Verfahren zur Herstellung neuer Amine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-niederalkoxymethyl-phenoxy)-propane der Formel
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oder ihrer Salze, worin R einen niederen Alkylrest, wie einen Äthyl-, Propyl- oder Butylrest, vor allem aber den Methylrest bedeutet, insbesondere also des 1 -Isopropylarnino-2-hydroxy-3 - (o-methoxymethyi - phen- oxy)-propans.
Die neuen Verbindungen, besonders das l-Isopro- pylamino-2-hydroxy-3-(o-methoxymethyl-phenoxy)propan, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere bewirken sie eine Hemmung adrenergischer ss-Rezeptoren. Sie können daher bei Herz- und Kreislauferkrankungen als Medikamente angewendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in die Aminogruppe des l-Amino-2-hydroxy3-(o-niederalkoxymethyl-phenoxy)-propans oder eines Salzes davon den Isopropylrest einfülirt. Die Einführung des Isopropylrestes kann in üblicher Weise z. B. durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester des Isopropanols erfolgen.
Ein reaktionsfähiger Ester ist dabei z. B. derjenige einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie vor allem einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder einer Sulfonsäure, wie einer Arylsulfonsäure, z. B. der p Toluol-sulfonsäure.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Sie können auch in Form ihrer Salze verwendet werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustau schem, in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphoräuren , Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminbbenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy- benzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenb enzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können als Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen. Das Racemat kann in üblicher Weise in die Antipoden zerlegt werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
In dem folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Ein Gemisch von 20 g 1-Amino-2-hydroxy 3-(o-methoxymethyl-phenoxy)-propan, 10 g Isopropylbromid und 10 g Pottasche in 200ml Alkohol wird während 4 Stunden unter gutem Rühren unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abfiltrieren der Pottasche dampft man die Lösung im Wasserstrahlvakuum bei 800 ein. Den Rückstand löst man in Äther und extrahiert mit 2-n. Salzsäure. Den sauren Extrakt stellt man durch Zugabe von 10-n. Natronlauge alkalisch und schüttelt die ausgeschiedene Base mit Äther aus. Nach dem Trocknen und Eindampfen des ethers verbleibt ein Ö1, das langsam kristallisiert.
Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Petroläther verbleibt das l-Iso- propylamino-2-hydroxy-3-(o-methoxymethyl-phenoxy)- propan der Formel
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als farblose, kristalline Verbindung vom Smp. 48-500.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Amino 2-hydroxy-3-(o-methoxymethyl-phenoxy)-propan kann auf dem folgenden Weg hergestellt werden:
25.0 g 3 -(o-Methoxymethyl-piienoxy)-l ,2epoxy- propan werden mit 25.0 g Benzylamin in 100 ml Äthanol während 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Hierauf destilliert man das Lösungsmittel und das überschüssige Benzylamin im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur von 140 ab. Den Rückstand löst man in Äthanol, gibt 2.0 g Palladiumkohle (10-proz.) zu und hydriert bei Zimmertemperatur. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird filtriert und eingedampft. Man erhält so das rohe 1-Amino-2-hydroxy 3-(o-methoxymethyl-phenoxy)-propan.
Auf analoge Weise kann man das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-n-butoxymethyl-phenoxy)-propan herstellen, das bei 130-135 /0. 02 mm destilliert und bei 40-450 schmilzt.
Process for the production of new amines
The invention relates to a process for the preparation of the l-isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-lower alkoxymethylphenoxy) propanes of the formula
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or their salts, in which R is a lower alkyl radical, such as an ethyl, propyl or butyl radical, but above all the methyl radical, in particular of 1-isopropylamino-2-hydroxy-3 - (o-methoxymethyi - phenoxy) - propane.
The new compounds, especially l-isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-methoxymethyl-phenoxy) propane, have valuable pharmacological properties. In particular, they cause an inhibition of adrenergic ß-receptors. They can therefore be used as drugs for heart and circulatory diseases.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that the isopropyl radical is introduced into the amino group of the l-amino-2-hydroxy3- (o-lower alkoxymethylphenoxy) propane or a salt thereof. The introduction of the isopropyl radical can be carried out in a conventional manner, for. B. be done by reaction with a reactive ester of isopropanol.
A reactive ester is z. B. that of a strong organic or inorganic acid, such as especially a hydrohalic acid, e.g. B. hydrochloric, bromic or hydroiodic acid, or a sulfonic acid such as an aryl sulfonic acid, e.g. B. the p toluene sulfonic acid.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se. They can also be used in the form of their salts.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. The salts of the end products can in a conventional manner, for. B. with alkalis or ion exchange shem, are converted into the free bases. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple- , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobbenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free bases are meaningfully and appropriately also the corresponding salts.
The new compounds can exist as racemates or in the form of the antipodes. The racemate can be broken down into the antipodes in the usual way.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used which they contain in free form or optionally in the form of their salts mixed with a pharmaceutical, organic or inorganic solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
In the following example the temperatures are given in degrees Celsius.
example
A mixture of 20 g of 1-amino-2-hydroxy 3- (o-methoxymethyl-phenoxy) propane, 10 g of isopropyl bromide and 10 g of potash in 200 ml of alcohol is refluxed for 4 hours with thorough stirring. After the potash has been filtered off, the solution is evaporated at 800 in a water jet vacuum. The residue is dissolved in ether and extracted with 2-n. Hydrochloric acid. The acidic extract is made by adding 10-n. Caustic soda alkaline and shakes out the precipitated base with ether. After drying and evaporation of the ether, an oil remains, which slowly crystallizes.
After repeated recrystallization from petroleum ether, the l-isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-methoxymethylphenoxy) propane of the formula remains
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as a colorless, crystalline compound with a melting point of 48-500.
The 1-amino 2-hydroxy-3- (o-methoxymethyl-phenoxy) -propane used as starting material can be prepared in the following way:
25.0 g of 3 - (o-methoxymethyl-piienoxy) -l, 2epoxypropane are refluxed with 25.0 g of benzylamine in 100 ml of ethanol for 10 hours. The solvent and the excess benzylamine are then distilled off in a water-jet vacuum at a bath temperature of 140. The residue is dissolved in ethanol, 2.0 g of palladium carbon (10 percent) are added and the mixture is hydrogenated at room temperature. After the uptake of hydrogen has ended, it is filtered and evaporated. The crude 1-amino-2-hydroxy 3- (o-methoxymethyl-phenoxy) -propane is obtained in this way.
1-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-n-butoxymethyl-phenoxy) -propane, which is available at 130-135 / 0. Distilled 02 mm and melts at 40-450.