Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

BRPI0922225A2 - inibidores de syk umidazopirazina - Google Patents

inibidores de syk umidazopirazina Download PDF

Info

Publication number
BRPI0922225A2
BRPI0922225A2 BRPI0922225-1A BRPI0922225A BRPI0922225A2 BR PI0922225 A2 BRPI0922225 A2 BR PI0922225A2 BR PI0922225 A BRPI0922225 A BR PI0922225A BR PI0922225 A2 BRPI0922225 A2 BR PI0922225A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
phenyl
imidazo
amino
pyrazin
optionally substituted
Prior art date
Application number
BRPI0922225-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Scott A. Mitchell
Zhongdon Zhao
David M. Armistead
Kevin S. Currie
Peter A. Blomgren
Jeffrey E. Kropf
Seung H. Lee
Jianjun Xu
Douglas G. Stafford
James P. Harding
Antonio J. Barbosa Jr
Original Assignee
Gilead Connecticut, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42242994&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0922225(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Connecticut, Inc. filed Critical Gilead Connecticut, Inc.
Publication of BRPI0922225A2 publication Critical patent/BRPI0922225A2/pt
Publication of BRPI0922225B1 publication Critical patent/BRPI0922225B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase
    • C12Q1/485—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase involving kinase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/91—Transferases (2.)
    • G01N2333/912—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • G01N2333/91205—Phosphotransferases in general

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Abstract

inibidores de syk imidazopirazina. certas imidazopirazinas e composições farmacêuticas destas são fornecidas aqui. métodos de tratamento de pacientes que sofrem de determinadas doenças e distúrbios responsivo à inibidores da atividade syk, compreendendo a administração a estes pacientes de uma quantidade de pelo menos uma entidade química eficaz para reduzir os sinais ou sintomas da doença ou distúrbio são fornecidos. também são fornecidos métodos para determinar a presença ou ausência de syk quinase em uma amostra.

Description

| "o 1/250 : INIBIDORES DE SYK IMIDAZOPIRAZINA b Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório US 61/120.587, depositado em 8 de dezembro de 2008, Pedido de Patente Provisório US Nº. 61/140.514, depositado em 23 de dezembro de 2008, e Pedido . de Patente Provisório US Nº. 61/240.979, depositado em 9 de setembro de 2009, cada qual é incorporado aqui por referência. São fornecidas aqui determinadas imidazopirazinas, composições, e métodos de sua fabricação e uso.
As proteínas quinase, a maior família de enzimas humanas, englobam bem mais de 500 proteínas. A tirosina quinase de baço (Syk) é um membro da família Syk de tirosina quinases, e é uma reguladora do desenvolvimento precoce de célula B bem como a ativação, sinalização, e sobrevivência de célula B madura.
Syk é uma tirosina quinase que sem receptor que tem papéis críticos na sinalização mediada por imunoreceptor e integrina em uma variedade de tipos de célula, incluindo células B, macrófagos, monócitos, mastócitos, eosinófilos, basófilos, neutrófilos, células dendríticas, células T, células natural killer, plaquetas, e osteoclastos. Os imunoreceptores como descritos aqui incluem imunoreceptores clássicos e moléculas tipo imunoreceptor. os imunoreceptores clássicos incluem os receptores de antígeno de célula B e célula T bem como vários receptores de imunoglobulina (receptores Fe). As moléculas tipo imunoreceptor são estruturalmente relacionadas aos imunoreceptores ou participam em vias de transdução de sinal similares e estão primariamente envolvidas em funções
| 2/250 ' imunes não adaptativas, incluindo a ativação de neutrófilo, reconhecimento de célula natural killer, e a atividade de osteoclasto. As integrinas são receptores de superfície de célula que têm opapéis chaves no controle de adesão de leucócito e ativação na imunidade inata e adaptativa.
. A ligação de ligante conduz à ativação de imunoreceptores e integrinas, que resulta em quinases da família Src sendo ativadas, e fosforilação de grupos de ativação à base de imunoreceptor de tirosina (ITAMS) na face citoplásmica de adaptadores transmembrana associados ao receptor. Syk se liga aos grupos ITAM fosforilados dos adaptadores, conduzindo à ativação de Syk e subsequente fosforilação e ativação de vias de sinalização a jusante.
Syk é essencial para a ativação de célula B através da sinalização de receptor de célula B (BCR). SYK torna-se ativado sob ligação ao BCR fosforilado e assim inicia os eventos de sinalização precoces seguindo a ativação de BCR. A sinalização de célula B através de BCR pode conduzir a uma ampla variedade de produtos biológicos, que por sua vez dependem do estágio de desenvolvimento da célula B. O valor e a duração de sinais de BCR devem ser precisamente regulados. A sinalização mediada por BCR aberrante pode causar a ativação de célula B desregulada e/ou a formação de autoanticorpos patogênicos conduzindo às múltiplas doenças autoimunes e/ou inflamatórias. Os camundongos não tendo Syk mostram a maturação defeituosa de células BE, produção de imunoglobulina diminuída, respostas imunes independentes de célula T comprometidas e atenuação marcada do sinal de cálcio prolongado sob estimulação de BCR.
Um grande corpo de evidência suporta o papel de A A Da AAA DADA A DAE AE A a a
| 3/250 " células B e do sistema imune humoral na patogênese de doenças autoimunes e/ou inflamatórias. Os terapêuticos à base de proteína (tal como Rituxan) que se desenvolveram | para depletar células B representam uma abordagem ao | 5 tratamento de várias doenças autoimunes e inflamatórias. Os * Autoanticorpos e seus complexos imunes resultantes são conhecidos por terem papéis patogênicos na doença autoimune e/ou doença inflamatório. A resposta patogênica a estes anticorpos é dependente da sinalização através dos receptores Fc, que é por sua vez, dependente de Syk. Por causa do papel de Syk na ativação de célula B, bem como a | sinalização dependente de FcCcR, os inibidores de Syk podem | ser úteis como inibidores da atividade patogênica mediada por célula B, incluindo a produção de autoanticorpo. "” Portanto, a inibição da atividade enzimática de Syk em células é proposta como um tratamento para doença autoimune através de seus efeitos na produção de autoanticorpo. Syk também tem um papel chave na desgranulação de mastócito mediada por FCeRI e ativação de eosinófilo. Assim, Syk é implicada em distúrbios alérgicos incluindo asma. Syk se liga à cadeia gama fosforilada de FCeRI através de seus domínios SH2 e é essencial para sinalização a jusante. Os mastócitos deficientes de Syk demonstram desgranulação, secreção de ácido araquidônico e citocina defeituosas. Isto também foi mostrado para agentes | farmacológicos que inibem a atividade de Syk em mastócitos. O tratamento com oligonucleotídeos antisenso de Syk inibe a infiltração induzida por antígeno de eosinófilos e neutrófilo em um modelo animal de asma.
Os eosinófilos deficientes de Syk também mostram
| 4/250 ativação defeituosa em resposta à estimulação de FCreRI. Portanto, os inibidores de molécula pequenos de Syk serão úteis para o tratamento de doenças inflamatórias induzidas por alergia incluindo asma. Syk é também expresso em mastócitos e monócitos e foi . mostrado por ser importante para a função destas células. Por exemplo, a deficiência de Syk em camundongos está associada com a ativação de mastócito mediada por IgE defeituosa, que é a diminuição marcada de TNF-alfa e outra liberação de citocina inflamatória. Os inibidores de quinase de Syk foram também mostrados para inibir a desgranulação de mastócito em ensaios à base de célula. Adicionalmente, os inibidores de Syk foram mostrados para inibir a anafilaxia cutânea passiva induzida por antígeno, broncoconstrição e edema brônquico em camundongos.
. Assim, a inibição da atividade de Syk pode ser útil para o tratamento de distúrbios alérgicos, doenças autoimunes e doenças inflamatórias como: SLE, artrite reumatóide, múltiplas vasculites, purpura trombocitopênica idiopática (ITP), miastenia gravis, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome do desconforto respiratório do adulto (ARDs) e asma.
Além disso, Syk foi relatado para ter um papel importante na sinalização tônica independente de ligante através do receptor de célula B, conhecida por ser um sinal de sobrevivência importante em células B. Assim, a inibição da atividade de Syk pode ser útil para tratar determinados tipos de câncer, incluindo linfoma de célula B e leucemia.
É fornecido pelo menos uma entidade química escolhida dos compostos de fórmula I:
| 5/250 a Ps
A NAO
AZ As mm (O) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R, é fenil substituído com um ou dois grupos escolhidos de halo, hidróxi, carbóxi, ciano, cicloalquil opcionalmente | substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi menores, alcóxi menores, e alquil menores, | cicloalquilóxi opcionalmente substituído com um ou | dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menores, e alquil | menores, heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de acil, halo, amino opcionalmente | - substituído, hidróxi, alcóxi menores, e alquil menores, | alquil menor substituído com hidróxi, alquil menor | substituído com alcóxi menor, alquil menor substituído com | um, dois, ou três grupos halo, amino opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, e oxo, heterocicloalquilóxi opcionalmente substituído com um | ou dois grupos escolhidos de halo, amino opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi menor, alquil menor, alquil menor substituído com hidróxi, alquil menor substituído com alcóxi menor, alquil menor substituído com um, dois, ou três grupos halo, amino opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, e oxo, heteroaril, amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos sé 6/250 escolhidos de alquil menor, alquil menor substituído com halo, alquil menor substituído com hidróxi, e alquil menor substituído com alcóxi menor, . -C(O)NR,R; em que R; e R são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil menor, alquil menor “ substituído com hidróxi, alquil menor substituído com amino, cicloalquil, aril, heteroaril, e heterocicloalquil, ou R; E R; opcionalmente substituído junto com nitrogênio ao qual são ligados formam um anel heterocicloalquil de 3 a | 10 7 membros opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alquil menor, e um alquil menor substituído com hidróxi, -S(O).NR,R; em que R; e R, são independentemente * selecionados de hidrogênio, alquil menor, alquil menor substituído com hidróxi, alquil menor substituído com amino i opcionalmente substituído, cicloalquil, aril, heteroaril, e heterocicloalquil, ou R; e R; juntos com nitrogênio ao qual são ligados formam um anel heterocicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alquil menor, e alquil menor substituído com hidróxi, contanto que pelo menos um de R; e R; não seja hidrogênio, alcóxi menor opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, aminocarbonil opcionalmente substituído, amino opcionalmente substituído, carbóxi, aminocarbonil, e heterocicloalquil, heteroarilóxi, e alquil menor opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, halo, trifluorometil, amino opcionalmente substituído, e
- 7/250 ” heterocicloalquil opcionalmente substituído com alquil menor; ou R;, é CÊ: em que A é escolhido dos grupos aril, | cicloalquil e heterocicloalquil, cada um dos grupos tendo de 5 a 7 átomos de anel incluindo os átomos compartilhados com o anel aromático de 6 membros e cada um dos grupos sendo opcionalmente substituído; R; é escolhido de aril opcionalmente substituído e heteroaril opcionalmente substituído; R; é escolhido de hidrogênio, alquil menor, e halo; R, é escolhido de hidrogênio e alquil menor; e R; é hidrogênio, contanto que se R; e R, são hidrogênio e R, é 3-metóxi-4- (morfolin- . 4-ilcarbonil)fenil, 4- (morfolin-4-il)fenil, 3,4- dietóxifenil, 3-fluoro-4-metóxifenil, 4(4-etilpiperazin-1l- il) fenil, 4- (3-oxopiperazin-1-il)fenil, 4- (morfolin-4a- il) fenil, 3-metóxi-4- (morfolin-4-il)fenil, 3-metóxi-4- metilfenil, 4-metóxi-3-metilfenil, 2- (dimetilamino)etóxi-3- metóxifenil, 3-etóxi-4-metóxifenil, ou 4-etóxi-3- metóxifenil, então R; não é o fenil substituído com - (CO) NHR; Onde R; É Opcionalmente aril substituído; se R; e R, são hidrogênio e R, é 3,4-dimetóxifenil, então R; não é fenil substituído com - (CO) NRgR5 onde Rg e Ro juntos formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído ou onde R; é hidrogênio, metil ou etil e R, é hidrogênio, aril opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alquil opcionalmente substituído, ou heteroaril opcionalmente substituído em que | e E NE DA SE MADE ares |
8/250 | - + o referido fenil é adicionalmente opcionalmente substituído com um grupo escolhido de metil, metóxi, e halo, ou - (SO2) NHR10 em que Rio é fenil opcionalmente substituído; se R; e R são hidrogênio e R é 4-(morfolin-4- | il) fenil, então R>; não é piridinil, 2-fluorofenil, | benzo[d] [1,3] dioxolil, 2-metóxifenil, 2,6-dimetóxifenil, 3- acetamidofenil, 3-carbóxifenil, 2- (hidróximetil)fenil, furanil, ou 3- (hidróxietilcarbamoil)fenil; se R; e R, são hidrogênio e R, é clorofenil, então R, não é fenil substituído com piperidin-l-il-carbonil ou NH (CO) NHR17 onde R,., é fenil substituído com trifluorometil | ou um ou mais halogênios; se R; e R, são hidrogênio e R, é fenil substituído com piperazinil opcionalmente substituído então R, não é 3- ' aminofenil; se R; e R, são hidrogênio e R, é 4-clorofenil, então R, não é 4-carbóxifenil, 3-(2- (dimetilamino) etilcarbamoil)fenil, ou 4-(2- (dimetilamino) etilcarbamoil)fenil; e se R; e R são hidrogênio e R é 4-(2-hidróxi- etil)fenil ou 4-(hidróxietil)fenil, então R; não é 2- metóxifenil ou 2-fluorofenil; se R; e R, são hidrogênio e R, é 4- [(4-etilpiperazin-l- il)metil]fenil ou 4-(2-hidróxipropan-2-il)fenil, então R, não é fenil substituído com - (CO)NRk;R; onde R; é hidrogênio e R;, é hidrogênio, metil ou aril opcionalmente substituído em que o referido fenil é adicionalmente opcionalmente substituído com um grupo escolhido de metil; se R; e R são hidrogênio e R, é 4-carbamoilfenil, | ER o a o o a PF oo a o o RI o O oo IE o IO o o TO o oo o o TI a o PM Ta e a E então R1 não é 4- (hidróximetil)fenil, 3-(1- hidróxietil)fenil, 4- (1IH-imidazol-2-il)-3-metilfenil, 3- metóxi-4- (piperidin-4-ilóxi)fenil, 3-metóxi-4-(2- metóxietóxi)fenil, 4- [2- (dimetilamino) etóxi] - 3-metóxifenil, 4- (2-hidróxietóxi) - 3-metóxifenil, 3-metóxi-4- (propan-2- ilóxi)fenil, 3-metóxi-4-propóxifenil, 4-(propilcarbamoil) fenil, 4-etóxi-3-metóxifenil, 4- (1H-imidazol-2-il)fenil, 3- metóxi-4- (1H-pyrazol-5-il)fenil, | se R; e R são hidrogênio e R é piridin-3-il | 10 substituído com carbamoil, então Ri não é 3,4- dimetóxifenil, se R; e R, são hidrogênio e R, é 4-etóxi-3-metóxifenil, então R; não é fenil substituído com metil e adicionalmente . substituído com -(CO)NR;R; onde R;, é hidrogênio e R, é 4- (met ilcarbamoil)fenil, e s adicionalmente “contanto que R, não seja fenil | substituído com -NHC(O)R Onde R1 é aril opcionalmente substituído. Também é fornecido pelo menos uma entidade química escolhida dos compostos de Fórmula I: ii er NA ás
AZ ss os O) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R é fenil substituído com um ou dois grupos escolhidos de halo, hidróxi, carbóxi, cicloalquil opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, e alquil menor | ã heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, e alquil menor, alquil menor substituído com hidróxi, amino
. opcionalmente substituído, e oxo,
heteroaril,
ã amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de um alquil menor, alquil menor substituído com halo, alquil menor substituído com hidróxi, e alquil menor substituído com alcóxi menor,
-C(O)NR:vR; em que R; Ee R são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil menor, alquil menor substituído com hidróxi, alquil menor substituído com amino opcionalmente substituído, cicloalquil, aril, heteroaril, e
. heterocicloalquil, ou R; e R; juntos com o nitrogênio ao qual são ligados formam um anel heterocicloalquil de 3 a 7 . membros opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alquil menor, e alquil menor substituído com hidróxi, -S(O).NRxR; em que R; e R são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil menor, alquil menor substituído com hidróxi, alquil menor substituído com amino opcionalmente substituído, cicloalquil, aril, heteroaril, e heterocicloalquil, ou R; e R; juntos com o nitrogênio ao qual são ligados formam um anel heterocicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alquil menor, e alquil menor substituído com hidróxi, contanto que pelo menos um de R; e R; não seja hidrogênio,
alcóxi menor opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, amino i ' opcionalmente substituídos, carbóxi, aminocarbonil, e heterocicloalquil, heteroarilóxi, e .: alquil menor opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, halo, * trifluorometil, amino opcionalmente substituído, e heterocicloalquil opcionalmente substituído com alquil menor; ou R1 é CÊ: em que A é escolhido dos grupos aril, cicloalquil e heterocicloalquil, cada um dos grupos tendo 5 a 7 átomos de anel incluindo os átomos compartilhados com o anel aromático de 6 membros e cada um dos grupos sendo opcionalmente substituído; . R; é escolhido de aril opcionalmente substituído e heteroaril opcionalmente substituído; * R; é hidrogênio; R, é hidrogênio; e R; é hidrogênio, contanto que se R, é 3-metóxi-4-metil, 4-metóxi-3-metilfenil, 2- (dimetilamino)etóxi-3-metóxifenil, 3-etóxi-4-metóxifenil, ou 4-etóxi-3-metóxifenil, então R; não é fenil substituído com - (CO) NHR; onde R; é aril opcionalmente substituído; se R é 3,4-dimetóxifenil, então R, não é fenil substituído com - (CO) NRsR5 onde Rg e Ro juntos formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído ou onde R, é hidrogênio e R,. é aril opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alquil opcionalmente substituído, ou heteroaril i à“ opcionalmente substituído, ou - (SO>) NHR1o onde R,, é fenil opcionalmente substituído; se R é 4-(morfolin-4-il)fenil, então R não é piridinil, 2-fluorofenil, benzo [d] [1,3] dioxolil, 2- s metóxifenil, 2,6-dimetóxifenil, 3-acetamidofenil, 3- . carbóxifenil, 2- (hidróximetil)fenil, furanil, ou 3- (hidróxietilcarbamoil)fenil; se R, é clorofenil, então R; não é fenil substituído com piperidin-l1-il-carbonil ou NH(CO)NR; onde Ri; é fenil substituído com trifluorometil ou um ou mais halogênios; se R, é piperazinil opcionalmente substituído então R, não é 3-aminofenil; se R, é 4-clorofenil, então R; não é 4-carbóxifenil, . 3- (2-dimetilamino) etilcarbamoil)fenil, ou 4- (2- dimetilamino)etilcarbamoil)fenil; e * se R é 4-(2-hidróxi-etil)fenil ou 4-(hidróxietil) fenil, então R;, não é 2-metóxifenil ou 2-fluorofenil ou; e contanto que R, não seja fenil substituído com - NHC (O) R11 onde R1, é aril opcionalmente substituído. Também é fornecida pelo menos uma entidade química escolhida dos compostos de Fórmula [I: Pis
OE Rs | 25 NH | &s * e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R é fenil substituído com um ou dois grupos escolhidos de halo, hidróxi, cicloalquil opcionalmente substituído com um ou dois | | DR o ECO ROC our ooo lo E oa oo ao o Ro o O A o o A i . grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, e alquil menor, heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, e alquil
. menor,
amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de alquil menor, alquil menor substituído com halo, alquil menor substituído com hidróxi, e alquil menor substituído com alcóxi menor,
alcóxi menor opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, e amino opcionalmente substituído, e alquil menor opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, halo, : trifluorometil, e amino opcionalmente substituído; ou RR; é Or em que A é escolhido dos grupos aril, - cicloalquil e heterocicloalquil, cada um dos grupos tendo 5 a 7 átomos de anel incluindo os átomos compartilhados com o anel aromático de 6 membros e cada um dos grupos sendo opcionalmente substituído; R; é escolhido de aril opcionalmente substituído e heteroaril opcionalmente substituído; R; é hidrogênio; R, é hidrogênio; e R; é hidrogênio, contanto que se R, é 3-metóxi-4-metilfenil, 4-metóxi-3-metilfenil, 2- (dimetilamino)etóxi-3-metóxifenil, 3-etóxi-4-metóxifenil, ou 4-etóxi-3-metóxifenil, então R; não é fenil substituído com - (CO) NHR; onde R; é aril opcionalmente substituído; se R é 3,4-dimetóxifenil, então R; não é fenil substituído com -(CO)NR;Rs onde R; e R; juntos formam um |
| 14/250 . heterocicloalquil opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído ou onde R; é hidrogênio e R, é aril opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente . substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alquil opcionalmente substituído, ou heteroaril “ opcionalmente substituído, ou - (SO2) NHR1o onde R,, é fenil opcionalmente substituído; se R é 4-(morfolin-4-il)fenil, então R, não é piridinil, 2-fluorofenil, benzo[d] [1,3] dioxolil, 2- metóxifenil, 2,6-dimetóxifenil, 3-acetamidofenil, 3- carbóxifenil, 2- (hidróximetil)fenil, furanil, ou 3- (hidróxietilcarbamoil)fenil; se R, é clorofenil, então R; não é fenil substituído : com piperidin-l1-il-carbonil ou NH(CO)NR; onde R,, é fenil substituído com trifluorometil ou um ou mais halogênios; - se R, é piperazinil opcionalmente substituído então R,; não é 3-aminofenil; se R, é 4-clorofenil, então R; não é 4-carbóxifenil, 3- (2- (dimetilamino)etilcarbamoil)fenil, ou 4- (2- (dimetilamino)etilcarbamoil)fenil; e se R1 é 4- (2-hidróxi-etil)fenil ou 4- (hidróxietil)fenil, então R; não é 2-metóxifenil ou 2- fluorofenil; e contanto que R, não seja fenil substituído com - NHC (O) R11 onde R,, é aril opcionalmente substituído.
Também é fornecida uma composição farmacêutica, compreendendo pelo menos uma entidade química descrita aqui, junto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável escolhido dos carreadores, adjuvantes, e excipientes.
O... SÇSAD€. O AS O e a
Ns | . Também é fornecido um método para tratar um paciente tendo uma doença responsiva à inibição da atividade de Syk, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade . eficaz de pelo menos uma entidade química descrita aqui.
Também é fornecido um método para tratar um paciente i tendo uma doença escolhida de câncer, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, reações inflamatórios agudas, e | distúrbios alérgicos compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de pelo menos uma | 10 entidade química descrita aqui.
Também é fornecido um ; método para tratar um paciente tendo doença renal policística compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química | . descrita aqui.
Também é fornecido um método para aumentar a | " sensibilidade de células cancerosas à quimioterapia, compreendendo a administração a um paciente se submetendo à quimioterapia com um agente quimioterapêutico uma quantidade de pelo menos uma entidade química descrita aqui, suficiente para aumentar a sensibilidade de células cancerosas ao agente quimioterapêutico.
Também é fornecido um método para inibir a hidrólise de ATP, o método compreendendo contatar as células expressando Syk com pelo menos uma entidade química descrita aqui em uma quantidade suficiente para detectavelmente diminuir o nível de hidrólise de ATP in vitro.
Também é fornecido um método para determinar a presença de Syk em uma amostra, compreendendo contatar a | amostra com pelo menos uma entidade química descrita aqui
. sob condições que permitem a detecção da atividade de Syk, detectar um nível de atividade de Syk na amostra, e daí determinando a presença ou ausência de Syk na amostra.
Também é fornecido um método para inibir a atividade de célula B compreendendo contatar as células expressando Syk com pelo menos uma entidade química descrita aqui em uma quantidade suficiente para detectavelmente diminuir a atividade de célula B in vitro.
Como usado aqui, quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em uma fórmula química, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em cada outra ocorrência. De acordo com o significado usual de “um/uma” e “o/a” nas patentes, referência, por exemplo, a “uma” : quinase ou “a” quinase é inclusiva de uma ou mais quinases. Como usado no presente relatório descritivo, as " seguintes palavras, frases e símbolos são geralmente pretendidos ter os significados como determinados abaixo, exceto à extensão que o contexto em que são usados indica de outra maneira. As seguintes abreviações e termos têm os significados indicados por toda parte: Um traço (“-”) que não está entre duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de união para um substituinte. Por exemplo, -CONH,;, é unido através do átomo de carbono.
Por “opcional” ou “opcionalmente” significa que oO evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou não pode ocorrer, e que a descrição inclui os exemplos onde o evento ou a circunstância ocorre e casos em que não faz. Por exemplo, “alquil opcionalmente substituído” engloba ambos “alquil” e “alquil substituído” como definido abaixo.
Será compreendido por aqueles hábeis na técnica, com relação a qualquer grupo contendo um ou mais substituintes, que tais grupos não são pretendidos introduzir qualquer substituição ou padrões de substituição que são estericamente pouco práticos, sinteticamente não praticável e e/ou inerentemente instável.
“Alquil” engloba a cadeia reta e cadeia ramificada tendo o número indicado de átomos de carbono, geralmente de 1 a 20 átomos de carbono, por exemplo, 1 a 8 átomos de carbono, tais como 1 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, C,-C; alquil engloba ambos alquil de cadeia reta e | ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquil incluem metil, etil, propil, isopropil, n- . butil, sec-butil, terc-butil, pentil, 2-pentil, isopentil, neopentil, hexil, 2-hexil, 3-hexil, 3-metilpentil, e " similares. Alquileno é outro subconjunto de alquil, referindo aos mesmos resíduos que alquil, mas tendo dois pontos de união. Os grupos de alquileno geralmente terão de | 2 a 20 átomos de carbono, por exemplo, 2 a 8 átomos de carbono, tais como de 2 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, Co, alquileno indica uma ligação covalente e C,;, alquileno é um grupo metileno. Quando um resíduo de alquil tendo um número específico de carbonos é nomeado, todos os isômeros geométricos tendo o número de carbonos são pretendidos serem englobados; assim, por exemplo, “butil” significa incluir n-butil, sec-butil, isobutil e t-butil; “propil” inclui n-propil e isopropil. “Alquil menor” se refere aos grupos alquil tendo 1 a 4 carbonos. “Alquenil” indica um grupo alquil de cadeia reta ou ramificada insaturado tendo pelo menos uma ligação dupla
” carbono-carbono derivada pela remoção de uma molécula de hidrogênio dos átomos de carbono adjacentes do alquil de origem.
O grupo pode estar na configuração cis ou trans nas . ligações duplas.
Os grupos alquenil típicos incluem, mas não são limitados a, etenil; propenil, tais como prop-l-en- “ 1-il, prop-l-en-2-il, prop-2- en-1-il (alil), prop-2-en-2- il; butenil, tais como but-l-en-l-il, but-l-en-2-il, 2- | metil-prop-l-en-1-1il, but-2-en-1-il, but-2-en-2-il, buta- | 1,3-dien-1-il, buta-1,3-dien-2-il; e similares.
Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem de 2 a 20 átomos de carbono e em outras modalidades, de 2 a 6 átomos de | carbono. | “Cicloalquil” indica um grupo de anel hidrocarboneto | . saturado, tendo o número especificado de átomos de carbono, | 15 geralmente de 3 a 7 átomos de carbono de anel.
Os exemplos 7 de grupos cicloalquil incluem ciclopropil, ciclobutil, | ciclopentil, e ciclohexil bem como grupos de anel saturados presos e em ponte, tais como norbornano. | “Alcóxi” significa um grupo alquil do número indicado de átomos de carbono unido através de uma ponte de oxigênio, tal como por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentóxi, 2- pentilóxi, isopentóxi, neopentóxi, hexóxi, 2-hexóxi, 3- hexóxi, 3-metilpentóxi, e similares.
Os grupos alcóxi geralmente terão de 1 a 6 átomos de carbono unidos através da ponte de oxigênio. “Alcóxi menor” se refere aos grupos alcóxi tendo 1 a 4 carbonos. “Aminocarbonil” engloba um grupo de fórmula - (C=O) NRaRy Onde R, e R, são independentemente escolhidos de hidrogênio e os substituintes opcionais para “amino substituído" descritos abaixo.
“*ACIl"” se refere aos grupos (alquil)-C(0)-; (cicloalquil)-C(0)-; (aril)-C(0)-; (heteroaril)-C(0)-; e . (heterocicloalquil)-C(0)-, em que oO grupo é unido à estrutura de origem através da funcionalidade de carbonila “ e em que alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, e heterocicloalquil são como descritos aqui. Os grupos acil | têm o número indicado de átomos de carbono, com o carbono do grupo ceto sendo incluído nos átomos de carbono numerados. Por exemplo, um grupo C; acil é um grupo acetil tendo a fórmula CH;(C=0)-.
“Alcóxicarbonil” significa um grupo éster de fórmula (alcóxi) (C=0) - unido através do carbono da carbonila em que : o grupo alcóxi tem o número indicado de átomos de carbono.
Assim um grupo C;-C; alcóxicarbonil é um grupo alcóxi tendo " de 1 a 6 átomos de carbono unidos através de seu oxigênio a um ligante de carbonila.
“Amino” significa o grupo -NH,.
“Aril” engloba: anéis aromáticos carbocíclicos de 5 a 6 membros, por exemplo, benzeno; sistemas de anel bicíclico em que pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, naftaleno, indano, e tetralina; e sistemas de anel tricíclico em que pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, fluoreno.
Por exemplo, aril inclui anéis aromáticos carbocíclicos de 5 a 6 membros fundidos a um anel heterocicloalquil de 5 a 7 membros contendo 1 ou mais heteroátomos escolhidos de N, O, e S. Para tais sistemas de
: anel bicíclico fundido em que somente um dos anéis é um anel aromático carbocíclico, o ponto de união pode estar no anel aromático carbocíclico ou anel heterocicloalquil.
Os radicais bivalentes formados dos derivados de benzeno substituídos e tendo as valências livres em átomos de anel são nomeados como radicais de fenileno substituído.
Os radicais bivalentes derivarados dos radicais de hidrocarboneto policíclicos univalentes cujos nomes terminam em “-il” por remoção de um átomo de hidrogênio do átomo de carbono com a valência livre são nomeados ao adicionar “-ideno” ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo naftil com dois pontos de união é denominado naftilideno.
Aril, entretanto, .: não engloba ou sobrepõe em nenhuma maneira com heteroaril, definido separadamente abaixo.
Portanto, se um ou mais í anéis aromáticos carbocíclicos são fundidos com um anel aromático heterocicloalquil, o sistema de anel resultante é heteroaril, não aril, como definido aqui.
O termo “arilóxi"” se refere ao grupo -O-aril.
O termo “halo” inclui fluoro, cloro, bromo, e iodo, e o termo “halogênio” inclui flúor, cloro, bromo, e iodo. “Heteroaril” engloba: anéis aromáticos, monocíclicos de 5 a 7 membros contendo um ou mais, por exemplo, de 1 a 4, ou em algumas modalidades, de 1 a 3, heteroátomos escolhidos de N, O, e S, com os átomos de anel restantes sendo carbono; e anéis de heterocicloalquil bicíclico contendo um ou mais, por exemplo, de 1 a 4, ou em algumas modalidades, de 1 a 3, heteroátomos escolhidos de N, O, e S, com os átomos de anel restantes sendo carbono e em que pelo menos um
BR i heteroátomo está presente em um anel aromático.
Por exemplo, o heteroaril inclui um anel aromático heterocicloalquil de 5 a 7 membros fundido a um anel . “cicloalquil de 5 a 7 membros.
Para tais sistemas de anel heteroaril bicíclico fundido em que somente um dos anéis ' contêm um ou mais heteroátomos, o ponto de união podem estar no anel heteroaromático ou anel cicloalquil.
Quando o número total de átomos S e O no grupo heteroaril excede 1, aqueles heteroátomos não estão adjacentes um ao outro.
Em algumas modalidades, o número total de átomos de S e O no grupo heteroaril não é mais do que 2. Em algumas modalidades, o número total de átomos S e O no heterociclo aromático não é mais do que 1. Os exemplos de grupos . heteroaril incluem, mas não são limitados a, (como numerado da posição de ligação atribuída prioridade 1), 2-piridil, S 3-piridil, 4-piridil, 2,3-pirazinil, 3,4-pirazinil, 2,4- pirimidinil, 3,5-pirimidinil, 2,3-pirazolinil, 2,4- imidazolinil, isoxazolinil, oxazolinil, tiazolinil, tiadiazolinil, tetrazolil, tienil, benzotiofenil, furanil, benzofuranil, benzoimidazolinil, indolinil, piridizinil, triazolil, quinolinil, pirazolil, e 5,6,7,8- tetrahidroisoquinolina.
Os radicais bivalentes derivados dos radicais heteroaril univalentes cujos nomes terminam em “-il” por remoção de um átomo de hidrogênio de átomo com a valência livre são nomeados ao adicionar “-ideno” ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo piridil com dois pontos de união é um piridilideno.
Heteroaril não engloba ou sobrepõe com aril como definido acima.
O heteroaril substituído também inclui os sistemas de |
. anel substituídos com um ou mais substituintes de óxido (- O), tais como N-óxidos piridinil.
O termo "“heteroarilóxi"” se refere ao grupo -O- | heteroaril. “Heterocicloalquil” significa um único anel alifático, . geralmente com 3 a 7 átomos de anel, contendo pelo menos 2 átomos de carbono além de 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre, e nitrogênio, bem como as combinações compreendendo pelo menos um dos hetercoátomos antecedentes. os grupos heterocicloalquil apropriados incluem, por exemplo (como numerado da posição de ligação atribuída prioridade 1), 2- pirrolinil, 2,4-imidazolidinil, 2,3-pirazolidinil, 2- . piperidil, 3-piperidil, 4-piperidil, e 2,5-piperzinil.
Os grupos morfolinil são também contemplados, incluindo 2- ' morfolinil e 3-morfolinil (numerado em que o oxigênio é atribuído prioridade 1). O heterocicloalquil substituído também inclui os sistemas de anel substituídos com um ou mais grupos oxo, tais como piperidinil N-óxido, morfolinil- N-óxido, l1-oxo-l-tiomorfolinil e 1,1-dioxo-l-tiomorfolinil. “Heterocicloalquil” também inclui sistemas de anel bicíclico em que nenhum dos anéis é aromático e em que pelo menos um dos anéis no sistema de anel bicíclico contém pelo menos 2 átomos de carbono além de 1-3 heteroátomos escolhidos independentemente de oxigênio, enxofre, e nitrogênio.
O termo “heterocicloalquilóxi" se refere ao grupo -O- heterocilcoalquil.
O termo “nitro” se refere ao grupo -NO;. O termo “fosfono” se refere ao grupo -PO;H;.
| 23/250 i “Tiocarbonil” se refere ao grupo -C(=0O) SH.
O termo “tiocarbonil opcionalmente substituído” inclui os seguintes grupos: -C(=0)S-((C-C;Jalquil opcionalmente . substituído), -C(=O)S-(aril opcionalmente substituído), - C(=0)S-(heteroaril opcionalmente substituído), e C(=O)S- (heterocicloalquil opcionalmente substituído).
O termo “sulfanil” inclui os grupos: -S-((C;-Ck;Jalquil opcionalmente substituído), -S-(aril opcionalmente substituído), -S(heteroaril opcionalmente substituído), e - S(heterocicloalquil opcionalmente substituído). Portanto, sulfanil inclui o grupo C;,-C; alquilsulfíanil.
O termo “sulfinil” inclui os grupos: -S(O0)-H, -S(O0)- (alquil (C;1-Cs) opcionalmente substituído), -S(O)-aril . opcionalmente substituído), -S(O)-(heteroaril opcionalmente substituído), -S (0) - (heterocicloalquil opcionalmente ' substituído); e -S(0)- (amino opcionalmente substituído).
O termo “sulfonil” inclui os grupos: -S(0:)-H, -S(0;)- ((C1-Cs;)alquil opcionalmente substituído), -S (02) - (aril opcionalmente substituído), -S (02) - (heteroaril opcionalmente substituído), -S (02) - (heterocicloalquil opcionalmente substituído), -S(0:) - (alcóxi opcionalmente substituído), -S(0,)-(arilóxi opcionalmente substituído), - S (02) - (heteroarilóxi opcionalmente substituído), -S (02) - (heterociclilóxi opcionalmente substituído); e -S(0)- (amino opcionalmente substituído).
O termo “substituído”, como usado aqui, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo ou grupo designado são substituídos com uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado não seja excedida. Quando um substituinte é oxo (isto é, =O) então 2
. hidrogênios no átomo são substituídos.
As combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis somente se tais combinações resultem em compostos estáveis Ou intermediários sintéticos úteis.
Um composto estável ou s estrutura estável significa implicar um composto que seja suficientemente robusto para sobreviver o isolamento de uma mistura de reação, e a formulação subsequente como um agente tendo pelo menos utilidade prática.
A menos que de outra maneira especificado, os substituintes são nomeados na estrutura de núcleo.
Por exemplo, deve ser compreendido que quando (cicloalquil)alquil é listado como um substituinte possível, o ponto de união deste substituinte na estrutura de núcleo está na porção alquil. ' os termos alquil, cicloalquil, aril, heterocicloalquil, e heteroaril “substituídos” (incluindo à sem limitação os grupos dihidrobenzoxazinil, dihidroquinoxalinil, dihidrobenzodiazolil, dihidroindolil, pirimidinil, quinolinil, indazolil, indolil, benzoimidazolil, benzotiozolil, benzotriazolil, quinoxalinil, quinazolinil, morfolinil, azetidinil, pirrolidinil, oxanil, piridinil, oxazolil, piperazinil, e piradazinil), a menos que de outra maneira expressamente definido, se refere respectivamente ao alquil, cicloalquil, aril, heterocicloalquil, e heteroaril (incluindo sem limitação os grupos dihidrobenzoxazinil, dihidroquinoxalinil, dihidrobenzodiazolil, dihidroindolil, pirimidinil, quinolinil, indazolil, indolil, benzoimidazolil, benzotiozolil, benzotriazolil, quinoxalinil, quinazolinil, morfolinil, azetidinil, pirrolidinil, oxanil, piridinil, oxazolil, piperazinil, e
. 25/250 S piradazinil) em que um ou mais (tais como até 5, por exemplo, até 3) átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte independentemente escolhido de: -Rº, -OoR”, -O(C1-Cz2 alquil)O- (por exemplo, metilenodióxi-), -SRº”, guanidina, guanidina em que um ou : mais dos hidrogênios de guanidina são substituídos com um grupo alquil menor, -NRºRº, halo, ciano, oxo (como um substituinte para heterocicloalquil), nitro, -CORP, -COLRº, - CONRºRº, -OCORº, -OCO;Rº, -OCONRºRº, -NRºCOR”, -NRºCORº, - NRºCONRºRº, -SORº, -SOXRº, -SONNRºRº, e -NRºSO,Rº, onde Rº é escolhido de C1;-C; alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente : substituído, e heteroaril opcionalmente substituído; R é escolhido de H, C1-C; alquil opcionalmente : substituído, aril opcionalmente substituído, e heteroaril opcionalmente substituído; e Rº é escolhido de hidrogênio e C1-Ca alquil opcionalmente substituído; ou Ref, eo nitrogênio ao qual são unidos, formam um grupo heterocicloalquil opcionalmente substituído; e onde cada grupo opcionalmente substituído é não substituído ou substituído independentemente com um ou mais, tais como um, dois, ou três, substituintes independentemente selecionados de C1-Ca alquil, C3-Cg cicloalquil, aril, heteroaril, aril-C;-C,. alquil-, heteroaril-C,-C, alquil-, C;1-C, haloalquil-, -OC,-C, alquil, -OC,-C, alquilfenil, -C,-C, alquil-OH, -C,-C, alquil-O-C,;-C, alquil, -OC,-C, haloalquil, halo, -OH, -NH?z, -C1-C, alquil- NH, -N(C-C, alquil)(C-C, alquil), -NH(C-C, alquil), -
' N(C,-Ca alquil)(C,-C, alquilfenil), -NH(C,-C; alquilfenil), ciano, nitro, oxo (como um substituinte para heteroaril), - CO2H, -C(0)OC,-C, alquil, -CON(C;,-C, alquil) (C-C. alquil), - . CONH(C;-C, alquil), - CONH;, -NHC (O) (C1-C.a alquil), - —NHC(O)(fenil), -N(C;1-C, alquil)C(O)(C,-C, alquil), -N(C;-C, alquil)C(O0) (fenil), -C(0)C-C, alquil, -C(O0)C,-C, fenil, - | C(0) C1-Cs haloalquil, -OC(0)C;-C, alquil, -SO,(C1-C, alquil), -SO, (fenil), -SOz(C-C, haloalquil), - SOzNH;, -SO2XNH (C1-Ca | alquil), -SONH(fenil), -NHSO,(C;,-C, alquil), -NHSO,;(fenil), e -NHSO;(C1-Ca haloalquil).
O termo "“acil substituído” se refere aos grupos | (alquil substituído) -C(0)-; (cicloalquil substituído) -C(0)- ; (aril substituído) -C(0)-; (heteroaril substituído) -C(0O)-; . e (heterocicloalquil substituído)-C(0)-, em que Oo grupo é unido à estrutura de origem através da funcionalidade de carbonila e em que alquil substituído, cicloalquil, aril, heteroaril, e heterocicloalquil são como descritos aqui.
O termo “alcóxi substituído” se refere ao alcóxi em que o constituinte alquil é substituído (isto é, -O-(alquil substituído)) em que “alquil substituído” é como descrito aqui.
O termo "“alcóxicarbonil substituído” se refere ao grupo (alquil substituído)-OC(0)- em que o grupo é unido à estrutura de origem através da funcionalidade de carbonila eemque “alquil substituído” é como descrito aqui.
O termo “arilóxi substituído” se refere ao arilóxi em que o constituinte aril é substituído (isto é, -O-(aril substituído)) em que “aril substituído” é como descrito aqui.
O termo “heteroarilóxi substituído” se refere ao
- heteroarilóxi em que o constituinte aril é substituído (isto é, -O-(heteroaril substituído)) em que “heteroaril substituído” é como descrito aqui. : O termo “cicloalquilóxi substituído” se refere ao cicloalquilóxi em que o constituinte cicloalquil é substituído (isto é, -O-(cicloalquil substituído)) em que “cicloalquil substituído” é como descrito aqui.
O termo “heterocicloalquilóxi substituído” se refere ao heterocicloalquilóxi em que o constituinte alquil é | 10 substituído (isto é, -O- (heterocicloalquil substituído)) em | que “heterocicloalquil substituído” é como descrito aqui. O termo “amino substituído” se refere ao grupo -NHRº ou -NRºRº onde cada Rº é escolhido independentemente de: . hidróxi, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, acil opcionalmente substituído, ã aminocarbonil, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxicarbonil, sulfinil e sulfonil, contanto que somente um Rº possa ser hidroxila, e em que alquil, cicloalquil, aril, heterocicloalquil, e heteroaril substituídos se referem respectivamente ao alquil, cicloalquil, aril, heterocicloalquil, e heteroaril em que um ou mais (tais como até 5, por exemplo, até 3) átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte independentemente escolhido de: -Rº, -oR?, -O(C1-C> alquil)O- (por exemplo, metilenodióxi-), -SRP, guanidina, guanidina em que um ou mais dos hidrogênios da guanidina são substituídos com um grupo alquil menor, -NRºRº, halo, ciano, nitro, -CORP, - COR, -CONRR, -OCOR, -OCORº, -OCONRºRº, -NRºCORº, - ] |
. 28/250 NRºCO-Rº, -NRºCONRºRº, -SORº, -SO)Rº, -SONRºRº, e -NRºSO,Rº, onde Rº é escolhido de C;-C; alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, e heteroaril opcionalmente substituído; R é escolhido de H, C1-C;, alquil opcionalmente BR substituído, aril opcionalmente substituído, e heteroaril opcionalmente substituído; e Rº é escolhido de hidrogênio e C-C, alquil | opcionalmente substituído; ou | 10 R eR, e nitrogênio ao qual são unidos, formam um grupo heterocicloalquil opcionalmente substituído; e | onde cada grupo opcionalmente substituído é não | substituído ou substituído independentemente com um ou mais, tais como um, dois, ou três, substituintes | 15 independentemente selecionados de C;-C, alquil, heteroaril, ã aril-C,-C, alquil-, heteroaril-C;-C. alquil-, Cc1-C. | haloalquil-, -OC,-C, alquil, -OC,-C, alquilfenil, -C1-Ca alquil-oH, -OC;,-Ca haloalquil, halo, -OH, -NH>?, -C1-C,. alquil-NH,, -N(CI- alquil)(C-GC alquil), -NH(C1-C, alquil), -N(C,-C, alquil)(C,-C, alquilfenil), -NH(C;-C,. alquilfenil), ciano, nitro, oxo (como um substituinte para heteroaril), -COsH, -C(0) OC1-C,a alquil, -CON(C1;-C. alquil) (C;-C. alquil), -CONH (C1-C, alquil), - CONH;, - NHC(O) (C1-Ca alquil), -NHC(O) (fenil), -N(C1-Ca alquil)C(O0)(C,-C, alquil), -N(C-C, alquil)C(O)(fenil), - C(0) C1-Ca alquil, -C(O0)C-C, fenil, -C(0)C;-C, haloalquil, - | OC(0) C1-Ca alquil, -SO,;(C,-C, alquil), -SOz(fenil), -SOz(C;-C. haloalquil), -SOWNHo, -SOXNH(C1-C, alquil), -SONH(fenil), - NHSO, (C1-Ca alquil), -NHSO, (feni1), e -NHSO, (C1-C, haloalquil); e
. 29/250 .. e...
em que acil, aminocarbonil, alcóxicarbonil, sulfinil e sulfonil opcionalmente substituídos são como definidos aqui.
O termo “amino substituído” também se refere aos N- óxidos dos grupos -NHR$i, e NRºÍRÊ cada um como descrito BR acima. Os N-óxidos podem ser preparados pelo tratamento do amino grupo correspondente com, por exemplo, peróxido de hidrogênio ou ácido m-cloroperóxibenzóico. A pessoa hábil na técnica é familiar com as condições de reação para realizar a N-oxidação.
Os compostos descritos aqui incluem, mas não são limitados a, seus isômeros óticos, racemates, e outras misturas dos mesmos. Nessas situações, os únicos : enantiômeros ou diasteroisômeros, isto é, formas oticamente ativas, podem ser obtidas pela síntese assimétrica ou por f resolução dos racematos. A resolução dos racematos pode ser realizada, por exemplo, por métodos convencionais, tais como cristalização na presença de um agente de resolução, ou cromatografia usando, por exemplo, uma coluna de cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC). Além disso, tais compostos incluem as formas Z e E (ou formas cis e trans) de compostos com ligações duplas de carbono- carbono. Onde os compostos descritos aqui existem em várias formas tautoméricas, as entidades químicas incluem todas as formas tautoméricas do composto. Tais compostos também incluen as formas de cristal incluindo polimorfos e clatratos.
Os compostos de fórmula I também incluem as formas cristalinas e amorfas destes compostos incluindo, por exemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos,
ED Na a e a ma o a o e e ae A O o EMO OO OA e as sa o o a A 33 O TR Oõw W RR PRP A A AS SS O y 30/250 * .
- polimorfos não solvatados (incluindo anidratos), polimorfos conformacionais, e formas amorfas dos compostos, bem como | misturas dos mesmos. “Forma cristalina”, "“polimorfo”, e “nova forma” podem ser usados permutavelmente aqui, e significam incluir todas as formas cristalinas e amorfas do composto incluindo, por exemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos não solvatados (incluindo anidratos), polimorfos conformacionais, e formas amorfas, bem como misturas dos mesmos, a menos que uma forma cristalina ou amorfa particular seja referida. Os compostos de fórmula I também incluem formas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos relatados, incluindo quelatos, complexos não covalentes, pró-fármacos, e misturas dos mesmos. As entidades químicas incluem, mas não são limitadas : aos compostos descritos aqui e todas formas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Portanto, os termos “entidade química” e “entidades químicas” também englobam sais farmaceuticamente aceitáveis.
“Sais farmaceuticamente aceitáveis” incluem, mas não são limitados aos sais com ácidos inorgânicos, tais como hidroclorato, fosfato, difosfato, hidrobromato, sulfato, sulfinato, nitrato, e como sais; bem como sais com um ácido orgânico, tal como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, p- toluenosulfonato, 2-hidróxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato, e alcanoato, tal como acetato, HOOC- | (CH2) n-COOH onde n é 0-4, e sais similares. Similarmente, | cátions farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados ao sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio, e o |
” 31/250 ' * e = E amônio. Além disso, se os compostos descritos aqui são obtidos como um sal de adição ácido, a base livre pode ser obtida ao basificar uma solução de sal ácido. Inversamente, se O | 5 produto é uma base livre, um sal de adição, particularmente , um sal de adição farmaceuticamente aceitável, pode ser | produzido ao dissolver a base livre em um solvente orgânico apropriado e tratar a solução com um ácido, de acordo com procedimentos convencionais para preparar sais de adição ácidos dos compostos de base. Aqueles hábeis na técnica reconhecerão várias metodologias sintéticas que podem ser | usadas para preparar sais de adição farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. Como notado acima, os pró-fármacos também caem dentro | do escopo de compostos de fórmula I. Em algumas ' modalidades, os “pró-fármacos” descritos aqui incluem qualquer composto que se torna um composto de Fórmula I | quando administrado a um paciente, por exemplo, sob | | processamento metabólico do pró-fármaco. Os exemplos de pró-fármacos incluem derivados de grupos funcionais, tais como um grupo ácido carboxílico, nos compostos de fórmula TI. Os pró-fármacos de exemplo de um grupo ácido carboxílico incluem, mas não são limitados a, ésteres de ácido carboxílico, tais como alquil ésteres, hidróxialquil ésteres, arilalquil ésteres, e arilóxialquil ésteres.
Um “solvato” é formado pela interação de um solvente e um composto. O termo “composto” é pretendido incluir solvatos de compostos. Similarmente, “sais” incluem solvatos de sais. Os solvatos apropriados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tais como hidratos, incluindo
: 32/250 S monohidratos e hemi-hidratos. | Um “quelato” é formado pela coordenação de um composto | a um íon de metal em dois (ou mais) pontos.
O termo “composto” é pretendido incluir quelatos de compostos.
Similarmente, “sais” inclui quelatos de sais. . Um “complex não covalente” é formado pela interação de um composto e outra molécula em que uma ligação covalente não é formada entre o composto e à molécula.
Por exemplo, a complexação pode ocorrer através das interações de van der Waals, ligação de hidrogênio, e interações eletrostáticas (também “chamada ligação iônica). Tais complexos não covalentes são incluídos no termo “composto”. O termo “ligação de hidrogênio” se refere a uma forma | de associação entre um átomo eletronegativo (também | 15 conhecido como um aceptor de ligação de hidrogênio) e um - átomo de hidrogênio unido a um segundo, átomo relativamente eletronegativo (também conhecido como um doador de ligação | de hidrogênio). O doador e aceptores de ligação de hidrogênio apropriados são bem compreendidos na química medicinal (G.C.
Pimentel e A.L.
McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, São Francisco, 1960; R.
Taylor e O.
Kennard, “Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals”, Accounts of Chemicals Research, 17, págs. 320-326 (1984)). a “Aceptor de ligação de hidrogênio” se refere a um grupo compreendendo um oxigênio ou nitrogênio, . especialmente um oxigênio ou nitrogênio que é spº*- hibridizado, um oxigênio de éter, ou oxigênio de um sulfóxido ou N-óxido.
O termo “doador de ligação de hidrogênio” se refere a um oxigênio, nitrogênio, ou carbono heteroaromático que i | ME Ro Aa a CE aa sa a a e e aa
: 33/250 « : carrega um grupo hidrogênio contendo um nitrogênio de anel ou um grupo heteroaril contendo um nitrogênio de anel.
Como usado aqui, os termos “grupo” , “radical” ou . “fragmento” são sinônimos e são pretendidos indicar grupos funcionais ou fragmentos de moléculas capazes de união a " uma ligação ou outros fragmentos de moléculas.
O termo “agente ativo” é usado para indicar uma entidade química que tem atividade biológica. Em algumas modalidades, um “agente ativo” é um composto tendo utilidade farmacêutica. Por exemplo, um agente ativo pode ser um terapêutico anticâncer.
O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” de uma entidade química descrita aqui significa uma quantidade eficaz, quando administrada a um humano ou paciente não humano, para fornecer um benefício terapêutico, tal como - melhora de sintomas, retardamento de progressão de doença, ou prevenção de doença, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma quantidade suficiente para diminuir os sintomas de uma doença responsiva à inibição de atividade de Syk. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para reduzir os sintomas de câncer, os sintomas de um distúrbio alérgico, os sintomas de uma doença * autoimune e/ou inflamatório, ou os sintomas de uma reação inflamatória aguda. Em algumas modalidades uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para | diminuir o número de células cancerosas detectáveis em um organismo, detectavelmente retardar, ou parar o crescimento de um tumor canceroso. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade Ea o A A o a e a TA
& 34/250 : suficiente para encolher um tumor canceroso.
Em algumas circunstâncias um paciente sofrendo de câncer não pode apresentar sintomas de ser afetado.
Em algumas modalidades, . uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma entidade química é uma quantidade suficiente para prevenir um aumento significativo ou significativamente reduzir o nível detectável de células cancerosas ou marcadores de câncer no sangue, soro, ou tecidos do paciente.
Nos métodos descritos aqui para tratar distúrbios alérgicos e/ou doenças autoimunes e/ou inflamatórias e/ou reações inflamatórias agudas, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode também ser uma quantidade suficiente, quando administrada a um paciente, para detectavelmente retardar a progressão da doença, ou prevenir o paciente ao qual a entidade química é dada a partir da apresentação de sintomas dos distúrbios - alérgicos e/ou doença autoimune e/ou inflamatória, e/ou resposta inflamatória aguda.
Em alguns métodos descritos aqui para tratar distúrbios alérgicos e/ou doenças autoimunes e/ou inflamatórias e/ou reações inflamatórias agudas, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode também ser uma quantidade suficiente para produzir uma diminuição detectável na quantidade de uma proteína marcadora ou tipo célula dentro no sangue ou soro do paciente.
Por exemplo, 7 em algumas modalidades uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade de uma entidade química descrita aqui suficiente para significativamente diminuir a atividade de células B.
Em outro exemplo, em algumas modalidades uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade de uma entidade química descrita aqui suficiente para significativamente diminuir o número de células B.
Em s 35/250 ' | outro exemplo, em algumas modalidades uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade de uma entidade química descrita aqui suficiente para diminuir o nível de | . anticorpo de receptor antiacetilcolina no sangue do paciente com à doença miastenia gravis. : O termo “inibição” indica uma diminuição significativa | na atividade base de uma atividade ou processo biológico. “Inibição de atividade de Syk"” se refere a uma diminuição na atividade de Syk como uma resposta direta ou indireta à presença de pelo menos uma entidade química descrita aqui, relativa à atividade de Syk na ausência de pelo menos uma entidade química.
A diminuição na atividade pode ser devida à interação direta do composto com Syk, ou devida à interação da(s) entidade(s) química(s) descrita aqui com um ou mais outros fatores que por sua vez afetam a atividade | - de Syk.
Por exemplo, a presença da(s) entidade (s) química(s) pode diminuir a atividade de Syk ao diretamente | ligar ao Syk, ao fazer (diretamente ou indiretamente) outro | fator diminuir a atividade de Syk, ou ao (diretamente ou indiretamente) diminuir a quantidade de Syk presente na célula ou organismo.
A inibição da atividade de Syk também se refere à inibição observável da atividade de Syk em um ensaio « bioquímico padrão para atividade de Syk, tal como ensaio de hidrólise de ATP descrito abaixo.
Em algumas modalidades, a ' entidade química descrita aqui tem um valor ICsxs, inferior ou igual a 1 micromolar.
Em algumas modalidades, a entidade química tem um valor ICs, inferior ou igual a menos de 100 nanomolar.
Em algumas modalidades, a entidade química tem um valor ICs, inferior ou igual a 10 nanomolar.
e 36/250 : “Inibição de atividade de célula B”" se refere a uma | diminuição na atividade de célula B como uma resposta direta ou indireta à presença de pelo menos uma entidade . química descrita aqui, relativa à atividade de células B na ausência de pelo menos uma entidade química.
A diminuição "> na atividade pode ser devida à interação direta do composto com Syk ou com um ou mais outros fatores que por sua vez afetam a atividade de célula B.
A inibição da atividade de célula B também se refere à inibição observável da expressão de CD86 em um ensaio padrão, tal como o ensaio descrito abaixo.
Em algumas modalidades, a entidade química descrita aqui tem um valor ICso inferior ou igual a 10 micromolar.
Em algumas modalidades, a entidade química tem um valor ICsx, inferior ou igual a menos de 1 micromolar.
Em algumas modalidades, a - entidade química tem um valor ICs, inferior ou igual a 500 nanomolar. “Atividade de célula B”" também inclui a ativação, redistribução, reorganização, ou cobertura de um ou mais vários receptores de membrana de célula B, ou imunoglobulinas ligadas à membrana, por exemplo, IgM, IgG, e IgD.
A maioria das células B também têm receptores de membrana para porção de Fc de IgG na forma de complexos de * antígeno-anticorpo ou IgG agregado.
As células B também | carregam os receptores de membrana para os componentes | ativados de complemento, por exemplo, C3b, C3d, C4, e CIq.
Estes vários receptores de membrana e imunoglobulinas ligadas à membrana têm mobilidade de membrana e podem se submeter à redistribução e cobertura que podem iniciar a transdução de sinal.
- 37/250 a ] . A atividade de célula B também inclui a síntese ou produção de anticorpos ou imunoglobulinas.
As imunoglobulinas são sintetizadas pela série de célula B e . têm características estruturais e unidades estruturais comuns.
Cinco classes de imunoglobulina, isto é, IgG, IgA, * IgM, IgD, e IgE, são reconhecidas com base em diferenças estruturais de suas cadeias pesadas incluindo a sequência de aminoácido e comprimento da cadeia de polipeptide.
Os anticorpos a um antígeno dado podem ser detectados em todas Ou diversas classes de imunoglobulinas ou podem ser restringidos a uma única classe ou subclasse de imunoglobulina.
Os autoanticorpos ou anticorpos autoimunes podem de mesmo modo pertencer à uma ou diversas classes de imunoglobulinas.
Por exemplo, os fatores reumatóides (anticorpos para IgG) são mais frequentemente reconhecidos - como uma imunoglobulina IgM, mas podem também consistir em IgG ou IgA.
Além disso, a atividade de célula B é também pretendida incluir uma série de eventos conduzindo à expansão clonal de célula B (proliferação) do precursor de linfócitos B e a diferenciação em células de plasma sintetizando anticorpo que ocorre conjuntamente com a ligação de antígeno e com sinais de citocina de outras - células. “Inibição de proliferação de célula B”" se refere à ' inibição de proliferação de células B anormais, tais como células B cancerosas, por exemplo, células B de linfoma e/ou inibição de células B normais, não doentes.
O termo “inibição de proliferação de célula B”" indica qualquer diminuição significativa no número de células B, in vitro
. 38/250 ou in vivo. Assim, uma inibição de proliferação de célula B in vitro seria qualquer diminuição significativa no número de células B em uma amostra in vitro contatada com pelo menos uma entidade química descrita aqui em comparação a uma amostra combinada não contatada com a(s) entidade(s) . química(s).
A inibição de proliferação de célula B também se refere à inibição observável de proliferação de célula B em um ensaio de incorporação de timidina padrão para proliferação de célula B, tal como O ensaio descrito aqui.
Em algumas modalidades, a entidade química tem um valor de ICso inferior ou igual a 10 micromolar. Em algumas modalidades, a entidade química tem um valor de TICs, inferior ou igual a menos de 1 micromolar. Em algumas modalidades, a entidade química tem um valor de TICs, - inferior ou igual a 500 nanomolar.
Uma “alergia” ou “distúrbio alérgico” se refere à hipersensibilidade adquirida a uma substância (alergênio). As condições alérgicas incluem eczema, rinite alérgica Ou coriza, febre de feno, asma brônquica, urticaria e alergias alimentares, e outras condições atópicas.
“Asma” se refere a um distúrbio do sistema respiratório caracterizado por inflamação, redução das vias - aéreas e reatividade aumentada das vias aéreas aos agentes inalados. A asma é frequentemente, embora não ' exclusivamente associada com sintomas atópicos ou alérgicos.
“Significativa” significa qualquer mudança detectável que é estatisticamente significativa em um teste paramétrico padrão de significância estatística, tal como
- 39/250 teste t de Student, onde p < 0,05. Uma “doença responsiva à inibição de atividade de Syk" é uma doença em que à inibição de quinase de Syk fornece um . benefício terapêutico, tal como uma melhora de sintomas, diminuição na progressão de doença, prevenção ou atraso do * início da doença, ou inibição de atividade aberrante de determinados tipos de célula (monócitos, células B, e mastócitos). “Tratamento ou tratar” significa qualquer tratamento de uma doença em um paciente, incluindo: a) prevenir a doença, isto é, fazer os sintomas clínicos da doença não se desenvolverem; b) inibir a doença; c) retardar ou parar o desenvolvimento de sintomas : 15 clínicos; e/ou - d) aliviar a doença, isto é, causar a regressão de sintomas clínicos. “Paciente” se refere a um animal, tal como um mamífero, que foi ou será o objeto de tratamento, observação ou experimento.
Os métodos descritos aqui podem ser úteis na terapia humana e aplicações veterinárias.
Em algumas modalidades, o paciente é um mamífero; em algumas modalidades o paciente é humano; e em algumas modalidades o « paciente é escolhido de gatos e cães.
É fornecido pelo menos uma entidade química escolhida ] dos compostos de Fórmula I: Ms Or NH? Rn Rs Ra o
: 40/250 : e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R, é fenil substituído com um ou dois grupos escolhidos de: . halo, hidróxi, carbóxi, ciano, cicloalquil opcionalmente substituído com um ou dois * grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, e alquil menor, cicloalquilóxi opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, e alquil ! menor,
heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de acil, halo, amino opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi menor, e alquil menor, alquil menor substituído com hidróxi, alquil menor substituído com alcóxi menor, alquil menor substituído com um, dois, ou três grupos halo, amino opcionalmente substituído, - heterocicloalquil opcionalmente substituído, e oxo,
heterocicloalquilóxi opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de halo, amino opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi menor, e alquil menor, alquil menor substituído com hidróxi, alquil menor substituído com alcóxi menor, alquil menor substituído com um, dois, ou três grupos halo, amino opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, e oxo,
- heteroaril, amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de alquil menor, alquil menor substituído com halo, alquil menor substituído com hidróxi, e alquil menor substituído com alcóxi menor, -C(O)NR;R; em que R; e R são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil menor, alquil menor
= 41/250 *, | . substituído com hidróxi, alquil menor substituído com amino, cicloalquil, aril, heteroaril, e heterocicloalquil | opcionalmente substituídos, ou R; e R; juntos com o | nitrogênio ao qual são ligados formam um anel heterocicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente «. substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alquil menor, e alquil menor substituído com hidróxi, -S(O).NR:R; em que R; e R são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil menor, alquil menor substituído com hidróxi, alquil menor substituído com amino, cicloalquil, aril, heteroaril, e heterocicloalquil opcionalmente substituídos, ou R; e R juntos com o nitrogênio ao qual são ligados formam um anel heterocicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente i 15 substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, - alquil menor, e alquil menor substituído com hidróxi, contanto que pelo menos um de R; e R; não sejam hidrogênio, alcóxi menor opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, aminocarbonil opcionalmente substituído, amino opcionalmente substituído, carbóxi, aminocarbonil, e heterocicloalquil, heteroarilóxi, e alquil menor opcionalmente substituído com um ou dois . grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, halo, trifluorometil, amino opcionalmente substituído, e ” heterocicloalquil opcionalmente substituído com alquil menor; ou RR; é CÊ: em que A é escolhido dos grupos aril, cicloalquil e heterocicloalquil, cada um dos grupos tendo de 5 a 77 átomos de anel incluindo os átomos compartilhados
* 42/250 - com o anel aromático de 6 membros e cada um dos grupos sendo opcionalmente substituído; R; é escolhido de aril opcionalmente substituído e . heteroaril opcionalmente substituído; R; é escolhido de hidrogênio, alquil menor, e halo; | A R, é escolhido de hidrogênio e alquil menor; e R; é hidrogênio, contanto que se R; e R, são hidrogênio e R, é 3-metóxi- 4- (morfolin-4-ilcarbonil)fenil, 4- (morfolin-4-il)fenil, 3,4-dietóxifenil, 3-fluoro-4-metóxifenil, 4- (4- etilpiperazin-1-1il)fenil, 4-(3-oxopiperazin-1-il)fenil, 4- (morfolin-4-il)fenil, 3-metóxi-4-(morfolin-4-il)fenil, 3- metóxi-4-metilfenil, 4-metóxi-3-metilfenil, 2- (dimetilamino) etóxi-3-metóxifenil, 3-etóxi-4-metóxifenil, ou 4-etóxi-3-metóxifenil, então R; não é fenil substituído - com - (CO) NHR; one R; é aril opcionalmente substituído; | se R; e R, são hidrogênio e R, é 3,4-dimetóxifenil, | então R; não é fenil substituído com - (CO) NRsR5 onde Ra e Ra juntos formam um ! 20 heterocicloalquil opcionalmente substituído ou heteroaril | opcionalmente substituído ou onde R; é hidrogênio, metil ou | etil e R;, é hidrogênio, aril opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil - opcionalmente substituído, alquil opcionalmente substituído, ou heteroaril opcionalmente substituído em que ] o referido fenil é adicionalmente opcionalmente substituído com um grupo escolhido de metil, metóxi, e halo, ou - (SO2z) NHR10 em que Rio é fenil opcionalmente | substituído; se R; e R são hidrogênio e R é 4-(morfolin-4-
* 43/250 . il) fenil, então R2 não é piridinil, 2-fluorofenil, benzo [d] [1,3] dioxolil, 2-metóxifenil, 2,6-dimetóxifenil, 3- acetamidofenil, 3-carbóxifenil, 2- (hidróximetil)fenil, furanil, ou 3- (hidróxietilcarbamoil)fenil; se R; e R, são hidrogênio e R, é clorofenil, então R; - não é fenil substituído com piperidin-l-il-carbonil ou NH (CO) NHR1> em que R12 é fenil substituído com trifluorometil ou um ou mais halogênios; se R; e R, são hidrogênio e R, é fenil substituído com piperazinil opcionalmente substituído então R;, não é 3- aminofenil; se R; e R, são hidrogênio e R, é 4-clorofenil, então R, não é 4-carbóxifenil, 3- (2- (dimetilamino)etilcarbamoil) fenil, ou 4- (2- (dimetilamino)etilcarbamoil)fenil; e se R e R são hidrogênio e R é 4-(2-hidróxi- - etil)fenil ou 4-(hidróxietil)fenil, então R; não é 2- metóxifenil ou 2-fluorofenil; se R; e R, são hidrogênio e R, é 4- [(4-etilpiperazin-1- il)metil]fenil ou 4-(2-hidróxipropan-2-il)fenil, então R, não é fenil substituído com -(CO)NRsR; onde R; é hidrogênio e R, é hidrogênio, metil ou aril opcionalmente substituído em que Oo referido fenil é adicionalmente opcionalmente substituído com um grupo escolhido de metil; Y se R; e R são hidrogênio e R, é 4-carbamoilfenil, então R1 não é 4- (hidróximetil)fenil, 3-(1- * hidróxietil)fenil, 4-(l1H-imidazol-2-il)-3-metilfenil, 3- metóxi-4- (piperidin-4-ilóxi)fenil, 3-metóxi-4-(2- metóxietóxi)fenil, 4- [2- (dimetilamino) etóxi] -3-metóxifenil, 4- (2-hidróxietóxi) -3-metóxifenil, 3-metóxi-4- (propan-2- ilóxi)fenil, 3-metóxi-4-propóxifenil, 4-(propilcarbamoil)
* 44/250 , fenil, 4-etóxi-3-metóxifenil, 4- (1H-imidazol-2-il)fenil, 3- metóxi-4- (1H-pirazol-5-il)fenil, se R; e R são hidrogênio e R é piridin-3-il
. substituído com carbamoil, então Ri não é 3,4-
dimetóxifenil,
' se R; e R, são hidrogênio e R, é 4-etóxi-3-metóxifenil, | então R; não é fenil substituído com metil e adicionalmente substituído com -(CO)NR;Rs onde R; é hidrogênio e R, é 4- (metilcarbamoil)fenil, e | 10 adicionalmente contanto que R; não é fenil substituído com -NHC(O)R,;, onde R,., é aril opcionalmente substituído.
Em algumas modalidades, R; é escolhido de hidrogênio, | metil, etil, e cloro.
Em algumas modalidades, R; é hidrogênio. | 15 Em algumas modalidades, R, é escolhido de hidrogênio e | + metil.
Em algumas modalidades, R, é hidrogênio. | Também é fornecido pelo menos uma entidade química | escolhida dos compostos de Fórmula 1: ; Ps | 20 A | AR? As ma 0 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que * R é fenil substituído com um ou dois grupos escolhidos de: halo, hidróxi, carbóxi, cicloalquil opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, e alquil menor, heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, alquil menor, alquil menor substituído com hidróxi, amino
- 45/250 opcionalmente substituído, e oxo,
heteroaril,
amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de alquil menor, alquil menor substituído com halo, alquil menor substituído com hidróxi, e alquil menor
- substituído com alcóxi menor,
-C(O)NR:kR; em que R; e R são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil menor, alquil menor substituído com hidróxi, alquil menor substituído com amino, cicloalquil, aril, heteroaril, e heterocicloalquil opcionalmente substituídos, ou Rs e R7 juntos com nitrogênio ao qual são ligados formam um anel heterocicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi,
] 15 alquil menor, e alquil menor substituído com hidróxi,
- -S(O).NR,;R; em que R; e R são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil menor, alquil menor substituído com hidróxi, alquil menor substituído com amino, cicloalquil, aril, heteroaril, e heterocicloalquil opcionalmente substituídos, ou R; e R; juntos com o nitrogênio ao qual são ligados formam um anel heterocicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi,
. alquil menor, e alquil menor substituído com hidróxi,
contanto que pelo menos um de R; e R; não seja hidrogênio,
á alcóxi menor opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, amino, carbóxi, aminocarbonil, e heterocicloalquil opcionalmente substituídos, | heteroarilóxi, e |
- 46/250 alquil menor opcionalmente substituído com um ou dois l grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, halo, trifluorometil, amino opcionalmente substituído, e . heterocicloalquil opcionalmente substituído com alquil menor; ou a RR; é AO em que A é escolhido dos grupos aril, cicloalquil e heterocicloalquil, cada um dos grupos tendo de 5 a 7 átomos de anel incluindo os átomos compartilhados com o anel aromático de 6 membros e cada um dos grupos sendo opcionalmente substituído; | R; é escolhido de aril opcionalmente substituído e heteroaril opcionalmente substituído; R; é hidrogênio; R, é hidrogênio; e R; é hidrogênio - contanto que se R;, é 3-metóxi-4-metilfenil, 4-metóxi- 3-metilfenil, 2- (dimetilamino)etóxi-3-metóxifenil, 3-etóxi- 4-metóxifenil, ou 4-etóxi-3-metóxifenil, então R;, não é fenil “substituído com - (CO) NHR« em que Rs; é aril opcionalmente substituído; se R é 3,4-dimetóxifenil, então R;, não é fenil substituído com -(CO)NR;Rs onde R; e R; juntos formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído ou heteroaril * opcionalmente substituído ou onde R; é hidrogênio e R. é aril opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alquil opcionalmente substituído, ou heteroaril opcionalmente substituído, ou - (SO2) NHR1io onde Ri, é fenil opcionalmente substituído; se R, é 4- (morfolin-4-il)fenil, então R; não é piridinil,
: 47/250 . 2-fluorofenil, benzo[d] [1,3]dioxolil, 2-metóxifenil, 2,6- dimetóxifenil, 3-acetamidofenil, 3-carbóxifenil, 2- (hidróximetil)fenil, furanil, ou 3-(hidróxietilcarbamoil) . fenil; se R, é clorofenil, então R; não é fenil substituído - com piperidin-1-il-carbonil ou NH(CO)NRi; onde Ri; é fenil substituído com trifluorometil ou um ou mais halogênios; se R, é piperazinil opcionalmente substituído então R, não é 3-aminofenil;
se R, é 4-clorofenil, então R; não é 4-carbóxifenil, 3- (2- (dimetilamino)etilcarbamoil)fenil, ou 4- (2- (dimetilamino)etilcarbamoil)fenil; e se R1 é 4- (2-hidróxi-etil)fenil ou 4- (hidróxietil)fenil, então R;, não é 2-metóxifenil ou 2- ' 15 fluorofenil; e - adicionalmente contanto que R; não é fenil substituído com -NHC(O)R,, onde R,, é aril opcionalmente substituído.
Em algumas modalidades, R, é fenil substituído com um ou dois grupos escolhidos de: halo, hidróxi, de carbóxi, cicloalquil opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, e alquil menor, heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, alquil menor, alquil menor substituído com hidróxi, amino ' opcionalmente substituído, e oxo, heteroaril, amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de alquil menor, alquil menor substituído com halo, alquil menor substituído com hidróxi, e alquil menor
. 48/250 substituído com alcóxi menor, -C(O)NR,kR; em que R; e R são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil menor, alquil menor . substituído com hidróxi, alquil menor substituído com amino, cicloalquil, aril, heteroaril, e heterocicloalquil , opcionalmente substituídos, ou R; e R; juntos com o nitrogênio ao qual são ligados formam um anel heterocicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alquil menor, e alquil menor substituído com hidróxi, -S(O).NR:«R; em que R; e R são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil menor, alquil menor substituído com hidróxi, alquil menor substituído com amino, cicloalquil, aril, heteroaril, e heterocicloalquil opcionalmente substituídos, ou R e R juntos com o - nitrogênio ao qual são ligados formam um anel heterocicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alquil menor, e alquil menor substituído com hidróxi, contanto que pelo menos um de R; e R; não seja hidrogênio, alcóxi menor opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, amino, carbóxi, aminocarbonil, e heterocicloalquil opcionalmente . substituídos, heteroarilóxi, e alquil menor opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, halo, trifluorometil, amino opcionalmente substituído, e heterocicloalquil opcionalmente substituído com alquil menor.
. 49/250 Em algumas modalidades, R, é fenil substituído com um ou dois grupos escolhidos de halo, hidróxi, heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou
. dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, alquil menor, e alquil menor substituído com hidróxi,
" amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de alquil menor, alquil menor substituído com hidróxi, e alquil menor substituído com alcóxi menor,
alcóxi menor opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, e amino opcionalmente substituído, alquil menor opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, trifluorometil, amino opcionalmente substituído, e heterocicloalquil, e -C(O)NR,R; em que R; e R são independentemente - selecionados de hidrogênio, alquil menor, alquil menor substituído com hidróxi, alquil menor substituído com amino, cicloalquil, aril, heteroaril, e heterocicloalquil opcionalmente substituídos, ou R; Ee R, juntos com o nitrogênio ao qual são ligados formam um anel heterocicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alquil menor, e alquil menor substituído com hidróxi. . Em algumas modalidades, R, é fenil substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi,
heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, alquil menor, e alquil menor substituído com hidróxi,
alcóxi menor opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, e
* 50/250 alquil menor substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, trifluorometil, amino opcionalmente substituído, e heterocicloalquil.
Também é fornecida pelo menos uma entidade química escolhida dos compostos de Fórmula [I: : tia ST | RNA né | As te 0 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R é fenil substituído com um ou dois grupos escolhidos de halo, hidróxi, cicloalquil opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, e alquil menor, heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, e alquil | menor, amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de alquil menor, alquil menor substituído com halo, alquil menor substituído com hidróxi, e alquil menor substituído com alcóxi menor, alcóxi menor opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, e amino . opcionalmente substituído, e alquil menor opcionalmente substituído com um ou dois ] grupos “escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, halo, trifluorometil, e amino opcionalmente substituído; ou | R1 é CO em que A é escolhido dos grupos aril, | cicloalquil e heterocicloalquil, cada um dos grupos tendo de 5 a 77 átomos de anel incluindo os átomos compartilhados
” 51/250 - com o anel aromático de 6 membros e cada um dos grupos sendo opcionalmente substituído; R;, é escolhido de aril opcionalmente substituído e . heteroaril opcionalmente substituído; R; é hidrogênio; ' R., é hidrogênio; e R; é hidrogênio, contanto que se R, é 3-metóxi-4-metilfenil, 4-metóxi-3-metilfenil, 2- (dimetilamino)etóxi-3-metóxifenil, 3-etóxi-4-metóxifenil, ou 4-etóxi-3-metóxifenil, então R; não é fenil substituído com - (CO) NHR; onde R; é aril opcionalmente substituído; se R é 3,4-dimetóxifenil, então R; não é fenil substituído com -(CO)NRk;Rs onde R; e R; juntos formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído ou onde R; é hidrogênio e R,., é aril opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, alquil opcionalmente substituído, ou heteroaril opcionalmente substituído, ou - (SO2) NHR15 onde Ri, é fenil opcionalmente substituído; se R é 4-(morfolin-4-il)fenil, então R, não é piridinil, 2-fluorofenil, benzo [d] [1,3] dioxolil, 2- metóxifenil, 2,6-dimetóxifenil, 3-acetamidofenil, 3- - carbóxifenil, 2- (hidróximetil)fenil, furanil, ou 3à3- (hidróxietilcarbamoil)fenil; se R, é clorofenil, então R; não é fenil substituído com piperidin-1-il-carbonil ou NH(CO)NR,; em que R1, é fenil substituído com trifluorometil ou um ou mais halogênios; se R, é piperazinil opcionalmente substituído então R, não é 3-aminofenil;
& 52/250 - i se R, é 4-clorofenil, então R; não é 4-carbóxifenil, 3- ((2-dimetilamino)2-etilcarbamoil)fenil, ou 4-((2- dimetilamino) etilcarbamoil)fenil; e : se R1 é 4- (2-hidróxi-etil)fenil ou 4- (hidróxietil)fenil, então R; não é 2-metóxifenil ou 2- * fluorofenil; e adicionalmente contanto que R, não seja fenil substituído com -NHC(O)R, onde Ru é aril opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R, é fenil substituído com um ou dois grupos escolhidos de halo, hidróxi, heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, e alquil menor, alcóxi menor opcionalmente substituído com amino "* opcionalmente substituído, e | alquil menor opcionalmente substituído com um ou dois .: grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, e amino opcionalmente substituído; ou * 20 RR; é oe em que A é escolhido dos grupos aril, cicloalquil e heterocicloalquil, cada um dos grupos tendo de 5 a 7 átomos de anel incluindo os átomos compartilhados com o anel aromático de 6 membros e cada um dos grupos - sendo opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R, é fenil substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, e alquil menor, amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de alquil menor, alquil menor substituído com
A
: 53/250 x hidróxi, e alquil menor substituído com alcóxi menor, alcóxi menor opcionalmente substituído com um ou dois grupos “escolhidos de hidróxi e amino oOpcionalmente . substituído, e alquil menor opcionalmente substituído com um ou dois * grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, trifluorometil, e amino opcionalmente substituído.
Em algumas modalidades, R, é fenil substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi,
heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, e alquil menor,
alcóxi menor, e alquil menor substituído com um ou dois grupos ] 15 escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, trifluorometil, e
* amino opcionalmente substituído.
Em algumas modalidades, Ri é escolhido de (1- . hidróxiciclobutil)fenil, (1,1, 1-trifluoro-2-hidróxipropan- 2-11) fenil, (2,2,2-trifluoro-1-hidróxietil)fenil, " 20 (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidróxipropan-2-il)fenil, (2- hidróxi-2-metilpropóxi) -3-metóxifenil, (2- hidróxietil) (metil)amino) -3-metóxifenil, (2-metóxietil) (metil) amino) -3-metóxifenil, (1-hidróxietil)fenil, 3,4- - dimetóxifenil, 3-metóxifenil, 4-etóxi-3-metóxifenil, 4- hidróximetil-3-metóxifenil, 3-hidróximetil-4-metóxifenil, ] 2-fluoro-4-metóxifenil, 4- (dimetilamino)propóxi-3- metóxifenil, 4-hidróxipropóxi-3-metóxifenil, 4-(2-hidróxi- 1,1-dimetiletil)fenil, 4-(1-hidróxi-l-metiletil)fenil, a4- metóxi-3-(pirrolidin-1-il)fenil, 3-metóxi-4-(pirrolidin-l1-
il) fenil, 3-metóxi-4- (propan-2-ilóxi)fenil, 3-metóxi-4s-
. 54/250 . (morfolin-4-il)fenil, 4- (pirrolidin-1-il)fenil, 4-(3- hidróxipirrolidinil)fenil, 4- (4-hidróxipiperidinil)-3- metóxifenil, 4-(3-hidróxiazetidinil)-3-metóxifenil, 4-(3- . hidróxipirrolidinil)-3-metóxifenil, 4- (2-metóxipropan-2- il) fenil, 4- (4-etilpiperazin-1-1il)-3-metóxifenil, 4- (4- * etilpiperazin-l1-il)fenil, 4-(3-hidróxi-3-metilpiperidinil) fenil, e 3-hidróximetilfenil. Em algumas modalidades, R, é fenil substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, e alquil menor, alcóxi menor opcionalmente substituído com amino opcionalmente substituído, e À 15 alquil menor opcionalmente substituído com um ou dois - grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, e amino opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R, é fenil substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, à 20 heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, e alquil menor, alcóxi menor, e - alquil menor substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi menor, e amino opcionalmente * substituído.
Em algumas modalidades, R, é fenil substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi e alquil menor,
- 55/250 alcóxi menor, e alquil menor substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi e alcóxi menor.
Em algumas modalidades, R1 é escolhido de (1- í Ss hidróxietil)fenil, 3,4-dimetóxifenil, 3-metóxifenil, 4- . etóxi-3-metóxifenil, 4-hidróximetil-3-metóxifenil, 3- hidróximetil-4-metóxifenil, 2-fluoro-4-metóxifenil, 4- (dimetilamino)propóxi-3-metóxifenil, 4-hidróxipropóxi-3- metóxifenil, 4- (2-hidróxi-1,1-dimetiletil)fenil, 4-(1- hidróxi-l-metiletil)fenil, 4-metóxi-3-(pirrolidin-1- i1) fenil, 3-metóxi-4- (pirrolidin-1-1il)fenil, 3-metóxi-4- (propan-2-ilóxi)fenil, 3-metóxi-4-(morfolin-4-il)fenil, 4- (pirrolidin-1-il)fenil, 4-(3-hidróxipirrolidinil)fenil, 4- (4-hidróxipiperidinil)-3-metóxifenil, 4- (3- E 15 hidróxiazetidinil)-3-metóxifenil, 4- (3-hidróxipirrolidinil) - -3-metóxifenil, 4- (2-metóxipropan-2-il)fenil, 4- (4- etilpiperazin-1-1il)-3-metóxifenil, 4- (4-etilpiperazin-1- . il) fenil, 4- (3-hidróxi-3-metilpiperidinil)fenil, e 3- hidróximetilfenil. - 20 Em algumas modalidades, R; é oe Em algumas modalidades, A é um grupo heterocicloalquil opcionalmente substituído compreendendo um ou mais . heteroátomos escolhidos de O e N.
Em algumas modalidades, o grupo heterocilcloalquil é substituído com um ou mais grupos escolhidos de alquil menor e oxo.
Em algumas modalidades, o heteroátono N é substituído por alquil menor.
Em algumas modalidades, R;, é escolhido de 3,4-dihidro- 2H-benzo[b] [1,4] oxazin-6-il, 4-metil-3,4-dihidro-2H-
" 56/250 benzo([b] [1,4] oxazin-6-il, 2,3,4,5- tetrahidrobenzo([b] [1,4] oxazepin-7-il, 5-metil-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b] [1,4] oxazepin-7-il, 2,3-dihidro-1H-indol- . 2-ona-6-il, e 2,3-dihidro-l1H-indol-2-ona-5-il.
Em algumas modalidades, R, é escolhido de heteroaril * opcionalmente substituído; dihidrobenzoxazinil opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos de alquil menor, halo, e oxo, dihidroquinoxalinil opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos de alquil menor e oxo; dihidrobenzodiazolil opcionalmente substituído com oxo; | dihidroindolil opcionalmente substituído com um ou | mais grupos escolhidos de alquil menor e oxo, e | 15 fenil substituído com um ou mais grupos escolhidos de | - alquil opcionalmente substituído, ciano, nitro, alcóxi menor, halo, sulfonil, amino opcionalmente substituído, e heteroaril opcionalmente substituído.
Em algumas modalidades, R, é escolhido de piridinil v 20 opcionalmente substituído, pirimidinil, tiofenil, quinolinil opcionalmente substituído com amino, indazolil opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de carbamoil, halo, alquil menor, e - amino, indolil opcionalmente substituído com um ou dois Ú grupos escolhidos de alquil menor, carbamoil, benzoimidazolil opcionalmente substituído com metil ou amino, benzotiozolil opcionalmente substituído com alquil menor,
z 57/250 | é benzoxazolil, | benzotriazolil, quinoxalinil opcionalmente substituído com amino, | . quinazolinil opcionalmente substituído com amino, | 5 dihidrobenzoxazinil opcionalmente substituído com um ou “ mais grupos escolhidos de metil, halo, e oxo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinil, dihidrobenzoxazinil opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos de alquil menor, halo, e oxo, dihidroindolil opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos de alquil menor e oxo, e fenil substituído com um ou mais grupos escolhidos de alquil opcionalmente substituído, ciano, cloro, fluoro, nitro, metóxi, sulfonil, heteroaril, amino, e ç 15 NHC (O) R12 em que R12 é alquil menor. | * Em algumas modalidades, R, é escolhido de 2,3-dihidro- 1,4-benzodioxin-6-il, 4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-6-il, 1,3-benzoxazol-5-il, 2H-1,3-benzodioxol-5s- à, 2,3-dihidro-lH-indol-6-il, 2-metil-1,2,3,4- * 20 tetrahidroisoquinolin-6-il, l1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-2- ona-6-il, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il-etan-l-ona-6- 41, 2-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il, 2- aminoquinazolin-6-il, 2-hidróxietil-2H-indazol-6-il, 1- * hidróxietil-2H-indazol-6-il l1H-indazol-7-il, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-il, 3- (dietilamino)metil-1H- indazol-6-il, 1,2-dihidroquinoxalin-2-ona-6-il, 1,2- dihidroquinolin-2-ona-6-il, lH-pirazol-4-il, 1,3-tiazol-5- il, 2-metil-1,3-benzotiazol-5-il, 1'2'- dihidrospiro [ciclopropano-1,3'-indol] -2' -ona-6-il, 3,3- | dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il, 3-(1,3-tiazol-4- | ES — e CAS NOS NO A Rr O a O O O aa aaa A o o RN a NS ar NS a O AO.
: 58/250 . ilmetilideno) -2,3-dihidro-1H-indol-2-ona-6-il, 1-metil-1H- | indazol-6-il, (N, N-dimetilaminocarbonil)indol-6-il, 1,3- benzotiazol-5-il, 1,3-benzotiazol-6-i1, 1H,2H,3H- . bpirido[2,3-b] [1,4] oxazin-2-ona-6-il, 2,2-difluoro-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona-6-il, 3-etil-lH-indazol-6- F il, l1H-indol-2-il, l1H-indol-3-il, 4-fluoro-lH-indazol-6-il, 1H-1,2,3-benzotriazol-6-il, 2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol- 2-ona-6-il, 1H-1,3-benzodiazol-6-il, l1H-indol-6-il, 1H- pirrolo[3,2-b]piridin-6-il, l1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5s- il, 1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-il, 1-metil-1H- benzo[d] imidazol-5-il, 2-metil-1H-benzo[d] imidazol-5-il, 2- oxoindolin-6-il, 3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il, 3,4- dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il, 3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-7-il, 3-amino-lH-indazol-5-il, 3-amino-l1H- ias indazol-6-il, 3-carbamoil-lH-indazol-6-il, 3-metil-l1H- ã indazol-6-il, 3-0x0-3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1,4] oxazin-6- 11, 4- (1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)fenil, 5-fluoro-1H- indazol-6-il, e indolin-6-il. Em algumas modalidades, R, é escolhido de heteroaril - 20 opcionalmente substituído, dihidrobenzoxazinil opcionalmente substituído com alquil menor e oxo, e fenil substituído com um ou mais grupos escolhidos de opcionalmente substituído alquil, ciano, nitro, alcóxi - menor, halo, sulfonil, amino opcionalmente substituído, e heteroaril opcionalmente substituído.
Em algumas modalidades, R; é escolhido de piridinil opcionalmente substituído, pirimidinil, tiofenil, quinolinil opcionalmente substituído com amino, indazolil opcionalmente substituído com halo, carbamoil, metil ou amino, indolil, indolinil opcionalmente substituído com um
. 59/250 . ou dois grupos escolhidos de alquil menor e oxo, i benzoimidazolil opcionalmente substituído com metil ou | amino, benzotiozolil, benzoxazolil, benzotriazolil, f . quinoxalinil opcionalmente substituído com amino, | 5 quinazolinil opcionalmente substituído com amino, “ dihidrobenzoxazinil opcionalmente substituído com metil e oxo, lH-pirrolo[3,2-b]piridinil, e fenil substituído com um ou mais grupos escolhidos de opcionalmente substituído alquil, ciano, cloro, fluoro, nitro, metóxi, sulfonil, heteroaril, amino, e NHC(O)R,; onde R1; é alquil menor.
Em algumas modalidades, R;, é escolhido de 1H-1,3- benzodiazol-6-il, lH-indol-6-il, lH-pirrolo[3,2-b]piridin- | 6-il, 1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il, l1-metil-1H-1,3- | benzodiazol-6-il, 1-metil-l1H-benzo[d] imidazol-5-il, 2- | 15 metil-l1H-benzo[d] imidazol-5-il, 2-oxoindolin-6-il, 3,3- | * dimetil-2-oxoindolin-6-il, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6- | il, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il, 3-amino-lH-indazol- : 5-il, 3-amino-lH-indazol-6-il, 3-carbamoil-lH-indazol-6-il, 3-metil-lH-indazol-6-il, 3-0x0-3,4-dihidro-2H- * 20 benzo[b] [1,4] oxazin-6-il, 4- (1-hidróxi-2-metilpropan-2- il) fenil, 5-fluoro-lH-indazol-6-il, e indolin-6-il.
Em algumas modalidades, R;, é escolhido de piridinil opcionalmente substituído, pirimidinil, tiofenil, - quinolinil opcionalmente substituído com amino, indazolil opcionalmente substituído com metil ou amino, indolil, benzoimidazolil opcionalmente substituído com metil ou amino, benzotiozolil, benzoxazolil, benzotriazolil, quinoxalinil opcionalmente substituído com amino, quinazolinil opcionalmente substituído com amino, dihidrobenzoxazinil opcionalmente substituído com metil e E EE EE " E SS ASAS MMA oo REA |
- 60/250 - oxo, e fenil substituído com um ou mais grupos escolhidos de alquil opcionalmente substituído, ciano, cloro, fluoro, nitro, metóxi, sulfonil, heteroaril, amino, e NHC(O)R»> onde R,; é alquil menor.
Em algumas modalidades, R>2 é escolhido de 3- - metilfenil, 4-metilfenil, 3-nitrofenil, 3- [ (etilamino)metil] fenil, 4- [(etilamino)metil] fenil, 3- (trifluorometil)fenil, 3-metóxifenil, 4-piridinil, à3- piridinil, 4-cianofenil, 3-cianofenil, 4-clorofenil, 3- clorofenil, 4-cloro-3-metilfenil, 3-cloro-4-metilfenil, 4- fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluoro-3-metilfenil, 3- fluoro-4-metilfenil, 3,4-difluorofenil, 4-sulfonamidofenil, 3-sulfonamidofenil, 4-metanosulfonilfenil, 3- metanosulfonilfenil, 2-fluoropiridin-4-il, 5-metilpiridin- 1115 3-i1, S-cloropiridin-3-il, pirimidin-s-il, (4- "+ acetilpiperazin-l1-il)metilfenil, (3-acetilpiperazin-1- il)metilfenil, (3-piperazin-l-ilmetil)fenil, (4-piperazin- 1-ilmetil)fenil, 3-acetamidofenil, 4-acetamidofenil, a4- aminofenil, 3-aminofenil, tiofen-3-il, tiofen-2-il, 1H- - 20 indazol-5-il, lH-indazol-6-il, 3-amino-lH-indazol-5-il, 1- metil-lH-indazol-5-il, l1-metil-lH-indazol-6-il, 3-metil-1H- indazol-5-il, 2,3-dimetil-2H-indazol-5-il, 3-amino-1H- indazol-6-il, 3-amino-lH-indazol-5-il, 4- (1IH-imidazol-2- : il) fenil, 4- (1IH-imidazol-5-il)fenil, 3- (1H-imidazol-s5s- il)fenil, quinolin-6-il, 2-aminoquinolina-6-il, 3- : aminoquinolina-6-il, 1,3-benzotiazol-5-il, 1,3-benzotiazol- 6-il, 2-aminoquinazolina-6-il, 3-(1,3-tiazol-2-il)fenil, 4- (1,3-tiazol-2-il)fenil, 3- (1,3-tiazol-2-il)fenil, 1,2- dihidropiridin-2-ona-5-il, 4- (1,3-oxazol-2-il)fenil, 3- (1, 3-oxazol-2-il)fenil, 2-aminopiridina-5-il, 1H-1,2,3-
e: 61/250 " benzotriazol-6-il, l1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il, 1,3- ' benzoxazol-5-il, 1,3-benzoxazol-6-il, 1H-indol-6-il, 1H- indol-5-il, 1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il, 2-amino-1H- . 1,3-benzodiazol-6-il, 1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-il, 2H,3H,4H-pirido[3,2-b] [1,4] oxazin-3-ona-6-il, 1H,2H,3H- . pirido[3,2-b] [1,4] oxazin-3-ona-6-il, 3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-3-ona-6-il, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona- 7-il, 4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona-6-il, 2- metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona-6-il, 2,2- dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona-6-il, 2- hidróxiquinolin-6-il, 1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona-5- il, e quinoxalin-2-01-7-il.
Também é fornecida pelo menos uma entidade química escolhida de: “15 N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-(3-metilfenil)imidazo[1,2- « alpirazin-8-amina; N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-(3-nitrofenil)imidazo([1,2- al pirazin-8-amina; N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-(3-[(etilamino)metil] fenil)imidazo - 20 [1,2-a] pirazin-8-amina; N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-[3- (trifluorometil)fenil] imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina; N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-(3-metóxifenil)imidazo[1,2- - alpirazin-8-amina; N-(3,4-dimetóxifenil)-6-(piridin-4-il)imidazo[1,2- ' alpirazin-8-amina; N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-(piridin-3-il)imidazo[(1,2- alpirazin-8-amina; N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 3-(8- [(3,4-dimetóxifenil)amino] imidazo[1,2-a]pirazin-6-
& 62/250 il)benzonitrila; N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2- alpirazin-8-amina; . 4-(8- [(3, 4-dimetóxifenil)amino] imidazo[1,2-a]pirazin-6- il)benzeno-1-sulfonamida; % N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-(4-[(etilamino)metil] fenil)imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina; | 6- (4-clorofenil)-N-(3,4-dimetóxifenil)imidazo([1,2- | alpirazin-8-amina; | 10 6- (3-clorofenil)-N-(4-etóxi-3-metóxifenil)imidazo[1,2- | alpirazin-8-amina; N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2- alpirazin-8-amina; 4-(8-[(3,4-dimetóxifenil)amino] imidazo[1,2-a]pirazin-6- il)benzonitrila; « N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin -8-amina; N- (4-etóxi-3-metóxifenil)-6-(3-metilfenil)imidazo([1,2- al pirazin-8-amina; - 20 N- (4-etóxi-3-metóxifenil)-6-(3-fluorofenil)imidazo[1,2- a] pirazin-8-amina; 6- (3, 4-difluorofenil)-N-(4-etóxi-3-metóxifenil)imidazo[1,2- al]lpirazin-8-amina; - 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-(4-etóxi-3-metóxifenil)imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina; 3-(8- [(4-etóxi-3-metóxifenil)amino] imidazo[1,2-alpirazin-6- il )benzeno-1-sulfonamida; N- (4-etóxi-3-metóxifenil)-6-(3-metanosulfonilfenil)imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina; N-(4-etóxi-3-metóxifenil)-6-(4-fluoro-3-metilfenil)imidazo
=: 63/250 * [1,2-a] pirazin-8-amina; N- (4-etóxi-3-metóxifenil)-6-(3-fluoro-4-metilfenil)imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina; . 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-(4-etóxi-3-metóxifenil)imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina; z N- (4-etóxi-3-metóxifenil)-6-(2-fluoropiridin-4-il)imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina; N- (4-etóxi-3-metóxifenil)-6-(5-metilpiridin-3-il)imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina; 6- (S-cloropiridin-3-1il)-N-(4-etóxi-3-metóxifenil)imidazo | [1,2-a] pirazin-8-amina; | N- (4-etóxi-3-metóxifenil)-6-(pirimidin-5-il)imidazo[1,2- a]lpirazin-8-amina; 1-(4-[(4-([8- [(4-etóxi-3-metóxifenil)amino] imidazo[1,2- “15 a) pirazin-6-il)fenil)metil]piperazin-l1-iljetan-l-ona; . 1-(4-[(3-(8-[(3,4-dimetóxifenil)amino] imidazo([1,2- alpirazin-6-il)fenil)metil]piperazin-1-il)etan-l-ona; N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-[3- (piperazin-1-ilmetil)fenil] i imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; - 20 N-(3,4-dimetóxifenil)-6-[4- (piperazin-l1-ilmetil)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6- (2, 3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-1il)-N-(3,4-dimetóxifenil) imidazo[1,2-al]lpirazin-8-amina; : N- (3-(8- [(3, 4-dimetóxifenil)amino] imidazo[1,2-a]pirazin-6- il)fenil)acetamida; i 6- (3-aminofenil)-N-(3,4-dimetóxifenil)imidazo[(1,2-a]pirazin -8-amina; N- (4-(8- [(3, 4-dimetóxifenil)amino] imidazo[1,2-a]pirazin-6- il)fenil)acetamida; N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-(tiofen-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-
. 64/250 : 8-amina; N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-(1H-indazol-5-il)imidazo([1,2- a] pirazin-8-amina; . N-(3,4-dimetóxifenil)-6-[4-(1H-imidazol-2-1il) fenil] imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina; ã N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-(quinolin-6-il)imidazo([1,2- al]lpirazin-8-amina; N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-(1H-indazol-6-il)imidazo([1,2- a] pirazin-8-amina; 6-(8-[(3,4-dimetóxifenil)amino] imidazo[1,2-alpirazin-6-il)- 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona; 6- (1, 3-benzotiazol-5-il)-N-(3,4-dimetóxifenil)imidazo([1,2- alpirazin-8-amina; 6- (1, 3-benzotiazol-6-1il)-N-(3,4-dimetóxifenil)imidazo([1,2- "15 al pirazin-8-amina; . 6-(8-[(3, 4-dimetóxifenil)amino] imidazo[1,2-a]pirazin-6- il)quinazolin-2-amina; N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-(tiofen-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin- 8-amina; - 20 3-amino-5-(8-[(3,4-dimetóxifenil)amino] imidazo([1,2- a] pirazin-6-il)-l1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 6-(8-[(3,4-dimetóxifenil)amino] imidazo[1,2-a]pirazin-6- il)quinolin-2-amina; - 6-(4-aminofenil)-N-(3,4-dimetóxifenil)imidazo[([1,2-a]pirazin -8-amina; ] 6- (1H-1,3-benzodiazol-5-il)-N-(3,4-dimetóxifenil)imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina; N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-[3- (1H-imidazol-5-1il)fenil] imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina; 7-(8-[(3,4-dimetóxifenil)amino] imnidazo[1,2-a]lpirazin-6-il)-
í 65/250 : | 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona; N- (4-etóxi-3-metóxifenil)-6-(l1H-indazol-5-il)imidazo[1,2- alpirazin-8-amina; N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-[4- (1IH-imidazol-5-il)fenil] imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina; . N- (4-etóxi-3-metóxifenil)-6-(lH-indazol-6-1il)imidazo([1,2- alpirazin-8-amina; | 6- (1, 3-benzotiazol-6-1l)-N-(4-etóxi-3-metóxifenil)imidazo | [1,2-a] pirazin-8-amina; | 10 N-(3,4-dimetóxifenil)-6-[3-(1,3-tiazol-2-il)fenil] imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina; N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5-(8-[(3,4-dimetóxifenil)amino] imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- As 1,2-dihidropiridin-2-ona; :: 6- (1, 3-benzotiazol-5-il)-N-(4-etóxi-3-metóxifenil)imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina; N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-[4-(1,3-oxazol-2-1il)fenil] imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina; - 20 (3-([6- (1H-indazol-6-1il) imidazo[1,2-al]lpirazin-8-il] amino) fenil)metanol; 5-(8-[(3,4-dimetóxifenil)amino] imidazo[1,2-alpirazin-6- il)piridin-2-amina; . N-(3,4-dimetóxifenil)-6-[3-(1,3-oxazol-2-1il)fenil] imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina; : N-[6- (1IH-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il1]-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-amina; 1- (4-([6- (1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) fenil)etan-l1-ol; N-(3,4-dimetóxifenil)-6-[4-(1,3-tiazol-2-il)fenil] imidazo
. 66/250 . [1,2-a] pirazin-8-amina; (5-([6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) - 2-metóxifenil)metanol; N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-(1H-indol-6-il)imidazo[1,2- . alpirazin-8-amina; N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6- il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; | N- (4-etóxi-3-metóxifenil)-6-(1-metil-l1H-indazol-5- il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; N-(4-etóxi-3i-metóxifenil)-6-(1-metil-lH-indazol-6- il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-(1-metil-lH-indazol-5-il)imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina; 6- (1H-1,2,3-benzotriazol-6-il)-N-(3,4-dimetóxifenil)imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina; . N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-6- il)imidazo([1,2-a]pirazin-8-amina; 6- (1, 3-benzoxazol-5-il)-N-(3,4-dimetóxifenil)imidazo([1,2- alpirazin-8-amina; . 20 6- (1, 3-benzoxazol-6-il)-N-(3,4-dimetóxifenil)imidazo([1,2- alpirazin-8-amina; 6-(8- [(3, 4-dimetóxifenil)amino] imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- 4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona; N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-(1-metil-l1H-indazol-6-1il)imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina; N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-(1H-indol-5-il)imidazo[1,2- alpirazin-8-amina; 6-(8- [(3, 4-dimetóxifenil)amino] imidazo[1,2-al]lpirazin-6- ilikquinolin-3-amina; 2-(4-([6-(l1H-indazol-6-1il)imidazo[1,2-a]pirazin-8- o
E 67/250 - il] amino) fenil)propan-2-ol; i 5-(8-[(3,4-dimetóxifenil)amino] imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- 1H-indazol-3-amina; - 6-(8-[(3,4-dimetóxifenil)amino]) imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- 1H-1,3-benzodiazol-2-amina; * 6-(8-[(3,4-dimetóxifenil)amino] imidazo[1,2-a]lpirazin-6-il)- 2H,3H,4H-pirido[3,2-b] [1,4] oxazin-3-ona; 6-(8- [(3, 4-dimetóxifenil)amino] imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- 2-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona;
6-(8-[(3,4-dimetóxifenil)amino] imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona; 7-(8-[(3,4-dimetóxifenil)amino] imidazo[1,2-a]pirazin-6- ilk)quinolin-2-o1l;
2- (4-( [6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino)
fenil) -2-metilpropan-1-o1l;
a 6-(8- [(3, 4-dimetóxifenil)amino] imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-
lH-indazol-3-amina; (4-([6- (1H-indazol-6-1il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) -
2-metóxifenil)metanol;
- 20 6-(2,3-dihidro-lH-indol-6-il)-N-(3,4-dimetóxifenil)imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina; N- [6- (3-amino-lH-indazol-5-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il1]- 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-amina;
- N-(4-[3- (dimetilamino)propóxi] -3-metóxifenil)-6-(1H-
indazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina;
3- (4-( [6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) -2-metóxifenóxi)propan-l-ol; 6- (1H-indazol-6-1il)-N-[4-metóxi-3-(pirrolidin-1-il)fenil imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina;
5-([6- (1H-indazol-6-1il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) -
8 LL - 68/250 " 2,3-dihidro-1H-indol-2-ona; ' 7-(8- [(3,4-dimetóxifenil)amino] imidazo[1,2-a]pirazin-6- il)quinoxalin-2-ol; . 7-(8-[(3,4-dimetóxifenil)amino] imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- 1H,2H,3H-pirido[2,3-b] [1,4] oxazin-2-ona; “ N-[6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] -4-metil- | 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-amina; N- (2-fluoro-4-metóxifenil)-6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2- | a] pirazin-8-amina; 6- (1IH-indazol-6-il)-N-[3-metóxi-4-(pirrolidin-1-il)fenil) | imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; | N- [6- (1H- indazol-6-il)imidazo[1,2-a]lpirazin-8-11]-2,3,4,5- tetrahidro-1l,5-benzoxazepin-7-amina; 1- (4-( [6- (3-amino-lH-indazol-6-il)imidazo[1,2-alpirazin-8- il]lamino)fenil)etan-l-ol; . 6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-N-(3,4- dimetóxifenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; . N- [6- (1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]lpirazin-8-1il1] -4-metil- 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-amina; “ 20 6-([6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) - 2,3-dihidro-1H-indol-2-ona; N- (3, 4-dimetóxifenil)-6-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6- il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; - N- [6- (1H-indazol-6-1il) imidazo[1,2-alpirazin-8-il]-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-amina; 6-(8- [(4-etóxi-3-metóxifenil)amino] imidazo[1,2-a]pirazin-6- il)-1H-indazol-3-amina; N- [6- (2-aminoquinazolin-6-il)imidazo[1,2-al]lpirazin-8-1i1] -4- metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-amina; 2-metil-2-(4-[[6- (1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il)imidazo
2 » - 69/250 . [1, 2-a] pirazin-8-il] amino) fenil)propan-l1-ol; i 6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-1il)-N-(4-etóxi-3- metóxifenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; N- [6- (2, 3-dihidro-1H-indol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8- 11)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-amina; - (2-metóxi-5-([6- (1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-1il)imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] amino) fenil)metanol; 6- (1H-indazol-6-1il)-N-(4- [2-metil-1- (morfolin-4-il)propan- 2-il] fenil )imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; N-[6-(1H-indol-6-il)imidazo[1,2-alpirazin-8-11]-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-amina; 7-(8- [(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-1il) amino] imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)quinoxalin-2-o1l; 1- (4-( [6- (1, 3-benzotiazol-5-1il) imidazo[1,2-a]pirazin-s8- il]amino)fenil)etan-l1-o01; . 6- (1H-1,2,3-benzotriazol-6-1il)-N- [3-metóxi-4- (propan-2- ilóxi)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; : 5- (8-( [3-metóxi-4- (pirrolidin-1-il)fenil] amino) imidazo([1,2- al]lpirazin-6-il)-1H-indazol-3-amina; À 20 2- (4-( [6- (2-aminoquinazolin-6-il)imidazo[1,2-a]lpirazin-8- il] amino) fenil)propan-2-ol; 6- (1H-indazol-6-il)-N-[3-metóxi-4- (morfolin-4-il)fenil) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; . 2-(4-([6-(1,3-benzotiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8- il]amino)fenil)propan-2-ol; “ 6-(8-([4- (2-hidróxipropan-2-il)fenil]amino)imidazo[1,2- al pirazin-6-1il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona; 6- (1H-indazol-6-il)-N- (3-metóxifenil)imidazo[1,2-a]pirazin- 8-amina; 6- (1H-indazol-6-il)-N- (4-metóxifenil)imidazo[1,2-a]pirazin-
» r - 70/250 | : 8-amina; | 2- (4-( [6- (1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il) imidazo[1,2- al pirazin-8-il] amino)fenil)propan-2-o1l; . 2- (4-( [6- (1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-1il)imidazo([1,2- alpirazin-8-il]amino)fenil)propan-2-o1l; ” 1- (4-( [6- (1H-indazol-6-1il) imidazo[1,2-a]pirazin-8- il] amino) - 2-metóxifenil)piperidin-4-01; 6- (1H-indazol-6-il)-N-[4- (pirrolidin-1-il)fenil] imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina; 1-(4-([6- (1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]lpirazin-8- il] amino) fenil)pirrolidin-3-ol; | 2- (4-( [6- (4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7- il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino)fenil)propan-2-ol; 2- (4-( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)imidazo(1,2- a5 alpirazin-8-il] amino)fenil)propan-2-ol; - 2-(4-([6- (1, 4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6- il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) fenil)propan-2-ol; . 1- (4-( [6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8- il] amino) -2-metóxifenil)azetidin-3-ol; “20 2-(4-([6-(1H-indol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) fenil)propan-2-ol 2- (4-( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)imidazo[1,2- alpirazin-8-il] amino)fenil)propan-2-ol; . 2- (4-( [6- (4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6- il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) fenil)propan-2-ol; | O 2-(4-([6-(2,3-dimetil-2H-indazol-5-il)imidazo([1,2- al pirazin-8-il] amino) fenil)propan-2-ol; 2- (4-( [6- (3-metil-1H-indazol-5-il)imidazo[1,2-alpirazin-8- il] amino) fenil)propan-2-ol; N- [3-metóxi-4- (morfolin-4-il)fenil] -6- (1-metil-1H-1,3- o " É”
.. 71/250 benzodiazol-6-1il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6- (8-( [3-metóxi-4- (morfolin-4-il)fenil]amino)limidazo([1,2- a] pirazin-6-il)quinazolin-2-amina; . 1-(4-([6- (1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8- illamino)fenil)azetidin-3-ol; 1- (4-( [6- (1H-indazol-6-1il) imidazo[1,2-a]pirazin-8- il] amino) - 2-metóxifenil)pirrolidin-3-ol; 6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-N- [3-metóxi-4- (morfolin-4-1il)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(l1H-indazol-6-il)-N-[4- (2-metóxipropan-2-il)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; N- (4-etóxi-3-metóxifenil)-6-(1H-indol-6-il)imidazo([1,2- alpirazin-8-amina; N- [3-metóxi-4- (morfolin-4-1il)fenil] -6- (1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; - N- [4- (4-etilpiperazin-l1-il)-3-metóxifenil] -6- (1H-indazol-6- il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 1- (4-( [6- (1IH-indazol-6-il) imidazo[1,2-al]pirazin-8- il] amino) fenil) -3-metilpiperidin-3-ol; e “ 20 N-[4-(4-etilpiperazin-l1-il)fenil] -6- (1H-indazol-6- il) imidazo[1,2-a]lpirazin-8-amina, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Também é fornecida pelo menos uma entidade química ' escolhida de: 6-(8-([3-metóxi-4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo[1,2- alpirazin-6-il)-lH-indazol-3-amina; 5- (8-( [3-metóxi-4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo([1,2- a]lpirazin-6-il)-1H-indazol-3-amina; 6- (8-( [4- (2-hidróxipropan-2-il)fenil] amino) imidazo([1,2- alpirazin-6-1i1)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona;
- 72/250 | | - 1-(4-([6- (1IH-indazol-6-1il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) fenil)piperidin-4-o1; 1- (4-([6- (1IH-indazol-6-1il) imidazo[1,2-al]lpirazin-8-il] amino) -2-metóxifenóxi) -2-metilpropan-2-ol; 1- (4-([6- (1IH-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) : -2-metóxifenil)-4-metilpiperidin-4-01; 2-[(4-([6- (1H-indazol-6-1il) imidazo[(1,2-a]lpirazin-8-il] amino) -2-metóxifenil) (metil)amino]etan-1-01; 1- (4-([6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-alpirazin-8-il] amino) fenil) -4-metilpiperidin-4-01; 4-([6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) fenol; 2- (4-([6- (2, 3-dihidro-l1H-indol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin- 8-il] amino) fenil)propan-2-ol; 1-(4-([6-(1H-indazol-6-il)imidazo[([1,2-a]pirazin-8-il1] amino) fenil)-3-metilpirrolidin-3-ol; N- [3-metóxi-4- (morfolin-4-il)fenil] -6- (2-metil-1H-1,3- - benzodiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; N- (4-etóxi-3-metóxifenil)-6-(1-metil-l1H-1,3-benzodiazol-5- ' 20 il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; (3R) -1- (4-( [6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-al]lpirazin-8- il] amino) fenil)pirrolidin-3-ol; (3R) -1- (4-( [6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8- . il])amino)-2-metóxifenil)pirrolidin-3-ol; (38) -1- (4-( [6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8- * il]amino)-2-metóxifenil)pirrolidin-3-ol; [4- (4-[ [6- (1IH-indazol-6-1il) imidazo[1,2-a]pirazin-8- il] amino) fenil)morfolin-2-il]metanol; N- (4-etóxi-3-metóxifenil)-6-(l1-metil-l1H-1,3-benzodiazol-6- i11)imidazo[1,2-alpirazin-8-amina;
: 73/250 6- (S-fluoro-l1H-indazol-6-1il)-N- [3-metóxi-4- (morfolin-4s- il) fenil)] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina;
2-[1-(4-( [6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8- i1] amino) fenil)piperidin-4-il] propan-2-o1l; (38) -1- (4-( [6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]lpirazin-8- . il] amino) fenil)pirrolidin-3-ol; N- [3-metóxi-4- (morfolin-4-il)fenil] -6- (3-metil-lH-indazol- 6-il) imidazo([1,2-a]pirazin-8-amina; 1- (4-([6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) -2-metóxifenil)-3-metilpirrolidin-3-ol; 6- (1H-1,3-benzodiazol-6-il)-N-(4-etóxi-3-metóxifenil) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6- (8-([ [3-metóxi-4- (morfolin-4-il)fenil] amino)imidazo[1,2- alpirazin-6-1il)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona; “15 6-(8-([3-metóxi-4- (morfolin-4-il)fenil]amino)imidazo[1,2- . alpirazin-6-1il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona; N- (4-etóxi-3-metóxifenil)-6-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-
. il)imidazo([1,2-a]pirazin-8-amina;
4-N- [6- (1IH-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il1] -2-
' 20 metóxi-l-N- (2-metóxietil)-l-N-metilbenzeno-1,4-diamina; 4-metil-1-(4-([6- (1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-il)imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] amino) fenil)piperidin-4-ol;
6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)-N- [3-metóxi-4s- . (morfolin-4-il)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6-(8-([4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-1il)fenil]amino)imidazo [1,2-a] pirazin-6-1il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona; 1- (4-( [6- (1H-1,3-benzodiazol-6-il)imidazo[1,2-a]lpirazin-8- il] amino) fenil) -2-metilpropan-2-ol; N- [3-metóxi-4- (morfolin-4-il)fenil] -6-(1H-pirrolo[3,2- | blpiridin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina;
- 74/250 2- (4-( [6- (1H-1,3-benzodiazol-6-il)imidazo[1,2-a]lpirazin-8- il] amino)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-metil-2-(4-([6- (1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-1il)imidazo . [1,2-a] pirazin-8-il] amino) fenil)propan-l1-ol; 2-metil-2-(4-[(6-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)imidazo : [1,2-a] pirazin-8-il) amino] fenil )propan-l1-ol; 2,2,2-trifluoro-1-(4-([6- (1H-indazol-6-il)imidazo([1,2- | alpirazin-8-il]amino)fenil )etan-1-ol; | 2- (4-( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)imidazo([1,2- | 10 alpirazin-8-il]amino)fenil)-2-metilpropan-l-ol; | 6- (8-( [4- (4-hidróxi-4-metilpiperidin-1-1il)fenil] amino) imidazo[1,2-a]pirazin-6-11)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin- | 3-ona; | 4-metil-1-(4-[(6-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)imidazo aB [1,2-a] pirazin-8-1il) amino] fenil )piperidin-4-ol; . 1- (4-( [6- (1H-1,3-benzodiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8- il] amino) fenil)-4-metilpiperidin-4-ol; R 6- (1H-indazol-6-il)-N-[4- (1-metóxi-2-metilpropan-2- il) fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; “ 20 4-metil-l-(4-([6-(1-metil-lH-l1,3-benzodiazol-5-il)imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] amino) fenil)piperidin-4-0o1; 6- (1H-1,3-benzodiazol-6-il)-N-[3-metóxi-4- (morfolin-4s- il) fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; - 1,1,1-trifluoro-2-(4-([6- (1H-indazol-6-1il) imidazo[1,2- alpirazin-8-il] amino)fenil)propan-2-ol; ' 1- (4-( [6- (1IH-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) fenil) -2-metilpropan-2-ol; 1- (4-( [6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) fenil)ciclobutan-l1-01; 1-(4-([6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino)
. 75/250 - -2-metóxifenil)-3-metilpiperidin-3-ol; 4-N- [6- (1IH-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] -1-N- (2- metóxietil)-l1-N-metilbenzeno-1l,4-diamina; ' 6-(8- [(4-etóxi-3-metóxifenil)amino] imidazo[1,2-a]pirazin-6- il)-liH-indazol-3-carboxamida; | * 2-[(4-([6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]lpirazin-s8- il] amino) fenil) (metil)amino]etan-1-01; 1- (4-([6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)imidazo[1,2- a]lpirazin-8-il] amino) fenil)-4-metilpiperidin-4-ol; 6- (1H-indazol-6-il)-N-[4- (morfolin-4-1il)fenil] imidazo([1,2- alpirazin-8g-amina; N- [4- (morfolin-4-il)fenil] -6-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6- il)imidazo([1,2-a]pirazin-8-amina; 1- (4-( [6- (1IH-indazol-6-il)imidazo[1,2-alpirazin-8- il]lamino)fenil)piperidin-3-ol; BR 6- (1H-indol-6-il)-N-[4- (morfolin-4-il)fenil] imidazo[1,2- alpirazin-8-amina; : 2- (4-( [6- (1H-1,3-benzodiazol-6-il)imidazo[1,2-alpirazin-8- il] amino) fenil) -2-metilpropan-l-ol; “ 20 6-(8-([4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)fenil]amino)imidazo [1, 2-a] pirazin-6-11) -2,3-dihidro-1H-indol-2-ona; 2- (4-([6- (1H-indol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) fenil) -2-metilpropan-l1-ol; - 6-(8-[(4-etóxi-3-metóxifenil)amino] imidazo[1,2-a]pirazin-6- il)-2,3-dihidro-lH-indol-2-ona; ' 2- (4-( [6- (3-amino-1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8- il] amino) fenil) -2-metilpropan-l-ol; 5-(8- [(4-etóxi-3-metóxifenil)amino] imidazo[1,2-a]pirazin-6- | il)-l1H-indazol-3-amina; e | 2- (4-( [6- (3-amino-l1H-indazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-g-
' ; | : 76/250 ” il] amino) fenil) -2-metilpropan-1-o1l; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Também é fornecida pelo menos uma entidade química . escolhida de: (38)-1-(4-([6- (1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8- : il] amino) - 2-metóxifenil)-3-metilpirrolidin-3-ol; (3R) -1- (4-( [6- (1H-indazol-6-1l) imidazo[1,2-a]pirazin-8- il] amino) - 2-metóxifenil)-3-metilpirrolidin-3-ol; 7-(8-( [4- (morfolin-4-il) fenil] amino) imidazo[1,2-a]pirazin- 6-1il)-1,2-dihidroquinoxalin-2-ona; N,N-dimetil-6-(8-([4- (morfolin-4-il) fenil] amino) imidazo [1,2-a] pirazin-6-1il) -1H-indazol-3-carboxamida; 5- (8-( [4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo[1,2-a]pirazin- | 6-1il1)-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona; 1- (4-( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)imidazo[1,2- E alpirazin-8-il] amino) fenil)-2-metilpropan-2-ol; | N-metil-2-(4-([6- (2-0x0-2,3-dihidro-l1H-indol-6-il)imidazo . [1,2-a] pirazin-8-il] amino) fenóxi) acetamida; N-[3- (8-( [4- (morfolin-4-il) fenil] amino] imidazo[1,2-a] “ 20 pirazin-6-il)fenil]metanosulfonamida; N- [4-(8-( [4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo[1,2-a] pirazin-6-il)fenil]metanosulfonamida; [(28) -4- (4-( [6- (IH-indazol-6-1il) imidazo[1,2-a]pirazin-8- - il]amino)fenil)morfolin-2-il]metanol; [(2R)-4-(4-([6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]lpirazin-8- ' il] amino) fenil)morfolin-2-il]metanol; 6- (8-( [4- (2-hidróxi-2-metilpropil)fenil]amino)imidazo[1,2- alpirazin-6-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona; 1- (4-( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)imidazo[1,2-a] pirazin-8-il]amino)-2-metóxifenil)-4-metilpiperidin-4-ol;
= 77/250 = N- (2-hidróxietil)-N-metil-6-(8-[[4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo([1,2-alpirazin-6-il)-1H-indol-3-carboxamida; 6' -(8-( [4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo[1,2-a]pirazin- 6-11) -1º,2º-dihidrospiro[ciclopropano-1,3'-indol] -2' -ona; 3-metil-1-(4-([6- (1-metil-lH-indazol-6-il)imidazo([1,2-a] - pirazin-8-il] amino)fenil)azetidin-3-ol; 4-([6- (1H-indazol-6-1il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) -2- metóxifenol; N- [3-metóxi-4- (morfolin-4-11)fenil] -6- (6-metóxipiridin-3- il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6- (1H-1,2,3-benzotriazol-6-il)-N-[4- (morfolin-4-il)fenil] imidazo([1,2-a]pirazin-8-amina; N,N-dimetil-6-(8-([4- (morfolin-4-il) fenil] amino] imidazo [1,2-a] pirazin-6-il)-1H-indol-3-carboxamida; N-[3-metóxi-4- (morfolin-4-il)fenil]-6- (S-metóxipiridin-3- ' il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6- (8-([ [4- (morfolin-4-1il) fenil] amino) imidazo([1,2-a]pirazin- 6-1il) - lH-indazol-3-amina; 7-[8- ((4- [ (38) -3-hidróxipirrolidin-1-1i1] fenil jJamino) imidazo : 20 [1,2-a] pirazin-6-11] - 1H,2H,3H-pirido[2,3-b] [1,4] oxazin-2- ona; 4-([6- (1H-indazol-6-1il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino)-N- metil-N- (oxan-4-il)benzamida; . 6-(3-etil-lH-indazol-6-1il)-N-(4- [2-metil-l1- (morfolin-4- il)propan-2-il] fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; * 2,2-difluoro-6-(8-([4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo [1,2-a] pirazin-6-1il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona; 1- (4-( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il) imidazo([1,2- a] pirazin-8-il] amino) -2-metóxifenil)-3-metilazetidin-3-ol; 6- (1H-indol-2-il)-N-[4- (morfolin-4-1il)fenil] imidazo[1,2- o O A A AO RR OS RS O CA DA:
1 , | - 78/250 | : al pirazin-8-amina; | (38) -1- (4-( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)imidazo | [1,2-a] pirazin-8-il] amino) -2-metóxifenil)pirrolidin-3-ol; . 1- (4-( [6- (4-fluoro-l1H-indazol-6-1il) imidazo[([1,2-a]lpirazin-8- il]lamino)fenil)-3-metilazetidin-3-ol; * 6-(1H-indazol-6-il)-N-[4- (2H-1,2,3,4-tetrazol-5-1il)fenil] imidazo([1,2-a]pirazin-8-amina; 7-(8-( [4- (3-hidróxi-3-metilazetidin-1-1il)fenil] amino) imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1H,2H,3H-pirido[2,3-b] [1,4] oxazin-2-ona; 6- (1H-indazol-6-il)-N- [3-metóxi-4- (2-metóxietóxi) fenil) imidazo([1,2-a]pirazin-8-amina; 6- (2-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-N-[4- | (morfolin-4-il)fenil] imidazo[1,2-a]lpirazin-8-amina; | 15 4-([6- (3, 3-dimetil-2-0x0-2,3-dihidro-l1H-indol-6-1il) imidazo E [1,2-a] pirazin-8-il] amino) -N-propilbenzamida; 6- (8-( [3-etóxi-4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo([1,2- : alpirazin-6-11)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona; 6- (1H-indol-3-il)-N-[4- (morfolin-4-1il)fenil] imidazo([1,2- | * 20 al pirazin-8-amina; 6- (1, 3-benzotiazol-5-il)-N-(4- [2-metil-1- (morfolin-4-il) propan-2-il] fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; (3E) -6- (8- ( [4- (morfolin-4-il)fenil]amino)imidazo[1,2- - alpirazin-6-11)-3-(1,3-tiazol-4-ilmetilideno)-2,3-dihidro- 1H- indol-2-ona; ' 4-([6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) -N- (oxan-4-il)benzamida; 6- (2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-N-(4- [2-metil-l1- (morfolin- 4-il)propan-2-il] fenil)imidazo[1,2-a]lpirazin-8-amina; 6- (2, 3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-[3-metóxi-4s- |
- 79/250
" (morfolin-4-il)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6- (1H-indazol-6-1il)-N-[4- (2-metóxietóxi) fenil)] imidazo([1,2- a] pirazin-8-amina; 6- (8-( [4- (morfolin-4-il)fenil]amino)imidazo[1,2-a]pirazin-
6-il)quinazolin-2-amina;
- 6-(8-[[4-(4-hidróxi-4a-metilpiperidin-1-il)fenil] amino) imidazo[1,2-a]pirazin-6-1il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-l1H- indol-2-ona;
6- (1H-indazol-6-il)-N-(4-[(2S) -oxolan-2-ilmetóxi] fenil) imidazo[(1,2-a]lpirazin-8-amina; 6- (3-etil-1H-indazol-6-il)-N-[4- (morfolin-4-1il)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; N- (2, 3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-(1H-indazol-6- il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; a5 N- (2H-1,3-benzodioxol-5-il)-6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2- - alpirazin-8-amina; 1- (2-etóxi-4-([6- (1H-indazol-6-1il)imidazo[1,2-a]pirazin-8- : il] amino) fenil)-4-metilpiperidin-4-ol; 6- [8- ((4- [(3S) -3-hidróxipirrolidin-1-11] fenil jamino) imidazo * 20 [1,2-a] pirazin-6-1i1] -3,3-dimetil-2,3-dihidro-l1H-indol-2- ona; 6- (8-( [4- (3-hidróxi-3-metilazetidin-1-1il)fenil] amino) imidazo[1,2-a]pirazin-6-1il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H- . indol-2-ona; 6- (2H-1,3-benzodioxol-5-il)-N- [3-metóxi-4- (morfolin-4-
* il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina;
6- (1H-indol-6-1il)-N-(4- [2-metil-1- (morfolin-4-il)propan-2- il] fenil )imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6- (1H-indazol-6-1il)-N-[4- (piridin-4-ilóxi)fenil] imidazo
[1,2-a] pirazin-8-amina;
í 80/250 .: (3E) -6- (8- ( [4- (morfolin-4-il) fenil] amino) imidazo([1,2- al pirazin-6-il)-3-(piridin-4-ilmetilideno) -2,3-dihidro-1H- indol-2-ona; . 4-([6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) -N- (oxetan-3-il)benzamida; * 6-(3-[(dietilamino)metil] -1H-indazol-6-il)-N-[4- (morfolin- 4-il) fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 1- [(4-([6- (1H-indazol-6-1il)imidazo[1,2-a]pirazin-8- il] amino) fenil1) carbonil] -3-metilazetidin-3-ol; [6- (8- [ [4- (morfolin-4-il)fenil]amino)imidazo[1,2-a]pirazin- 6-1il) -lH-indazol-3-il] metanol; N- [4- (morfolin-4-il)fenil] -6- (1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- alpirazin-8-amina; 6- (4-fluoro-1H-indazol-6-1il)-N-[4- (morfolin-4-il)fenil] imidazo[1,2-alpirazin-8-amina; . N- [4- (morfolin-4-il)fenil] -6-(1H,2H,3H-pirido[2,3-b] [1,4] oxazin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; ' N- [4- (morfolin-4-1il)fenil] -6- (1,3-tiazol-5-il) imidazo[1,2- al]lpirazin-8-amina; “ 20 (4-[(4-([6-(1H-indazol-6-1il)imidazo[1,2-a]lpirazin-8-il] amino)fenil)carbonil]morfolin-2-il)metanol; 1- [(4-[[6- (1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-al]lpirazin-8-il amino)fenil)carbonil]piperidin-4-o1; - N-etil-N-(2-hidróxietil)-4-([6- (1H-indazol-6-il) imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] amino)benzamida; ' 2- (4-([6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-1il)imidazo[1,2- alpirazin-8-il] amino) -2-metóxifenóxi) -N-metilacetamida; 7- (8-( [4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo[1,2-alpirazin- 6-11) -1,2-dihidroquinolin-2-ona; 6- (2-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-N-[4- E E E A OA TA A O EE EE O EE O ÇA O O Ô—€ O E AE A E ae e 2
: 81/250 (morfolin-4-il)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 1- [(4-([6- (1H-indazol-6-1il) imidazo[1,2-a]pirazin-8- il] amino) fenil)carbonil]) -4-metilpiperidin-4-0o1; . ácido 4-([6- (1IH-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il amino)-2-metóxibenzóico; * 6-(1H-indazol-6-il)-N-(4-[(4-metilpiperazin-1- il) carbonil1] fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 1-[(4-([6- (1IH-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]lpirazin-8- il] amino) fenil)carbonil]azetidin-3-ol; 3,3-dimetil-6-(8-([4- (morfolin-4-1il)fenil] amino) imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il)-2,3-dihidro-lH-indol-2-ona; 6- (1H-indazol-6-1il)-N-[4- (1-metilpiperidin-4-il)fenil imidazo([1,2-a]pirazin-8-amina; 2-(4-( [6- (4-fluoro-lH-indazol-6-1il)imidazo[1,2-alpirazin-8- ' 15 il]amino)fenil)-2-metilpropan-l-ol; . 2-[etil(4-([6- (4-fluoro-lH-indazol-6-il) imidazo[1,2- alpirazin-8-il] amino) fenil)amino]etan-l1-01; : 6- (1H- indazol-7-il)-N-[4- (morfolin-4-11) fenil] imidazo[1,2- alpirazin-8-amina; > 20 6-[8-((4-[etil(2-hidróxietil)amino] fenil )amino) imidazo(1,2- alpirazin-6-11) -3,3-dimetil-2,3-dihidro-l1H-indol-2-ona; N-(4- [2- (dimetilamino) etóxi] fenil)-6-(l1H-indazol-6- il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; % 6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-N-(4-[2- (dimetilamino) etóxi] fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; ' 1-(4-( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)imidazo[(1,2- alpirazin-8-il] amino)fenil)-3-metilazetidin-3-ol; 2-[6- (8-( [4- (morfolin-4-1il)fenil] amino) imidazo([1,2- alpirazin-6-il)-2H-indazol-2-il]etan-1-o01; 3- (2-etóxi-4-([6- (1H-indazol-6-1il)imidazo[1,2-al]lpirazin-8g-
- 82/250 | il] amino) fenóxi) -2,2-dimetilpropan-1-ol; 3- (4-( [6- (1H-indazol-6-1il) imidazo[1,2-a]pirazin-8- il] amino) fenóxi) -2,2-dimetilpropan-1-o1l; . 2-(4-([6- (1H-indazol-6-1il) imidazo[1,2-a]pirazin-8- i1] amino) - 2-metóxifenóxi) -N-metilacetamida; * 2- (4-( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il) imidazo([1,2- al] pirazin-8-il] amino) fenóxi) -N-metilacetamida; 2- (4-( [6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a] pirazin-8-il] amino) fenóxi) -N-metilacetamida; ácido 2- (4-( [6- (1H-indazol-6-1il)imidazo[1,2-a]pirazin-8- il] amino) fenóxi) acético; N- (2-hidróxietil)-4-([6- (1H-indazol-6-1il)imidazo[1,2- alpirazin-8-il] amino) -2-metóxibenzamida; 6- (1, 3-benzotiazol-5-il)-N-[3-etóxi-4- (morfolin-4- il)fenil]imidazo(1,2-a]pirazin-8-amina; z 6- (1H-indazol-6-il)-N-(3-metóxi-4-[(2R) -oxolan-2-ilmetóxi] fenil)imidazo([1,2-a]pirazin-8-amina;
: 6- (1H-indazol-6-il)-N-(4-[(2R) -oxolan-2-ilmetóxi] fenil) imidazo([1,2-a]pirazin-8-amina;
“20 6-(8-([4-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-1il)fenil] amino) imidazo[1,2-a]lpirazin-6-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin- 3-ona;
6- (1H- indazol-6-il)-N-[4- (morfolin-4-ilcarbonil)fenil] - imidazo[1,2-a]lpirazin-8-amina; N- (2-hidróxietil)-4-([6- (1H-indazol-6-1il) imidazo[1,2- ' alpirazin-8-il] amino) -N-metilbenzamida; 2- [(2-etóxi-4-([6- (1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-s8- il] amino) fenil) (metil)amino]etan-l1-ol; N- [2- (dimetilamino)etil] -4-( [6- (1H-indazol-6-il) imidazo [1,2-a]pirazin-8-il]amino)-N-metilbenzamida;
' 83/250 | 1- (2-fluoro-4-([6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-alpirazin-8- il] amino) fenil)-3-metilazetidin-3-ol; (38) -1- (4-( [6- (4-fluoro-l1H-indazol-6-1il) imidazo[1,2-a] . pirazin-8-il] amino)fenil)pirrolidin-3-ol; 2- [6- (8-( [4- (morfolin-4-il)fenil]amino)imidazo([1,2-a] * pirazin-6-il)-l1H-indazol-1-il]etan-1-01; 6- (8-( [4- (3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il)fenil]amino) imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona; N- [6- (1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-11] -2-metil- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-amina; N- [3-etóxi-4- (morfolin-4-11) fenil] -6- (4-fluoro-lH-indazol- 6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 1- (2-etóxi-4-([6- (1H-indazol-6-1il)imidazo[1,2-a]pirazin-8- il] amino] fenóxi) - 2-metilpropan-2-ol; (3R) -3- (4-( [6- (1H- indazol-6-1il) imidazo[1,2-a]pirazin-8- BR il] amino) fenil)-1,4-dimetilpiperazin-2-ona; N- (2-hidróxietil)-4-([6- (1H-indazol-6-il) imidazo([1,2-a] . pirazin-8-il] amino)benzamida; 6- (8-( [3-etóxi-4- (morfolin-4-il)fenil]amino)imidazo[1,2-a] ' 20 pirazin-6-1il)-2,3-dihidro-l1H-indol-2-ona; 6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-N-[3-etóxi-4- (morfolin-4-il)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 1-(4-([6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a] pirazin-8-il] amino) . fenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina; 1- (4-( [6- (1, 3-benzotiazol-5-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8- ' il] amino) fenóxi) - 2-metilpropan-2-ol; (3R) -1- (2-etóxi-4-([6- (1H-indazol-6-1il) imidazo[1,2-a] pirazin-8-il] amino)lfenil)pirrolidin-3-ol; 2- (4-( [6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]lpirazin-8-i1l] amino)fenóxi)etan-l-ol;
- 84/250 | 1- (2-etóxi-4-([6- (1H-indazol-6-1il)imidazo[1,2-a]pirazin-8- Ú il] amino) fenil) -3-metilazetidin-3-ol; 1-(4-([6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) : -2-metóxifenil)-3-metilazetidin-3-ol; ácido 4-([6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8- | * il]amino)benzóico; N- [3-etóxi-4- (4-etilpiperazin-1-1il)fenil] -6- (1H-indazol-6- il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; | 4-([6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) -N- propilbenzamida; 1- (4-( [6- (4-fluoro-l1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8- il] amino) fenil) -4-metilpiperidin-4-ol; 3- (4-([6- (1H-indazol-6-1il) imidazo[1,2-a]pirazin-8- il] amino) -2-metóxifenóxi)-2,2-dimetilpropan-l1-ol; 6-(4-fluoro-lH-indazol-6-il)-N-[4-(1,4-0xazepan-4- ' il) fenil] imidazo([1,2-a]pirazin-8-amina; 6- (8-( [3-etóxi-4- (morfolin-4-il)fenil] amino)imidazo([1,2- alpirazin-6-1il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona; 1- (4-( [6-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-1il)imidazo([1,2-a] - 20 pirazin-8-illamino)fenóxi)-2-metilpropan-2-ol; 2-metil-1-(4-([6- (1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-1il)imidazo [1,2-a] pirazin-8-1il] amino) fenóxi)propan-2-ol; 6- (8-( [4- (2-hidróxi-2-metilpropóxi) fenil] amino) imidazo([1,2- . al] pirazin-6-1il)-2,3-dihidro-l1H-indol-2-ona; N- [3-fluoro-4- (morfolin-4-1il)fenil] -6- (1H-indazol-6- ' il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 1- (4-( [6- (1, 3-benzotiazol-5-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8- il] amino) fenil) -3-metilazetidin-3-ol; N- [6- (1IH-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-11] -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-amina;
: 85/250 : N- [6- (1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]lpirazin-8-1i1]-2,3- dihidro-1H-indol-6-amina; 1- [6- (8-( [4- (morfolin-4-il)fenil] amino)imidazo([1,2-a] : pirazin-6-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il]etan-1- ona;
* 1-[7-(8-([4- (morfolin-4-il) fenil] amino) imidazo([1,2-a] pirazin-6-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il]etan-1- ona;
N- [4- (morfolin-4-1il)fenil] -6-(1H,2H,3H-pirido([2,3-b] [1,4] oxazin-7-il ) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6- (1-metil-l1H-indazol-6-il)-N-[4- (morfolin-4-il)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; N- [4- (morfolin-4-1il) fenil] -6- (2H,3H,4H-pirido[3,2-b] [1,4] oxazin-7-il)imidazo[(1,2-a]pirazin-8-amina; 6- (8-( [4- (morfolin-4-1il)fenil] amino) imidazo[1,2-a]pirazin- 6-1il) -1H,2H,3H-pirido[2,3-b] [1,4] oxazin-2-ona; (38) -1- (4-( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)imidazo : [1, 2-a] pirazin-8-il] amino) fenil) -3-metilpiperidin-3-ol; 5-(8-( [4- (norfolin-4-il)fenil] amino) imidazo[1,2-alpirazin- * 20 6-il)-2,3-dihidro-lH-indol-2-ona; 1-metil-6-(8-([4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo[1,2- alpirazin-6-1il1)-2,3-dihidro-l1H-indol-2-ona; 6- (8-( [4- (2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenil]amino)imidazo[1,2- . al pirazin-6-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona; 2-[4-(4-([6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-alpirazin-8-
' illaminolfent1 pipscazin=icilletan-d=o1,
6- (1H-indazol-4-il)-N-[4- (morfolin-4-11)fenil] imidazo[1,2- alpirazin-8-amina; N- [3-etóxi-4- (morfolin-4-il)fenil] -6- (1-metil-1H-1,3-
benzodiazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina;
- 86/250 . 6- (1H-indazol-6-il)-N-[4- (piperazin-1-1il)fenil] imidazo[1,2- alpirazin-8-amina; N- [4- (morfolin-4-1il)fenil] -6- (1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin 2 -7-il)imidazo[(1,2-a]pirazin-8-amina; N-[4-(morfolin-4-il)fenil]-6-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin * -6-il)imidazo[1,2-alpirazin-8-amina; 7- (8-( [4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo[1,2-alpirazin- 6-11) -1H,2H,3H-pirido[2,3-b] [1,4] oxazin-2-ona; 6-(1-metil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-N-[4- (morfolin-4- il) fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6- (L1-metil-l1H-indol-6-il)-N-[4- (morfolin-4-1il)fenil] imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina; | 6- (1, 3-benzoxazol-5-il)-N-[4- (morfolin-4-1il1)fenil] imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina; 6- (4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)-N-[4- BR (morfolin-4-il)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6- (4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-N-[4- : (morfolin-4-il)fenil] imidazo[1,2-a]lpirazin-8-amina; 6- [8- ((4- [ (38) -3-hidróxipirrolidin-1-1i1] fenil amino) ã 20 imidazo[1,2-a]pirazin-6-il] -3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin- 3-ona; (3R) -1- (4-( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il) imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] amino) fenil) -3-metilpiperidin-3-ol; - 6-[8-((4- [(3S) -3-hidróxi-3-metilpiperidin-1-il] fenil) amino) imidazo[1,2-a]pirazin-6-11] -3,4-dihidro-2H-1,4- ' benzoxazin-3-ona; 6- [8- (([4- [ (3R) -3-hidróxi-3-metilpiperidin-1-il] fenil )amino) imidazo[1,2-a]pirazin-6-il] -3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin- 3-ona; 6-[8-((4-[(38S)-3-hidróxi-3-metilpiperidin-1-1i1] fenil )amino)
. imidazo[1,2-a]pirazin-6-1il] -2,3-dihidro-lH-indol-2-ona; 6- [8- ((4- [(3R) -3-hidróxi-3-metilpiperidin-1-1il] fenil )amino) imidazo[1,2-a]pirazin-6-1i1] -2,3-dihidro-l1H-indol-2-ona; - (3R)-1-(4-([6-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] amino) fenil)-3-metilpiperidin-3-ol; * (3S)-3-metil-1-(4-([6- (1-metil-l1H-1,3-benzodiazol-5-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il]amino)fenil)piperidin-3-ol; (3R) -3-metil-1-(4-([6- (1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino)fenil)piperidin-3-ol; (3R)-3-metil-l-(4-([6-(1-metil-l1H-1,3-benzodiazol-6- | il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino)fenil)piperidin-3-ol; | 6- (8-( [4- (4-etilpiperazin-1-il)fenil] amino) imidazo([1,2- : alpirazin-6-1il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona; | 6- (1, 3-benzotiazol-6-il)-N-[4- (morfolin-4-1il)fenil] imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina; ' 6- (1, 3-benzotiazol-5-il)-N-[4-morfolin-4-1l1)fenil] imidazo | [1,2-a] pirazin-8-amina; | . 6- (1, 3-benzoxazol-6-il)-N-[4- (morfolin-4-il)fenil] imidazo | [1,2-a] pirazin-8-amina; 5 20 6- (1H- indazol-5-il)-N-[4- (morfolin-4-il)fenil] imidazo([1,2- a] pirazin-8-amina; (38) -1- (4-( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] amino) fenil)-3-metilpiperidin-3-ol; - (38) -3-metil-1-(4-([6- (1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-il) imidazo[1,2-a]lpirazin-8-il]amino)fenil)piperidin-3-ol; A 1- (4-( [6- (1H-indazol-6-1il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) fenil)-3-metilazetidin-3-o1; N-(4- [(4-etilpiperazin-1-il)metil]fenil)-6-(1-metil-1H-1,3- benzodiazol-6-1il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 2-[etil(4-([6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-s-
" 88/250 ' il] amino) fenil)amino]etan-l1-o1l; | 1- (4-( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il) imidazo[1,2- a]lpirazin-8-il]amino)fenil)azetidin-3-ol; . 7-(8-([4- (morfolin-4-il) fenil] amino) imidazo[1,2-a]pirazin- Ss 6-1il) -2H,3H,4H-pirido[3,2-b] [1,4] oxazin-3-ona; “ 6-(1-metil-lH-indazol-5-il)-N-[4- (morfolin-4-il)fenil imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 1- (4-( [6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) fenóxi) - 2-metilpropan-2-ol; 6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-N-[4- (morfolin-4- il) fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 4- (4-([6- (1H-indazol-6-1il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) fenil)piperazin-2-ona; | 6- (1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-il)-N-[4- (morfolin-4- | 15 ilmetil)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; S 6- (1H-1,3-benzodiazol-6-il)-N-[4- (morfolin-4-il)fenil imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; & 1- (4-( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)imidazo([1,2- | a] pirazin-8-il]amino)fenil)azetidin-3-ol; ] 20 6- (1IH-indazol-6-il)-N-[4- (1,4-0oxazepan-4-il)fenil] imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina; (38) -1- (4-( [6- (1H-indazol-6-1il) imidazo[([1,2-a]pirazin-s- il] amino) fenil)-3-metilpiperidin-3-ol; * (3R)-1-(4-([6- (1H-indazol-6-il)imidazo[(1,2-alpirazin-8- il]Jamino)fenil)-3-metilpiperidin-3-ol; * (38)-1-(4-([6- (1H-indazol-6-il)imidazo([1,2-a]lpirazin-8- il] amino) fenil)-3-metilpi rrolidin-3-ol; (3R) -1- (4-( [6- (1H-indazol-6-1il) imidazo[1,2-alpirazin-8- il] amino) fenil)-3-metilpirrolidin-3-ol; 6-(8-f([4- (morfolin-4-il)fenil]amino)imidazo[1,2-a]pirazin-
.: 89/250 . 6-11) -3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona; ' 6- (8-( [4- (3-hidróxiazetidin-1-1il) fenil] amino) imidazo([1,2- a]lpirazin-6-il)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona; 6- (8-( [4- (3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-1il)fenil] amino) imidazo[1,2-a]pirazin-6-1il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin- * 3-ona; 6- (1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-1il)-N-[4- (morfolin-4-il) fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)-N-[4- (morfolin-4- il) fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 1- (4-( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)imidazo[1,2- alpirazin-8-il]amino)fenil)-4-metilpiperidin-4-ol; 1- (4-( [6- (1H-indol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) fenil)-4-metilpiperidin-4-o1; 1-(4-([6-(1H-indol-6-il)imidazo[1,2-alpirazin-8-il] amino) : fenil)azetidin-3-ol; 1- (4-( [6- (1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-il)imidazo([1,2- B a] pirazin-8-il]amino)fenil)azetidin-3-ol; 1- (4-( [6- (1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il)imidazo[1,2-a] “ 20 pirazin-8-il]lamino)fenil)azetidin-3-ol; 6- (1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il)-N-[4- (morfolin-4-il) fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6- (8-( [4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo[1,2-a]pirazin- : 6-11) -2,3-dihidro-1H-indol-2-ona; 6-(8-([4-(3-hidróxiazetidin-1-1il)fenil]amino)imidazo[1,2- “ alpirazin-6-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona; 5- (8-( [4- (norfolin-4-1il)fenil] amino) imidazo[1,2-a]pirazin- 6-11) -2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-2-ona; 4-([6- (IH-indazol-6-il) imidazo[1,2-alpirazin-8-il] amino) - N,N-dimetilbenzeno-l1-sulfonamida;
: 90/250 . 6- (1H-indazol-6-il)-N-(4-[4- (propan-2-il)piperazin-1- i1) fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 2- (4-( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)imidazo[(1,2- . a] pirazin-8-il] amino)fenil)-2-metilpropan-l1-ol; 4-(4-([6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) * fenil)tiomorfolina-l1,1-diona; 6- (1H- indazol-6-1il)-N-[4- (2-metilmorfolin-4-1il1)fenil imidazo([1,2-a]pirazin-8-amina; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Também é fornecida pelo menos uma entidade química escolhida de: N- (4-etóxi-3-metóxifenil)-6-(1H-indazol-6-il)-5- | metilimidazo([1,2-a]pirazin-8-amina, 1- (4-([ [6- (1H-indazol-6-il) -S-metilimidazo[1,2-a]lpirazin-8- | * 15 il]amino)fenil)-4-metilpiperidin-4-ol, | : N,6-bis[4- (morfolin-4-il)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8- | amina, | : 2-[1- (4-( [6- (1H-indazol-6-1il) imidazo[1,2-a]pirazin-8- ; il] amino) fenil)piperidin-4-il]etan-l1-ol, * 20 6- [3- (morfolin-4-il)fenil] -N- [4- (morfolin-4-1il)fenil imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, 2-[6- (8-( [4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo[1,2-a] pirazin-6-il)-lH-indol-3-il]etan-l1-ol, - [1-(4-( [6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il) amino)lfenil)piperidin-4-il]metanol, ' 1-[4- (4-( [6- (1H-indazol-6-1il) imidazo[1,2-al]lpirazin-8-il amino] fenil)piperazin-1-il]etan-l-ona, 6- (5-cloro-8-([3-metóxi-4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona, S-cloro-N-[3-metóxi-4- (morfolin-4-il)fenil] -6- (1H-pirrolo | O — A a
: [3, 2-b] piridin-6-il)imidazo[1,2-a]lpirazin-8-amina, Ú N-metil-5-(8-f([4- (morfolin-4-il) fenil] amino) imidazo[1,2- alpirazin-6-il)piridin-3-amina, . 6- (1IH-indazol-6-il)-N-(4-(7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonan-2-il]) fenil) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, | * 6-(2-metil-l1H-1,3-benzodiazol-6-il)-N-[4- (morfolin-4- | il) fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, 5- (8-( [4- (3-hidróxi-3-metilazetidin-1-1il)fenil] amino) imidazo[1,2-a]pirazin-6-11)-1-metil-2,3-dihidro-1H-1,3- benzodiazol-2-ona, N-(4-[(2R,68) -2, 6-dimetilmorfolin-4-1il] fenil)-6- (1H-indazol | -6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, N- [6- (1H- indazol-6-il)-5S-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-i1l]- 5- (morfolin-4-il)piridin-2-amina, [(2R)-6-(8-([4- (morfolin-4-il)fenil]amino)]imidazo([1,2-a] pirazin-6-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il]metanol, 6- (1H- indazol-6-il)-N-[3- (metóximetil)-4- (morfolin-4-il) 3 fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, - 7-(8-( [4- (morfolin-4-1il) fenil] amino) imidazo[1,2-a]pirazin- “20 6-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-2-ona, 5S-cloro-6- (1H-indazol-6-1il)-N- [3-metóxi-4- (morfolin-4-il) fenil] imidazo([1,2-a]pirazin-8-amina, 1- (4-( [6- (1IH-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) . fenil) -3-metilazetidin-3-amina, [(28) -6- (8- ( [4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo[1,2-a] , pirazin-6-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il]metanol, 7-(8-( [4- (nmorfolin-4-il)fenil] amino) imidazo[1,2-a]pirazin- 6-11)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ona, 5-([[6- (IH-indazol-6-1il) imidazo[1,2-a]lpirazin-8-il]amino)-2- (morfolin-4-il)benzonitrila,
. 92/250 - 6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-1il)-3-metil-N-[4- (morfolin-4-il)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, | N- [3-metóxi-4- (morfolin-4-il)fenil] -3-metil-6-(1H-pirrolo | . [3, 2-b] piridin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina,
S5S-metil-6-(2-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-il)-N-[4- (morfolin-
* 4-il) fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, 5-etil-6- (1H-indazol-6-il)-N-[4- (morfolin-4-il)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina,
1-metil-6-(8-([4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo([1,2-a] pirazin-6-il)-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona,
6- (3-metil-8-([4- (morfolin-4-il)fenil] amino)imidazo([1,2-a] pirazin-6-il)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona, 1,3-dimetil-5-(8-([4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo [1,2-a] pirazin-6-il)-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona,
“15 2-[6-(8-([[4- (morfolin-4-il)fenil] amino)imidazo([1,2-a]
E pirazin-6-il)-l1H-indazol-3-il] propan-2-ol, 6- (4-fluoro-1H-indol-6-1il)-N-[4- (morfolin-4-il)fenil]
. imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina,
. 5-([6- (1H-indazol-6-1il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) -2-
, 20 (morfolin-4-il)benzamida, 5- (8-( [3-metóxi-4- (morfolin-4-il)fenil]amino)-5s- metilimidazo([1,2-a]pirazin-6-11)-2,3-dihidro-1H-1,3- benzodiazol-2-ona,
. 5-(S-metil-8-([4- (morfolin-4-il)fenil]amino)imidazo([1,2-a]
pirazin-6-il)-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona,
* [2-(8-([4- (morfolin-4-il)fenil]amino)imidazo[1,2-alpirazin- 6-1il) fenil] metanol, 1-metil-5-(8-([4- (morfolin-4-il) fenil] amino) imidazo([1,2-a] pirazin-6-1il)-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona,
2-[6-(8-([4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo[1,2-a] A E O e qm e O o E e E E o ee eee a O o eee O e O o e e
- pirazin-6-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il]etan-l1-ol, (3R) -2,2-dimetil-6-(8-([4- (morfolin-4-1il)fenil] amino) imidazo[1,2-a]pirazin-6-11)-2,3-dihidro-l1H-indol-3-ol, . 6- (1IH-indazol-6-1il)-N-(3-metóxi-4-[4- (2-metóxietil) piperazin-1-il] fenil)imidazo([1,2-al]lpirazin-8-amina, " 2-(4-(2-metóxi-4-[(6-[(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)imidazo [1,2-a] pirazin-8-1il) amino] fenil )piperazin-1-il)etan-l-ol, | 1- [6- (8-( [4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo([1,2-a] pirazin-6-il)-lH-indazol-3-il]etan-1-ol, 2- [6- (8-( [4- (morfolin-4-il)fenil] amino)imidazo([1,2-a] ! pirazin-6-il)-lH-indazol-3-il]etan-l1-ol, 2-([5- (8-( [4- (morfolin-4-il)fenil]amino)imidazo[1,2-a] | pirazin-6-il)piridin-3-il]amino)etan-1-o1, N- [3-metóxi-4- (morfolin-4-il)fenil] -5-metil-6-(1H-pirrolo [3, 2-b] piridin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, (38) -2, 2-dimetil-6-(8-([4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo[1,2-a]pirazin-6-1il)-2,3-dihidro-l1H-indol-3-ol, . N-(4- [4- (3-fluoropropil)piperazin-1-1il] fenil)-6- (1H- & indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, 1 20 6- (1H- indazol-6-il)-N-[4- (oxan-4-il)fenil] imidazo([1,2-a] pirazin-8-amina, N- [4- (4-fluoropiperidin-1-il)fenil] -6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, . 6- (1IH-indazol-6-il)-N-[3- (2-metóxietóxi) -4- (morfolin-4-il) fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, * 6-(1H-indazol-6-il)-N-[4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, N- [4- (3, 3-difluoropirrolidin-1-1il)fenil] -6- (1H-indazol-6- il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, 6- (1H-indazol-6-il)-N- [3-metóxi-4- (morfolin-4-il)fenil]-s-
.: 94/250 E metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, ' 2,2-dimetil-6-(8-([4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo [1,2-a] pirazin-6-1il)-2,3-dihidro-lH-indol-3-ona, . 6- (1H-indazol-6-il)-N- [3-metóxi-4- (metóximetil)fenil imidazo[1,2-alpirazin-8-amina, * 1-(4-([6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) -2-metóxifenil)-2-metilpropan-2-ol, [(28) -4- (4-( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-1il)imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] amino) fenil)morfolin-2-il]metanol, N-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil] -6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, 6- (1H-indazol-6-1il)-N-(3-metóxi-4-[(2-metóxietóxi)metil fenil)imidazo([1,2-a]pirazin-8-amina, 2- [2- (morfolin-4-il)-5-[(6-(1H-pirrolo[|3,2-b]piridin-6- iljimidazo(1,2-a]pirazin-8-il) amino] fenóxi]etan-l-ol, . 6- (1H-indazol-6-il)-N-[4- (3-metóxi-3-metilazetidin-1- 11) fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, - 5- (8-( [4- (nmorfolin-4-il)fenil]amino)imidazo([1,2-a]pirazin- % 6-il)piridin-3-amina, ' 20 N-[4-(morfolin-4-il)fenil])-6-(1,5-naftiridin-3-il) imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina, 3-etil-1-(4-([6- (1H-indazol-6-1il) imidazo[1,2-a]pirazin-8s- il] amino) fenil)azetidin-3-ol, N- [4- (3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)fenil] -6- (1H-indazol-6- il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, * N-[4-(3,3-difluoropiperidin-1-il)fenil] -6- (1H-indazol-6- il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, [(2R) -4- (4- ( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] amino) fenil)morfolin-2-il]metanol, N- [4- (3, 3-difluoroazetidin-l1-il)fenil] -6- (1H-indazol-6-il)
. 95/250 , - imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, (38) -1- (4-( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] amino) - 2-metóxifenil)pirrolidin-3-ol, . (3R) -1- (4-( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] amino) - 2-metóxifenil)pirrolidin-3-ol, * N-[4-(3-fluoroazetidin-1-il)fenil]-6-(1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, 6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-N- [3-metóxi-4- (morfolin-4-il)fenil] -S-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, N,N-dietil-6-(8-([4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo([1,2- a)pirazin-6-il)-lH-indazol-3-amina, (38) -3-hidróxi-3-metil-6-(8-([4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo[1,2-a]pirazin-6-1il1)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona, N- [4- (morfolin-4-il)fenil] -6- (quinoxalin-6-1il)imidazo[1,2- alpirazin-8-amina, R (3R) -3-hidróxi-3-metil-6-(8-([4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo[1,2-a]pirazin-6-1il)-2,3-dihidro-l1H-indol-2-ona,
. 6- (1H-indazol-6-il)-N-(3-metóxi-4-[(2S) -oxolan-2-ilmetóxi]
3 fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina,
* 20 6-(8-([3-metóxi-4- (morfolin-4-il)fenil]amino)-5- metilimidazo([1,2-a]pirazin-6-il)-2,3-dihidro-1H-indol-2- ona,
6- (8-( [3-metóxi-4- (morfolin-4-1il) fenil] amino) -5- . metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-3-ona, * (38) -1-(4-[(6-(1H,2H,3H-pirido[2,3-b] [1,4] oxazin-7-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il) amino] fenil )pirrolidin-3-ol, (3R) -1- (4-( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] amino) fenil)pirrolidin-3-ol, 6-[8-((4-[(3R)-3-hidróxipirrolidin-1-11] -3-metóxifenil)
. amino) imidazo[1,2-a]lpirazin-6-1il] -2,3-dihidro-1H-indol-2- “, ôna, e N- [4- (1H-imidazol-1-1il)fenil] -6- (1H-indazol-6-1l1) imidazo * [1,2-a] pirazin-8-amina, 6-(1H-indazol-6-il)-N-[4- (1H-pirazol-1-1il) fenil] imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina, 6- [8- ((4- [ (3R) -3-hidróxipirrolidin-1-1l1] fenil amino) imidazo [1,2-a] pirazin-6-1il] -2,3-dihidro-lH-indol-2-ona, 6- [8- ((4- [(38S) -3-hidróxipirrolidin-1-1il] fenil jamino) imidazo [1,2-a] pirazin-6-1i1] -2,3-dihidro-1H-indol-2-ona, 1- (4-( [6- (1H-indazol-6-il) -5-metilimidazo[1,2-a]lpirazin-8- il] amino) fenil)-3-metilazetidin-3-ol, (38) -1- (4-( [6- (1H- indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8- il] amino)fenil)piperidin-3-ol, . 15 (3R) -1- (4-( [6- (1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]lpirazin-8- il] amino) fenil)piperidin-3-ol, 2-[3- (8-( [4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo[1,2- al pirazin-6-1il)fenil] propan-2-ol, 6- (S-metil-8-([4- (morfolin-4-il)fenil]aminolimidazo[1,2-a] pirazin-6-1il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona, N-etil-6-(8-([4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo([1,2- aj pirazin-6-1il)-lH-indazol-3-amina, 2-[4- (4-( [6- (1H-indazol-6-1il) imidazo[1,2-a]pirazin-8- , illamino)-2-metóxifenil)piperazin-1-il]etan-l1-ol, 6-[8-((4-[(3S)-3-hidróxipirrolidin-1-1il] -3-metóxifenil) ã amino) imidazo[1,2-a]pirazin-6-1i1] -2,3-dihidro-1H-indol-2- ona, 2-(5-([6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) -2- (morfolin-4-il) fenóxi)etan-l-ol, (3S)-1-(4-([6-(l1-metil-lH-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]
' | - 97/250 . pirazin-8-il]amino)fenil)pirrolidin-3-ol, “o, 6-(5-metil-8-([4- (morfolin-4-il)fenil]amino)imidazo[1,2-a] pirazin-6-il)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona, "* 2-metil-1-[6-(8-([4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo[1,2- alpirazin-6-il)-2H-indazol-2-il]propan-2-ol, 2-metil-1-(4-[(6-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)imidazo [1,2-a] pirazin-8-1il) amino] fenil )propan-2-ol, (38) -1- (4-( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-1il) imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] amino) fenil)pirrolidin-3-ol, 2-[4-(8-([4- (morfolin-4-il)fenil] amino)imidazo[1,2-a] pirazin-6-il)fenil]propan-2-ol, 6- (1H- indazol-6-1il)-3-metil-N-[4- (morfolin-4-1il)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, N- (2-hidróxietil)-N-metil-6-(8-([4- (morfolin-4-il)fenil] .15 amino)imidazo([1,2-a]pirazin-6-il)-1H-indazol-3-carboxamida, 5S-cloro-6- (1H-indazol-6-il)-N-[4- (morfolin-4-il)fenil imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, N- (2-hidróxietil)-2-(4-([6- (1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a] pirazin-8-il]amino)fenóxi)acetamida, 1-(4-([6-(1H-indol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il]amino)- 2-metóxifenil)-3-metilazetidin-3-ol 1- (4-( [6- (1H-indol-6-1il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) fenil) -3-metilazetidin-3-ol, - 2-metil-1-[6-(8-([4- (morfolin-4-il)fenil]amino)imidazo([1,2- alpirazin-6-il)-lH-indazol-1-il]propan-2-ol, * 6-(1H-indazol-6-il)-N-[3-metóxi-4- (oxan-4-ilóxi)fenil] imidazo([1,2-a]pirazin-8-amina, N- [3-metóxi-4- (morfolin-4-il)fenil] -6- (1-metil-lH-indazol- 6-1il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, 6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-5S-metil-N-[4-
ii 98/250 : (morfolin-4-il)fenil] imidazo[1,2-a])pirazin-8-amina, . 2-metil-2-(4-([6- (1-metil-lH-indazol-6-il)imidazo[1,2-a] pirazin-8-il]amino)fenil)propan-l1-ol, VT 1-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il)-2-(4-([6- (1H-indazol-6- il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) fenóxi)etan-l-ona, 1- [6- (1, 3-benzotiazol-5-1il) imidazo[1,2-a]piridin-8-11] -3- metilureia, 1- [6- (1, 3-benzotiazol-5-1il) imidazo[1,2-a]piridin-8-11])-3- etilureia,
1-(2-etóxi-4-[(6-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)imidazo [1,2-a] pirazin-8-1il) amino] fenil)-3-metilazetidin-3-ol, 1-(2-metóxi-4-[(6-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)imidazo [1,2-a] pirazin-8-il) amino] fenil)-3-metilazetidin-3-ol,
6- (1H-indol-6-il)-N- [3-metóxi-4- (morfolin-4-il)fenil - 15 imidazol [1,2-a] pirazin-8-amina, 6- (1H-indazol-6-il)-N-[4- (oxan-4-ilóxi)fenil] imidazo[1,2-a] pirazin-8-amina, 6- (8-( [3-metóxi-4- (morfolin-4-il) fenil] amino) imidazo[1,2-a] pirazin-6-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona,
6- (1H-indazol-6-il)-N-[3- (morfolin-4-il)fenil] imidazo[1,2- alpirazin-8-amina,
2- (4-([6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) fenóxi)-N,N-dimetilacetamida,
- 3-metil-1-(4-[(6-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)imidazo
[1, 2-a] pirazin-8-il) amino] fenil Jazetidin-3-ol,
* 1-metil-5-(5-metil-8-([4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo[1,2-a]pirazin-6-1il)-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol- 2-ona, 1-etil-5-(8-([4- (morfolin-4-il)fenil]amino)imidazo[1,2-a]
pirazin-6-il)-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona,
Pr Lo o ua AO a a io aa aa aa O a o aaa
* 99/250 - 6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-1il)-5S-etil-N-[4- . (morfolin-4-il)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, 6- (5-etil-8-([4- (morfolin-4-1il) fenil] amino) imidazo([1,2- * alpirazin-6-il)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona, (38) -1-(4- [(6-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)imidazo[1,2- a] pirazin-8-il) amino] fenil)piperidin-3-ol, (38) -1- (2-metóxi-4-[(6-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il) amino] fenil )piperidin-3-ol, 2-(1-(4- [(6-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)imidazo[1,2-a] pirazin-8-il)amino] fenil)piperidin-4-il)etan-l-ol, 2-[6- (S5-metil-8-([4- (rnorpholin-4-il)fenil] amino) imidazo [1,2-a] pirazin-6-1il) -lH-indazol-3-il]etan-1-o1, 1- [4- ((6- [3- (2-hidróxietil)-1H-indazol-6-il] imidazo[1,2-a] pirazin-8-il)amino)fenil] -3-metilazetidin-3-ol, -15 6-[8-((4-[(2R)-2-(hidróximetil)morfolin-4-il] fenil ) amino) imidazo[1,2-a]pirazin-6-11] -2,3-dihidro-1H-indol-2-ona, 6- [8- ((4- [ (28) -2- (hidróximetil)morfolin-4-il] fenil jamino) imidazo(1,2-a]pirazin-6-11]-2,3-dihidro-l1H-indol-2-ona, 5- (5-etil-8-([4- (morfolin-4-il) fenil] amino) imidazo([1,2-a] pirazin-6-il)-1-metil-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona, 5-etil-N-[4- (morfolin-4-il)fenil] -6-(1H-pirrolo[3,2-b] piridin-6-il)imidazo[1,2-a]lpirazin-8-amina, (3R) -1- (4-( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-1il)imidazo & [1, 2-a] pirazin-8-il] amino) -2-metóxifenil)piperidin-3-ol, N-[4- (morfolin-4-il)fenil]-6-(1,2,3,5-tetrahidro-4,1- 5 benzoxazepin-8-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, [(3R) -4- (4-( [6- (1IH-indazol-6-1il)imidazo[1,2-a]pirazin-8- il] amino) fenil)morfolin-3-il]metanol, [(38) -4- (4-( [6- (1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-al]lpirazin-8- il] amino) fenil)morfolin-3-il]metanol,
* 100/250 « . (38) -1- (4-( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6- . il)imidazo[1,2-alpirazin-8-il] amino)-2-metóxifenil) piperidin-3-ol, * (1-(4-[(6-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)imidazo[1,2- alpirazin-8-il)amino] fenil)piperidin-4-il)metanol, [(2R) -4- (4- ( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il] amino) -2-metóxifenil)morfolin-2- il]lmetanol, [(28) -4- (4- ([ [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)imidazo | 10 [1,2-a] pirazin-8-1il] amino) -2-metóxifenil)morfolin-2- il]metanol, 4- (4-( [6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-s8- il] amino) fenóxi) ciclohexan-1-ol, 6- (1H-indazol-6-il)-N-(4-(2-oxa-6-azaspiro[([3.3] heptan-6- .15 il)fenil)imidazo[(1,2-a]pirazin-8-amina, 2-[6- (8-( [3-metóxi-4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo | i [1,2-a] pirazin-6-1il) -1H-indazol-3-il]etan-l1-ol, [(28) -4- (4-( [6- (1H-indazol-6-il) imidazo[1,2-alpirazin-8- il) amino) - 2-metóxifenil)morfolin-2-il]metanol, [(2R) -4- (4-( [6- (1IH-indazol-6-1il) imidazo[1,2-a]pirazin-8- il] amino) -2-metóxifenil)morfolin-2-il]metanol, 2-[1-(4-( [6-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] amino) fenil)piperidin-4-il]etan-l-ol, .- 6-(1H-indazol-6-il)-N-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)fenil)imidazo[(1,2-a]pirazin-8-amina, : [(3R) -1- (4-( [6- (1IH-indazol-6-il)imidazo[1,2-alpirazin-8- il] amino) fenil)pirrolidin-3-il]metanol, [(3S8) -1- (4-( [6- (1H-indazol-6-1il) imidazo[1,2-alpirazin-8- il] amino) fenil)pirrolidin-3-il]metanol, 5S-cloro-6-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-N- [3-metóxi-
" 101/250 4- (morfolin-4-il)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, « 2-[6-(8-( [3-metóxi-4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo [1,2-a] pirazin-6-1il) -1H-indol-3-il]etan-l1-o01, * (3R)-1-(4-([6-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] amino] fenil)piperidin-3-ol, [1- (4-[( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)imidazo[1,2- a]lpirazin-8-il] amino)fenil)piperidin-4-il]metanol, (38) -1- (4-( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] amino) fenil)piperidin-3-ol, [ (28) -4-(4- [(6-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)imidazo[1,2- alpirazin-8-il) amino] fenil)morfolin-2-il]metanol, [(2R) -4-(4- [(6-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)imidazo([1,2- a] pirazin-8-il) amino] fenil )morfolin-2-il]metanol, 2-[1- (4-( [6- (1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-s8- . 15 il] amino) fenil)pirrolidin-3-il]etan-l1-ol, 6- (1H- indazol-6-il)-N-[4- (oxan-4- ilmetóxi) fenil] imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina, N- [5- (8-( [4- (morfolin-4-il)fenil] amino)imidazo[1,2-a] pirazin-6-il)piridin-3-il]acetamida, 6- (8-( [3-metóxi-4- (oxan-4-ilóxi)fenil] amino)imidazo[1,2-a] pirazin-6-il)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona, 6- (1H-indol-6-il)-N- [3-metóxi-4- (morfolin-4-il)fenil]-s- metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, . 6-(1H-indol-6-il)-5-metil-N-[4- (morfolin-4-il)fenil] imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina, 1- (4-( [6- (3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-5s- metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il]amino)lfenil)-4- metilpiperidin-4-ol, N- [3-metóxi-4- (oxan-4-ilóxi)fenil] -6-(1H-pirrolo[3,2-b] piridin-6-iljimidazo[1,2-a]lpirazin-8-amina,
* 102/250 6- (1H-indazol-6-1il)-N-(4-(2-oxa-7-azaspiro([3,5] nonan-7- . il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, e 6-(l1H-indazol-6- il) -N- [3-metóxi-4- (oxan-4-ilmetóxi) fenil] imidazo[1,2-a] * pirazin-8-amina, 1-(4-(4-[(6-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)imidazo([1,2- a] pirazin-8-il)amino] fenil )piperazin-1-il)etan-l-ona, 5-(8-( [3- (2-hidróxietóxi) -4- (morfolin-4-il) fenil] amino) imidazo[1,2-a]pirazin-6-1il)-1-metil-2,3-dihidro-1H-1,3- benzodiazol-2-ona, [(38)-1-(2-metóxi-4-[(6-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6- iljimidazo[([1,2-a]pirazin-8-il) amino] fenil)pirrolidin-3- | il]lmetanol, 5-(8-( [3-metóxi-4- (morfolin-4-il)fenil] amino) imidazo([1,2- a] pirazin-6-il) -N-metilpiridin-3-amina, | . 15 5-(8-( [3-metóxi-4- (morfolin-4-il) fenil] aminolimidazo[1,2- a]lpirazin-6-il)-l-metil-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2- ona, 5-[8- ((4- [ (3R) -3-hidróxipiperidin-1-1il] fenil )amino) imidazo [1,2-a] pirazin-6-1il] -1-metil-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol -2-ona, (3R) -1- (2-metóxi-4-[(6-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il) amino] fenil)piperidin-3-ol, 4-metil-7-(8-([4- (morfolin-4-il) fenil] amino) imidazo[1,2-a] . pirazin-6-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-2-ona, [(2R)-4-(2-metóxi-4-[(6-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il) amino] fenil )morfolin-2- il]lmetanol, e (3R) -1-(4- [(6-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)imidazo[1,2-a] pirazin-8-il) amino] fenil)piperidin-3-ol, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
|
* 103/250 Em todos os exemplos antecedentes, as entidades . químicas podem ser administradas sozinhas, como misturas, ou em combinação com outros agentes ativos. 7 Os métodos para obter os novos compostos descritos aqui serão aparentes aos de habilidade ordinária na técnica, os procedimentos apropriados sendo descritos, por exemplo, nos esquemas de reação e exemplos abaixo, e nas referências citadas aqui. Esquema de reação 1 L tonH HICHC H,CH, Faça 1 NANA Espe? Nes ns NAO RNH; ANA 2 103 ” o e SS Ra É 101 102 104 16 RinH : o mo a EE o, 105 RisnH E N ó ã 106 A £ N 3 O 107
Y | Referindo-se ao esquema de reação 1, etapa 1, um excesso (tal como aproximadamente 3,5 equivalentes) de um composto de fórmula 100, onde L é um grupo de saída, tal como brometo, é combinado com uma solução aquosa de ácido (tal como brometo de hidrogênio aquoso 48%), e a mistura é . agitada em refluxo por aproximadamente 2 h. A mistura é resfriada a aproximadamente 40ºC e base (tal como * bicarbonato de sódio sólido) é adicionada. A mistura de reação é filtrada e um composto de fórmula 101, onde L é um grupo de saída, tal como brometo, é adicionado, e a mistura de reação é agitada em refluxo por aproximadamente 16 h. O produto, um composto de fórmula 102, é isolado e opcionalmente purificado. = Referindo-se ao esquema de reação 1, etapa 2, uma solução de um composto de fórmula 103 em um solvente polar, * tal como N,N-dimetilformamida é adicionado um excesso (tal como aproximadamente 1,3 equivalentes) a um composto de fórmula 102, onde L é um grupo de saída, tal como brometo. Uma base orgânica, tal como N,N-diisopropiletilamina é adicionada e a mistura é agitada em aproximadamente 120ºC por aproximadamente 13 h. O produto, um composto de fórmula 104, é isolado e opcionalmente purificado.
Referindo-se ao esquema de reação 1, etapa 3, uma mistura de um composto de fórmula 105, onde L é um grupo de saída, tal como brometo, é combinada com um excesso de bis (pinacolato) diboron (tal como aproximadamente 1,1 - 15 equivalente) e um excesso de uma base inorgânica (tal como aproximadamente 3,0 equivalentes), tal como acetato de potássio em um solvente polar, tal como sulfóxido de dimetila. A mistura de reação é aspergida com nitrogênio e agitada por aproximadamente 5 min. A mistura de reação é tratada com aproximadamente 0,2 equivalente de dicloro 1,1- bis (difenilfosfino) ferroceno paládio (II) diclorometano e agitada em aproximadamente 80ºC por aproximadamente 3 h. O produto, um composto de fórmula 106, é isolado e
2. opcionalmente purificado. Referindo-se ao esquema de reação 1, etapa 4, um “ excesso de composto de fórmula 106 (tal como aproximadamente 1,1 equivalente) e um composto de fórmula 104 onde L é um grupo de saída, tal como brometo é captado em uma solução aquosa de base (tal como carbonato de sódio 1 M) e um solvente inerte, tal como 1,4-dioxano. A mistura
- de reação é aspergida com nitrogênio e agitada por Ú . aproximadamente 5 min.
A mistura resultante é tratada com aproximadamente o,1 equivalente de tetrakis ' (trifenilfosfina)paládio (0) e reagida sob irradiação microonda em aproximadamente 135ºC por aproximadamente 30 min.
O produto resultante, um composto de fórmula 107, é isolado e opcionalmente purificado.
Consequentemente, é fornecido um método de tratamento de um paciente, por exemplo, um mamífero, tal como um humano, tendo uma doença responsiva à inibição de atividade de Syk, compreendendo a administração ao paciente tendo tal doença, uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química descrita aqui.
Em algumas modalidades, as entidades químicas «15 descritas aqui podem também inibir outras quinases, tal que a doença, os sintomas de doença, e as condições associadas com estas quinase sejam também tratadas.
Os métodos de tratamento também incluem inibir a atividade de Syk e/ou inibir a atividade de célula B, ao inibir a ligação de ATP ou hidrólise por Syk ou por algum outro mecanismo, in vivo, em um paciente sofrendo de uma doença responsiva à inibição da atividade de Syk, ao administrar uma concentração eficaz de pelo menos uma . entidade química escolhida descrita aqui.
Um exemplo de uma concentração eficaz seria essa concentração suficiente para ' inibir a atividade de Syk in vitro.
Uma concentração eficaz pode ser experimentalmente verificada, por exemplo, ao analisar a concentração de sangue da entidade química, ou teoricamente, ao calcular a biodisponibilidade.
Em algumas modalidades, a condição responsiva à
' 106/250 - inibição da atividade de Syk e/ou atividade de célula B é Ú . câncer, um distúrbio alérgico e/ou uma doença autoimune e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda. . Também é fornecido um método de tratamento de um paciente tendo câncer, um distúrbio alérgico e/ou uma doença autoimune e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda, ao administrar uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química descrita aqui.
Em algumas modalidades, as condições e doenças que podem ser afetadas usando entidades químicas descritas aqui incluem, mas não são limitadas a: distúrbios alérgicos incluindo, mas não limitados ao eczema, rinite alérgica ou coriza, febre de feno, asma brônquica, urticaria e alergias alimentares, e outras condições atópicas; doenças autoimunes e/ou inflamatórias incluindo, mas não limitadas à psoríase, Doença de Crohn, síndrome do intestino . irritável, doença de Sjogren, rejeição ao tecido enxertado, e rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, asma, lúpus sistêmico eritematoso (e glomerulonefrite associada), dermatomiosíte, esclerose múltipla, escleroderma, vasculite (ANCA-associada e outras vasculites), estados hemolíticos e trombocitopênicos autoimunes, síndrome de Goodpasture (e glomerulonefrite associada e hemorragia pulmonar), .— aterosclerose, artrite reumatóide, purpura trombocitopênica idiopática crônica (ITP), doença de Addison, doença de * Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes, choque séptico, miastenia gravis, e similares; reações inflamatórias agudas incluindo, mas não limitadas à queimadura de pele, doença pélvica inflamatória, doença de intestino inflamatório, uretrite, uvite, sinusite, pneumonite, encefalite,
= meningite, miocarditis, nefrite, osteomielite, miosite, . hepatite, gastrite, enterite, dermatite, gengivite, apendicite, pancreatite, e cholocistite; doença renal * policística, e câncer incluindo, mas não limitado a, | linfoma de célula B, linfoma (incluindo linfoma de Hodgkins e não Hodgkins), leucemia de célula de pelo, mieloma múltiplo, leucemia mielóide crônica e aguda, e leucemia linfocítica crônica e aguda.
Syk é um inibidor conhecido de apoptose em células B de linfoma.
A apoptose defeituosa contribui à patogênese e resistência ao fármaco de leucemias e linfomas humanos.
Assim, adicionalmente é fornecido um método de promover ou induzir a apoptose em células expressando Syk compreendendo contatar a célula com pelo menos uma entidade química descrita aqui.
Também são fornecidos métodos de tratamento em que ' pelo menos uma entidade química descrita aqui é o único agente ativo dado a um paciente e também inclui os métodos de tratamento em que pelo menos uma entidade química descrita aqui é dados a um paciente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais.
Assim em algumas modalidades, um método de tratamento de câncer, um distúrbio alérgico e/ou uma doença autoimune : e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química descrita aqui, junto com um segundo agente ativo, que pode ser útil para tratar um câncer, um distúrbio alérgico e/ou uma doença autoimune e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda.
Por exemplo, o segundo
: 108/250 * agente pode ser um agente antiinflamatório. O tratamento . com o segundo agente ativo pode ser antes do, concomitante com, ou após o tratamento com pelo menos uma entidade ' química descrita aqui. Em algumas modalidades, pelo menos uma entidade química descrita aqui é combinada com outro agente ativo em uma única forma de dosagem. Os terapêuticos antitumor apropriados que podem ser usados em combinação com pelo menos uma entidade química descrita aqui incluem, mas não são limitados a, agentes quimioterapêuticos, por exemplo, mitomicina C, carboplatina, taxol, cisplatina, paclitaxel, etoposídeo, doxorubicina, ou uma combinação | compreendendo pelo menos um dos agentes quimioterapêuticos | antecedentes. Os agentes antitumor radioterapêuticos podem também ser usados, sozinhos ou em combinação com agentes .15 quimioterapêuticos.
| As entidades químicas descritas aqui podem ser úteis | : como agentes quimiosensibilizantes, e assim podem ser úteis | em combinação com outros fármacos quimioterapêuticos, em | particular, fármacos que induzem apoptose. | 20 Um método para aumentar a sensibilidade das células cancerosas à quimioterapia, compreendendo administrar a um paciente se submentendo à quimioterapia, um agente quimioterapêutico junto com pelo menos uma entidade química . descrita aqui em uma quantidade suficiente para aumentar a sensibilidade de células cancerosas ao agente ' quimioterapêutico é também aqui fornecido.
Os exemplos de outros fármacos quimioterapêuticos que podem ser usadas em combinação com entidades químicas descritas aqui incluem inibidores de topoisomerase (camptotesina ou topotecan), inibidores de topoisomerase II
| * 109/250 " (por exemplo, daunomicina e etoposídeo), agentes . alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, melfalano e BCNU), agentes direcionados de tubulina (por exemplo, taxol e vinblastina), e agentes biológicos (por exemplo, anticorpos, tais como anticorpo anti CcD20, IDEC 8, imunotoxinas, e citocinas).
Em algumas modalidades, as entidades químicas descritas aqui são usadas em combinação com Rituxanº (Rituximab) ou outros agentes que trabalham ao seletivamente esgotar as células B CD20+.
São incluídos aqui os métodos de tratamento em que pelo menos uma entidade química descrita aqui é administrada em combinação com um agente antiinflamatório. Os agentes antiinflamatórios incluem, mas não são limitados « 15 a NSAIDs, inibidores de enzima de ciclooxgenase não específica e COX-2 específicos, compostos de ouro, E corticosteróides, metotrexato, antagonistas de receptores de receptor de fator de necrose de tumor (TNF), imunossupressores e metotrexato.
Os exemplos de NSAIDs incluem, mas não são limitados ao ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno e naproxeno sódico, diclofenaco, combinações de diclofenaco de sódio e misoprostol, sulindac, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, s indometacina, etodolac, fenoprofeno de cálcio, cetoprofeno, nabumetona de sódio, sulfasalazina, tolmetina de sódio, e ' hidróxicloroquina. Os exemplos de NSAIDs também incluem inibidores específicos da COX-2 (isto é, um composto que inibe COX-2 com um IC; que seja pelo menos 50 vezes mais baixo do que 1ICs5 para COX-l1), tal como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, etoricoxib e/ou rofecoxib.
: Em uma modalidade adicional, Oo agente antiinflamatório * . é um salicilato. Os salicilatos incluem, mas não são limitados ao ácido acetilsalicílico ou aspirina, salicilato ” de sódio, e salicilatos de colina e magnésio.
O agente antiinflamatório pode também ser um corticosteróide. Por exemplo, o corticosteróide pode ser escolhido de cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona de fosfato, prednisolona de sódio, e prednisona.
Em algumas modalidades, o agente terapêutico antiinflamatório é um composto de ouro, tal como tiomalato de sódio ouro ou auranofina.
Em algumas modalidades, o agente antiinflamatório é um inibidor metabólico, tal como um inibidor de dihidrofolato . 15 redutase, tal como metotrexato ou um inibidor de à dihidroorotato desidrogenase, tal como leflunomida.
É Em algumas modalidades, as combinações em que pelo menos um composto antiinflamatório é um anticorpo monoclonal anti-C5 (tal como eculizumab ou pexelizumab), um antagonista de TNF, tais como entanercept, ou infliximab, que é um anticorpo monoclonal alfa anti-TNF são usadas.
Em algumas modalidades, as combinações em que pelo menos um agente ativo é um composto imunossupressor, tal . como metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, ou micofenolato mofetil são usadas.
' Os níveis de dosagem da ordem, por exemplo, de 0,1 mg a 140 mg por quilograma de peso corporal por dia podem ser úteis no tratamento das condições acima indicadas (0,5 mga 7 g por paciente por dia). A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o veículo para produzir o... LL PDPAAAPA ny AA (Se o a ns A AR) 111/250 | . uma única forma de dosagem variará dependendo do hospedeiro . tratado e o modo particular de administração.
As formas de unidade de dosagem geralmente conterão de 1 mg a 500 mg de | ” um ingrediente ativo. | A frequência de dosagem pode também variar dependendo do composto usado e doença particular tratada.
Em algumas modalidades, por exemplo, para o tratamento de um distúrbio alérgico e/ou doença autoimune e/ou inflamatória, um regime de dosagem de 4 vezes diário ou menos é usado.
Em algumas modalidades, um regime de dosagem de 1 ou 2 vezes diário é usado.
Será compreendido, entretanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, idade, peso corporal, saúde geral, = 15 sexo, dieta, tempo de administração, rota de administração, ' e taxa de excreção, combinação de fármaco e severidade da | doença particular no paciente sofrendo a terapia.
Uma forma marcada de uma entidade química descrita aqui pode ser usada como um diagnóstico para identificar e/ou obter os compostos tendo a função de modulação de uma atividade de uma quinase como descrita aqui.
As entidades químicas descritas aqui podem adicionalmente ser usadas para validar, otimizar, e padronizar os bioensaios. - “Marcado” significa aqui que oO composto é marcado diretamente ou indiretamente com um marcador que fornece um 7 sinal detectável, por exemplo, radioisótopo, tag fluorescente, enzima, anticorpos, partículas, tais como partículas magnéticas, tag quimiluminescente, ou moléculas de ligação específicas, etc.
As moléculas de ligação específicas incluem pares, tais como biotina e
IT EE Ear ro O E O MAs RE O E E = É o ooõó0à EEE ExcDAAa O EE DAL LD cí oO â s OL LL ec a sz cc—c—— ecc— Lc o os ts â aaa Ass oss—s mn nn o o ;;t;>to: cem : 112/250 7 ] | . estreptavidina, digoxina e antidigoxina etc. Para os ' - membros de ligação específica, o membro complementar normalmente seria marcado com uma molécula que fornece a ' detecção, de acordo com procedimentos conhecidos, como esboçado acima. (9) marcador pode diretamente ou indiretamente fornecer um sinal detectável.
EXEMPLOS A invenção é adicionalmente ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes.
Nos exemplos abaixo, as seguintes abreviações têm os seguintes significados. Se uma abreviação não é definida, tem seu significado geralmente aceito.
DME = éter dimetílico DMEM = médio de Eagle midificado de Dulbecco DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido Ú Et;O0 = dietiléter g = grama h = hora mg = miligrama min = minutos ml = mililitro mmol = milimols a mM = milimolar ng = nanograma ' nm = nanômetro nM = nanomolar PBS = solução salina tamponada de fosfato nl = microlitro pM = micromolar
Exemplo I ' . Preparação de 6- (benzo[d] tiazol-5-il)-N-(3,4-dimetóxi- fenil) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (4) E OCH, OCH, oc, Br HCO, r H,CH,CO OCH;CH, HBr(48% aq); NONE NH; NH x AND pr NaHCO;; Br DIPEA n 1 : 2. A? AE EOM 2 » OCH, H,Co.
NH OCH, ne ex ão | neo, fon, ne 2 seo" ço o . 2 EN v A e “v ê , Br As , ; “O CH, —— ——— N TS PACI(dppf-CH,CI, DD * PAPPRA 2 [ KOAc s 1M Na,CO, « DMSO 3 1,4-dioxano s 80ºC,3h micro-ondas 4 135 ºC, 30 min Preparação de 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]lpirazina (1). Um frasco de 1-1 de fundo redondo de quatro gargalos -15 equipado com uma sonda de temperatura, um agitador mecânico " e condensador de refluxo foi carregado com 2-bromo-l,1- dietóxietano (68,1 g, 346 mmol) e brometo de hidrogênio aquoso 48% (11,3 ml, 99,2 mmol), e a mistura de reação foi agitada em refluxo por 2 h.
A mistura resultante foi permitida resfriar a 40ºC e O bicarbonato de sódio sólido (8,50 g, 101 mmol) foi adicionado em pequenas porções até que a evolução de gás fosse observada cessar.
Cuidado: a adição inicial de bicarbonato de sódio à solução morna . Yesultou na evolução de gás vigorosa (formação de espuma). 285 A suspensão resultante foi filtrada em um frasco de fundo “ redondo de quatro gargalos de 1-L e o bolo de filtro foi lavado com etanol (200 ml). O frasco foi equipado com uma sonda de temperatura, agitador mecânico e condensador de refluxo. 3,5-Dibromopirazin-2-amina (50,0 g, 198 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida em refluxo,
. com agitação vigorosa, por 16 h.
Após este tempo, a . suspensão foi resfriada a 0ºC e filtrada.
O bolo de filtro foi lavado com etanol frio (50 ml), seco sob vácuo e " adicionado a um frasco de fundo redondo de três gargalos de 1-L equipado con um agitador mecânico.
Água (200 ml) foi adicionada e a suspensão vigorosamente agitada foi tratada porção a porção com carbonato de potássio sólido (27,4 9, 198 mmol). Cuidado: a evolução de gás sob adição de carbonato de potássio foi observada.
Após a agitação por 30 min, o precipitado resultante foi isolado por filtração e o bolo de filtro foi lavado com água (100 ml) seguido por etanol (50 ml). O bolo de filtro foi seco em 50ºC a um peso constante, sob vácuo para fornecer 6,8-dibromoimidazo([1,2- alpirazina (1) (52,0 g, 94%) como um sólido amarelo claro: x 45 *H NMR (300 MHz, DMSO-dg) 5 9,02 (s, 1H), 8,23 (s, 1H),
7,90 (s, 1H). íÍ Preparação de 6-bromo-N- (3, 4-dimetóxifenil)imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina (2). Uma mistura de 3,4- dimetóxianilina (18,0 g, 118 mmol), 6,8-dibromoimidazo([1,2- alpirazina (25,0 g, 90,4 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (11,7 gq, 90,4 mmol) em DMF (500 ml) foram agitados em 120ºC durante a noite.
Após este tempo, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada ao aproximadamente 100 ml sob pressão reduzida.
A mistura de reação marrom escuro foi derramada em água gelada (300 ml) e agitada por 10 min.
O precipitado marrom resultante foi filtrado e o bolo de filtro foi lavado com água (100 ml). O bolo de filtro foi seco sob vácuo e a recristalização de metanol (- 800 ml) para render um 6-bromo-N- (3,4,5-trimetóxifenil)imidazo([1,2- alpirazin-8-amina (2) (23,3 g, 74%) como um sólido em formato de agulha marrom claro: *H NMR (300 MHz, DMSO-ds) ' + 9,81 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,75 (d, O = 2,4- Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (dd, J= 8,7, 2,4, 1H), 6,94 (A, "= 8,7 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H); EST EM m/z [M + H)*'; HPLC, 6,92 min, > 99% (AUC).
Preparação de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzo[d]ltiazol (3). Uma mistura de 5- bromobenzo [d] tiazol (428 mg, 2,00 mmol), bis (pinacolato)diboron (558 mg, 2,20 mmol) e acetato de potássio (588 mg, 6,00 mmol) em dimetil sulfóxido (7 ml) foi aspergida com nitrogênio ao agitar por 5 min. Dicloro 1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno paládio (II) diclorometano (293 mg, 0,40 mmol) foi então adicionado e a reação foi agitada em 85ºC por 3 h. Após este tempo, a mistura foi -15 filtrada através de uma almofada de Celite e o bolo de filtro foi lavado com acetato de etila (75 ml) então água i (20 ml). O filtrado foi diluído com acetato de etila (100 ml) e lavado com água (2 x 75 ml), então salmoura (75 ml).
A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, | 20 filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia (sílica, gradiente de 0% a 50% de acetato de etila em cloreto de metileno) para render 5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol (3) (200 mg, 38%) como um sólido marrom claro: 'H NMR (300 MHz, DMSO-d.) 5 9,41 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,72 (d, 1H, O = 8,0 Hz), 1,33 (s, 12H); EST EM m/z 262,1 [M + H)*.
Preparação de 6- (benzo[d] tiazol-5-1il) -N-(3,4- dimetóxifenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (4). Uma mistura de 6-bromo-N- (3, 4-dimetóxifenil)imidazo([1,2-
. 116/250 | | alpirazin-8-amina (2) (209 mg, 0,601 mmol), e 5-(4,4,5,5- . tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]ltiazol (3) (180 mg, 0,689 mmol) em carbonato de sódio aquoso 1 M (0,76 ml) “e 1,4-dioxano (2,4 ml) foi aspergida com nitrogênio ao agitar por 5 min.
Tetrakis (trifenil-fosfina)paládio (0) (69 mg, 0,06 mmol) foi então adicionado e a mistura resultante reagida sob irradiação de microonda em 135ºC por 30 min.
Após este tempo, a reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com 1:9 metanol/acetato de etila (75 ml), e lavada com água (50 ml) então salmoura (50 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia (sílica, gradiente 0% a 10% de metanol em cloreto de metileno) para render 6-(benzo [d] tiazol]-5-1il)-N-(3,4-dimetóxifenil)imidazo[1,2-a]pirazin- 8-amina (4) (169 mg, 70%) como um sólido bege: pf 179- 181ºC; *H NMR (300 MHz, DMSO-d.) 5 9,56 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,76 (Ad, 1H, J = 1,2 Hz), 8,26 (d, 1H, OD = 8,7 Hz), 8,14 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58 (da, 1H, J = 8,7, 2,4 Hz), 6,59 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,76 (s, 3H); EM m/z 404,6 [M + H]*; HPLC, 6,475 min, 98,6% (AUC). Exemplo 2 os seguintes — compostos foram preparados usando procedimentos similares aos descritos acima.
Aqueles de habilidade ordinária na técnica da síntese orgânica reconhecerão quando os materiais de partida ou as condições de reação devem ser variados para obter o composto desejado.
Os dados de EM relatados neste exemplo foram obtidos
* 117/250 í como segue: . Condições de EM: A EM eletrospray é realizada em um MICROMASS LCT equipado com uma fonte LockSpray para medidas " de massa exatas. Os espectros são adquiridos em modo de íon positivo de 100-1000 Da em uma taxa de aquisição de 1 espectro/0,9s com 0,18 de intervalo interscan. o instrumento é ajustado para uma resolução de 5000 (FWHM). Cada 5º varredura é feita de posição de referência da fonte | de Lockspray. A encefalina de leucina (556,2771 [M+H]*) é usada como referência, ou massa fechada. | Estrutura Nome [M+H] * e N- (3, 4-dimetóxifenil)- 361,2 > 6- (3-
HN e metilfenil)imidazo[1,2 ' k N -a]pirazin-8-amina N- (3, 4-dimetóxifenil)- 392,1 6- (3- HN” + ” A nitrofenil)imidazo[1,2
N AA -a]pirazin-8-amina N- (3, 4-dimetóxifenil)- 404,7 a 6-(3- HN ' , As [(etilamino)metil]
N AA Aa fenil)imidazo([1,2-
H a] pirazin-8-amina fes o EE aaa es A ma A ama eg o rr o aaa A O ÕO O O A AA o A A OOÁOS ADIA kEÉCSICSSSCSOÂUÊÔ ÔUÔÓ WS VIRRRRROOO o o IA
NO a 118/250 = N- (3, 4-dimetóxifenil)- 415,5 6-[3-
AO A (trifluorometil)fenil] . F N F. 2 imidazo[1,2-a]pirazin-
F 8-amina N- (3, 4-dimetóxifenil)- 377,5 e 6-(3- at As metóxifenil)imidazo([1,
N o Pê 2-al]lpirazin-8-amina SO N- (3, 4-dimetóxifenil)- 348,3 6- (piridin-a- HN dd | AA il) imidazo([1,2- , N | . 7 a] pirazin-8-amina
N [O N- (3, 4-dimetóxifenil)- 348,2 6- (piridin-3-
HN Ó | A il) imidazo([1,2- | N ex” a] pirazin-8-amina
N = N- (3, 4-dimetóxifenil)- 347 F 6-fenilimidazo([1,2- |
HN a] pirazin-8-amina
N O” is
. 119/250 - - r4- 372 x. 3-(8-I(s JW - dimetóxifenil) amino]
H A imidazo[1,2-a]pirazin- : N q 6-il)benzonitrila O N- (3, 4-dimetóxifenil)- 365,2 6- (4- HN o fluorofenil)imidazo[1, or 2-alpirazin-8-amina
F 4-(8-[(3,4- 426,2 HN E dimetóxifenil) amino] o imidazo[1,2-a]pirazin- Er” 6-il)benzeno-1- - Ps sulfonamida N- (3, 4-dimetóxifenil)- 404,7 o | 6-(4-
HN O As [(etilamino)metil] f
N em! enil)imidazo [1,2-
H A al pirazin-8-amina LO 6- (4-clorofenil)-N- 381,2 3,4- HN o í NE dimetóxifenil)imidazo| STS 1,2-a]pirazin-8-amina cr
% 120/250 “* 6- (3-clorofenil)-N-(4- 395,2 . AR . etóxi-3- | H o ! der metóxifenil)imidazo([1, - N | ÇA 2-a]pirazin-8-amina | N- (3, 4-dimetóxifenil)- 425,2 HN E S-(a- A metanosulfonilfenil) 2 imidazo[1,2-a]pirazin- - 8-amina (o) A 4-(8-[(3,4- 372,1 O dimetóxifenil)amino] ee imidazo[1,2-a]pirazin- CO fo 6-il)benzonitrila
N Ox. N- (3, 4-dimetóxifenil)- 361,2 [DS 6- (4-
H — metilfenil)imidazo[1,2
N SE -alpirazin-8-amina A N- (4-etóxi-3- 375,2 metóxifenil)-6-(3-
HN O N metilfenil)imidazo[1,2
N kk A -a]pirazin-8-amina
' 121/250 | . O” N- (4-etóxi-3- 379,1 ' . TF” — metóxifenil)-6-(3- A fluorofenil)imidazo[1, . N er 2-a]lpirazin-8-amina 6- (3, 4-difl E il)- 397,1 > ( ifluorofenil) N- (4-etóxi-3- HN” DS * A metóxifenil)imidazo(1,
N F. : kh P 2-a] pirazin-8-amina
F O 6- (4-cloro-3- 409 Í 1 metilfenil)-N-(4- HN Cos etóxi-3- * N - N. metóxifenil)imidazo ã [1,2-a] pirazin-8-amina : Cc! 3-(8- [(4-etóxi-3- 440,1
O e metóxifenil)amino]
H > imidazo(1,2-a]pirazin- o N + 6-il)benzeno-1- sulfonamida OC N- (4-etóxi-3- 439,3 Í | metóxifenil)-6-(3- HN o metanosulfonilfenil) o sá imidazo[1,2-a]pirazin- 9º i 8-amina
" 122/250 - = N- (4-etóxi-3- 393,2 : - metóxifenil)-6-(4-
HN fluoro-3- - N 2 metilfenil)imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina
F o N- (4-etóxi-3- 393,2 metóxifenil)-6-(3-
AOS fluoro-4-
N 72 metilfenil)imidazo [1, 2-a] pirazin-8-amina O 6- (3-cloro-4- 409,2 AA metilfenil)-N-(4- H) etóxi-3- - N .. Cc! metóxifenil)imidazo . | [1,2-a] pirazin-8-amina N- (4-etóxi-3- 380,3 ww | —- metóxifenil)-6-(2-
HN As fluoropiridin-4-
RT il) imidazo [1,2- po N a] pirazin-8-amina LOS N- (4-etóxi-3- 376,5 metóxifenil)-6-(5-
HN E N metilpiridin-3- N il) imidazo [1,2- N a] pirazin-8-amina
. 123/250 . O 6- (S-cloropiridin-3- 396,2 o AL 41) -N- (4-etóxi-3-
H metóxifenil)imidazo - N | CI N. [1,2-a] pirazin-8-amina ;
N A N- (4-etóxi-3- 363,5 H o” metóxifenil)-6- (pirimidin-5s-
N N il) imidazo([1,2-
N & a] pirazin-8-amina
N 1-(4-[(4-(8-[(4-etóxi- 487,5 = —3-metóxifenil)amino] à imidazo[1,2-a]pirazin-
N : Aa 6-il)fenil)metil) | . Cs piperazin-1-iljetan-1- ona 1-(4-[(3-(8-[(3,4- 487,1 O. em" dimetóxifenil)amino] im | NAN idazo[1,2-a]pirazin-6- Cem il)fenil)metil]piperaz XT in-1-il)etan-l1-ona N- (3, 4-dimetóxifenil)- 445,3 O s s 6- [3- (piperazin-1-
HN e ilmetil)fenil]
N ISP? imidazo[1,2-a]pirazin- An) 8-amina
' 124/250 : N- (3, 4-dimetóxifenil)- 445,3 . O , Y : 6- [4- (piperazin-1- HN O , ; ; ilmetil)fenil] - N * imidazo[1,2-a]pirazin-
IND Ls 8-amina 6- (2,3-dihidro-1,4- 404,42 J benzodioxin-6-il)-N- O o Ness (3, 4-dimetóxifenil) O NH imidazo[1,2-a]pirazin- k J 8-amina o N-(3-(8-[(3,4- 404,9 Do dimetóxifenil)amino] im
HN idazo[1,2-a]pirazin-6- : > A il) fenil)acetamida ro 6- (3-aminofenil)-N- 362,8 A (3,4-
H As dimetóxifenil)imidazo[
N Hon. k 2 1,2-a]pirazin-8-amina O N-(4-(8-[(3,4- 404,6 o dimetóxifenil)amino] im OO idazo[1,2-a]pirazin-6- Do mm" il)fenil)acetamida
N H
. 125/250 q N- (3, 4-dimetóxifenil)- 353,5 : ú SD 6- (tiofen-3- n i1) imidazo[1,2- : SO a] pirazin-8-amina | ox N- (3, 4-dimetóxifenil)- 387,2 AS 6- (1H-indazol-5- ã il) imidazo[1,2- | DO a] pirazin-8-amina O” N- (3, 4-dimetóxifenil)- 413,3 AO 6- [4- (1H-imidazol-2- Ae il) fenil] imidazo[1,2- . o” a] pirazin-8-amina N.
HA N- (3, 4-dimetóxifenil)- 398 ACO 6- (quinolin-6- CA il) imidazo[1,2- o. NH al pirazin-8-amina
SOS o. N- (3, 4-dimetóxifenil)- 387,4 ADO 6- (1H-indazol-6- H il) imidazo[1,2- EO al pirazin-8-amina
' 126/250 " O. 6-(8-[(3,4- 418,6 . OL dimetóxifenil)amino] im
HN o idazo[1,2-a]lpirazin-6- o 11) -3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoxazin-3-ona A 6- (1, 3-benzotiazol-5- 404,6 Í 1 11) -N- (3,4- HN o q dimetóxifenil)imidazo[
N N & SS 2 1,2-a]pirazin-8-amina LO 6- (1, 3-benzotiazol-6- 404,9 il) -N-(3,4- HN o A dimetóxifenil)imidazo|[
N ã é 2 1,2-a]pirazin-8-amina : N 6-(8-[(3,4- 414,4 a o dimetóxifenil)amino] im HN o As idazo[1,2-alpirazin-6-
N oo”? il)quinazolin-2-amina HoN N O. N- (3, 4-dimetóxifenil)- 353,4 ss. CÇ 6- (tiofen-2- H . , | il) imidazo([1,2- alpirazin-8-amina T>
" 127/250 : LL 3-amino-5-(8-[(3,4- 393,3 ' & HN ” dimetóxifenil)amino] im o idazo[1,2-a]pirazin-6- "SN N i1)-1-metil-1,2- o dihidropiridin-2-ona NH, 6-(8-[(3,4- 413,3 »“ DC dimetóxifenil)amino] im HN o A idazo[1,2-a]pirazin-6-
N co” il)quinolin-2-amina Han” *N Ox 6- (4-aminofenil)-N- 362,6 3,4- Ao ( Nn dimetóxifenil)imidazo[ . ps 1,2-a]pirazin-8-amina H2N LO 6- (1H-1,3-benzodiazol- 387,1 HN 5-il)-N-(3,4- Nose dimetóxifenil)imidazo poooo [1,2-a] pirazin-8-amina
N
H N- (3,4-dimetóxifenil)- 413,3 . 6- [3- (1H-imidazol-5- HN o il) fenil] imidazo [1,2-
N N eo al pirazin-8-amina
H
: 128/250 - 7-(8-[(3,4- 418,7 : ! NH dimetóxifenil)amino] im NE idazo[1,2-a]pirazin-6- 2 11)-3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoxazin-3-ona o N
H LS N- (4-etóxi-3- 401,2 HN metóxifenil)-6-(1H- As indazol-5-
A IS il) imidazo[1,2-
N N al] pirazin-8-amina Ox N-(3,4-dimetóxifenil)- 413,4 H 6- [4- (1H-imidazol-5- Oo il) fenil] imidazo[1,2- | nt al pirazin-8-amina Nim N- (4-etóxi-3- 401,1
A metóxifenil)-6-(1H-
HN E indazol-6-
N H N il) imidazo[1,2- , N al pirazin-8-amina 6- (1, 3-benzotiazol-6- 418,7 il) -N- (4-etóxi-3- HN” 8 ” metóxifenil)imidazo
N E i kh [1, 2-a] pirazin-8-amina
' 129/250 N- (3, 4-dimetóxifenil)- 430,5 & à . 6-[3- (1,3-tiazol-2-
HN O As il) fenil] imidazo([1,2- - N PA a] pirazin-8-amina
N | | O N-(3,4-dimetóxifenil)- 401,3 | AA 6- (1-metil-1H-1,3- | Ne benzodiazol-5- N ? il) imidazo([1,2- A a] pirazin-8-amina / | Da 5-(8-[(3,4- 364,5 HN dd dimetóxifenil)amino] im nes idazo[1,2-a]pirazin-6- * 2 i1)-1,2- | dihidropiridin-2-ona * O N
H 6- (1, 3-benzotiazol-5- 418,7 il) -N- (4-etóxi-3-
OT metóxifenil)imidazo
N & k N [1,2-a] pirazin-8-amina Nx N-(3,4-dimetóxifenil)- 414,1 HN o 6- [4- (1, 3-oxazol -2- PP il) fenil] imidazo[1,2- AI” 2 al] pirazin-8-amina
O N
' 130/250 - (3-([6- (1H-indazol -6- 357 Ss A oa il) imidazo[1,2-
HN es al] pirazin-8-il] amino) : N H 2 fenil)metanol «e O s-(8-L(3,4- 363,2 A dimetóxifenil)amino] im o idazo[1,2-a]pirazin-6- Er il)piridin-2-amina
HAN N- (3, 4-dimetóxifenil)- 414,3 à 6- [3- (1, 3-oxazol -2-
HN O A il) fenil] imidazo [1,2-
N y SAM al] pirazin-8-amina N- [6- (1H-indazol-6- 384 1X il) imidazo([1,2- N. N H L CO alpirazin-8-11]-3,4-
N N N 8 SN dihidro-2H-1,4- benzoxazin-6-amina H 1- (4-( [6- (1H-indazol- 871,1 6-1il) imidazo[1,2- H a]pirazin-8-il] amino) H Oo fenil)etan-1-o01l
ES
EE a a AAA EAD ara Ar EA A A EE NE Ar o A a OEA A EA a aa ess aaa a a a TA AO o es E ro Ee a E AA a A as aaa a - 131/250 1 mm N-(3,4-dimetóxifenil)- 430,5 HN O 6-[4-(1,3-tiazol-2- o il) fenil] imidazo [1,2- al] pirazin-8-amina Ss
S (5-( [6- (1IH-indazol-6- 387,2 » il) imidazo([1,2- Io alpirazin-8-il]amino)-
N Qu 2-metóxifenil)metanol A N- (3, 4-dimetóxifenil)- 386,3 H = 6- (1H-indol-6- il) imidazo[1,2-
N ' H ) a] pirazin-8-amina A N- (3, 4-dimetóxifenil)- 401,2 SO 6- (1-metil-1H-1,3-
HN benzodiazol-6-
N V ? il) imidazo([1,2- < al pirazin-8-amina LOS N-(4-etóxi-3- 415,6 HN metóxifenil)-6-(1- > metil-lH-indazol-5- N il) imidazo[1,2-
N h a] pirazin-8-amina
' ' | . 132/250 * . | : | * N- (4-etóxi-3- 415,6 | . O | * Ly metóxifenil)-6-(1-
HN metil-lH-indazol-6-
N À N il) imidazo[1,2- / N, a] pirazin-8-amina ás N- (3, 4-dimetóxifenil)- 401,3 H »” 6- (1-metil-1H-indazol- ese 5-il)imidazo [1,2- 7 a] pirazin-8-amina Nx
N / A 6- (1H-1,2,3- 388,2 = benzotriazol-6-il)-N-
HN (3,4-
PO TORA o ; AUrã as j N N dimetóxifenil)imidazo No [1,2-a] pirazin-8-amina | LDO N- (3, 4-dimetóxifenil)- 388,3 | ed 6-(1H-imidazo[4,5- | HN oO ( | NS blpiridin-6- RW õ il)imidazo[1,2- al pirazin-8-amina
N N LO 6- (1, 3-benzoxazol-5- 388,7 il) -N-(3,4- HN sã As dimetóxifenil)imidazo|
N 2 1,2-a]pirazin-8-amina
O REED AR Ico Lo oo o o AR Rosa o aa rc om
' 133/250 LO 6- (1, 3-benzoxazol-6- 388,3 Doo il) -N-(3,4-
HN O Ae dimetóxifenil)imidazo[
NÓ : e ) NO 1,2-a]pirazin-8-amina
N 6-(8-[(3,4- 432,4 plo dimetóxifenil)amino] im N Oo SE | idazo([1,2-a]pirazin-6- il)-4-metil-3,4- o. H ) * dihidro-2H-1,4- benzoxazin-3-ona A. N- (3, 4-dimetóxifenil)- 400,3 6- (1-metil-l1H-indazol- HN” » o . e 6-il)imidazo [1,2-
N . À 2 al pirazin-8-amina - N N /
N O N- (3, 4-dimetóxifenil)- 486,4 HN O 6- (1H-indol-5- Es il) imidazo[1,2- e” a] pirazin-8-amina
N
H 6-(8-[(3,4- 413,7 N, dimetóxifenil)amino]) im
OX NH Na idazo[1,2-a]pirazin-6- NS" il)quinolin-3-amina o
' 134/250 : H 2-(4-([6-(1H-indazol- 385,1 ' : 6-il) imidazo[1,2- HN alpirazin-8- ' H DO il] amino) fenil)propan- A 5-(8-[(3,4- 402,1 HN o” dimetóxifenil)amino] im idazo[1,2-a]lpirazin-6- HaN N IX il)-1H-indazol-3-amina
H 6-(8-[(3,4- 402,3 AL dimetóxifenil)amino] im H é " A idazo[1,2-a]pirazin-6-
O o. L)-1H-1,3- - H, no id N benzodiazol-2-amina 6-(8-[(3,4- 419,5 À, dimetóxifenil)amino] im O N ã : : As H idazo[1,2-a]lpirazin-6-
N o. H i1)-2H,3H,4H- O pirido[3,2- b] [1,4] oxazin-3-ona 6-(8-[(3,4- 432,5 mia, dimetóxifenil)amino] im
N N O H idazo[1,2-a]pirazin-6- H il)-2-metil-3,4- DS dihidro-2H-1,4- benzoxazin-3-ona
' 135/250 . 6-(8-113,4- 446,4 . A dimetóxifenil)amino] im N Oo ; : : Ch, H idazo[1,2-a])pirazin-6- N No H 11)-2,2-dimetil-3,4- DI dihidro-2H-1,4- benzoxazin-3-ona O 7-(8-[(3,4- 414,3 LX P dimetóxifenil)amino] im
HN O . idazo[1,2-a]pirazin-6- Ns, N A Ad il)quinolin-2-ol 2- (4-( [6- (1H-indazol - 399,3
H OSS 6-il) imidazo[1,2- . A al pirazin-8-il] amino) : N À fenil)-2-metilpropan- N, 1-01 ES 6-(8-[(3,4- 400,2 HN' dimetóxifenil)amino] im Y O idazo[(1,2-a]pirazin-6- IS il)-1H-indazol-3-amina
HAN (4-( [6- (1IH-indazol-6- 385,3 oH => il) imidazo([1,2- HN o NO a] pirazin-8-il] amino) - H ne? 2-metóxifenil)metanol
N | |
] 136/250 ' 6- (2, 3-dihidro-1H- 388,8 : LO indol-6-il)-N-(3,4- dimetóxifenil)imidazo ] H O [1,2-a] pirazin-8-amina N- [6- (3-amino-1H- 399,2 indazol-5- N fe) H AA EX J à1) imidazo[1,2- e N N alpirazin-8-11])-3,4- 8 dihidro-2H-1,4- benzoxazin-6-amina N-(4-[3- 458,7 (dimetilamino)propóxi] " ú ALE -3-metóxifenil)-6-(1H- ã : E N ” indazol-6- : il) imidazo([1,2- a] pirazin-8-amina 3- (4-( [6- (1H-indazol- 431,6 AO 6-il) imidazo[1,2- A o al pirazin-8-il] amino)
N oro -2-metóxifenóxi) propan-l1-ol A 6- (1H-indazol-6-il)-N- 426,3 LLC [4-metóxi-3-
HN V> (pirrolidin-1- H O il) fenil] imidazo[1,2- Tr a] pirazin-8-amina
' 137/250 H 5-([6- (1H-indazol-6- 382,3 : ks OS il) imidazo[1,2- ão; al pirazin-8-il] amino) - 2,3-dihidro-1H-indol- ft e? N 2-ona ; Dê 7-(8-[(3,4- 413,5 dimetóxifenil)amino] im HN fo O idazo[1,2-alpirazin-6-
N N Xi a o il)quinoxalin-2-ol
N Ox 7-(8-[(3,4- 419,5 A dimetóxifenil)amino] im
H - idazo[1,2-a]pirazin-6- N NO 11)-1H,2H,3H- f pirido [2,3-b] [1,4] oxazin-2-ona N- [6- (1H-indazol-6- 398,3 il) imidazo[1,2-
N H N DRON alpirazin-8-il]-4- N N metil-3,4-dihidro-2H- Eta | 1,4-benzoxazin-7-amina F. — N- (2-fluoro-4- 375,3 metóxifenil)-6-(1H-
H indazol-6- N ; s s H N il) imidazo[1,2-
N NQ al pirazin-8-amina
' 138/250 DD 6- (1H-indazol-6-il)-N- 425,5 ' : Ly [3-metóxi-4- HN (pirrolidin-1- ' il) fenil] imidazo[1,2-
N N al pirazin-8-amina N- [6- (1H-indazol-6- 398,5 SD il) imidazo[1,2- K AO ) alpirazin-8-il]- TO N N N 2,3,4,5-tetrahidro- 1,5-benzoxazepin-7- amina H : 1- (4-([6- (3-amino-1H- 386,4 indazol-6- HN' : O il) imidazo[1,2- | N N alpirazin-8-il] - , aminojfenil)etan-l1-ol
HAN 6- (3, 4-dihidro-2H-1,4- 404,5 o benzoxazin-6-il)-N- + K 3,4- Na ( . NH dimetóxifenil)imidazo[ SO 1,2-a] pirazin-8-amina N-[6- (1H-indazol-6- 396,3 rr il) imidazo[1,2-
NAN H rá LO alpirazin-8-1i1]-4- N N N ; Ss H | metil-3,4-dihidro-2H- | 1,4-benzoxazin-6-amina
6-([6- (1H-indazol-6- 382,3 a LD il) imidazo([1,2- HN Ns , A al]lpirazin-8-il]amino)- . N H 7 2,3-dihidro-1H-indol- N 2-ona A N- (3, 4-dimetóxifenil)- 387,6 6- (1H-pirrolo[3,2- HN 1185 [ ne blpiridin-6- H E il)imidazo[1,2- | al pirazin-8-amina
N N-[6- (1H-indazol-6- 384,3 il) imidazo([1,2- " N . N X TO alpirazin-8-i1]-3,4- R N n dihidro-2H-1,4- Ú benzoxazin-7-amina O 6-(8- [(4-etóxi-3- 416,8 AL metóxifenil)amino] ás o imidazo[1,2-a]pirazin- " 6-il)-1H-indazol-3- amina
HAN N-[6-(2- 425,2 o aminoquinazolin-6- AAA) il) imidazo([1,2-
N N A H | alpirazin-8-il]-4-
HJN metil-3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoxazin-6-amina
2-metil-2-(4-([6-(1- 413,7 . metil-1H-1,3- H benzodiazol-5- z N il) imidazo[1,2-a] Ç pirazin-8-il] amino) | 1 fenil)propan-l1-ol 6- (3, 4-dihidro-2H-1,4- 418,4 A benzoxazin-6-il)-N-(4- C N ira NES etóxi-3 NH metóxifenil)imidazo([1, El 2-al]pirazin-8-amina N- [6- (2, 3-dihidro-1H- 385,3 indol-6- : O. a EEE: H TUA il) imidazo[1,2- H H alpirazin-8-11]-3,4- dihidro-2H-1,4- benzoxazin-6-amina o. (2-metóxi-5-([6-(1- 401,2 Ds Al oa metil-1H-1,3-
H benzodiazol-6-
N V E? il) imidazo(1,2- C alpirazin-8- il] amino) fenil)metanol 6- (1H-indazol-6-il)-N- 468,6 SO (4- [2-metil-1- H (morfolin-4-il)propan- | 4 EN 2-i1] fenil) imidazo PS : : " [1,2-a] pirazin-8-amina
: 141/250 N- [6- (1H-indol-6- 383,4 Sr il) imidazo[1,2- " ACO alpirazin-8-1i1]-3,4- N N dihidro-2H-1,4- benzoxazin-6-amina 7-(8-[(4-metil-3,4- 426,2 dihidro-2H-1,4- | LD a benzoxazin-7-il)amino] | e . imidazo[1,2-a]pirazin- 6-il)quinoxalin-2-ol H 1-(4-([6-(1,3- 388,7 Dá benzotiazol-5- : HN il) imidazo[1,2- Or alpirazin-8-il) i i OX amino)fenil)etan-1-ol 6- (1H-1,2,3- 416,6 benzotriazol-6-il)-N- HN o [3-metóxi-4- (propan-2- | EO Bs ilóxi)fenil] imidazo[1, AL) 2-a]pirazin-8-amina
N D 5- (8-( [3-metóxi-4- 441,4 LO (pirrolidin-1- mm il) fenil] amino) imidazo H2N O [1,2-a] pirazin-6-il)- OS 1H-indazol-3-amina
H
' 142/250 — NH; 2-(4-([6-(2- 412,4 ' . ea aminoquinazolin-6- A il) imidazo[1,2-a] ' no pirazin-8-il] amino) OT fenil)propan-2-ol (O 6- (1H-indazol-6-1il)-N- 442,5 AO [3-metóxi-4- (morfolin- H E 4-i1) feni1) á O imidazo[1,2-a]pirazin- | ESSAS 8-amina H 2-(4-([6-(1,3- 402,3 O” benzotiazol-5- - HN il) imidazo[1,2- : DO alpirazin-8-il] amino) : á EX fenil)propan-2-ol 6- (8-[ [4- (2- 416,7 pesto EAR AA a Es il) fenil] amino) imidazo | NH [1,2-a] pirazin-6-il)- SO 3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-3-ona 6- (1H- indazol-6-1il)-N- 357,3 AA (3-metóxifenil) imidazo[1,2-a]lpirazin- : : OS 8-amina o E A E a a E AE A O O A E AAA A A E A A E DE E A E as o ao a
] 143/250 6- (1H-indazol-6-1il)-N- 357,3 à “ IO (4-metóxifenil) HN i imidazo[1,2-a]pirazin- - N 3 , H N amina
N H 2-(4-([6-(1-metil-1H- 399,1 1,3-benzodiazol-5s-
H Ae il) imidazo([1,2-
N 7 al pirazin-8-il]amino) fenil)propan-2-ol / H 2-(4-([6-(1-metil-l1H- 399,2 1,3-benzodiazol-6- : HN il) imidazo([1,2- . % N / a] pirazin-8-il] amino) - N. N. < fenil)propan-2-ol
N H 1-(4-([6-(1H-indazol- 456,5 Os 6-1il) imidazo|[1,2- HN” + Ss al] pirazin-8-il] amino) - H o 2-metóxifenil)
N ES" piperidin-4-ol ” 6- (1H-indazol-6-il)-N- 396,1 Oo [4- (pirrolidin-1- HN il) fenil] imidazo[1,2- " rs a] pirazin-8-amina
TS
' 144/250 1- (4-( [6- (1H-indazol- 412,3 to. Dr 6-il) imidazo[1,2- HN alpirazin-8- H o il] amino) fenil) E pirrolidin-3-ol H 2-(4-([6- (4-metil-3,4- 416,5 LL" dihidro-2H-1,4- n benzoxazin-7- <l il)imidazo[1,2- oO alpirazin-8-il]amino) l | fenil)propan-2-ol 2- (4-([6-(3,4-dihidro- 402,5 A 2H-1,4-benzoxazin-6- ' o Y il) imidazo[1,2- * NH alpirazin-8-il]lamino) O fenil)propan-2-ol d 2-(4-([6- (1, 4-dimetil- 429,4 ese, J 1,2,3,4- O Y tetrahidroquinoxalin- NH 6-il) imidazo[1,2- OS al] pirazin-8-il] amino) no fenil)propan-2-ol oH 21-(4-([6-(1H-indazol- 428,3 O 6-il) imidazo([1,2- HN alpirazin-8-il]amino)- H rs 2-metóxifenil) N. N "vd azetidin-3-ol
À
' 145/250 H 2-(4-([6-(1H-indol-6- 384,2 e . il) imidazo[1,2- HN alpirazin-8-il] amino) " O fenil)propan-2-ol E” À H 2- (4-( [6-(3,4-dihidro- 402,5 2H-1,4-benzoxazin-7-
HN Ne il) imidazo[1,2- X. alpirazin-8-il]amino) > fenil)propan-2-ol
H 2-(4-([6- (4-metil-3,4- 416,7 O. dihidro-2H-1,4- . E ! benzoxazin-6- . NH il) imidazo[1,2- a] pirazin-8-il]amino) ã HO fenil)propan-2-ol 2-(4-([6- (2, 3-dimetil- 413,4 DD 2H-indazol-5- à il) imidazo[1,2- o al pirazin-8-il] amino) a, fenil)propan-2-ol OH 2- (4-( [6- (3-metil-1H- 399,2 indazol-5s- HN' A il) imidazo([1,2-
N 1? al pirazin-8-il]amino) NM fenil)propan-2-ol
H
] 146/250 ; E) E Ao ado 456,3 : LX (morfolin-4-il)fenil]- HN o 6- (1-metil-1H-1,3- ' $ ro benzodiazol-6- a il) imidazo[1,2- N al] pirazin-8-amina — NH? 6- (8-( [3-metóxi-4- 469,4 pet (morfolin-4- seo il) fenil] amino) imidazo O [1,2-a] pirazin-6- Oo il)quinazolin-2-amina I———— oH 1-(4-([6-(1H-indazol- 398,3 | mn” 6-il) imidazo[1,2- HN alpirazin-s- : X o il]amino)fenil) . N Í J azetidin-3-ol 1- (4-( [6- (1H-indazol- 442,5 O” 6-il) imidazo([1,2- HN Ó al pirazin-8-il]amino)- H DS 2-metóxifenil) TXT pirrolidin-3-ol 6- (3, 4-dihidro-2H-1,4- 459,7 too benzoxazin-6-il)-N-[3- SA é metóxi-4-(morfolin-4- e il) fenil] imidazo[1,2- O a] pirazin-8-amina
' 147/250 mmm— 6- (1H- indazol-6-il)-N- 399,4 " - O [4- (2-metóxipropan-2- HN il)fenil] imidazo[1,2- NES EA : H al] pirazin-8-amina N 2
N N- (4-etóxi-3- 400,1
OQ metóxifenil)-6-(1H- H fo indol-6-
N H 7 il) imidazo([1,2- | a] pirazin-8-amina O N- [3-metóxi-4- 456,4 oa (morfolin-4-il)fenil]- ” : HN 6- (1-metil-1H-1,3- : O benzodiazol-5- - N N EIS il) imidazo[1,2- | 1 a] pirazin-8-amina OND N- [4- (4-etilpiperazin- 469,7 LO 1-11) -3-metóxifenil] - HN 6- (1H-indazol-6- A W rs il) imidazo[1,2- " e” a] pirazin-8-amina 1- (4-( [6- (1H-indazol - 440,5 Dx 6-1il) imidazo[1,2- HN alpirazin-8- X o il]lamino)fenil)-3- N metilpiperidin-3-ol |
| 148/250 ' -[4-(4-etilpi in- — 439,4 ONO N- [4- (4-etilpiperazin <<, Er” 1-il) fenil] -6- (1H- HN indazol-6- e CO il) imidazo[1,2- / : ; ; a Ra al pirazin-8-amina OC 6-(8-( [3-metóxi-4- 457,6 N. Ly (morfolin-4s-
HN il) fenil] amino) imidazo
N N 2 [1,2-a] pirazin-6-1l)- « l1H-indazol-3-amina
HAN CO 5- (8-( [3-metóxi-4- 457,5 N. Lo (morfolin-4- | ' E il) fenil]amino)imidazo
N | : HoN o [1,2-a] pirazin-6-il)- i x 1H-indazol-3-amina 6- (8-( [4- (2- 399,45
OH hidróxipropan-2- HN il) fenil] amino) imidazo a NAN [1,2-a] pirazin-6-il)- N 2 O: 2,3-dihidro-1H-indol- 2-ona OS" 1- (4-( [6- (1H-indazol- 426,2 LS 6-il) imidazo[1,2- HN a] pirazin-8-il] amino) Ne eN fenil)piperidin-4-ol o" -
N
' 149/250 . a 1- (4-([6- (1H-indazol- 443,6 b o. AO” . Cy 6-il)imidazo([1,2- HN al pirazin-8-il] amino) H A -2-metóxifenóxi)-2- N metilpropan-2-ol H 1-(4-([6-(1H-indazol- 470,9 N. 6-1il) imidazo[1,2- ro, alpirazin-8-il]amino) NON -2-metóxifenil)-a4a- À no « metilpiperidin-4-ol | 2-[(4-([6- (1H-indazol- 430,5 AX = 6-11) imidazo[1,2-
O - HN alpirazin-8-il) : H 7 amino) -2-metóxifenil) N (metil) amino] etan-1-o01l H 1-(4-([6- (1H-indazol- 440,4 DO 6-il)imidazo[1,2- HN a] pirazin-8-il] amino) « AN fenil)-4- N 7 a. | N metilpiperidin-4-ol | - H 4-([6-(1H-indazol-6- 343,2 LL il) imidazo[1,2-
HN As a] pirazin-8-il] amino)
N N 2 fenol
N
] 150/250 ção or 2-(4-[[6-(2,3-dihidro- 386,2 é : cc 1H-indol-6- HN il) imidazo[1,2- : o. alpirazin-8-il]amino) fenil)propan-2-ol H 1- (4-([6- (1H-indazol- 426,2 5” 6-il) imidazo[1,2- HN al pirazin-8-il] amino) RO fenil)-3- N metilpirrolidin-3-ol N- [3-metóxi-4- 456,3 cE (morfolin-4-il)fenil]- . HN 6- (2-metil-1H-1,3- % N o benzodiazol-5- AS il) imidazo([1,2- A a] pirazin-8-amina O, N- (4-etóxi-3- 415,6 "o metóxifenil)-6-(1- nes metil-1H-1,3- o N ND) benzodiazol-5s- 8 OX il) imidazo([1,2- / alpirazin-8-amina (3R) -1- (4-( [6- (1H- 412,2 mo indazol-6- HN il) imidazo[1,2- My o al] pirazin-8-il] amino) e” fenil)pirrolidin-3-ol
' 151/250 (3R) -1- (4-( [6- (1H- 442,7 . (Don indazol-6- a il) imidazo[1,2- Í nes al pirazin-8-il] amino) -
KR PP N 2-metóxifenil) pirrolidin-3-ol (38) -1- (4-( [6- (1H- 442,7 Dou indazol-6- AC il) imidazo([1,2- NAN alpirazin-8-il]amino)-
K NA N 2-metóxifenil) pirrolidin-3-ol [4- (4-( [6- (1IH- indazol - 442,7 SA 6-il) imidazo[1,2- ' HN alpirazin-8- 1 f 1 | F n? il] amino)fenil) N 1d morfolin-2-il]metanol N- (4-etóxi-3- 415,4
O LX metóxifenil)-6-(1- HN o A metil-1H-1,3-
N Í X no? benzodiazol-6- í Í, il) imidazo([1,2- a] pirazin-8-amina (O 6- (5-fluoro-1H- 460,6 N. O indazol-6-il)-N-[3- HN metóxi-4- (morfolin-4- A il) fenil] imidazo[1,2- N nn? N al]lpirazin-8-amina
F
OH 2-[1-(4-( [6- (1H- 468,5 . e” indazol-6- AI . il) imidazo([1,2- À Ne alpirazin-8- ES il] amino) fenil)piperid in-4-il]propan-2-ol (38) -1-(4-( [6- (1H- 412,1 SO" indazol-6- HN il) imidazo[1,2- RO alpirazin-8-il]amino) N, fenil)pirrolidin-3-ol CS) N- [3-metóxi-4- 456,2 AX (morfolin-4-il)fenil]- HN O ; À 7 AA 6- (3-metil-1H-indazol- i H x * 6-il) imidazo([1,2- : OS” a] pirazin-8-amina Rs 1- (4-( [6- (1H-indazol - 456,2 aa 6-il) imidazo[1,2- HN al pirazin-8-il] amino) . SH ro -2-metóxifenil)-3- : OX metilpirrolidin-3-ol Or 6- (1H-1,3-benzodiazol- 401,2 Ly 6-il)-N- (4-etóxi-3-
HN Ae metóxifenil) À Y Nn? imidazo[1,2-a]pirazin- ES 8-amina
6- (8-( [3-metóxi-4- 457,7 : C (morfolin-4- AA il) fenil] amino) imidazo [Nãos A fraloiraçiaentas- o: 2,3-dihidro-l1H-indol- 2-ona fo 6- (8-( [3-metóxi-4- 485,7 Lc (morfolin-4- HN il) fenil] amino) imidazo +40? [1,2-a] pirazin-6-il)- Oo: 3,3-dimetil-2,3- dihidro-1H-indol-2-ona 0”: N- (4-etóxi-3- 401,2 nisi. metóxifenil)-6-(1H- NAN pirrolo([3,2-b]piridin- : N e? 6-il)imidazo[1,2- ES” a] pirazin-8-amina 4-N- [6- (1H-indazol-6- 444,3 Apae il) imidazo[1,2- A alpirazin-8-i1]-2- Ne metóxi-l-N-(2- K 2 SEA : XT metóxietil)-1-N- metilbenzeno-1l1,4- diamina
: 154/250 oH 4-metil-1-(4-([6-(1- 454,1 . A) metil-1H-1,3- AS benzodiazol-6- ; DO il) imidazo [1,2- ES alpirazin-8-il] amino) pN fenil)piperidin-4-ol O 6- (3, 4-dihidro-2H-1,4- 459,4 ER benzoxazin-7-il)-N-[3- á É metóxi-4- (morfolin-4- O 11) fenil1)] imidazo([1,2- A al] pirazin-8-amina
H o 6- (8-( [4- (1-hidróxi-2- 430,2 imo Em metilpropan-2- : O Pa uv Nes eo n il) fenil] amino) imidazo : NH [1,2-a] pirazin-6-il)- : a 3,4-dihidro-2H-1,4- À benzoxazin-3-ona 1- (4-([6- (1H-1,3- 397,2 SI Ton benzodiazol-6- A il) imidazo[1,2- ' K Y . alpirazin-8- . E il) amino) fenil)-2- metilpropan-2-ol Ff N- [3-metóxi-4- 442,7 Lc (morfolin-4-il)feni1l]- HN o 6-(1H-pirrolo[([3,2- e. b]lpiridin-6- il)imidazo([1,2- "W a] pirazin-8-amina
' 155/250 F 2-(4-([6- (1H-1,3- 493,5
FR LF . H benzodiazol-6-
F F il) imidazo([1,2- ba alpirazin-8- Nes ; ; " H 7 il] amino) fenil)- < 1,1,1,3,3,3-
N hexafluoropropan-2-ol 2-metil-2-(4-([6-(1- 413,4 Foca metil-1H-1,3- HN benzodiazol-6- Nes il) imidazo [1,2- k 2 4 alpirazin-8-il]amino)
N fenil)propan-1-ol | oH 2-metil-2-(4-[(6-(1H- 399,2 HN pirrolo[3,2-b]piridin- | . o 6-il)imidazo [1,2- ext” al pirazin-8-il) amino] . N fenil )propan-l1-ol H 2,2,2-trifluoro-1-(4- 425,3 a ([6- (1H-indazol-6-
F . HN il) imidazo[1,2- Nes : : ; ; al pirazin-8-il] amino ; KH ? j N fenil)etan-1-ol o. 2-(4-( [6- (3, 4-dihidro- 416,8 J 2H-1,4-benzoxazin-6-
SA N Ns il) imidazo([1,2-a] NH pirazin-8-il]amino) HO fenil) -2-metilpropan- 1-01 o 156/250 D, 6- (8-( [4- (4-hidróxi-4- 471,7 . elo, metilpiperidin-1- " i1) fenil] amino) . NH O imidazo[1,2-a]pirazin-
N -. 6-11) -3,4-dihidro-2H-
H 1,4-benzoxazin-3-ona PH 4a-metil-1-(4-[(6-(1H- 440,5 o pirrolo[3,2-b]piridin- HN 6-illjimidazo [1,2- NA a] pirazin-8-il)amino] NÚ 7 á J fenil)piperidin-4-ol
N H 1- (4-([6- (1H-1,3- 438,2 N benzodiazol-6- ' AS il) imidazo([1,2- N alpirazin-8- : À N < il] amino)fenil)-4-
N . metilpiperidin-4-ol 6- (1H-indazol-6-il)-N- 413,3 O. Er” Db. [4- (1-metóxi-2- HN metilpropan-2- il) fenil] imidazo([1,2- K 2 . N al pirazin-8-amina =: PF 4-metil-1-(4-([6-(1- 454,1 . metil-1H-1,3- HN benzodiazol-5- Ne il) imidazo [1,2- á 7 % al] pirazin-8-il] amino) / fenil)piperidin-4-ol o
' 187/250 fo 6- (1H-1,3-benzodiazol- 442,8 NO) s - s . LXK 6-1il) -N- [3-metóxi-4- HN o (morfolin-4- il) fenil] imidazo[1,2- N 2 < a] pirazin-8-amina
N H 1,1,1-trifluoro-2-(4- 437,4
F F ([6- (1H-indazol-6- HW il) imidazo[1,2- NAN aa ; ; al] pirazin-8-il] amino N 2 P ) N fenil)propan-2-ol 1- (4-([6- (1H-indazol- 399,3 LI Tor 6-11) imidazo[1,2-
HN : alpirazin-8-il] amino)
N NH 2 fenil)-2-metilpropan- * N 2-01 H 1- (4-([6- (1H-indazol- 397,2 SO 6-il) imidazo[1,2- HN' a] pirazin-8-il] amino) N 5 s . ESA? fenil)ciclobutan-1-01 1-(4-( [6- (1H-indazol- 470,9 Ex 6-il) imidazo[1,2- HN a] pirazin-8-il]amino) X “rs -2-metóxifenil)-3- N, metilpiperidin-3-ol
' 158/250 | 4-N-[6- (1H-indazol-6- 414,5 : im il) imidazo[1,2- As a] pirazin-8-1il] -1-N- * N H Nn? (2-metóxietil)-1-N- N metilbenzeno-1,4- | diamina O 6-(8- [(4-etóxi-3- 444,8 AC metóxifenil)amino] imid Nes azo[1,2-a]pirazin-6- K A? N il)-1H-indazol-3- Han" carboxamida | 2-[(4-([6- (1H-indazol- 400,2 LT O" 6-il) imidazo(1,2- ' H alpirazin-8- nel ; : : ; ' X 7 il]amino)fenil) (metil) N amino] etan-1-ol y 1- (4-([6-(3,4-dihidro- 457,6 x N 2H-1,4-benzoxazin-6-
N H ne il) imidazo([1,2- . NH | O alpirazin-8-
N + ' "* il]amino)fenil)-4-
HI metilpiperidin-4-ol ão O 6- (1H-indazol-6-1il)-N- 412,4 Is [4- (morfolin-4- HN il) fenil] imidazo[1,2- R DO al] pirazin-8-amina
N N ES
: : 159/250 fo N- [4- (morfolin-4- 412,5 ; Er 11) fenil] -6-(1H- HN pirrolo[3,2-b]piridin- ey O 6-il)imidazo[1,2- a] pirazin-8-amina
N 1- (4-( [6- (1H-indazol- 426,2 So 6-il) imidazo([1,2- HN alpirazin-8-il]amino) H o fenil)piperidin-3-ol PF 6- (1H-indol-6-1il)-N- 411,2 IS” [4- (morfolin-4- . HN il) fenil] imidazo[1,2- i EO a] pirazin-8-amina | 2-(4-([6-(1H-1,3- 399,1 Todas benzodiazol-6- HN il) imidazo[1,2- . NH 2 alpirazin-8- er illamino)fenil)-2- metilpropan-l1-ol - 6- (8-( [4- (1-hidróxi-2- 414,5 EO metilpropan-2-il) HN fenil] amino) imidazo SO [1,2-a] pirazin-6-il)- 2,3-dihidro-1H-indol- 2-ona e a a E A E E A E E Ea À
: 160/250 2- (4-( [6- (1H-indol-6- 398,2
OH . il) imidazo([1,2- HN alpirazin-8-il] amino) . N H o fenil)-2-metilpropan- 1-01 6-(8- [(4-etóxi-3- 416,7
O AA metóxifenil)amino] imid
HN azo[1,2-al]lpirazin-6-
N N K E il)-2,3-dihidro-1H- o indol -2-ona SH 2- (4-([6- (3-amino-1H- 414,4 indazol-6-
HN e NNE il) imidazo[1,2- KR 2 alpirazin-8-
N il] amino)fenil)-2- Ha metilpropan-l1-ol O 5-(8-[(4-etóxi-3- 416,7 a metóxifenil)amino] imid : HN DO azo[1,2-a]pirazin-6- IIS XX il)-1H-indazol-3-amina
N ' í H - 2- (4-( [6- (3-amino-1H- 414,6 oH O" indazol-5- 0 il) imidazo[1,2- NEN : : HAN E? alpirazin-8- N, il]amino)fenil)-2-
H metilpropan-l1-ol
. 161/250 (38) -1- (4-( [6- (1H- 456,1 . O indazol-6- HN o il) imidazo([1,2- nie alpirazin-8-il]amino)- N 2
N N 2-metóxifenil)-3- metilpirrolidin-3-ol (3R) -1- (4-( [6- (1H- 456,2
O LÇ indazol-6- HN il) imidazo[1,2- NONE alpirazin-8-il]amino)- F 2 1p ] ) N 2-metóxifenil)-3- metilpirrolidin-3-ol fo 7- (8-( [4- (morfolin-4- 440,5 no) LS il) fenil] amino) imidazo ] A [1,2-a] pirazin-6-il)-
N nt R o 1,2-dihidroquinoxalin- T 2-ona
N N,N-dimetil-6-(8-([4- 483,4 Ç | Oo (morfolin-4-il)fenil)
HN aminolimidazo [1,2- E? N N alpirazin-6-il)-lH-
N - - & indazol-3-carboxamida
N 1 " LS 5- (8-( [4- (morfolin-4- 428,3 N. O il) fenil] amino) imidazo E [1,2-a] pirazin-6-il)-
N
N H 2 2,3-dihidro-1H-1,3- o benzodiazol-2-ona
H o 1- (4-( [6- (3, 4-dihidro- 416,8 O. . ho, ir 2H-1,4-benzoxazin-6- .s N 41) imidazo[1,2- NH alpirazin-8- rol O il] amino) fenil)-2- metilpropan-2-ol N-metil-2-(4-([6-(2- 429,4 o LEO oxo0-2,3-dihidro-1H-
H HN indol-6-il)imidazo WO 1,2- i in-8-il y re. [1,2-a] pirazin il] AA amino)fenóxi)acetamida o N- [3- (8-[ [4- (morfolin- 465,4 Er 4-31) feni1l) HN amino) imidazo[1,2-a] irazin-6-il)fenil x N ne? P ) d o metanosulfonamida O N-[4-(8-([4- (morfolin- 465,4 - LA 4-11) feni1] HN ; Sa As aminolimidazo([1,2-a]
N . 01" pirazin-6-il)fenil] o E: ' To metanosulfonamida - [(28) -4- (4-( [6- (1H- 442,3 po indazol-6- HN il) imidazo([1,2- F 2 alpirazin-8-il] amino) N fenil)morfolin-2- il]metanol
* 163/250 a [(2R) -4- (4-( [6- (1H- 442,3 . bm indazol-6- el il) imidazo[1,2- . es a] EA EE amino) N fenil)morfolin-2- il]lmetanol 6- (8-( [4- (2-hidróxi-2- 430,4 ea metilpropil)fenil] AA N amino)imidazo([1,2- NH alpirazin-6-11)-3,4- ol (JS dihidro-2H-1,4- benzoxazin-3-ona pH 1- (4-( [6-(3,4-dihidro- 487,5 RR 2H-1,4-benzoxazin-7- a il) imidazo[1,2-a] ! SOM pirazin-8-il] amino) -2- : O) metóxifenil)-4- N metilpiperidin-4-ol O N- (2-hidróxietil)-N- 512,7 Des metil-6-(8-([4- : y o (morfolin-4-il)fenil] aminolimidazo([1,2- í * O” alpirazin-6-il)-1H- FT indol-3-carboxamida fo 6' - (8-( [4- (morfolin-a- 453,1 OI il) fenil] amino) imidazo HN [1,2-a] pirazin-6-il)- N o 1',2' -dihidrospiro SO [ciclopropano-1,3'- indol]) -2' -ona
: 164/250 oH 3-metil-1-(4-([6-(1- 426,3 Cc metil-lH-indazol-6- HN il) imidazo[1,2-a] NA RANA : NV ( pirazin-8-il] amino) N fenil)azetidin-3-ol OH 4-([6- (1H-indazol-6- 373,2 A il) imidazo[1,2-
HN alpirazin-8-il] amino) -
N N H 7 2-metóxifenol
N
N | po N- [3-metóxi-4- 433,5 N. DO (morfolin-4-il)fenil]- á 6- (6-metóxipiridin-3- | > o il)imidazo[1,2- 1 ) al pirazin-8-amina | O 6- (1H-1,2,3- 413,5 O benzotriazol-6-1il)-N- HN [4- (morfolin-4s- - E y il) fenil] imidazo[1,2- N. “x N a] pirazin-8-amina - 2 " N » N,N-dimetil-6-(8-([4- 482,4 o e LI (morfolin-4-
HN Ne il) fenil] amino) imidazo K 2 N N [1,2-a] pirazin-6-11)- io 1H-indol-3-carboxamida 1
* 165/250 Fo N- [3-metóxi-4- 433,4 . nO (morfolin-4-1i1l)fenil]- HN Ó 6- (S-metóxipiridin-3- ' Wee il) imidazo[1,2- o 2
E e a] pirazin-8-amina
N E 6- (8-( [4- (morfolin-4- 427,4
N O il) fenil] amino) imidazo HN' NO ea [1,2-a] pirazin-6-il)- o lH-indazol-3-amina N, Ha 7-[8-((4- [(38) -3- 444,8 DM aroipirrolia: A) hidróxipirrolidin-1- HN il] fenil )Jamino) imidazo : O [1,2-a] pirazin-6-il]- No No * . Í 1H,2H,3H-pirido[2,3- : N b] [1,4] oxazin-2-ona 4-([6- (1H-indazol-6- 468,2 O il) imidazo[1,2- | HN alpirazin-8-il]amino)- : PÓ x NR N-metil-N- (oxan-4- . N il) benzamida - O 6- (3-etil-l1H-indazol- 496,9 N ; ; nn" 6-il) -N-(4- [2-metil-1- dx (morfolin-4-il)propan-
N ooo 2-il] fenil) imidazo N, E [1,2-a] pirazin-8-amina s 166/250 o.F 2,2-difluoro-6-(8-([4- 479,1 . AAA (morfolin-4-i1l1)fenil] Nes H aminolimidazo [1,2- ã O. alpirazin-6-il)-3,4- o dihidro-2H-1,4- benzoxazin-3-ona oH 1- (4-([6-(3,4-dihidro- 459,3 E 2H-1,4-benzoxazin-7- melo il) imidazo[1,2- O al pirazin-8-il]amino)- | “CO 2-metóxifenil)-3- N metilazetidin-3-ol o 6- (1H-indol-2-il)-N- 411,3 Os [4- (morfolin-4- Ás il) fenil] imidazo[1,2- ea a] pirazin-8-amina (38) -1- (4-( [6-(3,4- 459,6 Don dihidro-2H-1,4- O benzoxazin-7- SO il) imidazo [1,2- - . OO al pirazin-8-il]amino)- N 2-metóxifenil) pirrolidin-3-ol
' 167/250 . PH 1-(4-([6-(4-fluoro-1H- 430,2 . O indazol-6- HN il) imidazo[1,2- ] H o alpirazin-8- SS” il] amino) fenil)-3- metilazetidin-3-ol | NNH 6- (1H-indazol-6-1il)-N- 395,1
N o” [4- (2H-1,2,3,4- | HN tetrazol-5-1il1)fenil) OO imidazo[1,2-a]pirazin-
N N N 8-amina 7-(8-([4- (3-hidróxi-3- 444,2 oH E metilazetidin-1- O il) fenil) amino) HN imidazo[1,2-alpirazin- Ne S : Sh No E-11) -1H,2H,3H- Í à pirido(2,3-b] [1,4] o oxazin-2-ona 6- (1H-indazol-6-1il)-N- 431,5 O. O [3-metóxi-4-(2- ' HN O metóxietóxi)fenil) NAN Ã A e . - oo imidazo[1,2-a]pirazin- NA 8-amina Ns 6- (2-etil-1,2,3,4- 455,4 N tetrahidroisoquinolin- AA 6-1il) -N- [4- (morfolin-
NH O 4-1il1) fenil] imidazo UR [1,2-a] pirazin-8-amina é:
« * | ' 168/250 | | o: 4-([6-(3,3-dimetil-2- 455,3 . Cc oxo0-2,3-dihidro-1H- ie indol-6-il) imidazo ] KW o [1,2-a] pirazin-8- AS" il] amino) -N- propilbenzamida | O 6- (8-( [3-etóxi-4- 499,7 | O (morfolin-4- HN il) fenil] amino) imidazo AO [1,2-a] pirazin-6-il)- 3,3-dimetil-2,3- dihidro-1H-indol-2-ona O 6- (1H-indol-3-il)-N- 411,2 LI [4- (morfolin-4- ' HN il) fenil] imidazo[1,2- : +» ro a] pirazin-8-amina : HN ) 6- (1, 3-benzotiazol-5- 485,7 SEO? il) -N-(4- [2-metil-1- | HN (morfolin-4-il) Sê o propan-2-il] fenil) - - TS" imidazo[1,2-a]pirazin- 8-amina E) (3E) -6- (8- ( [4- 522,6 El (morfolin-4- y DS il) fenil] amino) imidazo o: [1,2-a] pirazin-6-il)- TT 3-(1,3-tiazol-4- | Ns ilmetilideno)-2,3-
« , e 169/250 dihidro-1H-indol-2-ona . 4-([6- (1H-indazol-6- 454 E il) imidazo[1,2- HN R al pirazin-8-il]amino)- EO N- (oxan-4-1il)benzamida
N | | 6- (2-metil-1,3- 499,5 SP? benzotiazol-5-il)-N- HN (4- [2-metil-1- v DO (morfolin-4-il)propan- LO" 2-il1] fenil)imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina | o. 6- (2, 3-dihidro-1,4- 460,6 Pe benzodioxin-6-il)-N- NES [3-metóxi-4- (morfolin- E OA 4-il) fenil] imidazo N [1,2-a] pirazin-8-amina : 43 | 6- (IH-indazol-6-il)-N- 401,1 QL [4- (2-metóxietóxi) ' o fenil] imidazo[1,2- : E? alpirazin-8-amina
N oe 6- (8-( [4- (morfolin-4- 439,7 pe il) fenil] amino) imidazo Oss [1,2-a] pirazin-6- LS" il) quinazolin-2-amina *
j . Í 170/250 H 6-(8-([4-(4-hidróxi-4s- 483,5 é LT metilpiperidin-1- HN il) fenil] amino) H o imidazo[1,2-alpirazin- N. N. O: 6-11) -3,3-dimetil-2,3- dihidro-1H-indol-2-ona 6- (1H-indazol-6-il)-N- 427,1 SP (4- [(28) -oxolan-2- HN ilmetóxi] fenil) E o imidazo[1,2-a]pirazin- N 8-amina (O 6-(3-etil-lH-indazol- 440,5 NE) KT 6-il) -N- [4- (morfolin- HN . . AA 4-1i1) feni1] . N N 2 imidazo[1,2-a]pirazin- N | ; 8-amina N- (2, 3-dihidro-1,4- 385,3 benzodioxin-6-il)-6- x N O. W ( dd (1H-indazol-6- - N NN PTE N H il) imidazo[1,2- . al pirazin-8-amina E N- (2H-1,3-benzodioxol - 371,2 O 5-1il1)-6- (1H-indazol-6-
HN NO il) imidazo[1,2-
N N H o? a] pirazin-8-amina
N N
N ú ' Í 171/250 on 1-(2-etóxi-4s-([6-(1H- 484,7 . dl indazol-6-il) ar EI imidazo[1,2-a] Q o parada amino) EO fenil)-4- metilpiperidin-4-ol 6-[8- ((4-[ (38) -3- 455,2 O hidróxipirrolidin-1- Ho il] fenil jamino) imidazo H o [1,2-a] pirazin-6-il]- dihidro-1H-indol-2-ona PF 6-(8-([4- (3-hidróxi-3- 455,3 o metilazetidin-1- | . HN il) fenil] amino) H o imidazo([1,2-a]pirazin- ' RT” 6-il)-3,3-dimetil-2,3- " dihidro-1H-indol-2-ona 6- (2H-1,3-benzodioxol - 446,3 ce 5-1l) -N- [3-metóxi-4- ; HN o (morfolin-4- ef il) fenil] imidazo[1,2- . A a] pirazin-8-amina | a O 6- (1H-indol-6-il)-N- 467,4 SA? (4- [2-metil-1- HN (morfolin-4-il)propan- o 2-il] fenil )imidazo [1,2-a] pirazin-8-amina e ra AMA 1 1 | : 172/250 o 6- (1H-indazol-6-il)-N- 420,3 : O OQ [4- (piridin-4- HN n ilóxi)fenil] imidazo , N K e? [1,2-a] pirazin-8-amina
K — O (3E) -6- (8-( [4- 516,4 SO (morfolin-4- ão il) fenil] amino) imidazo e f CP? [1,2-a] pirazin-6-il)- 3-(piridin-4- ilmetilideno)-2,3-
N dihidro-1H-indol-2-ona 4-([6- (1H-indazol-6- 426,1 DO il) imidazo([1,2- + H HN a] pirazin-8-il]amino)- Ge Ne N- (oxetan-3- N 2 : N il) benzamida SS 6-(3- [(dietilamino) 497,3 LI metil] -1H-indazol-6- : HN o il)-N- [4- (morfolin-4- : O” il) fenil] imidazo[1,2- VW a] pirazin-8-amina 1- [(4-( [6- (1H-indazol- 440,2 a 6-il) imidazo[1,2- HN a] pirazin-8-il]amino) H o fenil)carbonil] -3- N metilazetidin-3-ol
' ' ' 173/250 fo [6- (8-([ [4- (morfolin-4- 442,3
N : E — il) fenil] amino) imidazo Aa [1,2-a] pirazin-6-il)- . N À 7 1H-indazol-3- N il]metanol
HO O N- [4- (nmorfolin-4- 362,6 Sº il) fenil] -6- (1H- HN pirazol-4- Nes il) imidazo[1,2- 2 a ; N a] pirazin-8-amina
HN O 6- (4-fluoro-1H- 430,3
N Oo indazol-6-il)-N-[4-
HN As (morfolin-4-il)fenil] ' N À 2 imidazo[1,2-a]pirazin-
N .. 8-amina | H N-[4- (morfolin-4- 430,3 | ) 11) fenil] -6- (1H,2H,3H-
O N Nes pirido[2,3-b] [1,4] - LS" oxazin-6- LS) il)jimidazo(1,2- Ê = a] pirazin-8-amina : O N- [4- (morfolin-4- 379,2 nm il) fenil] -6- (1,3- HN' tiazol-5s- Ness il) imidazo[1,2- SA? Ipi ; ; N alpirazin-8-amina rr
' ' ' 174/250 | | 7 . (4-[(4-[[6- (1H- 470,8 o . cc indazol-6- Ci, . HN' to il) imidazo[1,2- NAN alpirazin-8-il] À 2 2 N amino) fenil)carbonil]m orfolin-2-il)metanol 1- [(4-([6- (1H-indazol- 454,1 O. 6-il) imidazo [1,2- HN oH alpirazin-8-il) aminojfenil)carbonil 4 D rent) 1º N iperidin-4-ol N-etil-N-(2- 440,2 AAA hidróxietil)-4-([6- HN 5 (1H-indazol-6- + NO il) imidazo [1,2- : j ne? ) Hs r N, alpirazin-8g- . il] amino) benzamida o 2- (4-( [6- (3, 4-dihidro- 461,4 J 2H-1,4-benzoxazin-6-
CEO NES il) imidazo([1,2- " RI a] pirazin-8-il]amino)- N. ' . = Cr 2-metóxifenóxi)-N- metilacetamida ' o 7-(8-( [4- (morfolin-4- 439,5 IS il) fenil] amino) imidazo HN' [1,2-a] pirazin-6-il)- O H 1,2-dihidroquinolin-2- | N. N. Oo | ona
' ' Ú 175/250 : O 6- (2-etil-1,2,3,4- 455,4 . o tetrahidroisoquinolin- HN 7-il)-N- [4- (morfolin- Tx 4-il) fenil] imidazo DO [1,2-a] pirazin-8-amina 1- [(4-([6- (1H-indazol - 468,4 o x. 6-1il) imidazo[1,2- HN' or al pirazin-8-il] amino) A fenil)carbonil] -4- f > N metilpiperidin-4-ol ácido 4-([6- (1H- 401,1 H indazol-6- HN il) imidazo[1,2- : NAN alpirazin-8-i1] : X 2 ; ” N amino) -2- metóxibenzóico o 6- (1IH-indazol-6-il)-N- 453,1 O (4- [(4-metilpiperazin- N.
He Di 1-1i1) carbonil] feni1) ' DS H 2 imidazo[1,2-a]pirazin- .: n 8-amina . Ss 1-[(4-[[6- (1H-indazol- 426,3 DO. 6-il) imidazo[1,2- HN H alpirazin-8g- Hy e? il] amino) fenil)carboni N l1]azetidin-3-ol
' ' : 176/250 O 3,3-dimetil-6-(8-([4- 455,4 E Os (morfolin-4-il)fenil] HN aminolimidazo [1,2- K 7 alpirazin-6-il)-2,3- 9 dihidro-1H-indol-2-ona NO 6- (1H-indazol-6-1il)-N- 424,2 SO? [4- (1-metilpiperidin- HN 4-il)fenil) NAN imidazo[1,2-a]pirazin- K 2 N 8-amina 2- (4-( [6- (4-fluoro-1H- 427,7 oH indazol-6-
HN As il) imidazo[1,2-
N à N * alpirazin-8- : N - il] amino) fenil)-2- : metilpropan-l-ol " 2-[etil(4-[[6-(4- 431,47
N O dd fluoro-l1H-indazol-6- As on il) imidazo[1,2-
N ' N 2 alpirazin-8- : N il] amino)fenil)amino]e tan-1-01 o : . Fo 6- (1IH-indazol-7-il)-N- 412,2 NA) Oo [4- (morfolin-4- HN' As il) fenil] imidazo[1,2-
N A a] pirazin-8-amina
NH
' 177/250 . 6-[8- ((4- [etil (2- 457,6 . LS hidróxietil)amino] feni | ] HN E 1)jamino) imidazo([1,2- | i H o alpirazin-6-i1]-3,3- AT” dimetil-2,3-dihidro- 1H-indol-2-ona N-(4-[2- 414,6 LT TA (dimetilamino)etóxi] fe NA nil)-6- (1H-indazol-6- tro il) imidazo[1,2- Nú al pirazin-8-amina 6- (3, 4-dihidro-2H-1,4- 431,4 Ps benzoxazin-6-il)-N-(4- SAL 8 [2- (dimetilamino) t aÃ! etóxi] fenil)imidazo([1, 2 7h 2-a]pirazin-8-amina o. 1- (4-( [6- (3, 4-dihidro- 429,3 E 2H-1,4-benzoxazin-6- No il) imidazo[1,2- | NH O alpirazin-8- Lo il] amino) fenil)-3- i " metilazetidin-3-ol . 2-[6-(8-( [4- (morfolin- 456,3 Oo 4-il) fenil] amino) De imidazo[1,2-a]lpirazin- oo 6-il) -2H-indazol-2- IO ilJetan-l1-ol
] 178/250 . 3- (2-etóxi-4-([6- (1H- 473,4 . o X on indazol-6- i .. il) imidazo[1,2- o alpirazin-8- N il] amino) fenóxi)-2,2- dimetilpropan-l1-ol 3-(4-( [6- (1H-indazol- 429,5 per 6-il) imidazo[1,2- HN alpirazin-8- H ro il]lamino)fenóxi)-2,2- OS" dimetilpropan-l1-ol 2-(4-([6- (1H-indazol - 444,8 Ãr 6-il) imidazo[1,2- ab a] pirazin-8-il]amino)- i Hy ro 2-metóxifenóxi)-N- ' EO metilacetamida o 2- (4-( [6-(3,4-dihidro- 431,4 em ho, J 2H-1,4-benzoxazin-6- SO N amo N il) imidazo[1,2 ] " NH alpirazin-8- A il] amino) fenóxi) -N- metilacetamida 2-(4-([6- (1H-indazol- 414,4 cr 6-il) imidazo[1,2- HN al] pirazin-8-il] amino) Á ro fenóxi) -N- o" metilacetamida
IEA o o a E o o RS a A E E A DOE E o A OA LS A o E E A E o o Ec == A O TA = = 1 ' 179/250 ácido 2-(4-([6- (1H- 401,1 & Êo indazol-6- HN il) imidazo[1,2- . nes , , , , a] pirazin-8-il] amino N NO ) N fenóxi) acético N- (2-hidróxietil)-4- 442,1 com ([6- (1H-indazol-6- HN o il) imidazo([1,2- ne al pirazin-8-il]amino)- N n? XT” 2-metóxibenzamida O 6- (1, 3-benzotiazol-5- 473,2 LOC il) -N-[3-etóxi-4- HN o > (morfolin-4- NEN il) fenil] imidazo[1,2- N. 7 & a] pirazin-8-amina 6-(lH-indazol-6-il)-N- — 457,4 ce? (3-metóxi-4-[(2R)- HN oxolan-2-ilmetóxi] x 2 fenil)imidazo([1,2 N al pirazin-8-amina 6- (1IH-indazol-6-1il)-N- 427 DO? (4- [(2R) -oxolan-2- HN ilmetóxi] fenil) NAN imidazo[1,2-a]pirazin- K 2? N 8-amina ana EE E a o aa a E E A O a a a sea DEE E E E ana A o. 6- (8-( [4- (3-hidróxi-3- 443,2 i . Fo metilazetidin-1- NS a il) fenil] amino) ' LL" imidazo[1,2-a]pirazin- O 6-il) -3,4-dihidro-2H- " 1,4-benzoxazin-3-ona 6- (1H-indazol-6-il)-N- 440,3 SO [4- (morfolin-4- HN o ilcarbonil)fenil)] Hs o imidazo([1,2-a]pirazin- EE 8-amina N- (2-hidróxietil)-4- 428,2 = ([6- (1H-indazol-6- HN Í il) imidazo[1,2- RO a] pirazin-8-il]amino)- N.
N-metilbenzamida | 2- [(2-etóxi-4-([[6-(1H- 444,6 ADC indazol-6- HN' il) imidazo[1,2- ' H O alpirazin-8- . OX il] amino) fenil) (metil) i amino] etan-1-o0l - N- [2- (dimetilamino) 455,3 etil] -4-( [6- (1H- - Pofrço indazol-6-il)imidazo E N [1,2-a] pirazin-8- il] amino) -N- metilbenzamida
' 181/250 pH 1- (2-fluoro-4-([6- (1H- 430,4 & N indazol-6- a E il) imidazo[1,2- ' Ne ea alpirazin-s8- À ne? nº il] amino) fenil)-3- metilazetidin-3-ol [Don (38) -1- (4-[ [6- (4- 430,4 Is fluoro-l1H-indazol-6-
HN 1 À il) imidazo([1,2-a] NR 2 pirazin-8-il]amino)
N fenil)pirrolidin-3-ol | O 2-[6-(8-( [4- (morfolin- 456,3 DS 4-il) fenil] amino) H HN imidazo[1,2-a] A pirazin-6-il)-1H X n? : N indazol-1-il]etan-1-o0l H 6-(8-([4-(3-hidróxi-3- 427,2 OT metilazetidin-1- TS il) fenil] amino) õ Nes imidazo[1,2-a]lpirazin- H O : N N ; is . 6-11) -2,3-dihidro-1H- : indol-2-ona - N- [6- (1H-indazol-6- 396,1 il) imidazo[1,2- Fm” N. E : :; : nu LO! alpirazin-8-1i1] -2- N. N ã N H metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin- 6-amina
, ' i 182/250 O N- [3-etóxi-4- 474,2
N : LX (morfolin-4-il)fenil]- nº 6- (4-fluoro-1H- do | H ne? indazol-6- N il) imidazo[1,2- al pirazin-8-amina 1- (2-etóxi-4-([6- (1H- 459,4 ea indazol-6- AX il) imidazo[1,2- Ne alpirazin-8- R 7 ' N il] amino) fenóxi) -2- metilpropan-2-ol WS (3R) -3- (4-( [6- (1H- 453,4 | DOT indazol-6- HN' il) imidazo[1,2- Nes al pirazin-8- . K 2 Nx il] amino) fenil)-1,4- . dimetilpiperazin-2-ona N- (2-hidróxietil)-4- 414,5 OA ([6- (1H-indazol-6-
H : HN il) imidazo[1,2-a]
N RO pirazin-8-
N : : il] amino) benzamida : 6- (8-( [3-etóxi-4- 471,7 E (morfolin-4-il)fenil] HN MD amino)imidazo([1,2-a] ne irazin-6-il)-2,3- K 2 2 e, dihidro-1H-indol-2-ona
' 183/250 O. 6- (3, 4-dihidro-2H-1,4- 473,2 . A benzoxazin-6-1il)-N-[3- NES etóxi-4- (morfolin-4- OM il) fenil] imidazo[1,2- sl alpirazin-8-amina | 1- (4-([6- (1H-indazol- 453,1 No o 6-il) imidazo[1,2- IS a] pirazin-8-il] amino) NAN fenil)-N,N- N 7 e dimetilpiperidin-4- | amina 1- (4-([6-(1,3- 432,4 o II benzotiazol-5s- HN il) imidazo[1,2- nes : s: alpirazin-8s- S 7 z il] amino) fenóxi) -2- ' metilpropan-2-ol (3R) -1- (2-etóxi-4-([6- 456,4 os (1H-indazol-6- HN o. il) imidazo[1,2-a] H o pirazin-8-il] amino) O : N fenil)pirrolidin-3-ol , 2- (4-( [6- (1H-indazol - 387,3 O MoH ado 6-il) imidazo[1,2-
HN A alpirazin-8-il]
N N faço amino) fenóxi)etan-l1-ol Nx
Ú 184/250 OH 1-(2-etóxi-4-([6-(1H- 456,2 . NT indazol-6- Po il) imidazo[1,2- Ne alpirazin-8- N 7 A il]amino)fenil)-3- metilazetidin-3-ol oH 1- (4-([6- (1H-indazol- 442,2 ce 6-il) imidazo[1,2- HN o al pirazin-8-il] amino) Ne eN -2-metóxifenil)-3- ú n? N metilazetidin-3-ol ácido 4-([6- (1H- 371 a indazol-6- HN il) imidazo[1,2- A ; F n? alpirazin-8- . il] amino) benzóico N- [3-etóxi-4-(4- 483,3 NO etilpiperazin-1- o 11) fenil]-6-(1H- ] Ne indazol-6- Rn ? . N il) imidazo(1,2- . a] pirazin-8-amina . 4-([6- (1IH-indazol-6- 412,1 aaa il) imidazo[1,2- nN alpirazin-8-il]amino])- Ao oo N-propilbenzamida
N ss. MNA Naa a pare vráa (os 3 2º 557 ese MP Pa. ' 185/250 H 1- (4-( [6- (4-fluoro-1H- 458,6 . S or indazol-6- HN il) imidazo[1,2- x Vo alpirazin-8 N, il]amino)fenil)-4- metilpiperidin-4-ol 3-(4-([6- (1H-indazol- 459,5 o 6-il) imidazo[1,2- HN alpirazin-8-il]aminoj- H o 2-metóxifenóxi)-2,2- N N. OX dimetilpropan-l1-ol Fr 6- (4-fluoro-1H- 444,7 NA) EI indazol-6-il)-N-[4-
HN (1,4-0xazepan-4-
N X 2? il) fenil] imidazo[1,2-
N ' a] pirazin-8-amina óõ 6- (8-( [3-etóxi-4- 487,5 Le (morfolin-4- 0 N o Ness il) fenil] amino) imidazo , A ZÉ [1,2-a] pirazin-6-il)- , E 3,4-dihidro-2H-1,4- " benzoxazin-3-ona . à 21 -t4-(16-(3,4-dihidro- 432,4 J 2H-1,4-benzoxazin-6-
EO Ns il) imidazo[1,2-a] LI" pirazin-8- noT il] amino) fenóxi) -2- metilpropan-2-ol
' 186/250 : 2-metil-1-(4-([6-(1- 429,3 ; Tosa metil-1H-1,3- HN benzodiazol-6- i Y o il) imidazo [1,2- Er a]pirazin-8-il] amino) fenóxi)propan-2-ol 6- (8-( [4- (2-hidróxi-2- 430,2 Er metilpropóxi) fenil] ami HN no) imidazo[1,2- H DO alpirazin-6-il)-2,3- ANT” dihidro-1H-indol-2-ona (O N- [3-fluoro-4- 430,4 O (morfolin-4-il)fenil]- HN F 6- (1H-indazol-6- RO il) imidazo[1,2- N al pirazin-8-amina H 1-(4-([6-(1,3- 429,1 FE benzotiazol-5- OS il) imidazo[1,2- ' CO alpirazin-s- V E il]amino)fenil)-3- í * metilazetidin-3-ol - N- [6- (1H-indazol-6- 382,2 il) imidazo[1,2- " ( or alpirazin-8-il]- EE bp 1,2,8,4- tetrahidroisoquinolin- 6-amina
A CCC CCD CCC ' 187/250 N- [6- (1H-indazol-6- 368,2 - LAO il) imidazo([1,2- : HN N As alpirazin-8-11]-2,3- - N N 7? dihidro-1H-indol-6- N amina x 1- [6- (8-( [4- (morfolin- 469,6 nO 4-il1) fenil] amino)
N O imidazo([1,2-a] | LL" pirazin-6-1i1)-1,2,3,4- E) tetrahidroisoquinolin- 2-il]etan-l1-ona O 1- [7- (8-( [4- (morfolin- 469,7 LI 4-i1) fenil] amino) HN imidazo[1,2-a] o x pirazin-6-il)-1,2,3,4-
N : FO) tetrahidroisoquinolin- : 2-il]etan-l1-ona fo N- [4- (morfolin-4- 430,4 or 11) fenil] -6-(1H,2H,3H- HN pirido[2,3-b] [1,4] A | 4 H oxazin-7- N N. . “CO il)imidazo([1,2- a
N o” al pirazin-8-amina ' o 6- (1-metil-1H-indazol- 426,1 IS 6-il) -N- [4- (morfolin- HN 4-i1) feni1] A imidazo[1,2-a]pirazin- X 2 / 8-amina fo N- [4- (morfolin-4- 430,4
N . Oo A il) fenil] -6- (2H,3H,4H- NA pirido[3,2-b] [1,4] - N : | x õ oxazin-7- | J il)imidazo([1,2- “ a] pirazin-8-amina | .. 6- (8-( [4- (morfolin-4- 444,2 il) fenil] aminojimidazo | ee ) ] + | Nes eo [1,2-a] pirazin-6-il)- | LL" 1H,2H,3H-pirido[2,3- | 5) b] [1,4] oxazin-2-ona | so (38) -1- (4-( [6- (3,4- 457,2 os dihidro-2H-1,4- ak J benzoxazin-7- NS il)imidazo [1,2- . A alpirazin-s- . N il] amino) fenil)-3- metilpiperidin-3-ol Po 5- (8-( [4- (morfolin-4- 427
N O — il) fenil] amino) imidazo l "7 [1,2-a] pirazin-6-il)-
A . 2 2,3-dihidro-1H-indol- % " 2-ona Po 1-metil-6-(8-([4- 441,4 er (morfolin-4-il)fenil] HN amino)imidazo[1,2- Nes alpirazin-6-il)-2,3- 2 o: dihidro-1H-indol-2-ona
: 189/250 . 6- (8-( [4- (2-hidróxi-2- 446,3 o. . pç, de metilpropóxi)fenil)] ami . N o SA A 8 nojlimidazo([1,2- - | LS" alpirazin-6-il)-3,4- no dihidro-2H-1,4- benzoxazin-3-ona 2-[4-(4-( [6- (1H- 455,2 on! NA indazol-6- at il) imidazo([1,2- NAN alpirazin-8- K e? r N il]amino)fenil)piperaz in-1-il]etan-1-o01 (CS 6- (1H-indazol-4-1il)-N- 412,2 Or [4- (morfolin-4- HN il) fenil]) imidazo([1,2- N Nes a] pirazin-8-amina
AS O N- [3-etóxi-4- 470,2 DE (morfolin-4-il)fenil]- HN > 6- (1-metil-1H-1,3- NNE benzodiazol-6- k e? . < il) imidazo([1,2-
N a] pirazin-8-amina (NH 6- (1H-indazol-6-il)-N- 411,2 LT" [4- (piperazin-1- H il) fenil] imidazo[1,2- NAN a] pirazin-8-amina N 2
N |
' 190/250 o N- [4- (morfolin-4- 427,1 : Er il) fenil] -6- (1,2,3,4- HN tetrahidroisoquinolin - SO -7-il) imidazo([1,2-
N OO al] pirazin-8-amina NH N- [4- (nmorfolin-4- 427 N 11) fenil1) -6- (1,2,3,4-
N o. tetrahidroisoquinolin
NH O -6-il) imidazo[1,2- o a] pirazin-8-amina o 7- (8-( [4- (morfolin-a- 444,8 N. LX — il) fenil] amino) imidazo HN [1,2-a] pirazin-6-il)-
DS H -piri se un N 1H,2H,3H-pirido(2,3 ; | b] [1,4] oxazin-2-ona
N CC 6- (1-metil-1H- 426,2 Q pirrolo[3,2-b]piridin- HN 6-il)-N-[4- (morfolin-
N : V o 4-il) fenil] imidazo
N e” [1,2-a] pirazin-8-amina (O 6- (1-metil-l1H-indol-6- 425,3 A. il) -N- [4- (morfolin-4- HN il) fenil] imidazo [1,2- Nes al pirazin-8-amina ES" ”
' 191/250 fo 6- (1, 3-benzoxazol-5- 413,5 - O 11) -N- [4- (morfolin-4- HN il) fenil] imidazo [1,2- . ey a] pirazin-8-amina O 6- (4-metil-3,4- 443,6 O dihidro-2H-1,4- HN benzoxazin-7-il)-N-[4- SO o (morfolin-4- ( [ J il) fenil] imidazo[1,2- 7 a] pirazin-8-amina O. 6- (4-metil-3,4- 443,9 O dihidro-2H-1,4- o benzoxazin-6-il)-N-[4- LS" (morfolin-4- - o il) fenil] imidazo[1,2- a] pirazin-8-amina 6-[8- ((4- [(38S) -3- 443,7 | rela hidróxipirrolidin-1- SL 4 il] fenil jamino) ' LS" imidazo[1,2-a]pirazin- , no 6-1il] -3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoxazin-3-ona (3R) -1- (4-( [6-(3,4- 457,2 Ex dihidro-2H-1,4- nº benzoxazin-7- SO il)imidazo [1,2- SA alpirazin-8- N il] amino)fenil)-3-
' 192/250 metilpiperidin-3-ol 6- [8-((4-[ (38) -3- 471,7 hidróxi-3- : o. | e os metilpiperidin-1-
H AA il) fenil)
NH LI amino) imidazo[1,2- Ho- N alpirazin-6-il1]) -3,4- dihidro-2H-1,4- benzoxazin-3-ona 6- [8- ((4- [ (3R) -3- 471,6 hidróxi-3- gen metilpiperidin-1-
N NDA il] fenil jamino) AO imidazo[1,2-a]pirazin- 6-11] -3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoxazin-3-ona 6-[8- ((4- [(38S) -3- 455,4 hidróxi-3- Om A LT metilpiperidin-1-
HN A il] fenil amino)
NA . bo imidazo[1,2-a]pirazin- 6-11] -2,3-dihidro-1H- indol-2-ona 6- [8- ((4- [ (3R) -3- 455,2 hidróxi-3- es metilpiperidin-1- mn il] fenil Jamino)
NAN do imidazo[1,2-a]pirazin- o: 6-11) -2,3-dihidro-1H- indol-2-ona | | EAN o a ao Ada ho all nao a a a a E a a a EE a E o e E a O a a as a a
' 193/250 3R) -1- (4-( [6- (3,4- 457,2 : * dihidro-2H-1,4- i com benzoxazin-6- NH il) imidazo [1,2- a alpirazin-8- il] amino) fenil)-3- metilpiperidin-3-ol (38) -3-metil-1-(4-([6- 454,6 Dx (1-metil-1H-1,3- HN benzodiazol-5-il) s o imidazo(1,2-a]pirazin- ES" 8-il] amino)fenil) f piperidin-3-ol (3R) -3-metil-1-(4-([6- 454,2 aa (1-metil-1H-1,3- HN benzodiazol-5- ' DO il) imidazo[1,2- . or" a] pirazin-8-il] amino) fenil)piperidin-3-ol (3R) -3-metil-1-(4-([6- 454,1 ko (1-metil-1H-1,3-
N H O benzodiazol-6-
HN . A il) imidazo[1,2- oo alpirazin-s- bs il]amino)fenil) piperidin-3-ol a een á ma O <MHMMa2 Tra E E SU & MES , MAS : ' 194/250 à EC- (8-1 [4-(4- 470,8 - í etilpiperazin-1- es antas " NS o il) fenil] amino) imidazo . NH IT [1,2-a] pirazin-6-il)- O ha soe) 3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-3-ona O 6- (1, 3-benzotiazol-6- 429,3 N. es 41) -N- [4- (morfolin-4- HN il) fenil] imidazo [1,2- Ne : : ; alpirazin-8-amina e” :
N fo 6- (1, 3-benzotiazol-5- 429,4 N. O > il) -N- [4-morfolin-4- HN il) fenil] imidazo [1,2- AND . ; a] pirazin-8-amina eo P S CC 6- (1, 3-benzoxazol-6- 413,5 O 41) -N- [4- (morfolin-4- HN il) fenil] imidazo [1,2- A nes alpirazin-8-amina ep : N O 6- (IH-indazol-5-il)-N- 412,3
N OS [4- (morfolin-4- As il) fenil] imidazo[1,2-
N
N 2 al pirazin-8-amina
N N
H i 195/250 38) -1-(4-( [6-(3,4- 457,6 . ” dihidro-2H-1,4- i : com benzoxazin-6- NH il) imidazo [1,2- au alpirazin-8- il] amino) fenil)-3- metilpiperidin-3-ol (38) -3-metil-1-(4-([6- 450,4 or (1-metil-1H-1,3- alo benzodiazol-6-il) Y ro imidazo([1,2-a]pirazin- O 8-il] amino)fenil) piperidin-3-ol H 1- (4-([6- (1H-indazol- 412,3 — 6-il) imidazo[1,2- ado a] pirazin-8-il] amino) ã es fenil)-3- . N metilazetidin-3-ol N-(4-[(4- 467,5 É NO etilpiperazin-1l- a CON il)metil] fenil)-6-(1- - Y O metil-1H-1,3- 4 O” benzodiazol-6- í il) imidazo[1,2- a] pirazin-8-amina s 2-[etil(4-([6- (1H- 414,4 - OX indazol-6- HN oH il) imidazo([1,2- ne a] pirazin-8-il] amino N ne? S : N ; " N fenil)amino]etan-1-o0l ms 1- (4-([6-(3,4-dihidro- 415,2
N 1 2H-1,4-benzoxazin-7- no il) imidazo[1,2- a un o. alpirazin-8-il] amino) » fenil)azetidin-3-o1l fo 7-(8-([4- (morfolin-4- 444,8 nO) OI il) fenil] amino) imidazo
HN Ns [1,2-a] pirazin-6-11l)-
N Ra 2H,3H,4H-pirido[3,2-
MO a no b] [1,4] oxazin-3-ona
H Ê e 6- (1-metil-l1H-indazol- 426,1 N. O 5-11) -N- [4- (morfolin- As 4-il1)fenil] imidazo
N " 2 [1,2-a] pirazin-8-amina
N : N / 1- (4-( [6- (1H-indazol - 415,4 ot" DN 6-il) imidazo[1,2- HN a] pirazin-8-il] amino)
A R 2 fenóxi)-2- N metilpropan-2-ol i » 6-(3,4-dihidro-2H-1,4- 429,3 : 4 N benzoxazin-6-il)-N-[4-
N H N (morfolin-4- e NH O il) fenil] imidazo[1,2- o) al pirazin-8-amina (NH 4- (4-( [6- (1H-indazol - 425,1 | N. | SS Ao 6-il) imidazo[1,2- no al pirazin-8-il] amino) H o fenil)piperazin-2-ona | N 6- (1-metil-1H-1,3- 440,4
N LIT benzodiazol-6-il)-N-
HN [4- (morfolin-4a- er Pa da ilmetil)fenil]imidazo[ * N 1,2-a]pirazin-8-amina " O 6- (1H-1,3-benzodiazol- 412,2 LA 6-il) -N- [4- (morfolin- HN 4-il)fenil] imidazo . Ns [1,2-a] pirazin-8-amina o : N Oo. 1- (4-([6- (3, 4-dihidro- 415,4 Reco 2H-1,4-benzoxazin-6- No il)imidazo[1,2-
NH ET al pirazin-8-il] amino) o fenil)azetidin-3-ol
DORA so EE ea E O TEA MAs E o o o ESTE a so a o E DEE a EA EE O E E E O o O E A Es EO OO E E A A a o Ee o o SEARA o o A sd 198/250 . 6- (1H-indazol-6-il)-N- 426,1 * O [4- (1, 4-oxazepan-4- a il) fenil] imidazo [1,2- . RO al] pirazin-8-amina N, 38) -1- (4-( [6- (1H- 440,3 ko indazol-6- IS il) imidazo([1,2- H ro alpirazin-8- EO il] amino)fenil)-3- metilpiperidin-3-ol (3R) -1- (4-( [6- (1H- 440,3 os indazol-6- OS il) imidazo([1,2- Ro alpirazin-8- a N il] amino) fenil)-3- -. metilpiperidin-3-ol (38) -1- (4-( [6- (1H- 426,1 E indazol-6- nO il) imidazo([1,2- es alpirazin-8- " N il] amino) fenil)-3- metilpi rrolidin-3-ol (3R) -1- (4-( [6- (1H- 426,2 O" ; N indazol-6- AI il) imidazo[1,2- H O alpirazin-8- EO il]amino)fenil)-3- metilpirrolidin-3-ol
. 6- (8-( [4- (morfolin-4- 443,7 . pes il) fenil] amino) imidazo ne eo [1,2-a] pirazin-6-il)- “ NH Is 3,4-dihidro-2H-1,4- E) benzoxazin-3-ona H 6-(8-( [4- (3- 413,4 o hidróxiazetidin-1- HN il) fenil] amino) imidazo NE 1,2-a] pirazin-6-il)- Y NP 1, ]pi ) 2,3-dihidro-1H-indol- 2-ona 6- (8-( [4- (3-hidróxi-3- 457,6 A metilpirrolidin-1- < N No il) fenil] amino) E imidazo[1,2-a]pirazin- a ao) 6-11) -3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoxazin-3-ona (O 6- (1-metil-1H-1,3- 426,2 N. pr benzodiazol-6-il)-N- HN [4- (morfolin-4-il) Nes fenil] imidazo[1,2- V 7 . <ç al]lpirazin-8-amina
N fo 6- (3, 4-dihidro-2H-1,4- 429,2 nO O benzoxazin-7-il)-N-[4- ne à (morfolin-4-
N tt il) fenil] imidazo[1,2- P a] pirazin-8-amina
H
Ú 200/250 CÊ 1-(4-([6-(3,4-dihidro- 457,2 . LL 2H-1,4-benzoxazin-7- | HN il) imidazo([1,2- O alpirazin-8- A il] amino) fenil)-4-
N H metilpiperidin-4-ol H 1-(4-([6-(1H-indol-6- 439,7 no il) imidazo([1,2- nv alpirazin-8-il]amino) NEN fenil)-4- KR 2 metilpiperidin-4-ol Fo 1- (4-( [6- (1H-indol-6- 397,1 SS il) imidazo[1,2- HN al pirazin-8-il]amino) NAN fenil)azetidin-3-ol Er Do! 1- (4-( [6- (1-metil-1H- 412,3
N O 1,3-benzodiazol-6- nn il) imidazo[1,2- ã AND , é : N XY ND a] pirazin-8-il]amino) . < fenil)azetidin-3-ol O 1- (4-([6- (1-metil-1H- 412,2 N. Io 1,3-benzodiazol-5- A: il) imidazo[1,2-a] N ; ; ; : N n? pirazin-8-il] amino) & fenil)azetidin-3-ol /
fo 6- (1-metil-1H-1,3- 426,1 : NO» . es benzodiazol-5-il)-N- Ás [4- (morfolin-4-il) . N AREA | N A fenil] imidazo[1,2- &s a] pirazin-8-amina 1 6- (8-( [4- (morfolin-4- 427,1 SO? i1) fenil] amino) imidazo HN [1,2-a] pirazin-6-il)- ee 2,3-dihidro-1H-indol- K ne? 2-ona 6-(8-([4-(3- 429,3 pelos hidróxiazetidin-1-
H NES il) fenil] amino) imidazo LL" [1,2-a] pirazin-6-il)- A 3,4-dihidro-2H-1,4-
H benzoxazin-3-ona o 5-(8-( [4- (morfolin-4- 429,3 o il) fenil] amino) imidazo HN [1,2-a] pirazin-6-il)- 2,3-dihidro-1,3- H *:; ihidro . o benzoxazol-2-ona o | 4-([6- (1IH-indazol-6- 434,3
AN Io il) imidazo[1,2- HN al]lpirazin-8-il]amino)- nes N,N-dimetilbenzeno-1- KH 2 N sulfonamida
R A 6- (1H-indazol-6-il)-N- 453,9 , SS (4- [4- (propan-2- at il)piperazin-1- ne eN il] fenil)imidazo([1,2- KR 2 . . . N a] pirazin-8-amina 2- (4-( [6-(3,4-dihidro- 416,8
OH | 2H-1,4-benzoxazin-7- NA il) imidazo[1,2-
N ul o. alpirazin-8- " il] amino) fenil)-2- | n metilpropan-l1-ol : E 4- (4-( [6- (1H-indazol- 460,4 | CR 6-il) imidazo([1,2- | o | HN al] pirazin-8-il] amino) | Nes fenil)tiomorfolina- KH >” N 1,1-diona OA. 6- (1H- indazol-6-il)-N- 426,1 QL [4- (2-metilmorfolin-4s- HN il) fenil] imidazo(1,2- pirazin-8-amina
N NA
N O N- (4-etóxi-3- 415,3 Ay metóxifenil)-6-(1H-
HN AN indazol-6-il)-5-
N H Na N NE metilimidazo|[1,2- N a] pirazin-8-amina
OH 1-(4-([6-(1H-indazol- 454,2 . Cc 6-il)-5- O metilimidazo([1,2- alpirazin-8-
ATOS OT il] amino) fenil)-4- metilpiperidin-4-ol As N,6-bis[4-(morfolin-4- — 457,3 O il) fenil] imidazo[1,2- HN : . : a]lpirazin-8-amina
N [OA e 2-[1-(4-[ [6- (1H- 454,1
OH 0 indazol-6-
LS e o il) imidazo[1,2- N alpirazin-8- K N2 Nº il]amino)fenil)piperid in-4-11) etan-1-01 6- [3- (nmorfolin-4- 457,6 SO”? il) fenil] -N- [4- HN (morfolin-4-il)fenil] Ú NAN imidazo[1,2-a]pirazin- TA vo” . 8-amina 2-[6- (8-( [4- (morfolin- 455,2 o O 4-il) fenil] amino) HN er NEN imidazo[1,2-a] K Nn? pirazin-6-il)-1H- indol-3-il]etan-1-01
H
DRT RD A ao E E O A o Ea O a o sao ns Aa ga EEE A Es o A ao Cpm a gra o e o AAA E a e — A 204/250 é [1- (4-( [6- (1H-indazol - 440,4 » OH - Lc 6-il) imidazo[1,2- HN alpirazin-8-il) KH o amino)fenil)piperidin- N 4-il]lmetanol & 1- [4-(4-( [6- (1H- 453 ON indazol-6-
NA US il) imidazo[1,2-
HN a]lpirazin-8-il] RO? "dA amino)fenil)piperazin- 1-il]etan-l1-ona Po 6- (5-cloro-8-([3- 491,3 NO metóxi-4- (morfolin-4- aC il) fenil] amino) NEN imidazo[1,2-a]pirazin- N n? o ; 6-11) -2,3-dihidro-1H- indol-2-ona (Ss S-cloro-N- [3-metóxi-4- 476,4 ck (morfolin-4-il)fenil]- HN F 6-(1H-pirrolo [3,2- : No o H O b]piridin-6 : ] il)imidazo([1,2- 1 al pirazin-8-amina CS N-metil-5-(8-([4- 402,3
N AO (morfolin-4- HN il) fenil] amino) imidazo A o [1,2-a] pirazin-6- il)piridin-3-amina
SO 6- (1H-indazol-6-il)-N- 452,3 Ê : (4-(7-0xa-2- EI azaspiro[3,5] nonan-2- il) fenil)imidazo[1,2- LAOS ! N a] pirazin-8-amina o 6- (2-metil-1H-1,3- 426,2 Er benzodiazol-6-il)-N- HN [4- (morfolin-4- NEN il) fenil] imidazo[1,2-
N NE —, a] pirazin-8-amina 5- (8-( [4- (3-hidróxi-3- 442,7 oH FT metilazetidin-1-
N Oo il) fenil] amino)
HN N imidazo[1,2-a]lpirazin-
RA ANO AS 6-11) -1-metil-2,3- Oo: hi dihidro-1H-1,3- benzodiazol-2-ona t N-(4-[(2R,68)-2,6- 440,3 NA dimetilmorfolin-4- . il] fenil)-6-(1H-
HN : B rs indazol -6- EIS il) imidazo[1,2- a] pirazin-8-amina o N- [6- (1H-indazol-6- 426,2 cr il) -5-metilimidazo HN N [1,2-a] piridin-8-il]- < H 5- (morfolin-4-
N Ny il)piridin-2-amina
: [(2R) -6-(8-( [4- 459,3 t e (morfolin-a- EV N il) fenil] amino) imidazo
N o [1,2-a] pirazin-6-il)- SO 3,4-dihidro-2H-1,4- E benzoxazin-2- il])metanol Fo 6- (1H-indazol-6-il)-N- 456,3 Ex [3- (metóximetil)-4- HN o (morfolin-4-il) Ne fenil] imidazo[1,2-
N NE N al pirazin-8-amina o 7-(8-([4- (morfolin-4- 442,4
NO Oo il) fenil] amino) imidazo NÃ [1,2-a] pirazin-6-il)-
N H - N No ASA 3 tetrahidroquinoxalin-
N H 2-ona fo 5-cloro-6- (1H-indazol- 476,2 Lo 6-il)-N- [3-metóxi-4- HN o (morfolin-4-il) E NAN fenil] imidazo[1,2- x n? | N a] pirazin-8-amina Cc! NH27 1-(4-([6-(1H-indazol- 411,3 Aa 6-il) imidazo[1,2- HN alpirazin-8-il]amino) NEN fenil)-3- N Nn? N metilazetidin-3-amina | | i 207/250 [(28) -6-(8-( [4- 459,3 Pon (morfolin-4- ] eo il) fenil] amino) imidazo NH [1,2-a] pirazin-6-11)- Fo 3,4-dihidro-2H-1,4- A benzoxazin-2-il] metanol o 7- (8-( [4- (morfolin-4- 441,5 Er il) fenil] amino) imidazo HN [1,2-a] pirazin-6-1il)- EO o 2 5/4" tetrahidroquinolin-2- ona (Cs 5-([6- (1H-indazol-6- a4aa7,1 N il) imidazo([1,2- Wo alpirazin-8-il]amino)- Ds 2- (morfolin-4- N il) benzonitrila “ 6-(3,4-dihidro-2H-1,4- 443,9 Hr benzoxazin-6-il)-3- . NAN H & ; NH metil-N-[4- (morfolin- - O 4-1il) fenil] imidazo ds [1,2-a] pirazin-8-amina Ss N- [3-metóxi-4- 456,4 ix: (morfolin-4-il)fenil]- HN 3-metil-6-(l1H-pirrolo H Cr [3,2-b] piridin-6-il) CT 4 imidazo[1,2-a]pirazin- N 8-amina fo S-metil-6- (2-metil-1H- 440,2 7 er 1,3-benzodiazol-6-il)- i HN N- [4- (morfolin-4- | Ns o il) fenil] imidazo[1,2- N. N A O Y a] pirazin-8-amina
N o) 5-etil-6- (1H-indazol- 440,4 OI 6-il) -N- [4- (morfolin- HN 4-il)fenil] imidazo NEN [1,2-a] pirazin-8-amina
N NE
N o 1-metil-6-(8-([4- 442,7 Oo (morfolin-4-il) HN fenil] amino) imidazo([1, NAN oo : 2-a irazin-6-i1)- x NE 1 > o 2,3-dihidro-1H-1,3- H benzodiazol-2-ona 6- (3-metil-8-([4- 441,3 Nº (morfolin-4-il) HN fenil] amino) imidazo([1, f H x? 2-a] pirazin-6-il)-
N CCT 2,3-dihidro-1H-indol- 2-ona Fo 1,3-dimetil-5s-(8-([4- 456,2 ce (morfolin-4-il) HN fenil] amino) imidazo NAN b . . 1,2-a]lpirazin-6-1il)- x ne? [ lp 41) o 2,3-dihidro-l1H-1,3- 1 benzodiazol -2-ona
EA o o a as EE EE CEE A ERRO Mo O DA cc E PO A OO Or cer TD OO DO ATT e mr — —H 209/250 (To 2-[6- (8-[ [4- (morfolin- 470,8 NO : ' O 4-i1) fenil] amino) * HN Ne imidazo[1,2-a] N ne? pirazin-6-il)-1H- N indazol-3-il]propan-2- H ol (Cs 6- (4-fluoro-1H-indol- 429,3 QT 6-1il) -N-[4- (morfolin- Amo 4-il)fenil] imidazo Ne ES" [1,2-a] pirazin-8-amina o 5-([6- (1H-indazol-6- 455,2 No il) imidazo[(1,2- HN NH2 a] pirazin-8-il] amino) -
O Ne 2- (morfolin-4-
N NO N il) benzamida 5- (8-( [3-metóxi-4- 472,4 Cs (morfolin-4- i E o il) fenil] amino) -5- Ne metilimidazo([1,2- *s “s Rr alpirazin-6-il)-2,3- a dihidro-1H-1,3- benzodiazol-2-ona
—— E E A E A o O EA EE ERA o ts A e a ao A o EA o Acc e O CO ecc 210/250 Po 5-(5-metil-8-([4- 442,4 * cr" (morfolin-4- HN il) fenil] amino) imidazo NEN [1,2-a] pirazin-6-il)- 8 NA ' o, J 2,3-dihidro-1H-1,3- H benzodiazol-2-ona o [2- (8-([ [4- (morfolin-4- 402,2 IS il) fenil] amino) imidazo HN [1,2-a] pirazin-6- Neo i1) fenil] metanol ne?
H o 1-metil-5s-(8-([4- 442,7 LS (morfolin-4-il) HN fenil] amino) imidazo([1, NAN E ; KN NO 2-a] pirazin-6-il)- ox, 2,3-dihidro-1H-1,3-
Í benzodiazol-2-ona 2-[6-(8-( [4- (morfolin- 473,2 O 4-11) fenil] amino) AA N imidazo([1,2-a] ' NH SS pirazin-6-11)-3,4- . e dihidro-2H-1,4- E benzoxazin-4-il]etan- 1-ol
| 211/250 (O (3R)-2,2-dimetil-6-(8- 457,6 - N O — ( [4- (morfolin-4- = il) fenil] amino)
NEN K NO imidazo[1,2-a]pirazin- 6-1il)-2,3-dihidro-1H- H indol-3-ol 6- (1H-indazol-6-1il)-N- 499,6
ONO NO) (3-metóxi-4-[4- (2- atos metóxietil) piperazin- o 1-i1] fenil)imidazo N. N O [1,2-a] pirazin-8-amina 2- (4-(2-metóxi-4-[(6- 485,7 Pon or NO) (1H-pirrolo([3,2- no b]piridin-6-il)imidazo NEN [1,2-a] pirazin-8- NE? P ) il) amino] fenil |piperaz in-1-il)etan-1-o01 (O 1-[6-(8-[[4-(morfolin- 456,5 O» : ! O 4-i1) fenil] amino)
HN NAN imidazo[1,2-a] N ND irazin-6-il)-1H-
N P - indazol-3-il]etan-1-01l
H MO 2-[6-(8-[[4- (morfolin- 456,5 O» : O 4-1i1) fenil] amino)
HN NAN imidazo([1,2-a]
H N n? pirazin-6-il)-l1H- indazol-3-il]etan-l1-o0l
H
] 212/250 2-([5-(8-([4- 432,6 7 Ls (morfolin-4- ; al il) fenil] amino) imidazo NEN F SS sSmiRata H [1,2-a] pirazin-6 Ho ne? P ) il)piridin-3- il] amino)etan-1-ol (Ss N- [3-metóxi-4- 456,2 Da (morfolin-4-il)fenil]- HN o” 5-metil-6-(1H-pirrolo Neo [3, 2-b] piridin-6- N Nn? ENE ] il)imidazo[1,2- N a] pirazin-8-amina (MO (38)-2,2-dimetil-6-(8- 457,8
NO LI ([4- (morfolin-4- nº il) fenil] amino) Na N ne? imidazo[1,2-alpirazin- 6-11) -2,3-dihidro-1H- ão indol-3-ol N-(4-[4-(3- 471,4 PONTA E ; : ó nA fluoropropil)piperazin al -1-11] fenil1)-6- (1H- N indazol-6-il) « N, imidazo([1,2-a] pirazin-8-amina O 6-(l1H-indazol-6-1il)-N- 411,3 [4- (oxan-4-il) HN fenil] imidazo[1,2-a] NAN pirazin-8-amina
N NE N
| 213/250 é F N- [4- (4- 428,2 " ll fluoropiperidin-1- | OS il) fenil] -6- (1H- KW O indazol-6-il) ET imidazo[1,2-a]pirazin- 8-amina ro 6- (1H-indazol-6-1il)-N- 486,6 nO [3- (2-metóxietóxi)-4- meo: (morfolin-4-il) H o fenil] imidazo([1,2- N Í al] pirazin-8-amina Fl 6- (1H-indazol-6-il)-N- 394,3 QL” [4- (4H-1,2,4-triazol- HN 4-il)fenil] imidazo H ro [1,2-a] pirazin-8-amina ó O" DF N-[4-(3,3- 432,3 N F difluoropirrolidin-1- Wo! 11) fenil] -6- (1H- " ROO indazol-6- ; N il) imidazo[1,2- a] pirazin-8-amina Ss 6- (1H-indazol-6-il)-N- 456,3 O, [3-metóxi-4- (morfolin- HN É 4-il)fenil] -5- O metilimidazo([1,2- N a] pirazin-8-amina fo 2,2-dimetil-6-(8-([4- 455,3 & e (morfolin-4-il) HN fenil] amino) imidazo NE Saeco H no [1,2-a] pirazin-6-il) 2,3-dihidro-1H-indol- 3-ona OX 6- (1H-indazol-6-1il)-N- 401,2 HN oO [3-metóxi-4- NAN (metóximetil)fenil]) k DD e o imidazo[1,2-a]pirazin-
N 8-amina H 1-(4-([6- (1H-indazol- 429,4 6-il) imidazo([1,2- HN o al pirazin-8-il] amino) -2-metóxifenil)-2- H .. N metilpropan-2-ol [(28) -4- (4-( [6- (3,4- 459,3 nO dihidro-2H-1,4- EN N benzoxazin-6-
NS AN NH il) imidazo [1,2- no alpirazin-8- . A il] amino) fenil)morfoli | n-2-il]metanol N- [4-(4,4- 446,3 cfr difluoropiperidin-1- EI il) fenil] -6- (1H-
HN rs indazol-6-il)
H > imidazo[1,2-a]pirazin- 8-amina
. 6- (1H-indazol-6-1il)-N- 445,5 : (3-metóxi-4-[(2- H OEA metóxietóxi)metil] ES p fenil)imidazo([1,2- a] pirazin-8-amina fo 2- [2- (morfolin-4-il)- 472,4 NO 5- [(6-(1H-pirrolo[3,2- moro blpiridin-6- EO il)imidazo(1,2- alpirazin-8-il) amino] fenóxi]etan-l1-ol fo 6- (1H-indazol-6-1il)-N- 426,2 Oo [4- (3-metóxi-3- HN metilazetidin-1- H O il) fenil] imidazo[1,2- OX a] pirazin-8-amina (O 5-(8-([4-(morfolin-4- 388,8 Oo il) fenil] amino) imidazo HN [1,2-a] pirazin-6- : a O il)piridin-3-amina : . | [ N- [4- (morfolin-4- 424,2 CA il) fenil] -6-(1,5- NS naftiridin-3- LS" il)imidazo [1,2- 5) a] pirazin-8-amina
' SPP 3-etil-1-(4-([6- (1H- 426 * Ls indazol-6- HN il) imidazo[1,2- 4 os alpirazin-8-il] N amino)fenil)azetidin- 3-ol F N- [4- (3-fluoro-3- 414,5 E” metilazetidin-1- HN i1) feni1] -6- (1H- NAN indazol-6-il) 1 ? —. ROS imidazo[1,2-a]pirazin- 8-amina N-[4- (3,3- 446,2 ST difluoropiperidin-1- HN il) fenil] -6- (1H- indazol-6-il)
LADO N imidazo[1,2-a]pirazin- 8-amina [(2R) -4- (4-( [6-(3,4- 459,4 po ta) dihidro-2H-1,4- N N benzoxazin-6- a N : NH il) imidazo [1,2- . oo alpirazin-8-il) A amino)fenil)morfolin- 2-il]metanol
F N-[4-(3,3- 418,6 ' nº difluoroazetidin-1- HN il) fenil] -6- (1H- indazol-6-il)
IODO nº imidazo([1,2-a]pirazin- 8-amina (38) -1-(4-( [6-(3,4- 459,5 * dihidro-2H-1,4- Ou N benzoxazin-6- NSAN n il) imidazo [1,2- o. NH OD a] pirazin-8-il] amino) -
N HOT) 2-metóxifenil) pirrolidin-3-ol (3R) -1- (4-( [6-(3,4- 459,5 CO dihidro-2H-1,4- FA N benzoxazin-6-
NAN o NH il) imidazo [1,2- OD a] pirazin-8-il] amino) -
HOM 2-metóxifenil) pirrolidin-3-ol F N- [4- (3- 400,2 ' mn fluoroazetidin-1- há HN i1) fenil]-6- (1H- Nes indazol-6-il) imidazo * ne? N [1,2-a] pirazin-8-amina | |
, * 6- (3, 4-dihidro-2H-1,4- 473,2 i ' pet benzoxazin-6-il)-N-[3- NAN metóxi-4- (morfolin-4- sã o i1) fenil1] -5- 2 metilimidazo[1,2- e a] pirazin-8-amina (O nwWN-dietil-s-(8-([4- 483,6 No À í O (morfolin-4-il)
HN NAN fenil]amino)imidazo([1, N NA 2-a]pirazin-6-1il)-1H-
N indazol-3-amina “—N
A O (38) - 3-hidróxi-3- 457,6 ] o Í NO metil-6-(8-([4- aà (morfolin-4- il) fenil] amino)
IDO SAT imidazo[1,2-a]pirazin- OH 6-1il)-2,3-dihidro-1H- indol-2-ona * N- [4- (morfolin-a4- 424,3 E il) fenil] -6- NAN ; ; (quinoxalin-6-
NH : | il) imidazo[1,2- So. alpirazin-8-amina
| (3R) -3-hidróxi-3- 457,6 ' SS metil-6-(8-([4- : a (morfolin-4- y o i1) fenil] amino) o imidazo[1,2-a]pirazin- O 6-11) -2,3-dihidro-1H- indol-2-ona 6- (1H-indazol-6-il)-N- 457,5 DE" (3-metóxi-4-[(28)- HN O oxolan-2-ilmetóxi] H NO fenil)imidazo[1,2- ES * al pirazin-8-amina 6- (8-([ [3-metóxi-4- 471,7 “. Ao (morfolin-4- O il) fenil] amino) -5- LO metilimidazo([1,2- o: alpirazin-6-1i1)-2,3- dihidro-1H-indol-2-ona 6- (8-( [3-metóxi-4- 487,5 LAOL, (morfolin-4- O NO in) fenil]amino)-5- o.
NH metilimidazo([1,2- o) alpirazin-6-1i1)-3,4- E dihidro-2H-1,4- benzoxazin-3-ona -
EE ra mao Ama ms E e So E ne o mc ANDA A O EA A A A e e so DA A A A mo ÃO OO OO ANO O a Ao Es O E E a ar Em ea Ao o — 220/250 (38) -1-(4- [(6- 430,4 No ATOH . O (1H,2H,3H-pirido[2,3- HN bl] [1,4] oxazin-7-il]) | .. H imidazo[1,2-a]lpirazin-
N N ) 8-il) amino] feni1) o pirrolidin-3-ol (3R) -1- (4-( [6-(3,4- 429,4 9 dihidro-2H-1,4- EN N benzoxazin-6- NS AN " il) imidazo [1,2-
NH O alpirazin-8-il) Ho CTN amino)fenil)pirrolidin - -3-ol 6- [8- (([4- [ (3R) -3- 457,3 Ú 0OD-oH nidróxipirrolidin-1- a il] -3-metóxifenil) H NAN amino) imidazo([1,2-
N NA o: alpirazin-6-11] -2,3- dihidro-1H-indol-2-ona PFN N- [4- (1H-imidazol-1- 393,3 º il) fenil] -6- (1H- | HN indazol-6-1il)imidazo NAN [1,2-a] pirazin-8-amina K N7
N
. o 6- (1H-indazol-6-1il)-N- 393,2 , si Is [4- (1H-pirazol-1- HN il) fenil] imidazo [1,2- Na a] pirazin-8-amina K Nn7
N | 6-[8- ((4-[ (3R) -3- 427,1 | MOD=on hidróxipirrolidin-1- a i1] fenil Jamino) imidazo NEN [1,2-a] pirazin-6-il] - N n7 o 2,3-dihidro-1H-indol- 2-ona - 6- [8- (([4- [(3S) -3- 427 MOD-on hidróxipirrolidin-1- ' nt il] fenil )amino) imidazo NAN [1,2-alpirazin-6-ill- K Nn? É o 2,3-dihidro-1H-indol- 2-ona H 1-(4-([6-(1H-indazol- 426,2 N ] 6-11)-5- Wo: metilimidazo([1,2- alpirazin-8- OO : TT il]amino)fenil)-3- metilazetidin-3-ol (38) -1- (4-( [6- (1H- 426,2 Ee indazol-6- HN il) imidazo[1,2- KH NO al pirazin-8-il] amino) N fenil)piperidin-3-ol E SE a AE IO EA Aa A A O o AL an a
: (3R) -1- (4-( [6- (1H- 426,2 " So indazol-6- HN il) imidazo([1,2- NON alpirazin-8-il] amino À Nn2 à. ) N fenil)piperidin-3-ol o 2-[3- (8-( [4- (morfolin- 430,2 ! o" 4-11) fenil] amino) HN imidazo[1,2-a]pirazin- | NAN 6-1il) fenil)] propan-2-ol ego | O. 6- (5-metil-8-([4- 457,2 h (morfolin-4s- 4º NO * NOS da il) fenil] amino) imidazo Q" [1,2-a] pirazin-6-il)- o 3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-3-ona o) N-etil-6-(8-([4- 455,2
NO O (morfolin-4-il)fenil] HN : PA Ao amino)imidazo([1,2-
N | N NZ al pirazin-6-1il)-1H- | N indazol-3-amina
NH | f 2- [4-(4-[ [6-(1H- 485,6 penoso ; . e NO indazol-6-il)imidazo a [1,2-a] pirazin-8-i1l] H neN amino) -2-metóxifenil)
NA Ne piperazin-l1-il]letan-1- ol
. 6-[8- (([4-[ (38) -3- 457,6 ' (Don hidróxipirrolidin-1- aro" i1] -3-metóxifenil) LO amino) imidazo([1,2- o: alpirazin-6-11]-2,3- dihidro-1H-indol-2-ona 2-(5-([6- (1H-indazol- 472,4 | do 6-1il) imidazo[1,2- ag a] pirazin-8-il] amino) RO -2- (morfolin-4- N il) fenóxi)etan-l1-ol : (38) -1-(4-( [6-(1- 426,2 Mon metil-lH-indazol-6- ' DO il) imidazo[1,2-a] t o pirazin-8-11] OX amino) fenil)pirrolidin -3-01 6- (5-metil-8-([4- 441,3 o. (morfolin-4a- a il) fenil] amino) imidazo LO eco aaa ta 1 o: 2,3-dihidro-l1H-indol- 2-ona 2-metil-1-[6-(8-([4- 484,6 IS” (morfolin-4- HN il) fenil] amino) imidazo Os [1,2-a] pirazin-6-il)- UT 2H-indazol-2- H il] propan-2-ol
- | " | . 2-metil-1-(4-[(6-(1H- 399,2 ' SI Ton pirrolo[3,2-b]piridin-
HN Neo 6-il)imidazo [1,2-a] E pirazin-8-il) amino] N fenil |propan-2-ol (38) -1- (4-( [6-(3,4- 429,4 ” dihidro-2H-1,4- | Ar N benzoxazin-6- NAN ã NH il) imidazo [1,2- O alpirazin-8-i1]) HOC , o , amino)fenil)pirrolidin -3-0ol ES 2- [4- (8-( [4- (morfolin- 430,2
N . O 4-i1l) fenil] amino) HYV imidazo([1,2-a] Neo ne) pirazin-6-il)fenil) propan-2-ol
HO Fo 6- (1H-indazol-6-il)-3- 426,2 OS metil-N-[4- (morfolin- HN 4-il)fenil] imidazo H NS [1,2-a] pirazin-8-amina | ! N A | O O — N-(2-hidróxietil)-N- 513,6
O AN metil-6-(8-([4- N o (morfolin-4-il)fenil]
N N amino)limidazo([1,2- X, £ alpirazin-6-il)-1H- H indazol-3-carboxamida
CS 5-cloro-6- (1H-indazol - 446,4 | [e 6-il) -N- [4- (morfolin- ] HN 4-il)fenil] imidazo NAN [1,2-a] pirazin-8-amina . N N | N- (2-hidróxietil)-2- 444,8 o (4-([6- (1H-indazol-6- à CS il)imidazo[1,2-a] N. N N no pirazin-8-il] amino) fenóxi)acetamida OH 1-(4-([6-(1H-indol-6- 441,4 TO il) imidazo([1,2- * HN O a]lpirazin-8-il]amino)- a Ne 2-metóxifenil)-3- N NE : a. metilazetidin-3-ol OH 1-(4-([6-(1H-indol-6- 411,4 0” il) imidazo([1,2- HN al pirazin-8-il] amino) H oo fenil1)-3-
N ET" metilazetidin-3-ol 2-metil-1-[6-(8-( [4- 484,7 SS (morfolin-4- IS il) fenil] amino) imidazo Ho), NO) [1,2-a] pirazin-6-il)- N N ; N, 1H-indazol-1- | il] propan-2-ol
Í 226/250 . 6- (1H-indazol-6-il)-N- 457,6 O. ' TA [3-metóxi-4- (oxan-4- no ilóxi) fenil])
NEN H NA imidazo[1,2-a]pirazin- N 8-amina N- [3-metóxi-4- 456,2 ao (morfolin-4-il)fenil]- HN o 6- (1-metil-1H-indazol- | NEN 6-il)imidazo[1,2- v Nn? Na : N a] pirazin-8-amina » 6- (3, 4-dihidro-2H-1,4- 443,3 EN N benzoxazin-6-il)-5- . NS AN metil-N-[4- (morfolin-
NH o 4-i1) fenil] imidazo ON [1,2-a] pirazin-8-amina o 2-metil-2-(4-([6-(1- 413,5 oH ; : : metil-lH-indazol-6-il) HN imidazo([1,2-a]lpirazin- NEN ; : À ". 8-il] amino)fenil) N propan-l1-ol 1- (3-hidróxi-3- 470,7 A metilazetidin-1-il)-2-
N nO Açor (4-([6- (1H-indazol-6- N il) imid 1,2- f a il) imidazo([ al pirazin-8-il] amino) | fenóxi)etan-l1-ona |
: 227/250 Ss 1- [6- (1, 3-benzotiazol- 324,2 ' eo 5-il) imidazo([1,2- alpiridin-8-1i1]-3- H metilureia so Ss 1- [6- (1, 3-benzotiazol- 338,3 eo 5-il) imidazo([1,2- a]lpiridin-8-il]-3- WON NH etilureia
S E 1-(2-etóxi-4-[(6-(1H- 456,4 pirrolo[3,2-b]piridin- . E o 6-il)imidazo [1,2- NEN alpirazin-8- BE il) amino] feni1l1)-3- N metilazetidin-3-ol OH 1-(2-metóxi-4-[(6-(1H- 442,4 FT pirrolo[([3,2-b]piridin- los 6-il)imidazo [1,2- NEN al pirazin-8- er il) amino] feni1l)-3- metilazetidin-3-ol Cs 6- (1H-indol-6-il)-N- 441,5 N [3-metóxi-4- (morfolin- CCE 4-il) feni1l) NAN imidazol[1,2- e a] pirazin-8-amina
Es e taça É Aa a o aa ao a a A A CA A IR ES tada o SS e SA O EA PO A O OA A A Ea A o e a OO ADA AA o O A e <A * | : 228/250 | 6- (1H-indazol-6-1il)-N- 427 O. Ú [4- (oxan-4- : HN o ! ilóxi)fenil] imidazo([1, Ne . . K NO 2-a] pirazin-8-amina
N O. 6- (8-( [3-metóxi-4- 473,2 AAA: (morfolin-4- es 11) fenil] amino) imidazo ÃO [1,2-a] pirazin-6-il)- dE) 3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-3-ona | : 6- (1H-indazol-6-il)-N- 412,5 Dos [3- (morfolin-4- ' Ne O il) fenil] imidazo([1,2- K N? a] pirazin-8-amina
N 2- (4-( [6- (1H-indazol- 428,3 ol 6-il) imidazo[1,2- | HN al pirazin-8-il] amino) NEN fenóxi)-N,N- K n? N dimetilacetamida oH 3-metil-1-(4-[(6-(1H- 412,3 Dº pirrolo[3,2-b]piridin- HN 6-illimidazo [1,2- NAN alpirazin-8- KH N? ] il) amino] fenil )azetidi n-3-ol | E D na
" « 229/250 ”- . o l1-metil-5-(S5-metil-8- 456,5 " e ( [4- (morfolin-4- HN il) fenil] amino) NEN imidazo[1,2-a]pirazin- M NE ? o 6-1l) -2,3-dihidro-1H- Í 1,3-benzodiazol-2-ona o 1-etil-5-(8-([4- 456,5 Ed (morfolin-4-il) HN fenil] amino) imidazo([1, NEN o : X NA 2-a] pirazin-6-il)- ox, 2,3-dihidro-1H-1,3- A benzodiazol-2-ona : e 6- (3, 4-dihidro-2H-1,4- 457,6 to, benzoxazin-6-il)-5- , H NAN etil-N- [4- (morfolin-4- Lo il) fenil)] imidazo[1,2- ON a] pirazin-8-amina o Po 6- (5-etil-8-([4- 455,1 OI” (morfolin-4-il)fenil] HN amino)imidazo([1,2- Na irazin-6-i alpirazin-6-11)-2,3- ATO 1 o dihidro-1H-indol-2-ona (38) -1-(4- [(6-(1H- 426,2 SP pirrolo[3,2-b]piridin- HN 6-il)imidazo[1,2- NEN a : : H no? alpirazin-8-il) amino] N ) fenil)piperidin-3-ol
« 230/250 (38) -1- (2-metóxi-4- 456,2 ' fo [(6-(1H-pirrolo[3,2- nto blpiridin-6-il) Neo imidazo[1,2-a]pirazin-
N N 8-1il) amino] fenil)
N piperidin-3-ol 2-(1-(4- [(6-(1H- 454,2 oH | RI” pirrolo[3,2-b]piridin- al 6-il)imidazo[1,2-a] H os pirazin-8-il) W amino] fenil |piperidin- 4-il)etan-1-o0l * Ss 2-[6- (5-metil-8-([4- 470,6 N. KO (rnorpholin-4-il) : HN AN fenil] amino) imidazo
N N N — N [1,2-a] pirazin-6-il)- l1H-indazol-3-il]letan- B 1-01 Hs 1-[4-((6-[3-(2- 456,4 Nx ]) hidróxietil)-1H- E indazol-6-il] N N imidazo[1,2-a]
à NA pirazin-8-il)amino) n fenil] -3-metilazetidin -3-ol
- 231/250 . 6- [8- (([4- [ (2R) -2- 457,5 ' ALI (hidróximetil)morfolin i Des -4-i1] fenil amino) H ro imidazo[1,2-a]pirazin- N. N XT * 6-i1)] -2,3-dihidro-1H- indol-2-ona 6-[8-((4-[(28) -2- 457,6 Ion (hidróximetil)morfolin quo! -4-il] fenil )amino) H o imidazo[1,2-a]pirazin- N. N. AS 6-il] -2,3-dihidro-1H- indol-2-ona . o 5-(5-etil-8-([4- 470,7 o (morfolin-4-il) HN fenil]amino)imidazo([1, H NO 2-a] pirazin-6-il)-1- AIJ CV metil-2,3-dihidro-1H- 1 1,3-benzodiazol-2-ona 1 O s-etil-Nel4-morfolim- 440,4 NO e Oo 4-i1) fenil] -6-(1H-
HN ANN pirrolo[3,2-b]piridin- Ro AA ENS 6-il)imidazo[1,2- N al pirazin-8-amina (3R) -1- (4-( [6-(3,4- 473,3 ml! dihidro-2H-1,4- 4 N benzoxazin-6-il)
NAN o. NH imidazo[1,2-a]pirazin- ao 8-il]amino)-2- metóxifenil) piperidin-3-ol
- 232/250 (CS N- [4- (morfolin-4- 443,3 ' o il) fenil] -6-(1,2,3,5- i HN tetrahidro-4,1- Ne H benzoxazepin-8-
N N il) imidazo([1,2- al pirazin-8-amina [(3R) -4- (4-( [6- (1H- 442,3 N indazol-6- a il) imidazo[1,2- al) pirazin-8- RA? tor il] amino) fenil)morfoli
N n-3-il] metanol : 2: [(38S) -4- (4-( [6- (1H- 442,2 L indazol-6- HN il) imidazo([1,2- alpirazin-8- "vom: il] amino) fenil)morfoli n-3-il])metanol (38) -1- (4-( [6- (3,4- 473,2 mo) dihidro-2H-1,4- Sa N benzoxazin-6- Oo. NH il) imidazo([1,2- a alpirazin-8-il] amino) - 2-metóxifenil) piperidin-3-ol à 233/250 “o (1-f4- [(6-(1H- 440,3 ty IS pirrolo[3,2-b]piridin- o 6-il)imidazo[1,2- N o a] pirazin-8- IS il) amino] fenil )piperid in-4-il)metanol [(2R) -4-(4-([6-(3,4- 489,4 " dihidro-2H-1,4- est benzoxazin-6-il) | PAY imidazo[1,2-a]pirazin- Ho N 8-il]amino)-2- TO metóxifenil)morfolin- " 2-il] metanol [(28) -4-(4-( [6-(3,4- 489,4 á dihidro-2H-1,4- ES benzoxazin-6- o ss il) imidazo [1,2- eo al pirazin-8-il]amino)- 2-metóxifenil)morfolin -2-il] metanol 4- (4-( [6- (1H-indazol- 441,5 O OL 6-il) imidazo[1,2- sa H alpirazin-8-il] ESP? amino) fenóxi) ciclohexa n-1-01l
. 234/250 | 6- (1H-indazol-6-1il)-N- 424,2 ] DP (4-(2-0xa-6- ' no azaspiro[(3.3] heptan-6- H Ne il)fenil)imidazo[1,2-
N NA N a] pirazin-8-amina fo 2-[6- (8-( [3-metóxi-4- 486,6
NO arbodoo (morfolin-4-il)fenil] R RO amino)limidazo [1,2-
N N N alpirazin-6-il)-1H- s indazol-3-11] etan-1-01 [(28) -4- (4-( [6- (1H- 472,4 Ú NALOR indazol-6-il) : a imidazo([1,2-a]pirazin- NEN 8-il]amino)-2- N NA ! N metóxifenil)morfolin- 2-il]metanol [(2R) -4- (4- ( [6- (1H- 472,4 AoA indazol-6-il) aC imidazo[1,2-alpirazin- N. ” i po KH oo 8-il] amino) -2 N metóxifenil)morfolin- 2-il]metanol 2-[1-(4-([[6-(3,4- 471,8 nO dihidro-2H-1,4- N N benzoxazin-6-il)
SA H IS" imidazo[1,2-a]lpirazin- gro 8-il] amino)fenil) HW piperidin 4-il]etan-1- ol
. 235/250 (E) 6- (1H-indazol-6-il)-N- 438,3 | ] O (4-(8-o0xa-3- HN azabiciclo[3.2.1]) octan Ne , o -3-iljfenil)imidazo R 2 jEsA11) N [1,2-a] pirazin-8-amina [(3R) -1- (4-( [6- (1H- 426,2 oH e. indazol-6-il) ano imidazo[1,2-a]pirazin- neN 8-il] amino) fenil) N pirrolidin-3- il])metanol : (38) -1- (4- ( [6- (1H- 426,2 o on [ (4-([ LS" E. indazol-6-il)imidazo HN [1,2-a] pirazin-8- H NO il] aminojfenil)pirroli N din-3-il]metanol O. 5-cloro-6- (3,4- 493,5 ' 2 lo, dihidro-2H-1,4- N benzoxazin-6-il)-N-[3- A RI metóxi-4- (morfolin-4- E il) fenil] imidazo[1,2- al pirazin-8-amina o 2-[6- (8-[( [3-metóxi-4- 485,6
NO AL (morfolin-4-il)fenil]
HN Ó os amino)imidazo [1,2- N N. N a]lpirazin-6-il)-1H- indol-3-il]etan-1-01
HO
« 236/250 (3R) -1- (4-( [6-(3,4- 443,8 á » dihidro-2H-1,4- | É <A N benzoxazin-6-il) FS eN H NH imidazo [1,2-a] HO.
IS pirazin-8-il] TO amino) fenil)piperidin- 3-ol [1-(4-[([6-(3,4- 457,5 J dihidro-2H-1,4- <> N benzoxazin-6- Sea H NH il) imidazo([1,2- SO alpirazin-8- . no. il] amino)fenil)piperid in-4-il]metanol O. (38) -1- (4-( [6- (3,4- 443,3 AA dihidro-2H-1,4- NAN benzoxazin-6-il) QI" imidazo [1,2-a] HO». N O pirazin-8-il] amino) fenil)piperidin-3-ol O [(28) -4-(4- [(6-(1H- 442,7 o po pirrolo[3,2-b]piridin- HN 6-il)imidazo[1,2- NEN alpirazin-s- K NE? P il) amino] fenil )morfoli n-2-il]metanol
. 237/250 Ú | Po [(2R) -4-(4- [(6-(1H- 442,5 | 7 Ago pirrolo[3,2-b]piridin- ] HN 6-il)imidazo[1,2-
NAN EE H no? alpirazin-8& il) amino] fenil )morfoli n-2-il]metanol 2-[1- (4-( [6- (1H- 440,3
H O ADA AO indazol-6- . il) imidazo[1,2-
N N i in-8- K ne? alpirazin-8 il] amino)fenil)pirroli din-3-il]etan-1-ol ' 6- (1H-indazol-6-1il)-N- 441,4 SO [4- (oxan-4-ilmetóxi) HN fenil] imidazo [1,2- NAN o : -—8- $ NA alpirazin amina
N N- [5- (8-( [4- (morfolin- 430,4 SS” 4-1i1) fenil] amino) HN imidazo[1,2-a]
N H Ne irazin-6-il)piridin- N NE : ã x“ 3-il] acetamida 6- (8-( [3-metóxi-4- 472,4 O. SK TA (oxan-4-ilóxi)fenil] HN q amino)imidazo[1,2-a] à NA a due pirazin-6-11)-2,3- o dihidro-1H-indol-2-ona
- 238/250 = . | . LS 6- (1IH-indol-6-il)-N- 455,2 " x [3-metóxi-4- (morfolin- HN ” 4-il)fenil] -5- Nes metilimidazo[1,2- N n7 a] pirazin-8-amina o 6- (1H-indol-6-1il)-5- 425,2 mn" metil-N-[4- (morfolin- HN 4-il) fenil] imidazo NAN [1,2-alpi E : pirazin-8-amina ET” . O. 1- (4-( [6-(3,4-dihidro- 471,8 Al) 2H-1,4-benzoxazin-6- ' N il) - 5-metilimidazo
NH O [1,2-a] pirazin-8-
N ss il] amino) fenil)-4-
H metilpiperidin-4-ol N- [3-metóxi-4- (oxan-4- 457,4 CO ilóxi)fenil] -6-(1H- HN o pirrolo[3,2-b] nes N Nn? piridin-6-il) imidazo[1,2-a]pirazin- 8-amina 6- (1H-indazol-6-il)-N- 452,2 e ) (4-(2-0xa-7- HN azaspiro(3,5] nonan-7- NEN 11)fenil)imidazo([1,2- K N ) N, alpirazin-8-amina
- 239/250 6- (1H-indazol-6-11)-N- 471,8 E [3-metóxi-4- (oxan-4- | HN” . + ilmetóxi)fenil] imidazo ú ro [1,2-a] pirazin-8- IS amina X 1- (4-(4- [(6-(1H- 453,1 E! pirrolo[|[3,2-b]piridin- ds 6-illimidazo[1,2-
HN s rs alpirazin-8-il) QT amino] fenil )piperazin- N 1-il)etan-l1-ona . 5-(8-([3-(2- 502,2 hidróxietóxi)-4- - DE (morfolin-4-il) oH HN fenil] amino)
NAN N RNA imidazo[1,2-a]pirazin- o a 6-1il) -1-metil-2,3- dihidro-1H-1,3- benzodiazol-2-ona [(38) -1-(2-metóxi-4- 456,5
DP N. [(6-(1H-pirrolo[3,2-b] io piridin-6-il)imidazo 4 OO [1,2-a] pirazin-8- il) amino] fenil )pirroli din-3-il]metanol
DIE E E ES A o O EE A A A O man E AE ANA Er EE E A o a O PA os o A A A A E o a A o o O ——* - 240/250 : o 5- (8-( [3-metóxi-4- 432,5 . SS (morfolin-4-il) ' HN fenil] amino) imidazo([1, AO 2-a]pirazin-6-il)-N- metilpiridin-3-amina
N 5- (8-( [3-metóxi-4- 472,3 E (morfolin-4-il) | HN fenil] amino) imidazo([1, H rr 2-a]pirazin-6-il)-l- OT" metil-2,3-dihidro-l1H- 1,3-benzodiazol-2-ona 5-[8- ((4- [(3R) -3- 456,2 ho hidróxipiperidin-1-il] ao fenil)amino) imidazo " rr [1,2-a] pirazin-6-1i1l]- XIX 1-metil-2,3-dihidro- 1 1H-1,3-benzodiazol -2- ona (3R) -1-(2-metóxi-4- 456,4 oa [(6-(1H-pirrolo[|3,2- ar er bl]lpiridin-6-il) 1/ O imidazo[1,2-a]pirazin- 8-1il) amino] fenil) " piperidin-3-ol a 241/250 i ! 4-metil-7-(8-([4- 456,5 . N (morfolin-4-il) corte fenil]amino)imidazo([1, | NH 2-a] pirazin-6-il)- Tl 1,2,3,4-
N E tetrahidroquinoxalin- | 2-ona [(2R) -4- (2-metóxi-4- 472,5 AA [(6-(1H-pirrolo[3,2- boo bl]lpiridin-6-il) H oo imidazo([1,2-a]pirazin- O. 8-1i1) amino] fenil) à. morfolin-2-il]metanol (3R) -1-(4- [(6-(1H- 426 | tos pirrolo[3,2-b]piridin- HN 6-il)imidazo[1,2-a] os pirazin-8-il) amino] N fenil)piperidin-3-ol Exemplo 3 Ensaio de Syk bioquímico Um procedimento generalizado para um ensaio de quinase de Syk bioquímico padrão que pode ser usado para testar os compostos divulgados neste pedido é como segue. Uma mistura mestra menos a enzima de Syk é preparada contendo 1x tampão de quinase de sinalização de célula (25 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM beta-glicerofosfato, 2 mM ditiotreitol, 0,1 mM Na;VO,., 10 mM MgCl;), 0,5 uM substrato de peptídeo Promega PTK Biotinilado 1, 0,01% caseína, 0,01% Triton-X100, e 0,25% glicerol. Uma mistura mestra mais a
. 242/250 enzima de Syk é preparada contendo 1X tampão de quinase de "sinalização de célula, 0,5 pM de substratos de peptídeo PTK Biotinilado 1, 0,01% caseína, 0,01% Triton-X100, 0,25% glicerol e 0,4 ng/poço de enzima de Syk.
A enzima de Syk é comprada de Cell Signaling Technologies, expressa em | baculovírus e é um Syk do tipo selvagem humano de | comprimento inteiro GST-marcado N-terminalmente (número de acesso NM-00377). A proteína de Syk foi purificada em uma etapa usando glutationa-agarose.
A pureza da preparação de proteína final foi avaliada por SDS-PAGE e coramento Coomassie.
Uma solução de 200 uM de ATP é preparada em água : e ajustada ao pH 7,4 com NaOH 1N.
Uma quantidade de 1,25 ul | , de compostos em 5% DMSO é transferida a uma placa de | poliestireno Costar de 96 poços de À área.
Os compostos são testados unicamente e com uma curva responsiva à dose de 11 pontos (concentração de partida é 10-1 uM; 1:2 diluição). Uma quantidade de 18,75 pl de mistura mestra menos a enzima (como um controle negativo) e a mistura mestre mais a enzima é transferida aos poços apropriados na placa de poliestireno Costar de 96 poços de 4 área. 5 ul de ATP 200 uM é adicionado a essa mistura na placa de poliestireno Costar de 96 poços de %4 área para a concentração de ATP final de 40 UM.
A reação é permitida incubar por 1h em temperatura ambiente.
A reação é parada com 1X de tampão de detecção Perkin Elmer contendo EDTA 30 mM, SA-APC 80 nM, e PT66 Ab 4 nM.
A placa é lida usando a fluorescência resolução temporal com um Perkin Elmer Envision usando o filtro de excitação de 330 nm, filtro de emissão de 665 nm, e 2º filtro de emissão 615 nm.
Os valores de IC;, são subsequentemente calculados usando um algoritmo de
- 243/250 “ regressão linear. ' Exemplo 4 i Ensaio de pBLNK(Y96) de célula Ramos Outro procedimento generalizado para um ensaio de quinase de Syk celular padrão que pode ser usado para os compostos testes divulgados neste pedido é como segue. | As células de Ramos são desprovidas de soro em 2 x 10º | células/ml em RPMI livre de soro por 1 hora em um frasco T175 Falcon TC vertical.
As células são centrifugadas (1100 : 10 rpm x 5 min) e incubadas em uma densidade de 0,5x107 | células/ml na presença do composto teste ou controles de | DMSO por 1 hora em 37ºC.
As células são então estimuladas ” ao incubar com 10 pg/ml IgM anti-humano F(ab), por 5 min em 37ºC.
As células são granuladas, lisadas em 40 ul de tampão de lise de célula, e misturadas com tampão de carregamento SDS-PAGE Invitrogen. 20 ul de lisado de célula para cada amostra são submetidos a SDS-PAGE e western blotting com anticorpo anti-fosfoBLNK(Tyr96) (Cell Signaling Technology 13601) para avaliar a atividade de Syk e o anticorpo anti- Syk (BD Transduction Labs H611116) para controlar a carga de proteína total em cada lisado.
As imagens são detectadas usando os sistemas de detecção secundários fluorescentes e o software LiCor Odyssey.
Exemplo 5 Ensaio de proliferação de célula B Um procedimento generalizado para um ensaio de proliferação de célula B celular padrão que pode ser usado | para testar os compostos divulgados neste pedido é como | segue.
As células B são purificadas dos baços de camundongos
. 244/250 Balb/c de 8-16 semanas de idade usando um kit de isolamento de célula B (Miltenyi Biotech, CatHl 130-090-862). Os compostos testes são diluídos em 0,25% DMSO e incubados com 2,5 x 10º de células B esplênicas de camundongo purificadas por 30 min antes da adição de 10 ug/ml de um anticorpo de IgM anticamundongo (Southern Biotechnology Associates CatH 1022-01) em um volume final de 100 pl.
Após 24 h de incubação, 1 upCi *H-timidina é adicionado e as placas são incubadas 36 h adicional antes da colheita usando o protocolo o fabricante para o sistema de ensaio de captação de timidina SPA(ºH] (Amersham Biosciences Hd RPNQ 0130). A fluorescência baseada em SPA-grânulo é contada em um . contador microbeta (Wallace 1450 Triplex, Perkin Elmer). Exemplo 6 Ensaio de proliferação de célula T Um procedimento generalizado para um ensaio de proliferação de célula T padrão que pode ser usado para os compostos testes divulgados neste pedido é como segue.
As células T são purificadas dos baços de camundongos Balb/c de 8-16 semanas de idade usando um kit de isolamento de de Pan célula T (Miltenyi Biotech, Cat * 130-090-861) Os compostos testes são diluídos em 0,25% DMSO e incubados com 2,5 x 10º células T esplênicas de camundongo purificadas em um volume final de 100 pl em placas de fundo chato claras pré-revestidas por 90 min em 37ºC com 10 ug/ml cada uma de anticorpos anti-CD3 (BD À 553057) e anti-CD28 (BD HH 553294). Após 24 h de incubação, 1 upCi *H-timidina é adicionado e as placas são incubadas 36 h adicionais antes da colheita usando o protocolo do fabricanete para o sistema de ensaio de captação de timidina SPA[?ºH] (Amersham é 245/250 Biosciences H RPNQ 0130). A fluorescência baseada em SPA- grânulo foi contada em um contador microbeta (Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer). Exemplo 7 Ensaio de inibição de CD69 Um procedimento generalizado para um ensaio padrão para a inibição da atividade de célula B que pode ser usada para os compostos testes divulgados neste pedido é como seque.
Os esplenócitos de camundongo totais são purificados dos baços de camundongos Balb/c de 8-16 semanas de idade pela lise de glóbulo vermelho (BD Pharmingen H555899). Os * compostos testes são diluídos a 0,5% DMSO e incubados com 1,25 x 10º esplenócitos em um volume final de 200 pl em placas de fundo lchato claro (Falcon 353072) por 60 min em 37ºC. As células são então estimuladas com a adição de 15 ug/ml IgM (Jackson ImmunoResearch 115-006-020), e incubadas por 16 h em 37ºC, 5% CO;. Após a incubação de 16 h, as células são transferidas às placas de 96 poços de fundo claro cônico e granulado por centrifugação em 1200 x g x 5 min. As células são pré-bloqueadas por CDl6/CD32 (BD Pharmingen 553142), seguido por coramento triplo com CD19- FITC (BD Pharmingen *553785), CD69-PE (BD Pharmingen 4553237), e 7AAD (BD Pharmingen *H51-68981 E). As células são classificadas em um BD FACSCalibur e presas na população CD19*/7AAD . Os níveis de expressão de superfície de CD69 na população presa são medidos contra a concentração de composto teste.
Exemplo 8 Desgranulação de BMMC | | o " EEE A AEE E |
+ 246/250 : Um procedimento generalizado para um ensaio padrão para desgranulação de mastócito de camundongo derivado de medula (BMMC) que pode ser usado para os compostos testes divulgados neste pedido é como segue.
Os mastócitos derivados de medula foram cultivados por > 4 semanas com IL-3 (10 ng/ml) e SCF (10 ng/ml). As células foram determinadas para serem > 90% cKit*/FceRI* pela análise de FACS no momento do uso. As células (6 x 210? células/50 ml) foram desprovidas de soro em um frasco de cultura de tecido T150 por 16 h na ausência de IL-3 e SCF contendo IgEau-DNP em 1 ug/ml. As células sensibilizadas de noite são lavadas duas vezes em tampão de Tyrodes e : ressuspensas a 5 x 10º células/ml. 5 x 10º células (100 ul) são plaqueadas em uma placa de microtítulo de 96 poços (Falcon 353072) e compostos testes são serialmente diluídos a uma concentração final de 0,25% DMSO na placa por 1 h em 37ºC, 5% CO2. Os poços são tratados com um desafio de antígeno DNP-BSA (50 ng/ml) e incubados por 30 min | adicionais em 37ºC. Os sobrenadantes são analisados para liberação de hexosamimidase contra poços de controle. Os grânulos de célula são simultaneamente lisados e avaliados | para liberação total de hexosamimidase para calcular a liberação específica. As curvas de dose resposta são geradas usando ajuste logístico de 4-parâmetros e os ICs,S calculados. Exemplo 9 Anafilaxia cutânea passiva (PCA) O seguinte é um procedimento para um modelo de PCA padrão usado para medir a sensibilização de ac IgE anti-DNP in vivoe antígeno de DNP-BSA para provocar a desgranulação
& 247/250 de mastócito e a liberação de reguladores imunes que causam à permeabilidade de vaso aguda monitorada pelo corante azul Ú de Evan na área inflamada na orelha do camundongo.
Reagentes: IgE anti-DNP: é fornecida como 1,2 mg/ml em uma solução tamponada de fosfato com BSA para proteína e azida adicionais para esterilidade.
Isto é diluído 1:100 em | PBS estéril como um padrão de trabalho de 12 ug/ml que pode | ser adicionalmente diluído em PBS à concentração apropriada | para injeção.
Uma diluição 1:5 adicional dá uma solução | 10 final de 1:500 em 2,4 ng/ul. (10 ul/orelha = 24 ng). PBS estéril sozinho será usado como um controle negativo.
DNP- BSA: será composto em 4 mg/ml em ddH,O estéril e armazenado * em solução 40ºC.
É adicionalmente diluído 1:1 com solução salina estéril antes do uso.
Esta solução ou uma diluição adicional em solução salina é diluída 1:1 com 2% de azul de Evan em solução salina estéril que foi filtrada através do filtro de 0,02 um e refiltrada antes da injeção.
Para estes experimentos uma solução final de 0,5 mg/ml de DNP-BSA em 1% de azul de Evans pode ser usada.
As injeções da veia de cauda serão mantidas constantes em 200 ul = 100 ug em 1% de azul de Evan.
Tintura azul de Evan: Um padrão de 2% em solução salina será filtrado estéril e diluído 1:1 com solução salina de DNP-BSA para uma concentração final de 1% para injeção.
Protocolo de PCA geral usando sensibilização de orelha intradérmica 1) Em dO, animais, anestesiados com isofluorina, são passivamente sensibilizados por injeções intradérmicas de IgE anti-DNP usando uma seringa de insulina de calibre 29. Por convenção, a orelha direita recebe 10 ul de injeção é 248/250 intradérmica de IgE anti-DNP enquanto a orelha esquerda recebe PBS. 2) 20 h pós-sensibilização, o desafio de antígeno é administrado por injeção i.v. de cauda de DNP- BSA em 200 ul de 1% de solução de tintura azul de Evan em solução salina.
As caudas são imersas em água morna antes da injeção iv para melhorar o sucesso. 3) 30 minutos a 2 h antes deste desafio de antígeno, o fármaco é liberado por sc ou po em 10% EtOH/20% cremaphor/70% solução salina. 4) Os animais são sacrificados por inalação de CO, 30-60 pós- desafio de antígeno e as orelhas são removidas para extração de tintura azul de Evan em 500 ul de formamida durante a noite em 65ºC. 5) O sangue é obtido por punção * cardíaca logo antes do deslocamento cervical final e | processado para que Oo plasma forneça a análise de PK. 6) A tintura azul de Evan é determinada por uma leitura de absorvância de 200 ul de solução extraída em placas de microtítulo em 620 nm.
Projeto de estudo de experimento Cada animal tem uma orelha sensibilizada com IgE anti- DNP (orelha direita por convenção) e uma orelha de controle de PBS (orelha esquerda por convenção). Grupos 1-8: representam o veículo e os braços de teste de composto; Grupo 9: representa o controle negativo de não antígeno; Grupo 10: representa o controle negativo desafiado não sensibilizado; Grupo 11: representa O não antígeno desafiado, grupo controle negativo não sensibilizado (grupos 9-11 representam os controles negativos para níveis de referência somente e exigem somente o número mínimo de animais por grupo). Os compostos divulgados nos exemplos acima foram
" 249/250 ' testados no ensaio bioquímico de Syk descrito aqui (exemplo 3) e alguns daqueles compostos exibiram um valor de TICs, i inferior ou igual a 1 micromolar. Alguns daqueles compostos exibiram um valor de ICs, inferior ou igual a 100 nM. Alguns daqueles compostos exibiram um valor de ICs, inferior ou igual a 10 nM. Alguns daqueles compostos | exibiram um valor de ICs, inferior ou igual a 1 nM.
| Alguns dos compostos divulgados no exemplo 2 foram testados no ensaio de proliferação de célula B (como | 10 descrito no exemplo 5) e exibiram um valor de ICsº inferior ou igual a 10 micromolar. Alguns daqueles compostos exibiram um valor de ICs, inferior ou igual a 1 micromolar. * Alguns daqueles compostos não inibiram a proliferação : de célula T e tiveram valores de ICs, superiores ou igual a 5 micromolar quando analisados sob as condições descritas aqui (como descrito no exemplo 6).
Determinados compostos descritos aqui exibiram valores de IC; para inibição de proliferação de célula T que eram pelo menos 3 vezes, e em alguns casos 5 vezes, maiores do que os valores de ICs, daqueles compostos para inibição da proliferação de célula B.
Alguns dos compostos descritos aqui foram testados em um ensaio para inibição da atividade de célula B (sob as condições descritas no exemplo 7), e exibiram um valor de ICso inferior ou igual a 10 micromolar. Alguns daqueles compostos exibiram um valor de ICs, inferior ou igual a 1 micromolar. | Alguns dos compostos divulgados na atividade baseada | em célula e bioquímica exibidas aqui descritas. Por exemplo, alguns dos compostos descritos aqui exibiram um
- 250/250 valor de IC; inferior ou igual a 10 micromolar no ensaio bioquímico de Syk descrito aqui (exemplo 3) e um valor de : ICso inferior ou igual a 10 micromolar em pelo menos um dos ensaios baseados em células (diferente do ensaio de célula T) descritos aqui (exemplos 4, 5, 7 ou 8). Alguns daqueles compostos exibiram um valor de ICs, inferior ou igual a 1 micromolar no ensaio bioquímico de Syk descrito aqui (exemplo 4) e um valor de ICs, inferior ou igual a 10 micromolar em pelo menos um dos ensaios baseados em célula (diferente do ensaio de célula T) descritos aqui (exemplos 4, 5, 7 ou 8). Alguns daqueles compostos exibiram um valor de ICs5o inferior ou igual a 0,1 micromolar e um valor de " ICso inferior ou igual a 10 micromolar em pelo menos um dos ' ensaios baseados em célula (diferente do ensaio de célula T) descritos aqui (exemplos 4, 5, 7 ou 8).
Enquanto algumas modalidades foram mostradas e descritas, várias modificações e substituições podem ser feitas às mesmas sem sair do conceito inventivo e escopo da invenção. Por exemplo, para finalidades de construção de reivindicação, não é pretendido que as reivindicações determinadas em seguida sejam interpretadas em qualquer maneira mais estreita do que a linguagem literal das mesmas, e assim não é pretendido que as modalidades de exemplo do relatório descritivo sejam lidas nas reivindicações. Consequentemente, deve ser compreendido que a presente invenção foi descrita por modo de ilustração e não limitações no escopo das reivindicações. | E E pa a a RE o o o ALE ED AA A Ao RE a e a

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES : 1. Pelo menos uma entidade química caracterizada por ser escolhida dos compostos de Fórmula I: Pu
    A NA? sé As e o e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: 16 RR) é fFonil substituído com um ou dois grupos escolhidos dentre halo; hidróxi; carbóxi; ciano; cicloalquil opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos dentre hidróxi, alcóxi inferior, e alquil inferior; cicloalquilóxi opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos dentre hidróxi, alcóxi inferior, e alquil inferior; heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de acil, halo, amino opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi inferior, alquil inferior, alquil inferior substituído com hidróxi, alquil inferior substituído com alcóxi inferior, alquil inferior substituído com um, dois, ou três grupos halo, amino Opeionalmente substituído, heterocicioaldauil opcionalmente substituído, e oxor heterocicioalduilóri opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos dentre halo, amino opcionalmente substituído, hidróxi, alcóxi inferior, alquil inferior, alquil inferior substituído com hidróxi, alquil inferior substituído com alcóxi inferior, alquil inferior substituído com um, dois, ou três grupos halo, amino opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, e oxo; heteroaril, amino opeionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos : de alquil inferior, alquil inferior substituído com halo, alquil inferior substituído com hidróxi, e alquil inferior substituído com alcóxi inferior,
    =C(O)NRRA am due R 8 R são indenendentemente selecionados dentre hidrogênio, alquil inferior, alquil inferior substituído com hidróxi, alquil inferior substituído com amino opcionalmente substituídos, cicloalquil, aril, heteroaril, e heterocicloalquil, ou R; e
    R; juntos com o nitrogênio ao qual são ligados formam um anel heterocicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos dentre hidróxi, alquil inferior, e alquil inferior substituído com hidróxi; -S(O).NRK:R; em que R; e R; são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil inferior, alquil inferior substituído com hidróxi, alquil inferior substituído com amino opcionalmente substituído, cicioalquil, aril, hereroaril, e heterociclioalquil, ou Rs é By; juntos com o nitrogênio ao qual são ligados formam um anel heterocicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou dois dqgrupos escolhidos dentre hidróxi, alquil inferior, e alquil inferior substituído com hidróxi, contanto que pelo menos um de R; e R; não seja hidrogênio; alcóxi inferior opcionalmente substituído com
    25, um ou dois grupos escolhidos dentre hidróxi,. atoóxi dnferior, aminocarbonil opcionalmente substituido, amino opcionalmente substituído, Ccarbóxi, aminocarbonil e heterocicioalavil; heteroarilóxi, e alquil inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos dentre hidróxi, alcóxi inferior, halo, trifluorometil,
    amino opcionalmente substituído, e heterocicloalquil 7 opcionalmente substituído com alquil inferior; ou R1 é O em que A é escolhido dos grupos aril, cicloalquil e heterocicloalquil, cada um dos grupos tendo de 5 a 7 átomos de anel incleíndo os átomos compartilhados Com o anel aromático de é6 membros & cada um dos grupos. sendo opcionalmente substituído; R27 é escolhido dentre aril opcionalmente substituído e heteroaril opcionalmente substituído; R; é escolhido dentre hidrogênio, alquil inferior, e halo; Ra é escolhido dentre hidrogênio e alquil inferior; e Rs é hidrogênio, contanto que se R; e R, são hidrogênio e R, é 3-metóxi-4-(morfolin- 4-ilcarbonil)fenil, 4º (morfolin-d-il)fenil, 3,1 dietoxifenil, 3-fluoro-4-metóxifenil, 4-(4-etilpiperazin-1- il)fenil, 4- (3-oxopiperazin-l1-il)fenil, 4- (morfolin-4- à lifenil, 3-metóxi-d4d-(morfolin-4-il)fenil, 3-metóxi-4- metilfenil, 4-metóxi-a-metilíenil, 2-(dimetilamino)etóxi-s> metoxifenil, 3-etóxi-4-metoxifenil, ou 41-etóxi-3- metoxifenil, então R; não é fenil substituído com -(CO)NHR: onde RJ É aril opcionalmente substituído; se R; e R, são hidrogênio e R, é 3,4-dimetoxifenil, então R7 não é fenil substituído com -(CO)NRgR3g onde Rg e Ro juntos formam um heterocicloalquil ou nheteroaril opcionalmente substituído ou em que R; é hidrogênio, metil ouetil e R;, é hidrogênio, aril opcionalmente substituído,
    n/13 cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil
    Í opcionalmente substituído, alquil opcionalmente substituído, ou heteroaril opcionalmente substituído em que o referido fenil é ainda opcionalmente substituído com um grupo escolhido de metil, metóxi, e halo, ou
    — (SO2) NHR19 onde Ri6o é fenil opcionalmente substituído;
    se R; e R; são hidrogênio e R é d-imorfrolin-4ao
    41) fenil, então R não é piriíidinil, 2-fluorofensil, benzo[d] [1,3] dioxolil, 2-metoxifenil, 2,6-dimetoxifenil, 3-
    acetamidofenil, S-carboxifenil, 2-(hidroximetil)fenil,
    furanil, ou 3-(hidroxietilcarbamoil)fenil;
    se R; e R, são hidrogênio e R; é clorofenil, então R2 não é fenil substituído com piperidin-l-il-carbonil ou NHICO) NHRy onde Re é fenil substituído com trifluorometil ou um ou mais halogênios;
    se R; e R, são hidrogênio e R; é fenil substituído com piperazinil opcionalmente substituído então R; não é 3- aminofenil;
    se R; e R, são hidrogênio e R, é 4-clorofenil, então R;
    não é d4-carboxifenil, 37 (2- (dimetilamino)etilcarbamoil)
    dfenil, ou 4-(2-(dimetilamino)etilcarbameiliienit; e se R e R são hidrogênio e R é 4-(2-hidróxi- etil)fenil ou 4-(hidróxietil)fenil, então R, não é 2- metóxifenil ou 2-fluorofenil;
    se R; e R, são hidrogênio e R;, é 4-[(4-etilpiperazin-l- il)metil]fenil ou 4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil, então R, não é fenil substituído com -(CO)NRkRs onde Rg; é hidrogênio é Ra é hidrogênio, metil ou ari! opcionalmente substituído Bm que o referido fenil é ainda opcionalmente substituído comun grupo escolhido de metil;
    se R; e R; são hidrogênio e R, é 4-carbamoilfenil, S então Ri não é 4-(hidroximetil)fenil, s-(1- hidroxietil)fenil, d= (IH-imidazol-2-11) -=3-metilfenil, da mnstoxi-4-(piperidin=d=ilóxi)fenil, S-metóxi-4d-(2- metoxietóxi)fenil, 4-[2-(dimetilamino)etóxi] -3-metoxifenil, 4-(2-hidroxietóxi)-3-metoxifenil, 3-metóxi-4-(propan-2- ilóxi)fenil, 3-metóxi-4-propoxifenil, 4-(propilcarbamoil) denil, 4-etóxi-i metoxifenil, 4-(lH-imidazol-2-11)fenil, 3- metóxi-4-(IHN-piragzol-s-il)fenil, se R; e R são hidrogênio e R, é piridin-3-il substituído com carbamoil, então R. não é S,4- dimetoxifenil, se R; e R, são hidrogênio e R, é 4-etóxi-3-metoxifenil, então R; não é fenil substituído com metil e adicionalmente substituído com -(CO)NRKRg onde Rg; é hidrogênio e R, é 4- (metilcarbamoll)ifenil, e adicionalmente contanto due ER não . seje. fenil substituído com -NHC(O)Ru onde Rn é aril opcionalmente substituído.
  2. 2. Pelo menos uma entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R; é escolhido dentre hidrogênio, metil, etil, e cloro.
  3. 3. Pelo menos uma entidade química, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de que Rºa é escolhido de hidrogênio e metil.
  4. 4. Pelo menos uma entidade química, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 3, caracterizada pelo fato de que R, é fenil substituído com um ou dois grupos —escolhidos dentre hidróxi, heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos dentre hidróxi, alcóxi inferior, alquil inferior, e alquil ' inferior “substituído com hidróxi; alcóxi inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos dentre hidróxi, e alcóxi inferior; e alquil inferior substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidróxi, alcóxi inferior, rtrifiuorometil, amino opcionalmente substituído, e heterociclioalauil.
  5. 5. Pelo menos uma entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que Ri é 40 escolhido dentre (i-hidrowscielobutil) fenil, (1,1,1- trifluoro-2-hidroxipropan-2-1il)fenil, (2,2, 2-trifluoro-1- hidroxietil)fenil, (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan- 2-il) fenil, (2-hidróxi-2-metilpropóxi)-3-metoxifenil, (2- hidroxietilíimetil)amino) -3S-metoxifenil, (?-metoxietil) (metil) amino) -3-metoxifenil, (i-hidroxiíetil)fensl, 3, 4- dimetoxifenil, 3-metoxifenil, 4-etóxi-3-metoxifenil, 4 hidroximetil-3-metoxifenil, 3-hidroximetil-4-metoxifenil, 2-fluoro-4-metoxifenil, A (dimetilamino) propoxi-s- metoxifenil, 4-hidroxipropóxi-i metoxifenil, 4-l(2-hidróxio l1l,l-dimetiletilifenil, 4-il-hidróxi-clometiletil)£fenil, 4- metóxi-3-(pirrolidin-l1-il)fenil, 3-metóxi-d4-(pirrolidin-l1- il) fenili, S-metóxi-d-(propan-z=ilóxi)fenil, 3-metóxi-4- (mortfolin-4-ilifenil, d=(pirrolidin-l-il)fenil, 4-(3- hidroxipirrolíicdinil)fenil, d-(4-hidrorgipiperidinil)-s- metoxifenil, 4-(3-hidroxiazetidinil)-3-metoxifenil, 4-(3- hidroxipirrolidinil)-3-metóxifenil, 4- (2-metoxipropan-2- 41) fenil, 4-(4-etilpiperazin-l1-il)-3-metoxifenil, 4 (do etilpiperazin-l-il)fenil, 4-(3-hidróxi-3-metilpiperidinil) fenil, 3-hidroximetilfenil, e d-imorfolin-4-11) fenil.
  6. 6. Pelo menos uma entidade química, de acordo com v/13 qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 3, caracterizada : pelo fato de que R1 é
    IH
    CO em que A é um grupo heterocicioalguil opcionalmente substituído compreendendo um ou mais heteroátomos escolhidos dentre O é N, ou em que A é um grupo heterocicloalquil substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre alquil inferior e oxo.
  7. 7. Pelo menos uma entidade química, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o hetercátomo N é substituído por alquil inferior.
  8. 8. Pelo menos uma entidade química, Ode acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que R é escolhido dentre 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il, 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1,4] oxazin-6-il, 2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b] [1,4] oxazepin-7-il, 5-metil-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b] [1,4] oxazepin-7-il, 2,3-dihidro-lH-indol- 2-ona-6-il, e 2,3-dihidro-lH-indol-2-ona-5-il, S.
  9. Pelo menos uma entidade quimica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, T e 8, caracterizada pelo fato de que R; é escolhido dentre heteroaril opcionalmente substituído; dihidrobenzoxazinil opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos de alquil inferior, halo, e oxo; dihidroquinoxalinil opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos de alquil danferior e oxo; dithidrobenszodiazolil opcionalmente substituído com oxO; dihidroindolil opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos de alquil inferior e oxo; e fenil substituído com um ou : mais grupos escolhidos de alquil opcionalmente substituído, ciano, nitro, alcóxi inferior, halo, sulfonil, amino opcionalmente substituído, e heteroaril opcionalmente Ss substituído.
  10. 10. Pelo menos uma entidade química, de acordo com a reivindicação 9, earacterirzrada pelo fato de que R; é escolhido dentre pirídinil opcionalmente — substituído; pirimidinil; tiofenil; quinolinil opcionalmente substituído com amino; indazolil opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de carbamoil, halo, alquil inferior, e amino; indolil opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de alquil inferior, carbamoil; indolinil opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de alquil inferior e oxo; benzoimidazolil opcionalmente substituído com metil ou amino; benzotiazolil opcionalmente substituído com alquil dnferior; benzoxazolil; benzotriazolil; quinoxalinil opcionalmente substituído com emino; dguinazolinil opcionalmente substituído com amino, dihidrobenzoxazinil opeionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos de metil, halo, e oxo; 1H- pirrolo[3,2-b]piridinil; dihidrobenzoxazinil opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos de atlquil inferior, halo, e OxXOo; dihidroindolil opcionalmente — substituído cem um ou mais grupos escolhidos de alquil inferior e oxo; e fenil substituído com um ou mais grupos escolhidos de alquil opcionalmente substituído, ciano, cloro, fluoro, nitro, metoxi, sultonil, heteroaril, amino, e NHCIO) Ro onde Ru é alquil inferior.
  11. 11. Pelo menos uma entidade química, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que Ro, é ' escolhido de 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il, 4-metil-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il, 1,3-benzoxazol-5-il, 2H- 1,3-benzodioxol-5-il, 2,3-dihidro-lH-indol-6-il, 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il, l-metil-2,3-dihidro-lH- indol-2-ona-6-il, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il-etan- 1-ona-6-il, 2-etil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il, 2- aminoquinazolin-6-il, 2-hidroxietil-2H-indazol-6-il, 1- hidroxietil-2H-indazol-6-il, lH-indazol-7-il, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-il, 3- (dietilamino)metil-lH- indazol-6-il, 1,2-dihidroquinoxalin-2-ona-6-il, 4,2 dihidroquinolin-2-ona-6-il, lH-pirazol-41-il, 1,3-tiazol-5- il, 2-metil-1,3-benzotiazol-5-il, 1/2'- dihidrospirofciclopropano-1,3'-indol]-2'-ona-6-il, 3,3-
    dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-1l, 3-(1,3-tiazol-4- ilmetilideno)-2,3-dihidro-lH-indol-2-ona-6-il, l-metil-lH- indazol-6-il, (N,N-dimetilaminocarbonil)indol-6-il, 1,3- benzotiazol-5-il, 1, 3-benzotiazol-6-il, 1H,2H, 3H- pirido[2,3-b] [1,4] oxazin-2-ona-6-il, 2,2-difluoro-3,4-
    dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona-6-il, 3-etil-lH-indazol-6-
    il, l1H-indol-2-il, lH-indol-3-il, 4-fluoro-lH-indazol-6-il 1H-1,2,3-benzotriazol-6-il, 2,3-dihidro-lH-1,3-benzodiazol- 2-ona-6-il, 1H-1,3-benzodiazol-6-il, lH-indol-6-il, 1lH- pirrolo[3,2-bjipiridin-6-il, l-metil-lH-1,3-benzodiazol-5-
    2858 il, l1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-il, l1-metil-1H- benzo[d] imidazol-5-il, 2-metil-lH-benzo[d]imidazol-5-il, 2- oxoindolin-6-il, 3, 3-dimetil-2-oxoindolin-6-il, 3,4- dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il, 3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-T7-il, 3-amino-lH-indazol-5-il, 3-amino-1H-
    indazol-6-il, 3-carbamoil-lH-indazol-6-il, 3-metil-lH-
    indazol-6-il, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1,4]oxazin-6- : il, 4-(l-hidróxi-2-metilpropan-2-il)fenil, S5-fluoro-lH- indazol-6-11, indolin-o-11, e ld-indazol-6-11.
  12. 12. Pelo menos uma entidade química, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, e 11, caracterizada pelo fato de que E; é escolhido de 3 metilfenil, 4-metilfenil, 3-nitrofenil, 3- [(etilamino)metil]fenil, 4-[(etilamino)metil]fenil, 3- (trifluorometil)fenil, . 3-metoxifenil, d-piridinil, 3- 10 piriídinil, 4-cianofentl, S-cianofenil, d-clorofenil, 3- clorofenil, 4-cloro-3-metilfenil, 3-cloro-4-metilfenil, 4- Eluorofenil, 3S-Fluorefenil, 4-fluoro-a-metilíenil, 3- fluoro-4-metilfenil, 3,4-difluorofenil, 4-sulfonamidofenil, 3-sulfonamidofenil, d-metanosulfonilísnil, a 25 metanosulfoniitenil, 2-Eluoropiridin-d-il, 5-metilbpiridin- 3-il, S-cloropiridin-3-il, pirimidin-5-il, (4- acetilpiperazin-l1-il)metilfenil, (3-acetilpiperazin-l- il)metilfenil, (3-piperazin-l-ilmetil)fenil, (4-piperazin- 1-ilmetil)fenil, 3-acetamidofenil, 4-acetamidofenil, 4- aminofenil, 3-aminofenil, tiofen-3-il, tiofen-2-il, 1H- indazol-5-il, lH-indazol-6-il, 3-amino-lH-indazol-5-il, 1- metil-lH-indazol-5-il, l-metil-lH-indazol-6-il, 3-metil-l1H- indazol-5-il, 2,3-dimetil-2H-indazol-5-il, 3-amino-lH- indazol-6-il, 3-amino-lH-indazol-5-il, 4-(lH-imidazol-2- il)fenil, 4-(1H-imidazol-5-il)fenil, 3-(1H-imidazol-5- il) fenil, quinolin-6-il, 2-aminoquinolin-6-il, 3a- aminoguinolin-o-11, 1,3-benzotiazol-os-il, 1,3-benzotiazol— 6-il, 2-aminoquinazolin-6-il, 3-(1,3-tiazol-2-il)fenil, 4- (1,3-tiazol-2-il) fenil, 3-(1,3-tiazol-2-il) fenil, 1,2- dihidropiridin-2-ona-5-il, 4d-(1,3-oxazol-2-il)fenil, 3-
    (1,3-oxazol-2-il)fenil, 2 -aminopiridina-o-11, JH-1,2,3- À benzotriazol-6-il, lH-imidazo[4,5-b]piridin-6-il, 1,3- benzoxazol-5-il, 1,3-benzoxazol-6-il, lH-indol-6-il, 1H- indol-5-il, l-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il, 2-amino-1H- 1,3-benzodiazol-6-il, l-metil-lH-1,3-benzodiazol-6-il, 2H, 3H, 4H-pirido[3,2-b] [1,1] oxazin-3-ona-6-il, 1H, 2H, a4- pirido[3,2-b] [1,4] oxazin-3-ona-6-il, 3, 4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-JI-ona-b-11, 3,4-Qihidro=-2H=1,4-benzoxazin=3=ona- 7-il, 4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona-6-il, 2- metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona-6-il, 2,27 dimetil-3,4-dihidro-2H=1,id-benzoxazin-3-ona-G6-il, 2 hidroxiquinolin-6-il, d-metil=1,2-dihidropiridin-2-ona-S- dl, e quinoxalince-ol=7=11,.
  13. 13. Composto caracterizada pelo fato de ser selecionada dentre 6- (1H-indazol-6-il)-N-[(4-morfolin-4- il) fenil]imidazo[1,2-a])pirazin-8-amina; N=-[4-imorfolin-41- il) fenil]-6-(1H-pirrolo[3,2-b]piridina-6-il)imidazo[1,2- alpirazin-S-amina, G- (lH-indol=-S=-11)=>N=[4=(mortolin=1- il) fenil] imidazo[1,2-al]lpirazin-8-amina, N- [3-metóxi-4d- 20, . imorfolin=d=i1i) foni1]=Grili-pirrolo(3S,Z2rblpisidin-o= il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, 6- (4-flúpr-lH-indol-6- il) -N-[4- (morfolin-4-il) fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
  14. 14. Composição farmacêutica caracterizada por compreender pelo menos uma entidade química como definida em qualquer uma das reivindicações 1 à 18, junto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável escolhido dentre carreadores, adjuvantes, e excipientes.
  15. 15. Uso de pelo menos uma entidade Química como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 caracterizado por ser para fabricação de um medicamento 1 para tratamento de um paciente tendo uma doença responsiva à inibição da atividade de Syk.
  16. 16. Uso, de acordo com a rx+veivindicação 185, caracterizado pelo fato de que uma quantidade eficaz da referida pelo menos uma entidade química é administrada por um método escolhido dentre via intravenosa, intramuscular, parenterals oral,
  17. 17. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a doença responsiva à inibição da atividade de Syr é selecionada do grupo consistindo em câncer, artrite reumatoide, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), sindrome do desconforto respiratório do adulto (ARDs), doença 15» Sinflamatória anduzida * por "atergia, esblerose máttipia, doença: autoimuns, doença intiamatória, reação inflamatória aguda, distúrbio alérgico e doença renal policística.
  18. 18. Uso, de acordo com àa reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a doença responsiva à inibição da atividade de Syk é linfoma e leucemia de célula B.
  19. 19. Método para determinar a presença de Syk em uma amostra caracterizado por compreender contatar a amostra com pelo menos uma entidade química como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 sob condições que permitem a detecção da atividade de Syk, detectar um nível de atividade de Syk na amostra, e a partir disso determinar a presença ou ausência de Syk na amostra.
  20. 20. Método para inibir a atividade de célula B caracterizado por compreender contatar as células expressando Syk com pelo menos uma entidade química como : definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em uma quantidade suficiente para detectavelmente diminuir à atividade de célula B in vitro.
  21. 21. Método Para dnibir e hidrólise de ATP caracterizado —por compreender contatar as células expressando Syk com pelo menos uma entidade química como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em uma quantidade suficiente para detectavelmente diminuir o nível de hidrólise de ATP in vitro.
BRPI0922225-1A 2008-12-08 2009-12-07 Inibidores de syk imidazopirazina, composição farmacêutica, e uso do composto BRPI0922225B1 (pt)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12058708P 2008-12-08 2008-12-08
US61/120,587 2008-12-08
US14051408P 2008-12-23 2008-12-23
US61/140,514 2008-12-23
US24097909P 2009-09-09 2009-09-09
US61/240,979 2009-09-09
PCT/US2009/006445 WO2010068257A1 (en) 2008-12-08 2009-12-07 Imidazopyrazine syk inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BRPI0922225A2 true BRPI0922225A2 (pt) 2020-10-06
BRPI0922225B1 BRPI0922225B1 (pt) 2022-01-11

Family

ID=42242994

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0922225-1A BRPI0922225B1 (pt) 2008-12-08 2009-12-07 Inibidores de syk imidazopirazina, composição farmacêutica, e uso do composto

Country Status (31)

Country Link
US (7) US8455493B2 (pt)
EP (3) EP2373169B1 (pt)
JP (4) JP5567587B2 (pt)
KR (4) KR101748925B1 (pt)
CN (2) CN102307474B (pt)
AU (1) AU2009325132B2 (pt)
BR (1) BRPI0922225B1 (pt)
CA (1) CA2746023C (pt)
CL (1) CL2011001360A1 (pt)
CO (1) CO6390078A2 (pt)
CY (1) CY1118377T1 (pt)
DK (1) DK2716157T3 (pt)
EA (3) EA024140B1 (pt)
ES (2) ES2545610T3 (pt)
HK (3) HK1162250A1 (pt)
HR (1) HRP20161036T1 (pt)
HU (1) HUE030427T2 (pt)
IL (3) IL213365A (pt)
LT (1) LT2716157T (pt)
MX (1) MX2011006091A (pt)
NZ (1) NZ593459A (pt)
PE (2) PE20120058A1 (pt)
PL (2) PL2373169T3 (pt)
PT (2) PT2716157T (pt)
RS (1) RS55055B1 (pt)
SG (1) SG171991A1 (pt)
SI (2) SI2716157T1 (pt)
SM (1) SMT201600267B (pt)
TW (2) TWI478922B (pt)
VN (1) VN28228A1 (pt)
WO (1) WO2010068257A1 (pt)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5496915B2 (ja) 2008-02-13 2014-05-21 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ６−アリール−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体、その製造方法、及びその使用方法
AU2009325133B2 (en) 2008-12-08 2016-02-04 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine Syk inhibitors
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
ES2545610T3 (es) 2008-12-08 2015-09-14 Gilead Connecticut, Inc. Inhibidores de Syk de imidazopirazina
PE20170003A1 (es) * 2009-08-17 2017-03-15 Intellikine Llc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
US9562056B2 (en) * 2010-03-11 2017-02-07 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyridines Syk inhibitors
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2014513686A (ja) 2011-05-10 2014-06-05 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｓｙｋ阻害薬としてのアミノピリミジン
EP2706852B1 (en) 2011-05-10 2018-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
CA2834062A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
WO2013052394A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
US8987456B2 (en) 2011-10-05 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
US9006444B2 (en) 2011-10-05 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
AR090650A1 (es) 2012-04-12 2014-11-26 Alcon Res Ltd Tratamiento para respuestas inflamatorias inducidas por microbios en el ojo
US20130338142A1 (en) * 2012-06-14 2013-12-19 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
EP2863914B1 (en) 2012-06-20 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors
US9487504B2 (en) 2012-06-20 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
EP2863916B1 (en) 2012-06-22 2018-07-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
WO2013192088A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2014028665A1 (en) * 2012-08-14 2014-02-20 Gilead Calistoga Llc Combination therapies for treating cancer
US9353066B2 (en) 2012-08-20 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted phenyl-Spleen Tyrosine Kinase (Syk) inhibitors
WO2014048065A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as syk inhibitors
US9624210B2 (en) 2012-12-12 2017-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyrimidine-containing spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitors
WO2014100314A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9745295B2 (en) 2013-04-26 2017-08-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014176216A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
NZ715776A (en) * 2013-07-30 2017-04-28 Gilead Connecticut Inc Polymorph of syk inhibitors
BR112016001678A2 (pt) * 2013-07-30 2017-09-19 Gilead Connecticut Inc Composição, método de fabricação de um comprimido, comprimido, forma de dosagem unitária, artigo de fabricação, e, uso de uma composição, de um comprimido ou de uma forma de dosagem unitária
SG11201600373YA (en) 2013-07-31 2016-02-26 Gilead Sciences Inc Syk inhibitors
AU2014360537B2 (en) 2013-12-04 2017-09-07 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating cancers
US9822107B2 (en) 2013-12-20 2017-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP3082807B1 (en) 2013-12-20 2018-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP3083560B1 (en) 2013-12-20 2021-10-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9290505B2 (en) * 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
TWI735853B (zh) * 2013-12-23 2021-08-11 美商克洛諾斯生技有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
EP3116506B1 (en) 2014-03-13 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2015187470A1 (en) * 2014-06-04 2015-12-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
TW201617074A (zh) * 2014-07-14 2016-05-16 吉李德科學股份有限公司 Ｓｙｋ（脾酪胺酸激酶）抑制劑
KR20170029580A (ko) 2014-07-14 2017-03-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 암을 치료하기 위한 조합물
TW201639573A (zh) * 2015-02-03 2016-11-16 吉李德科學股份有限公司 有關治療癌症之合併治療
KR20170137200A (ko) * 2015-04-21 2017-12-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Syk 억제제를 사용한 만성 이식편 대 숙주 질환의 치료
US20180201614A1 (en) * 2015-05-12 2018-07-19 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic compounds
CN107709336B (zh) * 2015-06-12 2021-06-22 杭州英创医药科技有限公司 作为Syk抑制剂和/或Syk-HDAC双重抑制剂的杂环化合物
WO2017106564A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Gilead Sciences, Inc. Combination of a jak inhibitor and a syk inhibitor for treating cancers and inflammatory disorders
AU2017304228B2 (en) * 2016-07-28 2021-09-09 QBiotics Pty Ltd Method of treatment
AU2017325844A1 (en) 2016-09-14 2019-03-07 Gilead Sciences, Inc. SYK inhibitors
TW201822764A (zh) 2016-09-14 2018-07-01 美商基利科學股份有限公司 Syk抑制劑
EP3553065A4 (en) * 2016-12-12 2020-07-01 Hangzhou Innogate Pharma Co., Ltd. HETEROCYCLIC CONNECTION AS A SYK INHIBITOR AND / OR SYK-HDAC DOUBLE INHIBITOR
WO2018195471A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors in combination with hypomethylating agents
CN111032630B (zh) * 2017-08-18 2022-12-16 北京韩美药品有限公司 一种化合物，其药物组合物及其用途及应用
US11384082B2 (en) 2017-08-25 2022-07-12 Kronos Bio, Inc. Hydrates of polymorphs of 6-(1H-indazol-6-YL)-N-(4-morpholinophenyl)-2,3-dihydroimidazo[1,2-A]pyrazin-8-amine bisemsylate as Syk inhibitors
EP3665171A1 (en) 2017-10-19 2020-06-17 Bayer Animal Health GmbH Use of fused heteroaromatic pyrrolidones for treatment and prevention of diseases in animals
CN109879878A (zh) * 2017-12-06 2019-06-14 朱允涛 一种氘代的咪唑并吡嗪类脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂
US12012394B2 (en) 2018-02-19 2024-06-18 Washington University Alpha-synuclein ligands
WO2020172431A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of condensed pyrazines as syk inhibitors
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
JP7535600B2 (ja) 2020-06-01 2024-08-16 ナンジン ルイジエ ファーマ シーオー．，エルティーディー． 化合物および脾臓チロシンキナーゼ阻害剤としてのその使用
WO2022064459A1 (en) 2020-09-28 2022-03-31 1ST Biotherapeutics, Inc. Indazoles as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) inhibitors and methods of using same
KR102560178B1 (ko) * 2021-02-10 2023-07-27 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 이미다조[1,5-a]피라진 유도체 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN113480543B (zh) * 2021-07-07 2022-05-17 无锡市第二人民医院 2,6,8-多取代咪唑并[1,2-a]吡嗪及其合成方法和应用
KR20250004665A (ko) * 2022-03-14 2025-01-08 퍼듀 리서치 파운데이션 비장 티로신 키나아제 억제제, 조성물 및 사용 방법
WO2024026260A1 (en) * 2022-07-25 2024-02-01 Celgene Corporation Substituted imidazopyrazine compounds as irak3 binders
WO2024102970A1 (en) * 2022-11-11 2024-05-16 Kronos Bio, Inc. Compounds for modulating syk activity and e3 ubiquitin ligase activity

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2607813B1 (fr) 1986-12-05 1989-03-31 Montpellier I Universite Alkylamino-8 imidazo (1,2-a) pyrazines et derives, leur preparation et leur application en therapeutique
US5137876A (en) 1990-10-12 1992-08-11 Merck & Co., Inc. Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same
DE4327027A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Imidazoazine
DE4337611A1 (de) 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4337609A1 (de) 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyrazincarboxamidderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
FR2711993B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
BR9507200A (pt) 1994-03-25 1997-09-16 Isotechnika Inc Melhora da eficácia de drogas por deuteração
FR2723373B1 (fr) 1994-08-02 1996-09-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Forme purifiee de streptogramines, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
WO1996034866A1 (en) 1995-05-01 1996-11-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo 1,2-a pyridine and imidazo 1,2-a pyridezine derivatives and their use as bone resorption inhibitors
US5593997A (en) 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
US6249495B1 (en) 1997-02-27 2001-06-19 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Stepping motor control method and disk drive apparatus
SE9704404D0 (sv) 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab New compounds
DE19948434A1 (de) 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
JP2001302667A (ja) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
AU2001275076A1 (en) 2000-06-19 2002-01-02 Armin S. Tay Axial position changing transmission mechanism
GB0018473D0 (en) 2000-07-27 2000-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10050663A1 (de) 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
WO2002101221A2 (en) 2000-11-20 2002-12-19 Cryoco, Inc. A method and apparatus for the preparation and usage of a cryogenic propellant or explosive system
DK174233B1 (da) 2000-12-27 2002-10-07 Dss Danish Separation Systems Sanitært spiralfilteranlæg
US20040102455A1 (en) 2001-01-30 2004-05-27 Burns Christopher John Method of inhibiting kinases
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002076985A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
US7003125B2 (en) 2001-09-12 2006-02-21 Seung-Hwan Yi Micromachined piezoelectric microspeaker and fabricating method thereof
EP1476449A1 (en) 2002-02-19 2004-11-17 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
CA2482991A1 (en) 2002-04-19 2003-10-30 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines method of making and method of use thereof
US20040072081A1 (en) 2002-05-14 2004-04-15 Coleman Thomas P. Methods for etching photolithographic reticles
US7288075B2 (en) 2002-06-27 2007-10-30 Ethicon, Inc. Methods and devices utilizing rheological materials
JP2004053714A (ja) 2002-07-17 2004-02-19 Fuji Xerox Co Ltd 画像定着装置及び画像定着方法
US6761361B2 (en) 2002-08-09 2004-07-13 Credo Technology Corporation Drill and drive apparatus with improved tool holder
US20040026867A1 (en) 2002-08-09 2004-02-12 Adams David J. Bearing seal
US7312341B2 (en) 2002-09-09 2007-12-25 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 6-aryl-imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
AR041291A1 (es) 2002-09-19 2005-05-11 Schering Corp Imidazopiridinas como inhibidores de quinasa dependientes de ciclina
CN1694706A (zh) 2002-09-23 2005-11-09 先灵公司 用作依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂的新的咪唑并吡嗪
JP4799864B2 (ja) 2002-09-23 2011-10-26 シェーリング コーポレイション サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのイミダゾピラジン
JP4056346B2 (ja) 2002-09-30 2008-03-05 三洋電機株式会社 非水電解質二次電池
EP1581236B1 (en) 2002-10-29 2013-10-16 Insmed Incorporated Sustained release of antiinfectives
US7189723B2 (en) 2003-02-10 2007-03-13 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
AR043002A1 (es) * 2003-02-18 2005-07-13 Altana Pharma Ag Imidazopirazinas 6-substituidos
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7157460B2 (en) * 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7456393B2 (en) 2003-04-10 2008-11-25 Ge Homeland Protection, Inc. Device for testing surfaces of articles for traces of explosives and/or drugs
US20060183746A1 (en) * 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US7393848B2 (en) 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005019220A2 (en) 2003-08-11 2005-03-03 Cellular Genomics Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
US7236749B2 (en) 2003-10-15 2007-06-26 Honeywell International Inc. Stuck microphone deselection system and method
US20050288295A1 (en) 2003-11-11 2005-12-29 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
WO2005085252A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Biofocus Discovery Limited Imidazo ‘1,2-a’ pyrazine compounds which interact with protein kinases
JP2006099930A (ja) 2004-09-01 2006-04-13 Tdk Corp 情報記録媒体、記録再生装置およびスタンパー
US8145601B2 (en) 2004-09-09 2012-03-27 Microsoft Corporation Method, system, and apparatus for providing resilient data transfer in a data protection system
EP1812439B2 (en) * 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
WO2006053121A2 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1 , 2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
CN101124227A (zh) * 2004-11-10 2008-02-13 Cgi制药有限公司 可用作激酶活性调节剂的咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺
JP4883959B2 (ja) 2005-08-17 2012-02-22 Ｎｔｎ株式会社 回転検出装置および回転検出装置付き軸受
GB0520838D0 (en) * 2005-10-13 2005-11-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20080074963A (ko) 2005-11-10 2008-08-13 쉐링 코포레이션 단백질 키나제 억제제로서의 이미다조피라진
JP4837378B2 (ja) 2006-01-04 2011-12-14 株式会社日立製作所 データの改竄を防止する記憶装置
US7446352B2 (en) 2006-03-09 2008-11-04 Tela Innovations, Inc. Dynamic array architecture
DE102006032495A1 (de) 2006-07-13 2008-02-07 Nokia Siemens Networks Gmbh & Co.Kg Verfahren und Vorrichtung zur Vermeidung von Interferenzen in einem zellulären Funkkommunikationssystem
US20080025821A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Applied Materials, Inc. Octagon transfer chamber
EP2057158B8 (en) 2006-08-30 2015-09-30 Cellzome Limited Triazole derivatives as kinase inhibitors
ES2307402B1 (es) 2006-10-30 2009-09-30 Archivel Farma, S.L. Vacuna profilactica contra la tuberculosis.
US8133895B2 (en) * 2007-05-10 2012-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Fused pyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
CN101952283B (zh) 2007-12-14 2013-04-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 咪唑并[1，2-a]吡啶和咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物
JP5496915B2 (ja) 2008-02-13 2014-05-21 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ６−アリール−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体、その製造方法、及びその使用方法
CA2723237A1 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Peter A. Blomgren Substituted amides, method of making, and use as btk inhibitors
WO2010006947A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenyl-imidazopyridines and pyridazines
TWI453207B (zh) 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
ES2545610T3 (es) 2008-12-08 2015-09-14 Gilead Connecticut, Inc. Inhibidores de Syk de imidazopirazina
AU2009325133B2 (en) 2008-12-08 2016-02-04 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine Syk inhibitors
US20110099133A1 (en) 2009-10-28 2011-04-28 Industrial Technology Research Institute Systems and methods for capturing and managing collective social intelligence information
US9562056B2 (en) 2010-03-11 2017-02-07 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyridines Syk inhibitors
JP5554746B2 (ja) 2011-05-06 2014-07-23 株式会社日立製作所 ガス絶縁母線及びガス絶縁母線の異物除去方法
US20140148430A1 (en) 2012-11-26 2014-05-29 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyridines syk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DK2716157T3 (en) 2016-08-15
EP2716157B1 (en) 2016-05-18
CA2746023C (en) 2018-03-27
EA201190042A1 (ru) 2012-02-28
PE20140975A1 (es) 2014-08-25
JP5832586B2 (ja) 2015-12-16
RS55055B1 (sr) 2016-12-30
CN104744476B (zh) 2017-04-12
IL235837A0 (en) 2014-12-31
TWI529172B (zh) 2016-04-11
US20100222323A1 (en) 2010-09-02
KR101745732B1 (ko) 2017-06-12
PL2716157T3 (pl) 2017-06-30
US20140357627A1 (en) 2014-12-04
EA201690111A1 (ru) 2017-01-30
SMT201600267B (it) 2016-08-31
KR101748925B1 (ko) 2017-06-19
CN102307474A (zh) 2012-01-04
CN104744476A (zh) 2015-07-01
PL2373169T3 (pl) 2015-10-30
SG171991A1 (en) 2011-07-28
EA201400197A1 (ru) 2014-09-30
VN28228A1 (en) 2011-12-26
IL213365A0 (en) 2011-07-31
US20180086769A1 (en) 2018-03-29
TWI478922B (zh) 2015-04-01
EP2373169A1 (en) 2011-10-12
MX2011006091A (es) 2011-11-29
US8765761B2 (en) 2014-07-01
US9120811B2 (en) 2015-09-01
CO6390078A2 (es) 2012-02-29
KR20170013414A (ko) 2017-02-06
CN102307474B (zh) 2015-04-01
HUE030427T2 (en) 2017-05-29
BRPI0922225B1 (pt) 2022-01-11
PT2373169E (pt) 2015-10-05
US20160031894A1 (en) 2016-02-04
WO2010068257A1 (en) 2010-06-17
NZ593459A (en) 2013-09-27
CL2011001360A1 (es) 2012-03-16
US20130237521A1 (en) 2013-09-12
US20140336169A1 (en) 2014-11-13
JP2012510997A (ja) 2012-05-17
CY1118377T1 (el) 2017-06-28
EP2716157A1 (en) 2014-04-09
US9796718B2 (en) 2017-10-24
IL213365A (en) 2014-11-30
IL234326A (en) 2017-09-28
TW201529576A (zh) 2015-08-01
US20130237520A1 (en) 2013-09-12
US9212191B2 (en) 2015-12-15
EP2373169A4 (en) 2012-08-29
SI2716157T1 (sl) 2016-10-28
KR20150004436A (ko) 2015-01-12
EA020461B1 (ru) 2014-11-28
US8455493B2 (en) 2013-06-04
ES2545610T3 (es) 2015-09-14
EP3123864A1 (en) 2017-02-01
TW201033212A (en) 2010-09-16
PT2716157T (pt) 2016-08-23
LT2716157T (lt) 2016-09-12
EA024140B1 (ru) 2016-08-31
AU2009325132A1 (en) 2011-06-30
EP2373169B1 (en) 2015-05-20
KR20110098795A (ko) 2011-09-01
PE20120058A1 (es) 2012-02-02
KR20170066685A (ko) 2017-06-14
HK1211939A1 (en) 2016-06-03
HK1196037A1 (zh) 2014-12-05
HK1162250A1 (en) 2012-08-31
AU2009325132B2 (en) 2016-03-17
ES2590804T3 (es) 2016-11-23
JP5567587B2 (ja) 2014-08-06
CA2746023A1 (en) 2010-06-17
JP6132445B2 (ja) 2017-05-24
US8748607B2 (en) 2014-06-10
JP2017101090A (ja) 2017-06-08
HRP20161036T1 (hr) 2017-06-16
SI2373169T1 (sl) 2015-10-30
JP2014139251A (ja) 2014-07-31
JP2015205935A (ja) 2015-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0922225A2 (pt) inibidores de syk umidazopirazina
AU2009325133B2 (en) Imidazopyrazine Syk inhibitors
AU2013205339A1 (en) Imidazopyrazine syk inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 10A ANUIDADE.

B08G Application fees: restoration [chapter 8.7 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B15K Others concerning applications: alteration of classification

Free format text: AS CLASSIFICACOES ANTERIORES ERAM: A01N 43/60 , A61K 31/495

Ipc: A61K 31/495 (2006.01)

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B25C Requirement related to requested transfer of rights

Owner name: GILEAD CONNECTICUT, INC. (US)

Free format text: A FIM DE ATENDER A TRANSFERENCIA, REQUERIDA ATRAVES DA PETICAO NO 870210023175 DE 11/03/2021, E NECESSARIO APRESENTAR DOCUMENTO NOTARIZADO, ALEM DA GUIA DE CUMPRIMENTO DE EXIGENCIA.

B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 07/12/2009, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.

B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: KRONOS BIO., INC. (US)

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 15A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2804 DE 01-10-2024 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.