BRPI0806473A2 - sal de tosilato de um composto terapêutico e composições farmacêuticas do mesmo - Google Patents

Abstract

SAL DE TOSILATO DE UM COMPOSTO TERAPêUTICO E COMPOSIçõES FARMACéUTICAS DO MESMO A presente invenção é direcionada ao sal de tosilato de trans-N-etil-3-fluoro-3-[3- fluoro-4-(pirrolindin-1-ilmetil)fenil]ciclobutanocarboxamida da Fórmula 1: a solvatos (por exemplo, hidratos) do mesmo, a polimorfos do mesmo, a composições do mesmo e a um método de tratar a depressão, distúrbios do movimento, esquizofrenia, distúrbios da ansie- dade, distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, distúrbio do déficit de atenção (ADD), dis- túrbio do déficit de atenção e hiperatividade (ADHD), distúrbios psicóticos, distúrbios do so- no, obesidade, vertigem, epilepsia, cinetose, doenças respiratórias, alergia, reação da via respiratória induzida por alergia, rinite alérgica, congestão nasal, congestão alérgica, congestão, hipotensão, doença cardiovascular, doenças do trato GL, hiper- e hipo-motilidade e secreção acídica do trato gastrointestinal compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do mesmo.

Description

"SAL DE TOSILATO DE UM COMPOSTO TERAPÊUTICO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DO MESMO"

A presente invenção é direcionada ao sal de tosilato de um composto da fórmula 1, como descrito neste documento, a uma composição farmacêutica compreendendo este sal, e a métodos de tratamento de distúrbios ou condições que podem ser tratadas por antago- nistas de receptores de histamina-3 (H3) utilizando o sal de tosilato.

A Histamina é um mediador bem-conhecido em reações hipersensíveis (por exem- plo, alergias, febre do feno, e asma) que são comumente tratadas com antagonistas de his- tamina ou "anti-histaminas". Tem sido também estabelecido a existência de receptores da histamina em pelo menos dois tipos distintos, referidos como receptores Hi e H2.

Um terceiro receptor de histamina (receptor H3) é confiado para desempenhar uma função na neurotransmissão no sistema nervoso central, onde o receptor H3 pensava-se estar disposto pré-sinapticamente nas extremidades do nervo histaminérgico (Nature. 302, S32 - S37 (1983)). A existência de receptor H3 tem sido confirmada pelo desenvolvimento de agonistas e antagonistas do receptor H3 (Nature. 327, 117 - 123 (1987)) e tem sido subse- qüentemente mostrado para regular a liberação dos neurotransmissores em ambos o siste- ma nervoso central e órgãos periféricos, particularmente os pulmões, sistema cardiovascular e trato gastrointestinal.

Um número de doenças ou condições que pode ser tratado com Iigandos do recep- tor da histamina-3 em que o ligando de H3 pode ser um antagonista, agonista ou agonista parcial, ver: (Imamura et al., Circ. Res.. (1996) 78, 475 - 481); (Imamura et. al., Circ. Res.. (1996) 78, 863 - 869); (Lin et al., Brain Res. (1990) 523, 325 - 330); (Monti et al., Neurops- vchopharmacoloav (1996) 15, 31 35); (Sakai, et al., Life Sei. (1991) 48, 2397 - 2404); (Ma- zurkiewicz - Kwilecki and Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75 - 78); (Panula, P. et al., Neuroscience (1998) 44, 465 - 481); (Wada et al., Trends in Neuroscience (1991) 14, 415); (Monti et al., Eur. J. Pharmacol. (1991) 205, 283); (Haas et al., Behav. Brain Res. (1995) 66, 41 - 44); (De Almeida and Izquierdo, Arch. Int Pharmacodvn (1986) 283, 193 - 198), (Kamei et al , Psvchopharmacoloav (1990) 102, 312 - 318), (Kamei and Sakata, Japan J Pharmacol (1991) 57, 437 - 482), (Schwartz et al , Psvchopharmacoloqy, The Fourth Gen- eration of Proqress. Bloom and Kupfer (eds), Raven Press, New York, (1995) 397), (Shay- witz et al , Psvchopharmacoloqy (1984) 82, 73 - 77), (Dumery and Blozovski, Exp. Brain. Res. (1987) 67, 61 - 69), (Tedford et al., J Pharmacol Exp. Ther. (1995) 275, 598 - 604), (Tedford et al., Soc Neurosci Abstr (1996) 22, 22), (Yokoyama et al., Eur J Pharmacol (1993) 234.129). (Yokoyama and lmuma, CNS Druqs (1996) 5, 321), (Onodera et al., Proq Neuro- bio! (1994) 42, 685), (Leurs and Timmerman, Proq. Druq Res. (1992) 39,127), (The Hista- mine H3 Receptor. Leurs and Timmerman (ed), Elsevier Science, Amsterdam (1998), (Leurs et al., Trends in Pharm. Sei. (1998) 19, 177 - 183), (Phillips et al., Annual Reports in Mediei- nal Chemistrv (1998) 33, 31 - 40), (Matsubara et a!.. Eur. J. Pharmacol. (1992) 224, 145), (Rouleau et al J Pharmacol. Exp. Ther. (1997) 281, 1085), (A Szelag, "Role of histamine H3- receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro", Med. Sei. Monit.. 4(5) 747 - 755, (1998)), (C. Fitzsimons, H. Duran, F. Labombarda, B Molinari and E. Rivera, "Histamine re- ceptors signalling in epidermal tumor cell Iines with H-ras gene alterations", Inflammation Res.. 47 (Suppl 1) S50 - S51, (1998)), (R Leurs, R.C. Vollinga and H. Timmerman, "The me- dicinal chemistry and therapeutic potentials of Iigand of the histamine H3 receptor" Proqress in Drug Research 45: 170, (1995)), (R Levi and NCE Smith "Histamine H3-receptors A new frontier in myocardial ischemia", J Pharm. Exp. Ther. , 292: 825 - 830, (2000)), (Hatta, E , K Yasuda and R Levi, "Activation of histamine H3 receptors inhibits carrier-mediated norepi- nephrine release in a human model of protracted myocardial ischemia", J. Pharm. Exp. Ther.. 283 494 - 500, (1997), (H. Yokoyama and K Imuma, "Histamine and Seizures Implica- tions for the treatment of epilepsy", CNS Drugs. 5(5) 321- 330, (1995)), (K. Hurukami, H. Yo- koyama, K. Onodera, K. Imuma and T. Watanabe, AQ-O 145, "A newly developed histamine H3 antagonist, decreased seizure susceptibility of electrically induced convulsions in mice", Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol.. 17(C) 70 - 73, (1995), (Delaunois A , Gustin P , Garbarg M , and Ansay M , "Modulation of acetylcholine, capsaicin and substance P effects by hista- mine H3 receptors in isolated perfused rabbit lungs", European Journal of Pharmacoloqy 277(2-3) 243-50, (1995)), e (Dimitriadou, et al., "Functional relationship between mast cells and C- sensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat Iung and spleen", Clinicai Science 87(2) 151 - 63, (1994). Tais doenças ou condições incluem distúr- bios cardiovasculares tais como infarto agudo do miocárdio; processos de memória, demên- cia e distúrbios cognitivos tais como doença de Alzheimer e distúrbio do déficit de atenção e hiperatividade; distúrbios neurológicos tais como doença de Parkinson, esquizofrenia, de- pressão, epilepsia, e ataques ou convulsões; câncer tal como carcinoma cutâneo, carcinoma e melanoma da tireóide medular; distúrbios respiratórios tal como asma; distúrbios do sono tal como narcolepsia; disfunção vestibular tal como doença de Meniere; distúrbio gastroin- testinal, inflamação, enxaqueca, cinetose, obesidade, dor, e choque séptico.

Os antagonistas de receptores H3 foram também previamente descritos, por exem- pio WO 03/050099, WO 02/0769252, e Patente U.S. Publicação A1 No. 2005/0171181. O receptor H3 da histamina (H3R) regula a liberação de histamina e outros neurotransmisso- res, incluindo serotonina e acetilcolina. A H3R é relativamente neurônio específico e inibe a liberação de certas nanoaminas tal como a histamina. Os antagonismos seletivos de recep- tores H3R elevam os níveis de histamina no cérebro e inibem tais atividades como consumo de alimento enquanto minimiza conseqüências periféricas não-específicas. Antagonistas do receptor elevam a síntese e a liberação de histamina cerebral e outras nanoaminas. Por este mecanismo, eles induzem uma vivacidade prolongada, função cognitiva melhorada, redução na entrada de alimento e normalização de reflexos vestibulares. Do mesmo modo, apesar de não ser limitado para esta explicação, o receptor é um alvo importante para novos terapêuticos na doença de Alzheimer, alterações de humor e atenção, incluindo o distúrbio do déficit de atenção e hiperatividade (ADHD), deficiências cognitivas, obesidade, vertigem, esquizofrenia, epilepsia, distúrbios do sono, narcolepsia e cinetose, e várias formas de ansi- edade.

A maioria dos antagonistas de receptores H3 de histamina encontra histamina se- melhante no processamento de um anel imidazol que pode ser substituído, como descrito, por exemplo, no WO 96/38142. Compostos neuroativos não-imidazóis tais como histamina beta (Arrang. Eur. J. Pharm. 1985, 111: 72 - 84) demonstraram algumas atividades do re- ceptor H3 de histamina, porém, com potência deficiente. EP 978512 e EP 0982300A2 des- creveram alquilaminas como antagonistas receptores H3 de histamina. WO 02/12224 (Ortho McNeiI Pharmaceuticals) descreve derivados bicíclicos não-imidazóis como Iigandos dos receptores H3 de histamina. Outros antagonistas de receptores têm sido descritos no WO 02/06233.

Compostos que são antagonistas do receptor histamina-3, incluindo trans-N-etil-3- fluoro-3-[3-fluoro-4-(pirrolindin-1-ilmetil)fenil]ciclobutanocarboxamida, e seus sais cloridratos, e outros compostos relacionados, são referidos na Patente U.S. No. de Série 11/5491175, depositada em 13 de outubro de 2006. O pedido acima mencionado, de propriedade em comum com o presente pedido e incorporado aqui por referência em sua totalidade, generi- camente relata sais ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis para os compostos refe- ridos ao presente.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção é direcionada para o sal de tosilato do composto de fórmula 1:

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para solvatos (por exemplo, hidratos) do mesmo, para polimorfos, e para composi- ções farmacêuticas do mesmo. O composto de fórmula 1 pode ser referido ao presente co- mo trans-N-etil-3-fluoro-3-[3-fluoro-4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]ciclobutanocarboxamida, que pode ser referido ao ácido etil amida (trans)-3-fluoro-3-[3-fluoro-4-(pirrolidin-1- ilmetil)fenil]ciclobutanocarboxílico.

Os composto da fórmula 1 é um antagonista do receptor de histamina-3 (H3) e é útil no tratamento de um número de distúrbios, doenças e condições do sistema nervoso cen- tral. Este composto é particularmente útil no tratamento de um distúrbio ou condição sele- cionada a partir do grupo consistindo em depressão, distúrbios de movimento, esquizofrenia, distúrbios da ansiedade, distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, distúrbio do déficit de atenção (ADD), distúrbio do déficit de atenção e hiperatividade (ADHD), distúrbios psicóti- cos, distúrbios do sono, obesidade, vertigem, epilepsia, cinetose, doenças respiratórias, a- lergia, reação da via respiratória induzida por alergia, rinite alérgica, congestão nasal, con- gestão alérgica, congestão, hipotensão, doença cardiovascular, doenças do trato GL, hiper- e hipo-motilidade e secreção acídica do trato gastrointestinal.

A presente invenção refere-se ao sal de tosilato de trans-N-etil-3-fluoro-3-[3-fluoro- 4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]ciclobutanocarboxamida.

Em uma modalidade, o sal de tosilato da invenção é anidro ou quase um anidro, e pode ser um polimorfo.

O sal de tosilato da presente invenção apresenta propriedades, incluindo aquelas de estabilidade e compatibilidade do estado sólido com certos excipientes de formulação do produto pró-fármaco, que o faz superior aos sais previamente conhecidos de trans-N-etil-3- fluoro-3-[3-fluoro-4-(pirrolidin-1 -ilmetil)fenil]-ciclobutanocarboxamida.

O compostos (isto é, fórmula 1) da invenção podem existir em uma continuação dos estados sólidos variando de totalmente amorfos a totalmente cristalinos. O termo "amorfo" refere-se a um estado no qual o material não tem ordem de longo alcance ao nível molecu- lar e, dependendo da temperatura, pode apresentar as propriedades físicas de um sólido ou de um líquido. Tipicamente, tais materiais não dão padrões de difração de raio X distintos e, enquanto apresentando as propriedades de um sólido, são mais formalmente descritos co- mo um líquido. Sob aquecimento, uma mudança das propriedades de sólido para líquido ocorre em que é caracterizada por uma mudança de estado, tipicamente de segunda ordem ("transição para vidro"). O termo "cristalino" refere-se a uma fase sólida na qual o material 25 possui uma estrutura regular interna ordenada no nível molecular e dá um padrão de difra- ção de raio X distinto com picos definidos. Tais materiais quando suficientemente aquecidos irão também apresentar as propriedades de um líquido, porém a mudança de sólido para líquido é caracterizada por uma mudança de fase, tipicamente de primeira ordem ("ponto de ebulição").

O composto (isto é, fórmula 1) da invenção pode também existir nas formas de sol- vatos e não-solvatos. O termo "solvato" é utilizado aqui para descrever um complexo mole- cular compreendendo o composto da invenção e uma ou mais moléculas de solventes far- maceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo "hidrato" é empregado quando o dito solvente for água.

Um sistema de classificação atualmente aceitado para hidratos orgânicos é um que define hidratos de sítio isolado, canal, ou coordenados por íon metálico - ver Polvmorphis- min Pharmaceutical Solids por K. R, Morris (Ed. H. G. Brittain, Mareei Dekker, 1995). Os hidratos de sítio isolado são uns nos quais as moléculas de água são isoladas a partir do contato direto de uma com a outra através de intervenção das moléculas orgânicas. Nos hidratos de canal, as moléculas de água descansam nos canais reticulados onde eles estão próximos às outras moléculas de água. Nos hidratos coordenados por íon metálico, as mo- léculas de água são ligadas ao íon metálico.

Quando o solvente ou a água for estreitamente ligado, o complexo irá ter uma inde- pendência estequiométrica bem-definida de umidade. Quando, por conseguinte, o solvente ou a água for fracamente ligado, como nos solvatos do canal e compostos higroscópicos, o conteúdo de água / solvente será dependente das condições de umidade e secura. Em tais casos, a não-estequiometria será a regra.

Também incluídos dentro do escopo da invenção estão os complexos de multicom- ponentes (outros além de sais e solvatos) em que o pró-fármaco e pelo menos um outro componente estão presentes em quantidades estequiométricas ou não-estequiométricas. Os complexos deste tipo incluem clatratos (complexos da inclusão de pró-fármaco hospedeiro) e co-cristais. Os últimos são definidos tipicamente como complexos cristalinos de constituin- tes moleculares neutros que são ligados juntamente através de interações não-covalentes, mas poderia também ser um complexo de uma molécula neutra com um sal. Os co-cristais podem ser preparados através de cristalização por fusão, pela recristalização de solventes, ou triturando fisicamente os componentes em conjunto - ver Chem. Commum., .17, 1889- 1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004). Para uma revisão geral de complexos de multicomponentes, ver J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269 - 1288, by Haleblian (Agosto de 1975).

O composto da invenção (isto é, fórmula 1) pode também existir em um estado me- somórfico (mesofase ou cristal líquido) quando for sujeito a condições adequadas. O estado mesomórfico é intermediário entre o estado cristalino verdadeiro e o estado líquido verdadei- ro (tanto derretido ou em solução). O aparecimento de mesomorfismo como o resultado de uma mudança na temperatura é descrito como "termotrópico" e que resulta da adição de um segundo componente, tal como água ou outro solvente, é descrito como "liotrópico". Com- postos que possuem o potencial para formar mesofases liotrópicas são descritos como "anfi- fílico" e consistem em moléculas que possuem um grupo cabeça polar iônico (tal como Na+, -COO K+, ou "SO3 Na+) ou não-iônico (tal como -N N+(CH3)3). Para mais informação, ver Crystals and the Polarizinq Microscope by Ν. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Ed- ward Arnold1 1970).

A seguir todas as referências ao composto da fórmula 1 incluem referências aos sais, solvatos, complexos de multicomponentes e cristais líquidos de sais dos mesmos.

O sal de tosilato da invenção é ainda caracterizado por picos de padrão de difração de raio X expresso em termos de 2 como medido com radiação de cobre (dentro das mar- gens de erro indicadas), como apresentado na Tabela 1 e Figura 1, e como discutido neste relatório.

A capacidade higroscópica foi alcançada utilizando uma técnica dinâmica de absor- ção de vapor na qual uma amostra precisamente pesada está sujeita a mudar progressiva- mente a pressão do vapor d'água enquanto registra simultaneamente a mudança do peso. O experimento é conduzido isotermicamente a 25° C.

Outra modalidade da invenção refere-se a uma composição farmacêutica compre- endendo o sal de tosilato do composto da fórmula 1, e um veículo ou excipiente, particular- mente um para o uso no tratamento de depressão, distúrbios do movimento, esquizofrenia, distúrbios da ansiedade, distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, distúrbio do déficit da atenção (ADD), distúrbio do déficit de atenção e hiperatividade (ADHD), distúrbios psicóti- cos, distúrbios do sono, obesidade, enxaqueca, epilepsia, cinetose, doenças respiratórias, alergia, reação da via respiratória induzida por alergia, rinite alérgica, congestão nasal, con- gestão alérgica, congestão, hipotensão, doença cardiovascular, doenças do trato GL, hiper- e hipo-motilidade e secreção acídica do trato gastrointestinal.

A presente invenção refere-se ainda a um método de tratar a depressão, distúrbios do movimento, esquizofrenia, distúrbios da ansiedade, distúrbios cognitivos, doença de Al- zheimer, distúrbio do déficit da atenção (ADD), distúrbio do déficit de atenção e hiperativida- de (ADHD), distúrbios psicóticos, distúrbios do sono, obesidade, enxaqueca, epilepsia, cine- tose, doenças respiratórias, alergia, reação da via respiratória induzida por alergia, rinite alérgica, congestão nasal, congestão alérgica, congestão, hipotensão, doença cardiovascu- lar, doenças do trato gastrointestinal, hiper- e hipo-motilidade e secreção acídica do trato gastrointestinal, compreendendo administrar o sal do composto da fórmula 1 a um mamífero em necessidade de tal tratamento.

A invenção também se refere a um processo para a preparação do sal de tosilato do composto da fórmula 1 compreendendo as etapas de:

(i) contatar o composto da fórmula 1 dissolvido em um solvente adequado com áci- do para-toluenosulfonico (comumente referido como ácido tósico); e

(ii) coletar os cristais formados.

A presente invenção refere-se também ao sal de tosilato de trans-N-etil-3-fluoro-3- [3-fluoro-4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]ciclobutanocarboxamida (1) preparado de acordo com o processo da invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 é o padrão de difração de raio X por pó do sal de tosilato de trans-N-etil- 3-fluoro-3-[3-fluoro-4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]ciclobutanocarboxamida (eixo y é uma conta- gem linear por segundo; X em graus 2-teta) com condições de execução trancada em 2 T/T, início em 3,000 graus, e 40,000 graus, com etapas de 0,040 graus. Tempo da etapa 1 s. - em temperatura ambiente (25° C).

A Figura 2 provê um traço de calorimetria de varredura diferencial (restituindo o [flu- xo de aquecimento (W/g) contra temperatura, eixo superior] para uma amostra de 1,5220 mg do sal de tosilato de trans-N-etil-3-fluoro-3-[3-fluoro-4-(pirrolidin-1- ilmetil)fenil]ciclobutanocarboxamida, executa de 30° C a 5,00° C / min, com os dois exem- plos predominantes, o primeiro a 161,27° C, 100,4 J/g. O derivado do calor é mostrado como o traço menor.

A Figura 3 provê um isotérmico de sorção de umidade do sal de tosilato de trans-N- etil-3-fluoro-3-[3-fluoro-4-(pirrolidin-1 -ilmetil)fenil]ciclobutanocarboxamida, com absorção com a curva (♦) e dessorção como a curva (■), restituindo a porcentagem da mudança em peso como uma função de umidade relativa, utilizando o fluxo cinético através do método (amostra de 8,1 mg, 25° C).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

O composto da fórmula 1 é um antagonista do receptor de histamina-3 (H3), e é útil no tratamento de um número de doenças do CNS, distúrbios e condições. A base livre o composto e seus sais cloridratos podem ser preparados de acordo com o conjunto de méto- dos estabelecidos na Patente U.S. No. de Série 11/549175, depositada em 13 de outubro de 2006 (ver também "Histamine-3 Receptor Antagonists", W02007/049123, a descrição com- pleta da qual está incorporada aqui como sendo totalmente estabelecidos). O sal de tosilato pode ser preparado sob uma variedade de condições diferentes. Em uma modalidade do processo, a base livre do composto da fórmula 1 é preferivelmente dissolvida em um solven- te adequado até completamente dissolvido, imediatamente após o ácido para- toluenosulfonico ser adicionado à solução pelo presente preparada para criar o sal de adi- ção de tosilato da invenção. Solventes apropriados incluem etil acetato, metil acetato, iso- propil acetato, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, terc-butanol, dietil éter, di-ísopropil éter e metil terc-butil éter; preferencialmente etil acetato ou metanol. Em outra modalidade do processo, o contato da solução da fórmula 1 em fase de solução é completado com uma solução de ácido para-toluenosulfonico ou a forma sólida do ácido para-toluenosulfonico.

Preferencialmente, a etapa de contato é realizada sobre um período entre 1 e 24 horas, mais preferencialmente entre 10 e 20 horas, e compreendendo agitar ou misturar a mistura resultante. Uma modalidade preferida do processo é uma em que a etapa (i) do pro- cesso é executada entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente; mais preferencialmente, entre a temperatura ambiente e cerca de 80° C; mais preferencial- mente, o processo é executado entre 25° C e 60° C. O solvente apropriado preferido é etil acetato ou metanol. Preferencialmente, é permitido resfriar a mistura de reação à temperatu- ra ambiente uma vez que a adição de ácido para-toluenosulfônico for completa e permitida agitar para o resíduo do período de reação. Em uma modalidade preferida, favor ver proto- colo do Exemplo 1.

O sal de tosilato do composto da fórmula 1 é apenas levemente higroscópico e possui alta solubilidade aquosa. Estas características combinadas com sua inércia relativa para os excipientes comuns utilizados na formulação farmacêutica o faz altamente apropria- do para uso da formulação farmacêutica.

Caracterização Física

1(a). Cristalinidade

Uma amostra foi preparada em óleo de silício e observada sob luz com polarização cruzada. A amostra foi cristalina e contém partículas formadas por prisma irregular altamen- te birrefringente com alguns agregados. Nenhum material amorfo foi observado na amostra.

1(b). Padrões de Difracão de raio X por pó

Um padrão de difração de raio X foi coletado para o sal de tosilato da invenção, uti- lizando um difractômetro Bruker D500 (Madison, Wisconsin) equipado com uma fonte de radiação de cobre, fendas fixas (divergência de 1,0 mm, diafragma 1,0 mm, e recepção de 0,6 mm) e um detector de estado sólido Solex. Os dados foram coletados na configuração teta goniômetro de dois-tetas (2 ) a partir de um detentor de amostra de chapa plana no comprimento de onda Ka1 = 1,54056 e Ka2 = 1,54439 (intensidade relativa 0,5) de 3,0 a 40,0 graus dois-teta utilizando um tamanho de etapa de 0,040 graus e um tempo de etapa de um segundo. A voltagem e amperagem do tudo de raio X foram ajustados em 40 kV e 30mA respectivamente.

Os dados foram coletados e analisados utilizando software Bruker DIFFRAC Plus. As amostras foram preparadas os colocando em um detentor de quartzo. (É notado que um difractômetro Buker D500 é similar em operação ao modelo Siemans D5000). Os resultados foram resumidos na Tabela 1 que fornece os valores de dois-teta e intensidades relativas para todas as reflexões (linhas) que possuem uma intensidade relativa maior ou igual a 7% utilizando uma largura de reflexão de 0,30 e um limite de 4,0.

Tabela 1. Reflexões de Difração de raio X por Pós para o Sal de Tosilato

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•A intensidade relativa pode variar dependendo do tamanho e forma da partícula.

A presente invenção inclui o sal de tosilato do composto da fórmula 1 em que os principais picos dos padrões de difração de raio X expressos em termos de 2 como medido com radiação de cobre (Kct1 = 1,54056, Ka2 = 1,54439) inclui qualquer combinação dos pi- cos na Tabela 1 e como apresentado na Figura 1. Por exemplo, a presente invenção inclui o sal de tosilato do composto de fórmula 1 em que os principais picos dos padrões de difração de raio X expressos em termos de 2 (± 0,2) incluem, por exemplo, 8,959; 13,816; 15,515; 17,991, 18,523; 19,741; 20,250; 21,054; 21,995; 22,590; 24,409; 25,327; 26,328; e 28,050 ou qualquer subconjunto dos mesmos ou picos individuais dos mesmos, por exemplo, 8,959; 13,816; 15,515; e 17,991, em conjunto ou individualmente. O material testado foi determina- do para ser totalmente cristalino.

2. Análise Térmica

A calorimetria de varredura diferencial identificou um evento endotérmico único com uma temperatura de começo de aproximadamente 161° C. (ΔΗ = 100,4 J/g), seguido por um evento exotérmico iniciando com cerca de 175° C (ver Figura 2). Isto é consistente com o derretimento e decomposição do material vistos durante a microscopia de fusão em estágio quente.

A microscopia de fusão em estágio quente foi conduzida sem óleo de silício, e as partículas foram observadas sob luz com polarização cruzada com aquecimento a 225° C, utilizando um estágio Temperatura de Linkam variável. O derretimento das partículas do prisma ocorreu em cerca de 165° C, e o derretimento foi completado por 168° C. Nenhum outro evento foi detectado e nenhuma cristalização foi observada como a lâmina foi resfriada à temperatura ambiente.

3. Capacidade Hiqroscópica

Durante o ciclo de secagem inicial (25° C, 1% RH), foi observada menos que 0,1% de perda de peso, a qual é consistente com uma forma de anidro não-higroscópico. Um au- mento de peso aproximado de 0,06% foi detectado pela análise DVS quando uma amostra foi exposta a umidades relativas de 5% a 90% a 25° C. A fase de dessorção imitou a fase de sorção quando a umidade relativa foi diminuída para 5% (ver Figura 3). Adicionalmente, o padrão de difração de raio X por pó para a amostra após testar a capacidade higroscópica combinou o padrão da amostra anterior àquele do teste.

4. Solubilidade Aguosa

A informação a seguir foi determinada em relação à solubilidade aquosa. O sal de tosilato da invenção possui uma solubilidade maior que 10 mg/mL em 0,1 M de solução sali- na tamponada com fosfato (pH final 6,5), uma solubilidade maior que 11 mg/mL em 0,1 M de solução salina tamponada com fosfato com 0,5 por cento em peso de sais tauracolato de sódio / fosfatidil colina a um pH final de 6,5; e 23,6 mg/mL em água não-tamponada (pH final 3,8). Estes valores representam a solubilidade do composto cristalino determinado através de análise RP-HPLC após sujeitar a mistura média de pró-fármaco a um programa de varia- ção cíclica de temperatura (40° C por 8 horas, 15° C por 5 horas, e 25° C por 12 horas).

O sal de tosilato da presente invenção pode ser provido, por exemplo, como buchas sólidas, pós, ou películas através de métodos tais como precipitação, cristalização, Iiofiliza- ção, secagem por atomização, ou secagem por evaporação. A secagem por microondas ou radiofreqüência pode ser utilizada para este propósito.

O sal de tosilato pode ser administrado sozinho ou em combinação com um ou mais outros compostos da invenção ou em combinação com um ou mais outros pró- fármacos (ou como qualquer combinação do mesmo). Em geral, eles serão administrados como uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente acei- táveis. O termo "excipiente" é utilizado aqui para descrever qualquer outro ingrediente além dos do(s) composto(s) da invenção. A escolha do excipiente irá a uma longa extensão de- pendendo de fatores tais como o modo específico de administração, o efeito do excipiente na solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem.

As composições farmacêuticas adequadas para a entrega dos compostos da pre- sente invenção e métodos para sua preparação serão prontamente aparentes àqueles ver- sados na técnica. Tais composições e métodos para sua preparação podem ser encontra- dos, por exemplo, em Reminqton's Pharmaceutical Sciences. 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).

O sal da invenção pode ser administrado oralmente. A administração oral pode en- volver deglutição, para que o composto entre no trato gastrointestinal, e /ou administração bucal, lingual, ou sublingual pelas quais o composto entra diretamente no fluxo sangüíneo a partir da boca.

Formulações apropriadas para administração oral incluem sistemas sólido, semi- sólido e líquido tais como comprimidos; cápsulas macias ou rígidas contendo multi ou nano- partículas, líquidos, ou pós; partilhas (incluindo completada por líquido); gomas; géis; formas de dosagem de rápida dispersão; películas; óvulos; pulverizadores; e atadura bucal / muco- adesiva.

As formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregadas como preenchedores em cápsulas macias ou rígidas (feitas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose) e tipicamente compreendem um veículo, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metilcelulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão. As formulações líquidas também podem ser preparadas através da reconstituição de um sólido, por exemplo, de um sachê.

O sal da invenção pode também ser utilizado em formas de dosagem de rápida dis- solução, rápida desintegração tais como descritas em Expert Opinion in Therapeutic Pa- tents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001).

Para formas de dosagem em comprimido, dependendo da dose, o pró-fármaco po- de constituir de 1 por cento em peso a 80 por cento em peso da forma de dosagem, mais tipicamente de 5 por cento em peso a 60 por cento em peso da forma de dosagem. Em adi- ção ao pró-fármaco, os compirmidos geralmente contêm um desintegrante. Exemplos de desintegrantes incluem sódio amido glicolato, sódio carboximetil celulose, cálcio carboximetil celulose, croscarmelose sódio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulose, celulose microcristalina, hidroxiprol celulose substituída por alquila inferior, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. Em geral, o desintegrante irá compreender de 1% em peso a 25 % em peso, preferencialmente de 5% em peso a 20% em peso da forma de dosagem.

Os Iigantes são geralmente utilizados para transmitir qualidades coesivas a uma formulação em comprimido. Ligantes apropriados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré- gelatinoso, hidroxipol celulose e hidroxipol metilcelulose. Os comprimidos também podem conter diluentes, tais como Iactose (monohidrato, monohidrato seco por atomização, anidro e ós similares), manitol, xilitol, dextrose, sucrose, sorbitol, celulose microcristalina, dihidrato de amido e cálcio dibásico fosfato.

Os comprimidos podem também compreender opcionalmente agentes tensoativos, tais como sódio Iauril sulfato e polisorbato 80, e glidantes tais como dióxido de silício e talco. Quando presente, os agentes tensoativos podem compreender de 0,2% em peso a 5 % em peso do comprimido, e os glidantes podem compreender de 0,2 % em peso a 1 % em peso do comprimido.

Os comprimidos também contêm em geral lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, fumarato de sódio estearil, e misturas de estearato de magnésio com sulfato de sódio lauril. Os lubrificantes geralmente compreende- ram de 0,25 % em peso a 10 % em peso, preferencialmente de 0,8 % em peso a 3 % em peso do comprimido.

Outros possíveis ingredientes incluem agentes antioxidantes, corantes aromatizan- tes, e agentes conservantes e agentes de mascaramento de sabor. Os comprimidos exemplares contêm acima de cerca de 80 % de pró-fármaco, de cerca de 10 % em peso a 90 % em peso de ligante, de cerca de 0 % em peso a cerca de 85 % em peso de diluente, de cerca de 2 % em peso a cerca de 10 % em peso de desintegran- te, e de cerca de 0,25 % em peso a cerca de 10 % em peso lubrificante.

As misturas de comprimidos podem ser prensadas diretamente ou por rolo para formar comprimidos. Misturas ou porções de comprimidos podem alternativamente ser úmi- do·, seco-, ou derretido-granulado, derretido congelado, ou extrudado antes de serem pren- sados em comprimido. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não-revestida, ela pode ainda ser encapsulada.

A formulação dos comprimidos é discutida em Pharmaceutical Dosage Forms; Ta- blets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Mareei Dekker, New York, 1980).

As películas orais consumíveis para uso de humano ou veterinário são tipicamente formas de dosagem de películas finas flexíveis solúveis em água ou incháveis em água que podem ser rapidamente dissolvidas ou mucoadesivas e tipicamente compreendem um com- posto de fórmula 1, um polímero formador de película, um ligante, um solvente, um umec- tante, um plastificante, um estabilizador ou emulsificador, um agente modificador de viscosi- dade e um solvente. Alguns componentes da formulação podem desempenhar mais que uma função.

O composto de fórmula 1 pode ser solúvel ou insolúvel em água. Um composto so- lúvel em água tipicamente compreende de 1 % em peso a 80 % em peso, mais tipicamente de 20 % em peso a 50 % em peso, de solutos. Compostos menos solúveis podem compre- ender uma proporção maior da composição, tipicamente acima de 88 % em peso dos solu- tos. Alternativamente, o composto da fórmula 1 pode ser em forma de esferas multiparticu- ladas.

O polímero formador de película pode ser selecionado de polissacarídeos naturais, proteínas, ou hidrocolóides sintéticos e está tipicamente presente na faixa de 0,01 a 99 % em peso, mais tipicamente na faixa de 30 a 80 % em peso.

Outros possíveis ingredientes incluem antioxidantes, corantes, fortificantes de aro- mas e sabor, conservantes, agentes estimulantes salivares, agentes de resfriamento, co- solventes (incluindo óleos), emolientes, agentes de volume, agentes anti-espumantes, agen- tes tensoativos e de mascaramento de sabor.

As películas de acordo com a invenção são tipicamente preparadas através de se- cagem por evaporação de películas aquosas finas revestidas por um suporte para apoio descartável ou papel. Isto pode ser feito em uma estufa de secagem ou túnel, tipicamente um combinado de cobertor secador, ou por liofilização ou a vácuo.

As formulações sólidas para administração oral podem ser formuladas para serem liberadas de forma imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada inclu- em liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.

As formulações de liberação modificada apropriadas para o propósito da invenção são descritas na Patente U.S. No de série 6,106,864. Os detalhes de outras tecnologias a- propriadas de liberação tais como partículas de altas dispersões de energia e osmóticas e revestidas são para ser encontradas em Pharmaceutical Tecnology On-line, 25(2), 1 -14, by Verma et al (2001). O uso de goma elástica para alcançar a liberação controlada é descrito no WO 00/35298.

O sal de tosilato da invenção pode também ser administrado diretamente no fluxo sangüíneo, nos músculos, ou nos órgãos internos. Dispositivos apropriados para administra- ção parenteral incluem intravenoso, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intra-uretal, intratermal, intracranial, intramuscular, intra-sinovial e subcutâneos. Dispositivos apropriados para administração parenteral incluem injetores com agulha (incluindo microa- gulhas), injetores livres de agulhas e técnicas de infusão.

As formulações parenteraís são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes tais com sais, carboidratos e agentes tamponantes (preferencialmente a um pH de a partir de 3 a 9), mas, para algumas aplicações, elas podem ser mais adequadamente formuladas como uma solução estéril não-aquosa ou como uma forma seca para ser utiliza- da em conjunto com um veiculo tal como água estéril, livre de pirogênio.

A preparação de formulações parenteraís sob condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode ser prontamente acompanhada utilizando técnicas padrão farmacêuticas bem-conhecidas daqueles versados na técnica.

A solubilidade do sal de tosilato utilizado na preparação de soluções parenteraís pode ser acrescida pelo uso de técnicas de formulação apropriadas, tal como a incorpora- ção de agentes fortalecedores de solubilidade.

As formulações para administração parenteral podem ser formuladas para serem li- beradas de forma imediata e/ou modificada. As formulações liberadas de forma modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada. Desse modo, os compostos da invenção podem ser formulados como uma suspensão ou como um sólido, semi-sólido, ou líquido tixotrópico para administração como um depósito implantado fornecendo liberação modificada do composto ativo. Exemplos de tais formula- ções incluem stents revestidos por pró-fármacos e semi-sólidos e suspensões compreen- dendo microesferas de ácido poli (di-lactic-coglicólico) carregadas de pró-fármaco.

O sal de tosilato da invenção pode também ser administrado topicamente, (intra) dermicamente, ou transdermicamente para a pele ou mucosa. Formulações típicas para este propósito incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, pomadas, polvilhamento de pós, fertilização (dressing), espumas, películas, ataduras de pele, wafers, implantes, es- ponjas, fibras, bandagens e microemulsões. Lipossomas também podem ser utilizados. Vei- culos típicos incluem álcool, água, óleo mineral, vaselina líquida, vaselina branca, glicerina, polietileno glicol e propileno glicol. Fortalecedores de penetração podem ser incorporados - ver, por exemplo, J. Pharm. Sci., 88_(10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999).

Outros meios de administração tópica incluem liberação por eletroporação, iontofo- rese, fonoforese, sonoforese e injeção com microagulha ou livre de agulha (por exemplo, Powderject™, Bioject™, etc.).

Formulações para administração tópica podem ser formuladas para serem libera- das de forma imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.

O sal de tosilato da invenção pode também ser administrado intranasalmente ou por inalação, tipicamente na forma de um pó seco (tanto sozinho como em mistura, por e- xemplo, em uma mistura seca sem lactose, ou como uma partícula componente misturada, por exemplo, misturada com fosfolipídios, tais como fosfatidilcolina) a partir de um inalador de pó seco, como um pulverizante aerosol de um recipiente pressurizado, bomba, pulveriza- dor, atomizador (preferencialmente como um atomizador utilizando eletrohidrodinâmicas para produzir uma neblina fina) ou nebulizador, com ou sem o uso de um propulsor, tal co- mo 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, ou como gotas nasais. Pa- ra uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, chitosano ou ciclodextrina.

O recipiente pressurizado, a bomba, o pulverizador, atomizador, ou nebulizador contêm uma solução ou suspensão do(s) composto(s) da invenção compreendendo, por exemplo, etanol, etanol aquoso, ou um agente alternativo apropriado para dispersão, solubi- lização, ou liberação prorrogada do ativo, um propulso como solvente e um tensoativo op- cional, tal como triolato de sorbitano, ácido oléico, ou um ácido oligoláctico.

Antes de usar em uma formulação de pó seco ou de suspensão, o produto pró- fármaco é micronizado para um tamanho apropriado para liberação por inalação (tipicamen- te menos que 5 mícrons). Isto pode ser alcançado por qualquer método de conumitação apropriado, tal como moagem por jato em espiral, moagem por jato em leito fluidizado, pro- cessamento por fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneização de alta pressão, ou pulverização por atomização.

Cápsulas (feitas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose), ampolas e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados para conter uma mistura de pós do composto da invenção, uma base em pó adequada tal como lactose ou amido e um modificador de desempenho tal como /-leucina, manitol, ou estearato de mag- nésio. A lactose pode ser anídrica ou em forma de monohidrato, preferencialmente o último. Outros excipientes apropriados incluem dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sucrose e trealose. Uma formulação de solução adequada para uso em um atomizador utilizando ele- trohidrodinâmicas para produzir uma mistura fina pode conter de 1 pg a 20 mg do composto da invenção por atuação e o volume de atuação pode variar de 1 μl a 100 μl. Uma formula- ção típica pode compreender um composto da fórmula 1, propileno glicol, água estéril, eta- nol e cloreto de sódio. Solventes alternativos que podem ser utilizados ao invés de propileno glicol incluem glicerol e polietileno glicol.

Os aromatizantes apropriados tais como mentol e levomentol, ou adoçantes, tais como sacarina ou sacarina sódica, podem ser adicionados àquelas formulações da invenção pretendidas para administração intranasal / inalada.

As formulações para administração intranasal / inalada podem ser formuladas para serem liberadas de forma imediata e/ou modificada utilizando, por exemplo, PGLA. As for- mulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, contro- lada, direcionada e programada.

No caso de inaladores e aerosóis de pós secos, a unidade de dosagem é determi- nada por meio de uma válvula que distribui uma quantidade medida. As unidades de acordo com a invenção são tipicamente dispostas para administrar uma dose medida ou "sopro" ("puff") contendo de 1 μιτι a 20 mg do composto da fórmula 1. A dose diária total será tipi- camente na faixa de 1 mg a 200 mg que pode ser administrada em uma dose única ou, mais usualmente, como doses divididas por todo o dia.

O sal de tosilato da invenção pode ser administrado por via retal ou vaginal, por e- xemplo, na forma de supositórios, pessários, ou enema. A manteiga de cacau é uma base tradicional do supositório, mas várias alternativas podem ser utilizadas como apropriadas.

As formulações para administração retal / vaginal podem ser formuladas para se- rem liberadas de forma imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.

O sal de tosilato da invenção pode também ser administrado diretamente aos olhos ou aos ouvidos, tipicamente na forma de gotas de uma suspensão micronisada ou solução em solução salina estéril, pH ajustado, isotônica. Outras formulações apropriadas para ad- ministração ocular e auricular incluem pomadas, géis, implantes biodegradáveis (por exem- pio, esponja de gel absorvível, colágeno) e não-biodegradáveis (por exemplo, silicone), wa- fers, lentes e sistemas de partículas ou vesicular, tais como niossomas ou lipossomas. Um polímero tal como um ácido poliacrílico de ligação reticulada, polivinilálcool, ácido hialurôni- co, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, ou metil celulose, ou um polímero heteropolisacarídeo, por exemplo, goma gelana, pode ser incorporada juntamente com um conservante, tal como cloreto de benzalcônio. Tais formu- lações podem também ser distribuídas por iontoforese.

As formulações para administração ocular / auricular podem ser formuladas para serem liberadas de forma imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada ou programada.

O sal de tosilato da invenção pode ser combinado com entidades macromolecula- res, tais como ciclodextrina e derivados adequados do mesmo ou polímeros contendo polie- tileno glicol, a fim de melhorar sua solubilidade, taxa de dissolução, mascaramento de sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para uso em quaisquer dos modos de administração acima-mencionados.

Os complexos de pró-fármacos de ciclodextrina, por exemplo, são descobertos para serem em geral úteis para a maioria das formas de dosagens e vias de administração. Am- bos os complexos de inclusão e não-inclusão podem ser utilizados. Como uma alternativa para direcionar a complexação com o pró-fármaco, a ciclodextrina pode ser utilizada como um vício auxiliar, isto é, um veículo, diluente, ou solubilizador. Mais comumente utilizando para este propósito são alfa-, beta-, e gama-ciclodextrinas, exemplos dos quais podem ser encontrados em International Patent Applications Nos. WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148.

Considerando que como pode ser desejável administrar uma combinação de com- postos ativos, por exemplo, para o propósito de tratar uma doença específica ou condição, está dentro do escopo da presente invenção que duas ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma das quais contenha um composto de acordo com a invenção, possam con- venientemente ser combinadas na forma de um kit apropriado para co-administração das composições.

Desse modo, o kit da invenção compreende duas ou mais composições farmacêuti- cas, pelo menos uma das quais contendo o sal de tosilato de acordo com a invenção, e meios para reter separadamente as ditas composições, tal como um recipiente, garrafas divididas, ou pacote dividido por papel alumínio. Um exemplo de tal kit é a embalagem de ampolas familiares utilizada para empacotamento de comprimidos, cápsulas e similares.

O kit da invenção é particularmente apropriado para administração de diferentes formas de dosagens, por exemplo, oral e parenteral, para administrar as composições sepa- radas em diferentes intervalos de dosagens, ou para titular as composições separadas con- tra uma outra. Para ajudar a conformidade, o kit tipicamente compreende direções para ad- ministração e pode ser fornecido com um assim chamado auxílio da memória.

O sal de tosilato da invenção pode ser administrado tanto por via oral, transdérmica (por exemplo, através do uso de uma pastilha), intranasal, sublingual, retal, parenteral ou via tópica. A administração oral e transdérmica são preferidas. O sal ativo é, mais desejada- mente, administrado em dosagem variando de cerca de 0,001 mg/Kg até para cerca de 50 mg/Kg por dia, preferencialmente de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 50 mg/Kg por dia em doses únicas ou divididas, embora as variações venham a ocorrer necessariamente depen- dendo do peso e condição do indivíduo sendo tratado e a via específica da administração escolhida. No entanto, um nível de dosagem que seja na faixa de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 10 mg/Kg do peso corporal por dia é mais desejavelmente empregado. As varia- ções podem ocorrer, todavia, dependendo do peso e condição das pessoas sendo tratadas e suas reações individuais para o dito medicamento, bem como do tipo de formulação far- macêutica escolhido e o período e intervalo de tempo durante o qual tal administração é realizada. Em alguns exemplos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa aci- ma mencionada podem ser mais que adequados, enquanto que em outros casos doses mui- to grandes podem ser empregadas sem causar efeitos colaterais prejudiciais, é provido que tais doses muito grandes são primeiro divididas em várias pequenas doses para administra- ção ao longo do dia. As quantidades de dosagem estabelecidas nesta descrição e nas rei- vindicações em anexo podem ser utilizadas, por exemplo, para um indivíduo humano médio possuindo um peso de cerca de 60 Kg a cerca de 70 Kg. Os versados na técnica serão prontamente capazes de determinar qualquer variação na quantidade de dosagem que pode ser requerida para um indivíduo cujo peso caia para fora da faixa de cerca de 60 Kg a cerca de 70 Kg, tal como recém-nascidos e os idosos, baseado no histórico médico do indivíduo. As combinações farmacêuticas podem ser administradas em um regime de acima de 6 ve- zes por dia, preferencialmente 1 a 3 vezes por dia, tal como 2 vezes por dia ou uma vez dia- riamente.

Para evitar dúvida, as referências aqui ao "tratamento" incluem referências ao tra- tamento curativo, paliativo e profilático.

O seguinte exemplo ilustra o método e composto da presente invenção. Será en- tendido, no entanto, que a invenção não é limitada ao Exemplo específico.

Exemplo 1

Exemplo 1 - Sal de tosilato de trans-N-etil-3-fluoro-3-fluoro-3-r3-fluoro-4-(pirrolidin- 1-ilmetiOfenill-ciclo-butanocarboxamida

Uma solução de ácido p-toluenosulfônico (2.500, 13,14 mmol) em etil acetato (70 mL) foi adicionada por 20 min a uma solução agitada de trans-N-etil-3-fluoro-3-fluoro-3-[3- fluoro-4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]-ciclo-butanocarboxamida (4,18 g, 12,97 mmol) em etil ace- tato (35 mL). A mistura resultante foi agitada por uma hora adicional. O precipitado branco foi filtrado, enxaguado com EtOAc e seco ao ar para permitir 6,32 g de sal de tosilato. Este material foi dissolvido em metanol e filtrado para remover partículas e re-concentrados. O sólido resultante foi dissolvido em ~ 12-14 mL de metanol com brando aquecimento. Etil acetato (75 mL) foi adicionado sobre 20 min. e então a mistura foi agitada por uma hora à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado, enxaguado com etil acetato e seco ao ar para render 5,59 g de ácido (trans)-3-fluoro-3-[3-fluoro-4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]-ciclo- butanocarboxílico etilamida sal de tosilato como água, pó cristalino. 1H NMR (CDCI3) δ 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2Η), 7,65 (t, J = 7,9 Hz, 1 Η), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 7,15 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,52 (br s, 1 H), 4,28 (d, J = 5,4 Hz1 2H), 3,68 - 3,37 (m, 2H), 3,33 - 3,18 (m, 3H), 2,97 - 2,88 (m, 2H), 2,84 - 2,57 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,27 - 1,96 (m, 4H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

13C NMR (CDCI3) δ 173,8, 161 3 (d, Jc-F = 248,7 Hz), 147,4 (dd, JC.F = 24,1, 7,5 Hz), 142,4, 140,4, 133,5, 129,1, 126,0, 121,7 (d, JC.F = 6,0 Hz), 116,4 (d, JC.F = 14,3 Hz), 112,6 (dd, Jcf = 23,3, 9,0 Hz), 96,7 (d, JC.F = 197,6 Hz), 53,4, 50,4, 39,0, 38,7, 34,7, 32,6, 23,0, 21,52, 14,9.

A análise elementar calculada para C18H24F2N20*C7H803S: C 60,71, H 6,52, N 5,66, F 7,68, S 6,48. Encontrado: C 60,55 (60,52, 60,57), H 6,40 (6,35, 6,44), N 5,58 (5,56, 5,59), F 7,67 (7,78, 7,55), S 6,68; com um peso molecular de 494,61 g/mol que é consisten- te com um sal anidro mono-tosilato.

Claims (12)

1. Sal de tosilato, CARACTERIZADO por ser de trans-N-etil-3-fluoro-3-[3-f!uoro-4- (pirrolidin-1-ilmetil)-fenil]-ciclobutanocarboxamida.

2. Sal de tosilato, CARACTERIZADO por ser de um composto da fórmula 1

3. Sal de tosilato, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, possuindo um padrão de difração de raio X, onde é substancialmente CARACTERIZADO por um pico do padrão de difração de raio X como medido com radiação de cobre (Ko1 = 1,54056, Ko2 = 1,54439) a um -2 de 8,959 ±0,2.

4. Sal de tosilato, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, possuindo um padrão de difração de raio X, onde é substancialmente CARACTERIZADO por um pico do padrão de difração de raio X como medido com radiação de cobre (KffI = 1,54056, Kff2 = 1,54439) a um -2 de 17,991 ±0,2.

5. Sal de tosilato, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, possuindo um padrão de difração de raio X, onde é substancialmente CARACTERIZADO por um pico do padrão de difração de raio X como medido com radiação de cobre (Kffi = 1,54056, Kff2 = 1,54439) a um -2 de 21,054 ±0,2.

6. Sal de tosilato, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, possuindo um padrão de difração de raio X, onde é substancialmente CARACTERIZADO por um pico do padrão de difração de raio X como medido com radiação de cobre (Kff1 = 1,54056, Kff2 = 1,54439) a um -2 de 22,590 ± 0,2.

7. Sal de tosilato, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, possuindo um padrão de difração de raio X, onde é substancialmente CARACTERIZADO por um pico do padrão de difração de raio X como medido com radiação de cobre (Kffi = 1,54056, Kff2 = 1,54439) a um -2 de 28,050 ± 0,2.

8. Sal de tosilato, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, possuindo um padrão de difração de raio X, onde é substancialmente CARACTERIZADO por um pico do padrão de difração de raio X como medido com radiação de cobre (KffI = 1,54056, Kff2 = 1,54439) a um -2 de 15,515 (±0,2).

9. Sal de tosilato, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, possuindo um padrão de difração de raio X, onde é substancialmente CARACTERIZADO por um pico do padrão de difração de raio X como medido com radiação de cobre (Kff1 = 1,54056, Kff2 = 1,54439) a 2 de: 8,959; 15,515; 17,991; 21,054; 22,590; e 28,050.

10. Sal de tosilato, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é anidro.

11. Composição farmacêutica compreendendo um sal de tosilato, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de ser um veículo farma- ceuticamente aceitável.

12. Método de tratar a depressão, distúrbios do movimento, esquizofrenia, distúr- bios da ansiedade, distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, distúrbio do déficit de aten- ção (ADD), distúrbio do déficit de atenção e hiperatividade (ADHD), distúrbios psicóticos, distúrbios do sono, obesidade, vertigem, epilepsia, cinetose, doenças respiratórias, alergia, reação da via respiratória induzida por alergia, rinite alérgica, congestão nasal, congestão alérgica, congestão, hipotensão, doença cardiovascular, doenças do trato GL1 hiper- e hipo- motilidade e secreção acídica do trato gastrointestinal em um mamífero, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de tosilato de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2.