Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CH617937A5 - Process for the preparation of 8-chloro-1-hydroxymethyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine and 8-chloro-1-hydroxymethyl-6-(o-chlorophenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benz odiazepine - Google Patents

Process for the preparation of 8-chloro-1-hydroxymethyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine and 8-chloro-1-hydroxymethyl-6-(o-chlorophenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benz odiazepine Download PDF

Info

Publication number
CH617937A5
CH617937A5 CH1461075A CH1461075A CH617937A5 CH 617937 A5 CH617937 A5 CH 617937A5 CH 1461075 A CH1461075 A CH 1461075A CH 1461075 A CH1461075 A CH 1461075A CH 617937 A5 CH617937 A5 CH 617937A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
chloro
imidazo
hydroxymethyl
formula
acid
Prior art date
Application number
CH1461075A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Gall
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of CH617937A5 publication Critical patent/CH617937A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen 8-Chlor-l-(hydroxymethyl)-6-phenyl-4H-imidazo [1,2-a] [1,4] benzodiazepin und 8-Chlor-1 - (hy droxymethyl)-6- (o-chlorphenyl) -4H-imidazo [1,2-a] [1,4] benzodiazepin.
Vergleichbare, aber in ihrer Substitution abweichende 4 H-Imidazo [1,2-a] [1,4] benzodiazepine wurden bereits in U.S. Patent No. 3 910 946 beschrieben.
Entsprechend dem folgenden Reaktionsschema erhält man die Verbindungen der Formel III dadurch, dass man ein 2-Thio-benzodiazepin der Formel I mit einem Reagenz der Formel IV umsetzt und die resultierende Verbindung der Formel II mit einer konzentrierten Säure zu einer Verbindung der Formel III cyclisiert und diese gegebenenfalls in ihr pharmakologisch zulässiges Säureadditionssalz umwandelt:
Cl s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
617 937
n
NHg-CHa^C^CHa.OH IV
N/
vonl n
HOHsC— C-CHÎ
I I
N/
HQCHa
111
wobei in diesen Formeln Ri Wasserstoff oder Chlor bedeutet.
Die Synthese des Zwischenproduktes IV kann wie folgt durchgeführt werden:
10
25
30
N-CH2-C-CH3 V
8F3 ^ Pb(OAc)4
0
il
N-CHa-C-CH2-0-C-CHa Vi
O.
4^
n
N-CHa-C^CHa-OH VII.
vk o
NH2-0H2-C-CH20H IV
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung der pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze der Ver-35 bindungen der Formel III.
Die beiden von vorliegenden Herstellungsverfahren um-fassten Verbindungen sind das 8-Chlor-l-(hydroxymethyl)-6-phenyl-4H-imidazo[l,2-a][l,4]-benzodiazepin und das 8-Chlor-l-(hydroxymethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-imidazo-40 [l,2-a][l,4]benzodiazepin sowie deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I mit einem Reagens der Formel IV, im allgemeinen in einem inerten 45 organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Butanol, üblicherweise auf 60 bis 120°C erhitzt unter Bildung der Verbindung II und die Verbindung II mit einer konzentrierten Säure,
die in der Regel weniger als 5 % Wasser enthält, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels so unter Bildung der Verbindung III behandelt und gegebenenfalls anschliessend das pharmakologisch zulässige Säureadditionssalz bildet.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen sedierende und Tranquilizer-Wirkung. Die Verbindungen ss eignen sich zur Behandlung von Säugetieren und Vögeln. Die sedierende und angstlösende Wirkung ist beispielsweise günstig zur Behandlung von Tieren während der Verfrachtung oder von Tieren, die in Asylen gehalten werden, während ihre Besitzer abwesend sind.
60 Die Aktivität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel III wurde durch Standard-Tests ermittelt:
Kamintest
65 [Med. Exp. 4,145 (1961)]: Dieser Test bestimmt die Fähigkeit der Mäuse, einen vertikalen Glaszylinder innerhalb 30 Sekunden zu erklimmen und zu verlassen. Bei der wirksamen Dosis gelingt dies 50 % der Mäuse nicht.
617 937
Schalentest
Mäuse in Petrischalen (10 cm Durchmesser, 5 cm Höhe, teilweise in Holzspäne eingebettet), die unbehandelt sind,
klettern sehr schnell aus der Schale. Mehr als 3 Minuten in der Schale verbleibende Mäuse sind ein Hinweis auf Tranquili-sierung. Die ED50 entspricht der Dosis der Testverbindung, bei der 50% der Mäuse in der Schale verbleiben.
Podest-Test
Die unbehandelte Maus verlässt das Podest innerhalb weniger als 1 Minute und klettert zurück auf den Boden des Mäusekäfigs. Tranquilisierte Mäuse bleiben mehr als 1 Minute auf dem Podest.
Nikotin-Antagonismus-Test
Mäusen in einer Sechsergruppe wird die Testverbindung injiziert. 30 Minuten später erhalten die Mäuse einschliesslich unbehandelter Vergleichstiere durch Injektion 2 mg/kg Nikotinsalicylat. Die Vergleichstiere zeigen Uberstimulierung, das heisst (1) fortlaufende Krämpfe, (2) tonische Extensor-anfälle, gefolgt von (3) dem Tod. Die intraperitoneale Dosis der Testverbindung, bei der 50% der Tiere gegen (3) geschützt werden, ist die EDso.
Zu den vorgesehenen pharmazeutischen Formen gehören Zubereitungen zur oralen, parenteralen und rektalen Verwendung, zum Beispiel Tabletten, Pulverpäckchen, Sachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien, Bougien und dergleichen. Geeignete Verdünnungsmittel oder Träger wie Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose oder dergleichen können als Träger oder für Überzugszwecke verwendet werden. Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs können Wasser oder Öle, zum Beispiel Kokosnussöl, Sesamöl, Safranöl, Baum-wollsamenöl, Erdnussöl und dergleichen verwendet werden. Süsstoffe, Farbstoffe und Aromastoffe können zugegeben werden.
Für Säugetiere und Vögel können Futtervorgemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Getreidemehl oder dergleichen zubereitet werden.
Als Tranquilizer können die Verbindungen der Formel III in Dosiseinheiten von 0,1 bis 5 mg/kg und vorzugsweise 0,2 bis 3 mg/kg in oralen oder injizierbaren Präparaten der vorstehend beschriebenen Art verwendet werden, um Spannung und Angst bei Säugetieren oder Vögeln zu erleichtern, wie diese zum Beispiel bei der Verfrachtung hervorgerufen werden. Bei Tieren von mehr als 10 kg Körpergewicht ist normalerweise der untere Dosierungsbereich von 0,2 mg/kg angebracht.
Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsmaterialien der Formel I sind bekannt, zum Beispiel aus der US-PS 3 422 091.
Das Reagens der Formel IV ist neu und kann wie aus den Präparat-Beispielen ersichtlich hergestellt werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel III verfährt man im allgemeinen wie folgt: es wird eine Verbindung der Formel I in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von mehr als 60 0 C, zum Beispiel 1 -Butanol, Cyclohexa-nol, Hexanol, Benzol, Toluol oder dergleichen, vorzugsweise in Butanol, suspendiert und mit einem Reagens der Formel IV1 bis 24 Stunden auf eine Temperatur zwischen 60 und 120°C erhitzt. Das dabei erhaltene Produkt der Formel II wird in konventioneller Weise aufgearbeitet und gereinigt, zum Beispiel durch Extraktion, Chromatographieren und Kristallisieren.
Die Verbindung der Formel II wird mit einem Überschuss einer Mineralsäure, die weniger als 5 % Wasser enthält, zum
Beispiel mit konzentrierter Schwefelsäure oder Polyphosphor-säure, bei einer Temperatur zwischen 10 und 35 °C und zweckmässig bei Raumtemperatur (20 bis 25 ° C), oder mit Eisessig zwischen 100 und 130 "Coder mit Methansulfonsäure zwischen 30 und 100°C zyklisiert. Vorzugsweise wird die Verbindung II mit der etwa 5- bis 20fachen Gewichtsmenge konzentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur 6 bis 24 Stunden in Stickstoffatmosphäre gerührt. Das dabei entstehende Produkt der Formel III wird isoliert, indem man das Reaktionsgemisch auf Eis giesst, die wässrige Suspension neutralisiert, zum Beispiel mit Natrium- oder Kaliumhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat und das Produkt der Formel III mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, zum Beispiel Chloroform, Methylenchlorid, Benzol oder dergleichen, extrahiert. Aus dieser Lösung wird das Produkt III durch Einengen erhalten. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographieren und/oder Kristallisieren und Umkristallisieren in konventioneller Weise.
Präparat 1 N-(3-Acetoxy-2-oxopropyl)phthalimid Zu einem Gemisch aus 3,04 g (15,0 Millimol) N-(2-Oxopro-pyl)-phthalimid und 9,3 g (21,0 Millimol) Bleitetraacetat in 210 ml eines 95:5-Gemischs aus Benzol und Methanol werden im Verlauf von 5 Minuten unter kräftigem Rühren bei 0,5 ° C 27,9 ml Bortrifluorid-Atherat zugetropft. Nach 4 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgesondert, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man nach dem Kristallisieren 2,0 g N-(3-Acetoxy-2-oxopropyl)phthalimid vom F. 140-142 °C erhält.
Präparat 2
N-[[2-(Hydroxymethyl)-l,3-dioxolan-2-yl]-methyljphthalimid Eine Lösung von 15 g (57,5 Millimol) N-(3-Acetoxy-2-oxopropyl)phthalimid, 14,25 g (230,0 Millimol) Äthylen-glycol, 10 mg p-Toluolsulfonsäure und 1 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure in 150 ml Benzol wird unter Wasserentfernung 5 Stunden in Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum eingeengt, wobei man ein orangefarbenes Öl erhält, das in Chloroform gelöst wird. Die Lösung wird zweimal mit Wasser und anschliessend mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 10 g (70% Ausbeute) N-[[2-(Hydroxy-methyl)-l,3-dioxolan-2-yl]methyl]phthalimid vom F. 114-117° C erhält.
Analyse für C13H15NO5:
C H N
Berechnet 59,31 4,98 5,32 Gefunden 59,55 5,05 5,15
Präparat 3
2- (Aminomethyl) -1,3 -dioxolan-2-methanol Eine Lösung von 10,0 g (40,0 Millimol) N-[[2-(Hydroxy-methyl)-l,3-dioxolan-2-yl]methyl]phthalimid und 10,0 g Hydrazinhydrat (200,0 Millimol) in 250 ml absoluten Äthanols wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Der resultierende Niederschlag wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Die vereinigten Äthanolfraktionen werden im Vakuum eingeengt, wobei man 3,3 g 2-(Amino-methyl) -1,3 -dioxolan-2-methanol erhält.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
«0
65
Beispiel la
2-[[[7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiaze-pin-2-yl]amino]methyl]-l,3-dioxolan-2-methanol Eine Suspension von 3,85 g (12,0 Millimol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und 3,3 g (24,0 Millimol) 2-(Aminomethyl)-l,3-dioxolan-2-methanol in 150 ml 1-Butanol wird 5 Stunden unter Stickstoff auf 65 °C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in kaltes Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt, wobei man ein Öl erhält, das aus Äthylacetat kristallisiert. Dabei werden 4,1 g (82%) 2-[[[7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl]amino]methyl]-l,3-dioxolan-2-methanol vom F. 195—199°C erhalten. Die Analysenprobe schmilzt bei 198 bis 200°C.
Analyse für C20H19CI2N3O3:
C
H
N
Cl
Berechnet
57,15
4,56
10,00
16,87
Gefunden
57,17
4,58
10,15
16,90
Beispiel 1 b
8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-(hydroxymethyl)-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin Eine Lösung von 2,2 g (5,2 Millimol) 2-[[[7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl]amino]methyl]-l,3-dioxolan-2-methanol in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Die resultierende Lösung wird auf Eis gegossen, mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt, wobei man ein orangefarbenes Öl erhält. Dieses Öl ergibt bei der Säulenchromatographie 900 mg (50%) 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-(hydroxymethyl)-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepinvom F. 192-194°C. Die Analysenprobe schmilzt bei 193 bis 195°C.
Analyse für C18H13CI2N3O2:
C
H
N
Cl
Berechnet
60,35
3,66
11,73
19,79
Gefunden
60,39
3,66
11,64
19,78
Beispiel 2a
2-[[(7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)-amino]methyl]-l,3-dioxolan-2-methanol Nach der Vorschrift von Beispiel la wird 7-Chlor-l,3-
617937
dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion in 1-Butanol mit 2-(Aminomethyl)-l,3-dioxolan-2-methanol auf 70°C erwärmt, wobei man das 2-[[(7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzo-diazepin-2-yl)amino]methyl]-l,3-dioxolan-2-methanol vom F. 169-171°C erhält.
Analyse für C18H14CIN3O:
C
H
N
Cl
Berechnet
62,25
5,22
10,89
9,19
Gefunden
62,39
5,41
11,09
9,26
Beispiel 2b 8-Chlor-l-(hydroxymethyl)-6-phenyl-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin Nach der Vorschrift von Beispiel lb wird 2-[[(7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)amino]methyl]-l,3-dioxolan-2-methanol bei Raumtemperatur in konzentrierter Schwefelsäure gerührt, wobei man das 8-Chlor-l-(hydroxy-methyl)-6-phenyl-4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin vom F. 210-213 °C erhält.
Analyse für C18H17CIN3O:
C
H
N
Cl
Berechnet
66,77
4,36
12,98
10,95
Gefunden
66,66
4,35
12,96
11,00
Behandelt man die Verbindungen der Formel III mit pharmakologisch zulässigen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure oder Cyclohexansulfamsäure, so erhält man die pharmakologisch zulässigen Salze der Verbindungen der Formel III, die wie die freien Basen verwendet werden können. Die Salzbildung erfolgt in konventioneller Weise durch Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit einem Überschuss der jeweiligen Säure in einem geeigneten Medium, zum Beispiel in Wasser, einem niederen Alkohol, Äther oder Aceton, worauf man das Salz durch Abdunsten des Lösungsmittels, vorzugsweise im Vakuum, gewinnt.
Vergleichbare, aber in ihrer Substitution abweichende 4H-Imidazo [l,2-a][l,4]benzodiazepine wurden bereits in U.S. Patent No. 3 910 946 beschrieben.
5
5
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
B

Claims (3)

  1. 617937
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Chlor ist.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von einer Verbindung der Formel
    CÌ
    worin Ri Wasserstoff oder Chlor bedeutet, und deren pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Thiobenzodiazepin der Formel
    Cl worin Ri die obige Bedeutung hat, mit einem Reagenz der Formel n
    NHs-CHa^C^CHaOH IV
    umsetzt und die entstehende Verbindung der Formel r~i
    HOHaC—
    er mit einer konzentrierten Säure zu einer Verbindung der Formel III cyclisiert, und diese gegebenenfalls in ihr pharmakologisch zulässiges Säureadditionssalz umwandelt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Wasserstoff ist.
CH1461075A 1974-11-15 1975-11-11 Process for the preparation of 8-chloro-1-hydroxymethyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine and 8-chloro-1-hydroxymethyl-6-(o-chlorophenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benz odiazepine CH617937A5 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52423474A 1974-11-15 1974-11-15
US58445875A 1975-06-06 1975-06-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH617937A5 true CH617937A5 (en) 1980-06-30

Family

ID=27061425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1461075A CH617937A5 (en) 1974-11-15 1975-11-11 Process for the preparation of 8-chloro-1-hydroxymethyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine and 8-chloro-1-hydroxymethyl-6-(o-chlorophenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benz odiazepine

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JPS5176414A (de)
CH (1) CH617937A5 (de)
DE (1) DE2547652A1 (de)
FR (1) FR2290905A1 (de)
GB (1) GB1456946A (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3332830A1 (de) * 1982-09-16 1984-03-22 The Upjohn Co., 49001 Kalamazoo, Mich. Verwendung von benzodiazepinen zur bekaempfung oder bei der behandlung von panikzustaenden
EP0523846A3 (en) * 1991-06-14 1993-03-17 Merck & Co. Inc. 1,4-benzodiazepines with 5-membered heterocyclic rings
EP0801651B1 (de) * 1995-01-06 2001-07-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxymethyl-imidazodiazepine und deren ester

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2308280A1 (de) * 1971-11-15 1973-09-06 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen diazepinderivaten
US3763179A (en) * 1972-05-05 1973-10-02 Upjohn Co 2-imidazol-1-yl benzophenones
FR2183716A1 (en) * 1972-05-05 1973-12-21 Centre Etd Ind Pharma Substd-6-phenyl-4h-imidazo (1,2-a)-1,4-benzo diazepines - - tranquillisers anxiolytics,sedatives and muscle-relaxants

Also Published As

Publication number Publication date
GB1456946A (en) 1976-12-01
DE2547652A1 (de) 1976-05-20
FR2290905B1 (de) 1978-07-28
FR2290905A1 (fr) 1976-06-11
JPS5176414A (en) 1976-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2012190B2 (de) l-Methyl-e-phenyl-e-chloMH-s- triazole- [4,3-a] [1,4] benzodiazepine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE2818676A1 (de) Substituierte 5,6-dimethylpyrrolo 2,3-d pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CH631985A5 (de) Verfahren zur herstellung von diazepinderivaten.
DE2539131C2 (de) 8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepinesowie ein Verfahren zu deren Herstellung
CH619953A5 (en) Process for the preparation of diazepine derivatives
CH622019A5 (en) Process for the preparation of aminotriazolobenzodiazepines
DE2237592C2 (de) 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-imidazo-[1,2-a] [1,4]-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1670305C3 (de) 5-Phenyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-3H-1,5-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH617937A5 (en) Process for the preparation of 8-chloro-1-hydroxymethyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine and 8-chloro-1-hydroxymethyl-6-(o-chlorophenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benz odiazepine
DE2220716C2 (de) 4H-s-Triazolo[4,3-a] [1,4]-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2242059A1 (de) 2,4-dihydro-1h-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2127812C2 (de) 3-Methyl-7-phenyl-5H-pyrimido [1,2-a] [1,4] benzodiazepin-1-one und Verfahren zu deren Herstellung
CH617189A5 (de)
DE2233682A1 (de) 2- eckige klammer auf 3-(subst. aminomethyl)-4-h-1,2,4-triazol-4-yl eckige klammer zu -benzophenone, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
DE2230154A1 (de) N-(heteroaryl-methyl)-6,14-endoaetheno7alpha-hydroxyalkyl-tetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
DE2220694A1 (de) 1-substituierte 6-Phenyl-4 H-s-triazolo [4,3-a][1,4]-benzodiazepine und Verfahren zur Herstellung desselben
DE3048264A1 (de) 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2357253A1 (de) Neue chinolinderivate
DE2548737A1 (de) 6-phenyl-spiro- eckige klammer auf cyclopropan-1,4'- eckige klammer auf 4h eckige klammer zu -s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu - eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine eckige klammer zu und verfahren zu deren herstellung
DE2550163A1 (de) Neue derivate des eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu oxathiino eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu pyrrols, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen
DE2509456A1 (de) 1-piperazino-6-phenyl-4h-s- triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine, ein verfahren zu deren herstellung sowie arzneimittel
EP0045521B1 (de) Pyrazolobenzazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2228044A1 (de) 1,6 disubstituierte 4H s Triazolo eckige Klammer auf 4,3 a eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzodiazepine, deren N Oxide und deren pharmazeutisch vertraglichen Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3431195A1 (de) Neue benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
EP0084155A2 (de) (1,2)-anellierte 1,4-Benzodiazepin-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased