Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclohexanderivaten Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Cyclohexanverbindungen der Formel
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worin X einen gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochenen Alkylenrest, Ph einen gegebenenfalls sub stituierten Phenylrest und R eine Cyanogruppe oder einen Carbalkoxyrest bedeutet.
Der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unter brochene Alkylenrest ist vor allem ein niederer Alkylen- oder Oxaalkylenrest, wie ein Propilen-(1,3)-, Butylen- (1,4)-, Butylen-(1,3)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen-(1,5)-, He- xylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-, 2-Methyl- -pentylen-(1,5)-, 3-Äthyl-pentylen-(1,5)-, Heptylen-(2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3-Oxa-pentylen-(1,5)-, 3-Oxa-hexylen- (1,6)-, 3-Oxa-hexylen-(1,5)- oder 2-Methyl-3-oxa-penty- len-(1,5)
-rest.
Der Phenylrest Ph kann unsubstituiert sein oder einen, zwei oder mehr Substituenten enthalten. Als Substituen- ten kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, freie oder substituierte Hydroxygruppen, z.B. niedere Alkoxygrup- pen, Halogenatome oder Trifluoromethylgruppen in Be tracht.
Niedere Alkylreste sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen, gerade oder ver zweigte in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pen- tyl- oder Hexylgruppen. Niedere Alkoxygruppen sind ins besondere Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy- oder Pentyloxygruppen, und als Halogenatome kommen ins besondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.
Der Carbalkoxyrest R ist vor allem ein niederer Car- balkoxyrest, z.B. ein Carbobutoxy-, Carbopropoxy- oder Carbäthoxyrest oder insbesondere ein Carbomethoxyrest.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma kologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer aus geprägten Hemmung der polysynaptischen Reflexüber tragung insbesondere eine hustenstillende Wirkung auf, wie sich im Tierversuch,z.B. an der Katze, zeigt. Ferner besitzen sie, z.B. im Tierversuch, wie z.B. am Kaninchen, eine starke Anti-Morphin-Wirkung. Die neuen Cyano- verbindungen sind ferner Mescalinantagonisten. Die neuen Verbindungen können daher als Antitussiva oder als Analgetika Verwendung finden. Sie können aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Ver bindungen, dienen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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worin einen Piperidino-, Pyrrolidino-, Hexame- thylenimino-
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oder Morpholinorest bedeutet und R" für ein Wasserstoffatorn, einen niederen Alkylrest, eine Hy- droxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogen atom oder eine Trifluoromethylgruppe steht, sowie die Verbindungen der Formel
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worin und R" die angegebenen Bedeutungen ha ben und
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R' einen niederen Alkylrest, z.B.
den Äthylrest oder vor allem den Methylrest bedeutet, und insbesondere der 1-Phenyl-4-piperidino-cyclohexancarbonsäuremethyl- ester, welcher beispielsweise in Form seines Hydrochlorids an Katzen in 5,5'-Dialkylbarbitursäure-Narkose bei in travenöser Gabe in Dosen von<B>3</B> bis<B>10</B> mg/kg eine aus- gesprochene antitussive Wirkung und an Kaninchen in Urethannarkose bei intravenöser Gabe in Dosen von 1 bis 3 mg/kg eine deutliche Anti-Morphin-Wirkung auf weist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin Ph und R die angegebenen Bedeutungen haben und Z eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeu tet, mit einer Verbindung der Formel
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worin X die angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz davon, umsetzt.
Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine mit einer starken organischen oder an organischen Säure veresterte Hydroxylgruppe, z.B. ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, oder eine Arylsulfo- nyloxygruppe, wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, p- Brombenzolsulfonyloxygruppe oder Benzolsulfonyloxy- gruppe.
Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, vor teilhaft in Gegenwart von basischen Mitteln.
In erhaltenen Verbindungen können Substituenten R ineinander umgewandelt werden. So kann man z.B. Cya- nogruppen in Carbalkoxygruppen umwandeln, beispiels weise durch Alkanolyse, d.h. durch Umsetzen mit einem Alkanol in Gegenwart einer starken Säure, z.B. einer Mi neralsäure, wie Schwefelsäure und vorteilhaft in Gegen wart von Ammoniumchlorid.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangs stoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekann ter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder an organischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise ge nannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phos phorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alieylische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bern stein-, Glykol-, Milch-, Äpfell-, Wein-, Zitronen-, Ascor- bin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p- Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Ein bonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy-äthan- sulfon-, Äthylensulfonsäure,
Halogenbenzol- sulfon-, To- luolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin oder Tryptophan.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhal tenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Bezie hungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckge- mäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Je nach den Ausgangsstoffen und der Verfahrens weise können die neuen Verbindungen als Gemische ihrer cis- und trans-Formen oder als reine cis- oder reine trans- Formen vorliegen. Gemische der cis- und trans-Formen können auf Grund der physikalisch-chemischen Unter schiede der Bestandteile in an sich bekannter Weise in die reinen cis- bzw. trans-Formen aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktio nierte Kristallisation.
Bei der Umsetzung der trans-Form eines reaktions fähig verestern Cyclohexanols, wie eines tosylierten Cyclohexanols, entstehen praktisch nur die cis-Verbin- dungen (vgl. Beispiele 1-3).
Die Ausgangsstoffe können gegebenenfalls auch in Form ihrer Salze vorliegen.
Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vor nehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form phar mazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Appli kation geeigneten pharmazeutischen organischen oder an organischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthal ten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tier medizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder Zusatzmitteln für Tier futter verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel<B>1</B></I> 7,1 g (0,02 Mol) 1-Cyano-Iphenyl-4-(p-toluolsulfonyl- oxy)-cyclohexan werden in 10 ml Piperidin gelöst und die klare Lösung 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf 400 wird die Lösung am Vakuum bei einer Badtemperatur von 500 eingedampft. Das so erhal tene Öl wird in 250 ml Toluol gelöst und dreimal mit <B>250</B> ml 2-n. Salzsäure extrahiert. Die salzsauren Lösun gen werden mit 250 ml Toluol nachgewaschen, mit 6-n. Natronlauge stark alkalisch gestellt und dreimal mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloro formlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand ergibt nach der Destillation am Hochvakuum das 1-Phe- nyl-l-eyano-4-piperidino-cyclohexan der Formel
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Das daraus auf übliche Weise hergestellte 1-Phenyl-l- -cyano-4-piperidino-cyclohexan-hydrochlorid wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 216-218'. Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Cyano-l-phe- nyl-4-(p-toluol-sulfonyloxy)-cyclohexan kann folgender- massen hergestellt werden:
9,99 g (0,05 Mol) 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexanon werden in<B>100</B> ml Essigester gelöst und nach Zugabe von <B>0,5 g</B> Platinoxyd unter Normaldruck hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das als Öl zurückbleibende 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexa- nol wird im Hochvakuum abdestilliert und geht bei 132 1360 (0,07 Torr.) über. Das Destillat wird aus Äther um kristallisiert und liefert das 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexa- nol in Kristallen vom F. 112-11411.
5,0 g (0,025 Mol) 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexanol wer den in 30 ml absolutem Pyridin gelöst und die hellgelbe Lösung auf 011 abgekühlt. Hierauf werden<B>7,2 g</B> fein ge mahlenes p-ToIuolsulfonsäurechlorid in Portionen zuge geben und die Lösung 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Zur Aufarbeitung wird die Pyridinlösung auf<B>500 g</B> Eis gegossen und die ausgefallenen Kristalle zweimal mit 400 ml Essigester extrahiert. Die organi schen Phasen werden dreimal mit 400 ml 1-n. Salzsäure und dreimal mit 400 ml Wasser gewaschen. Die vereinig ten Essigesterlösungen werden über Natriumsulfat ge trocknet und bei einer Badtemperatur von max. 4011 einge dampft.
Der Rückstand ergibt nach der Umkristallisa tion aus Äther das 1-Cyano-l-phenyl-4-(p-toluolsulfonyl- oxy)-cyclohexan vom F. 115-117'.
<I>Beispiel 2</I> In analoger Weise wie im Beispiel<B>1</B> beschrieben er hält man aus dem wie unten beschrieben hergestellten 1- -Cyano-l-phenyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)-cyclohexan und Piperidin das 1-Cyano-l-phenyl-4-piperidino-cyclohexan- -hydrochlorid, welches identisch ist mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Cyano-l-phe- nyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)-cyclohexan wurde wie folgt hergestellt: 10 g (0,05 Mol) 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexanon wer den in 100 ml Dioxan gelöst und zu der klaren Lösung 5 g Natriumborhydrid in Portionen zugegeben. Hierauf wird<B>1</B> Stunde am Rückfluss gekocht.
Zur Aufarbeitung wird auf 200 abgekühlt, auf<B>100</B> ml Eis gegossen und das Dioxan am Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wird in<B>250</B> ml Chloroform gelöst und die organische Phase wird der Reihe nach mit<B>250</B> ml Wasser,<B>250</B> ml 2-n. Salzsäure, 250 ml Wasser, 250 ml gesättigter Natrium karbonatlösung und noch zweimal mit 250 ml Wasser gewaschen. Die wässerigen Lösungen werden mit<B>250</B> ml Chloroform nachextrahiert, die organischen Phasen ver einigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Zur weiteren Reinigung wird der ölige Rückstand in <B>100</B> ml Essigester gelöst und über<B>100 g</B> Aluminiumoxyd (Aktivität 11, neutral) chromatograpbiert.
Die ersten mit 1,0 Liter Essigester eluierten Fraktionen ergeben ein Ge misch des cis- und des trans-Isomeren von 4-Cyano-4- -phenyl-cyclohexanol in Form eines nicht kristallisieren den Öls.
<B>10 g</B> dieses Gemisches werden in<B>50</B> ml absolutem Pyridin gelöst, die Lösung auf 00 abgekühlt, 15,0 g fein gemahlenes p-Toluolsulfonsäurechlorid in Portionen zu gegeben und die Lösung 20 Stunden bei Raumtempera tur stehen gelassen. Hierauf wird die Pyridinlösung auf <B><I>500 g</I></B> Eis gegossen und die ausgefallenen Kristalle zwei mal mit<B>600</B> ml Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden dreimal mit<B>500</B> ml 1-n. Salzsäure und dreimal mit<B>500</B> ml Wasser gewaschen. Die vereinig- ten Essigesterlösungen werden über Natriumsulfat ge trocknet und bei einer Badtemperatur von nicht mehr als 400 am Vakuum eingedampft.
Man erhält einen öligen Rückstand, dessen Kristallisation aus Äther Kristalle er- Eribt, welche bei 114-1160 schmelzen und keine Depres sion mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Tosylat zeigt. Beide Verbindungen zeigen identische Infra-Rot-Spek tren (30/, Lösung in Methylenchlorid) und sind im Dünn- schichtchromatogramm (System Chloroform und Toluol 1 : 1, Träger Silicagel, Indikator: Jod) identisch.
Setzt man das in der Mutterlauge vorhandene p-To- luolsulfonat mit Piperidin um, so erhält man das 1-Cya- no-l-phenyl-4-piperidino-cyclohexan-hydrochlorid, wel ches bei 317-319' schmilzt und mit dem oben beschrie benen Produkt nicht identisch ist. <I>Beispiel<B>3</B></I> 12,3g 1-Cyano-l-phenyl-4-piperidino-cyclohexan(her- gestellt gemäss Beispiel 1) werden in 21,2 g Äthanol ge löst, mit 13,8 g 96%iger Schwefelsäure und 2,8 g Ammo niumchlorid versetzt und 7 Stunden im Autoklaven auf <B>1601></B> erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird in 200<B>g</B> Eis und 200 ml Wasser gegeben und bei<B>00</B> mit konzentrierter Na tronlauge auf einen pH-Wert von ca. 11-12 eingestellt. Anschliessend wird sofort dreimal mit<B>je 500</B> ml Chloro form extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit<B>je 300</B> ml Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Der als Öl zu rückbleibende 1 -Phenyl-4-piperidino-cycIohexancarbon- säureaethylester der Formel
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ist im Dünnschichtchromatogramm (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 1 :3, Träger: Silica- gel, Indikator: Jod) einheitlich.
Das auf übliche Weise hergestellte 1-Phenyl-4-piperi- dino-cyclohexancarbonsäure-äthylester-hydrochlorid wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 204-2060.
Ein Gemisch dieser Verbindung und der isomeren Verbindung (vgl. Beispiel 4) schmilzt bei 190-1931. <I>Beispiel 4</I> 18,0 g 1-Phenyl-l-eyano-4-piperidino-cyclohexan (des sen Hydrochlorid bei 317-3190 schmilzt, vgl. Beispiel 2) werden in<B>27,6 g</B> Äthanol gelöst, mit<B>18,0 g</B> 96%iger Schwefelsäure, 0,48 ml Wasser und 3,24 g Ammonium chlorid versetzt und 8 Stunden im Autoklaven auf 1601 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in<B>1,0</B> Liter Wasser gelöst, die wässerige Lösung zweimal mit je 200 ml To luol extrahiert und bei 00 mit gesättigter Soda-Lösung auf den pH-Wert 11-12 eingestellt und dreimal mit<B>je 500</B> ml Chloroform extrahiert, Die organischen Phasen werden zweimal mit<B>je 300</B> ml Wasser nachgewaschen, über Na triumsulfat getrocknet, abgenutscht und das Filtrat ein gedampft.
Der Rückstand ergibt nach der Destillation im Hochvakuum den 1-Phenyl-4-piperidino-cyclo-hexancar- bonsäureäthylester der Formel
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welcher bei 156-1640 (0,15 Torr) übergeht. Das auf üb liche Weise hergestellte 1 -Phenyl-4-piperidino-cyclohexan- carbonsäureäthylester-hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert und schmilzt bei 218-2200.
Die freie Base ist im Dünnschichtehromatogramm (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 1 : 3, Träger: SilicageI, Indicator: Jod) einheitlich.
<I>Beispiel<B>5</B></I> 24,2 g 1-Phenyl-l-cyano-4-piperidino-cyclohexan (des sen Hydrochlorid bei 317-319' schmilzt, vgl. Beispiel 2) werden in<B>65</B> ml Methanol gelöst und mit<B>36,5 g</B> 96%iger Schwefelsäure, 5,0 ml Wasser und 5,5 g Ammoniumchlo rid versetzt und 8 Stunden auf 1501> erhitzt. Das Reak tionsgemisch wird mit<B>500</B> ml Wasser verdünnt und zwei mal mit je 250 ml Toluol extrahiert. Die wässrige Lösung wird hierauf bei 00 durch Zugabe von gesättigter Soda lösung auf den pH-Wert 11-12 gestellt und dreimal mit je 300 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird zweimal mit<B>je 300</B> ml Wasser gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet, abgenutscht und das Filtrat am Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in wenig To luol gelöst und über 160 g Aluminiumoxyd (Aktivität H, neutral) chromatographiert. Die ersten mit 3,5 Litern eluierten Fraktionen ergeben reinen 1-Phenyl-4-piperidi- no-cyclohexancarbonsäuremethylester. Diese Verbindung wird in<B>100</B> ml Essigester gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Essigester versetzt. Man er hält so das 1-Phenyl-4-piperidino-cyclohexancarbonsäure- methylester-hydrochlorid der Formel
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F. 236-2371. Die Verbindung ist im Dünnschichtehroma- togramm (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 1 : 1, Träger: Silicagel, Indikator: Jod) ein heitlich.
<I>Beispiel<B>6</B></I> In analoger Weise wie am Ende des Beispiels 2 be schrieben kann man aus dem entsprechenden cis-Toluol- sulfonyloxycyclohexan die folgenden trans-Verbindungen erhalten: a) 1-(p-Chlorphenyl)-1-cyano-4-piperidino-cyclohe- xan-hydrochlorid, F. 322-3250; b) 1-(m-Methoxyphenyl)-1-cyano-4-piperidino-cyclo- hexan-hydrochlorid, F. 270-274' (aus Isopropanol) bzw. <B>290-2920</B> (aus Essigester); c) 1-Cyano-1-phenyl-4-morpholino-cyclohexan-hydro- chlorid, F. 303-3050.
<I>Beispiel<B>7</B></I> 12,0 g 1-(p-Chlorphenyl)-1-cyano-4-piperidino-cyclo- hexan (vgl. Beispiel 6) werden in 20,8 ml Äthanol gelöst und mit 16,2 g 96%iger Schwefelsäure, 2,16 ml Wasser und 2,118 g Ammoniumchlorid versetzt, und 8 Stunden auf<B>1500</B> erhitzt. Hierauf wird das ölige Reaktionsge misch in 400 ml Wasser gelöst und die wässerige Lösung zweimal mit je 150 ml Toluol extrahiert, und bei 00 mit gesättigter Sodalösung auf p11 = 11-12 eingestellt. Das ausgeschiedene<B>öl</B> wird dreimal mit<B>je 300</B> ml Chloroform extrahiert, die organischen Extrakte zweimal mit<B>je</B> 200 ml Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet, abgenutscht und eingedampft.
Der Rückstand wird in 60 ml Essigester gelöst, abfiltriert und das klare Filtrat mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Essigester versetzt. Man erhält so das 1-(p-Chlorphenyl)- - 4 - piperidino - cyclohexancarbonsäureäthylester-hydro- chlorid der Formel
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F. 221-223'. Die Verbindung ist im Dünnschichtchroma- togramm (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 1 :3, Träger: Silicagel, Indikator: Jod) ein heitlich.
<I>Beispiel<B>8</B></I> 20,0 g 1-(p-Chlorphenyl)-1-cyano-4-piperidino-cyclo- hexan (vgl. Beispiel 6) werden in 45 ml Methanol ge löst und mit 27,1 g 96%iger Schwefelsäure, 3,6 ml Was ser und 4,13 g Ammoniumchlorid versetzt und 8 Stunden bei<B>1501</B> erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in<B>1500</B> ml Wasser gelöst, die wässerige Lösung zweimal mit<B>je</B> 150 ml Toluol extrahiert und bei 00 durch Zugabe von gesättigter Soda-Lösung auf den pH-Wert 11-12 einge stellt und dreimal mit<B>je 1</B> Liter Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit<B>je 800</B> ml 17%iger Kochsalzlösung nachgewaschen, über Natrium sulfat getrocknet, abgenutscht und das Filtrat einge dampft.
Der Rückstand wird in 50 ml Aceton gelöst, ab filtriert und das klare Filtrat mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Essigester versetzt. Man erhält so das 1-(p-Chlorphenyl)-4-piperidino-cyclohexancarbon- säuremethylester-hydrochlorid der Formel
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F. 239-2410. Die Verbindung ist im Dünnschichtchromatogramm (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 1 : 3, Träger, Silicagel, Indikator: Jod) einheitlich.
<I>Beispiel<B>9</B></I> 13,4 g 1-(m-Methoxyphenyl)-1-cyano-4-piperidino-cy- clohexan (vgl. Beispiel 6) werden mit 30,7 g Äthanol, <B>13,5 g</B> 96%iger Schwefelsäure,<B>1,8</B> ml Wasser und 2,4<B>g</B> Ammoniumchlorid versetzt und sieben Stunden auf 1500 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 400 ml Wasser ge löst, die wässerige Lösung zweimal mit je 200 ml Toluol extrahiert und bei 0' durch Zugabe gesättigter Soda-Lö sung auf den pH-Wert 11-12 eingestellt und dreimal mit je 300 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit<B>je 300</B> ml Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und einge dampft.
Der Rückstand wird in wenig Lösungsmittelge misch Chloroform-Toluol 1 :4 gelöst und über 120 g Alu minumoxyd (Aktivität 11, neutral) chromatographiert. Die ersten mit 3 Litern Chloroform-Toluol 1 : 4 eluierten Fraktionen ergeben den 1-(m-Methoxyphenyl)-4-piperidi- no-cyclohexancarbonsäureäthylester der Formel
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Das auf übliche Weise hergestellte 1-(m-Methoxy-phe nyl)-4-piperidino-cyclohexancarbonsäureäthylester-hydro- chlorid wird aus Essigester umkristallisiert und schmilzt bei 203-2060.
Die Verbindung ist im Dünnschichtchro- matogramm (System: Chloroform mit Ammoniak gesät tigt + Toluol 1 : 3, Träger: Silicagel, Indikator: Jod) einheitlich.
Process for the preparation of new cyclohexane derivatives The invention relates to the preparation of cyclohexane compounds of the formula
EMI0001.0000
wherein X is an alkylene radical which is optionally interrupted by an oxygen atom, Ph is an optionally substituted phenyl radical and R is a cyano group or a carbalkoxy radical.
The alkylene radical, which is optionally interrupted by an oxygen atom, is primarily a lower alkylene or oxaalkylene radical, such as propylene (1,3), butylene (1,4), butylene (1,3), pentylene ( 1.5), hexylene (1.5), hexylene (1.6), hexylene (2.5), heptylene (1.7), 2-methyl-pentylene - (1.5) -, 3-ethyl-pentylene- (1.5) -, heptylene- (2.7) -, heptylene- (2.6) -, 3-oxa-pentylene- (1.5) -, 3-oxa-hexylene- (1,6) -, 3-oxa-hexylene- (1,5) - or 2-methyl-3-oxa-pentylene- (1,5)
-rest.
The phenyl radical Ph can be unsubstituted or contain one, two or more substituents. Lower alkyl radicals, free or substituted hydroxyl groups, e.g. lower alkoxy groups, halogen atoms or trifluoromethyl groups are considered.
Lower alkyl radicals are, for example, methyl, ethyl, propyl or isopropyl groups, straight or branched butyl, pentyl or hexyl groups connected in any position. Lower alkoxy groups are, in particular, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy or pentyloxy groups, and particularly suitable halogen atoms are fluorine, chlorine or bromine atoms.
The carbalkoxy radical R is primarily a lower carbalkoxy radical, e.g. a carbobutoxy, carbopropoxy or carbethoxy radical or, in particular, a carbomethoxy radical.
The new compounds have valuable pharmacological properties. In addition to a pronounced inhibition of the polysynaptic reflex transmission, they have in particular an antitussive effect, as shown in animal experiments, e.g. at the cat, shows. Furthermore, they have e.g. in animal experiments, e.g. on rabbits, a strong anti-morphine effect. The new cyano compounds are also mescaline antagonists. The new compounds can therefore be used as antitussives or as analgesics. But they can also be used as intermediates for the production of other useful substances, in particular of pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy are the compounds of the formula
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wherein a piperidino, pyrrolidino, hexamethyleneimino
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or is a morpholino radical and R ″ stands for a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom or a trifluoromethyl group, and the compounds of the formula
EMI0001.0029
wherein and R "have the meanings given and
EMI0001.0031
R 'is a lower alkyl radical, e.g.
denotes the ethyl radical or, above all, the methyl radical, and in particular the 1-phenyl-4-piperidino-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester, which, for example, in the form of its hydrochloride on cats under 5,5'-dialkylbarbituric acid anesthesia when administered intravenously in doses of <B. > 3 </B> to <B> 10 </B> mg / kg has a pronounced antitussive effect and in rabbits under urethane anesthesia when administered intravenously in doses of 1 to 3 mg / kg has a clear anti-morphine effect .
The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that a compound of the formula
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wherein Ph and R have the meanings given and Z means a reactive esterified hydroxyl group, with a compound of the formula
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wherein X has the meaning given, or a salt thereof, reacts.
A reactively esterified hydroxyl group is in particular a hydroxyl group esterified with a strong organic or organic acid, e.g. a halogen atom, such as chlorine or bromine, or an arylsulfonyloxy group, such as a p-toluenesulfonyloxy group, p-bromobenzenesulfonyloxy group or benzenesulfonyloxy group.
The reaction can be carried out in the usual way, before geous in the presence of basic agents.
In compounds obtained, substituents R can be converted into one another. So you can e.g. Convert cyanogroups into carbalkoxy groups, for example by alkanolysis, i.e. by reacting with an alkanol in the presence of a strong acid, e.g. a mineral acid such as sulfuric acid and advantageously in the presence of ammonium chloride.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. The salts of the end products can be used in a manner known per se, e.g. be converted into the free bases with alkalis or ion exchangers. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or organic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, allyylic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic , Apple, tartaric, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid, phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxy-benzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid , A bonsäure, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxy-ethanesulfonic, ethylene sulfonic acid,
Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine or tryptophan.
These or other salts of the new compounds, e.g. the picrates can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and, in turn, freeing the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free bases are to be understood appropriately and appropriately, possibly also the corresponding salts.
Depending on the starting materials and the process, the new compounds can be present as mixtures of their cis and trans forms or as pure cis or pure trans forms. Mixtures of the cis and trans forms can be separated into the pure cis or trans forms in a manner known per se due to the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
When converting the trans form of a reactive esterifying cyclohexanol, such as a tosylated cyclohexanol, practically only the cis compounds are formed (cf. Examples 1-3).
The starting materials can optionally also be in the form of their salts.
For the reactions according to the invention, those starting materials are mainly used which give the above-mentioned preferred compounds.
The starting materials are known or can be obtained in a manner known per se.
The new compounds can e.g. in the form of pharmaceutical preparations which they contain in free form or in the form of their salts mixed with a pharmaceutical, organic or organic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. be used in one of the above forms or in the form of feed or additives for animal feed.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius. <I> Example<B>1</B> </I> 7.1 g (0.02 mol) 1-cyano-Iphenyl-4- (p-toluenesulfonyl-oxy) -cyclohexane are dissolved in 10 ml piperidine and the clear solution refluxed for 4 hours. After cooling to 400, the solution is evaporated in vacuo at a bath temperature of 500. The oil obtained in this way is dissolved in 250 ml of toluene and mixed with <B> 250 </B> ml of 2-n. Hydrochloric acid extracted. The hydrochloric acid solutions are washed with 250 ml of toluene, with 6-n. Sodium hydroxide solution made strongly alkaline and extracted three times with 500 ml of chloroform. The combined chlorine form solutions are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
After distillation in a high vacuum, the residue gives 1-phenyl-1-eyano-4-piperidino-cyclohexane of the formula
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The 1-phenyl-1-cyano-4-piperidino-cyclohexane hydrochloride prepared therefrom in the usual way is recrystallized from acetone and melts at 216-218 '. The 1-cyano-l-phenyl-4- (p-toluene-sulfonyloxy) -cyclohexane used as the starting material can be produced as follows:
9.99 g (0.05 mol) of 4-cyano-4-phenyl-cyclohexanone are dissolved in 100 ml of ethyl acetate and, after the addition of 0.5 g of platinum oxide, under normal pressure hydrogenated. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The 4-cyano-4-phenyl-cyclohexanol remaining as an oil is distilled off in a high vacuum and passes over at 132 1360 (0.07 torr.). The distillate is crystallized from ether and yields the 4-cyano-4-phenyl-cyclohexanol in crystals of F. 112-11411.
5.0 g (0.025 mol) of 4-cyano-4-phenyl-cyclohexanol were dissolved in 30 ml of absolute pyridine and the pale yellow solution was cooled to 011. Then 7.2 g finely ground p-toluenesulfonic acid chloride are added in portions and the solution is left to stand for 20 hours at room temperature. For work-up, the pyridine solution is poured onto 500 g of ice and the crystals which have precipitated out are extracted twice with 400 ml of ethyl acetate. The organic phases are three times with 400 ml 1-n. Hydrochloric acid and washed three times with 400 ml of water. The united th ethyl acetate solutions are dried over sodium sulfate and at a bath temperature of max. 4011 evaporated.
After recrystallization from ether, the residue gives 1-cyano-1-phenyl-4- (p-toluenesulfonyl oxy) -cyclohexane of 115-117 '.
<I> Example 2 </I> In a manner analogous to that described in Example <B> 1 </B>, the 1- -cyano-l-phenyl-4- (p-toluenesulfonyloxy) prepared as described below is obtained cyclohexane and piperidine, the 1-cyano-l-phenyl-4-piperidino-cyclohexane -hydrochloride, which is identical to the compound described in Example 1 The 1-cyano-l-phenyl-4- (p- Toluenesulfonyloxy) cyclohexane was prepared as follows: 10 g (0.05 mol) of 4-cyano-4-phenyl-cyclohexanone were dissolved in 100 ml of dioxane and 5 g of sodium borohydride were added in portions to the clear solution. This is followed by refluxing for <B> 1 </B> hour.
For working up, it is cooled to 200, poured onto 100 ml of ice and the dioxane is removed in vacuo. The oily residue is dissolved in <B> 250 </B> ml of chloroform and the organic phase is sequentially mixed with <B> 250 </B> ml water, <B> 250 </B> ml 2-n. Hydrochloric acid, 250 ml of water, 250 ml of saturated sodium carbonate solution and washed twice with 250 ml of water. The aqueous solutions are re-extracted with 250 ml of chloroform, the organic phases are combined, dried over sodium sulfate and evaporated. For further purification, the oily residue is dissolved in 100 ml of ethyl acetate and chromatographed over 100 g of aluminum oxide (activity 11, neutral).
The first fractions eluted with 1.0 liter of ethyl acetate give a mixture of the cis and trans isomers of 4-cyano-4-phenyl-cyclohexanol in the form of a non-crystallizing oil.
<B> 10 g </B> of this mixture are dissolved in <B> 50 </B> ml of absolute pyridine, the solution is cooled to 00, 15.0 g of finely ground p-toluenesulfonic acid chloride are added in portions and the solution is added for 20 hours left at room temperature. The pyridine solution is then poured onto <B> <I> 500 g </I> </B> ice and the precipitated crystals are extracted twice with <B> 600 </B> ml of ethyl acetate. The organic phases are mixed three times with <B> 500 </B> ml 1-n. Hydrochloric acid and washed three times with <B> 500 </B> ml of water. The combined ethyl acetate solutions are dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo at a bath temperature of not more than 400.
An oily residue is obtained, the crystallization of which from ether results in crystals which melt at 114-1160 and show no depression with the tosylate described in Example 1. Both compounds show identical infrared spectra (30 /, solution in methylene chloride) and are identical in the thin-layer chromatogram (system chloroform and toluene 1: 1, carrier silica gel, indicator: iodine).
If the p-toluenesulfonate present in the mother liquor is reacted with piperidine, 1-cyano-1-phenyl-4-piperidino-cyclohexane hydrochloride is obtained, which melts at 317-319 'and with the above the product described is not identical. <I> Example<B>3</B> </I> 12.3 g of 1-cyano-l-phenyl-4-piperidino-cyclohexane (prepared according to Example 1) are dissolved in 21.2 g of ethanol, mixed with 13.8 g of 96% sulfuric acid and 2.8 g of ammonium chloride and heated to <B>1601> </B> for 7 hours in the autoclave.
The reaction mixture is poured into 200 g of ice and 200 ml of water and adjusted to a pH of approx. 11-12 with concentrated sodium hydroxide solution at 00. It is then immediately extracted three times with 500 ml each of chloroform. The organic phases are washed twice with 300 ml of water each time, dried over sodium sulfate, suction filtered and evaporated. The 1-phenyl-4-piperidino-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester of the formula which remains as an oil
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is uniform in the thin-layer chromatogram (system: chloroform saturated with ammonia and toluene 1: 3, carrier: silica gel, indicator: iodine).
The 1-phenyl-4-piperidino-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester hydrochloride prepared in the usual way is recrystallized from acetone and melts at 204-2060.
A mixture of this compound and the isomeric compound (cf. Example 4) melts at 190-1931. <I> Example 4 </I> 18.0 g of 1-phenyl-1-eyano-4-piperidino-cyclohexane (whose hydrochloride melts at 317-3190, cf. Example 2) are in <B> 27.6 g </B> Dissolved ethanol, mixed with <B> 18.0 g </B> 96% sulfuric acid, 0.48 ml water and 3.24 g ammonium chloride and heated to 1601 for 8 hours in an autoclave. The reaction mixture is dissolved in 1.0 liters of water, the aqueous solution is extracted twice with 200 ml of toluene each time and adjusted to pH 11-12 at 00 with saturated soda solution and three times with < B> 500 ml of chloroform each time, the organic phases are washed twice with 300 ml of water each time, dried over sodium sulfate, suction filtered and the filtrate is evaporated.
After distillation in a high vacuum, the residue gives the ethyl 1-phenyl-4-piperidino-cyclo-hexanecarboxylate of the formula
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which transitions at 156-1640 (0.15 torr). The 1-phenyl-4-piperidino-cyclohexane-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride prepared in the usual way is recrystallized from isopropanol and melts at 218-2200.
The free base is uniform in the thin-layer chromatogram (system: chloroform saturated with ammonia and toluene 1: 3, carrier: silica gel, indicator: iodine).
<I> Example <B>5 </B> </I> 24.2 g of 1-phenyl-1-cyano-4-piperidino-cyclohexane (whose hydrochloride melts at 317-319 ', cf. Example 2) dissolved in <B> 65 </B> ml of methanol and mixed with <B> 36.5 g </B> 96% sulfuric acid, 5.0 ml water and 5.5 g ammonium chloride and heated to 1501> for 8 hours . The reaction mixture is diluted with <B> 500 </B> ml of water and extracted twice with 250 ml of toluene each time. The aqueous solution is then adjusted to pH 11-12 at 00 by adding saturated soda solution and extracted three times with 300 ml of chloroform each time. The chloroform solution is washed twice with 300 ml of water each time, dried over sodium sulfate, suction filtered and the filtrate is evaporated in vacuo.
The residue is dissolved in a little toluene and chromatographed over 160 g of aluminum oxide (activity H, neutral). The first fractions eluted with 3.5 liters yield pure 1-phenyl-4-piperidino-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester. This compound is dissolved in <B> 100 </B> ml of ethyl acetate and a solution of hydrochloric acid in ethyl acetate is added. So he keeps the 1-phenyl-4-piperidino-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester hydrochloride of the formula
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F. 236-2371. The compound is uniform in the thin-layer chromatogram (system: chloroform saturated with ammonia and toluene 1: 1, carrier: silica gel, indicator: iodine).
<I> Example<B>6</B> </I> In a manner analogous to that described at the end of Example 2, the following trans compounds can be obtained from the corresponding cis-toluenesulfonyloxycyclohexane: a) 1- (p Chlorophenyl) -1-cyano-4-piperidino-cyclohexane hydrochloride, m.p. 322-3250; b) 1- (m-Methoxyphenyl) -1-cyano-4-piperidino-cyclohexane hydrochloride, F. 270-274 '(from isopropanol) or <B> 290-2920 </B> (from ethyl acetate) ; c) 1-cyano-1-phenyl-4-morpholino-cyclohexane hydrochloride, F. 303-3050.
<I> Example <B>7 </B> </I> 12.0 g of 1- (p-chlorophenyl) -1-cyano-4-piperidino-cyclohexane (see Example 6) are in 20.8 ml of ethanol dissolved and mixed with 16.2 g of 96% sulfuric acid, 2.16 ml of water and 2.118 g of ammonium chloride, and heated to <B> 1500 </B> for 8 hours. The oily reaction mixture is then dissolved in 400 ml of water and the aqueous solution is extracted twice with 150 ml of toluene each time, and adjusted to p11 = 11-12 at 00 with saturated soda solution. The separated <B> oil </B> is extracted three times with <B> 300 </B> ml chloroform each time, the organic extracts are washed twice with <B> 200 ml each </B> water, dried over sodium sulfate, suction filtered and evaporated.
The residue is dissolved in 60 ml of ethyl acetate, filtered off and a solution of hydrochloric acid in ethyl acetate is added to the clear filtrate. The 1- (p-chlorophenyl) - - 4 - piperidino - cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester hydrochloride of the formula is thus obtained
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F. 221-223 '. The compound is uniform in the thin-layer chromatogram (system: chloroform saturated with ammonia and toluene 1: 3, carrier: silica gel, indicator: iodine).
<I> Example <B>8 </B> </I> 20.0 g of 1- (p-chlorophenyl) -1-cyano-4-piperidino-cyclohexane (cf. Example 6) are dissolved in 45 ml of methanol dissolved and mixed with 27.1 g of 96% sulfuric acid, 3.6 ml of water and 4.13 g of ammonium chloride and heated at <B> 1501 </B> for 8 hours. The reaction mixture is dissolved in <B> 1500 </B> ml of water, the aqueous solution is extracted twice with <B> 150 ml each </B> of toluene and brought to pH 11 at 00 by adding saturated soda solution. 12 and extracted three times with 1 liter of chloroform each time. The organic phases are washed twice with 800 ml of 17% sodium chloride solution each time, dried over sodium sulfate, suction filtered and the filtrate is evaporated.
The residue is dissolved in 50 ml of acetone, filtered off and the clear filtrate is treated with a solution of hydrochloric acid in ethyl acetate. The 1- (p-chlorophenyl) -4-piperidino-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester hydrochloride of the formula is obtained in this way
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F. 239-2410. The compound is uniform in the thin-layer chromatogram (system: chloroform saturated with ammonia and toluene 1: 3, carrier, silica gel, indicator: iodine).
<I> Example <B>9 </B> </I> 13.4 g of 1- (m-methoxyphenyl) -1-cyano-4-piperidino-cyclohexane (cf. Example 6) are mixed with 30.7 g ethanol, <B> 13.5 g </B> 96% sulfuric acid, <B> 1.8 </B> ml water and 2.4 <B> g </B> ammonium chloride and seven hours to 1500 heated. The reaction mixture is dissolved in 400 ml of water, the aqueous solution is extracted twice with 200 ml of toluene each time and adjusted to pH 11-12 at 0 'by adding saturated soda solution and extracted three times with 300 ml of chloroform each time. The organic phases are washed twice with 300 ml of water each time, dried over sodium sulfate, filtered off with suction and evaporated.
The residue is dissolved in a little solvent mixture of chloroform-toluene 1: 4 and chromatographed over 120 g of aluminum oxide (activity 11, neutral). The first fractions eluted with 3 liters of chloroform-toluene 1: 4 give the 1- (m-methoxyphenyl) -4-piperidino-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester of the formula
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The 1- (m-methoxy-phenyl) -4-piperidino-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester hydrochloride prepared in the usual way is recrystallized from ethyl acetate and melts at 203-2060.
The compound is uniform in the thin-layer chromatogram (system: chloroform saturated with ammonia + toluene 1: 3, carrier: silica gel, indicator: iodine).