Claims (1)
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 5- und 7-Stellung durch basische Gruppen substituierten s-Triazolo(l,5-a)pyrimidinen der Formel I
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sowie deren Salze.
The invention relates to a process for the preparation of s-triazolo (1,5-a) pyrimidines of the formula I which are substituted in the 5- and 7-positions by basic groups
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and their salts.
In dieser Formel bedeuten R2 und R4 Wasserstoff, Harlogen, gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1-4 C-Atomen, oder gegebenenfalls im Kern substituierte Aralkyl-Aryl- oder heterocyclische Reste, R1 und Rqs gleiche oder verschiedene freie oder durch gleiche oder verschiedene Reste substituierte Aminogruppen, wobei diese Reste Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Alkoxygruppen darstellen, aber auch gegebenenfalls substituierte Hydrazino- oder Guanidinoreste bedeuten.
In this formula, R2 and R4 denote hydrogen, Harlogen, identical or different alkyl radicals with 1-4 carbon atoms, or aralkyl-aryl or heterocyclic radicals optionally substituted in the nucleus, R1 and Rqs are identical or different free or substituted by identical or different radicals Amino groups, these radicals representing alkyl, cycloalkyl, alkenyl, hydroxyalkyl, alkylaminoalkyl, alkoxy groups, but also optionally substituted hydrazino or guanidino radicals.
Von den Verbindungen, die der Formel I entsprechen, ist bisher nur das 5,7-Diamino-s-triazolo(l ,5-a)-pyrimidin bekannt (Rl=R3=NH2). [Y. Makisumi, Chem. Pharmac. Bdl.
Of the compounds which correspond to formula I, only 5,7-diamino-s-triazolo (1,5-a) -pyrimidine is known (Rl = R3 = NH2). [Y. Makisumi, Chem. Pharmac. Bdl.
(Tokyo) 9, 802 (1961)J.
(Tokyo) 9, 802 (1961) J.
Es wurde überraschend gefunden, dass diesen neuen Verbindungen im Tierversuch günstige und ähnlich wirkenden bekannten Verbindungen überlegene coronargefässerweiternde Wirkungen zukommen. Die Untersuchungen wurden am isolierten Säugetierherz nach der Methode nach Langendorff [Pflügers Archiv 61 ,219 (1895)] in der Modifikation nach Ryser und Willbrandt [Arch. int. pharmacodyn. XCVI 131 (1953)1 durchgeführt. Es zeigte sich dabei, dass u.a. die Verbindungen 5-(p-Hydroxyäthylamino)-7-diäthylamino-s-triazolo- (1 ,5-a)pyrimidin und das 5-Furfurylamino-7-benzylamino-s- -triazolo(l ,5-a)pyrimidin die 10-20fache coronargefässerweiternde Wirkung im Verhältnis zu Euphyllin oder Theocor haben.
It has surprisingly been found that these new compounds have superior coronary vasodilator effects in animal experiments, which are favorable and similarly acting known compounds. The investigations were carried out on the isolated mammalian heart using the Langendorff method [Pflügers Archiv 61, 219 (1895)] in the modification according to Ryser and Willbrandt [Arch. int. pharmacodyn. XCVI 131 (1953) 1. It turned out that i.a. the compounds 5- (p-Hydroxyäthylamino) -7-diethylamino-s-triazolo- (1, 5-a) pyrimidine and the 5-furfurylamino-7-benzylamino-s-triazolo (l, 5-a) pyrimidine the 10 Have a 20-fold coronary vasodilator effect in relation to Euphyllin or Theocor.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, wenn Triazolo(l ,5-a)pyrimidine der Formel II
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worin R5 und Re Halogenatome, Alkylmercapto- oder Alkoxygruppen sind, R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel R3H umsetzt und dann das erhaltene, in 7-Stellung durch R, substituierte s-Tri azolo (1,5-a)pyrimidin mit einer Verbindung der Formel R1H oder bei entsprechenden Bedingungen nur mit Verbindungen mit dem gleichen Substituenten (R1 = R3) sofort das s-Triazolo (1 ,5-a)pyrimidin an beiden Stellen R5 und R6, in Gegenwart säurebindender Mittel reagieren lässt.
The new compounds are obtained according to the invention when triazolo (l, 5-a) pyrimidines of the formula II
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in which R5 and Re are halogen atoms, alkyl mercapto or alkoxy groups, R2 and R4 have the meaning given above, are reacted with a compound of the formula R3H and then the resulting s-triazolo (1,5- a) pyrimidine with a compound of the formula R1H or under appropriate conditions only with compounds with the same substituent (R1 = R3) immediately react the s-triazolo (1, 5-a) pyrimidine at both R5 and R6, in the presence of acid-binding agents leaves.
In den bei dieser Verfahrensweise als Ausgangsverbindungen benutzten Halogenverbindungen kommt als Halogenatom vorzugsweise Chlor vor. Die Umsetzung wird in an sich bekannter Weise vorgenommen. Geht man von einem substituierten 5,7-Dichlor-s -triazdlo(1,5-a)pyrimidinaus, so wird unter milden Reaktionsbedingungen z.B. bei Raumtemperatur, zuerst das Chloratom in der 7-Stellung ausgetauscht, worauf unter schärferen Reaktionsbedingungen, z.B. Siedetemperatur des Lösungsmittels oder unter Druck das Halogenatom in der 5-Stellung durch eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ersetzt wird.
In the halogen compounds used as starting compounds in this procedure, the halogen atom is preferably chlorine. The implementation is carried out in a manner known per se. If one starts from a substituted 5,7-dichloro-s -triazdlo (1,5-a) pyrimidine, under mild reaction conditions e.g. at room temperature, first the chlorine atom in the 7-position is exchanged, whereupon under more severe reaction conditions, e.g. The boiling point of the solvent or under pressure the halogen atom in the 5-position is replaced by an optionally substituted amino group.
Bei sofortiger Anwendung schärferer Reaktionsbedingungen werden die Halogenatome in 5- und 7-Stellung in einem Arbeitsgang ausgetauscht. Als Lösungsmittel werden vorwiegend Wasser-Alkohol-Gemische, Alkanole, gegebenenfalls Toluol, Dioxan oder Chloroform verwendet. Zum Binden der bei der Reaktion gegebenenfalls freiwerdenden Halogenwasserstoffsäure werden die im Überschuss eingesetzten Amine der allgemeinen Formeln R3H oder R1H, tertiäre Amine oder Alkalicarbonate verwendet. Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte erfolgt in üblicher Weise, indem die Endprodukte von den gebildeten Halogenverbindungen abgetrennt und durch Umkristallisation, Destillation, Sublimation oder Extraktion gereinigt werden.
If more severe reaction conditions are used immediately, the halogen atoms in the 5- and 7-positions are exchanged in one operation. The solvents used are predominantly water-alcohol mixtures, alkanols, optionally toluene, dioxane or chloroform. The amines of the general formulas R3H or R1H, tertiary amines or alkali metal carbonates, which are used in excess, are used in order to bind the hydrohalic acid which may be liberated in the reaction. The reaction products are worked up in the customary manner, in that the end products are separated off from the halogen compounds formed and purified by recrystallization, distillation, sublimation or extraction.
Werden als Ausgangsverbindungen 5-Halogen-7-alkoxy (alkylmercapto)s-triazolo( 1 ,5-a)pyrimdine eingesetzt, so werden diese Verbindungen vorzugsweise bei Siedetemperaturen der Lösungsmittel z.B. Äthanol, Dioxan mit den im Über- schuss eingesetzten Aminen der Formel R3NH umgesetzt. Dabei spaltet sich Alkylmercaptan oder Alkohole ab. In der Lösung hinterbleibt das Endprodukt, das wie oben angegeben, gereinigt wird.
If 5-halo-7-alkoxy (alkylmercapto) s-triazolo (1,5-a) pyrimdines are used as starting compounds, these compounds are preferably used at the boiling point of the solvent, e.g. Ethanol, dioxane reacted with the amines of the formula R3NH used in excess. In the process, alkyl mercaptan or alcohols are split off. The end product remains in the solution and is purified as indicated above.
Die als Ausgangsprodukte benötigten substituierten 5,7 -Dichlor-s-triazolo(l ,5-a)pyrimidine werden in üblicher Weise durch Umsetzung der 5,7-Dihydroxyverbindungen mit Phosphoroxychlorid gegebenenfalls in Gegenwart von Dimethylformamid oder N,N-Dimethylanilin dargestellt. Die 5-Halo- gen-7-alkoxy-s-triazolo (1 ,5a)pyrimidine gewinnt man aus den 5,7-Dichlor-Verbindungen durch Umsetzung mit Natriumalkoholat bei niederen Temperaturen, die 5-Halogen-7 -alkylmercapto-s-trinzolo(l ,5-a-)pyrimidine durch Reaktion der 5,7-Dichlor-Verbindungen mit Hydrogensulfiden und anschliessende Alkylierung.
The substituted 5,7-dichloro-s-triazolo (1,5-a) pyrimidines required as starting materials are prepared in the customary manner by reacting the 5,7-dihydroxy compounds with phosphorus oxychloride, optionally in the presence of dimethylformamide or N, N-dimethylaniline. The 5-halo-7-alkoxy-s-triazolo (1, 5a) pyrimidines are obtained from the 5,7-dichloro compounds by reaction with sodium alcoholate at low temperatures, the 5-halo-7-alkylmercapto-s- trinzolo (l, 5-a-) pyrimidine by reaction of the 5,7-dichloro compounds with hydrogen sulfides and subsequent alkylation.
Die benötigten substituierten 5,7-Dihydroxy-s-triazolo (l,5-a)pyirimidine werden, soweit sie nicht bekannt sind, in üblicher Weise durch Kondensation eines gegebenenfalls substituierten 3-Amino-l,2,4-triazols mit einem gegebenenfalls substituierten Malonester gewonnen.
The substituted 5,7-dihydroxy-s-triazolo (l, 5-a) pyirimidines required are, if they are not known, in the customary manner by condensation of an optionally substituted 3-amino-l, 2,4-triazole with an optionally substituted malonic ester obtained.
Die erhaltenen Verbindungen können durch Behandlung mit Säuren in ihre Salze überführt werden.
The compounds obtained can be converted into their salts by treatment with acids.
PATENTANSPRUCH
PATENT CLAIM
Verfahren zur Herstellung von in 5- und 7-Stellung durch basische Gruppen substituierten s-Triazolo( 1 ,5-a)pyrimidinen der Formel l
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sowie deren Salze, worin R2 und R4 Wasserstoff, Halogen, gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1-4 C-Atomen oder gegebenenfalls im Kern substituierte Aralkyl, Aryl- oder heterocyclische Reste, R1 und R3 gleiche oder verschiedene freie oder durch gleiche oder verschiedene Reste substituierte Aminogruppen, wobei diese Reste Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Alkylaminealkyl-, Alkoxygruppe darstellen, ferner gegebenenfalls substituierte Hydrazino oder Guanidinogruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass ein Triazolo (1,5-a)pyrimidin der Formel II
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worin Rs und R6 für Halogenatome,
Process for the preparation of s-triazolo (1, 5-a) pyrimidines of the formula I which are substituted in the 5- and 7-positions by basic groups
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and their salts, in which R2 and R4 are hydrogen, halogen, identical or different alkyl radicals with 1-4 C atoms or aralkyl, aryl or heterocyclic radicals optionally substituted in the nucleus, R1 and R3 substituted identical or different free radicals or by identical or different radicals Amino groups, these radicals being alkyl, cycloalkyl, alkenyl, hydroxyalkyl, alkylamino-alkyl, alkoxy groups, further optionally substituted hydrazino or guanidino groups, characterized in that a triazolo (1,5-a) pyrimidine of the formula II
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where Rs and R6 are halogen atoms,
Mercapto-, Alkylmercapto- oder Alkoxygruppen stehen, mit einer Verbindung der Formel R3H und dann das erhaltene, in 7-Stellung durch R substituierte s-Triazolo-(1,5-a)-pyrimidin mit einer Verbindung der Formel R1H oder bei entsprechenden Bedingungen nur mit Verbindungen mit dem gleichen Substituenten (R1=Rs) sofort das s-Triazolo-1,5-a)-pyrimidin an beiden Stellen R5und R6, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umgesetzt wird.
Are mercapto, alkylmercapto or alkoxy groups with a compound of the formula R3H and then the resulting s-triazolo- (1,5-a) -pyrimidine substituted in the 7-position by R with a compound of the formula R1H or under appropriate conditions only with compounds with the same substituent (R1 = Rs) is the s-triazolo-1,5-a) -pyrimidine reacted immediately at both positions R5 and R6 in the presence of acid-binding agents.
UNIIRANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmlttels durchgeführt wird.
UNIIR CLAIMS
1. The method according to claim, characterized in that the reaction is carried out in the presence of a solvent.
2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das säurebindende Mittel ein Amin oder ein Alkalikarbonat ist.
2. The method according to claim, characterized in that the acid-binding agent is an amine or an alkali metal carbonate.
3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Wasser oder in einem Wasser -Alkohol-Gemisch durchgeführt wird, wenn die Reste R5 und R6 in der genannten Formel II Halogen bedeuten.
3. The method according to claim, characterized in that the reaction is carried out in water or in a water-alcohol mixture when the radicals R5 and R6 in the formula II are halogen.
4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Basen durch Säuren in ihre Salze übergeführt werden.
4. The method according to claim, characterized in that the bases obtained are converted into their salts by acids.