
3030
2930
1715
1690
1640
CDCI3 7,3(s, 5H); 7,l(s, 8H); 5,8(m, 1H);
1530
1420
1350
1110
770
760
5,0(s, 2H); 4,2(m, 2H); 3,4(s, 2H); 3,2(m, 4H);
740
705
2,0(m, 4H); l,6(m, 3H); 0,9(d, 6H)
39
Cbz-Pro-Leu-PP
3280
3060
2920
2860
1710
1690
—
1640
1550
1440
1410
1350
1240
1110
750
695
40
Cbz-Pro-Leu-PT
3290
1720
1690
1645
1510
1250
CDCI3 7,23(s, 5H); 6,73(d, 2H); 5,09(s, 2H);
1045
825
3,96(q, 2H); 3,5(m, 2H); 2,02(m, 4H);
l,38(t, 3H); 0,94(s, 3H); 0,88(s, 3H)
41
Cbz-Pro-Leu-AP
—
CDCI3 7,20(s, 10H); 5,05(s, 2H); 4,30(m, 1H);
3,47(m, 2H); 2,72(s, 3H); 2,0(m, 2H);
l,75(m, 2H); l,43(s, 3H); 0,92(m, 6H)
42
Cbz-Pro-Leu-NP
3300
1690
1650
1520
1240
1040
—
820
740
43
Cbz-Pro-Leu-Try-NH2
3300
1685
1645
1530
CDCI3 7,20(m, 10H); 5,05(s, 2H); 4,25(m, 2H);
3,45(m, 2H); 2(m, 4H); l,35(m, 3H); 0,85(d, 6H)
44
Cbz-Pro-Leu-PEA-diBzO
3295
3070
1690
1640
1535
1515
CDCI3 7,20(s, 15H); 6,70(m, 3H); 5,05(s, 6H);
4,20(m, 2H); 3,35(m, 4H); 2,7(m, 2H);
l,95(m, 4H); l,55(m, 3H); 0,85(d, 6H)
Tableau III
No
Noms
Formule
PM
Pf (°C)
Rdt (%)
Solvant cristal
Rf 1
Rf 3
Microanalyse
Mg
46
Pro-Amph, HBr
C14H21N20,Br
313
190
76
EtOH/éther
0,82
—
CHNOBr
—27,5 + 1 c = 1, MeOH
47
Pro-Leu-Amph, HBr
C20H32N3O2Br
426
115
35
EtOH/éther
1,0
*0,70
CHNOBr
— 30±4 c = 1, MeOH
48
Pro-Leu-Gly-Amph, HBr
C22H35N403Br
483
110
90
EtOH/éther
0,81
*0,62
CHNOBr
-23 ±1 c = 1, MeOH
49
Pro-Leu-Gly-NH2, HBr
C13H2SN403Br
365
195
75
EtOH/éther
1,0
*0,45
—
—
50
Pro-Leu-Amph-Cl, HBr
C20H31ClN3O2
460,5
—
75
—
0,93
0,08
—
—
51
Pro-Leu-PEA, HBr
C19H30BrN3O2
412
—
83
—
0,9
0,1
—
—
52
Pro-Leu-Amph-N02, HBr
C20H31BrN4O4
471,06
125
95
—
0,75
—
—
—
53
Pro-Leu-Amph-NH2
C20H32N4O2
360,45
92
71
EtOH/éther
0,80
—
—
—
54
Pro-Leu-BD, HBr
C26H31BrN503
541,45
220
88,1
—
0,52
—
—
—
55
Pro-Leu-PPD
C29H37N302, HBr
540
130
76
EtOH/éther
0,95
*0,50
-33° c = 1, MeOH
56
Pro-Leu-PP, HBr
C26H33N402S! Cli, HBr
581,5
95
80
EtOH/éther
0,95
*0,50
-27° c = 1, MeOH
57
Pro-Leu-PT, HBr
Ci9H30N3O3Br
428
129
53
EtOH/éther
—
0,09
CHNOBr
—
58
Pro-Leu-AP, HBr
C22H32N503Br
494
—
80
—
—
0,1
—
—
59
Pro-Leu-NP
—
—
—
—
—
—
—
—
—
60
Pro-Leu-Try-NH2
—
—
—
—
—
—
—
—
61
Pro-Leu-DA
c19h29n3o4
363
107
70
EtOH
0,50
0,05
—
—
628324
14
No
Noms
IRcm-i
RMN S en ppm
46
Pro-Amph, HBr
3200
3060
2820
2680
2530
2400
DMSO 7,2(s, 5H); 4,l(m, 2H); 3,2(m, 2H);
1655
1560
1440
1380
1290
1280
2,7(d, 2H); l,6(m, 4H); l,0(d, 3H)
1020
, 990
695
47
Pro-Leu-Amph, HBr
3400
3200
3040
2940
2850
2720
DMSO 7,l(s, 5H); 4,l(m, 3H); 3,l(m, 2H);
1660
1645
1540
1450
1380
1250
2,7(d, 2H); l,8(m, 4H); l,2(m, 3H); l,l(d, 3H);
1150
735
690
0,8(d, 6H)
48
Pro-Leu-Gly-Amph, HBr
3200
3040
2940
2860
2720
1650
DMSO 7,l(s, 5H); 4,2(m, 2H); 3,9(m, IH);
1540
1450
1375
1240
1150
1080
3,5(m, 2H); 3,2(m, 2H); 2,6(m, 2H); l,8(m, 4H);
1020
935
740
690
l,5(m, 3H); l,0(d, 3H); 0,9(d, 6H)
50
Pro-Leu-Amph-Cl, HBr
1645
1530
1440
1085
1010
825
—
51
Pro-Leu-PEA, HBr
1650
1545
1455
750
700
—
52
Pro-Leu-Amph-N02, HBr
3220
1650
1515
1350
860
800
DMSO 8,4(s, IH); 8,3(s, 1H); 7,9,7,4(q, 4H); 8(s, 1H); 4,5(s, 1H); 4,2(m, 2H); 3,15(m, 2H); 2,8(d, 2H); l,8(m, 4H); l,4(m, 3H); l,l(d, 3H); 0,8(d, 6H)
53
Pro-Leu-Amph-NH2
3270
2930
1650
1250
860
815
DMSO 8,6(s, IH); 7,6(m, IH); 6,65(q, 4H); 5,4(s, 2H); 4,2(m, 2H); 4(m, IH); 3,15(s, 2H); 2,5(m, 2H); l,85(m, 4H); l,5(m, 3H); l,l(d, 3H); 0,9(d,d, 6H)
54
Pro-Leu-BD, HBr
3200 720
1700
1620
1480
840
770
DMSO 10(s, 1H); 9,2(m, 2H); 7,6(s, 5H); 7,2(m, 3H); 6,l(s, 1H); 4,3(m, 4H); 3,2(m, 2H); l,9(m, 4H); l,65(m, 3H); 0,9(d, 6H)
55
Pro-Leu-PDD, HBr
3400
3300
3060
2920
1650
1540
DMSO 8,54(m, 2H); 8,12(m, IH); 5,75(m, 1H);
1440
1360
1250
750
7,l(m, 8H); 4,20(m, 2H); 3,l(m, 6H); 2,22(m, 2H); l,8(m, 2H); l,55(m, 2H); 0,92(s, 3H); 0,82(s, 3H)
56
Pro-Leu-PP, HBr
3400 1450
3240 1240
3050 750
2950
1650
1550
DMSO 9,55(m, IH); 8,7(m, IH); 8,2(m, 1H); 7,10(s, 7H); 4,3(m, 3H); 4(m, IH); 3,25(m, 4H); 2(m, 6H); l,55(m, 3H); 0,9(d, 6H)
57
Pro-Leu-PT, HBr
3420 1045
3230 830
1655
1540
1510
1240
DMSO 9,45(m, 1H); 8,82(m, 2H); 7,45(d, 2H); 6,80(d, 2H); 3,95(q, 2H); 3,20(m, 2H); l,87(m, 2H); l,61(m, 3H); l,32(t, 3H); 0,98(s, 3H); 0,90(s, 3H)
58
Pro-Leu-AP
—
—
59
Pro-Leu-NP
—
—
60
Pro-Leu-Try-NH2
—
—
61
Pro-Leu-DA
1655 1110
1545
1440
1360
1280
1250
DMSO + CDCI3 6,3(m, 6H); 4,10(m, 1H); 3,20(m, 4H); l,7(m, 7H); 0,9(d, 6H)
62
Pro-Leu-AB
—
Tableau IV
N°
Noms
Formule
PM
Pf
(°C)
Rdt (%)
Solvant cristal
Rf 1
Rf 3
Microanalyse
Mg
63
N-Cbz-(OBz)-Tyr
C24H23NiOs
405
115
84
AcOEt-hex
0,3
—
—
11,5
c = 0,5 AcOH
64
N-Cbz-(OBz)-Tyr-Gly-Gly
C28H29N3O7
519
133
75
AcOEt-hex
0,1
—
—
—
65
N-Cbz-(OBz)-Tyr-Gly-Gly-PT
C3eH38N407
638
188
80
EtOH
0,7
—
—
—
66
N-Cbz-(OBz)-Tyr-Gly-Gly-AP
C39H40N6O7
704
255
80
EtOH
0,85
—
—
—
67
Tyr-Gly-Gly-PT
C21H26N405
414
—
—
—
—
—
—
—
68
Tyr-Gly-Gly-AP
C24H28N505
480
—■
—
V\ •
No
Noms
IRcm-i
RMN S en ppm
63
NCbz-(OBz)-Tyr
3300
3140
3020
1720
1680
1520
CDC13 9,4(s, IH); 7,2(s, 5H); 7,l(s, 5H);
1500
1440
1380
1310
1230
1170
6,8(q, 4H); 5,0(s, 2H); 4,9(s, 2H); 4,5(s, IH);
1050
720
690
3,0(d, 2H);
64
NCbz-(OBz)-Tyr-Gly-Gly
3280
3140
3080
2910
1690
1640
DMSO 7,2(s, 5H); 7,l(s, 5H); 6,8(q, 4H);
1500
1230
1020
720
685
5,0(s, 2H); 4,9(s, 2H); 4,2(m, IH); 3,7(m, 4H); 2,9(m,2H)
65
N Cbz-(OBz)-Tyr-Gly-Gly-PT
3300 815
1690 735
1650
1510
1235
1045
DMSO 9,7(s, IH); 8,12(m, 2H); 7,25(m, 15H); 6,80(m, 4H); 5(s, 2H); 4,9(s, 2H); 4,2(m, IH); 3,8(m, 6H); 2,83(m, 2H); l,28(t, 3H)
66
NCbz-(OBz)-Tyr-Gly-Gly-AP
3260
3060
2920
1690
1660
1630
DMSO 9(s, IH); 8,l(m, 3H); 7,2(m, 15H);
1410
1310
1260
1220
1030
700
1
6,8(m, IH); 8,l(m, 3H); 7,2(m, 15H); 6,8(m, 4H); 5(d, 2H); 4,2(m, IH); 3,8(m, 4H); 2,8(m, 2H); 3(s, 3H); 2,l(s, 3H)
67
Tyr-Gly-Gly-PT
—
—
68
Tyr-Gly-Gly-AP
—
628324
16
On étudie ci-après les propriétés pharmacologiques de certains l'amphétamine en intensité et en durée. En transformant la dose de pseudopeptides contenant comme molécule active l'amphétamine et pGlu-Amph en dose d'amphétamine contenue dans ce produit, on la dopamine. obtient un effet à peu près identique, ou légèrement inférieur, à celui qui est produit par la dose d'amphétamine équivalente. I) Pseudopeptides amphétamiques 5 pGlu-His-Amph provoque également des stéréotypies; cepen-
Afin de démontrer l'intérêt des pseudopeptides, on a retenu pour dant, pour une même intensité, leur durée est considérablement l'étude préliminaire seulement trois tests qui présentent l'avantage de augmentée par rapport à la durée de celles provoquées par l'amphé-se prêter facilement à une étude cinétique: tamine (elle excède 7 h à la plus forte dose). Les doses
— action sur la température rectale chez la souris, d'amphétamine contenues dans pGlu-His-Amph sont trois fois
— induction de stéréotypies chez le rat, 10 supérieures aux doses d'amphétamine produisant une même intensité
— étude de la toxicité chez la souris. de stéréotypies.
Une comparaison de ces trois substances, pGlu-Amph, pGlu-His- L'action de pGlu-His-Pro-Amph se rapproche de celle de pGlu-Amph et pGlu-His-Pro-Amph avec l'amphétamine a pu ainsi être His-Amph, cependant, les doses produisant le même effet que conduite; pour cela, les produits ont été administrés systématique- l'amphétamine sont plus faibles que pour pGlu-His-Amph.
ment par voie intrapéritonéale et par voie orale, cette dernière devant 15 permettre de vérifier l'assertion généralement admise d'une hydrolyse ^ ^oie ora'e gastrique des peptides; dans ce cas, l'action de l'amphétamine devrait Par voie orale et pour une même dose, l'amphétamine exerce une se retrouver intégralement. action d'intensité moins importante et de durée légèrement plus longue que par voie intrapéritonéale.
A. Action sur la température rectale chez la souris 20 pGlu-Amph produit un effet analogue à celui de l'amphétamine. 1 ) Voie intrapéritonéale Une fois de plus, les doses provoquant un effet analogue à celui de L'amphétamine provoque à faible dose (1 mg/kg) une hypother- l'amphétamine sont à peu près équivalentes.
mie, 30 min après son injection. Dès 4 mg/kg, une hyperthermie La durée des mouvements stéréotypés provoqués par pGlu-His-
apparaît d'emblée 30 min après l'administration. La température des 2S Amph est considérable: elle atteint 27 lA h. Une même dose provoque traités rejoint celle des témoins au bout de 2 h. Par voie orale un effet bien plus important en intensité et en durée
L'action de pGlu-Amph est très proche de celle de l'amphéta- que par voie intrapéritonéale, bien que l'action soit plus longue à
mine. La plus faible dose (5 mg/kg) provoque également une apparaître (3 h environ).
hypothermie. A partir de 10 mg/kg, on constate d'emblée une Avec pGlu-His-Pro-Amph, des mouvements stéréotypés de faible hyperthermie dont le maximum est légèrement décalé dans le temps 30 intensité apparaissent de façon assez rapide (entre la 30e et la par rapport à l'amphétamine (lh au lieu de 30 min). La durée de 40e min). Au bout de 3 h, l'effet décroît légèrement, puis on observe l'action est la même. On retrouve à peu près l'effet de la dose une seconde phase, de plus grande intensité, qui se prolonge au-delà
d'amphétamine contenue dans pGlu-Amph. de 7 h pour la dose de 100 mg/kg. Les doses sont supérieures aux pGlu-His-Amph, quelle que soit la dose injectée, produit toujours doses d'amphétamine produisant un effet équivalent. Pour une même une hypothermie 30 min après son administration. Une hyperthermie 35 dose, l'effet est beaucoup plus important par voie orale que par voie proportionnelle à la dose administrée apparaît au-delà de 50 mg/kg; intrapéritonéale.
son maximum se situe environ 3 h après l'injection.
L'action de pGlu-His-Pro-Amph se rapproche davantage de celle Toxicité de l'amphétamine: hypothermie 30 min après l'injection aux faibles 1) Voie intrapéritonéale doses (12,5 et 25 mg/kg), et d'emblée hyperthermie à partir de 50 40 L'amphétamine et pGlu-Amph ont un comportement tout à fait mg/kg. Au bout de 5 h, la température des animaux traités reste identique. Aux doses toxiques, on observe un syndrome général néanmoins supérieure à celle des témoins. d'excitation avec agitation, cris, sudations, sauts, batailles. La dose
2) Voie orale de pGlu-Amph provoquant une mortalité de 50% est d'environ
40 mg/kg (l'amphétamine a une DL50 qui se situe entre 40 et L'action de l'amphétamine est sensiblement la même que par voie 45 go mg/kg)
intrapéritonéale. Seul un léger décalage dans les doses est observé: pGlu-His-Amph, à la dose de 400 mg/kg, provoque une agitation
4 mg/kg provoquent encore une hypothermie par voie orale, alors qui s'installe au bout de 30 min; eIle fait suite à une phase de que l'hyperthermie apparaît déjà à cette dose par voie intrapérito- sudation. La mortalité est de 10% à cette dose. A 600 mg/kg, 6 souris n^a'e" sur 10 sont mortes en moins de 30 min et l'agitation est moindre. A
L'action de pGlu-Amph est calquee sur celle de l'amphetamine, 50 800 mg/kg> la mort est immédiate (moins de 3 min). Elle fait suite à
comme pour la voie intrapéritonéale, à l'écart de dose près. quelques convulsions pGlu-His-Amph provoque par contre toujours, aux doses utili- AveC pGlu-His-Pro-Amph à 300 mg/kg, la mort se produit au sées, une hypothermie suivie d'une hyperthermie proportionnelle à la bout d>un temps variable (1 à 24 h) Elle fait suite aux signes dose administrée. Le maximum de 1 hypothermie s observe au bout d'excitation qui ont été décrits pour l'amphétamine.
de 2 h (au lieu de 1 h par voie intrapéritonéale). Le maximum de 55
l'hyperthermie est obtenu au bout de 3 à 5 h. 2) Voir orale
Contrairement à la voie intrapéritonéale, pGlu-His-Pro-Amph Qn retrouve avec i'amphétamine et avec pGlu-Amph les mêmes n exerce aucune action aux doses administrées, tout au moins . signes d'excitation que par la voie intrapéritonéale, avec un léger pendant les trois premières heures. On note une légère hyperthermie, décalage dans ]es dosss toxiques: pGlu-Amph à 30 mg/kg ne proportionnelle à la dose administrée, 5 h après l'administration. 60 provoque aucune mortj tandis qu>à 100 mg/kg on note une mortalité
B. Induction de mouvements stéréotypés de 100%; la mort survient en 24 à 28 h.
La toxicité de pGlu-His-Amph par voie orale est très différente de
1) Voie intrapéritonéale eelle qui est observée par voie intrapéritonéale. On n'observe plus de
L'amphétamine provoque des mouvements stéréotypés dont mort immédiate, même à la dose de 2400 mg/kg. 3 h après l'intensité et la durée sont proportionnelles à la dose injectée. A la 65 l'administration du produit, on note des mouvements stéréotypés qui dose de 10 mg/kg, où l'amplitude maximale de ces mouvements durent plus de 24 h. A 2400 mg/kg, 50% des souris sont mortes au stéréotypés est atteinte, la durée de l'effet n'excède pas 5 h. bout de 2 à 3 d.
pGlu-Amph exerce une action tout à fait identique à celle de Avec pGlu-His-Pro-Amph par voie orale, il faut atteindre
17
628324
1000 mg/kg pour observer une mortalité de 25% des souris; la mort survient au bout de 48 h.
Il faut noter que par voie sous-cutanée la TRH à 25 mg/kg potentialise la toxicité de l'amphétamine qui passe de la DL50 de 17,8 à 5,7 mg/kg. s
On note ainsi que le pseudopeptide selon l'invention, pGlu-His-Amph, présente une toxicité moindre que l'amphétamine et une durée d'action beaucoup plus importante dans le test des mouvements stéréotypés.
io
II) PseudopeptidepGlu-His-dopamine
La structure chimique de pGlu-His-dopamine oriente vers des tests mettant en évidence les propriétés centrales de la 1-dopa. La dopamine ne passe pas la barrière hématoencéphalique, et le fait de trouver pour le pseudopeptide des propriétés centrales de type 1-dopa is prouverait que le fragment peptidique confère à la dopamine des propriétés originales, et en particulier celle de passer la barrière hématoencéphalique.
Les différents tests mis en œuvre sur des souris par des techniques connues comprennent: 20
— l'action sur la température rectale de la souris,
— l'action antiréserpine,
— la potentialisation de la toxicité de groupe à l'amphétamine,
— les sauts à la 1-dopa.
25
1) Action sur la température rectale
Tout en confirmant l'hypothermie classiquement décrite pour la i-dopa, on trouve pour le pseudopeptide une hypothermie hautement significative, d'apparition précoce (15 min), à des doses relativement élevées. 30
La dopamine possède elle aussi une action hypothermisante, mais dont l'amplitude est bien plus faible.
2) Interaction avec la réserpine
La 1-dopa à la dose de 400 mg/kg i.p. antagonise les effets de la 35 réserpine sur la température et la chute des paupières.
Cette action ne se retrouve pas par voie orale à la même dose.
La dopamine exerce un faible effet sur la chute de température. Elle antagonise le ptosis de façon complète, mais l'effet n'est pas durable.
Le pseudopeptide à 400 mg/kg i.p. antagonise faiblement à la fois le ptosis et la chute de température. La durée de cette action est faible (inférieure à 1 Vi h).
3) Toxicité de groupe à l'amphétamine
Immédiatement après l'injection de la 1-dopa, on note une agitation extrême des animaux qui deviennent agressifs, prennent la position boxeur, crient et sautent dans la cage. Cet effet est davantage développé à 200 qu'à 100 mg/kg.
La dopamine produit un effet analogue, mais il ne se développe qu'une vingtaine de minutes après l'injection de l'amphétamine.
Le pseudopeptide provoque des effets identiques à ceux de la dopamine.
La dose provoquant la mort de 50% des animaux est élevée (1120 mg/kg).
4) Sauts à la l-dopa
La 1-dopa (100 mg/kg i.p.) provoque l'apparition chez des souris ayant reçu de la d-amphétamine de nombreux sauts que l'on a comptés pendant 90 min.
Après l'injection de dopamine, il ne se produit aucun saut.
Le peptide se comporte sur ce test comme la 1-dopa, bien que le délai d'apparition des sauts soit plus grand et que le nombre total de sauts enregistrés soit inférieur à celui de la 1-dopa.
Le pseudopeptide exerce une action centrale: l'hypothermie, l'action antiréserpine et les sauts avec la 1-dopa en attestent.
Les propriétés périphériques de la dopamine paraissent supprimées.
L'action est immédiate pour certains tests (15 min pour l'hypothermie et l'action antioxotrémorine), et retardée pour d'autres (sauts avec l'amphétamine).

Claims (13)

  1. 628324
    2
    REVENDICATIONS
    1. Procédé de préparation d'un pseudopeptide constitué par au moins un radical peptidique relié par une liaison peptide à au moins un radical correspondant à une molécule d'un composé thérapeuti-quement actif, caractérisé en ce que:
    a) on condense un peptide sous forme acide et dont les autres fonctions sont protégées avec une molécule ou un dérivé d'une molécule thérapeutiquement active portant une fonction amine et dont les autres fonctions sont protégées en présence d'un agent de condensation ou b) on condense un peptide sous forme amine et dont les autres fonctions sont protégées avec une molécule ou un dérivé d'une molécule thérapeutiquement active portant une fonction acide et dont les autres fonctions sont protégées en présence d'un agent de condensation et que l'on libère si nécessaire les fonctions protégées.
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent de condensation est le dicyclohexylcarbodiimide ou un anhydride.
  3. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la condensation est effectuée en outre en présence de N-hydroxy-succinimide.
  4. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le radical peptidique répond à la formule:
  5. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le radical correspondant à une molécule d'un composé thérapeutiquement actif est de formule:
    H0 - CH - NH~ 2 I ^
    pGlu—His h
    Pro—Leu
    0
    II
    o=c-I
    NH - CK
    - CHo -J
    nj/ 1
    H
    CH7
    35
    H-N^
    C - NH - CH - CH- - CH
    I 2
    C-
    II
    0
    CH-
    Tyr—Gly—Gly jT\
    -CH~ - CH - C - NH -
    2 l il
    KHa 0
    CHd - C - NH - CH0 - C —
    2 il 2 il
    0 o
  6. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le radical correspondant à une molécule d'un composé thérapeutiquement actif est de formule:
    r,
    CH I
    R1
    - NH -
    CH-
    io 7. Procédé selon l'une des revendications 5 ou 6, caractérisé en ce que la molécule thérapeutiquement active est choisie parmi: l'amphétamine (Amph),
    la nitro-4-amphétamine (Amph-NOz),
    l'amino-4-amphétamine (Amph-NH2), 15 la chloro-4-amphétamine (Amph-Cl), la N-phtaloylamino-4-amphétamine, ladibenzoxy-3,4-phényléthylamine,
    la phényléthylamine,
    la dopamine.
    20 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la molécule thérapeutiquement active est choisie parmi:
    P(amino-3-propylidène)-5-dibenzo-(a,d)-cycloheptadiène-l,4 (PDD),
    la dihydro-l,3-amino-7-phényl-5-lH-benzodiazépine-(l,4)-one-25 (2) (BD),
    l'(amino-3-propyl)-10-chloro-3-phénothiazine(PP).
  7. 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la molécule thérapeutiquement active est choisie parmi:
    la diméthyl-l,5-phényl-2-amino-4-pyrazolone-3 (AP), 30 l'éthoxy-4-aniline (PT),
    la phényl-4-éthoxycarbonyl-4-pipéridine (NP).
  8. 10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la molécule thérapeutiquement active est la tryptamine (Try-NH2).
  9. 11. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on prépare un pseudopeptide de formule:
    pGlu-His-Amph pGlu-His-PEA pGlu-His-Amph-Cl pGlu-His-PEA-di-BzO pGlu-His-DA pGlu-His-Amph-N02 pGlu-His-Amph-NH2 pGlu-His-pNH-Amph-N-Pht pGlu-His-pNH-Amph Cbz-Pro-Leu-Amph Cbz-Pro-Leu-Amph-Cl Cbz-Pro-Leu-PEA Cbz-Pro-Leu-Amph-N02 Cbz-Pro-Leu-PEA-di-BzO Pro-Leu-Amph Pro-Leu-Amph-Cl Pro-Leu-PEA Pro-Leu-Amph-N02 55 Pro-Leu-Amph-NH2 Pro-Leu-DA.
  10. 12. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on prépare un pseudopeptide de formule:
    60 pGlu-His-PDD,HCl pGlu-His-BD,HCl pGlu-His-PP,HCl Cbz-Pro-Leu-PDD Cbz-Pro-Leu-BD 65 Cbz-Pro-Leu-PP Pro-Leu BD Pro-Leu-PDD Pro-Leu-PP.
    45
    50
    3
    628324
  11. 13. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on prépare un pseudopeptide de formule:
    pGlu-His-PT
    pGlu-His-AP
    Cbz-Pro-Leu-AP
    Cbz-Pro-Leu-PT
    Cbz-Pro-Leu-NP
    Pro-Leu-AP
    Pro-Leu-PT
    Pro-Leu-NP
    N-Cbz-(Bz)-T y r-Gly-Gly-PT N-Cbz-(Bz)-Tyr-Gly-Gly-AP Tyr-Gly-Gly-PT Tyr-Gly-Gly-AP.
  12. 14. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on prépare un pseudopeptide de formule:
    pGlu-His-Try-NH2
    Cbz-Pro-Leu-Try-NH2
    Pro-Leu-Try-NH2.
  13. 15. Pseudopeptide préparé par le procédé selon la revendication 1.
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