Verfahren zur Herstellung von Thioxanthenderivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von in den Benzolkernen gegebenenfalls substituierten, 9basisch substituierten Thioxanthenderivaten der Formel :
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sowie von Säure-Additionssalzen davon. In dieser Formel bedeutet R eine gerade Kohlenwasserstoff- kette mit 3 bis 5 C-Atomen. RI ist Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe oder zusammen mit R2 eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen. Ra bedeutet ausserdem eine niedrige Alkylgruppe, ebenso R3, wobei R2 und R3 auch gemeinsam und zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-oder 6gliedrigen Ring bilden können, der gogebenenfalls ein weiteres Heteroatom, z. B. Sauerstoff oder Stickstoff, aufweist.
Als Beispiele für basische Seitenketten der Formel :
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seien y-Dimethylamino-n-propyliden, y-Diäthylamino-n-propyliden, y- (l'-Pyrrolidinyl)-n-propyliden, y-Piperidino-n-propyliden, y-Morpholino-n-propyliden, - (4'-Methyl-l'-piperazinyl)-n-propyliden, y- (4'-Äthyl-1'-piperazinyl)-n-propyliden, ss- (1'-Methyl-2'-piperidyl)-äthyliden, ss- (1'-j2ithyl-2'-piperidyl)-äthyliden, l'-Methyl 3'-piperidylmethylen, l'-Athyl-3'-piperidylmethylen und 1'-Methyl-4'-piperidyliden erwähnt.
Als Substituenten in den Benzolkernen kommen insbesondere Halogenatome, niedrige und gegebenenfalls halogenierte Alkylgruppen, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Acyl-, Amino-oder Hy- droxylgruppen in Betracht.
tuber die Herstellung von Vertretern dieser Verbindungsklasse, welche angesichts ihrer wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften vielfältige Aufmerksamkeit auf sich gezogen haben, bestehen schon zahlreiche Publikationen ; die bis dahin bekanntgewordenen Methoden folgen indessen im wesentlichen alle der gleichen Linie, wobei man das zumeist durch Reaktion von Thioxanthon mit einer metallorganischen Verbindung in der Art von Gri- gnard-Verbindungen erhaltene, in 9-Stellung neben der Seitenkette eine Hydroxylgruppe aufweisende Thioxanthenderivat durch Wasserabspaltung in das gewünschte 9-Aminoalkyliden-Thioxanthen überführt.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung wird nun von einer Reaktion Gebrauch gemacht, welche zu einer Uml'agerung und zugleich zu Wasserabspal- tung führt, wodurch insbesondere das im technischen Massstab unbequeme Arbeiten mit metallorganischen Verbindungen wegfällt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein in den Benzolringen ge gebenenfalls entsprechend substituiertes Thioxanthen- 10-oxyd der Formel :
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worin R, Rl, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben, mit einer wasserabspaltenden Säure oder einem Säureanhydrid behandelt und das durch Abspaltung von einem Mol Wasser entstandene 9-ba sisch-substituierte Thioxanthenderivat mit exocyclischer Doppelbindung an Cg aus dem Reaktionsgemisch abtrennt und gegebenenfalls nach Trennung in stereoisomere Formen als freie Base oder als Säure-Additionssalz isoliert.
Dass man auf diesem Wege zu den Produkten ge mäss Formel I bzw. ihren Salzen gelangen kann, ist um so überraschender, als bei Ausgangsstoffen der Formel I, welche an Stelle der Kohlenwasserstoff- kette R mit 3 bis 5 C-Atomen eine solche mit weniger als 3 C-Atomen aufweisen, unter analogen Bedingungen eine entsprechende Umlagerung und Wasserabspaltung nicht eintritt.
Unter den Säuren und Säureanhydriden, welche für die mit Wasserabspaltung verbundene Umlage- rung der erfindungsgemäss benützten Reaktion in Betracht kommen, haben sich insbesondere konzentrierte wässrige Salzsäure oder Acetanhydrid als geeignet erwiesen. Wie aus den Beispielen ersehen werden kann, hat die Wahl der Säure bzw. des Säureanhydrids einen deutlichen Einfluss auf die Selektivität der Reaktion. Je nach den Reaktionsbedingungen kann ferner bei unsymmetrisch substituierten Reaktionsprodukten eines der beiden dort möglichen Isomeren bevorzugt entstehen.
Für die Bildung von Säure-Additionssalzen mit den bei der Reaktion entstehenden 9-basisch-substi- tuierten Thioxanthenderivaten kommen in der pharmazeutischen Technik für solche Zwecke übliche, physiologisch unbedenkliche anorganische und organische Säuren in Betracht, beispielsweise also Chlor-und Bromwasserstoffsäure, Wein-, Zitronen-, Milch-und Essigsäure, Methan-, Äthan-und Benzolsulfonsäure und dergleichen, wobei die Salzbildung nach üblichen Methoden erfolgen kann.
Auch die allfällige Trennung der Isomeren kann nach bekannten Methoden, beispielsweise durch frak tioniertes Kristallisieren, erfolgen.
Die als Ausgangsmaterial dienenden Sulfoxyde sind beispielsweise durch Oxydation der entsprechen- den 9-basisch-substituierten Thioxanthen-Hydrochlo- ride mit Wasserstoffperoxyd zugänglich, wobei man entsprechend den beiden möglichen Stellungen des Sauerstoffatoms der Sulfoxydgruppe in bezug auf die basische Seitenkette zwei Stereoisomere erhält, die für das vorliegende Verfahren in Form des Isomerengemisches verwendet werden können.
Beispiel 1
20,5 g 9- ( [1'-Methyl-3'-piperidyl]-methyl)-thio- xanthen-10-oxyd in Form des Isomerengemisches vom Smp. 128-131 C werden in 300 ml 37 % iger Salzsäure gelöst, worauf man die tief dunkelrote Lö- sung während 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt.
Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch auf 500 g Eis gegossen und durch Kalilauge-Zugabe gegen Phenolphthalein alkalisch gestellt. Die so erhal- tene Lösung wird viermal mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten chloroformischen Auszüge werden dreimal mit 2n Salzsäure und einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 16,1 g Rückstand erhält.
Die vereinigten salzsauren Lösungen werden zu sammen mit dem letzten Waschwasser durch Zugabe von Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Durch Eindampfen der Chloroform-Phase erhält man 4,1 g Rückstand, welcher nach Umkristauisation aus Methanol/Äther 2,6 g farblose Prismen mit Smp. 200-206 C liefert.
13,0 g des weiter oben genannten Rückstandes, der in 2n Salzsäure unlöslichen, aber chloroform- löslichen Anteile werden in 100 ml Chloroform und 200 ml Äther aufgeschwemmt und viermal mit je 30 ml 2n Salzsäure und einmal mit 30 ml Wasser ausgeschüttelt.
Die wässrig-sauren Lösungen werden zweimal mit je 100 ml Chloroform/Äther (1 : 2) gewaschen und dann mit Ammoniak alkalisch gestellt ; durch Ausschütteln mit Chloroform werden daraus 11,5 g Rohbase erhalten, welche, wie sich durch Chromatographie an Aluminiumoxyd und Vertei lungschromatographie der erhaltenen Fraktionen ergibt, 64 % 9- ([1'-Melyl-3'-piperidyl]-methylen)- thioxanthen enthält. Der Smp. beträgt nach Kristallisation aus Hexan 68-71 C. Durch Umsetzung der freien Base mit Salzsäure wird ein Hydrochlorid erhalten, welches nach Umkristallisieren aus Aceton farblose Stäbchen mit Smp. 246-253 C bildet.
Die genannte Rohbase enthält ferner, wie sich auf chromatographischem Wege ergibt, 15, 5 % eines Nebenproduktes der Summenformel C2oH2oCINS (Smp. 99-101 C, als Hydrochlorid 255-265 C), welches auf Grund der UV-und NMR-Spektren als 9- ( [l'-Methyl-3'-piperidyl]-chlormethylen)-thioxanthen identifiziert werden kann, sowie 5,1 % 9- ( [I'-Methyl- 3'-piperidyl]-methyl)-thioxanthen (Smp. 66-75 C, als Hydrochlorid 209-210 C).
Der weiter oben erwähnte, aus den salzsauren Extrakten des Reaktionsgemisches erhaltene Rück- stand von 2,6 g Kristallen mit Smp. 200-206 C (nach Umkristallisation aus Chloroform/Methanol : 205-207 C) erweist sich als 9-Hydroxy-9- ( [1'-me- thyl-3'-piperidyl]-methyl)-thioxanthen, aus welchem durch Wasserabspaltung mit alkoholischer Salzsäure eine zusätzliche Menge Hydrochlorid des Hauptpro- duktes gewonnen werden kann (keine Schmelzpunktsdepression einer Mischprobe mit dem obengenannten Hydrochlorid vom Smp. 246-253 C).
Beispiel 2
2,0 g des in Beispiel 1 als Ausgangsmaterial be nützten Isomerengemisches wird in 20 ml Acetanhydrid gelöst und 1 Stunde, unter Rückfluss gekocht.
Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in 100 ml Ather aufgenommen. Die ätherische Lösung wird viermal mit je 15 ml 2n Salzsäure, einmal mit 15 ml Wasser und einmal mit 15 ml Sole extrahiert. Die vereinigten wässrigen Lösungen werden mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Durch Eindampfen der Chloroform- lösung erhält man 2 g Rückstand, welcher nach Umkristallisieren aus ther/Hexan 1,3 g 9- ( [l'-Methyl- 3'-piperidyl]-methylen)-thioxanthen in Form von prismatischen Kristallen liefert. Deren Schmelzpunkt erhöht sich bei nochmaligem Umkristallisieren aus Äther/Hexan von 65-70 C auf 78-80 C.
Sowohl die freie Base als auch ihr Hydrochlorid zeigen in Mischung mit den entsprechenden Produkten des Beispiels 1 keine Schmelzpunktsdepression.
Beispiel 3
1,6 g eines Isomerengemisches aus amorphem 2-Chlor-9- (y-dimethylamino-n-propyl)-thioxanthen- 10-oxyd werden in 25 ml Acetanhydrid gelöst und 90 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft. Der Rück- stand wird mit 30 g Eis versetzt und mit Ammoniak gegen Phenolphthalein alkalisch gestellt. Die alkar lische Lösung wird mit Chloroform extrahiert und liefert dabei 1,2 g eines farblosen Öls, welches nach üblicher Methode ins Hydrochlorid übergeführt wird.
Bei der Kristallisation aus Aceton fallen 0,75 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 185-210 C an.
Durch Eindampfen der Mutterlauge erhält man 0,5 g Rückstand. Das kristalline Produkt und der Mutter laugenrückstand werden getrennt in die Basen zu rückverwandelt und gaschromatographisch untersucht : Die Basen aus den kristallinen Anteilen des Hydrochlorids bestehen zu 53 % aus dem cis-Isomeren und zu 45 % aus dem trans-Isomeren, die Basen aus dem Mutterlaugenrückstand zu 23% aus dem cis-und zu 36 % aus dem trans-Isomeren von 2-Chlor-9- (y-dimethylamino-n-propyliden)-thio- xanthen.
Die Basen aus dem kristallinen Anteil geben durch Kristallisation aus Hexan insgesamt 0,28 g cis-2-Chlor-9- (rdimethylamino-n-propyliden)-thioH xanthen vom Schmelzpunkt 88-93 C. Nach Um- kristanisation aus Hexan erhält man farblose Klötze vom Schmelzpunkt 92-95 C, welche auf Grund des Gaschromatogramms zu 97% aus dem cisv und zu 3% aus dem trans-Isomeren bestehen. Auf übliche Weise wird daraus das Hydrochlorid hergestellt, welches in Form von farblosen Stäbchen aus Aceton kristallisiert und den Schmelzpunkt 225-228 C zeigt.
Nach Abtrennung des cis-Isomeren wird die Hexan-Mutterlauge eingedampft, und der Mutter laugenrückstand wird ins Hydrochlorid übergeführt.
Bei der Kris, tallisation aus Aceton/Sither fallen 0,32 g trans-2-Chlor-9- (y-dimethylamino-n-pro pyliden)-thioxanthen-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 208-210 C (Tröpfchen bei 190 199 C) an, welches nach Umkristallisieren aus Aceton/Methanol/ Ather den Schmelzpunkt 212-214 C zeigt und gemäss Gaschromatogramm zu 97 % aus dem trans Isomeren besteht.
Beispiel 4
1,7 g isomeres 2-Chlor-9- (y-dimethylamino-n- propyl)-thioxanthen 10-oxyd-Hydrochlorid, Smp. 217 bis 222 C, werden in 15 ml Acetanhydrid gelöst und 90 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 g Eis versetzt, und das Gemisch wird mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten ätherischen Auszüge werden dreimal mit 2n Na triumcarbonatlösung, zweimal mit Wasser und einmal mit konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft.
Der aus der ätherischen Lösung erhaltene Rückstand besteht zu 42% aus dem cis Isomeren und zu 41 % aus dem trans-Isomeren von 2-Chlor-9- (y-dimethylamino-n-propyliden)-thio- xanthen. Durch Kristallisieren aus Hexan erhält man daraus 0,35 g kristallines cis-Isomer vom Schmelzpunkt 88-93 C, während die Hexan-Mutterlauge nach Eindampfen, Überführen des Rückstandes in das Hydrochlorid und Kristallisieren aus Aceton 0,79 g trans-2-Chlor-9- (y-dimethylamino-n-pro- pyliden)-thioxanthen-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 180-195 C liefert, welcher sich nach wiederholtem Umkristallisieren aus Aceton/Methanol auf 200-206 C erhöht.
Beispiel S
Aus 2-Methyl-9- (y-piperidino-n-propyl)-thio- xanthen-10-oxyd erhält man bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 3 2-Methyl-9- (y-piperidino-n- propyliden)-thioxanthen-Oxalat in Form eines Stereo- isomerengemisches (cis/trans = 45 : 55) vom Schmelz punkt 215-220 C.
Beispiel 6
Aus 2-Methoxy-9- (y-piperidino-n-propyl)-thio- xanthen-10-oxyd erhält man bei analogem Vorgehen wie in Beispiel'3 2-Methoxy-9- (y-piperidino-n-pro- pyliden)-thioxanthen-Oxalat in Form eines Stereoisomerengemisches (cis/trans = 47 : 53) vom Schmelzpunkt 155-161 C.
Process for the preparation of thioxanthene derivatives
The invention relates to a new process for the preparation of thioxanthene derivatives of the formula:
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as well as acid addition salts thereof. In this formula, R denotes a straight hydrocarbon chain with 3 to 5 carbon atoms. RI is hydrogen, a lower alkyl group or, together with R2, an alkylene group with 2 to 4 carbon atoms. Ra also denotes a lower alkyl group, as does R3, where R2 and R3 can also together and together with the nitrogen atom form a 5- or 6-membered ring, which may also contain a further heteroatom, e.g. B. oxygen or nitrogen.
As examples of basic side chains of the formula:
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be y-dimethylamino-n-propylidene, y-diethylamino-n-propylidene, y- (l'-pyrrolidinyl) -n-propylidene, y-piperidino-n-propylidene, y-morpholino-n-propylidene, - (4 ' -Methyl-l'-piperazinyl) -n-propylidene, y- (4'-ethyl-1'-piperazinyl) -n-propylidene, ss- (1'-methyl-2'-piperidyl) -ethylidene, ss- ( 1'-j2ithyl-2'-piperidyl) ethylidene, l'-methyl 3'-piperidylmethylene, l'-ethyl-3'-piperidylmethylene and 1'-methyl-4'-piperidylidene are mentioned.
Particularly suitable substituents in the benzene nuclei are halogen atoms, lower and optionally halogenated alkyl groups, aralkyl, aryl, alkoxy, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, aralkylthio, arylthio, acyl, amino or hydroxyl groups .
There are already numerous publications on the production of representatives of this class of compounds, which have attracted a great deal of attention in view of their valuable pharmaceutical properties; the methods known up to then essentially all follow the same line, with the thioxanthene derivative, which is usually obtained by reaction of thioxanthone with an organometallic compound in the manner of Grignard compounds and which has a hydroxyl group in the 9-position next to the side chain, by splitting off water converted into the desired 9-aminoalkylidene-thioxanthene.
In the process of the present invention, use is made of a reaction which leads to rearrangement and at the same time to elimination of water, which in particular eliminates the need to work with organometallic compounds, which is uncomfortable on an industrial scale.
The process according to the invention is characterized in that a thioxanthene-10-oxide of the formula:
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wherein R, Rl, R2 and R3 have the abovementioned meaning, treated with a dehydrating acid or an acid anhydride and separating the 9-basic substituted thioxanthene derivative with an exocyclic double bond to Cg from the reaction mixture and optionally after separation isolated in stereoisomeric forms as a free base or as an acid addition salt.
The fact that the products according to formula I or their salts can be obtained in this way is all the more surprising than with starting materials of the formula I which, instead of the hydrocarbon chain R with 3 to 5 carbon atoms, have one with fewer than 3 C atoms, a corresponding rearrangement and elimination of water does not occur under analogous conditions.
Among the acids and acid anhydrides which are suitable for the rearrangement of the reaction used according to the invention associated with elimination of water, in particular concentrated aqueous hydrochloric acid or acetic anhydride have proven to be suitable. As can be seen from the examples, the choice of acid or acid anhydride has a significant influence on the selectivity of the reaction. Depending on the reaction conditions, one of the two isomers possible there may also be formed preferentially in the case of asymmetrically substituted reaction products.
For the formation of acid addition salts with the 9-base-substituted thioxanthene derivatives formed in the reaction, physiologically harmless inorganic and organic acids customary in pharmaceutical technology come into consideration, for example hydrochloric and hydrobromic acid, tartaric acid, Citric, lactic and acetic acid, methane, ethane and benzenesulphonic acid and the like, it being possible for the salt to be formed by customary methods.
Any separation of the isomers can also be carried out by known methods, for example by fractional crystallization.
The sulfoxides used as starting material are accessible, for example, by oxidation of the corresponding 9-basic-substituted thioxanthene hydrochlorides with hydrogen peroxide, whereby two stereoisomers are obtained corresponding to the two possible positions of the oxygen atom of the sulfoxide group with respect to the basic side chain, which are for the present process can be used in the form of the mixture of isomers.
Example 1
20.5 g of 9- ([1'-methyl-3'-piperidyl] -methyl) -thio- xanthene-10-oxide in the form of the isomer mixture of melting point 128-131 C are dissolved in 300 ml of 37% hydrochloric acid, whereupon the deep, dark red solution is heated to reflux for 30 minutes.
After cooling, the reaction mixture is poured onto 500 g of ice and made alkaline against phenolphthalein by adding potassium hydroxide solution. The solution thus obtained is extracted four times with chloroform.
The combined chloroformic extracts are washed three times with 2N hydrochloric acid and once with water, dried over sodium sulfate and evaporated to give 16.1 g of residue.
The combined hydrochloric acid solutions are made alkaline together with the last wash water by adding ammonia solution and extracted with chloroform. Evaporation of the chloroform phase gives 4.1 g of residue which, after recrystallization from methanol / ether, gives 2.6 g of colorless prisms with a melting point of 200-206 ° C.
13.0 g of the residue mentioned above, insoluble in 2N hydrochloric acid but soluble in chloroform, are suspended in 100 ml of chloroform and 200 ml of ether and extracted four times with 30 ml of 2N hydrochloric acid each time and once with 30 ml of water.
The aqueous-acidic solutions are washed twice with 100 ml of chloroform / ether (1: 2) each time and then made alkaline with ammonia; by shaking with chloroform, 11.5 g of crude base are obtained therefrom, which, as shown by chromatography on aluminum oxide and distribution chromatography of the fractions obtained, 64% 9- ([1'-Melyl-3'-piperidyl] -methylene) - thioxanthene contains. After crystallization from hexane, the melting point is 68-71 ° C. Reaction of the free base with hydrochloric acid gives a hydrochloride which, after recrystallization from acetone, forms colorless rods with melting point 246-253 ° C.
The crude base mentioned also contains, as can be seen by chromatography, 15.5% of a by-product of the empirical formula C2oH2oCINS (melting point 99-101 ° C., as hydrochloride 255-265 ° C.), which, based on the UV and NMR spectra, is classified as 9 - ([l'-Methyl-3'-piperidyl] -chloromethylene) -thioxanthene can be identified, as well as 5.1% 9- ([I'-methyl-3'-piperidyl] -methyl) -thioxanthene (m.p. 66 -75 C, as hydrochloride 209-210 C).
The residue of 2.6 g of crystals with a melting point of 200-206 ° C. (after recrystallization from chloroform / methanol: 205-207 ° C.) obtained from the hydrochloric acid extracts of the reaction mixture turns out to be 9-hydroxy-9- ([1'-methyl-3'-piperidyl] -methyl) -thioxanthene, from which an additional amount of hydrochloride of the main product can be obtained by splitting off water with alcoholic hydrochloric acid (no melting point depression of a mixed sample with the above-mentioned hydrochloride of mp. 246-253 C).
Example 2
2.0 g of the isomer mixture used as starting material in Example 1 is dissolved in 20 ml of acetic anhydride and refluxed for 1 hour.
After evaporation in vacuo, the residue is taken up in 100 ml of ether. The ethereal solution is extracted four times with 15 ml of 2N hydrochloric acid each time, once with 15 ml of water and once with 15 ml of brine. The combined aqueous solutions are made alkaline with ammonia and extracted with chloroform. Evaporation of the chloroform solution gives 2 g of residue which, after recrystallization from ether / hexane, gives 1.3 g of 9- ([l'-methyl-3'-piperidyl] -methylene) -thioxanthene in the form of prismatic crystals. Their melting point increases when they are recrystallized again from ether / hexane from 65-70 C to 78-80 C.
Both the free base and its hydrochloride do not show any melting point depression when mixed with the corresponding products of Example 1.
Example 3
1.6 g of an isomer mixture of amorphous 2-chloro-9- (γ-dimethylamino-n-propyl) -thioxanthene-10-oxide are dissolved in 25 ml of acetic anhydride and refluxed for 90 minutes. The reaction mixture is evaporated in vacuo. The residue is mixed with 30 g of ice and made alkaline against phenolphthalein with ammonia. The alkaline solution is extracted with chloroform, yielding 1.2 g of a colorless oil, which is converted into the hydrochloride by a conventional method.
During crystallization from acetone, 0.75 g of colorless crystals with a melting point of 185-210 ° C. are obtained.
Evaporation of the mother liquor gives 0.5 g of residue. The crystalline product and the mother liquor residue are separately converted back into the bases and examined by gas chromatography: The bases from the crystalline components of the hydrochloride consist of 53% of the cis isomer and 45% of the trans isomer, the bases from the mother liquor residue 23% from the cis and 36% from the trans isomer of 2-chloro-9- (y-dimethylamino-n-propylidene) -thioxanthene.
The bases from the crystalline fraction give a total of 0.28 g of cis-2-chloro-9- (rdimethylamino-n-propylidene) -thioHxanthene with a melting point of 88-93 C. Recrystallization from hexane gives colorless ones Blocks with a melting point of 92-95 C, which, based on the gas chromatogram, consist of 97% of the cisv and 3% of the trans isomer. The hydrochloride is prepared from it in the usual way, which crystallizes from acetone in the form of colorless rods and has a melting point of 225-228 ° C.
After the cis isomer has been separated off, the hexane mother liquor is evaporated and the mother liquor residue is converted into the hydrochloride.
During the crystallization from acetone / sither, 0.32 g of trans-2-chloro-9- (γ-dimethylamino-n-propylidene) -thioxanthene hydrochloride with a melting point of 208-210 ° C. (droplets at 190-199 ° C.) are obtained , which after recrystallization from acetone / methanol / ether shows the melting point 212-214 C and, according to the gas chromatogram, consists of 97% of the trans isomer.
Example 4
1.7 g of isomeric 2-chloro-9- (γ-dimethylamino-n-propyl) thioxanthene 10-oxide hydrochloride, melting point 217 to 222 ° C., are dissolved in 15 ml of acetic anhydride and refluxed for 90 minutes. The reaction mixture is evaporated in vacuo. 30 g of ice are added to the residue, and the mixture is extracted with ether. The combined essential extracts are washed three times with 2N sodium carbonate solution, twice with water and once with concentrated sodium chloride solution and evaporated.
The residue obtained from the ethereal solution consists of 42% of the cis isomer and 41% of the trans isomer of 2-chloro-9- (y-dimethylamino-n-propylidene) thioxanthene. Crystallization from hexane gives 0.35 g of crystalline cis isomer with a melting point of 88-93 ° C., while the hexane mother liquor after evaporation, conversion of the residue into the hydrochloride and crystallization from acetone 0.79 g of trans-2-chlorine 9- (γ-dimethylamino-n-propylidene) thioxanthene hydrochloride with a melting point of 180-195 ° C., which increases to 200-206 ° C. after repeated recrystallization from acetone / methanol.
Example p
From 2-methyl-9- (γ-piperidino-n-propyl) -thio-xanthene-10-oxide, using a procedure analogous to that in Example 3, 2-methyl-9- (γ-piperidino-n-propylidene) thioxanthene is obtained Oxalate in the form of a stereoisomeric mixture (cis / trans = 45:55) with a melting point of 215-220 C.
Example 6
From 2-methoxy-9- (γ-piperidino-n-propyl) -thio-xanthene-10-oxide, using a procedure analogous to Example 3, 2-methoxy-9- (γ-piperidino-n-propylidene is obtained ) thioxanthene oxalate in the form of a stereoisomeric mixture (cis / trans = 47: 53) with a melting point of 155-161 C.