CH617694A5 - - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren gemäss Patentanspruch 1.
Die neuen Pyrido-benzodiazepinone der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und stellen wertvolle Therapeutika zur Behandlung des Asthma bronchiale dar.
In Formel II bedeutet M vorzugsweise Natrium, Kalium oder Lithium, während X in Formel IH bevorzugt ein Halogenatom oder eine Tosylgruppe darstellt.
Als indifferente Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Xylol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, Aceton.
Das Alkalimetallsalz der Formel II wird vorteilhafterweise erst kurze Zeit vor der Umsetzung im Reaktionsgemisch erzeugt. Es wird hergestellt, indem man auf eine Verbindung der Formel IIa s
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IS
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3
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(IIa)
Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Lithiumhydroxyd, Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Kaliummethylat, Kaliumhydrid oder Natriumamid einwirken lässt.
Wird bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens eine Verbindung der Formel I, worin Ri eine Benzylgruppe bedeutet, erhalten, so kann diese durch hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe in die entsprechende Verbindung, worin Ri Wasserstoff bedeutet, übergeführt werden. Die hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe geschieht zweckmässigerweise mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff bei Temperaturen von 20 bis 100°C und einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 100 atm. Als Katalysatoren eignen sich besonders Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium auf Aktivkohle.
Zur Überführung der Verfahrensprodukte in ihre physiologisch verträglichen Salze eignen sich besonders Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure.
Die den als Ausgangsmaterialien dienenden Alkalimetallsalzen der Formel II zugrundeliegenden Pyrido-benzodiazepin-one der Formel IIa, worin A die Gruppe = CH- und B ein Stickstoffatom bedeuten, kann man durch Umsetzung eines 2-Halogen-3-aminopyridins der Formel IV
O-
«h2 Hai
(IV),
worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Säurehalo-genid der o-Nitrobenzoesäure der Formel V
45
HOOC
(V) 5«
welches mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C mit einem Metall oder mit Zinnchlorid in Gegenwart einer anorganischen Säure reduziert werden kann. Die so erhaltene Verbindung der Formel VII
(VII)
IS
kann dann durch Erhitzen auf eine Temperatur von 200°C oder darüber cyclisiert werden.
Die Reduktion der Verbindung der Formel VI erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Methanol, Äthanol oder Dioxan, vorzugsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel bei einer Temperatur von 50°C und unter Anwendung von Druck.
Der Ringschluss der Verbindung der Formel VU zu dem 5,ll-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onder Formel VIII
(VIII)
erfolgt gegegebenenfalls in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels, wie Paraffinöl oder Dekalin, und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Kalium-carbonat, oder in Gegenwart von Kupferpulver.
Die so hergestellte Verbindung der Formel VIII kann dann durch Behandeln mit Methyljodid in heissem Äthanol in Gegenwart von Natronlauge in die entsprechende Verbindung der Formel IIa übergeführt werden (vgl. DE-PSen 1 179 943 und 1 204 680).
Verbindungen der Formel IIa, worin A ein Stickstoffatom und B die Gruppe =CH- bedeuten, lassen sich durch Umsetzung einer 2-Halogen-nicotmsäure der Formel IX
erhalten. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, in Gegenwart eines ss halogenwasserstoffsäurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkalicarbonats, Trialkylamins oder Pyridins, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Dabei entsteht zunächst ein Amid der Formel VI
(IX)
•N-
60 worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit dem o-Phenylendia-(VI) min der Formel X
(X)
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bei Temperaturen oberhalb von 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten, hochsiedenden Lösungsmittels, wie Tetrahydronaphthalin, Dichlor- oder Trichlorbenzol, oder Glykol und eines inerten Gases erhalten, wobei zunächst das 6,1 l-Dihydro-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on der Formel XI
.10
li
(XI)
entsteht, welches anschliessend mittels Methyljodid in Äthanol in Gegenwart von Natronlauge durch 4stündiges Erhitzen bis zum Rückfluss zu dem entsprechenden Pyrido-benzodiazepin-on der Formel IIa umgesetzt wird (vgl. DE-PSen 1238 479 und 1 251 767).
Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind literaturbekannt bzw. lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Methoden herstellen.
Die Pyrido-benzodiazepinone der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie stellen einen neuen Typ von Therapeutika gegen das Asthma bronchiale dar und besitzen entscheidende Vorteile gegenüber den in dieser Indikation üblicherweise eingesetzten ß-Mimetica, indem ihnen die die Herzfrequenz steigernden Nebenwirkungen der ß-Mimetica fehlen. Bei den ß-Mimetica führen diese Nebenwirkungen bereits bei bestimmungsgemässem Gebrauch zu unangenehmen subjektiven Beschwerden. Im Falle einer Überdosierung können sie Anlass einer ernsten Komplikation (z. B. Herzmus-kelnekrosen) sein.
Im Gegensatz zu den ß-Mimetica sind einige der neuen Verbindungen der Formel I darüber hinaus geeignet, beim Asthmapatienten nicht nur für die Erschlaffung der spastisch reagierenden Bronchialmuskulatur zu sorgen, sondern ausserdem eine Verflüssigung des ein zusätzliches Atemwegshindernis darstellenden zähen Schleims zu bewirken.
Es wurden zum Beispiel die Substanzen
A = ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-
pyrido[2,3 -b] [1,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid B = 6,ll-Dihydro-ll-(2-dimethylaminoäthyl)-6-methyl-5H-
pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid C = ó,ll-Dihydro-ll-(3-dimethylaminopropyl)-6-methyl-
5H-pyrido[2,3 -b] [ 1,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid D = 6,11 -Dihydro-6-methyl-11 -(3 -methylaminopropyl)-5H-
pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid E = 1 l-(3-Äthylaminopropyl)-6,1 l-dihydro-6-methyl-5H-
pyrido [2,3 -b] [ 1,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid F = 6,ll-Dihydro-ll-(3-isopropylaminopropyl)-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid G = ll-(2-Diäthylaminoäthyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-
pyrido-[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid H = 6,11-Dihydro-l l-(3-di-n-propylaminopropyl)-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid I = 6,ll-Dihydro-ll-(2-diisopropylaminoäthyl)-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid J = 6,ll-Dihydro-ll-(3-diisopropylaminopropyl)-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid
K = ll-[3-(N-Äthyl-N-isopropylamino)-propyl]-6,ll-di-
hydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid L = 6,ll-Dihydro-6-methyl-ll-(3-pyrrolidinopropyl)-5H-
pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid M = 6,ll-Dihydro-6-methyl-ll-(3-piperidinopropyl)-5H-
pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid N = 6,ll-Dihydro-ll-(3-hexamethyleniminopropyl)-6-
methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydro-
chlorid
O = 6,ll-Dihydro-6-methyl-ll-(2-pyrrolidinoäthyl)-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochIorid P = ll-(2-Diäthylaminoäthyl)-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-
pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-hydrochlorid Q = 5,ll-Dihydro-ll-(2-diisopropylaminoäthyl)-5-methyl-6H-pyrido [2,3 -b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on-hy drochlorid R = 5,ll-Dihydro-ll-(3-dimethylaminopropyl)-5-methyl-
6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on S = 5,ll-Dihydro-ll-(3-diäthylaminopropyl)-5-methyl-6H-
pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-hydrochlorid T = 5,ll-Dihydro-ll-(3-diisopropylaminopropyl)-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-hydrochlorid U = 5,ll-Dihydro-5-methyl-ll-(3-pyrrolidinopropyl)-6H-
pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-hydrochlorid V = 5,ll-Dihydro-5-methyl-ll-(3-piperidinopropyl)-6H-
pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-hydrochlorid W = 5,ll-Dihydro-ll-(3-hexamethyleniminopropyl)-5-
methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-hydro-chlorid auf ihre broncholytische Wirkung am narkotisierten Meerschweinchen, ihre intravenöse akute Toxizität an der Maus und ihre Wirkung auf die Herzfrequenz der narkotisierten Katze, einige dieser Verbindungen auch auf ihre sekretolytische Wirkung untersucht und in dieser Hinsicht mit dem bekannten Broncholyticum Meta-proterenol bzw. Orciprenalin = 3,5-Dihydroxy-a-isopropylamino-methyl-benzylalkohol (Sulfat) verglichen.
Methodik:
Die antiasthmatische Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber dem durch die i.v.-Gabe von 20 7/kg Acetylcholin ausgelösten Bronchospasmus des narkotisierten Meerschweinchens in der Versuchsanordnung nach Konzett und Roessler nach i.v.-Applikation geprüft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten maximalen prozentualen Abschwächung des Bronchospasmus wurde durch graphische Extrapolation eine EDso bestimmt.
Die Prüfung der akuten Toxizität erfolgte an 20 g schweren NMRI-Mäusen beiderlei Geschlechtes nach i.V.-Applikation. Als Vehikel dienten 0,1 ml einer 0,9%igen Kochsalz-Lösung/ 10 g Tier. Aus dem Prozentsatz der innerhalb von 14 Tagen nach den verschiedenen Dosen verstorbenen Tiere wurde die LD50 nach Litchfield & Wilcoxon berechnet.
Die Prüfung des Einflusses auf die Herzfrequenz erfolgte an mit Chloralose/Urethan narkotisierten Katzen beiderlei Geschlechtes in einem Gewicht zwischen 2,3 und 3,5 kg. Die Herzfrequenz wurde mit Hilfe eines Grass-Tachographen 7P4, der durch die R-Zacke des EKG gesteuert wurde, fortlaufend auf einem Grass-Polygraphen ausgeschrieben. Die Prüfsubstanzen wurden über einen in der V. femoralis liegenden Katheder injiziert.
Die Untersuchungen auf die expektorierende Wirkung wurden nach der Methode von Perry, W. and Boyd, E. M.: J. Pharmacol. exp. Therap. 73 (1941) 65, modifiziert von Engelhorn, R. und Pueschmann, S.: Arzneim. Forsch. 21 (1971) 1045, an männlichen Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 450 bis 550 g durchgeführt, die durch i.p.-Applika-
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«0
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tion einer 25 %igen Urethan-Lösung (1,0 g/kg) narkotisiert .
waren. Die Substanzen wurden in den angegebenen Dosierungen, jeweils in 2 ml Aqua dest. p.o. mit der Schlundsonde . verabfolgt. 5 Versuche pro Dosis. Die Berechnung der Sekretionssteigerung erfolgte aus der abgeschiedenen Menge einer s 2-Stunden-Periode nach Substanzgabe gegenüber einem 2-Stunden-Leerwert.
Die dabei gefundenen Versuchsergebnisse sind in den nach-
Tabelle 1
Wirkung gegen das Acetylcholinasthma des Meerschweinchens und akute Toxizität an der Maus nach i.v.-Applikatiön
Substanz
EDso gegenüher gemittelte
an der Maus nach
dem Acetylchoîin-
Wirkungsdauer iA
^.-Applikation
brönchospasmus im Bereich der mg/kg
Vertrauensgrenzeh bei
y/kg i.v.
EDso in min
95 % Wahrscheinlichkeit
A
31
>130
62,3
58,1-66,8
B
148
>110
25,8
22,1-30,2
C
81
>60
30,7
28,2-33,5
D
155 '
45
: 43,2
38,6-48,4
E :
68
>90
56,1
53,5-58,9
F
172
>110
43,5
38,5-49,2
G
44
50
27,1
25,1-29,3 ;
H
95
>70
21,7
20,3-23,2
I
18
40
30,3
28,6-32,1
J "
16,5
50
22,6
20,8-24,6
K
20
-->■■ 80
30,0
27,3-33,0
L
43
'120
22,7
21,6-23,9
M
63
>60 '
10,6
9,9-11,3 '
N
64
> 50 '
12,7
11,4-14,1
o ' "
97
> 30
11,4
9,9-13,1
P
210
110 '
0
53
> 50
27,0
24,1-30,3
R - "
190
> 50
S '
123
>110
T
" 16,5
50
22,2 1
21,0-23,4
U
105
>50
22,9 '
21,4-24,5
V
180
1 >110
13,4
12,2-14,7
W
215
- > 40
13,4
12,2-14,7
Orciprenaliii '
■ 76
22
111,0
103,6—118,9
- -* »* '\Xï\
—
Tabelle 2
ifiva nQY*n
VyJ
rkung auf die Her;
Frequenz der riarkt i.v.-Applikation jusienen rwd uze nacn -
Substanz -
geprüfter Dosenbereich Typ der
«EDio»++
<ied25»++ ;
y/kg i.v. •
Reaktion y/kg y/kg :
A
12,5-16 000
-
.2100
>16 000
C .
A.. - : "
12,5-16 0QÖ
2100
>16 000
C
250 - 4 000
-
>4 000
E
250 - 4 000
—
1 050
. > 4 000 .
î - .
250 - 4 000
— •
1300
> 4 000
J
250 - 4 000
— "
1 950
> 4 000,
K-.. •: '
250 - 4 000.
—
1 350'
> 4 000 ..
L :
250 - 4 000
—
1900
3 950
M ,V -
250 - 4 000
-
1400
> 4 000
O
250 - 4 000
—
>4 000
T
250 - 4 000
~ —
; 1400
3 600
U - .-
250 - 4 000
—
2 300
> 4 000
.V
250 -r 4 000
—
1 100
> 4 000
W: : :
125 - 4 000
-
1200
> 4 000
Orciprenalin
0,45- 8
+
0,7
: ; 2,2
+ — = Senkung der Herzfrequenz +: = Steigerung der Herzfrequenz
- ++ durch graphische Extrapolation ermittelte Dosis, die zu einer 10- bzw. 25 %igen Änderung der Herzfrequenz führte.
folgenden Tabellen 1 bis 3 enthalten. Die Tabelle ! enthält die Werte für die Wirkung gegen das Acetylcholinasthma des Meerschweinchens und der akuten Toxizität an der Maus nach intravenöser Applikation, die Tabelle 2 für die Wirkung auf die Herzfrequenz der narkotisierten Katze nach intravenöser Applikation, die Tabelle 3 die der dosisabhängigen prozentualen Veränderung der Sekretmenge beim Meerschweinchen.
617694
Tabelle 3
Substanz
Dosis
0 prozentuale Veränderung
Y/kg der Sekretmenge
A
5
+ 114
0,5
+ 80
K
0,5
+ 113
J
0,5
+ 108
Wie aus der Tabelle 1 ersichtlich, besitzen die Verbindungen der Formel I gegenüber dem experimentell ausgelösten Asthmaanfall des Meerschweinchens eine dosisabhängige broncholytische Wirkung, die in der Grössenordnung der von Orciprenalin liegt oder sogar darüber hinausgeht. Die Wirkungsdauer der einzelnen Dosis der neuen Verbindungen übertrifft die des bekannten Orciprenalins in signifikanter Weise.
Aus der verlängerten Wirkungsdauer resultiert eine gegenüber dem Orciprenalin etwas gesteigerte akute Toxizität, die bei der absoluten therapeutischen Breite bedeutungslos ist. Vom Orciprenalin unterscheiden sich die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen grundsätzlich in ihrer Nebenwirkung auf das Herz.
Während, wie aus Tabelle 2 zu ersehen ist, das Orciprenalin bereits in sehr niedriger Dosierung als typisches ß-Mimeticum eine positiv chronotrope Wirkung auf die Herzfrequenz ausübt, bleiben die Verbindungen der Formel I von einem derartigen Effekt am Herzen im interessierenden Dosisbereich völlig frei. Erst in hohen Dosen verursachen sie eine mässige Bradykardie, d. h. genau die entgegengesetzte Wirkung des Orciprenalins.
Darüberhinaus besitzen einige der Verbindungen der Formel I überraschenderweise neben ihrer broncholytischen Wirkung bereits in niedriger Dosierung ausgeprägte sekretolyti-sche Eigenschaften, die dem Orciprenalin völlig fehlen.
Beispiel 1
ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
4,52 g (0,02 Mol) 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]-benzodiazepin-5-on, 7,0 g (0,175 Mol) pulverisiertes Natriumhydroxid, 50 ml Aceton und 12 ml 3-Diäthylamino-propylchlorid wurden 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dieser Zeit wurde heiss abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Essigsäure und Äther geschüttelt, die saure wässrige Phase mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und das hierbei abgeschiedene öl mit Äther extrahiert. Nach dem Verdampfen des Äthers wurde der ölige Rückstand destilliert. Man erhielt das 1 l-(3-Diäthylaminopropyl)-6,l l-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on vom Kpo.u 198-200°C in einer Ausbeute von 76% der Theorie.
Das aus der in Dioxan gelösten Base mit konzentrierter Salzsäure erhaltene Hydrochlorid schmolz nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 206-208°C.
Die gleiche Verbindung wurde erhalten, wenn Natriumhydroxid durch Kaliumhydroxid oder Kaliummethylat ersetzt wurde.
Beispiel 2
lI-(2-DimethyIaminoäthyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]-benzodiazepin-5-on
9,0 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzo-diazepin-5-on wurden in 200 ml absolutem Xylol heiss gelöst mit 2,1 g 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach tropfte man 5,3 g 2-
Dimethylaminoäthylchlorid zu und erhitzte weitere 16 Stunden unter Rückfluss. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Äther und Wasser geschüttelt, die organische Phase wurde abgetrennt und mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Dann wurde die saure wässrige Phase mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl mit Äther extrahiert. Nach dem Verdampfen des Äthers wurde der Rückstand destilliert. Man erhielt 7,0 g (59% der Theorie) ll-(2-Dime-thylaminoäthyl)-6,ll-dihydro-6-methyI-5H-pyrido[2,3-b][l,5J-benzodiazepin-5-on-vom Kpo.oi 163-164° C.
Beispiel 3
ll-(3-Dimethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on 4,5 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzo-diazepin-5-on wurden mit 0,83 g 55%igem Natriumhydrid in Mineralöl in 100 ml absolutem Xylol 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dazu gab man 7 g p-ToIuoIsuIfonsäure-3-dime-thylaminopropylester und erhitzte weitere 14 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen saugte man ab und extrahierte das Filtrat mit verdünnter Essigsäure. Aus der sauren Phase wurde die Base mit konzentriertem Ammoniak als Öl abgeschieden und in Äther aufgenommen. Nach dem Verdampfen des Äthers wurde der Rückstand destilliert. Man erhielt 2,4 g ll-(3-Dimethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyri-do[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on vom Kpo,o3 180-183°C, das nach Kristallisation aus Cyclohexan und Umkristallisation aus Benzin bei 98,5-100°C schmolz.
Beispiel 4
ll-(2-Methylaminoäthyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on a) 18,1 g (0,08 Mol) 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on wurden bei Raumtemperatur in 180 ml Dimethylformamid gelöst, mit 2,88 g (0,096 Mol) 80%igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 45 Minuten bei 60°C gerührt. Danach wurden 17,7 g (0,096 Mol) 2-(N-Benzyl-methylamino)-äthylchlorid zugetropft und 30 Minuten bei 120°C gerührt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand in Chloroform/verdünnter Essigsäure gelöst, die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht. Die sich als Öl abscheidende Base wurde in Chloroform aufgenommen, das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand destilliert. Man erhielt bei Kp 0,05 212-216°C, 22,4 g (75% der Theorie) ll-[2-(N-Benzyl-methyIamino)-äthyl]-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodia-zepin-5-on.
b) 13,5 g dieser Substanz wurden in 175 ml Methanol gelöst und mit Palladiumkohle bei 50°C und 50 at hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Fliessmittel : Chloroform -I- Methanol + n-Penan + konzentrierter Ammoniak = 68 + 15 + 15+2). Nach der Destillation des eingedampften Eluats (Kp0,07 184-186°C) erhielt man 4,5 g ll-(2-Methylami-noäthyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzo-diazepin-5-on. Die Ausbeute betrug 22% der Theorie.
Beispiel 5
ll-(3-Methylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on a) 22,5 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]ben-zodiazepin-5-on wurden in 500 ml absolutem Xylol heiss gelöst, mit 5,25 g 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach tropfte man 18 g 3-(n-Benzyl-methylamino)-propylchlorid zu und erhitzte weiter 16 Stunden unter Rückfluss. Das abgekühlte
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Reaktjonsgemisch wurde mit Äther und Wasser geschüttelt, die organische Phase wurde abgetrennt und mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Die saure wässrige Phase wurde mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und die sich als Öl abscheidende Base mit Äther extrahiert. Nach Verdampfen des Äthers wurde der Rückstand destilliert. Man erhielt 20 g ll-[3-(N-Benzyl-methylamino)propyl]-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on vom Kpo.os 225-230°C.
b) 16,4 g dieser Substanz wurden mit Palladiumkohle in Methanol nach der im Beispiel 4b beschriebenen Weise ent-benzyliert und aufgearbeitet. Man erhielt 4,8 g (38% der Theorie) ll-(3-Methylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on vom Kpo,o5182°C,
Beispiel 6
ll-(3-Äthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on a) 18,0 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]ben-zodiazepin-5-on, 400 ml absolutes Xylol, 4,2 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl und 16,8 g 3-(N-Benzyl-äthylamino)-propylchlorid wurden nach der in Beispiel 6a beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt 18 g (56% der Theorie) ll-[3-(N-Benzyl-äthylamino)propyl]-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-onvom Kpo,i2 235-238°C.
b) 18 g dieser Verbindung wurden nach der im Beispiel 4b beschriebenen Weise entbenzyliert und aufgearbeitet. Man erhielt 3,2 g (23% der Theorie) ll-(3-Äthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on vom Kpo,i2 193-195°C.
Beispiel 7
ll-(3-Isopropylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on a) 18 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]beii-zodiazepin-5-on, 180 ml Dimethylformamid, 3,0 g 80%iges Natriumhydrid in Mineralöl und 22,4 g 3-(N-Benzyl-isopro-pylamino)-propylchlorid wurden nach der im Beispiel 5a beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt 17 g ll-[3-(N-Benzyl-isopropylamino)propyl]-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on vom Kpo.oö 222—227°C.
b) 16,3 g dieser Verbindung wurden nach der im Beispiel 4b beschriebenen Weise entbenzyliert und aufgearbeitet. Man erhielt 4,5 g (35% der Theorie) ll-(3-Isopropylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyI-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin vom Kp0,05 183-185°C.
Beispiel 8
ll-(2-Diäthylaminoäthyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
9,0 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzo-diazepin-5-on, 200 ml absolutes Xylol, 1,32 g 80%iges Natriumhydrid in Mineralöl und 6,8 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid wurden analog der im Beispiel 2 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Kpo.oö 183-186°C. Ausbeute: 52% der Theorie.
Beispiel 9
ll-(3-Di-n-propylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
12,2 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzo-diazepin-5-on, 220 ml absolutes Xylol, 2,36 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl und 7,3 g 3-Di-n-propylaminopropyI-chlorid wurden analog der im Beispiel 2 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Kpo,o4 192-195°C, Ausbeute: 65% der Theorie.
617694
Beispiel 10
1 l-(2-Diisopropylaminoäthyl)-6,l l-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on 8,9 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzo-diazepin-5-on, 180 ml absolutes Xylol, 1,95 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl und 7,75 g 2-Diisopropylaminoälhyl-chlorid wurden analog der im Beispiel 2 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Kp0,07 188-191°C, Ausbeute: 71% der Theorie.
Betspiel 11
ll-(3-Diisopropylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on 4,75 g 6,1 l-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzo-diazepin-5-on, 0,63 g 80%iges Natriumhydrid in Mineralöl, 47 ml Dimethylformamid und 3,5 g 3-Diisopropylaminopro-pylchlorid wurden analog der im Beispiel 4a beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Kpo.os 200-203°C, Ausbeute: 79% der Theorie.
Beispiel 12
ll-[3-(N-Äthyl-isopropylamino)propyl]-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
6.8 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzo-diazepin-5-on, 150 ml absolutes Xylol, 1,5 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl und 4,0 g 3-(N-Äthyl-isopropylamino)-propylchlorid wurden analog der im Beispiel 2 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Kpo.os 185-187°C, Ausbeute: 51% der Theorie.
Beispiel 13
ll-(3-Pyrrolidinopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
7.9 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzo-diazepin-5-on und 1,57 g 55 %iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden in 100 ml absolutem Dioxan 45 Minuten bei 80°C gerührt. Danach tropfte man 5,6 g 3-Pyrrolidinopropylchlorid zu und erhitzte 1 Stunde unter Rückfluss. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch von Äther und Wasser gelöst. Die weitere Aufarbeitung erfolgte wie im Beispiel 2 beschrieben.
Kpo,i5 203-206°C, Ausbeute: 63% der Theorie.
Beispiel 14
1 l-(3-Piperidinopropyl)-6,1 l-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on 9,0 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzo-diazepin-5-on, 180 ml absolutes Xylol, 1,92 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl und 6,5 g 3-Piperidinopropylchlorid wurden analog der im Beispiel 2 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Kpo.o9 200-202°C, Ausbeute: 63% der Theorie.
Beispiel 15
11 -(3-Hexamethyleniminopropyl)-6,1 l-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on 7,9 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzo-diazepin-5-on, 100 ml absolutes Dioxan, 1,57 g 55%iges Natriumhydrid in Mineralöl und 6,7 g 3-Hexamethylenimino-propylchlorid wurden analog der im Beispiel 13 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Kpo.os 238-242°C, Ausbeute: 62% der Theorie.
Beispiel 16
ll-(2-Pyrrolidinoäthyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on 7,9 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzo-diazepin-5-on, 100 ml absolutes Dioxan, 1,57 g 55%iges Natriumhydrid in Mineralöl und 5,1 g 2-PyrrolidinoäthylchIo-
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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rid wurden analog der in Beispiel 13 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Kp0,06 183—185°C, Ausbeute: 72% der Theorie.
Beispiel 17
I l-(2-Dimethylaminoäthyl)-5,1 l-dihydro-5-methyI-
6H-pyrido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on -9,0 g 5,1 l-Dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bènzo-diazepin-6-on wurden in 200 ml absolutem Xylol heiss gelöst, mit 2,1 g 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach tropfte man 5,3 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid zu und erhitzte weitere 16 Stunden unter Rückfluss. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde zwischen Äther und Wässer verteilt, die organische Phase abgetrennt und mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Daim wurde die saure wässrige Phase mit konzentriertem wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl mit Äther extrahiert. Nach dem Verdampfen des Äthers wurde der Rückstand destilliert. Man erhielt 5,4 gTl-(2-DimethyIamino-äthyl)-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodia-zepin-6-on vom Kpo,oo6 171-173ÖC.
Nach dem Kristallisieren und Umkristallisieren aus Benzin erhielt man 3,2 g Substanz, die bei 108-110°C schmolz.
''Beispiel 18 1 l-(2-Diäthylaminoäthyl)-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bënzodiazepin-6-on 9,05 g 5,1 l-Dihydro-5-methyI-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on wurden bei 20°C in 90 nil Dimethylformamid gelöst, mit 1,2 g 80%igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 45 Minuten bei 60°C gerührt. Danach wurden 6,55 ml 2-Diäthylamirioäthylchlörid zugetröpft und 30 Minuten bei 120°C gerührt. Nach dërfi Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand mit Chloroform-verdünnter Essigsäure geschüttelt, die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht. Die als Öl abgeschiedene Base wurde in Chloroform aufgenommen, das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand destilliert. Man erhielt 5,6 g (42,8% der Theorie) l l-(2-Diäthylamirio-äthy!)-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodia-zepin-6-on vom Kpo,07 197—199^ ' '
Beispiel 19
1 l-(2-Diisopropylaminoäthyl)'-5,l l-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bénzodiazepin-6-on 4,52 g 5,11 -Dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l ,4]benzo-diazepin-6-on, 45 ml Dimethylformamid, 0,75 g 80 %iges Natriumhydrid in Mineralöl und 4,85 g 2-Dnsopròpylamino-äthylchlorid wurden analog der im Beispiel 18 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Kpo.o? 196-199"C, Ausbeute: 58% derTheorie. '
Beispiel 20
1 l-(3-Dimethylaminoprqpyl)-5,l l-diHydro-5-mëthyl-6H-pyrido[2,3-b][l ,4]ben^ödiazep|n-6-0n * 9,0 g 5,ll-Dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on, 200 ml absolutes Xylol, 2,1150 %iges Natriumhydrid in Mineralöl und 5 ,3'g 3-Dimethylammopropylchlo-rid wurden analog der im Beispiel' 17 beschriebenen Weise . umgesetzt und aufgearbeitet. Kp2,5 202-205°C. Schmelzpunkt 85,5-86,5°C (umkristallisiert aus Petroiattier). Ausbeute: 30% der Theorie.
' Beispiel 21
II -(3-Diäthyiamiriopröpyl)-5,1 l-dihydro-5-methyl-
6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on 5,0 g 5,1 l-Dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on, 10Ö ml absolutes Xylol, l,06 g50%iges
Natriumhydrid und 3,0 g 3-DiäthylaminopropyIchlorid wurden analog der im Beispiel 17 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Kpo,2 212-214°C, Ausbeute: 52% der Theorie.
Beispiel 22
ll-(3-Diisopropylaminopropyl)-5,ll-dihydro-5-methyl-
6H-pyrido[2,3-b][l,4]b8nzodiazepin-6-on 4,75 g 5,ll-Dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on, 47 ml Dimethylformamid, 0,63 g80%iges Natriumhydrid und 3,5 g 3-Diisopropylaminopropylchlorid wurden analog der in Beispiel 18 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Kpo.i 217-220°C, Ausbeute: 42% der Theorie.
Beispiel 23
1 l-(3-Pyrrolidinopropyl)-5,1 l-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][ls4]benzodiazepm-6-on 7,9 g 5,ll-Dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on und 1,57 g 55 %iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden in 100 ml absolutem Dioxan 45 Minuten bei 80°C gerührt. Danach-tropfte man 5,6 g 3-Pyrrolidinopropylchlorid zu und erhitzte eine Stunde unter Rückfluss. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch von Äther und Wasser gelöst. Die weitere Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 17 beschrieben. F. = 119-121°C (aus Cyclohexan), Ausbeute: 57% der Theorie.
Hydrochlorid: aus der Base mit ätherischer Salzsäure in Dioxan. Schmelzpurikt: 218-221°C (aus Isopropanol).
Beispiel 24
ll-(3-Piperidinopropyl)-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on 7,9 g 5,ll-Dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on, 100 ml absolutes Dioxan, 1,57 g 55%iges Natriumhydrid in Mineralöl und 6,15 g 3-Piperidinopropyl-chlorid würden analog der im Beispiel 23 beschriebenen Weise umgésetzt und aufgearbeitet. Kpo,o6 19S-200°C. Ausbeute: 62% derTheorie.
Beispiel 25
1 l-(3-Hexamethyleniminopropyl)-5,1 l-dihydro-5-methyl-
6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on 7,9 g 5,1 l-Dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepîn-6-on, 100 ml absolutes Dioxan, 1,57 g 55%iges Natriumhydrid in Mineralöl und 6,8 g 3-Hexamethylehimino-propylchlorid wurden analog der im Beispiel 23 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Kpo.oe 195-198°C, Ausbeute: 54% der Theorie.
Beispiel 26
1 l-(3-Diäthylaminopropyl)-6,l l-dihydro-6-methyî-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepm-5-on 11,3 g (0,05 Mol) 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzödiazepin-5-on wurden in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Unter Stickstoff wurde mit 0,44 g (0,055 Mol) Lithiumhydrid versetzt und 30 Minuten bei 50°C gerührt. Man fügte tropfenweise eine Lösiing von 9,0 g (0,06 Mol) 3-Diäthylaminopropylchlorid in 20 ml Dimethylformamid zu und erhitzte 2 Stundeft auf etwa 100°C. Man destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab, versetzte den Rückstand mit Ammoniak und extrahierte mit Äther. Der Rückstand des Ätherextraktes wurde destilliert. Man erhielt das 11-(3-Diäthylaminopröpyl)-6,1 l-dihydro-6-methyl-5H-pyrido [2,3-b^[i,5]benzodiazepin-5-on vom Kpo.n 197—1980 C in einer Ausbeute von 71 % der Theorie.
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Die neuen Verbindungen der Formel I können zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Tabletten, Dragées, Gelatinekapseln, Saft oder Aerosolsprays, allein oder zusammen mit ande617694
ren Verbindungen der Formel I eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 5 bis 5000 y, vorzugsweise 50 bis 500 y, die Tagesdosis 0,015 bis 15 mg, vorzugsweise 0,150 bis 1,5 mg.
B
Claims (7)
- 617 694
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als indifferentes organisches Lösungsmittel Xylol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid oder Aceton verwendet.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyrido-benzodiazepin-one der Formel ICKworinRi ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkyl-gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe; R2 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei Ri und R2 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom auch die Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe darstellen können;n die Zahl 2 oder 3; undA ein Stickstoffatom, sofern B die Gruppe =CH- bedeutet; oderB ein Stickstoff atom, sofern A die Gruppe =CH- bedeutet, darstellen, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetallsalz eines Pyrido-benzodia-zepinons der Formel IICKworin M ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einem Amin der Formel IIIRiX-(CH2)n-N (III),worin X eine reaktionsfähige Esterkomponente einer starken organischen oder anorganischen Säure darstellt, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 20 bis 250°C umsetzt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ri eine Benzylgruppe bedeutet, durch hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe in die entsprechende Verbindung, worin Ri Wasserstoff bedeutet, überführt.
- 4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die hydrogenolytische Abspaltung mit Hilfe von katalytisch aktiviertem Wasserstoff bei Temperaturen von 20 bis 100°C und einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 100 atm durchführt.
- 5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Palladium auf Holzkohle verwendet.
- 6. Verfahren zur Herstellung neuer Pyrido-benzodiazepin-one der Formel I, worin Ri, R2, n, A und B die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel IIaCK(IIa)Hdurch Einwirkenlassen von Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Lithiumhydroxyd, Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Kali-ummethylat, Kaliumhydrid oder Natriumamid das entsprechende Alkalimetallsalz der Formel II herstellt und dieses nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 in eine Verbindung der Formel I überführt.
- 7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Alkalimetallsalz der Formel II erst unmittelbar vor der Umsetzung mit dem Amin der Formel III erzeugt.
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