Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 2,3 -Dihydro-5-arr'l-l H- 1 4-benzodiazepine, von deren 4-Oxyden und der Salze von beiden.
Die erfindungsgemäss hergestellten, Verbindungen über einen Einfluss auf das zentrale Nervensystem aus und sind besonders bedeutungsvoll als Mittel zur Beseitigung von Angstzuständen, als Beruhigungsmittel, als Mittel gegen Konvulsionen und als solche mit muskelentspannenden Eigenschaften.
Die neuen 1,4-Benzodiazepine sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
EMI1.1
deren 4-Oxyde und Salze von beiden, worin X Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, Y Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, niedriges Alkyl oder niedriges Alkoxy und R eine Polyfluorniedrigalkylgruppe bedeuten.
Der Ausdruck niedriges Alkyl umfasst sowohl geradkettige wie verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt sind Gruppen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl und t-Butyl. Niedriges Alkoxy umfasst Äthergruppen, in denen die niedrige Alkylgruppe die obige Bedeutung besitzt. Beispiele sind Methoxy, Äthoxy und Propoxy. Der Ausdruck Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei für X vorzugsweise Chlor und für Y vorzugsweise o-Fluor steht.
Der Ausdruck Polyfluorniedrigalkyl bezieht sich auf niedrige Alkylradikale, die mit mehr als einem Fluoratom substituiert sind, wie z.B. 2,2,2-Trifluoräthyl, Trifluormethyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl usw. Bevorzugt werden Polyfluor niedrigalkylreste, die zwei a-Wasserstoffatome enthalten, d.h.
Reste der allgemeinen Formel R,CH2, worin Rf den Poly fluoralkylrest bedeutet. Bevorzugt sind Verbindungen, in denen Rf Trifluormethyl ist, wie z.B. in den 1 -(2,2,2-Trifluor- äthyl)-substituierten Verbindungen.
Die Verbindungen können in Form ihrer therapeutisch annehmbaren Salze verwendet werden. Diese Salze umfassen solche, die entweder mit anorganischen oder organischen Säuren hergestellt werden. Solche sind z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
EMI1.2
worin X, R und Y die oben gegebene Bedeutung haben und R6 einen hydrolysierbaren Rest bedeutet, einer Hydrolyse und Dekarboxylierung unterworfen wird, dass gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ihre 4-Oxyde überführt werden und dass die Verbindungen der Formel (I) oder die 4-Oxyde davon als solche oder in Form ihrer Salze gewonnen werden.
Die Hydrolyse wird durchgeführt, indem man Verbindungen der Formel (II) mit basischen Reagentien, wie z.B.
Alkalimetallhydroxyden, Erdalkalimetallhydroxyden oder tertiären organischen Aminen, behandelt. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Triäthylamin sind spezifische Beispiele dafür. Die Dekarboxylierung geht bei Raumtemperatur langsam, bei Anwendung von Hitze oder in einem stark sauren Medium schnell vor sich.
Die Ausgangsmaterialien können gemäss dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
EMI2.1
worin X, Y, R und R6 die oben genannten Bedeutungen haben. Die 4-Oxyde der Verbindungen der Formel (I) können durch die allgemeine Formel
EMI2.2
dargestellt werden, worin X, Y und R die obige Bedeutung haben. Die 4-Oxyde können durch kontrollierte Oxydation der Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, wobei z.B. Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure, verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren.
Beispiel I
Herstellung von 7-Chlor-2.3-dihydro-I -(2,2,2-trifluoräthyI)- -5-(o-fluorphenyl)-IH-1.4-benzodiazepin
4,1 g Äthyl-7-chlor-2,3 -dihydro-1 -(2,2,2-trifluoräthyl)-5- - (o-fluorphenyl)- 1 H- 1 ,4-benzodiazepin-3-lrarboxylat werden in 40 ml Dioxan gelöst und in Gegenwart von 40 ml verdünnter wässeriger Natriumhydroxydlösung sechs Stunden lang bei Raumtemperatur und unter Stickstoff gerührt. Das Rühren wird bei Rückflusstemperatur 4 Stunden lang fortgesetzt. Es wird sodann das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, die getrennte organische Schicht dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft.
Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther erhält man 7-Chlor-2,3-dihydro-1- -(2,2,2-trifluoräthyl)-5-(o-fluorphenyl)-lH-1 ,4-benzodiazepin, Schmelzpunkt 81-830C.
Beispiel 2
Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-1 -(2,2,2-trijluoräthyl)- -5-(o-Jluorphenyl)-1H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd
0,1 g 7-Chlor-2,3-dihydro-l -(2,2,2-trifluoräthyl)-5-(o-fluor- phenyl)-lH-1,4-benzoditazepin werden in 10 ml 1,2-Dichlor äthan gelöst, worauf 0,06 g 85%igem-Chlorperbenzoesäure zugegeben werden. Das Gemisch wird über Nacht bei 40-500C gerührt, sodann 4 Stunden lang auf 60-65"C erhitzt und drei Stunden auf Rückflusstemperatur gekocht, währenddessen man den Reaktionsablauf mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Das gekühlte Reaktionsprodukt wird sodann chromatographiert, wobei Silicagel und Hexan verwendet werden.
Das Gemisch wird mit Äther eluiert, bis sämtliches gelbgefärbte Material aus der Säule entfernt ist. Es wird sodann das Silicagel mit Methylacetat gewaschen, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser geschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird getrennt und über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird verdampft und man erhält die verunreinigte gewünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 160-1620C. Nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid und Hexan erhält man 7-Chlor-2,3-dihydro- 1 .(2,2,2-trifluoräthyl)-S-(o-fiuorphenyl)- -lH-l ,4-benzodiazepin4-oxyd, Schmelzpunkt 163-1 64,i0C.
Analog zu den obigen Beispielen können weitere Verbindungen der Formel (I) und ihre 4-Oxyde hergestellt werde wie beispielsweise: 7-Chlor-2,3-dihydro-1 -(2,2,2-trifluoräthyl)-5-(o-fluorphenyl)- -1H-1,4-benzodiazepin, 7-Chlor-2,3dihydro-1 -(2,2,2-trifluoräthyl)-5-phenyl- 1 H- ,4- -benzodiazepin, 7-Nitro-2,3-dihydro- 1 -(2,2,2-trifluoräthyl)-5-(o-fluorphenyl) -1H-l ,4-benzodiazepin, 7-Chlor-2,3 -dihydro-1 -(2,2,2-trifluoräthyl)-5-(o-chlorphenyl) - 1 H-1 ,4-benzodiazepinhydrochlorid, 7-Chlor-2,3 -dihydro-1 -(2,2,2-trifluoräthyl) -5-(o-fluorphenyl)- -1H-l ,4-benzodiazepin-4-oxyd, 7-Chlor-2,3-dihydro-1 -(2,2,2-trifluoräthyl)-5-(o-chlorphenyl) -1H-I
,4-benzodiazepin, 7-Chlor-2,3-dihydro-1 -(2,2,2-trifluoräthyl)-5-(p-trifluormethyl- pheny4)-1H-1,4-bemodiazepin.
7-Chlor-2,3 -dihydr 1 -(2,2,2-trifluoräthyl)-5-(m-nitrophenyl) -IH-I ,4-benzodiazopin, 7-Nitro-2,3-dihydro-1 -trifluormethyl-5-(p-toluyl)-lH-1 ,4- -benzodiazepin, 7-Trifluormethyl-2,3 -dihydro- 1 -(2,2,3,3,3 -pentaaluorpropyl)- -Nl-(m-anisyl)-lH-1,4-benzodiazepin.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre 4-Oxyde und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze üben einen Einfluss auf das zentrale Nervensystem aus, wie durch pharmakologische Standardmethoden festgestellt worden ist, und sind wertvolle Beruhigungsmittel, beziehungsweise Mittel zur Beseitigung von Angstzuständen. Ausrd sind die neuen Verbindungen wertvolle Mittel gegen Konvulsionen und haben muskelerschlaffende Eigenschaften.
Bei den pharmakologischen Untersuchungen wurden erhebliche Unterschiede zwischen einer Beruhigungs- dosis und einer Dosis, die eine neurologische Beeinträchtigung bewirkt, festgestellt Das therapeutische Verhältnis (Verhältnis der wirksamen Dosis, die erforderlich ist, um eine neurologische Beeinträchtigung zu verursachen, zur effektiven Dosis, die erforderlich ist, um eine beruhigende Wirkung zu erzielen) ist bei den erfindungsgemässen Verbindungen bedeutend höher, als das bei den zur Zeit bekannten analogen Verbindungen beobachtete Verhältnis.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten verabreicht werden. Nornralerweise wird ein geeigneter pharmazeutischer Träger verwendet. Der Träger wird je nach Verabreichungsform, physikalischen Eigenschaften der Verbindungen und üblicher pharmazeutischer Praxis gewählt. Der Träger sollte nicht mit der aktiven Verbindung reagieren. Bevorzugt werden die erfindungsgemässen Verbindungen oral verabreicht, obwohl parenterale und topische Verabreichungen auch möglich sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die aktiven Verbindungen dieser Erfindung enthalten, können in Form von Tabletten, Kapseln. Sirupe, Elixiere, Suspensionen, Salben und Cremen verwendet werden
Bei der Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen können solche pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, wie z.B.
Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Harze und Vaseline, verwendet werden.
PATENTANSPROCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer l-Polyfluoralkylbenzodiazepine der allgemeinen Formel (I)
EMI3.1
und deren Salzen, worin X Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, Y Halogen, Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, niedriges Alkyl oder niedriges Alkoxy und R eine Polyfluorniedrigalkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dess man eine Verbindung der allgerneinen Formel (II)
EMI3.2
worin X, R und Y die oben gegebene Bedeutung haben und R6 einen hydrolysierbaren Rest bedeutet, einer Hydrolyse und Dekarboxylierung unterwirft und die Verbindungen der Formel (I) als solche oder in Form ihrer Salze gewinnt.
II. Gemäss dem Verfahren nach Patentanspruch I her gestellte Verbindung.
UNTERANSPROCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass diese Reaktionen in alkalischem Milieu erfolgen.
2 Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dekarboxylierung unter Anwendung von Hitze durchführt.
3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Ausgangsverbindung R die 2,2,2-Trifluoräthylgruppe bedeutet
4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Ausgangsverbindung X Chlor bedeutet
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The invention relates to a process for the preparation of new 2,3-dihydro-5-arr'l-l H-1 4-benzodiazepines, of their 4-oxides and the salts of both.
The compounds prepared according to the invention have an influence on the central nervous system and are particularly important as agents for eliminating anxiety, as sedatives, as agents against convulsions and as such with muscle-relaxing properties.
The new 1,4-benzodiazepines are compounds of the general formula (I)
EMI1.1
their 4-oxides and salts of both, in which X is halogen, trifluoromethyl or nitro, Y is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, nitro, hydroxy, lower alkyl or lower alkoxy and R is a polyfluoro-lower alkyl group.
The term lower alkyl includes both straight-chain and branched, saturated hydrocarbon radicals containing up to 6 carbon atoms. Groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl and t-butyl are preferred. Lower alkoxy includes ether groups in which the lower alkyl group has the above meaning. Examples are methoxy, ethoxy and propoxy. The term halogen includes fluorine, chlorine, bromine or iodine, where X is preferably chlorine and Y is preferably o-fluorine.
The term polyfluoro lower alkyl refers to lower alkyl radicals substituted with more than one fluorine atom, e.g. 2,2,2-trifluoroethyl, trifluoromethyl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl, etc. Preference is given to polyfluoro lower alkyl radicals which contain two α-hydrogen atoms, i.
Radicals of the general formula R, CH2, in which Rf denotes the poly fluoroalkyl group. Preferred are compounds in which Rf is trifluoromethyl, e.g. in the 1 - (2,2,2-trifluoroethyl) -substituted compounds.
The compounds can be used in the form of their therapeutically acceptable salts. These salts include those made with either inorganic or organic acids. Such are e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, formic acid, succinic acid, maleic acid and p-toluenesulfonic acid.
The inventive method for the preparation of the new compounds is characterized in that a compound of the general formula (II)
EMI1.2
in which X, R and Y have the meaning given above and R6 is a hydrolyzable radical, is subjected to hydrolysis and decarboxylation, that the compounds of the formula (I) thus obtained are converted into their 4-oxides and that the compounds of the formula ( I) or the 4-oxides thereof are obtained as such or in the form of their salts.
The hydrolysis is carried out by mixing compounds of formula (II) with basic reagents, e.g.
Alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides or tertiary organic amines. Sodium hydroxide, potassium hydroxide and triethylamine are specific examples. Decarboxylation is slow at room temperature, and rapid with the application of heat or in a strongly acidic medium.
The starting materials can be obtained according to the following reaction scheme:
EMI2.1
wherein X, Y, R and R6 have the meanings given above. The 4-oxides of the compounds of formula (I) can be represented by the general formula
EMI2.2
are represented in which X, Y and R have the above meanings. The 4-oxides can be prepared by the controlled oxidation of the compounds of formula (I), e.g. Peracids such as m-chloroperbenzoic acid can be used.
The following examples explain the process according to the invention.
Example I.
Preparation of 7-chloro-2,3-dihydro-I - (2,2,2-trifluoroethyI) -5- (o-fluorophenyl) -IH-1,4-benzodiazepine
4.1 g of ethyl 7-chloro-2,3-dihydro-1 - (2,2,2-trifluoroethyl) -5- - (o-fluorophenyl) -1 H-1,4-benzodiazepine-3-irarboxylate become dissolved in 40 ml of dioxane and stirred in the presence of 40 ml of dilute aqueous sodium hydroxide solution for six hours at room temperature and under nitrogen. Stirring is continued at reflux temperature for 4 hours. The mixture is extracted with methylene chloride, the separated organic layer is washed three times with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated.
After the residue has been recrystallized from petroleum ether, 7-chloro-2,3-dihydro-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -5- (o-fluorophenyl) -lH-1,4-benzodiazepine, melting point 81, is obtained -830C.
Example 2
Preparation of 7-chloro-2,3-dihydro-1 - (2,2,2-trijluoroethyl) -5- (o-jluorophenyl) -1H-1,4-benzodiazepine-4-oxide
0.1 g of 7-chloro-2,3-dihydro-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -5- (o-fluorophenyl) -lH-1,4-benzoditazepine in 10 ml of 1,2 -Dichloroethane dissolved, whereupon 0.06 g of 85% chloroperbenzoic acid are added. The mixture is stirred overnight at 40-500C, then heated to 60-65 "C for 4 hours and refluxed for three hours, during which the reaction is monitored by thin layer chromatography. The cooled reaction product is then chromatographed using silica gel and hexane .
The mixture is eluted with ether until all yellow colored material is removed from the column. The silica gel is then washed with methyl acetate, the solvent is removed in vacuo, the residue is dissolved in methylene chloride and shaken with saturated sodium bicarbonate solution and water. The methylene chloride solution is separated and dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated and the contaminated desired compound is obtained with a melting point of 160-1620C. After recrystallization from methylene chloride and hexane, 7-chloro-2,3-dihydro-1. (2,2,2-trifluoroethyl) -S- (o-fluorophenyl) - -lH-1,4-benzodiazepine-4-oxide, Melting point 163-164, 10 ° C.
Analogously to the above examples, further compounds of the formula (I) and their 4-oxides can be prepared such as, for example: 7-chloro-2,3-dihydro-1 - (2,2,2-trifluoroethyl) -5- (o- fluorophenyl) -1H-1,4-benzodiazepine, 7-chloro-2,3dihydro-1 - (2,2,2-trifluoroethyl) -5-phenyl-1H-, 4- -benzodiazepine, 7-nitro-2 , 3-dihydro- 1 - (2,2,2-trifluoroethyl) -5- (o-fluorophenyl) -1H-l, 4-benzodiazepine, 7-chloro-2,3-dihydro-1 - (2,2, 2-trifluoroethyl) -5- (o-chlorophenyl) -1 H-1, 4-benzodiazepine hydrochloride, 7-chloro-2,3-dihydro-1 - (2,2,2-trifluoroethyl) -5- (o-fluorophenyl ) -1H-1,4-benzodiazepine-4-oxide, 7-chloro-2,3-dihydro-1 - (2,2,2-trifluoroethyl) -5- (o-chlorophenyl) -1H-I
, 4-benzodiazepine, 7-chloro-2,3-dihydro-1 - (2,2,2-trifluoroethyl) -5- (p-trifluoromethyl-pheny4) -1H-1,4-bemodiazepine.
7-chloro-2,3-dihydr 1 - (2,2,2-trifluoroethyl) -5- (m-nitrophenyl) -IH-I, 4-benzodiazopine, 7-nitro-2,3-dihydro-1-trifluoromethyl -5- (p-toluyl) -lH-1, 4- -benzodiazepine, 7-trifluoromethyl-2,3-dihydro- 1 - (2,2,3,3,3-pentaaluorpropyl) - -Nl- (m- anisyl) -lH-1,4-benzodiazepine.
The compounds of general formula (I) prepared according to the invention, their 4-oxides and their pharmaceutically acceptable salts exert an influence on the central nervous system, as has been established by standard pharmacological methods, and are valuable sedatives or agents for eliminating anxiety. The new compounds are also valuable agents against convulsions and have muscle-slacking properties.
The pharmacological studies have found significant differences between a calming dose and a dose that causes neurological impairment. The therapeutic ratio (the ratio of the effective dose required to cause neurological impairment to the effective dose required in order to achieve a calming effect) is significantly higher with the compounds according to the invention than the ratio observed with the analogous compounds known at present.
The compounds according to the invention can be administered alone or in combination with other medicaments. A suitable pharmaceutical carrier will normally be used. The carrier will be chosen according to the mode of administration, physical properties of the compounds and common pharmaceutical practice. The wearer should not react with the active compound. The compounds according to the invention are preferably administered orally, although parenteral and topical administrations are also possible. The pharmaceutical compositions containing the active compounds of this invention can be in the form of tablets, capsules. Syrups, elixirs, suspensions, ointments and creams can be used
In the preparation of the pharmaceutical compositions, such pharmaceutically acceptable solvents as e.g.
Water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, resins and petroleum jelly can be used.
PATENT CLAIM 1. Process for the preparation of new l-polyfluoroalkylbenzodiazepines of the general formula (I)
EMI3.1
and their salts, in which X is halogen, trifluoromethyl or nitro, Y is halogen, hydrogen, trifluoromethyl, nitro, hydroxy, lower alkyl or lower alkoxy and R is a polyfluoro-lower alkyl group, characterized in that a compound of the general formula (II) is
EMI3.2
in which X, R and Y have the meaning given above and R6 is a hydrolyzable radical, is subjected to hydrolysis and decarboxylation and the compounds of the formula (I) are obtained as such or in the form of their salts.
II. According to the method of claim I produced connection.
SUBSCRIBED
1. The method according to claim I, characterized in that these reactions take place in an alkaline medium.
2 Process according to claim 1 or dependent claim 1, characterized in that the decarboxylation is carried out with the application of heat.
3. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that in the starting compound R is the 2,2,2-trifluoroethyl group
4. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that in the starting compound X is chlorine
** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.