CH517687A

CH517687A - Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioessigsäurederivaten

Info

Publication number: CH517687A
Application number: CH1447671A
Authority: CH
Inventors: Gerhard Dr Baschang; Joerg Dr Frei; Charles Dr Morel; Oskar Dr Wacker
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-07-09
Filing date: 1969-07-09
Publication date: 1972-01-15
Also published as: IL34872A0; DE2033959A1; CH517067A; NL7009808A; CH517064A; ES381581A1; ES381582A1; ES381578A1; AT299177B; ZA704720B; CH517068A; US3743663A; AU1728970A; CH517688A; BE753172A; FR2059498A1; SU370772A3; ES381579A1; ES381583A1; ES381580A1

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Aryltbioessigsäurederivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioessigsäurederivaten.

Verbindungen der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in welcher Rt eine Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, sowie die Alkali- und Erdalkalimetallsalze der unter die allgemeine Formel I fallenden freien Carbonsäuren, sind bis jetzt nicht bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen sowie die Alkali- und Erdalkalimetallsalze der unter die allgemeine Formel I fallenden freien Carbonsäuren, die peroral oder rektal verabreicht werden können, interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie zeigen insbesondere hypolipämische Wirksamkeit, die sich z. B. an der Senkung des Cholesterin- und Triglyceridspiegels im Blut und Leber bei mehrmaliger oraler Verabreichung an männlichen Ratten nach Standardmethoden nachweisen lässt. Das Oesamtcholesterin wird nach R.

Richterich und K. Lauber [vgl. Klin. Wochenschr.

40, 1252-1256 (1962)] direkt im Serum bestimmt.

Ferner werden nach J. Folch et al. [vgl. J. Biol. Chem.

226, 497 (1957)] Serum- sowie Leberlipide extrahiert und Triglyceride und Gesamtcholesterin mit dem Autoanalyzer nach G. Kessler und H. Lederer [vgl.

Automation in der analytischen Chemie (1965), Technicon GmbH, Frankfurt/M, Seiten 863-872, bzw. W.

D. Block et al., ibid. Seiten 970 und 9711 bestimmt.

Bei diesen Versuchen zeigen insbesondere die 2-(4b,5 ,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- heptansäure, 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- 5-methyl-hexansäure, 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- octansäure und die 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ylthio)- heptansäure eine gute hypolipämische Wirkung bei hohem therapeutischem Index. Darüber hinaus besitzen einige der von der allgemeinen Formel I umfassten Verbindungen, insbesondere die 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- heptansäure, entzündungshemmende Wirkung.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I beduetet R1 als Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, z. B. die Methyl-, Sithyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 3,3-Dimethyl-butyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder Decylgruppe.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist, und der Alkali- und Erdalkalimetallsalze von Carbonsäuren, die unter die allgemeine Formel I fallen, besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.2
in welcher R1, R2 und X die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein saures Alkalioder Erdalkalimetallsalz einer von der allgemeinen Formel II umfassten Dicarbonsäure bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxid erhitzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure der allgemeinen Formel I in ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz überführt.

Zweckmässig wird die thermische Zersetzung bei Temperaturen zwischen etwa 50-200 vorgenommen, bis die Kohlendioxidentwicklung beendet ist. Gegebenenfalls wird die Decarboxylierung durch Zusatz von Katalysatoren, wie z. B. Kupferpulver, oder von organischen Basen, wie z. B. Chinolin, gefördert.

Die von der allgemeinen Formel II umfassten Dicarbonsäuren können beispielsweise durch Umsetzung eines Alkalimetallsalzes von 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ol bzw. -2-thiol mit einem durch den Rest R1 substituierten Brommalonsäurediäthylester und anschliessende Hydrolyse des erhaltenen, durch R1 substituierten 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy bzw.

-2-ylthio-malons äurediäthylesters zur freien Malonsäure hergestellt werden. Das 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ol wird z. B. wie folgt hergestellt: Man geht von
2-(m-Methoxy-benzyliden)cyclohexanon [vgl. R. Baltzli et al., J. Am. Chem. Soc. 77, 624 (1955)] aus, das man katalytisch in Gegenwart von Raney-Nickel zum
2-(m-Methoxybenzyl)-cyclohexanon reduziert; das Reduktionsprodukt spaltet in Gegenwart von konz. Schwefelsäure intramolekular 1 Mol Wasser ab und geht unter Ringschluss in das 2-Methoxy-5, 6,7, 8-tetrahydro-fluoren über, welches katalytisch in Gegenwart von Palladiumkohle zum 2-Methoxy-4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren hydriert wird; der erhaltene Äther wird mittels Jodwasserstoffsäure gespalten.

Zur Herstellung II, des 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-thiol, geht man von
1 4,4a,9a-Hexahydro-fluoren [vgl. W. Treibs und E. Heyner, Chem. Ber. 90, 2285 (1957)] aus. Konz. Schwefelsäure und Essig säurehydrid führen diese Verbindung in rohe 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-sulfonsäure über, welche Phosphoroxychlorid in das 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-sulfonychlorid umwandelt. Das Sulfonychlorid wird mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid zum Thiol reduziert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten 3 Asymmetriezentren. Dementsprechend sind 8 enantiomere Formen und 4 Racemate möglich. In den Verbindungen, die durch katalytische Hydrierung des Fluorensystems bzw. des 5,6,7,8-Tetrahydrofluorensystems erhalten wurden, liegen in der 4b- und 8a-Stellung cisständige Wasserstoffe vor. In diesem Fall existieren nur 4 enantiomere Formen und 2 Racemate. Dieses Auftreten von Isomeren kann bei der Aufarbeitung insofern zu Schwierigkeiten führen, als die gebildeten Racemate der von der allgemeinen Formel I umfassten Carbonsäuren unterschiedliche Kristallisationstendenz besitzen. Aus diesem Grund führt die Bildung von nicht kristallisierenden Racematen zu einer Ausbeuteverschlechterung.

In anderen Fällen kann auch ein Gemisch zweier kristalliner Racemate erhalten werden, was sich darin äussert, dass der Schmelzpunkt der so erhaltenen Produkte zwischen den Schmelzpunkten der reinen Komponenten liegt. Die nicht kristallisierbaren diastereoisomeren Racemate der von der allgemeinen Formel I umfassten Carbonsäuren können in kristallisierbare Diastereoisomere übergeführt werden, indem man sie in einen Ester überführt und diesen Ester durch Erhitzen in einem Lösungsmittel in Gegenwart von starken Basen epimerisiert und anschliessend zur Carbonsäure hydrolysiert. Auf diese Weise wird eine weitere, von der Lage des Epimerisierungsgleichgewichts abhängige Menge an kristallisierbarer Säure erhalten. Die Behandlung kann nötigenfalls wiederholt werden.

Als Alkali- und Erdalkalimetallsalze von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren kommen beispielsweise deren Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben von Säure und Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol, Aceton-Wasser.

Entstandene, relativ schwer lösliche Salze können durch Abfiltrieren isoliert werden, leichtlösliche durch Eindampfen des Lösungsmittels. Ferner lassen sich Salze, die im verwendeten Lösungsmittel relativ schwer löslich sind, auch durch doppelte Umsetzung eines andern Salzes der Säure mit der Base oder einem geeigneten Salz derselben herstellen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Alkali- und Erdalkalimetallsalze der unter diese Formel fallenden freien Carbonsäuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,5-10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien und Kapseln, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250 mg, z. B.

50 oder 100 mg, einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes einer von der allgemeinen Formel I umfassten freien Carbonsäure.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10 und 90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B.

mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpeupulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2SoO ) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Sup positoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes und einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Suppositorien und Kapseln näher erläutern: a) 1000 g 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren2-yloxy)-heptansäure oder 2-(4b,5,6,7,8, 8a-Hexahydro-fluoren-2-ylthio)- heptansäure werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) 100 g 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2yloxy)-heptansäure werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in etwa 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. Helv. V) granuliert. Das Granulat wird etwa 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb II-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 260 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.

c) Man bereitet eine Suppositorienmasse aus 10,0 g 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- heptansäure oder 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ylthio)- heptans äure und 163,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 100 mg Wirkstoffgehalt.

d) Um 1000 Kapseln mit je 75 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 75 g 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- heptansäure oder 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ylthio)- heptansäure mit 198,0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 20 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. 13. Sieb III nach Ph. Helv. V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grösse 1.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und von Salzen derselben näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
1,46 g rohe 4b,5,6,7,8, 8a-Hexahydrofluoren-2- yloxy-n-decylmalonsäure werden unter Stickstoff eine Stunde bei 1400 erhitzt und anschliessend durch Säulenchromatographie (Kieselgel Merck; 0,05-0,2 mm; Elutionsmittel Benzol und Benzol : Eisessig = 9: 1) gereinigt. Nach Eindampfen der reinen Fraktionen und Umkristallisation aus Pentan erhält man 0,51 g, 38,7 % der Theorie, 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-yloxy)- dodecansäure, Smp. 99-101 .

Analog erhält man aus 1,56 g roher 4b,5,6,7,8,8 a-Hexahydrofluoren-2-yloxy-n- pentyl-malonsäure 0,25 g (18,2 % der Theorie) 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-yloxy)- heptansäure, Smp. 81--82 (Pentan).

Die als Ausgangsmaterial verwendeten, rohen substituierten Aryloxymalonsäuren werden wie folgt erhalten: a) Eine Lösung von 33,5 g (0,155 Mol)
2-(m-Methoxybenzyliden)-cyclohexanon [vgl. R. Baltzli et al., J. Am. Chem. Soc. 77, 624 (1955)] wird in 350 ml abs. Athanol mit Wasserstoff in Gegenwart von 3 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff wird die Reaktionslösung vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand, das
2-(m-Methoxybenzyl)-cyclohexanon, liegt als Ö1 vor (n 2,0" 1,5374), welches direkt weiterverarbeitet wird.

b) Eine Lösung von 9,7 g (0,0444 Mol) der nach a) erhaltenen Verbindung wird im Eisbad gekühlt. Dann tropft man unter Rühren innerhalb 20 Minuten bei 0-5 117 ml (2,1 Mol) konz. Schwefelsäure zu, rührt noch eine Stunde weiter und giesst das orange gefärbte Reaktionsgemisch auf Eis. Dann wird das Gemisch mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 2n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, welcher kristallisiert, wird mehrmals aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 6,5 g reines 2-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydrofluoren vom Smp. 590, das bei Raumtemperatur unbeständig ist (Ausbeute 73 %).

c) 13,5 g (0,067 Mol) der nach b) erhaltenen Verbindung werden in 200 ml abs. Äthanol gelöst und zu der Lösung eine äthanolische Aufschlämmung von 1,5 g (5 %) Palladium auf Kohlenstoff gegeben. Man hydriert die Lösung bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck, bis 1 Mol Wasserstoff aufgenommen ist, filtriert dann vom Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein. Man erhält 12,8 g eines farblosen Öls, das beim Stehen in der Kälte kristallin erstarrt. Umkristallisation aus Äthanol liefert 11,7 g reines 2-Methoxy-4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluoren vom Smp. 290 (Ausbeute 85,8 % der Theorie).

d) Eine Lösung von 10,9 g (0,054 Mol) der nach c) erhaltenen Verbindung in 50 ml Eisessig und 50 ml 57miger wässriger Jodwasserstoffsäure (d:1,70) wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert es mit Äther. Die organische Phase wird mit 2n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Benzin um, wobei man 7,5 g (73,95; der Theorie)
4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ol vom Smp. 92-94 erhält.

e) Zu einer Lösung von 0,245 g Natrium (10,64 mMol) in 20 ml abs. Athanol fügt man 2,0 g (10,64 mMol) 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-ol.

Unter Einleiten von Stickstoff versetzt man diese Lösung tropfenweise mit 4,03 g (10,63 mMol) Brom-n-decyl-malonsäure-diäthylester und erhitzt das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss. Dann wird das Lösungsmittel am Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Die ätherische Phase schüttelt man mit 0,5n Natriumhydroxidlösung aus, wäscht mit Wasser nach, trocknet über Natriumsulfat und dampft die Ätherlösung am Vakuum ein. Dabei resultieren 5,2 g eines braunen Öls, das man durch Säulenchromatographie (Kieselgel Merck; 0,05-0,2 mm; Elutionsmittel Benzol) reinigt. Man erhält 2,44 g, 47,3 % der Theorie, reinen 4b,5, 6,7,8,8 a-Hexahydrofluoren-2-yloxy-n-decyl- malonsäurediäthylester, n D : :1,4978.

Analog erhält man aus 1,50 g (7,98 mMol)
4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-ol und 2,465 g (7,98 mMol) Brom-n-pentyl-malonsäurediäthylester 1,91 g, 57,5 % der Theorie, 4b,5,6,7,8,8 a-Hexahydrofluoren-2-yloxy-n-pentyl- malonsäurediäthylester, n 2D00 : 1,5034.

f) 1,66 g (3,4 Mol) 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-yloxy-n-decyl- malonsäure-diäthylester werden in einer Lösung von 0,50 g (12,5 mMol) Natriumhydroxid in 35 ml Methanol und 2 ml Wasser 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Wasser aufgenommen, die wässrige Lösung mit Äther gewaschen und mit 2n Salzsäure angesäuert. Das abgeschiedene Öl extrahiert man mit Äther und wäscht dann die ätherische Phase mit Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Ethers wird die rohe 4b,5, 6,7,8,8 a-Hexahydrofluoren-2-yloxy-n-decyl- malonsäure als Ö1 erhalten.

Analog erhält man aus 1,81 g (4,35 mMol) 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-yloxy-n-pentyl- malonsäurediäthylester die 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-yloxy-n-pentyl- malonsäure als Öl.

Beispiel 2
1,90 g rohe 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2 ylthio-n-pentyl-malons äure werden 1/2 Stunde auf 1400 erhitzt und anschliessend durch Chromatographie an Kieselgel (Merck; 0,05 bis 0,2 mm, Elutionsmittel Benzol und Benzol : Eisessig = 50:1) gereinigt. Man erhält 1,15 g, 53,4% der Theorie, reine 2-(4b, 5,6,7,8, 8a-Hexahydrofluoren-2-ylthio)- heptansäure in Form eines leicht gelb gefärbten Öls, n 2D0 : 1,5534.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Man vermischt unter Rühren, Eiskühlung und Ausschluss von Luftfeuchtigkeit 25,50 g (0,25 Mol) 98 % ige Schwefelsäure und 52,0 g (0,5 Mol) Essigsäureanhydrid und fügt bei Raumtemperatur 43,0 g (0,25 Mol) 1,2,3,4,4a,9a-Hexahydro-fluoren zu.

Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur, dann 2 Stunden bei 500 gerührt, auf Eis gegossen, mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Man dampft den Atherextrakt ein und erhält als Rückstand 17,7 g nichtumgesetztes
1 ,2,3,4,4a,9a-Hexahydrofluoren zurück. Die wässrige Phase wird mit konz. Salzsäure angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, der neben anorganischen Salzen hauptsächlich ein Gemisch von 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2- und 4b, 5,6,7,8,8 a-Hexahydro-fluoren-3 -sulfonsäure enthält, wird mit abs. Äthanol extrudiert und die suspendierten Salze von der Äthanollösung abgetrennt.

Man dampft den äthanolischen Extrakt im Vakuum ein. Der Rückstand, der neben dem Sulfonsäuregemisch noch anorganische Salze enthält, wird als Rohprodukt eingesetzt.

b) 38,0 g des nach a) erhaltenen Rückstandes werden unter Rühren und Ausschluss von Luftfeuchtigkeit portionenweise zu 170 ml auf 800 erhitztes Phosphoroxychlorid gegeben. Man rührt das Gemisch 3 Stunden bei 900 weiter, wobei man eine grüne Reaktionslösung erhält. Diese Lösung wird abgekühlt, auf Wasser gegossen und das Gemisch mit Äther extrahiert.

Man trocknet den Ätherextrakt über Magnesiumsulfat und dampft ihn im Vakuum ein. Der Rückstand, ein grünliches Ö1, wird mittels Eluüonschromatographie an einer Säule von neutralem Kieselgel (Merck0, Korngrösse 0,05-0,2 mm) gereinigt. Als Elutionsmittel verwendet man Benzol. Die vereinigten Fraktionen des Rohproduktes werden im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, welcher zu ungefähr gleichen Teilen aus
4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2- und 4b,5 ,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-3-sulfonylchlorid besteht, wird zweimal aus Eisessig umkristallisiert.

Man erhält 6,7 g 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-sulfonylchlorid vom Smp. 93-940; Ausbeute 17%, bezogen auf 25,3 g des nach a) umgesetzten 1,2,3,4,4a,9a-Hexahydrofluorens.

c) Man kocht unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss 2,7 g (0,07 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml abs. Äther und tropft innerhalb 20 Minuten eine Lösung von 5,4 g (0,02 Mol) 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-sulfonylchlorid in 100 ml Ather zu. Das Gemisch wird anschliessend 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, vorsichtig mit 7 ml Essigsäureäthylester und 84 ml 2n Schwefelsäure versetzt und mit Ather extrahiert. Man wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft ihn ein. Man erhält 3,8 g (93,1 % der Theorie) reines
4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-thiol, das als gelbes Öl vorliegt, n 2D0 : 1,5996.

d) Zu einer Lösung von 0,338 g (14,7 mMol) Natrium in 10 ml abs. Äthanol gibt man bei 0 unter Einleiten von Stickstoff eine Lösung von 3,0 g (14,7 mMol) 4b, 5,6,7,8,8 a-Hexahydrofluoren-2-thiol in 10 ml abs. Äthanol. Dann fügt man 4,55 g (14,7 mMol)
Brom-n-pentyl-malonsäurediäthylester, gelöst in 10 ml abs. Äthanol, hinzu und rührt noch 1/2 Stunde bei 00. Nach Abdampfen des Alkohols am Vakuum wird der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt, die ätherische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Reinigung des Rückstandes erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Merck; 0,05-0,2 mm; Elutionsmittel Benzol und Benzol : Essigester = 9: 1).

Man erhält 3,36 g, 52,8 % der Theorie, reinen 4b,5,6,7, 8, 8a-Hexahydrofluoren-2-ylthio-n- pentyl-malonsäurediäthylester, n r) : : 1,5255.

e) Eine Lösung von 2,80 g (6,47 mMol) 4b,5, 6,7,8, 8a-Hexahydrofluoren-2-ylthio-n- pentyl-malonsäurediäthylester in 100 ml Äthanol wird unter Rühren und Einleiten von Stickstoff mit einer wässrigen Kaliumhydroxid-Lösung (2,8 g KOH 86 % in 20 ml Wasser) versetzt und während 7 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man lässt über Nacht stehen, dampft dann den Alkohol am Rotationsverdampfer ab und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Nach Ausziehen mit Ather wird die wässrige Phase mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Eindampfen der mit Wasser neutral gewaschenen, über Natriumsulfat getrockneten ätherischen Phase erhält man 1,90 g rohe 4b,5,6,7,8,8 a-Hexahydrofluoren-2-ylthio-n- pentyl-malonsäure in Form eines Öls.

Beispiel 3
2,50 g roher 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2 yloxy-methyl-malonsäuremonoäthylester werden 2 Stunden unter Stickstoff bei 1400 decarboxyliert. Nach Reinigung mittels Säulenchromatographie (Kieselgel Merck; 0,05-0,2 mm; Elutionsmittel Benzol und Benzol : Essigester = 9:1) erhält man 1,60 g (61,8 % der Theorie) 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-yloxy) propionsäureäthylester, 200 n .1,5232.

Das Ausgangsmaterial, der rohe
4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-yloxy- methyl-malonsäuremonoäthylester, wird wie folgt erhalten: Eine Lösung von 3,25 g (9,03 mMol) 4b, 5,6,7,8,8 a-Hexahydrofluoren-2-yloxy-methyl- malonsäurediäthylester in 20 ml abs. Äthanol wird bei 200 tropfenweise mit einer äthanolischen Kaliumhydroxid-Lösung (0,576 g [8,94 mMol] 87 % ige KOH in 25 ml abs. Äthanol) versetzt. Man rührt 20 Stunden bei Zimmertemperatur, kühlt dann auf 0 ab und säuert das Reaktionsgemisch mit 0,84 ml konz. Salzsäure an. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt (Wasserbadtemperatur 250) und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Man extrahiert mit Äther, wäscht die ätherische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft am Vakuum bei Zimmertemperatur ein.

Der ölige Rückstand wird auf eine Säule mit Kieselgel (Merck; 0,05-0,2 mm) gegeben und - nach Abtrennung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial mit Benzol - das Verseifungsprodukt, der 4b,5,6,7,8,8 a-Hexahydrofluoren-2-yloxy- methyl-malons äuremonoäthylester, mit Benzol : Eisessig = 9:1 eluiert.

Man erhält nach Abdampfen des Lösungsmittels 2,50 g (83,3 % der Theorie) 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-yloxy- methyl-malons äuremonoäthylester in Form eines Öls.

Beispiel 4
1,0 g (3,2 mMol) 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-yloxy)- heptansäure werden in 10 ml abs. Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 69 mg (3,0 mMol) Natrium in 6 ml Äthanol versetzt. Man dampft zur Trockene ein, verreibt den festen Rückstand mit Äther, saugt ab und wäscht mit Äther gründlich nach. Man erhält 1,0 g (99,5% der Theorie) reines Natriumsalz, das schwach hygroskopisch ist und sich zwischen 290-3000 unter allmählicher Braunfärbung zersetzt.

Beispiel 5
In eine durch Auflösen von 0,2 g Ca-Metall (5 mMol) unter CO2-Ausschluss in 20 ml Wasser erhaltene Suspension von Calciumhydroxyd gibt man 3,79 g (12 mMol) 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-yloxy)- heptansäure, gelöst in 150 ml Methanol, und kocht die klare Lösung 10 Minuten am Rückflusskühler. Dann wird im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand wird in Benzin aufgenommen und von wenig unlöslichem Festprodukt abfiltriert. Die Benzinlösung wird im Vakuum zum amorphen Schaum eingedampft; dieser wird in heissem Methanol gelöst, und nach 20stündigem Stehen bei 0 saugt man das kristallisierte Calciumsalz ab und wäscht mit wenig kaltem Methanol nach. Man erhält 2,1 g (62,7% der Theorie) reines Calciumsalz, das sich zwischen 290 und 3000 unter allmählicher Braunfärbung zersetzt.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioessigsäurederivaten der allgemeinen Formel I, EMI5.1 in welcher R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, sowie der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der unter die allgemeine Formel I fallenden freien Carbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI6.1 in welcher R1, R9 und X die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,

oder ein saures Alkalioder Erdalkalimetallsalz einer von der allgemeinen Formel II umfassten Dicarbonsäure bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxid erhitzt und ge wünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure der allgemeinen Formel I in ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz überführt.