CH562787A5

CH562787A5 - Nnn'n'-tetrasubstd ureas - by reacting nn-disubstd carbamic acid halides with sec-amine and mineral base

Info

Publication number: CH562787A5
Application number: CH82472A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1972-01-20
Filing date: 1972-01-20
Publication date: 1975-06-13
Also published as: CS167342B2; SU472500A3

Description

Im Hauptpatent Nr. 545 281 ist ein Verfahren zur Herstellung von tetrasubstituierten Harnstoffen beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass ein N,N-disubstituierter Carbaminsäurehalogenid mit einem sekundären Amin und Alkali, in konzentrierter wässriger Lösung bei niedriger Temperatur umgesetzt wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung tetrasubstituierter Harnstoffe der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R1 bis R4 je einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, oder R1 und R2 bzw. R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring darstellen, der gegebenenfalls weitere Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome enthält.

Die Alkylreste R1 bis R4 können eine niedrigere oder eine höhere Anzahl an Kohlenstoffatomen aufweisen, sie können geradkettig oder verzweigt sein. Von Interesse sind vor allem solche Verbindungen der Formel (1), in denen R1 bis R4 Alkylreste mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen sind.

Sofern R1 und R2 bzw. R3 und R4 mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, sind Verbindungen der Formel
EMI1.2
oder gemischte Harnstoffe der Formel
EMI1.3
bevorzugt, worin n und m positive ganze Zahlen von 2 bis 6 sind und R3 und R4 je einen Alkylrest bedeuten. Verbindungen der Formeln (2) und (3) können z. B. Aziridin-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Hexamethyleniminreste an die Carbonylbrücke gebunden enthalten. Wenn der von R1 und R2 bzw.

R3 und R4 mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, gebildete heterocyclische Ring ausser dem Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom enthält, kommen vorwiegend Verbindungen der Formeln
EMI1.4
in Betracht, worin X und X' je ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR-Gruppe ist, wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und n, m, p und q positive ganze Zahlen darstellen, die klein sind, wobei vorzugsweise n und m bzw.

p und q einander gleich sind. Als wichtige Verbindungen der Formeln (4) bis (6) seien solche genannt, die einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest mit einem oder zwei Heteroatomen enthalten, insbesondere einen Rest der Formel
EMI1.5
worin X die oben angegebene Bedeutung hat. Als Beispiel für einen Rest der Formel (7) sei der Morpholinorest genannt.

Die tetrasubstituierten Hamstoffe können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden.

Die allgemein verwendete Methode ist die Umsetzung von N,N-disubstituierten Carbaminsäurehalogeniden mit sekundären Aminen, die nach der Gleichung
EMI1.6
verläuft. Dieses Verfahren hat den Nachteil, dass 2 Mol Amin für die Herstellung von 1 Mol Harnstoff benötigt werden, dass die starke Wärmetönung der Reaktion technisch schwer zu beherrschen ist und dass sich u. U. die Abtrennung des entstandenen Harnstoffs von den gebildeten Salzen schwierig gestaltet. Andere bekannte Methoden haben ebenfalls Nachteile, wie z. B. die Bildung lästiger Nebenprodukte oder einen unerwünschten Aufwand an zusätzlichen und evtl. teuren Reaktionspartnern.

Es wurde nun gefunden, dass man tetrasubstituierte Harnstoffe nach einem Verfahren herstellen kann, welches die Nachteile der bekannten Methoden nicht aufweist.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von N,N,N',N'-tetrasubstituierten Harnstoffen ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein N,N-disubstituiertes Carbaminsäurehalogenid der Formel
EMI2.1
worin X ein Halogenatom darstellt und R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem sekundären Amin der Formel
EMI2.2
worin Ra und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und wasserfreiem Ammoniak ohne Lösungsmittel, in dem herzustellenden tetrasubstituierten Harnstoff als Lösungsmittel vorzugsweise zwischen etwa -20 und + 1200 C umsetzt.

Die Reaktion verläuft z. B. nach der Bruttogleichung (R1R2)NCOCl + (R3R4)NH + NH3 e (R1R2)NCON (R3R4) + NH4Cl, so dass pro Mol Carbaminsäurechlorid 1 Mol Harnstoff erhalten wird. Als Nebenprodukte entstehen nur anorganische Salze.

Die Verwendbarkeit von Ammoniak als säurebindendes Mittel ist besonders überraschend, denn die Dialkylcarbaminsäurechloride reagieren sowohl mit aliphatischen Aminen wie auch mit Ammoniak. Erstaunlicherweise wurde nun gefunden, dass die Dialkylcarbaminsäurechloride in Anwesenheit von Ammoniak und sekundären aliphatischen Aminen selektiv nur mit letzteren reagieren. Zweckmässig setzt man in einer ersten Reaktionsstufe das Dialkylcarbaminsäurechlorid, welches aus Dialkylamin und Phosgen hergestellt wird, mit einer ungefähr äquivalenten Menge Dialkylamin um und behandelt das Gemisch in einer zweiten Stufe mit Ammoniak. Dieses wird vorteilhaft gasförmig eingeleitet.

Die Reaktion kann folgendermassen dargestellt werden:
EMI2.3

Man arbeitet vorzugsweise bei 40 bis 70" C. Das Ammonchlorid fällt quantitativ grobkristallin aus und kann abfiltriert werden. Das in der zweiten Stufe eingeleitete Ammoniakgas reagiert nicht mit dem anwesenden freien Dialkylcarbaminsäurechlorid, sondern setzt das Dialkylamin aus seinem Salz frei, worauf dieses mit dem Dialkylcarbaminsäurechlorid reagiert. Es entsteht kein Dialkylharnstoff. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem geschlossenen System durchgeführt.

Den Endpunkt der Umsetzung erkennt man daran, dass kein Ammoniakgas mehr aufgenommen wird, was sich in einem Druckanstieg im Reaktionsgefäss äussert. Es ist auch möglich, das Carbaminsäurechlorid gleichzeitig mit Dialkylamin und Ammoniak zu behandeln.

Nach Beendigung der Reaktion lässt man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen und trennt den Harnstoff durch Filtration vom kristallinen Ammoniumchlorid ab.

Durch Extraktion des Ammoniumchloridrückstandes mit Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol usw.

und Einengen der Extrakte kann ein weiterer Anteil Harnstoff isoliert werden. Auf diese Weise werden Ausbeuten von über 95% der Theorie erreicht.

Die Verwendung von wasserfreiem Ammoniak als säurebindendes Mittel bietet besondere Vorteile: Die Wärmetönung der Reaktion ist gut kontrollierbar, da die Bildung des Ammoniumchlorides weniger exotherm ist als die Bildung von Wasser im Falle der Verwendung gemäss Hauptpatent von z. B. Natriumhydroxyd als Base. Ausserdem ist die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches sehr einfach, da lediglich das grobkristallin ausfallende Ammoniumchlorid abgetrennt und kein Wasser abdestilliert werden muss. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise kontinuierlich. Man erhält praktisch reinen tetrasubstituierten Harnstoff. Die Reaktion wird bei einem pH-Wert zwischen etwa 9 und 11,5, vorzugsweise zwischen 10 und 11, durchgeführt.

Als Ausgangsstoffe kommen für das erfindungsgemässe Verfahren z. B. folgende in Betracht: N,N-disubstituierte Carbaminsäurechloride:
N,N-Dimethylcarbaminsäurechlorid,
N,N-Diäthylcarbaminsäurechlorid, N,N-Dibutylcarbaminsäurechlorid,
N,N-Diisobutylcarbaminsäurechlorid,
N,N-Diisoamylcarbaminsäurechlorid,
N,N-Diisoheptylcarbaminsäurechlorid,
Pyrrolidinocarbaminsäurechlorid,
Piperidinocarbaminsäurechlorid,
Morpholinocarbaminsäurechlorid,
N,N-Dibenzylcarbaminsäurechlorid,
N-Methyl-N-äthylcarbaminsäurechlorid, N-MethylN-cyclohexylcarbaminsäurechlorid.

Sekundäre Amine:
Dimethylamin, Diäthylamin, Dibutylamin, Diisobutylamin, Methyl-äthylamin, Diisoamylamin, Diisoheptylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Dibenzylamin, Methylcyclohexylamin u. a.

Statt der oben genannten Chloride können auch andere Halogenide N,N-disubstituierter Carbaminsäuren verwendet werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann vorteilhaft mit dem bereits erwähnten neuen Verfahren zur Herstellung von N,N-disubstituierten Carbaminsäurehalogeniden verknüpft werden.

Nach diesem Verfahren werden N,N-disubstituierte Carbaminsäurechloride der Formel
EMI3.1
in sehr guter Ausbeute erhalten, wenn man ein sekundäres Amin der Formel (R1R2)NH mit Phosgen in hochsiedenden Lösungsmitteln oder vorzugsweise in dem herzustellenden Carbaminsäurechlorid selbst als Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur (etwa zwischen 60 und 1600 C), vorzugsweise bei 80 bis 950 C, umsetzt. Das Amin und das Phosgen werden vorteilhaft gleichzeitig und kontinuierlich zusammengegeben, wobei das Phosgen in einem durch technischapparative Faktoren bedingten Überschuss von 5 bis 10% vorhanden sein soll. Das Verfahren wird vorzugsweise kontinuierlich durchgeführt. Die Reaktion erfolgt in einem Reaktionsgefäss mit Rührer, in welchem sich das gewünschte Carbaminsäurechlorid von einem früheren Ansatz als Lösungsmittel befindet.

Bei gleichzeitigem Zulauf des Amins und Einleiten von Phosgen läuft die Reaktion bei entsprechender Temperatur selbsttätig ab. Das gebildete Carbaminsäurechlorid wird kontinuierlich in ein zweites Gefäss abgelassen. Das erhaltene Rohprodukt ist genügend rein, so dass es für die Umsetzung mit einem sekundären Amin zu tetrasubstituiertem Harnstoff ohne weitere Aufarbeitung verwendet werden kann.

Das in der beschriebenen Weise kontinuierlich anfallende N,N-disubstituierte Carbaminsäurechlorid kann nun, ebenfalls kontinuierlich, einem zweiten Reaktionsgefäss zugeführt werden, in welchem es mit einem sekundären Amin umgesetzt wird. Das erhaltene Reaktionsgemisch kann nun in einem dritten Reaktor mit Ammoniakgas behandelt werden.

Die dickflüssige Suspension wird zentrifugiert oder unter Vakuum scharf abgenutscht. Das Filtrat besteht aus praktisch reinem tetrasubstituiertem Harnstoff. Die Einleitung von gasförmigem sekundärem Amin oder gasförmigem Ammoniak geschieht im geschlossenen System, vorzugsweise unter leichtem Überdruck (20 bis 40 mm Hg.).

Die erfindungsgemässen tetrasubstituierten Harnstoffe spielen in der präparativen organischen Chemie eine Rolle als Reaktionspartner, z. B. als Chlorierungskatalysator und insbesondere als Lösungsmittel bei verschiedenen Reaktionen (s. a. Angew. Chemie, 75, 1059 [1963j). Ihre Anwendbarkeit in der Technik war jedoch aufgrund der bisher bekannten umständlichen und teuren Herstellungsverfahren begrenzt. Das vorliegende Verfahren macht solche Harnstoffverbindungen nunmehr leicht zugänglich und gestattet somit deren vorteilhafte Eigenschaften auch für technische Prozesse auszunutzen.

In den nachfolgenden Beispielen bedeuten die Teile, wenn nichts anderes angegeben ist, Gewichtsteile, die Prozente Gewichtsprozente, und die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
In einem Reaktionsgefäss mit 1500 ml Nutzinhalt werden 1075 Teile Dimethylcarbaminsäurechlorid vorgelegt und bei 50 bis 60 unter Rühren 450 Teile Dimethylamingas eingeleitet. Die Gaseinleitung erfolgt im geschlossenen System, wobei ständig ein leichter Überdruck (20-40 mm Hg) vorhanden sein soll. Anschliessend werden 175 Teile Ammoniakgas in das Reaktionsgemisch eingeleitet. Am Ende der Reaktion wird kein Ammoniak mehr aufgenommen, so dass der Druck im geschlossenen System wächst. Es wird noch eine halbe Stunde nachgerührt, die dicke Suspension auf 10 gekühlt, gründlich abgenutscht oder zentrifugiert. Das Filtrat besteht aus 1050 Teilen praktisch reinem Tetramethylharnstoff. Aus dem Ammonchlorid-Nutschkuchen können mit einem Lösungsmittel, z.

B. mit Methylenchlorid, Toluol usw., noch weitere 60 Teile Tetramethylharnstoff extrahiert werden. Damit beträgt die Ausbeute, auf das eingesetzte Dimethylcarbaminsäurechlorid berechnet, 96% der Theorie.

Beispiel 2
In einem Reaktionsgefäss mit 1500 ml Nutzinhalt werden 322,5 Teile Dimethylcarbaminsäurechlorid vorgelegt und bei 85-90 C unter Rühren gleichzeitig und regelmässig pro Stunde 45 Teile Dimethylamingas und 108 Teile Phosgen unter Niveau eingeleitet, bis innerhalb 7 Stunden insgesamt 315 Teile Dimethylamingas und 756 Teile Phosgen eingeleitet worden sind. Darauf wird das Gemisch auf 50 gekühlt und bei 50 bis 60 unter Rühren weitere 450 Teile Dimethylamingas eingeleitet. Diese Gaseinleitung erfolgt im geschlossenen System, wobei im Reaktionsgefäss ständig ein leichter Überdruck (20-40 mm Hg) vorhanden sein soll. Anschliessend werden, ebenfalls im geschlossenen System, noch 175 Teile Ammoniak eingeleitet. Am Ende der Reaktion wird kein Ammoniak mehr aufgenommen und der Druck wächst an.

Die dickflüssige Suspension wird auf 20 gekühlt, gründlich abgenutscht oder zentrifugiert. Das Filtrat besteht aus 1050 Teilen praktisch reinem Tetramethylharnstoff.

Beispiel 3
In einem Reaktor mit 250 ml Nutzinhalt werden 350 Teile (ca. 300 ml) Dimethylcarbaminsäurechlorid vorgelegt und bei 85 bis 90" unter Rühren gleichzeitig und regelmässig pro Stunde 60 Teile Dimethylamingas und 140 Teile Phosgen eingeleitet. Das entstandene Dimethylcarbaminsäurechlorid fliesst kontinuierlich in zwei nacheinander geschaltete Reaktoren ab. Im ersten Reaktor wird das Dimethylcarbaminsäurechlorid im Gegenstrom mit 60 Teilen Dimethylamin pro Stunde und im zweiten Reaktor mit 24 Teilen Ammoniakgas pro Stunde in Reaktion gebracht. Die dickflüssige Suspension, welche den zweiten Reaktor verlässt, wird zentrifugiert.

Das Filtrat besteht aus praktisch reinem Tetramethylharnstoff. Auf diese Weise werden pro Stunde 145 Teile Tetramethylharnstoff erhalten, was einer Ausbeute von 93,5% der Theorie, berechnet auf das eingesetzte Dimethylamin, entspricht.

Wird das Dimethylamingas im Beispiel 1 durch eine äquivalente Menge Diäthylamin, Pyrrolidin oder Morpholin ersetzt, so entstehen folgende unsymmetrische tetrasubstituierte Harnstoffe:
EMI4.1

<tb> Beispiel <SEP> Amin <SEP> Produkt <SEP> Siedepunkt
<tb> Beispiel <SEP> 4 <SEP> OH <SEP> HC <SEP> OH <SEP> Kpt2 <SEP> = <SEP> 74-75
<tb> <SEP> 3 <SEP> II <SEP> / <SEP> 2 <SEP> 5
<tb> <SEP> NH <SEP> N-O-N
<tb> <SEP> > 2H5 <SEP> H <SEP> 5 <SEP> 2H5
<tb> <SEP> 11 <SEP> 0
<tb> <SEP> < <SEP> 9I3
<tb> Beispiel5 <SEP> 5 <SEP> NCNX <SEP> Ko,02 <SEP> = <SEP> 550
<tb> <SEP> H3 <SEP> 0/
<tb> <SEP> HO
<tb> <SEP> 3 <SEP> \ <SEP> II
<tb> Beispiel <SEP> 6 <SEP> HN <SEP> o <SEP> N-C-N <SEP> 0 <SEP> Kp8 <SEP> = <SEP> 113
<tb> <SEP> H3 <SEP> 0/
<tb>
Beispiel 7
Werden in den Beispielen 2 und 3 statt je 100 Teile Dimethylamin 162 Teile Diäthylamin und als Lösungsmittel das entsprechende

Carbaminsäurechlorid eingesetzt, so entsteht Tetraäthylharnstoff
EMI4.2
Siedepunkt bei 12 mm Hg: 94-95 ; Ausbeute 95 % der Theorie.

Beispiel 8
Werden in den Beispielen 2 und 3 statt je 100 Teile Dimethylamin 189 Teile Piperidin und als Lösungsmittel das entsprechende Carbaminsäurechlorid eingesetzt, so entsteht Di-piperidylharnstoff
EMI4.3
Siedepunkt bei 13 mm Hg: 152-154 ; Schmelzpunkt: 42 bis430.

Beispiel 9
Wird in den Beispielen 2 und 3 das in das zweite Reaktionsgefäss eingeleitete Dimethylamin durch eine äquivalente Menge Dibenzylamin ersetzt, so entsteht der unsymmetrische N,N-Dimethyl-N' ,N' -dibenzyl-harnstoff
EMI4.4
Siedepunkt bei 0,03 mm Hg: 162-165 .

25
30
35 40 45 50 55 60 65

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N,N,N' ,N' -tetra-substi- tuierten Harnstoffen der allgemeinen Formel EMI4.5 worin R1 bis R4 je einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, oder Rj und R2 bzw. R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N,N-disubstituiertes Carbaminsäurehalogenid der Formel EMI4.6 worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom darstellt, mit einem sekundären Amin der Formel EMI4.7 worin R3 und R4 die angegebene Bedeutung haben, und wasserfreiem Ammoniak umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen von -20" C bis + 120 C vorgenommen wird.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als N,N-disubstituiertes Carbaminsäurehalogenid ein Chlorid verwendet.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N,N-disubstituiertes Carbaminsäure chlorid mit dem sekundären Amin und das erhaltene Gemisch anschliessend bei 40 bis 70" C mit wasserfreiem Ammoniak behandelt.

4. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung kontinuierlich vorgenommen wird.

5. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Carbaminsäurehalogenid in Form des rohen Reaktionsgemisches eingesetzt wird, wie es durch Umsetzung von Phosgen mit einem Amin der Formel R1R2NH erhältlich ist, worin R1 und R2 die im Patentanspruch angegebene Bedeutung haben.

6. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von N,N-disubstituierten Carbaminsäurechloriden bzw. sekundären Aminen der Formel (8) bzw.

(9) ausgeht, worin R1 bis R4 Alkylreste mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen sind, oder worin R1 und R2 und gegebenenfalls R3 und R4 mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, der ausser dem N-Atom kein weiteres Heteroatom enthält, oder worin R1 und R2 und gegebenenfalls R3 und R4 mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der ausser dem Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom enthält.

Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.