Verfahren zur Herstellung von Triarylphosphoniumsalzen Eine sowohl bei der synthetischen Gewinnung von Vitamin A, als auch bei der Isolierung von Vitamin A aus natürlichen Quellen auftretende Schwierigkeit be steht darin, dass aus den bei der Gewinnung anfallenden Gemischen das Vitamin-A-aktive Material nur zum Teil in Form von kristallinem all-trans Vitamin-A abgetrennt werden kann. Selbst wenn die verbleibenden Mutterlau gen komplizierten Aufarbeitungsoperationen unterworfen werden, gelingt es nach den bisher bekannten Arbeits methoden nicht, das vorhandene Material in befriedigen dem Ausmass in reiner kristalliner Form zu isolieren.
Diese Schwierigkeiten beruhen weitgehend darauf, dass das Vitamin-A-aktive Material in zahlreichen isomeren Formen vorliegt, z. B. als 13-cis-, 11-cis-, 11,13-di-cis-, 9-cis-, 9,13-di-cis-Vitamin-A oder als Anhydro-Vit- amin-A. Besonders erschwerend ist der Umstand, dass verschiedene dieser Isomeren nicht oder nur schwer isomerisierbar sind.
Aus diesem Grunde verbleibt nach der Isolierung von kristallinem all-trans-Vitamin-A ein verschiedene Isomeren enthaltendes Vitamin-A-aktives Gemisch, für das bis anhin keine wirtschaftlich befriedi gende Verwendung gefunden werden konnte. Es ist des halb schon verschiedentlich nach Möglichkeiten gesucht worden, diese Mischungen technisch zu verwerten, doch konnte bisher keine zufriedenstellende Lösung gefunden werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschend ein Verfahren gefunden, welches gestattet, die bei synthetischen oder extraktiven Verfahren anfal lenden schwer kristallisierbaren Vitamin-A-Isomerenge- mische in kristalline, definierte Verbindungen zu über führen. Es handelt sich dabei um Triarylphosphonium- salze, die höchst interessante Anwendungsmöglichkeiten in der Herstellung von technisch verwertbaren Polyen- verbindungen eröffnen. Man kann sie z.
B. mit unge sättigten Aldehyden zu wertvollen Carotinoiden um setzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Überführung synthetisch oder extraktiv gewonnener nicht oder schwer kristallisierbarer Isome- rengemische von Vitamin A oder Vitamin-A-Estern in kristallisierbare Salze, das dadurch gekennzeichnet ist,
dass man das Isomerengemisch mit einem Triarylphos- phin in Gegenwart eines Protonendonators oder mit einem Säureadditionssalz eines Triarylphosphins umsetzt und das gebildete Triarylphosphoniumsalz in kristalli sierter Form isoliert. Das so gebildete Triarylphospho- niumsalz kann durch Umsetzung mit Vitamin-A Alde hyd unter Zugabe eines Protonenakzeptors in ss-Carotin überführt werden.
Sämtliche bisher bekannten Verfahren zur Herstel lung von Vitamin A oder Estern desselben und auch die Gewinnung derartiger Verbindungen aus natürlichen Quellen ergeben Reaktionsgemische, die nicht kristalli- sierbare Anteile verschiedener Vitamin-A-Isomeren ent halten, so dass die Erfindung auf alle aus den bekannten Vitamin-A-Verfahren erhältlichen Rohgemische anwend bar ist.
Beispielsweise werden solche Rohgemische bei den nachstehend angeführten bekannten Vitamin-A- Synthesen erhalten: Aus 4-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexen-(1')-yl]-2-me- thyl-buten-(2)-al-(1) mit 3-Methyl-penten-(2) n-(4)-ol- (1), Helv. Chim. Acta,<I>30, S.</I> 1911, (1947) und Helv. Chim. Acta, 32, S. 489, (1949).
Aus ss-Jonyliden-äthyl-triphenyl-phosphonium-halo- geniden und ss-Formyl-crotonsäureestern oder y-Acyl- oxy-tiglinaldehyd, Angew. Chemie, 72, S. 811, (1960).
Aus 6-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexen-(1')-yl]-4-me- thyl-4-hydroxy-hexen-(5)-in-(1) oder 6-[2',6',6'-Trüme- thyl-cyclohexen-(1')-yl]-4-methyl-hexadien-(3,5) -in - (1) und 3-Keto-butanal-diacetal, U. S.-Patentschrift Num mer 2 676 992, Angew. Chemie, 72, S. 955, (1960).
Aus ss-Jonylidenacetaldehyd durch Kondensation mit Aceton gefolgt von Kondensation mit Cyanessigsäu- ren oder deren Estern, DAS Nr.<B>1</B>041<B>950.</B>
Aus ss-Jonylidenacetaldehyd und Senecionsäure- estern, Journal of Vitaminology, 4, 178, (1958).
Auch aus natürlichen Quellen gewonnene Konzen trate, z. B. solche aus Fischleberölen, lassen sich mit Er folg nach dem erfindungsgemässen Verfahren umsetzen. Beim erfindungsgemässen Verfahren arbeitet man mit Vorteil in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie beispielsweise Methanol oder Äthanol.
Als Protonendonatoren eignen sich z. B. anorgani sche Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Es lassen sich daneben alle Säuren anwenden, die mit Triarylphos- phinen Säureadditionssalze bilden, z. B. auch organische Säuren, wie Benzolsulfonsäure oder Trichloressigsäure.
Durch Entfernung von nichtpolaren Anteilen kann das gebildete Triarylphosphoniumsalz in der Reaktions mischung angereichert werden. Dies kann z. B. durch eine Verteilung zwischen einem wässrigen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, und einem unpolaren, mit dem wässrigen Alkohol nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Petroläther, erfolgen. Mit Vorteil verwendet man zur Verteilung eine Methanol bzw. Äthanol/Petroläther- Mischung, die zu ungefähr 70 bis ungefähr<B>90%,</B> ins besondere etwa<B>85%,</B> aus Methanol oder Äthanol be steht.
Die wässrig-alkoholische Phase wird nach Verdün nen mit Wasser mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. mit Essigester, extrahiert. Aus der gewonnenen Lösung kann das gewünschte Triarylphosphoniumhalo- genid leicht in kristalliner Form isoliert werden.
Als Protonenakzeptoren bei der Umsetzung des Tri- arylphosphoniumhalogenids mit dem Vitamin-A-Aldehyd verwendet man vorzugsweise basische Mittel, wie z. B. Alkalihydroxyd, Erdalkalihydroxyd, Alkaliamide, Erd- alkaliamide, Alkalialkoholate, Erdalkalialkoholate, Am moniak und stark basische Amine, sowie auch metall organische Verbindungen, wie z.
B. Lithiummethyl, Lithiumphenyl, Natriumphenyl, Natriummethyl, Gri- gnardverbindungen usw.
<I>Beispiel 1</I> 50 Gewichtsteile Vitamin-A-AcetatMutterlauge, (er halten nach Helv. Chim. Acta,<I>30,</I> 1923, [1947], Abs. Max. 328 my E i = 553) werden in 500 Raumteilen Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 50 Gewichts teilen Kaliumhydroxyd in 50 Raumteilen Wasser ver setzt. Nach halbstündigem Stehen bei Raumtemperatur giesst man die Lösung auf Eiswasser und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird nach mehrmaligem Wa schen mit Wasser über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält 42,3 Gewichtsteile rohen Vitamin-A-Alkohol.
Den erhaltenen Rückstand versetzt man mit 20 Gewichtsteilen Triphenylphosphin und 55 Raumteilen abs. Äthanol. Darauf tropft man in einer Stickstoff atmosphäre unter Rühren zu der so erhaltenen Suspen sion 17 Raumteile einer methanolischen Salzsäurelö- sung (162 mg HCl/ml enthaltend). Man lässt 60 Stun den bei Raumtemperatur rühren, giesst auf Wasser und nimmt mit Petroläther (40 bis 45') auf. Man extrahiert mehrmals mit 85 % igem Methanol, wobei die gebildete Zwischenphase in Lösung geht.
Der Methanol-Extrakt wird in zwei weiteren Scheidetrichtern mit Petroläther (40 bis 45 ) gewaschen und nach dem Verdünnen mit Wasser in Essigester aufgenommen. Die Essigesterlösung wäscht man mit verdünnter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermin dertem Druck ein. Während des Eindampfens beginnt die Kristallisation des Retinyltriphenyl-phosphonium- chlorids. Man erhält 22,6 Gewichtsteile (Abs. Max.
338 mu, Ei = 533 in Feinsprit), die durch Umkristalli- sieren weiter gereinigt werden können. Aus Aceton oder Essigester erhält man hellgelbe Nadeln vom Schmelz- punkt 192 bis 194 (Abs. Max. 262, 269, 276 und 340 mu, Ei = 181, 199, 214 und 870).
Die mikroanalytische Untersuchung dieser Verbin dung (C3sH44PCl - 1 H20) ergibt folgende Werte: Ber.: C 78,00 % H 7,92 % Cl 6;06 % H20 3,08 Gef.: C 77,80 % H 7,80 % Cl 6,19 % H20 2,97 % <I>Beispiel 2</I> Entsprechend den Angaben im Beispiel 1 erhält man aus 44 Gewichtsteilen einer Vitamin-A-Mutterlauge (hergestellt durch Verseifen des nach Helv. Chim. Acta 32, 498, [1949], erhältlichen Konzentrates, Abs. Max.
331 m,u, Ei = 920), welche vornehmlich 13-cis-Vit- amin-A enthält (der neo-Gehalt beträgt 66,5 % nach der Maleinsäureanhydrid-Methode, Vitamins and Hormones, 18,<B>315,</B> [1960]) und 25 Gewichtsteilen Triphenylphos- phin in 60 Raumteilen abs. Äthanol und 22 Raumteilen einer methanolischen Salzsäurelösung (162 mg HCl/ml enthaltend) 65,
5 Gewichtsteile eines kristallinen Produk tes bestehend aus Retinyl-triphenyl-phosphoniumchlorids, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 192 bis 194 schmilzt.
<I>Beispiel 3</I> Nach 60stündigem Rühren von 39 Gewichtsteilen einer Vitamin-A-Acetat-Mutterlauge (hergestellt nach Helv. Chim. Acta, 32, 498, [1949], Abs. Max. 328, Ei = 780, vornehmlich 13-cis-Vitamin-A-Acetat ent haltend), 21 Gewichtsteile Triphenylphosphin in 35 Raumteilen methanolischer Salzsäure (l62 mg HCl/ml enthaltend) erhält man nach den Angaben im Beispiel 1 52,3 Gewichtsteile eines kristallinen Rückstandes von Retinyl-triphenyl-phosphoniumchlorid, das nach dem Umkristallisieren bei 192 bis 194 schmilzt.
<I>Beispiel 4</I> Aus 30 Gewichtsteilen einer Vitamin-A-ACetat-Mut- terlauge (erhalten nach Vornahme einer Verteilungs operation des nach Helv. Chim. Acta,<I>30,</I> 1923, [1947] erhaltenen Öls, Abs. Max.
298, 314 und 328 Ei = 601, <B>617</B> und 538, n D = 1,5710) in 40 Raumteilen abs. Äthanol, 44 Gewichtsteilen Triphenylphosphin und 14 Raumteilen methanolischer Salzsäure (162 mg HCl/ml enthaltend) erhält man nach 24 .stündigem Rühren bei Raumtemperatur entsprechend den Angaben im Bei spiel 1 7,1 Gewichtsteile kristallines Retinyl-triphenyl- phosphoniumchlorid vom Schmelzpunkt 192 bis 194 .
<I>Beispiel 5</I> In analoger Weise wie im Beispiel 1 erhält man aus 15,5 Gewichtsteilen eines Konzentrates von Vit- amin-A-Pahnitat (aus natürlichem Vitamin A gewon nen) durch Verseifung mit 15 Gewichtsteilen Kalium hydroxyd in 15 Raumteilen Wasser und 150 Raumtei len Äthanol 10,5 Gewichtsteile eines Vitamin-A-Alko- hol-Konzentrates (Abs. Max. 325 mu, Ei = 750).
Hieraus erhält man durch Behandlung mit 5,5 Gewichts teilen Triphenylphosphin in 15 Raumteilen abs. Äthanol und 4,6 Gewichtsteilen methanolischer Salzsäure (162 mg HCl/ml enthaltend) 10,4 Gewichtsteile eines kristallinen Rückstandes von Retinyl-triphenyl-phospho- niumchlorid.
<I>Beispiel 6</I> Durch 24stündiges Rühren von 37,5 Gewichtsteilen Triphenylphosphoniumbromid mit 50 Gewichtsteilen der im Beispiel 2 verwendeten Vitamin-A-Mutterlauge in 100 ml abs. Äthanol erhält man in analoger Weise wie im Beispiel 1 72,8 Gewichtsteile eines kristallinen Rück- standes von Retinyl-triphenyl-phosphoniumbromid. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Aceton schmilzt diese Verbindung bei 180 bis 182 (Abi. Max. 261, 268, 276 und 340 m,u, Ei = 148, 171, 188 und 811).
<I>Beispiel 7</I> 18,9 Gewichtsteile 11,13-Di-ais-Vitamin-A (Abi. Max. 314 mg, Ei = 902, etwa 88 % ig) ergeben nach 24stündigem Rühren mit 78 Gewichtsteilen Triphenyl- phosphin in 30 Raumteilen abs. Äthanol und 15,5 Raumteilen methanolischer Salzsäure (162 mg HCl/ml enthaltend) entsprechend den Angaben im Beispiel 1 32,3 Gewichtsteile eines kristallinen Rückstandes,
aus dem durch Umkristallisieren reines Retinyl-triphenyl- phosphoniumchlorid vom Schmelzpunkt 192 bis 194 erhalten wird.
<I>Beispiel 8</I> 52 Gewichtsteile eines Fischleberöls ( Ocean-Gold , nach der Analyse 7200 I. E. Vitamin pro Gramm ent haltend) werden analog wie im Beispiel 1 verseift. Man erhält 3 Gewichtsteile eines Vitamin-A-Konzentrates (Abi. Max. 323 mu, Ei = 70,7). Nach Zugabe von 2 Gewichtsteilen Triphenylphosphin, 5 Raumteilen Äthanol und 2,5 Raumteilen methanolischer Salzsäure (162 mg HCl/ml enthaltend) rührt man in einer Stick stoffatmosphäre 60 Stunden bei Raumtemperatur.
Bei der Aufarbeitung gemäss Beispiel 1 erhält man als Rück stand des Essigesterextraktes 0;45 Gewichtsteile rohes Retinyl-triphenyl-phosphoniumchlorid. Durch Umkri- stallisieren aus Essigester erhält man 0,1 Gewichtsteile kristallines Retinyl-triphenyl-phosphoniumchlorid vom Schmelzpunkt 186 bis 190.
<I>Beispiel 9</I> 13,6 Gewichtsteile Retinyl triphenyl-phosphonium- chlorid werden in 100 Raumteilen abs. Äthanol gelöst und unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre gleich zeitig tropfenweise mit einer Lösung von 7 Gewichts teilen Vitamin-A-Aldehyd in 100 Raumteilen abs. Ätha- nol und einer Lösung von 0,6 Gewichtsteilen Natrium in 15 Raumteilen abs. Methanol versetzt. Schon während des Zutropfens beginnt sich ein roter Niederschlag ab zuscheiden.
Nach 2 Stunden wird dieser abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wird nachdem Trocknen über Natriumsulfat filtriert und vorsichtig eingedampft. Durch Anspritzen mit Äthanol erhält man violette Kristalle von ss-Carotin. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol Äthanel erhält man 9,4 Gewichtsteile ss-Carotin vom Schmelzpunkt 177 bis 179 (Abi. Max. 435, 480 mu, Ei = 2510, 2185 in Petroläther).
PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Überführung synthetisch oder extrak- tiv gewonnener schwer oder nicht kristallisierbarer. Iso- merengemische von Vitamin A oder Vitamin-A-Estem in kristallisierbare Salze, dadurch gekennzeichnet,
dass man das Isomerengemisch mit einem Triarylphosphin in Gegenwart eines Protonendonators oder mit einem Säureadditionssalz eines Triarylphosphins umsetzt und das gebildete Triarylphosphoniumsalz in kristallisierter Form isoliert.
UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial das bei Vitamin-A-Synthesen nach Abtrennung von kristallinem all-trans-Vitamin-A verbleibende Isomerengemisch ver wendet.
2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial das bei der Herstellung von Vitamin A oder dessen Estern aus 4-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexen (1')-yl]-2-methyl-buten- (2)-al-(1) mit 3-Methyl-penten-(2) in-(4)-ol-(1) anfal lende nicht kristallisierbare Isomerengemisch verwendet.
3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial das bei der Herstellung von Vitamin A oder dessen Estern aus ss-Jonyliden-äthyl-tfiphenyl-phosphonium-halogenid und ss-Formyl-crotonsäureestern oder y Acyloxy-tiglinalde- hyden anfallende nicht kristallisierbare Isomerengemisch verwendet.
4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial das bei der Herstellung von Vitamin A oder dessen Estern aus 6-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexen-(1')-yl]-4-methyl-4-hy - droxy-hexen-(5)-in-(1) oder 6-[2',6',6'-Trimethyl-cyclo- hexen-(1')-yl]-4-methyl-hexadien-(3,5)-in-(1) und 3- Keto-butanal-diacetal anfallende nicht kristalbsierbare Isomerengemisch verwendet.
5. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial das bei der Herstellung von Vitamin A oder dessen Estern aus ss-Jonylidenacetaldehyd durch Kondensation mit Aceton, gefolgt von Kondensation mit Cyanessigsäure oder deren Estern anfallende nicht kristallisierbare Isomerengemisch verwendet.
6. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial das bei der Herstellung von Vitamin A oder dessen Estern aus ss-Jonylidenacetaldehyd durch Kondensation mit Sene- ciosäureestern anfallende nicht kristallisierbare Isome- rengemisch verwendet.
7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein Fisch- leberölkonzentrat verwendet.
B. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem Triarylphosphin in An wesenheit eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise von Methanol oder Äthanol, vornimmt.
9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die nach der Umsetzung mit dem Triarylphosphin anfallende Reaktionsmischung zwischen wässrigem Alko hol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, und einem unpolaren, nicht mischbaren Lösungsmittel, vorzugs weise Petroläther, verteilt und die wässrig-alkoholische Phase mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugs weise Essigester, extrahiert.
10. Verfahren nach Unteranspruch 9, dadurch ge- kennzeichnet, dass die Verteilung in einer Mischung vor genommen wird, die zu<B>70</B> bis 90 %, vorzugsweise unge fähr 85 %, aus Äthanol oder Methanol besteht.
Process for the production of triarylphosphonium salts One difficulty that arises both in the synthetic production of vitamin A and in the isolation of vitamin A from natural sources is that the vitamin A-active material is only partially from the mixtures obtained during the production can be separated in the form of crystalline all-trans vitamin A. Even if the remaining Mutterlau conditions are subjected to complicated work-up operations, it is not possible according to the previously known working methods to isolate the existing material to a satisfactory extent in pure crystalline form.
These difficulties are largely due to the fact that the vitamin A active material exists in numerous isomeric forms, e.g. B. as 13-cis-, 11-cis-, 11,13-di-cis-, 9-cis-, 9,13-di-cis-vitamin A or as anhydro-vitamin A. Particularly aggravating is the fact that various of these isomers cannot be isomerized, or only with difficulty.
For this reason, after the isolation of crystalline all-trans-vitamin A, there remains a vitamin A-active mixture containing different isomers, for which no economically satisfactory use could be found so far. For this reason, various possibilities have been sought to utilize these mixtures technically, but no satisfactory solution has yet been found.
In the context of the present invention, a process has now surprisingly been found which allows the vitamin A isomer mixtures, which are difficult to crystallize in synthetic or extractive processes, to be converted into crystalline, defined compounds. These are triarylphosphonium salts, which open up extremely interesting application possibilities in the production of technically usable polyene compounds. You can z.
B. put to valuable carotenoids with unsaturated aldehydes.
The present invention thus provides a process for converting synthetically or extractively obtained isomer mixtures of vitamin A or vitamin A esters that are not or difficult to crystallize into crystallizable salts, which is characterized in that
that the isomer mixture is reacted with a triarylphosphine in the presence of a proton donor or with an acid addition salt of a triarylphosphine and the triarylphosphonium salt formed is isolated in crystallized form. The triarylphosphonium salt thus formed can be converted into β-carotene by reaction with vitamin A aldehyde with the addition of a proton acceptor.
All previously known processes for the produc- tion of vitamin A or esters thereof and also the extraction of such compounds from natural sources result in reaction mixtures which contain non-crystallizable fractions of different vitamin A isomers, so that the invention applies to all of the known vitamins -A process available raw mixtures is applicable.
For example, such crude mixtures are obtained in the known vitamin A syntheses listed below: From 4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') - yl] -2-methyl-buten-( 2) -al- (1) with 3-methyl-pentene- (2) n- (4) -ol- (1), Helv. Chim. Acta, <I> 30, S. </I> 1911, (1947) and Helv. Chim. Acta, 32, p. 489, (1949).
From ss-jonylidene-ethyl-triphenyl-phosphonium-halides and s-formyl-crotonic acid esters or y-acyl-oxy-tiglinaldehyde, Angew. Chemie, 72, p. 811, (1960).
From 6- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') - yl] -4-methyl-4-hydroxy-hexen- (5) -in- (1) or 6- [ 2 ', 6', 6'-Trumethyl-cyclohexen- (1 ') - yl] -4-methyl-hexadien- (3,5) -yne - (1) and 3-keto-butanal diacetal, US Patent Specification No. 2 676 992, Angew. Chemie, 72, p. 955, (1960).
From ss-jonylidene acetaldehyde by condensation with acetone followed by condensation with cyanoacetic acids or their esters, DAS No. <B> 1 </B> 041 <B> 950. </B>
From ss-Jonylidenacetaldehyd und Senecionäure- esters, Journal of Vitaminology, 4, 178, (1958).
Concentrates obtained from natural sources also occurred, e.g. B. those from fish liver oils, can be implemented with success according to the inventive method. In the process according to the invention, it is advantageous to work in the presence of an inert solvent such as, for example, methanol or ethanol.
Suitable proton donors are, for. B. inorganic acids such as hydrohalic acids, especially hydrochloric acid or sulfuric acid. It can also use all acids that form acid addition salts with triarylphosphines, z. B. also organic acids such as benzenesulfonic acid or trichloroacetic acid.
The triarylphosphonium salt formed can be enriched in the reaction mixture by removing non-polar components. This can e.g. B. by a distribution between an aqueous alcohol, such as methanol or ethanol, and a non-polar, immiscible with the aqueous alcohol solvent, such as petroleum ether. It is advantageous to use a methanol or ethanol / petroleum ether mixture for distribution, which is approximately 70 to approximately 90%, in particular approximately 85%, of methanol or ethanol stands.
The aqueous-alcoholic phase is diluted with water with an organic solvent such. B. with ethyl acetate extracted. The desired triarylphosphonium halide can easily be isolated in crystalline form from the solution obtained.
The proton acceptors used in the reaction of the triarylphosphonium halide with the vitamin A aldehyde are preferably basic agents, such as. B. alkali hydroxide, alkaline earth metal hydroxide, alkali amides, alkaline earth amides, alkali metal alcoholates, alkaline earth metal alcoholates, Am moniak and strongly basic amines, as well as organometallic compounds such.
B. lithium methyl, lithium phenyl, sodium phenyl, sodium methyl, Grignard compounds etc.
<I> Example 1 </I> 50 parts by weight of vitamin A acetate mother liquor, (obtained according to Helv. Chim. Acta, <I> 30, </I> 1923, [1947], Para. Max. 328 my E i = 553) are dissolved in 500 parts by volume of ethanol and ver with a solution of 50 parts by weight of potassium hydroxide in 50 parts by volume of water. After standing at room temperature for half an hour, the solution is poured onto ice water and extracted with ether. The ether extract is washed several times with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure.
42.3 parts by weight of crude vitamin A alcohol are obtained.
The residue obtained is mixed with 20 parts by weight of triphenylphosphine and 55 parts by volume of abs. Ethanol. 17 parts by volume of a methanolic hydrochloric acid solution (containing 162 mg HCl / ml) are then added dropwise to the suspension thus obtained in a nitrogen atmosphere with stirring. The mixture is left to stir for 60 hours at room temperature, poured into water and taken up with petroleum ether (40 to 45 '). It is extracted several times with 85% strength methanol, the intermediate phase formed going into solution.
The methanol extract is washed in two further separating funnels with petroleum ether (40 to 45) and, after dilution with water, taken up in ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed with dilute aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. During the evaporation, the crystallization of the retinyltriphenylphosphonium chloride begins. 22.6 parts by weight are obtained (Paragraph Max.
338 mu, egg = 533 in fine spirit), which can be further purified by recrystallization. Light yellow needles with a melting point of 192 to 194 are obtained from acetone or ethyl acetate (Abs. Max. 262, 269, 276 and 340 mu, Ei = 181, 199, 214 and 870).
The microanalytical investigation of this compound (C3sH44PCl - 1 H20) gives the following values: Calc .: C 78.00% H 7.92% Cl 6; 06% H20 3.08 Found: C 77.80% H 7.80 % Cl 6.19% H20 2.97% <I> Example 2 </I> According to the information in Example 1, 44 parts by weight of a vitamin A mother liquor (prepared by saponifying the according to Helv. Chim. Acta 32, 498, [1949], available concentrates, Paragraph Max.
331 m, u, egg = 920), which mainly contains 13-cis-vitamin A (the neo content is 66.5% according to the maleic anhydride method, Vitamins and Hormones, 18, <B> 315, < / B> [1960]) and 25 parts by weight triphenylphosphine in 60 parts by volume abs. Ethanol and 22 parts by volume of a methanolic hydrochloric acid solution (containing 162 mg HCl / ml) 65,
5 parts by weight of a crystalline product consisting of retinyl triphenyl phosphonium chloride, which melts at 192 to 194 after recrystallization from acetone.
<I> Example 3 </I> After stirring 39 parts by weight of a vitamin A acetate mother liquor for 60 hours (prepared according to Helv. Chim. Acta, 32, 498, [1949], para. Max. 328, egg = 780, mainly containing 13-cis-vitamin A acetate), 21 parts by weight of triphenylphosphine in 35 parts by volume of methanolic hydrochloric acid (containing l62 mg HCl / ml) are obtained according to the information in Example 1, 52.3 parts by weight of a crystalline residue of retinyl triphenyl phosphonium chloride, which melts at 192 to 194 after recrystallization.
<I> Example 4 </I> From 30 parts by weight of a vitamin A acetate mother liquor (obtained after performing a distribution operation according to Helv. Chim. Acta, <I> 30, </I> 1923, [1947 ] obtained oil, Para. Max.
298, 314 and 328 Ei = 601, <B> 617 </B> and 538, n D = 1.5710) in 40 room parts abs. Ethanol, 44 parts by weight of triphenylphosphine and 14 parts by volume of methanolic hydrochloric acid (containing 162 mg of HCl / ml) are obtained after stirring for 24 hours at room temperature in accordance with the information in Example 1, 7.1 parts by weight of crystalline retinyl triphenylphosphonium chloride with a melting point of 192 to 194.
<I> Example 5 </I> In a manner analogous to Example 1, 15.5 parts by weight of a concentrate of vitamin A compound (obtained from natural vitamin A) are obtained by saponification with 15 parts by weight of potassium hydroxide in 15 Parts by volume of water and 150 parts by volume of ethanol 10.5 parts by weight of a vitamin A alcohol concentrate (section max. 325 mu, egg = 750).
This gives abs by treatment with 5.5 parts by weight of triphenylphosphine in 15 parts by volume. Ethanol and 4.6 parts by weight of methanolic hydrochloric acid (containing 162 mg of HCl / ml) and 10.4 parts by weight of a crystalline residue of retinyl triphenylphosphonium chloride.
<I> Example 6 </I> By stirring 37.5 parts by weight of triphenylphosphonium bromide with 50 parts by weight of the vitamin A mother liquor used in Example 2 in 100 ml of abs. Ethanol is obtained in a manner analogous to Example 1, 72.8 parts by weight of a crystalline residue of retinyl triphenylphosphonium bromide. After recrystallizing once from acetone, this compound melts at 180 to 182 (Abi. Max. 261, 268, 276 and 340 m, u, Ei = 148, 171, 188 and 811).
<I> Example 7 </I> 18.9 parts by weight of 11,13-di-ais-vitamin A (Abi. Max. 314 mg, egg = 902, about 88%) give after 24 hours of stirring with 78 parts by weight of triphenyl phosphine in 30 parts by volume abs. Ethanol and 15.5 parts by volume of methanolic hydrochloric acid (containing 162 mg HCl / ml) according to the information in Example 1, 32.3 parts by weight of a crystalline residue,
from which pure retinyl triphenylphosphonium chloride with a melting point of 192 to 194 is obtained by recrystallization.
<I> Example 8 </I> 52 parts by weight of fish liver oil (Ocean Gold, containing 7200 I.E. vitamin per gram according to the analysis) are saponified analogously to Example 1. 3 parts by weight of a vitamin A concentrate are obtained (Abi. Max. 323 μl, Egg = 70.7). After adding 2 parts by weight of triphenylphosphine, 5 parts by volume of ethanol and 2.5 parts by volume of methanolic hydrochloric acid (containing 162 mg of HCl / ml), the mixture is stirred in a nitrogen atmosphere for 60 hours at room temperature.
When working up according to Example 1, the residue obtained from the ethyl acetate extract is 0.45 parts by weight of crude retinyl triphenyl phosphonium chloride. Recrystallization from ethyl acetate gives 0.1 part by weight of crystalline retinyl triphenyl phosphonium chloride with a melting point of 186 to 190.
<I> Example 9 </I> 13.6 parts by weight of retinyl triphenylphosphonium chloride are abs. Ethanol dissolved and while stirring in a nitrogen atmosphere at the same time dropwise with a solution of 7 parts by weight of vitamin A aldehyde in 100 parts by volume abs. Ethanol and a solution of 0.6 parts by weight of sodium in 15 parts by volume of abs. Methanol added. A red precipitate begins to separate out as soon as it is added.
After 2 hours this is filtered off, washed with water and dissolved in methylene chloride. The methylene chloride solution is filtered after drying over sodium sulfate and carefully evaporated. By spraying with ethanol, violet crystals of ß-carotene are obtained. After recrystallization from benzene ethane, 9.4 parts by weight of β-carotene with a melting point of 177 to 179 (Abi. Max. 435, 480 mu, egg = 2510, 2185 in petroleum ether).
PATENT CLAIM I Process for transferring synthetically or extractively obtained difficult or non-crystallizable. Isomer mixtures of vitamin A or vitamin A esters in crystallizable salts, characterized in that
that the isomer mixture is reacted with a triarylphosphine in the presence of a proton donor or with an acid addition salt of a triarylphosphine and the triarylphosphonium salt formed is isolated in crystallized form.
SUBClaims 1. The method according to claim I, characterized in that the isomer mixture remaining in vitamin A syntheses after separation of crystalline all-trans vitamin A is used as the starting material.
2. The method according to dependent claim 1, characterized in that the starting material used in the production of vitamin A or its esters from 4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen (1 ') - yl] -2 -methyl-buten- (2) -al- (1) with 3-methyl-pentene- (2) in (4) -ol- (1) incurred non-crystallizable isomer mixture used.
3. Process according to dependent claim 1, characterized in that the starting material used in the production of vitamin A or its esters from ss-jonylidene-ethyl-tfiphenyl-phosphonium halide and s-formyl-crotonic acid esters or y acyloxy-tiglinalde- hyden accruing non-crystallizable isomer mixture used.
4. The method according to dependent claim 1, characterized in that the starting material used in the production of vitamin A or its esters from 6- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') - yl] - 4-methyl-4-hydroxy-hexen- (5) -in- (1) or 6- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') - yl] -4- methyl-hexadiene- (3,5) -in- (1) and 3-keto-butanal diacetal obtained non-crystallizable isomer mixture used.
5. The method according to dependent claim 1, characterized in that the starting material used in the production of vitamin A or its esters from ss-Jonylidenacetaldehyd by condensation with acetone, followed by condensation with cyanoacetic acid or its esters isomer mixture which is not crystallizable.
6. The method according to dependent claim 1, characterized in that the non-crystallizable isomer mixture obtained in the production of vitamin A or its esters from ss-jonylidene acetaldehyde by condensation with senecioic acid esters is used as the starting material.
7. The method according to claim I, characterized in that a fish liver oil concentrate is used as the starting material.
B. The method according to claim I or one of the dependent claims 1 to 7, characterized in that the reaction with the triarylphosphine is carried out in the presence of an inert solvent, preferably methanol or ethanol.
9. The method according to claim I or one of the dependent claims 1 to 7, characterized in that the reaction mixture obtained after the reaction with the triarylphosphine between aqueous alcohol, preferably methanol or ethanol, and a non-polar, immiscible solvent, preferably petroleum ether, distributed and the aqueous-alcoholic phase with an organic solvent, preferably ethyl acetate, extracted.
10. The method according to dependent claim 9, characterized in that the distribution is carried out in a mixture which consists of <B> 70 </B> to 90%, preferably approximately 85%, of ethanol or methanol.