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BRPI0710817A2 - piridona sulfonamidas e piridona sulfamidas como inibidores mek - Google Patents

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BRPI0710817A2
BRPI0710817A2 BRPI0710817-6A BRPI0710817A BRPI0710817A2 BR PI0710817 A2 BRPI0710817 A2 BR PI0710817A2 BR PI0710817 A BRPI0710817 A BR PI0710817A BR PI0710817 A2 BRPI0710817 A2 BR PI0710817A2
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BR
Brazil
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alkyl
optionally substituted
hydroxy
halogen
Prior art date
Application number
BRPI0710817-6A
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Inventor
Yung-Hyo Koh
Zhi Hong
Jean-Michel Vernier
Suetying Chow
Shungi Yan
Original Assignee
Ardea Biosciences Inc
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Publication date
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Abstract

PIRIDONA SULFONAMIDAS E PIRIDONA SULFAMIDAS COMO INIBIDORES MEK.A presente invenção refere-se a -N-(orto fenilamino dihidropiridil) sulfonamidas e N-(orto fenhlamino dihidropiridil),N'-alquila sulfamidas em que são inibidores MEK e são utilizados no tratamento do câncer e outras distúrbios hiperproliferativos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PIRIDONASULFONAMIDAS E PIRIDONA SULFAMIDAS CQMO INIBIDORES MEK11.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício do pedido provisional U.S. N560/793.129, depositado em 18 de abril de 2006, cujo pedido é incorporadoneste documento por referência.Campo da Invenção
Esta invenção refere-se a N-(orío fenilamino dihidropiri-dil)sulfonamidas e N-(orto fenilamino dihidropiridil),N'-alquila sulfamidas quesão inibidores MEK e são úteis no tratamento de doenças inflamatórias, cân-cer e outras distúrbios hiperproliferativos.Antecedentes da Invenção
Oncogenes - genes que contribuem para a produção de câncer -são geralmente formas mutantes de certos genes celulares normais ("proto-oncogenes"). Oncogenes muitas vezes codificam versões anormais doscomponentes da via de sinalização, tais como, receptores tirosina quinases,serina treonina-quinases ou moléculas sinalizadoras a jusante. As moléculassinalizadoras a jusante centrais são proteínas Ras1 em que estão ancoradasna superfície interior das membranas citoplasmáticas, e em que hidrolisaligação guanosina trifosfato (GTP) para guanosina difosfato (GDP). Quandoativados por um fator de crescimento, receptores de fator de crescimentoiniciam uma cadeia de reações que leva à ativação da atividade de troca donucleotídeo guanina em Ras. Ras alterna entre um estado "ligado" ativo comuma ligação GTP (a seguir "Ras.GTP") e um estado "desligado" inativo comuma ligação GDP. O estado "ligado" ativo Ras.GTP, liga e ativa proteínasque controlam o crescimento e diferenciação de células.
Por exemplo, na "cascata proteína quinase ativada mitogenica-mente (MAP quinase)", Ras.GTP conduz à ativação de uma cascata de seri-na/treonina quinases. Um dos vários grupos quinases conhecido para reque-rer uma Ras.GTP para sua própria ativação é a família Raf. As proteínas Rafativam "MEKI" e "MEK2", abreviações para quinase ativando ERK ativadomitogenicamente (onde ERK é sinal extracelular-regulado por proteínaquinase, outra denominação para MAPK). MEKI e MEK2 são dupla funçãoserina/treonina e proteínas tirosinas quinases e também são conhecidoscomo MAP quinase quinases. Assim, Ras.GTP ativa Raf, em que ativa MEKIe MEK2, que ativam MAP quinase (MAPK). Ativação de MAP quinase pormitogenes parece ser essencial para a proliferação e a ativação constitutivadesta quinase é suficiente para induzir a transformação celular. Bloqueio dasinalização Ras a jusante, como pelo uso de uma proteína dominante nega-tiva Raf-1 pode completamente inibir mitogênese, seja induzida a partir dereceptores da superfície celular ou a partir de mutantes oncogênicos Ras.
A interação de Raf e Ras é uma etapa de regulação chave nocontrole da proliferação celular. Até o momento, nenhum substrato de MEKdiferente de MAPK foi identificado, no entanto, relatórios recentes indicamque MEK também pode ser ativado por outras proteínas de sinalização amontante, tais como, quinase MEK ou MEKKI e PKC. MAPK ativado translo-ca e acumula no núcleo, onde pode fosforilar e ativar fatores de transcrição,tais como, Eik-1 e Sapla, levando ao reforço da expressão de genes, tal co-mo, que para c-fos.
Uma vez ativado, Raf e outras quinases fosforilam MEK em doisresíduos de serina vizinhos, S218 e S222, no caso do MEK-1. Essas fosforila-ções são requeridas para a ativação de MEK como uma quinase. Por suavez, MEK fosforila MAP quinase em dois resíduos separados por um únicoaminoácido: uma tirosina, Y185, e uma treonina, T183. MEK parece estar for-temente associado com MAP quinase antes da fosforilação desta, sugerindoque a fosforilação de MAP quinase pelo MEK pode exigir uma forte interaçãoprévia entre as duas proteínas. Dois fatores - MEK1S de especificidade nãousual e seu requerimento por uma forte interação com o MAP quinase antesde fosforilação - sugerem que o mecanismo de ação MEK's pode diferir sufi-cientemente dos mecanismos de outras proteínas quinases como para per-mitir inibidores seletivos de MEK Possivelmente, tais inibidores poderiamoperar através de mecanismos alostéricos preferencialmente do que atravésdo mecanismo mais usual envolvendo um bloqueio do local de ligação de ATP.Assim, MEKI e MEK2 são confirmados e alvos aceitos para tera-pias antiproliferativas, mesmo quando a mutação oncogênica não afeta aestrutura ou expressão de MEK. Ver, por exemplo, as Publicações de Paten-tes U.S. 2003/0149015 por Barrett et ale 2004/0029898 e por Boyle et al.
Sumário da Invenção
Esta invenção fornece um composto de Fórmula I ou um sal oupró-fármaco do mesmo.
Esta invenção também fornece compostos de fórmula I, ou umsal, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco farmaceuticamenteaceitável do mesmo:
<formula>formula see original document page 4</formula>
B é H, C1-C6 alquila ou C2-C6 alquenila;
em que a dita Ci-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois gru-pos selecionados independentemente de hidróxi, alcóxi, óxi, amina e aminasubstituída;
A e A' são, cada um, independentemente H, C1-C6 alquila ou C2-C6 alquenila;em que cada C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou doisgrupos selecionados independentemente de hidróxi, alcóxi, óxi, amina e a-mina substituída; ou
A e A' juntos com átomo de carbono ao qual eles são anexados formam umgrupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila,em que cada grupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila é opcionalmentesubstituída por um ou dois grupos selecionados independentemente de meti-la, hidróxi e halogênio;
X e Y são, cada um, independentemente halogênio, metila, SCH3 ou triflu-ormetila;
R1 é H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C5-C6 cicloalquenilaou C2-C6 alquinila;
em que cada grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila ou alquinilaé opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados independen-temente de halogênio, hidróxi, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, ciano, cianometila,nitro, azido, trifluormetila difluormetóxi e fenila, e
um ou dois anéis de átomos de carbono dos ditos grupos C3-C6 cicloalquilasão opcionalmente substituídos por, independentemente, O, N, ou S; ouRi é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 átomos, em que o grupo pode ser sa-turado, insaturado ou aromático contendo de 1-5 heteroátomos selecionadosindependentemente de O, N, e S, no qual o grupo heterocíclico é opcional-mente substituído por 1-3 substituintes selecionados independentemente dehalogênio, hidróxi, C1-C4 alqui, C1-C4 alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azido,trifluormetila difluormetóxi e fenila, e
R2 é H, halogênio, hidróxi, azido, ciano, cianometi, C1-C6 alquila, C3-C6 ciclo-alquila, C2-C6 alquenila, C5-C6 cicloalquenila ou C2-C6 alquinila; em que cadagrupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila ou alquinila é opcional-mente substituído por 1-3 substituintes selecionados independentemente dehalogênio, hidróxi, C1-C4 alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azido, trifluormetilae fenila.
Em uma modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode Fórmula I, onde X e Y são ambos halogênio.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode Fórmula I, onde X é halogênio e Y é CH3, CH2F, CHF2, ou CF3.
Em uma modalidade subgeral mais específica, a invenção forne-ce um composto de fórmula I em que X é F e Y é Br ou I.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode Fórmula I, onde XeY são ambos halogênio.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode Fórmula I, onde X é CH3, CH2F, CHF2, ou CF3, e Y é halogênio.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode Fórmula I, onde XeY são halogênio e Ri é C1-C6 alquila, opcionalmentesubstituído, conforme descrito acima.Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode Fórmula I, onde X, Y e R2 são halogênio e R1 é C1-C6 alquila, opcional-mente substituído, conforme descrito acima.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode Fórmula I, onde XeY são halogênio, R2 é H, R1 é C1-C6 alquila, opcio-nalmente substituído, conforme descrito acima.
Em uma modalidade subgeral mais específica, a invenção forne-ce um composto de Fórmula I, onde X, Y e R2 são halogênio, Ri é C1-C6 al-quila, C (A) A1 é ciclopropila, e B é H ou C1-C6 alquila, onde ciclopropila e CrC6 alquila são opcionalmente substituídos conforme descritos acima
Em uma modalidade subgeral mais específica, a invenção forne-ce um composto de Fórmula I, onde XeY são halogênio, R2 é H ou metila,Ri é C1-C6 alquila, C(A)A' é ciclopropila e B é H ou CrC6 alquila, onde ciclo-propila e CrC6 alquila são opcionalmente substituídos, conforme descritosacima.
Em uma modalidade subgeral mais específica, a invenção forne-ce um composto de Fórmula I, onde X, Y e R2 são halogênio, Ri é CrC6 al-quila, C(A)A1 é ciclobutila, e B é H ou CrC6 alquila, onde CrC6 alquila é op-cionalmente substituído, conforme descrito acima.
Em uma modalidade subgeral mais específica, a invenção forne-ce um composto de Fórmula I, onde XeY são halogênio, R2 é H, R1 é CrC6alquila, C(A)A1 é ciclobutila, e B é H ou CrC6 alquila, onde ciclobutila e CrC6alquila são opcionalmente substituídos conforme descritos acima.
Em uma modalidade subgeral mais específica, a invenção forne-ce um composto de Fórmula I, onde X, Y e R2 são halogênio, Ri é C2-C6 al-quenila, C(A)A1 é ciclopropila, e B é H ou C1-C6 alquila, onde C1-C6 alquila éopcionalmente substituído, conforme descrito acima.
Em uma modalidade subgeral mais específica, a invenção forne-ce um composto de Fórmula I, onde XeY são halogênio, R2 é H ou metila,Ri é furila, pirrolila, ou tienila, C(A)A1 é ciclopropila, e B é H ou C1C6 alquila,onde ciclopropila e C1-C6 alquila são opcionalmente substituídos conformedescritos acima.Em uma modalidade subgeral mais específica, a invenção forne-ce um composto de Fórmula I, onde X, Y e R2 são halogênio, R1 é C1-C6 al-quila, C(A)A' é ciclopentila e B é H ou C1-C6 alquila, onde ciclobutila e C1-C6alquila são opcionalmente substituídos conforme descritos acima.
Em uma modalidade subgeral mais específica, a invenção forne-ce um composto de Fórmula I, onde X e Y são halogênio, R2 é H ou metila,R1 é C1-C6 alquila, C(A)A1 é ciclobutila, e B é H ou C1-C6 alquila, onde ciclo-butila e C1-C6 alquila são opcionalmente substituídos conforme descritos acima.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode Fórmula I, onde XeY são halogênio, R2 é halogênio, C(A)A' é ciclobutila,B é dihidróxi-C1-C6 alquila e Ri é C1-C6 alquila, em que ciclobutila e C1-C6alquila são opcionalmente substituídos conforme descritos acima.
Em uma modalidade subgeral mais específica, a invenção forne-ce um composto de Fórmula I, onde X e Y são halogênio, R2 é halogênio,C(A)A' é ciclobutila, B é dihidróxi- C1-C4 alquila e R1 é C1-C4 alquila, em queciclobutila e C1-C4 alquila são opcionalmente substituídos conforme descritosacima.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode Fórmula I, onde X e Y são halogênio, R2 é halogênio, C(A)A' é ciclopropi-la, B é dihidróxi-C1-C6 alquila e Ri é C1-C6 alquila opcionalmente substituídapor fluormetila, difluorometila ou trifluorometila.
Em outra modalidade subgeral mais específica, a invenção for-nece um composto de Fórmula I, onde X e Y são halogênio, R2 é halogênio,C(A)A' é ciclopropila, B é dihidróxi-C1-C4 alquila e R1 é C1-C4 alquila, opcio-nalmente substituído por fluormetila, difluorometila, ou trifluorometila.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode Fórmula I, onde XeY são halogênios, R2 é halogênio, C(A)A' é ciclopro-pila, B é monohidroxi-C1-C6 alquila e R1 é C1-C6 alquila, em que os gruposalquila e ciclopropila são opcionalmente substituídos, conforme descritos acima.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode Fórmula I1 onde XeY são halogênio, R2 é halogênio, C(A)A1 é ciclopropi-Ia1 B é monohidróxi-c1-c6 alquila e Ri é c1-c6 alquila, em que os grupos al-quila e ciclopropila são opcionalmente substituídos, conforme descritos aci-ma.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode Fórmula I, onde XeY são halogênio, R2 é halogênio, C(A)A1 é ciclopropi-la, B é monohidróxi-c1-c6 alquila e Ri é c1-c4 alquila, em que os grupos al-quila e ciclopropila são opcionalmente substituídos, conforme descritos aci-ma.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode Fórmula I, onde X é CF3, CHF2, CH2F, ou F; Y é halogênio; R2 é halogê-nio; C(A)A1 é ciclopropila; B
é H ou dihidróxi-c1-c6 alquila; e Ri é c1-c6 alquila, todos os grupos alquilaopcionalmente substituídas, conforme descritos acima.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode Fórmula I, onde XeY são halogênio, R2 é halogênio, C(A)A1 é ciclopropi-la, B é dihidróxi-c1-c6 alquila e Ri é C1-C4 alquila, todos os grupos alquilaopcionalmente substituídas, conforme descritos acima.
Em algumas modalidades do composto de fórmula I, X e Y sãoambos halogênio.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto deFórmula I, X é F.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, Y é Br ou I.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, Y é Br.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, Y é I.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto de30 fórmula I, X é F e Y é Br.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, X é F e Y é I.Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, um de X e Y é metila, SCH3 ou tRifluorometila.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I,X e Y são independentemente metila, SCH3 ou tRifluorometila.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, A e A1 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão li-gados formam um grupo ciclopropila.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, A e A1 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão Ii-gados formam um grupo ciclobutila.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, A e A1 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão li-gados formam um grupo ciclopentila.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, A e A1 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão li-gados formam um grupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila onde cadagrupo ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila é opcionalmente substituída porum ou dois grupos selecionados independentemente de metila, hidróxi e ha-logênio.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, R1 é H, C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto deFórmula I, R1 é H.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto deFórmula I, R1 é C1-C6 alquila.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, R1 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por 1-3 substituintesselecionados independentemente de halogênio, hidróxi, C1-C4 alqui, C1-C4alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azido, tRifluorometila difluorometóxi e fenila.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto deFórmula I, R1 é C3-C6 cicloalquila.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto deFórmula I, Ri é C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída por 1-3 substitu-intes selecionados independentemente de halogênio, hidróxi, C1-C4 alqui,C1-C4 alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azido, trifluorometila difluorometóxi efenila.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto deFórmula I, R1 é C3-C6 cicloalquila, onde um anel de átomo de carbono ésubstituído por O, N, ou S.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, R1 é C3-C6 cicloalquila, onde um anel de átomo de carbono é subs-tituído por O1 N1 ou S opcionalmente substituído por 1-3 substituintes sele-cionados independentementedo de halogênio, hidróxi, C1-C4 alqui, C1-C4alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azido, trifluorometila difluorometóxi e fenila.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, R1 é C3-C6 cicloalquila, onde dois anéis de átomos de carbono sãosubstituídos por O, N, ou S.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, R1 é C3-C6 cicloalquila, onde dois anéis de átomos de carbono sãosubstituídos por O, N, ou S opcionalmente substituído por 1-3 substituintesselecionados independentemente de halogênio, hidróxi, C1-C4 alquila, C1-C4alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azido, trifluorometila difluorometóxi e fenila.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, R2 é H, halogênio, ou C1-C3 alquila.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, R2 é H.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, R2 é halogênio.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, R2 é C1-C3 alquila.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, R1 é um grupo heterocíclico de 5 átomos, em que o grupo podeser saturado, insaturado ou aromático, contendo 1 -4 heteroátomos selecio-nados independentemente de O, N e S.Em modalidades adicionais ou suplementares do composto deFórmula I, R1 é um grupo heterocíclico de 6 átomos em que o grupo podeser saturado, insaturado ou aromático, contendo 1 -5 heteroátomos selecio-nados independentemente do O, N e S.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto deFórmula I, R1 é furila, imidazolila, imidazolinila, imidazodilidinila, dihidrofurila,tetraidrofurila, pirrolila, pirrolidinila, pirrolinila, morfolila, pipridinila, piridila outienila.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, A e A11 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estãoligados formam um grupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila onde cadagrupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila é opcionalmente substituída porum ou dois grupos selecionados independentemente de metila, hidróxi, ehalogênio e R1 é um grupo heterocíclico de 5 átomos em que o grupo podeser saturado, insaturado, ou aromático, contendo 1-4 heteroátomos selecio-nados independentemente de O, N e S.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, A e A' juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão li-gados formam um grupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila onde cadagrupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila é opcionalmente substituída porum ou dois grupos selecionados independentemente de metila, hidróxi, ehalogênio e R1 é um grupo heterocíclico de 6 átomos em que o grupo podeser saturado, insaturado, ou aromático, contendo 1 -5 heteroátomos selecio-nados independentemente de O, N e S.Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, A e A1 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão li-gados formam um grupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila onde cadagrupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila é opcionalmente substituída porum ou dois grupos selecionados independentemente de metila, hidróxi, e30 halogênio e R1 é furila, imidazolila, imidazolinila, imidazodilidinila, dihidrofuri-la, tetraidrofurila, pirrolila, pirrolidinila, pirrolinila, morfolila, pipridinila, piridilaou tienila.Em modalidades adicionais ou suplementares do composto deFórmula I, Ri é C2-Ce alquenila ou C2-C6 alquinila, opcionalmente substituídopor 1 -3 substituintes selecionados independentemente de halogênio, hidróxi,C1-C4 alqui, CrC4 alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azido, tifluorometila difluo-rometóxi e fenila.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, A e A1 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão li-gados formam um grupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila onde cadagrupo ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila é opcionalmente substituída porum ou dois grupos selecionados independentemente de metila, hidróxi, ehalogênio e Ri é C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila, opcionalmente substituí-do por 1-3 substituintes selecionados independentemente de halogênio, hi-dróxi, C1-C4 alqui, C1-C4 alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azido, tifluorometiladifluorometóxi e fenila.
Em modalidades adicionais ou suplementares de fórmula I, B éC1-C6 alquila insubstituído.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, B é C1-C6 alquila substituída por um hidróxi, alcóxi, óxi, amina ougrupo amina substituído.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, B é C1-C6 alquila, substituído por um grupo hidróxi.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, B é C1-C6 alquila, substituído por um grupo alcóxi.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, B é C1-C6 alquila, substituído por um grupo oxi.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, B é C1-C6 alquila, substituído por uma amina ou grupo amina subs-tituído.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto fór-mula I, B é C1-C6 alquila, substituído por dois grupos hidróxi.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, B é C2-C6 alquenila insubstituído.Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula II B é C2-C6 alquenila, substituído por um grupo hidróxi.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, B é C2-C6 alquenila, substituído por dois grupos hidróxi.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, A e A1 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão li-gados formam um grupo ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila onde cadagrupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila é opcionalmente substituída porum ou dois grupos selecionados independentemente de metila, hidróxi, e B éC1-C6 alquila insubstituído.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, A e A' juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão li-gados formam um grupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila onde cadagrupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila é opcionalmente substituída porum ou dois grupos selecionados independentemente de metila, hidróxi, e B éC1-C6 alquila, substituído por um grupo hidróxi.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, A e A1 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão li-gados formam um grupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila onde cadagrupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila é opcionalmente substituída porum ou dois grupos selecionados independentemente de metila, hidróxi, e B éC1-C6 alquila, substituído por dois grupos hidróxi.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula I, A e A1 são, cada um, independentemente H, CrC6 alquila ou C2-C6alquenila, onde cada Ci-C6 alquila é independentemente opcionalmentesubstituído por um ou dois grupos hidróxi, e cada C2-C6 alquenila é indepen-dentemente opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidróxi.
Esta invenção também fornece compostos de fórmula II, ou umsal, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco farmaceuticamenteaceitável do mesmo.<formula>formula see original document page 14</formula>
em que
B é Η, C1-C6 alquila ou C2-C6 alquenila;
em que a dita CrC6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois gru-pos selecionados independentemente de hidróxi, alcóxi, óxi, amina e aminasubstituída;
A e A1 são, cada um, independentemente H, C1-C6 alquila ou C2-C6 alquenila;onde cada C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois gruposselecionados independentemente de hidróxi, alcóxi, óxi, amina e aminasubstituída, ou
e A1 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão anexados formamum grupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila,
onde cada grupo ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila é opcionalmentesubstituída por um ou dois grupos selecionados independentemente de meti-la, hidróxi, e halogênio;
1Xe Y são, cada um, independentemente halogênio, metila, SCH3 ou trifluorometi-la;
R1 é H, Ci-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C5-C6 cicloalquenila ouC2-C6 alquinila,
onde cada um dos referidos grupos alquila, cicloalquila, alquenila, cicloal-quenila e alquinila é opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecio-nados independentemente de halogênio, hidróxi, C1-C4 alqui, C1-C4 alcóxi,ciano, cianometila, nitro, azido, trifluorometila difluorometóxi e fenila, eum ou dois anéis de átomos de carbono do dito grupo C3-C6 cicloalquila sãoopcionalmente substituídos por, independentemente, O, N, ou S, ou23i é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 átomos, em que o grupo pode ser saturado,insaturado ou aromático, contendo de 1-5 heteroátomos selecionados inde-pendentemente de O, N e S, em que o grupo heterocíclico é opcionalmentesubstituído por 1-3 substituintes selecionados independentemente de halo-gênio, hidróxi, C1-C4 alqui, C1-C4 alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azido, tri-fluorometila difluorometóxi e fenila;
B2 é H, halogênio, hidróxi, azido, ciano, cianometila, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloal-quila, C2-C6 alquenila, C5-C6 cicloalquenila ou C2-C6 alquinila, onde cada umdos ditos grupos alquila, cicloalquila, alquenila cicloalquenila e alquinila éopcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados independente-mente de halogênio, hidróxi, C1-C4 alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azido, trifluorometila e fenila; eD é H ou C1-C4 alquila.
Em uma modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode fórmula II, em que XeY são ambos halogênio.
Em uma modalidade subgeral, esta invenção fornece um com- posto da fórmula II, onde D é H ou metila.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode fórmula II, em que X é halogênio e Y é CH3, CH2F, CHF2, ou CF3.
Em uma modalidade subgeral mais específica, a invenção forne-ce um composto de fórmula Il em que D é H ou metila, e X é F, e Y é Br ou I.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode fórmula II, onde D é etila e X e Y são ambos halogênio.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode fórmula II, em que X é CH3, CH2F1 CHF2, ou CF3, e Y é halogênio.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um composto de fórmula II, em que XeY são halogênio e Ri é C1-C6 alquila, opcionalmen-te substituído, conforme descrito acima.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode fórmula II, em que X, Y e Ri e R2 são halogênio e Ri é C1-C6 alquila, op-cionalmente substituído, conforme descrito acima.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostoda fórmula II, em que XeY são halogênio, R2 é H, e Ri é C1-C6 alquila, op-cionalmente substituído, conforme descrito acima.Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostoda fórmula II, em que XeY são halogênio, R2 é metila e Ri é C1-C6 alquila,opcionalmente substituído, conforme descrito acima.
Em outra modalidade subgeral mais específica, a invenção for-nece um composto de fórmula II, em que X, Y e R2 são halogênios, R1 é C1-C6 alquila, C(A)A1 é ciclopropila, e B é H ou CrC6 alquila, onde ciclopropila eC1-C6 alquila são opcionalmente substituídos conforme descritos acima.
Em outra modalidade subgeral mais específica, a invenção forneceum composto de fórmula II, onde XeY são halogênio, R2 é H ou metila, Ri é
C1-C6 alquila, C(A)A1 é ciclopropila e B é H ou C1-C6 alquila, onde ciclopropila eC1-C6 alquila são opcionalmente substituídos poro descritos acima.
Em uma modalidade subgeral mais específica, a invenção forne-ce um composto de fórmula II, em que X, Y e R2 são halogênio, Ri é C1-C6alquila, C(A)A1 é ciclobutila, e B é H ou CrC6 alquila, onde ciclobutila e C1-C6alquila são opcionalmente substituídos conforme descritos acima.
Em outra modalidade subgeral mais específica, a invenção for-nece um composto de fórmula II, onde XeY são halogênio, R2 é H, R1 é C1-C6 alquila, C(A)A' é ciclobutila e B é H ou C1-C6 alquila, onde ciclobutila e C1-C6 alquila são opcionalmente substituídos conforme descritos acima.
Em uma modalidade subgeral mais específica, a invenção forne-ce um composto de fórmula II, em que X, Y e R2 são halogênio, Ri é C2-C6alquenila, C(A)A1 é ciclopropila e B é H ou CrC6 alquila, onde C2-C6 alqueni-la, ciclopropila, e CrC6 alquila são opcionalmente substituídos conforme a-cima descritos.
Em outra modalidade subgeral mais específica, a invenção for-nece um composto de fórmula II, onde XeY são halogênio, R2 é H ou meti-la, Ri é furila, pirrolila ou tienila, C(A)A' é ciclopropila, B é H ou CrC6 alquila,onde ciclopropila e CrC6 alquila são opcionalmente substituídos conformedescritos acima.
Em uma modalidade subgeral mais específica, a invenção forne-ce um composto de fórmula II, em que X, Y e R2 são halogênio, Ri é C1-C6alquila, C(A)A' é ciclopentila e B é H ou CrC6 alquila, onde ciclopentila e C1-C6 alquila são opcionalmente substituídos conforme descritos acima.
Em outra modalidade subgeral mais específica, a invenção for-nece um composto de fórmula II, em que XeY são halogênio, R2 é H oumetila, R1 é C1-C6 alquila, C(A)A' é ciclobutila e B é H ou C1-C6 alquila, ondeC1-C6 alquila é opcionalmente substituído conforme descrito acima.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode fórmula II, em que XeY são halogênio, R2 é halogênio, C(A)A1 é ciclobu-tila, B é dihidróxi-C1-C6 alquila e Ri é C1-C6 alquila, opcionalmente substituí-do poro descrito acima.
Em outra modalidade subgeral mais específica, a invenção for-nece um composto de fórmula II, onde XeY são halogênio, R2 é halogênio,C(A)A1 é ciclobutila, B é dihidróxi-C1-C4 alquila e Ri é C-1C6 alquila, opcio-nalmente substituído conforme descrito acima.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode fórmula II, em que XeY são halogênio, R2 é halogênio, C(A)A1 é ciclo-propila, B é dihidróxi-C1-C6 alquila e Ri é C1-C6 alquila, opcionalmente subs-tituído por fluorometila, difluorometila ou trifluorometila.
Em outra modalidade subgeral mais específica, a invenção for-nece um composto de fórmula II, onde XeY são halogênio, R2 é halogênio,C(A)A1 é ciclopropila, B é dihidróxi-C1-C4 alquila e Ri é C1-C4 alquila, opcio-nalmente substituído por fluorometila, difluorometila ou trifluorometila.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode fórmula II, em que XeY são halogênio, R2 é halogênio, C(A)A' é ciclo-propila, B é monohidróxi-C1-C6 alquila, D é H ou metila; e R1 é CrC6 alquila,opcionalmente substituído conforme descrito acima.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode fórmula II, em que XeY são halogênio, R2 é halogênio, C(A)A' é ciclo-propila, B é monohidróxi-C1-C6 alquila, D é H ou metila e R1 é C2-C6 cicloal-quila ou C2-C6 alquenila, opcionalmente substituído poro descrito acima.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode fórmula II, em que XeY são halogênio, R2 é halogênio, C(A)A' é ciclo-propila, B é monohidróxi-C1-C6 alquila e R1 é C1-C6 alquila, opcionalmentesubstituído conforme descrito acima.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostoda fórmula II, em que XeY são halogênio, R2é halogênio, C(A)(A1)B é etila;D é etila; e R1 é C1-C4 alquila, opcionalmente substituído conforme descritoacima.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode fórmula II, em que XeY são halogênio; R2 é halogênio; C(A)(A1)B é meti-la; D é metila; é R1 é C1-C4 alquila, opcionalmente substituído conforme des-crito acima.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostoda fórmula II, em que XeY são halogênio; R2 é halogênio; C(A)(A) 'é ciclo-propila; B é monohidróxi-C1-C6 alquila; D é metila; R1 é C1-C4 alquila, opcio-nalmente substituído conforme descrito acima.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode fórmula II, em que X é CF3, CHF2, CH2F1 ou F; Y é halogênio; R2 é halo-gênio; C(A)A1 é ciclopropila; B é H ou dihidróxi-C1-C6 alquila; e R1 é C1-C6alquila, opcionalmente substituído conforme descrito acima.
Em outra modalidade subgeral, a invenção fornece um compostode fórmula II, em que XeY são halogênio, R2 é halogênio, C(A)A1 é ciclo-propila, B é dihidróxi-C1-C6 alquila e R1 é C1-C4 alquila, opcionalmente subs-tituído conforme descrito acima.
Em algumas modalidades do composto de fórmula II, D é H ou
metila.
Em algumas modalidades do composto de fórmula II, D é etila,n-propila ou isopropila.
Em algumas modalidades do composto de fórmula II, D é H.
Em algumas modalidades do composto de fórmula II, D é metila.
Em algumas modalidades do composto de fórmula II, D é etila.
Em algumas modalidades do composto de fórmula II, D é n-propila.
Em algumas modalidades do composto de fórmula II, D é iso-propila.Em algumas modalidades do composto de fórmula II, C(A)(A1)Bé metila ou etila.
Em algumas modalidades do composto de fórmula II, C(A)(A1)Bé metila.
Em algumas modalidades do composto de fórmula II, C(A)(A1)Bé etila.
Em algumas modalidades do composto de fórmula II, C(A)(A1)Bé metila B e D é metila.
Em algumas modalidades do composto de fórmula II, C(A)(A1)Bé metila e D é etila.
Em algumas modalidades do composto de fórmula II, C(A)(A1)B)é etila e D é metila.
Em algumas modalidades do composto de fórmula II, C(A)(A1)Bé etila e D é etila.
Em algumas modalidades do composto de fórmula II, A e A1 jun-tamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam umgrupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila, opcionalmente substituído porum ou dois grupos selecionados independentemente de metila, hidróxi e ha-logênio.
Em algumas modalidades do composto de fórmula II, A e A1 jun-tamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam umgrupo ciclopropila, opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecio-nados independentemente de metila, hidróxi, e halogênio.
Em algumas modalidades do composto de fórmula II, A e A1 jun-tamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam umgrupo ciclobutila, opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecio-nados independentemente de metila, hidróxi e halogênio.
Em algumas modalidades do composto de fórmula II, A e A1 jun-tamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam umgrupo ciclopentila, opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecio-nados independentemente de metila, hidróxi, e halogênio.
Em algumas modalidades do composto de fórmula II, A e A1 jun-tamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam umgrupo ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila insubstituído.
Em algumas modalidades do composto de fórmula II, A e A' jun-tamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam umgrupo ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila substituído por um grupo sele-cionado independentemente de metila, hidróxi, e halogênio.
Em algumas modalidades do composto de fórmula II, A e A' jun-tamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam umgrupo ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila substituído por dois grupos se-lecionados independentemente de metila, hidróxi, e halogênio.
Em algumas modalidades do composto de fórmula II, X e Y sãoambos halogênio.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula II, X é F.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula II, Y é Br ou I.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula II, Y é Br.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula II, Y é I.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula II, Xé Fe Yé Br.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula II, X é F e Y é I.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula II, um de X e Y é metila, SCH3 ou trifluorometila.
Em modalidades adicionais ou suplementares do composto defórmula II, X e Y são independentemente metila, SCH3 ou trifluorometila.
Em algumas modalidades, os compostos de fórmula I ou fórmulaII são selecionados a partir dos seguintes:<formula>formula see original document page 21</formula><formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula><formula>formula see original document page 24</formula><formula>formula see original document page 25</formula>
Compostos de fórmula I e fórmula Il são inibidores da MEK e,conseqüentemente, têm potencial como tratamento para o câncer e outrasdistúrbios hiperproliferativos.
Em outros aspectos, a presente invenção é direcionada às com-posições farmacêuticas compreendendo quantidades eficazes de um com-posto de Fórmula I ou um sal, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades,as composições farmacêuticas ainda compreendem um veículo farmaceuti-camente aceitável. Tais composições podem conter adjuvantes, excipientese conservantes, agentes para retardar a absorção, preenchedores, agluti-nantes, absorventes, tampões, agentes de desintegração, agentes solubili-zantes, outros veículos e outros ingredientes inertes. Métodos de formulaçãode tais composições são bem conhecidos na técnica.
Em outros aspectos, a presente invenção é direcionada a com-posições farmacêuticas compreendendo quantidades eficazes de um com-posto de fórmula Il ou um sal, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades,as composições farmacêuticas ainda compreendem um veículo farmaceuti-camente aceitável. Tais composições podem conter adjuvantes, excipientese conservantes, agentes para retardar a absorção, enchimentos, aglutinan-tes, absorventes, tampões, agentes de desintegração, agentes solubilizan-tes, outros veículos e outros ingredientes inertes. Métodos de formulação detais composições são bem conhecidos na técnica.
Em alguns aspectos, a presente invenção é direcionada a ummétodo de tratar uma doença em um indivíduo sofrendo de tal doença com-preendendo administrar ao tal indivíduo uma quantidade eficaz de uma com-posição compreendendo um composto de Fórmula I ou um sal, solvato, po-limorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável domesmo.
Em alguns aspectos, a presente invenção é direcionada a ummétodo de tratar uma doença em um indivíduo sofrendo de tal doença com-preendendo administrar ao tal indivíduo uma quantidade eficaz de uma com-posição compreendendo um composto de Fórmula II ou um sal, solvato, po-limorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável domesmo.
Em outros aspectos, a presente invenção é direcionada a ummétodo de tratamento de uma doença em um mamífero, compreendendoadministrar ao tal mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz docomposto de fórmula I ou um sal, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outros aspectos, a presente invenção é direcionada a ummétodo de tratamento de uma doença em um mamífero, compreendendoadministrar ao tal mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz docomposto de fórmula II ou um sal, solvato, polimorfo, éster, tautômero oupró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outros aspectos, a presente invenção é direcionada a ummétodo de tratamento de uma doença em um ser humano, compreendendoadministrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz docomposto de fórmula I ou um sal, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outros aspectos, a presente invenção é direcionada a ummétodo de tratamento de uma doença em um ser humano, compreendendoadministrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz docomposto de fórmula Il ou um sal, solvato, polimorfo, éster, tautômero oupró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outros aspectos, a presente invenção é direcionada a ummétodo de tratamento de uma doença hiperproliferativa em um mamífero,incluindo um ser humano, compreendendo administrar ao tal mamífero umaquantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I ou um sal,solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco farmaceuticamente acei-tável do mesmo.
Em outros aspectos, a presente invenção é direcionada a ummétodo de tratamento de uma doença hiperproliferativa em um mamífero,incluindo um ser humano, compreendendo administrar ao tal mamífero umaquantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula Il ou um sal,solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco farmaceuticamente acei-tável do mesmo.
Em outros aspectos, a presente invenção é direcionada a ummétodo de tratar uma doença inflamatória, condição, ou doença em um ma-mífero, incluindo um ser humano, compreendendo administrar ao tal mamífe-ro uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I, ou umsal, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
Em outros aspectos, a presente invenção é direcionada a ummétodo de tratar uma doença inflamatória, condição, ou doença em um ma-mífero, incluindo um ser humano, compreendendo administrar ao tal mamífe-ro uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula II, ouum sal, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco farmaceutica-mente aceitável do mesmo.
Em outros aspectos, a presente invenção é direcionada a ummétodo de tratamento de um distúrbio ou condição que é modulado pelacascata MEK em um mamífero, incluindo um ser humano, compreendendoadministrar ao tal mamífero uma quantidade do composto de fórmula I oufórmula II, ou um sal, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato ou derivado farma-ceuticamente aceitável do mesmo, eficaz para modular a tal cascata A doseadequada para um determinado paciente pode ser determinada, de acordocom métodos conhecidos, por aqueles versados na técnica.
Em outros aspectos, a presente invenção é direcionada a umacomposição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I oufórmula Il ou um sal, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármacofarmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a com-posição farmacêutica está em uma forma adequada para a administraçãooral. Nas modalidades adicionais ou suplementares, a composição farma-cêutica está na forma de comprimidos, cápsulas, pílulas, pó, formulação deliberação sustentada, solução, suspensão, injeção parenteral como uma so-lução estéril, emulsão ou suspensão, por administração tópica como umcreme ou pomada ou para a administração retal como um supositório. Nasmodalidades adicionais ou suplementares, a composição farmacêutica estáem uma forma de unidade de dosagem adequada para administração únicade dosagens precisas. Em modalidades adicionais ou suplementares, aquantidade de composto de fórmula I ou fórmula Il está na faixa de cerca de0,001 a cerca de 1000 mg/kg em peso corporal/dia. Em modalidades adicio-nais ou suplementares, a quantidade de composto de fórmula I ou fórmula Ilestá na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 50 mg/kg/dia. Em modalidades adi-cionais ou suplementares, a quantidade de composto de fórmula I ou formulaII é de cerca de 0,001 a cerca de 7 g/dia. Em modalidades adicionais ou su-plementares, a quantidade de composto de fórmula I ou fórmula Il é de cercade 0,002 a cerca de 6 g/dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, aquantidade de composto de fórmula I ou fórmula Il é de cerca de 0,005 acerca de 5 g/dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, a quantida-de de composto de fórmula I ou fórmula Il é de cerca de 0,01 a cerca de 5g/dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, a quantidade de com-posto de fórmula I ou fórmula II é de cerca de 0,02 a cerca de 5 g/dia. Emmodalidades adicionais ou suplementares, a quantidade de composto defórmula I ou fórmula Il=I é de cerca de 0,05 a cerca de 2,5 g/dia. Em modali-dades adicionais ou suplementares, a quantidade de composto de fórmula Iou fórmula II é de cerca de 0,1 a cerca de 1 g/dia. Em modalidades adicio-nais ou suplementares, níveis de dosagem abaixo do limite inferior do referi-do intervalo pode ser mais que suficiente. Em modalidades adicionais ousuplementares, níveis de dosagem acima do limite superior do intervalo aci-ma referido podem ser exigidos. Em modalidades adicionais ou suplementa-res, o composto de fórmula I ou fórmula II é administrado em dose única,uma vez por dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, o compostode fórmula I ou fórmula II é administrado em doses múltiplas, mais de umavez por dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, o composto defórmula I ou fórmula II é administrado duas vezes ao dia. Em modalidadesadicionais ou suplementares, o composto de fórmula I ou fórmula II é admi-nistrado três vezes por dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, ocomposto de fórmula I ou fórmula II é administrado quatro vezes por dia. Emmodalidades adicionais ou suplementares, o composto de fórmula I ou fór-mula II é administrado mais de quatro vezes por dia. Em algumas modalida-des, a composição farmacêutica é para administração a um mamífero. Emmodalidades adicionais ou suplementares, o mamífero é um ser humano.Em modalidades adicionais ou suplementares, a composição farmacêuticacompreende ainda um veículo farmacêutico, excipiente e/ou adjuvante. Emmodalidades adicionais ou suplementares, a composição farmacêutica com-preende pelo menos um agente terapêutico. Em modalidades adicionais ousuplementares, o agente terapêutico é selecionado a partir do grupo de a -gentes citotóxicos, agentes antiangiogênese e agentes antineoplásicos. Emmodalidades adicionais ou suplementares, o agente antineoplásico é sele-cionado a partir do grupo consistindo em agentes alquilantes, antimetabóli-tos, epidofiltoxinas; enzimas antineoplásica, inibidores da topoisomerase,procarbazinas, mitoxantronas, complexos de coordenação platinados, inibi-dores do crescimento e modificadores da resposta biológica, agentes tera-pêuticos hormonal/anti-hormonal e fatores de crescimento hematopoiéticos.Em modalidades adicionais ou suplementares, o agente terapêutico é taxol,bortezomib ou ambos. Em modalidades adicionais ou suplementares, acomposição farmacêutica é administrada em combinação com uma terapiacomplementar. Em modalidades adicionais ou suplementares, a terapia adi-cional é terapia por radiação, quimioterapia ou uma combinação de ambos.Em modalidades adicionais ou suplementares, a composição farmacêuticacompreende um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmu-la I ou fórmula II.
Em outros aspectos, a presente invenção é direcionada a ummétodo para inibir uma enzima MEK. Em algumas modalidades, o métodocompreende contactar a tal enzima MEK com uma quantidade de uma com-posição compreendendo um composto de fórmula I ou fórmula II ou um sal,solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco farmaceuticamente acei-tável do mesmo, suficiente para inibir a dita enzima, onde a dita enzima éinibida. Em modalidades adicionais ou suplementares a enzima é pelo me-nos cerca de 1% inibida. Em modalidades adicionais ou suplementares aenzima é pelo menos cerca de 2% inibida. Em modalidades adicionais ousuplementares a enzima é pelo menos cerca de 3% inibida. Em modalidadesadicionais ou suplementares a enzima é pelo menos cerca de 4% inibida.Em modalidades adicionais ou suplementares a enzima é pelo menos cercade 5% inibida. Em modalidades adicionais ou suplementares a enzima é pe-lo menos cerca de 10% inibida. Em modalidades adicionais ou suplementa-res a enzima é pelo menos cerca de 20% inibida. Em modalidades adicio-nais ou suplementares a enzima é pelo menos cerca de 25% inibida. Emmodalidades adicionais ou suplementares a enzima é pelo menos cerca de30% inibida. Em modalidades adicionais ou suplementares a enzima é pelomenos cerca de 40% inibida. Em modalidades adicionais ou suplementaresa enzima é pelo menos cerca de 50% inibida. Em modalidades adicionais ousuplementares a enzima é pelo menos cerca de 60% inibida. Em modalida-des adicionais ou suplementares a enzima é pelo menos cerca de 70% inibi-da. Em modalidades adicionais ou suplementares a enzima é pelo menoscerca de 75% inibida. Em modalidades adicionais ou suplementares a enzi-ma é pelo menos cerca de 80% inibida. Em modalidades adicionais ou su-plementares a enzima é pelo menos cerca de 90% inibida. Em modalidadesadicionais ou suplementares a enzima é essencial e completamente inibida.Em modalidades adicionais ou suplementares a enzima MEK é MEK quina-se. Em modalidades adicionais ou suplementares a enzima MEK é MEKI.Em modalidades adicionais ou suplementares a enzima MEK é MEK2. Emmodalidades adicionais ou suplementares o contato ocorre dentro de umacélula. Em modalidades adicionais ou suplementares a célula é uma célulade mamíferos. Em modalidades adicionais ou suplementares a célula demamíferos é uma célula humana. Em modalidades adicionais ou suplemen-tares, a ezima MEK é inibida com uma composição compreendendo um salfarmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I ou fórmula II.
Em outros aspectos, a presente invenção é direcionada a ummétodo de tratamento de uma doença mediada por MEK em um indivíduosofrendo de tal doença compreendendo administrar a um dito indivíduo umaquantidade eficaz de uma composição compreendendo um composto defórmula I ou fórmula II ou um sal, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades,a composição compreendendo um composto de fórmula I ou fórmula II éadministrada por via oral, intraduodenalmente, parenteralmente (incluindointravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou por infusão), topi-camente ou retalmente. Em algumas modalidades, a composição farmacêu-tica está em uma forma adequada para a administração oral. Em modalida-des adicionais ou suplementares, a composição farmacêutica está na formade comprimidos, cápsulas, pílulas, pó, formulações de liberação sustentada,solução, suspensão, injeção parenteral como uma solução estéril, emulsãoou suspensão, para administração tópica como uma pomada ou creme oupara a administração retal como um supositório Em modalidades adicionaisou suplementares, a composição farmacêutica está em uma forma de dosa-gem unitária adequada para administração única de dosagens precisas. Emmodalidades adicionais ou suplementares, a composição farmacêutica com-preende ainda um veículo farmacêutico, excipiente e/ou adjuvante. Em mo-dalidades adicionais ou suplementares, a quantidade de composto de fórmu-la I ou fórmula Il está na faixa de 0,001 a cerca de 1000 mg/kg em peso cor-poral/dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, a quantidade decomposto de fórmula I ou fórmula Il está na faixa de cerca de 0,5 a cerca de50 mg/kg/dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, a quantidadede composto de fórmula I ou fórmula Il é de cerca de 0,001 a cerca de 7g/dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, a quantidade de com-posto de fórmula I ou fórmula Il é de cerca de 0,01 a cerca de 7 g/dia. Emmodalidades adicionais ou suplementares, a quantidade de composto defórmula I ou fórmula Il é de cerca de 0,02 a cerca de 5 g/dia. Em modalida-des adicionais ou suplementares, a quantidade de composto de fórmula I ouII fórmula é de cerca de 0,05 a cerca de 2,5 g/dia. Em modalidades adicio-nais ou suplementares, a quantidade de composto de fórmula I ou fórmula IIé de cerca de 0,1 a cerca de 1 g/dia. Em modalidades adicionais ou suple-mentares, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior do referido intervalopode ser mais que suficiente. Em modalidades adicionais ou suplementares,níveis de dosagem acima do limite superior do intervalo citado podem serrequeridos. Em modalidades adicionais ou suplementares, o composto defórmula I ou fórmula Il é administrado em dose única, uma vez ao dia. Emmodalidades adicionais ou suplementares, o composto de fórmula I ou fór-mula II é administrado em doses múltiplas, mais de uma vez ao dia. Em mo-dalidades adicionais ou suplementares, o composto de fórmula I ou fórmulaII é administrado duas vezes ao dia. Em modalidades adicionais ou suple-mentares, o composto de fórmula I ou fórmula Il é administrado três vezesao dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, o composto de fórmu-la I ou fórmula Il é administrado quatro vezes ao dia. Em modalidades adi-cionais ou suplementares, o composto de fórmula I ou fórmula Il é adminis-trado mais de quatro vezes ao dia. Em modalidades adicionais ou suplemen-tares, o indivíduo sofrendo de doença mediada por MEK é um mamífero. Emmodalidades adicionais ou suplementares, o indivíduo é um ser humano. Emalgumas modalidades, a composição compreendendo um composto de Fór-mula I ou fórmula Il é administrada em combinação com uma terapia com-plementar. Em modalidades adicionais ou suplementares, a terapia adicionalé terapia por radiação, quimioterapia ou uma combinação de ambos. Emmodalidades adicionais ou suplementares, a composição compreendendoum composto de Fórmula I ou fórmula Il é administrada em combinação compelo menos um agente terapêutico. Em modalidades adicionais ou suple-mentares, o agente terapêutico é selecionado a partir do grupo de agentescitotóxicos, agentes antiangiogênese e agentes antineoplásicos. Em modali-dades adicionais ou suplementares, o agente antineoplásico é selecionado apartir do grupo consisitindo em agentes alquilantes, antimetabólitos, epidofi-lotoxinas; enzimas antineoplásica, inibidores da topoisomerase, procarbazi-nas, mitoxantronas, complexos coordenação platinados, modificadores daresposta biológica e inibidores do crescimento, agentes terapêuticos hormo-nal/anti-hormonal e fatores de crescimento hematopoiéticos. Em modalida-des adicionais ou suplementares, o agente terapêutico é selecionado a partirde taxol, bortezomib ou ambos. Em algumas modalidades, a doença é medi-ada por MEK é selecionada a partir do grupo consistindo em doenças infla-matórias, infecções, distúrbios auto-imunes, acidentes vasculares cerebrais,isquemia, distúrbios cardíacos, problemas neurológicos, doenças fibrogené-ticas, distúrbios proliferativos, distúrbios hiperproliferativos, distúrbios hiper-proliferativos não-cancerígenas, tumores, leucemias, neoplasias, cânceres,carcinomas, doenças metabólicas, doença maligna, reestenose vascular,psoríase, aterosclerose, artrite reumatóide, osteoartrite, insuficiência cardía-ca, dor crônica, dor neuropática, olhos secos, glaucoma de ângulo fechado eglaucoma de amplo ângulo. Em modalidades adicionais ou suplementares, adoença mediada por MEK é uma doença inflamatória. Em modalidades adi-cionais ou suplementares, a doença mediada por MEK é uma doença hiper-proliferativa. Em modalidades adicionais ou suplementares, a doença medi-ada por MEK é selecionada a partir do grupo consistindo em tumores, Ieu-cemias, neoplasias, cânceres, doenças malignas e carcinomas. Em modali-dades adicionais ou suplementares, o câncer é o câncer cerebral, câncer demama, câncer pulmonar, câncer do ovário, câncer pancreático, câncer depróstata, câncer renal, câncer colorretal ou leucemia. Em modalidades adi-cionais ou suplementares, a doença fibrogenética é esclerodermia, polimiosi-te, lúpus, artrite reumatóide, cirrose hepática, formação de quelóide, nefriteintersticial ou fibrose pulmonar. Em modalidades adicionais ou suplementa- res, uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um sal far-maceuticamente aceitável do composto de Fórmula I ou fórmula Il é adminis-trada.
Em outros aspectos, a presente invenção é direcionada a ummétodo para degradação, inibindo o crescimento das células cancerígenas ou matando uma célula cancerígena compreendendo contactar a dita célulacom uma quantidade de uma composição eficaz para degradar, inibir o cres-cimento ou matar a dita célula, a composição compreendendo um compostode Fórmula I ou fórmula Il ou um sal, solvato, polimorfo, éster, tautômero oupró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modali- dades, as células cancerígenas compreendem células cancerígenas cére-bral, mamária, pulmão, ovário, pâncreas, próstata, renal ou colorretal. Emmodalidades adicionais ou suplementares, a composição é administradacom pelo menos um agente terapêutico. Em modalidades adicionais ou su-plementares, o agente terapêutico é taxol, bortezomib ou ambos. Em moda- lidades adicionais ou suplementares, o agente terapêutico é selecionado apartir do grupo consistindo em agentes citotóxicos, agente antiangiogênesee agentes antineoplásicos. Em modalidades adicionais ou suplementares, oagente antineoplásicos é selecionado a partir do grupo consistindo em agen-tes alquilantes, antimetabólitos, epidofillotoxinas; enzimas antineoplásico, inibidores da topoisomerase, procarbazinas, mitoxantronas, complexo decoordenação platinados, modificadores da resposta biológica e inibidores docrescimento, agentes terapêuticos hormonal/anti-hormonal e fatores decrescimento hematopoiéticos. Em algumas modalidades, as células cancerí-genas são degradadas. Em modalidades adicionais ou suplementares, 1% das células cancerígenas é degradado. Em modalidades adicionais ou su-plementares, 2% das células cancerígenas são degradados. Em modalida-des adicionais ou suplementares, 3% das células cancerígenas são degra-dados. Em modalidades adicionais ou suplementares, 4% das células cance-rígenas são degradados. Em modalidades adicionais ou suplementares, 5%das células cancerígenas são degradados. Em modalidades adicionais ousuplementares, 10% das células cancerígenas são degradados. Em modali-dades adicionais ou suplementares 20% das células cancerígenas são de-gradados. Em modalidades adicionais ou suplementares 25% das célulascancerígenas são degradados. Em modalidades adicionais ou suplementa-res 30% das células cancerígenas são degradados. Em modalidades adicio-nais ou suplementares, 40% das células cancerígenas são degradados. Emmodalidades adicionais ou suplementares, 50% das células cancerígenasestão degradados. Em modalidades adicionais ou suplementares, 60% dascélulas cancerígenas estão degradados. Em modalidades adicionais ou su-plementares, 70% das células cancerígenas são degradados. Em modalida-des adicionais ou suplementares, 75% das células cancerígenas são degra-dados. Em modalidades adicionais ou suplementares, 80% das células can-cerígenas são degradados. Em modalidades adicionais ou suplementares,90% das células cancerígenas são degradados. Em modalidades adicionaisou suplementares, 100% das células cancerígenas são degradados. Emmodalidades adicionais ou suplementares, essencialmente todas as célulascancerígenas são degradadas. Em algumas modalidades, as células cance-rígenas são mortas. Em modalidades adicionais ou suplementares, 1% dascélulas cancerígenas é morto. Em modalidades adicionais ou suplementa-res, 2% das células cancerígenas são mortos. Em modalidades adicionaisou suplementares, 3% das células cancerígenas são mortos. Em modalida-des adicionais ou suplementares, 4% das células cancerígenas são mortos.Em modalidades adicionais ou suplementares, 5% das células cancerígenassão mortos. Em modalidades adicionais ou suplementares, 10% das célulascancerígenas são mortos. Em mais ou modalidades adicionais 20% das cé-lulas cancerígenas são mortas. Em modalidades adicionais ou suplementa-res 25% das células cancerígenas são mortos. Em modalidades adicionaisou suplementares 30% das células cancerígenas são mortos. Em modalida-des adicionais ou suplementares, 40% das células cancerígenas são mortos.Em modalidades adicionais ou suplementares, 50% das células canceríge-nas são mortos. Em modalidades adicionais ou suplementares, 60% dascélulas cancerígenas são mortos. Em modalidades adicionais ou suplemen-tares, 70% das células cancerígenas são mortos. Em modalidades adicio-nais ou suplementares, 75% das células cancerígenas são mortos. Em mo-dalidades adicionais ou suplementares, 80% das células cancerígenas sãomortos. Em modalidades adicionais ou suplementares, 90% das células can-cerígenas são mortos. Em modalidades adicionais ou suplementares, 100%das células cancerígenas são mortos. Em modalidades adicionais ou suple-mentares, essencialmente todas as células cancerígenas são mortas. Emmodalidades adicionais ou suplementares, o crescimento das células cance-rígenas é inibido. Em modalidades adicionais ou suplementares, o cresci-mento das células cancerígenas é de cerca de 1% inibido. Em modalidadesadicionais ou suplementares, o crescimento das células cancerígenas é decerca de 2% inibido. Em modalidades adicionais ou suplementares, o cres-cimento das células cancerígenas é de cerca de 3% inibido. Em modalida-des adicionais ou suplementares, o crescimento das células cancerígenas éde cerca de 4% inibido. Em modalidades adicionais ou suplementares, ocrescimento das células cancerígenas é de cerca de 5% inibido. Em modali-dades adicionais ou suplementares, o crescimento das células cancerígenasé de cerca de 10% inibido. Em modalidades adicionais ou suplementares, ocrescimento das células cancerígenas é de cerca de 20% inibido. Em moda-lidades adicionais ou suplementares, o crescimento das células canceríge-nas é de cerca de 25% inibido. Em modalidades adicionais ou suplementa-res, o crescimento das células cancerígenas é de cerca de 30% inibido. Emmodalidades adicionais ou suplementares, o crescimento das células cance-rígenas é cerca de 40% inibido. Em modalidades adicionais ou suplementa-res, o crescimento das células cancerígenas é cerca de 50% inibido. Emmodalidades adicionais ou suplementares, o crescimento das células cance-rígenas é cerca de 60% inibido. Em modalidades adicionais ou suplementa-res, o crescimento das células cancerígenas é cerca de 70% inibido. Emmodalidades adicionais ou suplementares, o crescimento das células cance-rígenas é cerca de 75% inibido. Em modalidades adicionais ou suplementa-res, o crescimento das células cancerígenas é cerca de 80% inibido. Emmodalidades adicionais ou suplementares, o crescimento das células cance-rígenas é cerca de 90% inibido. Em modalidades adicionais ou suplementa-res, o crescimento das células cancerígenas é cerca de 100% inibido. Emmodalidades adicionais ou suplementares, uma composição que inclui umsal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula I ou fórmula II éutilizado.
Em outros aspectos, a presente invenção é direcionada a ummétodo para o tratamento ou a profilaxia de uma doença proliferativa em umindivíduo compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade efi-caz de uma composição compreendendo um composto de Fórmula I ou fór-mula II ou um sal, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco farma-ceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a doença pro-liferativa é câncer, psoríase, reestenose, doença auto-imune ou aterosclero-se. Em modalidades adicionais ou suplementares a doença proliferativa éuma doença hiperproliferativa. Em modalidades adicionais ou suplementa-res, a doença proliferativa é selecionada a partir do grupo consistindo emtumores, leucemias, neoplasias, câncer, doenças malignas e carcinomas.
Em modalidades adicionais ou suplementares, o câncer é o câncer cerebral,câncer de mama, câncer pulmonar, câncer de ovário, câncer pancreático,câncer de próstata, câncer renal, câncer colorretal ou leucemia. Em modali-dades adicionais ou suplementares, a doença fibrogenética é esclerodermia,polimiosite, lúpus, artrite reumatóide, cirrose hepática, formação de quelóide,nefrite intersticial ou fibrose pulmonar. Em modalidades adicionais ou suple-mentares, o câncer é o câncer cerebral, câncer de mama, câncer pulmonar,câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer renal, cân-cer colorretal ou leucemia. Em modalidades adicionais ou suplementares, ocâncer é o câncer cerebral ou carcinoma adrenocortical. Em modalidadesadicionais ou suplementares, o câncer é o câncer da mama. Em modalida-des adicionais ou suplementares, o câncer é o câncer de ovário. Em modali-dades adicionais ou suplementares, o câncer é o câncer pancreático. Emmodalidades adicionais ou suplementares, o câncer é câncer de próstata.Em modalidades adicionais ou suplementares, o câncer é o câncer renal.Em modalidades adicionais ou suplementares, o câncer é o câncer colorre-tal. Em modalidades adicionais ou suplementares, o câncer é a leucemiamielóide. Em modalidades adicionais ou suplementares, o câncer é glioblas-toma. Em modalidades adicionais ou suplementares, o câncer é Iimfona foli-cular. Em modalidades adicionais ou suplementares, o câncer é leucemiaaguda pré-B. Em modalidades adicionais ou suplementares, o câncer é Ieu-cemia-B linfocítica crônica. Em modalidades adicionais ou suplementares, ocâncer é mesotelioma. Em modalidades adicionais ou suplementares, o cân-cer é câncer de linhagem de pequenas células. Em algumas modalidades, acomposição compreendendo um composto de Fórmula I ou fórmula Il é ad-ministrada em combinação com uma terapia complementar. Em modalida-des adicionais ou suplementares, a terapia adicional é terapia por radiação, quimioterapia ou uma combinação de ambas. Em modalidades adicionais ousuplementares, a composição compreendendo um composto de Fórmula Iou fórmula Il é administrada em combinação com pelo menos um agenteterapêutico. Em modalidades adicionais ou suplementares, o agente tera-pêutico é selecionado a partir do grupo de agentes citotóxicos, agentes anti- angiogênese e agentes antineoplásicos. Em modalidades adicionais ou su-plementares, o agente antineoplásico é selecionado a partir do grupo consi-tindo em agentes alquilantes, antimetabólitos, epidofillotoxinas; enzimas an-tineoplásica, inibidores da topoisomerase, procarbazinas, mitoxantronas,complexo de coordenação platinados, modificadores da resposta biológica e inibidores do crescimento, agentes terapêuticos hormonal/anti-hormonal efatores de crescimento hematopoiéticos. Em modalidades adicionais ou su-plementares, o agente terapêutico é selecionado a partir de taxol, bortezo-mib ou ambos. Em algumas modalidades, a composição é administrada porvia oral, intraduodenalmente, parentericamente (incluindo intravenosa, sub-cutânea, intramuscular, intravascular ou por infusão), topicamente ou retal-mente. Em modalidades adicionais ou suplementares, a quantidade de com-posto de fórmula I ou fórmula Il está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de1000 mg/kg em peso corporal/dia. Em modalidades adicionais ou suplemen-tares, a quantidade de composto de fórmula I ou fórmula II está na faixa decerca de 0,5 a cerca de 50 mg/kg/dia. Em modalidades adicionais ou suple-mentares, a quantidade de composto de fórmula I ou fórmula Il é de cerca de0,001 a cerca de 7 g/dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, aquantidade de composto de fórmula I ou fórmula II é de cerca de 0,01 a cer-ca de 7 g/dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, a quantidadede composto de fórmula I ou fórmula Il é de cerca de 0,02 a cerca de 5 g/dia.Em modalidades adicionais ou suplementares, a quantidade de composto defórmula I ou fórmula Il é de cerca de 0,05 a cerca de 2,5 g/dia. Em modali-dades adicionais ou suplementares, a quantidade de composto de fórmula Iou fórmula Il é de cerca de 0,1 a cerca de 1 g/dia. Em modalidades adicio-nais ou suplementares, níveis de dosagem abaixo do limite inferior do referi-do intervalo pode ser mais que suficiente. Em modalidades adicionais ousuplementares, níveis de dosagem acima do limite superior do intervalo aci-ma referido podem ser exigidos. Em modalidades adicionais ou suplementa-res, o composto de fórmula I ou Il fórmula é administrado em dose única,uma vez ao dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, o compostode fórmula I ou fórmula Il é administrado em doses múltiplas, mais de umavez ao dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, o composto defórmula I ou fórmula Il é administrado duas vezes ao dia. Em modalidadesadicionais ou suplementares, o composto de fórmula I ou fórmula Il é admi-nistrado três vezes ao dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, ocomposto de fórmula I ou fórmula Il é administrado quatro vezes ao dia. Emmodalidades adicionais ou suplementares, o composto de fórmula I ou fór-mula Il é administrado mais de quatro vezes ao dia. Algumas modalidades, oindivíduo sofrendo de uma doença proliferativa é um mamífero. Em modali-dades adicionais ou suplementares, o indivíduo é um ser humano. Em mo-dalidades adicionais ou suplementares, uma quantidade eficaz de uma com-posição compreendendo um sal farmaceuticamente aceitável de um com-posto de Fórmula I ou fórmula Il é administrada.
Em outros aspectos, a presente invenção é direcionada a ummétodo para o tratamento ou a profilaxia de uma doença inflamatória em umindivíduo compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade efi-caz de uma composição compreendendo um composto de Fórmula I ou fór-mula Il ou um sal, solvato polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco farma-ceuticamente aceitável do mesmo. Em modalidades adicionais ou suplemen-tares, a doença inflamatória é selecionada a partir de doenças inflamatóriascrônicas, artrite reumatóide, artrite reumatóide, espondiloartropatias, artritegotosa, osteoartrite, artrite juvenila, artrite reumática aguda, artrite enteropá-tica, artrite neuropática, artrite psoriática, artrite piogênica, aterosclerose,lupus eritematoso sistêmico, doença inflamatória intestinal, síndrome do in-testino irritável, colite ulcerosa, esofagite de refluxo, doença de Crohn, gastri-te, asma, alergias, síndrome do desconforto respiratório, pancreatite, doençapulmonar obstrutiva cromados, fibrose pulmonar, psoríase, eczema ou escle-rodermia. Em algumas modalidades, a composição compreendendo umcomposto de Fórmula I ou fórmula Il é administrada em combinação comuma terapia adicional. Em modalidades adicionais ou suplementares, acomposição compreendendo um composto de Fórmula I ou fórmula Il é ad-ministrada em combinação com pelo menos um agente terapêutico. Em al-gumas modalidades, a composição é administrada por via oral, intraduode-nalmente, parente ricamente (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscu-lar, intravascular ou por infusão), topicamente ou retalmente. Em modalida-des adicionais ou suplementares, a quantidade de composto de fórmula I oufórmula Il está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 1000 mg/kg em pesocorporal/dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, a quantidade decomposto de fórmula I ou fórmula Il está na faixa de cerca de 0,5 a cerca de50 mg/kg/dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, a quantidadede composto de fórmula I ou fórmula Il é cerca de 0,001 a cerca de 7g/dia.Em modalidades adicionais ou suplementares, a quantidade de compostosde fórmula I ou fórmula Il é cerca de 0,01 a cerca de 7g/dia. Em modalidadesadicionais ou suplementares, a quantidade de composto de fórmula I ou fór-mula Il é cerca de 0,02 a cerca de 5 g/dia. Em modalidades adicionais ousuplementares, a quantidade de composto de fórmula I ou fórmula Il é cercade 0,05 a cerca de 2,5 g/dia. Em modalidades adicionais ou suplementares,a quantidade de composto de fórmula I ou fórmula II é cerca de 0,1 a cercade 1 g/dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, níveis de dosa-gem abaixo do limite inferior do referido intervalo pode ser mais que suficien-te. Em modalidades adicionais ou suplementares, níveis de dosagem acimado limite superior do intervalo acima referido podem ser requeridos. Em mo-dalidades adicionais ou suplementares os compostos de fórmula I ou II fór-mula são administrados em dose única, uma vez ao dia. Em modalidadesadicionais ou suplementares, o composto de fórmula I ou fórmula II é admi-nistrado em doses múltiplas, mais de uma vez por dia. Em modalidades adi-cionais ou suplementares, o composto de fórmula I ou fórmula II é adminis-trado duas vezes ao dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, ocomposto de fórmula I ou fórmula II é administrado três vezes por dia. Emmodalidades adicionais ou suplementares, o composto de fórmula I ou fór-mula II é administrado quatro vezes por dia. Em modalidades adicionais ousuplementares, o composto de fórmula I ou fórmula II é administrado maisde quatro vezes ao dia. Em algumas modalidades, o indivíduo sofrendo deuma doença inflamatória é um mamífero. Em modalidades adicionais ou su-plementares, o indivíduo é um ser humano. Em modalidades adicionais ousuplementares, uma quantidade eficaz de uma composição compreendendoum sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula I ou fórmula Ilé administrada.
Em outros aspectos, a presente invenção é direcionada a ummétodo para o tratamento ou a profilaxia de câncer em um indivíduo com-preendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de umacomposição compreendendo um composto de Fórmula I ou fórmula II ou umsal, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco farmaceuticamenteaceitável do mesmo. Em modalidades adicionais ou suplementares, o cânceré o câncer cerebral, câncer de mama, câncer pulmonar, câncer de ovário,câncer pancreático, câncer de próstata, câncer renal, câncer colorretal ouleucemia. Em modalidades adicionais ou suplementares, a doença fibrogé-netica é esclerodermia, polimiosite, lúpus, artrite reumatóide, cirrose hepáti-ca, formação de quelóide, nefrite intersticial ou fibrose pulmonar. Em modali-dades adicionais ou suplementares, o câncer é o câncer cerebral, câncer demama, câncer pulmonar, câncer de ovário, câncer pancreático, câncer depróstata, câncer renal, câncer colorretal ou leucemia. Em modalidades adi-cionais ou suplementares, o câncer é o câncer cerebral ou carcinoma adre-nocortical. Em modalidades adicionais ou suplementares, o câncer é o cân-cer de mama. Em modalidades adicionais ou suplementares, o câncer é ocâncer de ovário. Em modalidades adicionais ou suplementares, o câncer éo câncer pancreático. Em modalidades adicionais ou suplementares, o cân-cer é câncer de próstata. Em modalidades adicionais ou suplementares, ocâncer é o câncer renal. Em modalidades adicionais ou suplementares, ocâncer é o câncer colorretal. Em modalidades adicionais ou suplementares,o câncer é a leucemia mielóide. Em modalidades adicionais ou suplementa-res, o câncer é glioblastoma. Em modalidades adicionais ou suplementares,o câncer é limfona folicular. Em modalidades adicionais ou suplementares, ocâncer é leucemia aguda pré-B. Em modalidades adicionais ou suplementa-res, o câncer é Ieucemia-B Iinfocftica crônica. Em modalidades adicionais ousuplementares, o câncer é mesotelioma. Em modalidades adicionais ou su-plementares, o câncer é câncer de linhagem de pequenas células. Em algu-mas modalidades, a composição compreendendo um composto de fórmula Iou fórmula II é administrada em combinação com uma terapia complemen-tar. Em modalidades adicionais ou suplementares, a terapia adicional é tera-pia por radiação, quimioterapia ou uma combinação de ambas. Em modali-dades adicionais ou suplementares, a composição compreendendo umcomposto de fórmula I ou fórmula II é administrada em combinação com pelomenos um agente terapêutico. Em modalidades adicionais ou suplementa-res, o agente terapêutico é selecionado a partir do grupo de agentes citotóxi-cos, agentes antiangiogênese e agentes antineoplásicos. Em modalidadesadicionais ou suplementares, o agente antineoplásico é selecionado a partirdo grupo consistindo em agentes alquilantes, antimetabólitos, epidofillotoxi-nas; enzimas antineoplásica, inibidores da topoisomerase, procarbazinas,mitoxantronas, complexos de coordenação platinados, modificadores daresposta biológica e inibidores do crescimento, agentes terapêuticos hormo-nal/anti-hormonal e fatores de crescimento hematopoiéticos. Em modalida-des adicionais ou suplementares, o agente terapêutico é selecionado a partirde taxol, bortezomib ou ambos. Em algumas modalidades, a composição éadministrada por via oral, intraduodenalmente, parentericamente (incluindointravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou por infusão), topi-camente ou retalmente. Em modalidades adicionais ou suplementares, aquantidade de composto de fórmula I ou fórmula II está na faixa de cerca de0,001 a cerca de 1000 mg/kg em peso corporal/dia. Em modalidades adicio-nais ou suplementares, a quantidade de compostos de fórmula I ou fórmulaII está na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 50 mg/kg/dia. Em modalidadesadicionais ou suplementares, a quantidade de compostos de fórmula I oufórmula II é cerca de 0,001 a cerca de 7 g/dia. Em modalidades adicionais ousuplementares, a quantidade de compostos de fórmula I ou fórmula Il é cer-ca de 0,01 a cerca de 7 g/dia. Em modalidades adicionais ou suplementares,a quantidade de compostos de fórmula I ou fórmula Il é cerca de 0,02 a cer-ca de 5 g/dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, a quantidadede compostos de fórmula I ou fórmula II é cerca de 0,05 a cerca de 2,5 g/dia.Em modalidades adicionais ou suplementares, a quantidade de compostosde fórmula I ou fórmula Il é cerca de 0,1 a cerca de 1 g/dia. Em modalidadesadicionais ou suplementares, níveis de dosagem abaixo do limite inferior doreferido intervalo talvez possam ser mais que suficiente. Em modalidadesadicionais ou suplementares, níveis de dosagem acima do limite superior dointervalo acima referido podem ser requeridos. Em modalidades adicionaisou suplementares os compostos de fórmula I ou fórmula Il são administradosem dose única, uma vez ao dia. Em modalidades adicionais ou suplementa-res, o composto de fórmula I ou fórmula Il é administrado em doses múlti-plas, mais de uma vez ao dia. Em modalidades adicionais ou suplementares,o composto de fórmula I ou fórmula Il é administrado duas vezes ao dia. Emmodalidades adicionais ou suplementares, o composto de fórmula I ou fór-mula II é administrado três vezes ao dia. Em modalidades adicionais ou su-plementares, o composto de fórmula I ou fórmula II é administrado quatrovezes ao dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, o composto defórmula I ou fórmula II é administrado mais de quatro vezes por dia. Em al-gumas modalidades, o indivíduo sofrendo de câncer é um mamífero. Emmodalidades adicionais ou suplementares, o indivíduo é um ser humano. Emmodalidades adicionais ou suplementares, uma quantidade eficaz de umacomposição compreendendo um sal farmaceuticamente aceitável do com-posto de Fórmula I ou fórmula II é administrada.
Em outros aspectos, a presente invenção é direcionada para ummétodo de reduzir o tamanho do tumor, inibindo o aumento do tamanho dotumor, reduzir a proliferação tumoral ou impedindo a proliferação tumoral emum indivíduo, compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidadeeficaz de uma composição compreendendo um composto de fórmula I oufórmula II ou um sal, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco far-maceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o tamanhodo tumor é reduzido. Em modalidades adicionais ou suplementares, o tama-nho de um tumor é reduzido em pelo menos 1%. Em modalidades adicionaisou suplementares, o tamanho de um tumor é reduzido em pelo menos 2%.Em modalidades adicionais ou suplementares, o tamanho de um tumor éreduzido em pelo menos 3%. Em modalidades adicionais ou suplementares,o tamanho de um tumor é reduzido em pelo menos 4%. Em modalidadesadicionais ou suplementares, o tamanho de um tumor é reduzido em pelomenos 5%. Em modalidades adicionais ou suplementares, o tamanho de umtumor é reduzido em pelo menos 10%. Em modalidades adicionais ou su-plementares, o tamanho de um tumor é reduzido em pelo menos 20%. Emmodalidades adicionais ou suplementares, o tamanho de um tumor é reduzi-do em pelo menos 25%. Em modalidades adicionais ou suplementares, otamanho de um tumor é reduzido em pelo menos 30%. Em modalidades adi-cionais ou suplementares, o tamanho de um tumor é reduzido em pelo me-nos 40%. Em modalidades adicionais ou suplementares, o tamanho de umtumor é reduzido em pelo menos 50%. Em modalidades adicionais ou su-plementares, o tamanho de um tumor é reduzido em pelo menos 60%. Emmodalidades adicionais ou suplementares, o tamanho de um tumor é reduzi-do em pelo menos 70%. Em modalidades adicionais ou suplementares, otamanho de um tumor é reduzido em pelo menos 75%. Em modalidades adi-cionais ou suplementares, o tamanho de um tumor é reduzido em pelo me-nos 80%. Em modalidades adicionais ou suplementares, o tamanho de umtumor é reduzido em pelo menos 85%. Em modalidades adicionais ou su-plementares, o tamanho de um tumor é reduzido em pelo menos 90%. Emmodalidades adicionais ou suplementares, o tamanho de um tumor é reduzi-do em pelo menos 95%. Em modalidades adicionais ou suplementares, otumor é erradicado. Em algumas modalidades, o tamanho de um tumor nãoaumenta. Em algumas modalidades, a proliferação do tumor é reduzida. Emalgumas modalidades, a proliferação tumoral é reduzida em pelo menos 1%.Em algumas modalidades, a proliferação tumoral é reduzida em pelo menos2%. Em algumas modalidades, a proliferação tumoral é reduzida em pelomenos 3%. Em algumas modalidades, a proliferação tumoral é reduzida empelo menos 4%. Em algumas modalidades, a proliferação tumoral é reduzidaem pelo menos 5%. Em algumas modalidades, a proliferação tumoral é re-duzida em pelo menos 10%. Em algumas modalidades, a proliferação tumo-ral é reduzida em pelo menos 20%. Em algumas modalidades, a proliferaçãotumoral é reduzida em pelo menos 25%. Em algumas modalidades, a prolife-ração tumoral é reduzida em pelo menos 30%. Em algumas modalidades, aproliferação tumoral é reduzida em pelo menos 40%. Em algumas modalida-des, a proliferação tumoral é reduzida em pelo menos 50%. Em algumasmodalidades, a proliferação tumoral é reduzida em pelo menos 60%. Emalgumas modalidades, a proliferação tumoral é reduzida em pelo menos70%. Em algumas modalidades, a proliferação tumoral é reduzida em pelomenos 75%. Em algumas modalidades, a proliferação tumoral é reduzida empelo menos 75%. Em algumas modalidades, a proliferação tumoral é reduzi-da em pelo menos 80%. Em algumas modalidades, a proliferação tumoral éreduzida em pelo menos 90%. Em algumas modalidades, a proliferação tu-moral é reduzida em pelo menos 95%. Em algumas modalidades, a prolife-ração tumoral é impedida. Em algumas modalidades, a composição compre-endendo um composto de Fórmula I ou fórmula II é administrada em combi-nação com uma terapia complementar. Em modalidades adicionais ou su-plementares, a terapia adicional é terapia por radiação, quimioterapia ouuma combinação de ambas. Em modalidades adicionais ou suplementares,a composição compreendendo um composto de Fórmula I ou fórmula Il éadministrada em combinação com pelo menos um agente terapêutico. Emmodalidades adicionais ou suplementares, o agente terapêutico é seleciona-do a partir do grupo de agentes citotóxicos, agente antiangiogênese e agen-tes antineoplásicos. Em modalidades adicionais ou suplementares, o agenteantineoplásico é selecionado a partir do grupo consistindo em agentes alqui-lantes, antimetabólitos, epidofillotoxinas, enzimas antineoplásicas, inibidoresda topoisomerase, procarbazinas, mitoxantronas, complexos de coordena-ção platinados, modificadores da resposta biológica e inibidores do cresci-mento, agentes terapêuticos hormonal/anti-hormonal e fatores de crescimen-to hematopoiéticos. Em modalidades adicionais ou suplementares, o agenteterapêutico é selecionado a partir de taxol, bortezomib ou ambos. Em algu-mas modalidades adicionais ou suplementares, a composição é administra-da por via oral, intraduodenalmente, parentericamente (incluindo intraveno-sa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou por infusão), topicamente ouretalmente. Em modalidades adicionais ou suplementares, a quantidade decompostos de fórmula I ou fórmula Il está na faixa de cerca de 0,001 a cercade 1000 mg/kg em peso corporal/dia Em modalidades adicionais ou suple-mentares, a quantidade de compostos de fórmula I ou fórmula Il está na fai-xa de cerca de 0,5 a cerca de 50 mg/kg/dia. Em modalidades adicionais ousuplementares, a quantidade de compostos de fórmula I ou fórmula II é decerca de 0,001 a cerca de 7 g/dia. Em modalidades adicionais ou suplemen-tares, a quantidade de compostos de fórmula I ou fórmula Il é cerca de 0,01a cerca de 7 g/dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, a quanti-dade de compostos de fórmula I ou fórmula Il é cerca de 0,02 a cerca de 5g/dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, a quantidade de com-postos de fórmula I ou fórmula Il é cerca de 0,05 a cerca de 2,5 g/ dia. Emmodalidades adicionais ou suplementares, a quantidade de compostos defórmula I ou fórmula II é cerca de 0,1 a cerca de 1 g/dia. Em modalidadesadicionais ou suplementares, níveis de dosagem abaixo do limite inferior doreferido intervalo podem ser mais que suficiente. Em modalidades adicionaisou suplementares, níveis de dosagem acima do limite superior do intervaloacima referido podem ser requeridos. Em modalidades adicionais ou suple-mentares, o composto de fórmula I ou fórmula Il é administrado em doseúnica, uma vez ao dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, ocomposto de fórmula I ou fórmula Il é administrado em doses múltiplas, maisde uma vez por dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, o com-posto de fórmula I ou fórmula Il é administrado duas vezes ao dia. Em moda- Iidades adicionais ou suplementares, o composto de fórmula I ou fórmula Il éadministrado três vezes ao dia. Em modalidades adicionais ou suplementa-res, o composto de fórmula I ou fórmula Il é administrado quatro vezes aodia. Em modalidades adicionais ou suplementares, o composto de fórmula Iou fórmula Il é administrado mais de quatro vezes ao dia. Algumas modali- dades, o indivíduo que sofre de câncer é um mamífero. Em modalidadesadicionais ou suplementares, o indivíduo é um ser humano. Em modalidadesadicionais ou suplementares, uma quantidade eficaz de uma composiçãocompreendendo um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmu-la I ou fórmula Il é administrada.
Em outros aspectos, a presente invenção é direcionada a ummétodo para alcançar um efeito em um paciente compreendendo a adminis-tração de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo umcomposto de fórmula I ou fórmula Il ou um sal, solvato, polimorfo, éster, tau-tômero ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo a um pacien-te, onde o efeito é selecionado a partir do grupo consistindo em inibição devários cânceres, doenças imunológicas e doenças inflamatórias. Em algu-mas modalidades, o efeito é a inibição de vários cânceres. Em modalidadesadicionais ou suplementares, o efeito é a inibição de doenças imunológicas.Em modalidades adicionais ou suplementares, o efeito é a inibição de doen-ças inflamatórias. Em algumas modalidades, a composição compreendendoum composto de fórmula I ou fórmula Il é administrada em combinação comuma terapia complementar. Em modalidades adicionais ou suplementares aterapia complementar é terapia por radiação, quimioterapia ou uma combi-nação de ambas. Em modalidades adicionais ou suplementares, a composi-ção compreendendo um composto de Fórmula I ou fórmula II é administradaem combinação com pelo menos um agente terapêutico. Em algumas moda-lidades, a composição é administrada oralmente, intraduodenalmente, pa-rente ricamente (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravas-cular ou por infusão), topicamente ou retalmente. Em modalidades adicionaisou suplementares, a quantidade de composto de fórmula I ou fórmula Il estána faixa de cerca de 0,001 a cerca de 1000 mg/kg em peso corporal/dia. Emmodalidades adicionais ou suplementares, a quantidade de composto deFórmula I ou fórmula Il está na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 50mg/kg/dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, a quantidade decomposto de fórmula I ou fórmula II é de cerca de 0,001 a cerca de 7 g/dia.Em modalidades adicionais ou suplementares, a quantidade de compostosde fórmula I ou fórmula II é cerca de 0,01 a cerca de 7 g/dia. Em modalida-des adicionais ou suplementares, a quantidade de composto de fórmula I oufórmula II é cerca de 0,02 a cerca de 5 g/dia. Em modalidades adicionais ousuplementares, a quantidade de composto de fórmula I ou fórmula II é cercade 0,05 a cerca de 2,5 g/dia. Em modalidades adicionais ou suplementares,a quantidade de compostos de fórmula I ou fórmula II é cerca de 0,1 a cercade 1 g/dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, níveis de dosa-gem abaixo do limite inferior do referido intervalo podem ser mais que sufici-ente. Em modalidades adicionais ou suplementares, níveis de dosagem aci-ma do limite superior do intervalo podem ser exigidos. Em modalidades adi-cionais ou suplementares, o composto de fórmula I ou fórmula II é adminis-trado em dose única, uma vez por dia. Em modalidades adicionais ou su-plementares, o composto de fórmula I ou fórmula II é administrado em dosesmúltiplas, mais de uma vez por dia. Em modalidades adicionais ou suple-mentares, o composto de fórmula I ou fórmula II é administrado duas vezesao dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, o composto de fórmu-la I ou fórmula II é administrado três vezes ao dia. Em modalidades adicio-nais ou suplementares, o composto de fórmula I ou fórmula Il é administradoquatro vezes ao dia. Em modalidades adicionais ou suplementares, o com-posto de fórmula I ou fórmula II é administrado mais de quatro vezes ao dia.Em algumas modalidades, o indivíduo sofrendo de câncer é um mamífero.Em modalidades adicionais ou suplementares, o indivíduo é um ser humano.Em modalidades adicionais ou suplementares, uma quantidade eficaz deuma composição compreendendo um sal farmaceuticamente aceitável docomposto de Fórmula I ou fórmula II é administrada.Incorporação por Referência
Todas as publicações e pedidos de patentes mencionados nopresente relatório são incorporados aqui pela referência na mesma extensãocomo se cada publicação individual ou pedido de patente fosse especifica-mente e individualmente indicado para ser incorporado por referência.Descrição Detalhada
As novas características da invenção são estabelecidas comparticularidade nas reivindicações anexadas. Uma melhor compreensão dascaracterísticas e vantagens da presente invenção será obtida por referênciaà seguinte descrição detalhada, ilustrações que estabelecem modalidadesilustrativas, em que os princípios da invenção são utilizados.
Embora modalidades preferidas da presente invenção tenhamsido mostradas e descritas aqui, tais modalidades são fornecidas apenas atítulo de exemplo. Subentende-se que várias alternativas para as modalida-des da invenção descritas aqui podem ser empregadas na prática da inven-ção. Aqueles versados na técnica irão apreciar que inúmeras variações, mu-danças e substituições são possíveis sem se afastar da invenção. Pretende-se que as reivindicações seguintes definam o escopo dos aspectos da in-venção e que métodos e estruturas dentro do escopo destas reivindicaçõese suas equivalentes sejam desta forma abrangidos.
Os cabeçalhos das seções usados aqui são apenas para finsorganizacionais e não são para serem interpretados como limitando ao obje-to descrito. Todos os documentos ou partes dos documentos, citados no pe-dido, incluindo, sem limitação, patentes, pedidos de patentes, artigos, livros,manuais, e tratados são expressamente incorporados por referência, na suatotalidade para qualquer finalidade.Determinada Terminologia Química
A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos ecientíficos utilizados aqui têm o mesmo significado que comumente é enten-dido por um versado na técnica em que o assunto objeto reivindicado per-tence. Todas as patentes, pedidos de patentes, matérias publicadas, referi-dos durante toda a descrição aqui, salvo referência em contrário, são incor-porados por referência em sua totalidade. No caso em que existe uma plura-lidade de definições para termos aqui, essas prevalecem nesta seção.Quando for feita referência a um URL ou outro identificador ou endereço,entende-se que tais identificadores podem mudar e informações especiaissobre a internet podem entrar e sair, mas as informações equivalentes po-dem ser encontradas através de pesquisas na internet ou de outras fontesde referência adequadas. Referências além destas evidências a disponibili-dade e disseminação públicas de tais informações.
É para ser entendido que a descrição geral acima e a descriçãodetalhada seguinte são exemplos e apenas explanação e não são restritivasde qualquer assunto reivindicado. Neste pedido, o uso do singular inclui oplural a menos que especificado de outra maneira. Deve ser notado que,como usado no relatório e nas reivindicações anexadas, as formas singula-res "um", "uns" e "o" incluem o plural referente a menos que o contexto cla-ramente ordene de outra maneira. Deve também ser notado que o uso de"ou" significa "e/ou" salvo disposição de outra maneira. Além disso, o uso dotermo "incluindo", bem como outras formas, tais como "incluir", "incluído", e"incluídos" não são limitantes.
Definição de padrão de termos químicos pode ser encontradaem obras de referência, incluindo Carey e Sundberg "ADVANCED ORGA-NIC CHEMISTRY 4™ ED" Vols A (2000) and B (2001), Plenum Press, NewYork. Salvo indicação ao contrário, os métodos convencionais de espectros-copia de massa, RMN, HPLC, IV e espectroscopia UV/Vis e farmacologia,para um versado são empregados. Salvo definições específicas são forneci-das, a nomenclatura empregada em conexão com, e os procedimentos etécnicas de laboratório de química analítica, química orgânica sintética, quí-mica farmacêutica e medicinal descritos aqui são aqueles conhecidos natécnica. Técnicas padrão podem ser utilizadas para sínteses químicas, aná-lises químicas, preparação farmacêuticas, formulações e entrega e o trata-mento de pacientes. Reações e técnicas de purificação podem ser realiza-das, por exemplo, utilizando kits de especificações do fabricante ou comocomumente realizadas na técnica ou como descrito a seguir. As técnicas eprocedimentos precedentes podem ser geralmente realizados de métodosconvencionais bem conhecidos na técnica e, como descritos em diversasreferências gerais e mais específicas que sejam citados e discutidos ao lon-go do presente relatório. Durante o relatório, grupos e substituintes destespodem ser escolhidos por um versado na técnica para fornecer compostos eporções estáveis.
Quando grupos substituintes estão especificados por suas fór-mulas químicas convencionais, escrita da esquerda para a direita, eles i-gualmente abrangem os substituintes quimicamente idênticos que resultari-am da escrita da estrutura da direita para a esquerda. Como um exemplonão limitante, -CH2O é equivalente a - OCH2-
Salvo de outra maneira observado, o uso de termos químicosgerais como, tal como embora não limitado a "alquila", "amina", "arila," sãoequivalentes às suas formas substituídas opcionalmente. Por exemplo, "al-quila", conforme usado aqui inclui opcionalmente alquila substituída.
Os compostos apresentados aqui podem possuir um ou maisestereocentros e cada centro pode existir em uma configuração R ou S, oucombinações dos mesmos. Da mesma forma, os compostos apresentadosneste aqui podem possuir uma ou mais ligações duplas e cada uma podeexistir na configuração E (trans) ou Z (eis) configuração, ou combinaçõesdos mesmos. Apresentação de um particular estereoisômero, regioisômero,diastereômero, enantiômero ou epímero deve ser interpretada no sentido deincluir todos os possíveis estereoisômeros, regioisômeros, diastereômeros,enantiômeros ou epímeros e suas misturas. Assim, os compostos aqui apre-sentados incluem todas configurações separadas, estereoisômeros, regioi-sômeros, diastereômeros, enantiomérica, e formas epiméricas, bem como asrespectivas misturas. Técnicas para inversão ou deixar inalterada um este-reocentro particular e aquelas para separação de misturas de estereoisôme-ros são bem conhecidas e na técnica é bem dentro da capacidade de umversado na técnica para escolher um método adequado para uma determi-nada situação. Ver, por exemplo, Furniss et al (eds.), VOGEL'S ENCYCLO-PEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5 sup TH ED, LongmanScientific and Technical Ltd, Essex, 1991, 809-816, and Heller, Acc. Chem.Res. 1990, 23, 128.
Os termos "fração", "fração química", "grupo" e "grupo químico",conforme usados aqui referem-se a um segmento específico ou grupo fun-cional de uma molécula. Frações químicas são muitas vezes reconhecidascomo entidades químicas embutidas ou anexadas a uma molécula.
O termo "ligação" ou "ligação simples" refere-se a uma ligaçãoquímica entre dois átomos ou duas frações quando os átomos unidos pelaligação são considerados como parte da subestrutura maior.
O termo "grupo catalítico" refere-se a um grupo químico funcio-nal que ajuda a catalisação por atuação a menor barreira de ativação para areação.
O termo "opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento oucircunstância descrito posteriormente poderá ou não acontecer, e que a des-crição inclui exemplos quando tal evento ou circunstância ocorre e exemplosem que não ocorrem. Por exemplo, "alquila opcionalmente substituída", sig-nifica que tanto "alquila" ou "alquila substituída", como definido abaixo. Alémdisso, um grupo opcionalmente substituído pode ser não-substituído (porexemplo, -CH2CH3), totalmente substituído (por exemplo, -CF2CF3), monos-substituído (por exemplo, -CH2CH2F) ou substituído no nível em qualquerlugar, entre totalmente substituído e monossubstituído (por exemplo,-CH2CHF2, -CH2CF3-, -CF2CH3, -CFHCHF2-, etc). Será entendido por umversado na técnica com relação a qualquer grupo contendo um ou maissubstituintes que tais grupos não têm a intenção de introduzir qualquer subs-tituição ou substituição padrão (por exemplo, alquila substituída inclui gruposcicloalquila opcionalmente substituída, que por sua vez, são definidos comoincluindo grupos alquila opcionalmente substituída, potencialmente ad infini-tum) que são estericamente impraticáveis e/ou sinteticamente não-viáveis.Assim, quaisquer substituintes descritos devem ser geralmente entendidoscomo tendo um peso molecular máximo de cerca de 1.000 Dáltons, e, maisgeralmente, até cerca de 500 Dáltons (exceto aqueles exemplos onde subs-tituintes macromoleculares são claramente pretendidos, por exemplo, poli-peptídeos, polissacarídeos, polietileno glicóis, DNA, RNA, por exemplo).
Como usado aqui, C1Cx inclui C1 -C2, C1-C3... C1Cx. A título deexemplo, apenas, um grupo designado como "C1-C4" indica que há um aquatro átomos de carbono na fração, ou seja, grupos contendo 1 átomo decarbono, 2 átomos de carbono 2, 3 átomos de carbono ou 4 átomos de car-bono, bem como faixas C1-C2 e C1-C3. Assim, só a título de exemplo, "C1-C4alquila" indica que há um a quatro átomos de carbono no grupo alquila, ouseja, o grupo alquila é selecionado entre metila, etila, propila, /sopropila, n-butila, iso-butila, sec-butila e í-butila. Quando ele aparece aqui, um intervalonumérico, como "1 a 10" refere-se a cada número inteiro no dado intervalo,por exemplo, "1 a 10 átomos de carbono" significa que o grupo pode ter 1átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos decarbono, 5 átomos de carbono, 6 átomos de carbono, 7 átomos de carbono,8 átomos de carbono, 9 átomos de carbono ou 10 átomos de carbono.
Os termos "A e A' juntamente com o átomo de carbono ao qualeles estão ligados, formam um grupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila",conforme usado aqui se refere às seguintes estruturas de compostos defórmulas I e II:
<formula>formula see original document page 53</formula>
O termo "hidrocarboneto", como usado aqui, isoladamente ouem combinação, refere-se a um grupo químico ou composto contendo ape-nas átomos de carbono e hidrogênio.O termo "heteroátomo" ou "hetero", como usado aqui, isolada-mente ou em combinação, refere-se a um átomo com exceção de carbonoou hidrogênio. Heteroátomos podem ser independentemente selecionadosentre oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo, silício, selênio e estanho, masnão estão limitados a estes átomos. Em modalidades em que dois ou maisheteroátomos estão presentes, dois ou mais heteroátomos podem ser osmesmos que cada outro, ou alguns ou todos os dois ou mais heteroátomoscada um pode ser diferente dos outros.
O termo "alquila" tal como utilizado aqui, sozinho ou em combi- nação, refere-se a uma cadeia reta opcionalmente substituída ou monorradi-cal de hidrocarboneto saturado de cadeia ramificada opcionalmente substitu-ída tendo de um a cerca de dez átomos de carbono, mais de preferência deum a seis átomos de carbono. Os exemplos incluem, mas não estão limita-dos a metila, etila, n-propila, isopropila, 2-metil-1-propila, 2-metil-2-propila, 2- metil-1 -butila, 3-metil-1 -butila, 2-metil-3-butila, 2,2-dimetil-1 -propila, 2-metil-1 -pentila, 3-metil-1-pentila, 4-metil-1-pentila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila,4-metil-2-pentila, 2,2-dimetil-1 -butila, 3,3-dimetil-1-butila, 2-etil-1-butila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, n-pentila, terc-amilae hexila, e grupos alquila maiores, tais como, heptila, octila e similares. Quando ele aparece aqui, um intervalo numérico, como "C1-C6 alquila" ou"C1-6 alquila", que significa que o grupo alquila pode ser composto por 1 á-tomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos decarbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, embora a presentedefinição abrange igualmente à ocorrência do termo "alquila" quando não fordesignado intervalo numérico.
O termo "alquileno", como usado aqui, isoladamente ou emcombinação, se refere a uma dirradical derivado do monorradical definidoacima, alquila. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, metileno(-CH2-), etileno(-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2.), isopropileno (-CH (CH3)CH2-) e similares.
O termo "alquenila" tal como utilizado aqui, sozinho ou em com-binação, refere-se a uma cadeia reta opcionalmente substituída ou monorra-dical de hidrocarboneto de cadeia ramificada opcionalmente substituída ten-do uma ou mais ligações dupla carbono-carbono e tendo de dois a cerca dedez átomos de carbono, mais preferivelmente de dois a cerca de seis áto-mos de carbono. O grupo pode estar tanto na conformação eis ou trans so-bre a(s) ligação (ões) dupla (s) e deve ser interpretado no sentido de incluiros dois isômeros. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a etenil(-CH = CH2), 1-propenila (-CH2CH = CH2), isopropenila [-C(CH3)=CH2], buteni-la, 1,3-butadienila e similares. Quando ele aparece aqui, um intervalo numé-rico, como "C2-C6 alquenila" ou "C2-6 alquenila", que significa que o grupoalquenila pode ser composto por 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbo-no, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono,embora a presente definição abrange igualmente a ocorrência do termo "al-quenila" quando não for designado intervalo numérico.
O termo "alquenileno", como aqui utilizado, isoladamente ou emcombinação, se refere a uma dirradical derivado de monorradical alqueniladefinido acima. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a etenileno (-CH = CH-), isômeros propenileno (por exemplo, -CH = CH2CH-e-C (CH3) =CH-) e similares.
O termo "alquinila" tal como utilizado aqui, sozinho ou em com-binação, refere-se a uma cadeia reta opcionalmente substituída ou monorra-dical de hidrocarboneto de cadeia ramificada opcionalmente substituída ten-do um ou mais ligações tripla de carbono-carbono e com cerca de dois a dezátomos de carbono, de preferência mais de dois a cerca de seis átomos decarbono. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a etinila, 2-propinilbutila, 2-butinila, 1,3-butadiinila e similares. Quando ele aparece aqui,um intervalo numérico, como "C2-C6 alquinila" ou "C2-6 alquinila", significaque o grupo alquinila pode ser composto por 2 átomos de carbono, 3 átomosde carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos decarbono, embora a presente definição abrange igualmente a ocorrência dotermo "alquinila" quando não for designado intervalo numérico.
O termo "alquinileno", como usado aqui, isoladamente ou emcombinação, se refere a uma dirradical derivado de monorradical definidoacima alquinila. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a etinileno(-C = C-), propargileno (-CH2-C=C-) e similares.
O termo "alifático", como usado aqui, isoladamente ou em com-binação, refere-se a uma cadeia reta ou cadeia ramificada opcionalmentesubstituída, não-cíclica, saturada, parcialmente insaturada, hidrocarbonetostotalmente não-aromáticos insaturados. Assim, o termo coletivamente incluigrupos alquila, alquenila e alquinila.
Os termos "heteroalquila", "heteroalquenila" e "heteroalquinila"tais como utilizados aqui, sozinhos ou em combinação, referem-se a estrutu-ras alquila, alquenila e alquinila opcionalmente substituídas, respectivamen-te, conforme descrito acima, no qual uma ou mais átomos de carbono decadeia de esqueleto (átomos de hidrogênio e qualquer associado, conformeo caso) são com cada um, independentemente substituído por um heteroá-tomo (ou seja, um átomo a exceção de carbono, tal como, não se limitandoao oxigênio, nitrogênio, enxofre, silício, fósforo, estanho ou combinações dosmesmos), ou grupo heteroatômico, tal como, não se limitando -0-0-, -S-S-,-0-S-,-S-0-, =N-N=, -N=N-,-N = N-NH-, -P (O)2-, -O-P (O)2 -, -P (O)2-O-,-S(O) -, -S (O)2 -, e -SnH2 e similares.
Os termos "haloalquila", "haloalquenila" e "haloalquinila", taiscomo utilizados aqui, sozinhos ou em combinação, referem-se a grupos al-quila, alquenila e alquinila opcionalmente substituídos, respectivamente, co-mo definidos anteriormente, em que um ou mais átomos de hidrogênio sãosubstituídos por átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou uma combinaçãodos mesmos. Em algumas modalidades, dois ou mais átomos de hidrogêniopodem ser substituídos por átomos de halogênio que são os mesmos comoem cada um (por exemplo, difluorometila), em outras modalidades dois oumais átomos de hidrogênio podem ser substituídos por halogênios que nãosão todos da mesma forma uns aos outros (por exemplo, 1-cloro-1-flúor-1-iodoetila). Exemplos não-limitantes de grupos haloalquila são fluormetila ebromoetila. Um exemplo de um grupo haloalquenila não-limitante é bromoe-tenila. Um exemplo de um grupo haloalquinila é cloroetinila.
O termo "perhalo" como utilizado aqui, sozinho ou em combina-ção, refere-se aos grupos em que todos os átomos de hidrogênio são substi-tuídos por flúor, cloro, bromo, iodo ou combinações dos mesmos. Assim,como um exemplo não-limitante, o termo "perhaloalquila" refere-se a umgrupo alquila, conforme definido aqui, no qual todos os átomos de H foram substituídos por flúor, cloro, bromo, iodo ou combinações dos mesmos. Umexemplo não Iimitante de um grupo perhaloalquila é bromo, cloro, fluormetila.Um exemplo não Iimitante de um grupo perhaloalquenila é tricloroetenila. Umexemplo de um grupo perhaloalquinila é tribromopropinila.
O termo "cadeia de carbono", como utilizado aqui, sozinho ouem combinação, refere-se a qualquer grupo alquila, alquenila, alquinila, hete-roalquila, heteroalquenila ou heteroalquinila, que é linear, cíclico, ou qual-quer combinação dos mesmos. Se a cadeia é parte de um Iigante e o Iigantecompreende um ou mais anéis como parte do núcleo central, para efeitos decálculo da cadeia de comprimento, toda a "cadeia" inclui apenas os átomosde carbono que compõem a parte inferior ou superior de um determinadocírculo, e não ambos, e onde os anéis superior e inferior não são equivalen-tes em comprimento, a menor distância será utilizada na determinação docomprimento da cadeia. Se a cadeia contém heteroátomos como parte daespinha dorsal, aqueles átomos não são calculados como parte do compri-mento da cadeia de carbono.
Os termos "ciclo", "cíclico", "anel" e "anel membrado", como aquiutilizados, isoladamente ou em combinação, referem-se a qualquer estruturacovalentemente fechada, incluindo alicíclicos, heterocíclicos, aromáticos,heteroaromáticos e policíclicos fundidos ou não fundidos a sistemas de anel como descritos aqui. Anéis podem ser opcionalmente substituídos. Anéispodem fazer parte de um sistema de anéis fundido. O termo "membros" éutilizado para designar o número de átomos de esqueletos que constitui oanel. Assim, só a título de exemplo, ciclohexano, piridina, pirano e pirimidinasão anéis de 6 membros e ciclopentano, pirrol, tetrahidrofurano e tiofeno sãoanéis de 5 membros.
O termo "fundido", como aqui utilizado, isoladamente ou emcombinação, refere-se a estruturas cíclicas em que dois ou mais anéis divi-dem uma ou mais ligações.
O termo "cicloalquila" como utilizado aqui, sozinho ou em combi-nação, refere-se a um anel monorradical de hidrocarboneto, saturado, op-cionalmente substituído, contendo cerca de três a quinze átomos de carbonoou átomos de carbono de anel de três a cerca de dez anéis, embora possaincluir adicionais, átomos de carbono sem-anel como substituintes (por e-xemplo, metilciclopropila). Quando ele aparece aqui, um intervalo numérico,como "C3-C6 cicloalquila" ou "C3-6 cicloalquila", que significa que o grupo ci-cloalquila pode consistir em 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, ou seja, é ciclopropila, ciclobu-tila, ciclopentila ou cicloheptila, embora a presente definição abrange igual-mente a ocorrência do termo "cicloalquila" onde nenhum intervalo numéricoé designado. O termo inclui radicais fundidos, não-fundidos, ligados, e espi-ro. Uma cicloalquila fundido pode conter dois a quatro anéis fundidos em queo anel de atachamento é um anel cicloalquila e o outro anel individual podeser alicíclico, heterocíclico, aromático, heteroaromático ou qualquer combi-nação dos mesmos. Exemplos incluem, mas não estão limitados, aos siste-mas de anel ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila, decalinila, e biciclo[2.2.1 ]heptila e adamantila. Exemplos incluem, mas não estão limitados àsseguintes frações.
<formula>formula see original document page 58</formula>
e similares.
O termo "cicloalquenila" como utilizado aqui, sozinho ou emcombinação, refere-se a um hidrocarboneto não aromático opcionalmentesubstituído, anel monorradical, tendo uma ou mais duplas ligações carbono-carbono e três a cerca de vinte anéis de átomos de carbono, três a cerca dedoze anéis de átomos de carbono, ou cerca de três a dez anéis de átomosde carbono. O termo inclui radicais fundidos, não-fundidos, ligados e espiro.Um cicloalquenila fundido pode conter dois a quatro anéis fundidos em que oanel de fixação é um anel cicloalquenila, e os outros anéis individuais podemser alicíclicos, heterocíclicos, aromáticos, heteroaromáticos ou qualquercombinação dos mesmos. Sistemas de anéis fundidos podem ser fundidostransversalmente em uma ligação que é uma ligação simples de carbono- carbono ou uma dupla ligação carbono-carbono. Exemplos de cicloalquenilaincluem, mas não estão limitados a sistemas de anéis ciclohexenila, ciclo-pentadienila e biciclo [2.2.1 ]hept-2-eno. Exemplos ilustrativos incluem, masnão estão limitados às seguintes frações:
<formula>formula see original document page 59</formula>
e similares
O termo "aliciclila" ou "alicíclico" como utilizado aqui, sozinho ouem combinação, refere-se a um sistema de anel hidrocarboneto não-aromático totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, saturado, op-cionalmente substituído, contendo de três a cerca de vinte anéis de átomosde carbono, três a cerca de doze anéis de átomos de carbono ou cerca detrês a dez anéis de átomos de carbono. Assim, os termos coletivamente in- cluem grupos cicloalquila e cicloalquenila.
Os termos "heterociclila não aromático" e "heteroaliciclila" comoutilizados aqui, sozinhos ou em combinação, referem-se a anéis monorradi-cais não-aromáticos totalmente insaturados ou parcialmente insaturados,saturados, opcionalmente substituídos contendo cerca de três a vinte áto- mos por anel, onde um ou mais dos átomos anel são átomos diferentes decarbono, independentemente selecionados entre oxigênio, nitrogênio, enxo-fre, fósforo, silício, selênio e estanho, mas não estão limitados a esses áto-mos. Em modalidades em que dois ou mais heteroátomos estão presentesno anel, dois ou mais heteroátomos podem ser os mesmos que cada outro, ou alguns ou todos os dois ou mais heteroátomos, cada um pode ser dife-rente dos outros. Os termos incluem radicais fundidos, não-fundidos, ligadose espiro. Radical heterocíclico não-aromático fundido pode conter dois aquatro anéis fundidos onde o anel de anexação é um heterocíclo não aromá-tico e os outros anéis individuais podem ser alicíclicos, heterocíclicos, aro-mático, heteroaromáticos ou qualquer combinação dos mesmos. Sistemasde anel fundido podem ser fundidos em uma ligação simples ou uma ligaçãodupla, assim como qualquer ligação que seja carbono-carbono, carbono-heteroátomo ou heteroátomo-heteroátomo. Os termos incluem também radi-cais tendo cerca de três a doze átomos no anel da estrutura principal, bemcomo aqueles que têm cerca de três a dez átomos no anel da estrutura prin-cipal. Anexação de uma subunidade não aromática heterocíclica a sua mo-lécula parenteral pode ser via um heteroátomo ou átomo de carbono. Damesma forma, substituição adicional pode ser efetuada através de uma hete-roátomo ou um átomo de carbono. Como um exemplo não limitante, umaimidazolidina heterocíclica aromática não pode ser anexada a uma moléculaparenteral via tanto de seus átomos N (imidazolidin-1-ila ou imidazolidin-3-ila) ou qualquer dos seus átomos de carbono (imidazolidin-2-ila, imidazolidin-4-ila ou imidazolidin-5-ila). Em determinadas modalidades, heterocíclicosnão aromáticos contêm um ou mais grupos carbonila ou tiocarbonila, taiscomo, por exemplo, grupos contendo oxo e tio. Exemplos incluem, mas nãoestão limitados a pirrolidinila, tetrahidrofuranila, dihidrofuranila, tetrahidrotie-nila, tetrahidropiranila, dihidropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperidino, morfo-lino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, ho-mopiperidnila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepmila, tiazepmila,1,2,3,6-tetrahidropiridinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, piranil-2H, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolmila, ditianila, ditiolanila, dihidropi-ranila, dihidrotienila, dihidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidini-la, 3-azabiciclo [3.1 .Ojhexanila, 3-azabiciclo [4.1.0]heptanila, 3H-indolila equinolizinila. Exemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquila, também re-feridos como heterociclos não aromáticos, incluem:<formula>formula see original document page 61</formula>
e similares.
Os termos também incluem todas as formas de anel dos carboidratos, inclu-indo, mas não limitado, aos monossacarídeos, dissacarídeos e os oligossa-carídeos.
O termo "aromático", conforme usado aqui, refere-se a uma fra-ção de anel, cíclica ou policíclica, planar tendo um sistema de elétron π des-localizado contendo elétrons 4n +2 π, onde η é um número inteiro. Anéisaromáticos podem ser formados por cinco, seis, sete, oito, nove ou mais denove átomos. Anéis aromáticos podem ser opcionalmente substituídos e po-dem ser monocíclicos ou policíclicos de anel fundido. O termo aromático en-globa todos os anéis contendo carbono (por exemplo, fenila) e aqueles anéisque contêm um ou mais heteroátomos (por exemplo, piridina).
O termo "arila" como utilizado aqui, sozinho ou em combinação,refere-se a um radical hidrocarboneto aromático opcionalmente substituídode seis a cerca de vinte anéis de átomos de carbono, e inclui anéis fundidose não-fundidos. Um radical de anel fundido contém de dois a quatro anéisfundidos onde o anel de fixação é um anel arila e os outros anéis individuaispodem ser alicíclicos, heterocíclicos, aromáticos, heteroaromáticos ou qual-quer combinação dos mesmos. Além disso, o termo arila inclui anéis fundi-dos e não fundidos contendo de seis a cerca de doze átomos de carbono noanel, assim como aqueles que contêm cerca de seis a dez átomos de carbo-no no anel. Um exemplo não limitante de um grupo arila de único anel incluifenila, um grupo arila de anel fundido inclui naftila, fenantrenila, antracenila,azulenila e um grupo biarila não fundido inclui bifenila.O termo "arileno", como aqui utilizado, isoladamente ou emcombinação, se refere a uma dirradical derivado de monorradical definidoacima, arila. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a 1, 2-fenileno,1,3-fenileno, 1,4-fenileno, 1,2-naftileno e similares.
O termo "heteroarila" como utilizado aqui, sozinho ou em combi-nação, refere-se a monorradicais aromáticos opcionalmente substituídoscontendo cerca de cinco a cerca de vinte átomos no anel da estrutura princi-pal, onde um ou mais átomos do anel é um heteroátomo independentementeselecionado entre oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo, silício, selênio e es-tanho, mas não se limitando a estes átomos e com a ressalva de que o ditoanel do grupo não contém dois átomos adjacentes O ou S. Em modalidadesque dois ou mais heteroátomos estão presentes no anel, dois ou mais hete-roátomos podem ser os mesmos que cada outro ou alguns ou todos os doisou mais heteroátomos cada um pode ser diferente dos outros. O termo hete-roarila inclui radicais heteroarila não fundidos ou fundidos opcionalmentesubstituídos por pelo menos um heteroátomo. O termo heteroarila incluitambém heteroarila fundido e não-fundido tendo cerca de cinco a doze áto-mos no anel da estrutura principal, bem como aqueles tendo cerca de cincoa dez átomos no anel da estrutura principal. Ligação a um grupo heteroarilapode ser feita via um átomo de carbono ou uma heteroátomo. Assim, comoum exemplo não-limitante, um grupo imidiazol pode estar associado a umamolécula parental via qualquer dos seus átomos de carbono (imidazol-2-ila,imidazol-4-ila ou imidazol-5-ila), ou seus átomos de nitrogênio (imidazol-1 -ilaou imidazol-3-ila). De qualquer forma, um grupo heteroarila pode ser tam-bém substituído via qualquer ou todos os seus átomos de carbono e/ouqualquer ou todos os seus heteroátomos. Um radical heteroarila fundido po-de conter dois a quatro anéis fundidos em que o anel de fixação é um anelheteroaromático e os outros anéis individuais podem ser alicíclicos, hetero-cíclicos, aromáticos, heteroaromáticos ou qualquer combinação dos mes-mos. Um exemplo não-limitante de um único anel de grupo heteroarila incluipiridila, grupos heteroarila de anel fundidos incluem benzimidazolila, quinoli-nila, acridinila, e um grupo bi-heteroarila não fundido inclui bipiridimila. Ou-tros exemplos de heteroarila incluem, sem limitação, furanila, tienila, oxazoli-Ia1 acridinila, fenazmila, benzimidazolila, benzofuranila, benzoxazolila, ben-zotiazolila, benzotiadiazolila, benzotiofenila, benzoxadiazolila, benzotriazolila,imidazolila, indolila, isoxazolila, isoquinolinila, indolizinila, isotiazolila, isoindo-liloxadiazolila, indazolila, piridila, piridazila, pirimidila, pirazinila, pirrolila, pi-razmila, pirazolila, punnila, ftalazinila, pteridinila, quinolraila, quimazolinila,quinoxanila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, friazinila, tiadiazolila e similares eos seus óxidos, como, por exemplo, piridil-N-óxido. Exemplos ilustrativos degrupos heteroarila incluem as seguintes frações:
<formula>formula see original document page 63</formula>
e similares.
O termo "heteroarileno", como aqui utilizado, isoladamente ouem combinação, se refere a uma dirradical derivado de monorradical hetero-arila definido acima. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a piridi-nila e pirimidinila.
O termo "heterociclila", conforme utilizado aqui, sozinho ou emcombinação, se refere coletivamente a grupos heteroaliciclila e heteroarila. A-qui, o número de átomos de carbono em um heterociclo é indicado (por exem-plo, C1-C6 heterociclo), pelo menos um átomo sem ser carbono (heteroátomo)deve estar presente no anel. Designações, tais como, "C1-C6 heterociclo" refe-rem-se apenas ao número de átomos de carbono no anel e não se referem aonúmero total de átomos no anel. Designações como "heterociclo de 4-6 mem-bros" referem-se ao número total de átomos que estão contidos no anel (ouseja, quatro, cinco, seis membros no anel, em que pelo menos um átomo é umátomo de carbono, no mínimo, um átomo é um heteroátomo e os restantes doisa quatro átomos são tanto átomos de carbono ou heteroátomos). Para hetero-ciclos tendo dois ou mais heteroátomos, aqueles dois ou mais heteroátomospodem ser os mesmos ou diferentes entre si. Heterociclos podem ser opcio-nalmente substituídos. Grupos heterocíclicos não aromáticos incluem grupostendo apenas três átomos no anel, enquanto grupos heterocíclicos aromáticosdevem ter, pelo menos, cinco átomos no anel. Ligação (ou seja, acoplamento auma molécula parental ou substituição adicional) a um heterociclo pode ser efe-tuada via de um heteroátomo ou um átomo de carbono.
O termo "carbociclila", como aqui utilizado, isoladamente ou emcombinação, se refere coletivamente a grupos aliciclila e arila, ou seja, todocarbono, covalentemente de estrutura de anel fechado, em que possa sersaturado, parcialmente insaturado, totalmente insaturado ou aromático. A-néis carbocíclicos podem ser formados por três, quatro, cinco, seis, sete,oito, nove ou mais de nove átomos de carbono. Carbociclos podem ser op-cionalmente substituídos. O termo distingue carbocíclicos de anéis heterocí-clicos em que a espinha dorsal do anel contém pelo menos um átomo queseja diferente do carbono.
O termo "halogênio", "halo" ou "haletos", tal como utilizado aqui,isoladamente ou em combinação refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "hidróxi" tal como utilizado aqui, sozinho ou em combi-nação, refere-se ao monorradical -OH.
O termo "ciano", tal como utilizado aqui, isoladamente ou emcombinação, refere-se ao monorradical -CN.
O termo "cianometila", tal como utilizado aqui, sozinho ou emcombinação, refere-se ao monorradical -CH2CN.
O termo "nitro", tal como utilizado aqui, isoladamente ou emcombinação, refere-se ao monorradical -NO2.
O termo "óxi", tal como utilizado aqui, isoladamente ou em com-binação, refere-se ao dirradical -O-.
O termo "oxo", tal como utilizado aqui, isoladamente ou emcombinação, refere-se ao dirradical = O.
O termo "carbonila" tal como utilizado aqui, sozinho ou em com-binação, refere-se à dirradical -C (=0)-, que também pode ser escrito como -C(O)-.O termo "carbóxi" ou "carboxila" tal como utilizado aqui, sozinhoou em combinação, refere-se à fração -C(O)OH, que também pode ser escri-ta como -COOH.
O termo "alcóxi" tal como utilizado aqui, sozinho ou em combi-nação, refere-se a um radical éter alquila, -O-alquila, incluindo os grupos -O-alifáticos e -O-carbociclila, onde os grupos alquila, alifáticos e carbociclilapodem ser opcionalmente substituídos, e onde os termos alquila, alifáticos ecarbociclila são como aqui definidos. Exemplos não Iimitantes de radicaisalcóxi incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi e similares.
O termo "sulfinila" tal como utilizado aqui, sozinho ou em combi-nação, refere-se à dirradical -S (= O) -.
O termo "sulfonila" tal como utilizado aqui, sozinho ou em com-binação, refere-se ao dirradical -S (= 0)2-.
Os termos "sulfonamida", "sulfonamido" e "sulfonamidila" taiscomo utilizados aqui, sozinhos ou em combinação, referem-se a grupos dir-radical -S(=0)2-NH- e -NH-S(=0)2 -.
Os termos "sulfamida", "sulfamido" e "sulfamidila" tais como utili-zados aqui, sozinhos ou em combinação, referem-se ao grupo dirradical -NH-S(= 0)2-NH-.
O termo "reagente", conforme usado aqui, refere-se a um nucle-ófílo ou eletrófílo usado para criar ligações covalentes.
É para ser entendido que nos exemplos em que dois ou maisradicais são utilizados em sucessão para definir um substituinte anexado auma estrutura, o primeiro radical chamado é considerado ser terminal e oúltimo radical chamado é considerado ser associado à estrutura em questão.Assim, por exemplo, o radical arilalquila está associado à estrutura em ques-tão pelo grupo alquila.
Determinada Terminologia Farmacêutica.
O termo "inibidor MEK", conforme usado aqui refere-se a umcomposto que exibe um IC5o com relação à atividade MEK, não mais de cer-ca de 100 μΜ ou, no máximo, cerca de 50 μΜ, medido no ensaio Mekl qui-nase descrito de forma geral aqui. "IC50" é que concentração de inibidor quereduz a atividade de uma enzima (por exemplo, MEK) à metade do nívelmáximo. Compostos descritos aqui têm sido descobertos a exibir inibiçãocontra MEK. Compostos da presente invenção exibem preferencialmenteIC5O com relação a MEK, no máximo, em cerca de 10 μΜ, mais de preferên-cia, não mais que cerca de 5 μΜ, ainda mais preferivelmente não mais quecerca de 1 μΜ, e mais preferencialmente, não mais que cerca de 200 nM,como medido no ensaio Mekl quinase descrito aqui.
O termo "sujeito", "paciente" ou "indivíduo", conforme usado aquiem referência aos indivíduos sofrendo de uma doença, e similares, englobamamíferos e não mamíferos. Exemplos de mamíferos incluem, mas não es-tão limitadas a, qualquer membro da classe dos Mamíferos: seres humanos,primatas não-humanos, como chimpanzés e outros símios e espécies demacacos; animais de fazenda, como bovinos, eqüinos, ovinos, caprinos, suí-nos; animais domésticos, como coelhos, cães e gatos, roedores, incluindo osanimais de laboratório, tais como ratos, camundongos e cobaias, e similares.Exemplos de não-mamíferos incluem, mas não estão limitados a, aves, pei-xes e similares. Em uma modalidade dos métodos e composições fornecidosaqui, o mamífero é um ser humano.
Os termos "tratar", "tratando" ou "tratamento", e outros gramati-calmente equivalentes utilizados aqui, incluem suavizar, diminuir ou atenuaruma doença ou condições dos sintomas, evitando sintomas adicionais, ate-nuar ou prevenir as causas metabólicas subjacentes dos sintomas, inibindoa doença ou condição, por exemplo, interrompendo o desenvolvimento dadoença ou condição, aliviando a doença ou condição, causando regressãoda doença ou condição, aliviando uma condição causada pela doença oucondição ou parando os sintomas da doença ou condição e são pretendidosa incluir profilaxia. Os termos incluem ainda alcançar um benefício terapêuti-co e/ou um benefício profilático. Benefício terapêutico se entende por erradi-cação ou melhoria da doença básica a ser tratada. Também, um benefícioterapêutico é alcançado com a erradicação ou melhoria de um ou mais dossintomas fisiológicos associados com a doença básica, tal que uma melhoriaé observada no paciente, apesar do paciente ainda pode ser atingido com adoença básica. Para benefício profilático, as composições podem ser admi-nistradas a um paciente em risco de desenvolver uma doença particular oupara um paciente relatando um ou mais dos sintomas fisiológicos de umadoença, apesar de um diagnóstico desta doença não poder ter sido feito.
O termo "quantidade eficaz", "quantidade terapeuticamente efi-caz" ou "quantidade farmaceuticamente eficaz", como utilizado aqui, refere-se a uma quantidade suficiente de pelo menos um agente ou composto sen-do administrado em que irá aliviar a certa medida um ou mais dos sintomasda doença ou condição a ser tratada. O resultado pode ser uma reduçãoe/ou atenuação dos sinais, sintomas ou causas de uma doença ou qualqueroutra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma "quan-tidade eficaz" para uso terapêutico é a quantidade da composição compre-endendo um composto conforme divulgado aqui requerido para forneceruma diminuição clinicamente significativa na doença. Uma quantidade "efi-caz" adequada em qualquer caso individual pode ser determinada através detécnicas como, por exemplo, uma dose de estudo escalada.
A expressão "administrar", "administrando", "administração", esimilares, tal como utilizado aqui, refere-se a métodos que podem ser utiliza-dos para permitir a distribuição do composto ou composição ao local deseja-do de ação biológica. Esses métodos incluem, mas não estão limitados à viaoral, via intraduodenal, injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutâ-nea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular ou infusão), administraçãotópica e retal. Aqueles versados na técnica são familiares com técnicas deadministração que podem ser empregadas com os compostos e métodosdescritos aqui, por exemplo, como discutido em Goodman and Gilman, ThePharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Reming-ton's, Pharmaceutical Sciences (edição atual), Mack Publishing Co., Easton,PA. Em modalidades preferidas, os compostos e composições aqui descritossão administrados oralmente.
O termo "aceitável", como utilizado aqui, com relação a umaformulação, composição ou ingrediente, significa que não tem qualquer efei-to negativo persistente sobre a saúde geral do sujeito sendo tratado.
O termo "farmaceuticamente aceitável", conforme usado aqui,refere-se a um material, tal como, diluente ou um veículo que não anule a ati-vidade biológica ou propriedades dos compostos descritos aqui, e é relativa-mente atóxico, ou seja, o material pode ser administrado a um indivíduo semcausar efeitos biológicos indesejáveis ou interagindo em uma maneira deleté-ria com qualquer um dos componentes da composição em que está contido.
O termo "composição farmacêutica", tal como utilizado aqui, re-fere-se a um composto biologicamente ativo, opcionalmente misturado compelo menos um componente químico farmaceuticamente aceitável, tal como,mas não se limitando a veículos, estabilizantes, diluentes, agentes disper-santes, agentes de suspensão, agentes espessantes e/ou excipientes.
O termo "veículo", como utilizado aqui, se refere relativamente aagentes ou compostos químicos atóxicos que facilitem a incorporação de umcomposto em células ou tecidos.
O termo "agonista", conforme usado aqui, refere-se a uma molé-cula, tal como, um composto, um fármaco, uma enzima ativadora ou mode-lador de hormônio em que melhora a atividade de outra molécula ou a ativi-dade de um local do receptor.
O termo "antagonista", conforme usado aqui, refere-se a umamolécula, tal como, um composto, um fármaco, um inibidor de enzima, ouum modulador de hormônio em que diminua ou impede a ação de outra mo-lécula ou a atividade do local do receptor.
O termo "modular", como utilizado aqui, significa interagir comum alvo, quer diretamente quer indiretamente, de forma a alterar a atividadedo alvo, inclusive, só a título de exemplo, para melhorar a atividade do alvo,para inibir a atividade do alvo, para limitar a atividade do alvo, ou prolongar aatividade do alvo.
O termo "modulador", como aqui utilizado, refere-se a uma mo-lécula que interage com um alvo, tanto diretamente quanto indiretamente. Asinterações incluem, mas não estão limitados a, interações de um agonista eum antagonista.O termo "derivado ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável",conforme usado aqui, refere-se a qualquer sal, éster, sal de um éster ou ou-tro derivado farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I oufórmula II, que, após a administração de um destinatário, é capaz de forne-cer, tanto diretamente ou indiretamente, um composto desta invenção ou ummetabólito ou resíduo farmaceuticamente ativo dos mesmos. Particularmen-te, derivados ou pró-fármaco favorecida são aqueles que aumentam a bio-disponibilidade dos compostos desta invenção, quando tais compostos sãoadministrados a um paciente (por exemplo, administrado oralmente, permi-tindo compostos a serem mais facilmente absorvidos na corrente sangüínea)ou que melhore a distribuição do composto original para um compartimentobiológico (por exemplo, o cérebro ou sistema linfático).
O termo "sal farmaceuticamente aceitável", conforme usado a-qui, refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica livre de ácidos e basesdos compostos especificados e que não são biologicamente ou de outraforma indesejáveis. Compostos descritos aqui podem possuir grupos ácidoou básico e, por conseguinte, podem reagir com qualquer um de uma sériede bases orgânicas ou inorgânicas, e de ácidos orgânicos e inorgânicos,para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Estes sais podem ser pre-parados in situ durante o isolamento final e purificação do composto da in-venção, ou separadamente reagindo o composto purificado em sua forma debase livre como o adequado ácido orgânico ou inorgânico, e isolando o sal,assim formado. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem a-queles sais preparados por reação dos compostos aqui descritos com umácido orgânico ou mineral ou uma base inorgânica, tais sais incluindo, aceta-to, acrilato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bis-sulfato, bisulfito, brometo, butirato, butin-I,4-dioato, canforato, canfosulfonato,caproato, caprilato, clorobenzoato, cloreto, citrato, ciclopentanopropionato,decanoato, digluconato, dihidrogenfosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato,etanossulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicola-to, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hexine-l, 6-dioato, hidroxibenzoato,γ-hidroxibutirato, cloridrato, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanossul-fonato, iodeto, isobutirato, lactato, maleato, malonato, metanossulfonato,mandelato metafosfato, metanossulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato,monohidrogenofosfato, 1-naftalenossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicoti-nato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picra-to, pivalato, propionato, pirosulfato, pirofosfato, propiolato, ftalato, fenilaceta-to, fenilbutirato, propanossulfonato, salicilato, succinato, sulfato, sulfito, suc-cinato, suberato, sebacato, sulfonato, tartarato de tiocianato, tosilato unde-conato e xilenossulfonato. Outros ácidos, tais como oxálico, ao passo que,não sendo farmaceuticamente aceitável, podem ser empregados na prepa-ração de sais úteis como intermediários na obtenção dos compostos da in-venção e seus sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis. (Ver, porexemplo, Berge et al., J. Pharm. Sei. 1977, 66, 1.19.) Além disso, aquelescompostos descritos aqui, que podem incluir um grupo ácido livre pode rea-gir com uma base adequada, como sódio, carbonato ou bicarbonato de umcátion de metal farmaceuticamente aceitável, com amoníaco ou com umaamina orgânica primária, secundária ou terciária farmaceuticamente aceitá-vel. Representantes de sais alcalinos ou alcalino-terrosos incluem lítio, só-dio, potássio, cálcio, magnésio e sais de alumínio e similares. Exemplos debase incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de colina,carbonato de sódio, N+(Ci-4 alquila)4, e similares. Representantes de aminasorgânicas úteis para a formação de sais de adição base incluem etilamina,dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolarnina, piperazina, e simila-res. Deve ficar entendido que os compostos descritos aqui também incluema quaternização de quaisquer grupos básicos contendo nitrogênio que possaconter. Água ou óleo solúvel ou produtos dispersáveis podem ser obtidos poressa quaternização. Ver, por exemplo, Berge et ai, supra.
Pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos des-critos aqui incluem, mas não estão limitados a, ésteres, carbonatos, tiocar-bonatos, derivados N-acila, derivados N-aciloxialquila, derivados quaterná-rios de aminas terciárias, bases N-Mannich, bases de Schiff, aminoácidosconjugados, ésteres de fosfato, sais metálicos e sulfonato ésteres. Váriasformas de pró-fármacos são bem conhecidas na técnica. Ver, por exemplo,Design of Prodrugs, Bundgaard, Α. Ed., Elseview, 1985 e Method in Enzy-mology, Widder1 K. et al., Ed.; Academic1 1985, vol. 42, p.309-396; Bundga-ard, H. "Design and Aplication of Prodrugs" em A Textbook of Drug Designand Development, Krosgaard-Larsen e H. Bundgaard, Ed., 1991, capítulo 5,p. 113-191; e Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery fíeview, 1992, 8, 1-38,cada um dos quais está incorporado neste documento por referência. Ospró-fármacos descritas aqui incluem, mas não estão limitados aos seguintesgrupos e combinações desses grupos; pró-fármacos derivadas de amina:
<formula>formula see original document page 71</formula>
Pró-fármacos hidróxi incluem, mas não estão limitados a ésteresaciloxialquila, ésteres alcoxicarboniloxialquila, ésteres alquila, ésteres arila edissulfeto contendo ésteres.
O termo "melhorar" ou "melhoramento", como utilizado aqui, sig-nifica aumentar ou prolongar tanto em potência ou duração de um efeito de-sejado. Assim, no que diz respeito ao melhoramento do efeito de agentesterapêuticos, o termo "melhoramento" refere-se à possibilidade de aumentarou prolongar, quer em potência ou duração, o efeito de outros agentes tera-pêuticos em um sistema. Uma "quantidade de melhoramento eficaz", comoutilizado aqui, refere-se a uma quantidade adequada para melhorar o efeitode outro agente terapêutico desejado em um sistema.
Os termos "combinação farmacêutica", "administrando uma te-rapia adicional", "administrando um agente terapêutico adicional" e similares,como utilizados aqui, referem-se a uma terapia farmacêutica resultante damistura ou combinação de mais de um ingrediente ativo e inclui tanto combi-nações fixas e não fixas de ingredientes ativos O termo "combinação fixa"significa que pelo menos um dos compostos descritos aqui e pelo menos umco-agente, ambos são administrados a um paciente simultaneamente, sob aforma de uma única entidade ou dosagem. O termo "combinação não-fixa"significa que pelo menos um dos compostos descritos aqui e pelo menos umco-agente é administrado a um paciente como entidades separadas, tantosimultânea, concomitantemente ou seqüencialmente com limites de tempointerveniente variável, onde tal administração fornece níveis eficazes dedois ou mais compostos no corpo do paciente. Estes também se aplicam àsterapias de coquetel, por exemplo, à administração de três ou mais ingredi-entes ativos.
Os termos "co-administração", "administrado em combinaçãocom" e seus equivalentes gramaticais ou similares, como aqui utilizados, sãodestinados a englobar a administração dos agentes terapêuticos seleciona-dos para um único paciente, e destinam-se a incluir regimes de tratamentoem que os agentes são administrados pela mesma via de administração ouno mesmo tempo ou diferentes. Em algumas modalidades, os compostosdescritos aqui irão ser co-administrados com outros agentes. Estes termosabrangem administração de dois ou mais agentes para um animal de modoque ambos os agentes e/ou seus metabólitos estão presentes no animal, aomesmo tempo. Eles incluem a administração simultânea em composiçõesem separado, administração em tempos diferentes em composições em se-parado e/ou administração em uma composição em que dois agentes estãopresentes. Assim, em algumas modalidades, os compostos da invenção eoutros agentes são administrados em uma única composição. Em algumasmodalidades, compostos da invenção e outros agentes são misturados nacomposição.
O termo "metabólito" como utilizado aqui, refere-se a um deriva-
do de um composto que se forma quando o composto é metabolizado.
O termo "metabólito ativo", como utilizado aqui, refere-se a umderivado biologicamente ativo de um composto que se forma quando o com-posto é metabolizado.
O termo "metabolizado", conforme usado aqui, refere-se à soma
dos processos (incluindo, mas não limitado a, reações de hidrólise e reaçõescatalisadas por enzimas) pelo qual uma determinada substância é alteradapor um organismo. Assim, as enzimas específicas podem produzir altera-ções estruturais para um composto, por exemplo, citocromo P450 catalisauma variedade de reações oxidativas e redutora, enquanto uridina difosfatoglucuroniltransferase catalisa a transferência de uma molécula de ácido glu-curônico ativado para alcoóis aromáticos, alcoóis alifáticos, ácidos carboxíli-cos, aminas e grupos sulfidrila livre. Outras informações sobre metabolismopodem ser obtidas em The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9 a Edi-ção, McGraw-Hill (1996).
Compostos
Descritos aqui são compostos de fórmula I, sais, solvatos, poli-morfos, ésteres, tautômeros ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos
<formula>formula see original document page 73</formula>
em queB é H, C1-C6 alquila ou C2-C6 alquenila;
em que a dita C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois gru-pos selecionados independentemente de hidróxi, alcóxi, óxi, amina e aminasubstituída;
A e A' são, cada um, independentemente H, C1-C6 alquila ou C2-C6 alquenila;em que cada C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois gru-pos selecionados independentemente de hidróxi, alcóxi, óxi, amina e aminasubstituída; ou
A e A' juntos com átomo de carbono ao qual eles são ligados formam umgrupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila,em que cada grupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila é opcionalmentesubstituída por um ou dois grupos selecionados independentemente de meti-la, hidróxi e halogênio;XeY são, cada um, independentemente halogênio, metila, SCH3 ou triflu-ormetila;
Ri é H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C5-C6 cicloalquenilaou C2-C6 alquinila;
em que cada grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila ou alquinilaé opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados independen-temente de halogênio, hidróxi, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, ciano, cianometila,nitro, azido, trifluormetila difluormetóxi e fenila, e
um ou dois anéis de átomos carbono dos ditos grupos C3-C6 cicloalquila sãoopcionalmente substituídos por, independentemente, O, N, ou S; ouR1 é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 átomos, em que o grupo pode ser sa-turado, insaturado ou aromático contendo de 1-5 heteroátomos selecionadosindependentemente de O, N, e S, no qual o grupo heterocíclico é opcional-mente substituído por 1-3 substituintes selecionados independentemente dehalogênio, hidróxi, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azi-do, trifluormetila difluormetóxi e fenila, e
R2 é H, halogênio, azido, ciano, cianometila, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila,C2-C6 alquenila, C5-C6 cicloalquenila ou C2-C6 alquinila; em que cada grupoalquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila ou alquinila é opcionalmentesubstituído por 1-3 substituintes selecionados independentemente de halo-gênio, hidróxi, C1-C4 alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azido, trifluormetila efenila.
Também são descritos aqui compostos de fórmula II, sais, solva-tos, polimorfos, ésteres, tautômeros ou pró-fármacos farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos.
<formula>formula see original document page 74</formula>
Fórmula Ilem que
B é Η, C1-C6 alquila ou C2-C6 alquenila;
em que a dita C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois gru-pos selecionados independentemente de hidróxi, alcóxi, óxi, amina e aminasubstituída;
A e A1 são, cada um, independentemente H, C1-C6 alquila ou C2-C6 alquenila;
onde cada C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois gruposselecionados independentemente de hidróxi, alcóxi, óxi, amina e aminasubstituída, ou
A e A' juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão anexadosformam um grupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila,onde cada grupo ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila é opcionalmentesubstituída por um ou dois grupos selecionados independentemente de meti-la, hidróxi, e halogênio;
X e Y são, cada um, independentemente halogênio, metila, SCH3 ou trifluo-rometila;
Ri é H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C5-C6 cicloalquenilaou C2-C6 alquinila,
onde cada um dos referidos grupos alquila, cicloalquila, alquenila, cicloal-quenila e alquinila é opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecio-nados independentemente de halogênio, hidróxi, C1-C4 alqui, C1-C4 alcóxi,ciano, cianometila, nitro, azido, trifluorometila difluorometóxi e fenila, eum ou dois anéis de átomos de carbono do dito grupo C3-C6 cicloalquila sãoopcionalmente substituídos por, independentemente, O, N, ou S, ou
R1 é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 átomos, em que o grupo pode ser sa-turado, insaturado ou aromático, contendo de 1-5 heteroátomos seleciona-dos independentemente de O, N e S, em que o grupo heterocíclico é opcio-nalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados independentementede halogênio, hidróxi, C1-C4 alqui, C1-C4 alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azi-do, trifluorometila difluorometóxi e fenila;
R2 é H, halogênio, hidróxi, azido, ciano, cianometila, C1-C6 alqui, C3-C6 ciclo-alquila, C2-C6 alquenila, C5-C6 cicloalquenila ou C2-C6 alquinila, onde cadado dito grupo alquila, cicloalquila, alquenila cicloalquenila e alquinila é opcio-nalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados independentementede halogênio, hidróxi, C1-C4 alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azido, trifluoro-metila e fenila; e
D é H ou C1-C4 alquila.
Em modalidades adicionais ou suplementares os compostos defórmula I ou fórmula Il são selecionados dos seguintes:
<formula>formula see original document page 76</formula><formula>formula see original document page 77</formula><formula>formula see original document page 78</formula><formula>formula see original document page 79</formula><formula>formula see original document page 80</formula>
Em uma modalidade preferida, a invenção fornece compostos defórmula I ou fórmula Il e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em modalidades adicionais ou suplementares, a invenção forne-ce compostos de fórmula I ou fórmula Il e seus solvatos farmaceuticamenteaceitáveis.
Em modalidades adicionais ou suplementares, a invenção forne-ce compostos de fórmula I ou fórmula Il e seus polimorfos farmaceuticamen-te aceitáveis.
Em modalidades adicionais ou suplementares, a invenção forne-ce compostos de fórmula I ou fórmula Il e seus ésteres farmaceuticamenteaceitáveis.
Em modalidades adicionais ou suplementares, a invenção forne-ce compostos de fórmula I ou fórmula Il e seus tautômeros farmaceutica-mente aceitáveis.
Em modalidades adicionais ou suplementares, a invenção forne-ce compostos de fórmula I ou fórmula Il e suas pró-fármacos farmacêutica-mente aceitáveis.
Em modalidades adicionais ou suplementares R1 é fundido aoanel ao qual está ligado.
Em modalidades adicionais ou suplementares, B é H1 C1-C4 al-quila, ou C2-C6 alquenila, onde a dita C2-C6 alquenila é opcionalmente substi-tuída por um ou dois grupos selecionados de forma independentemente dehidróxi, alcóxi, óxi, amina e aminas substituídas.
Em modalidades adicionais ou suplementares, A e A1 são, cadaum, independentemente H, C1-C4 alquila ou C2-C6 alquenila, onde a dita C2-C6 alquenila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos seleciona-dos de forma independentemente hidróxi, alcóxi, óxi, amina e amina substi-tuída.
Em adição às definições dadas acima, para os grupos A, A', B,D, X, Y, Ri e substituições adicionais R2 em que possam ser contempladaspor aqueles versados nas técnicas da química e farmacêutica estão incluí-dos.
Compostos de fórmula I ou fórmula II, sais farmaceuticamenteaceitáveis, metabólitos ativos farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacosfarmaceuticamente aceitáveis e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos podem modular a atividade de enzimas MEK; e, como tal, são úteispara tratamento de doenças ou condições em aberrante atividade da enzimaMEK que contribui para a patologia e/ou sintomas de uma doença ou condi-ção.
Procedimentos Sintéticos
Em outro aspecto, métodos para sintetização dos compostosdescritos aqui são fornecidos. Em algumas modalidades, os compostos des-critos aqui podem ser preparados pelos métodos descritos abaixo. Os pro-cedimentos e os exemplos a seguir são destinados a ilustrar esses métodos.Nem os procedimentos nem os exemplos devem ser construídos como Iimi-tante à invenção em forma alguma. Compostos descritos aqui podem tam-bém ser sintetizados usando técnicas sintéticas padrão conhecidas por umversado na técnica ou usando métodos conhecidos na técnica em combina-ção com métodos descritos a seguir. Além disso, solventes, temperaturas eoutras condições de reação apresentadas aqui podem variar de acordo comas práticas e conhecimentos dos versados na técnica.
Os materiais de partida utilizados para a síntese dos compostoscomo os descritos aqui podem ser obtidos de fontes comerciais, tais comoAldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo)ou os materiais de partida podem ser sintetizados. Os compostos aqui des-critos e outros compostos relacionados com diferentes substituintes podemser sintetizados usando técnicas e materiais conhecidos por um versado natécnica, tal como descrito, por exemplo, por March, ADVANCED ORGANICCHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992); Carey e Sundberg, ADVANCED ORGA-NIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. AeB (Plenum 2000, 2001), e Green eWuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd ecl., (Wiley1999) (todas os quais são incorporados por referência em sua totalidade).Métodos gerais para a preparação de compostos como divulgado aqui po-dem ser derivados de reações conhecidas no campo e as reações podemser alteradas pela utilização de reagentes e condições adequadas, comopoderia ser reconhecido por uma pessoa versada, para a introdução dasdiferentes frações encontradas nas fórmulas como fornecido neste. A títulode orientação os seguintes métodos sintéticos podem ser utilizados.
Formação de Ligações Covalente pela Reação de um Eletrófilo com um Nu-cleófilo
Os compostos descritos aqui podem ser modificados usandovários eletrófilos ou nucleófilos para formar novos grupos funcionais ou subs-tituintes. A tabela abaixo, intitulada "Exemplos de Ligações Covalentes ePrecursores das Mesmas" lista exemplos selecionados de ligações covalen-tes e precursores de grupos funcionais com rendimento e pode ser usadacomo manual em direção à variedade de combinações de eletrófilos e nu-cleófilos disponíveis. Precursores de grupos funcionais são mostrados comogrupos eletrofílicos e grupos nucleofílicos.<table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table>
Exemplos de ligações covalentes e Precursores das mesmas
Uso de Grupos de Proteção
Nas reações descritas, pode ser necessário proteger gruposfuncionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi,em que estes são desejados no produto final, para evitar sua participaçãoindesejada nas reações. Grupos de proteção são usados para bloquear al-gumas ou todas as frações reativas e evitar tais grupos da participação emreações químicas até que o grupo protetor seja removido. É preferível quecada grupo de proteção seja removível por diferentes meios. Grupos de pro-teção que são clivados sob condições de reações totalmente diferentes re-presentam o requerimento de remoção diferencial. Grupos de proteção po-dem ser removidos por ácidos, bases e hidrogenólise. Grupos, tais como,tritila, dimetoxitritila, acetal e t-butildimetilsilila são ácidos instáveis e podemser usado para proteger frações reativas carbóxi e hidróxi, na presença degrupos amino protegidos com grupos Cbz, em que são removidos por hidro-genólise e grupos Fmoc, em que são bases instáveis. Frações retivas deácidos carboxílicos e hidróxi podem ser bloqueadas com grupos de baseinstáveis, tais como, mas não limitado a, metila, etila e acetila na presençade amina bloqueada com grupos de ácido instáveis, tais como, carbamatode t-butila ou com carbamatos que são ambos ácido e base estáveis, mashidroliticamente removíveis.
Frações reativas de ácidos carboxílicos e hidróxi também podemser bloqueadas com grupos de proteção removidos hidroliticamente, taiscomo, grupo benzila, enquanto grupos amina capazes de ligação de hidro-gênio com ácidos podem ser bloqueados com grupos de base instáveis, talcomo, Fmoc. Frações reativas de ácido carboxílico podem ser protegidas pela conversão a compostos simples de éster como exemplificado aqui ouelas podem ser bloqueadas com grupos de proteção removidos oxidativa-mente, tal como, a 2,4-dimetoxibenzila, enquanto grupos amino co-existentes podem ser bloqueados com flúor instável de carbamatos de silila.
Grupos de bloqueamento alila são úteis então na presença de grupos de proteção ácido e base uma vez que os primeiros são estáveis epodem ser subseqüentemente removidos por metais ou catálise pi-ácida.Por exemplo, um ácido carboxílico bloqueado alila pode ser desprotegidocom uma reação catalisada por Pd na presença de grupos de proteção t-butila carbamato ácido instável ou acetato de amina base instável. Outra forma de grupo de proteção é uma resina em que um composto ou interme-diário pode ser associado. Desde que o resíduo seja anexado à resina, queo grupo funcional é bloqueado e não pode reagir. Uma vez liberada da resi-na, o grupo funcional encontra-se disponível para reagir.
Grupos de proteção ou bloqueamento podem ser selecionados a
partir de:
<formula>formula see original document page 85</formula><formula>formula see original document page 86</formula>
Outros grupos de proteção, mais uma descrição detalhada dastécnicas aplicáveis à criação dos grupos de proteção e a sua remoção sãodescritos em Greene e Wuts, em Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, e Kocienski, ProtectiveGrupos, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, que são incorporados aqui porreferência em sua totalidade.
Preparação dos compostos de fórmula I e fórmula II
Descritos a seguir são processos para a preparação de compos-tos de fórmula I e fórmula II, em que podem ser sintetizados de acordo comos esquemas de reação abaixo.
I. Preparação de cloretos de alquila sulfonila.
<formula>formula see original document page 86</formula>
II. Preparação de cloretos de alquila sulfonamidila
Aminas são tratadas com cloreto de sulfurila em diclorometanopara formar cloretos de sulfonamidila
<formula>formula see original document page 86</formula>
15 III. Preparação de arila aminas
4-hidróxi-3-nitropiridina é reagida com oxicloreto de fósforo paraformar 4-cloro-3-nitropiridina, que é convertida para a piridona corresponden-te por reação com a base. O tratamento com 2-X-4-Y-benzamida na presen-ça de ácido obtém a diarilamina. A piridona pode ser alquilada por desproto-nação e subseqüente reação com haletos de alquila adequados. Reduçãodo grupo nitro obtém-se N-(4-(arílamino)-1-Rr6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ila)aminas para reação adicional com cloretos de sulfonila para formar com-postos de fórmula I ou com cloretos de alquila sulfonamidila para formarcompostos de fórmula II.
<formula>formula see original document page 87</formula>
III. Preparação de sulfonamidas; compostos de fórmula IArila aminas são acopladas com cloretos de alquila sulfonila (AA'C (B)-SCV
Cl) para formar A/-(4-(arilamino)-1-Ri-5-R2-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ila)alquilsulfonamidas
<formula>formula see original document page 87</formula>
Compostos de fórmula I também podem ser preparados de acordo com oesquema abaixo<formula>formula see original document page 88</formula>
Compostos de fórmula I também podem ser preparados de acordo com oesquema abaixo
<formula>formula see original document page 88</formula>
Compostos de fórmula I também podem ser preparados de a-cordo com o esquema abaixo para fornecer N-(4-(arilamino)-1-Rr5-R2-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ila)(dihidróxi alquila substituída) sulfonamidas
<formula>formula see original document page 88</formula>
R= 1 -alcilciclopropan-1 -ilIV. Preparação de sulfamidas; compostos de fórmula IIArila aminas são acopladas com cloretos de alquila sulfonamidila (AAO(B)-SO2-CI) para formar N-(4-(anlamino)-1-Ri-5-R2-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ila)alquilsulfamidas.
<formula>formula see original document page 89</formula>
Compostos de fórmula II também podem ser preparados de acordo com oesquema abaixo para fornecer N-(4-(arilamino)-1-Ri-5-R2-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ila)(dihidróxi alquila substituída) sulfamidas.
<formula>formula see original document page 89</formula>
Formas Adicionais dos Compostos de Fórmula I ou Fórmula IIIsômeros dos compostos de fórmula I ou fórmula II
Os compostos descritos aqui podem existir como isômeros geo-métricos. Os compostos descritos aqui podem possuir uma ou mais ligaçõesduplas. Os compostos aqui apresentados incluem todos os isômeros eis,trans, sin e anti, opostos (E)1 e juntos (Z), bem como as misturas correspon-dentes dos mesmos. Em algumas situações, compostos podem existir comotautômeros. Os compostos descritos aqui incluem todos os possíveis tautô-meros dentro das fórmulas aqui descritas. Os compostos descritos aqui po-dem possuir um ou mais centros quirais e cada centro pode existir na confi-guração R ou S. Os compostos aqui descritos incluem todas as formas dias-tereomérica, enantiomérica e epimérica, bem como as misturas correspon-dentes dos mesmos. Em modalidades adicionais de compostos e métodosfornecidos aqui, misturas de enantiômeros e/ou diastereoisômeros, resultan-tes de uma única etapa preparativa, combinação, ou interconversão podetambém ser útil para as aplicações aqui descritas. Os compostos descritosaqui podem ser preparados como os seus estereoisômeros individuais pelareação de mistura racêmica do composto com um agente de resolução ativoopticamente para formar um par de compostos diastereoisômeros separandoos diastereômeros e recuperando os enantiômeros opticamente puro. En-quanto resolução de enantiômeros pode ser realizada utilizando derivadoscovalentes diastereoméricos dos compostos descritos aqui, complexos dis-sociáveis são preferidos (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos).Diastereômeros possuem propriedades físicas distintas (por exemplo, pontosde derretimento, pontos de ebulição, solubilidades, reatividades, etc) e po-dem ser facilmente separados com proveito dessas dissimilaridades. Os di-astereômeros podem ser separados por cromatografia quiral ou, preferenci-almente, por técnicas separação/resolução baseadas em diferenças de so-lubilidade. O enantiômero opticamente puro é então recuperado, junto com oagente de resolução, por qualquer meio prático que não iria resultar em ra-cemização. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolu-ção de estereoisômeros de compostos a partir de sua mistura racêmica podeser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel Wilen H "Enantio-mers, Racematos and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc, 1981, aquiincorporado por referência em sua totalidade.
Compostos rotulados de fórmula I ou fórmula II
Também aqui descritos são compostos rotulados isotopicamentede Fórmula I ou fórmula II e métodos de tratamento de distúrbios. Por exem-plo, a invenção fornece métodos de tratamento das doenças pela adminis-tração de compostos rotulados isotopicamente de fórmula I ou fórmula II.Compostos rotulados isotopicamente de fórmula I ou fórmula II podem seradministrados como composições farmacêuticas Assim, compostos de fór-mula I ou fórmula II também incluem compostos rotulados isotopicamente,em que são idênticos aqueles recitados aqui, mas pelo fato de que um oumais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ounúmero de massa diferente da massa atômica ou da massa de número ge-ralmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser in-corporados aos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, car-bono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, tais como 2H, 3H,13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36CI, respectivamente. Compostosaqui descritos, sais, ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidratos ou derivadosfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos em que contenham os isótoposacima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro doescopo desta invenção. Certos compostos rotulados isotopicamnete de fór-mula I, por exemplo, aqueles em que isótopos radioativos, tais como, 3H e14C são incorporados, são úteis em fármacos e/ou em ensaios de substratode distribuição tecidual. Tritiatados, ou seja, 3H e carbono-14, ou seja, 14C,isótopos são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação ede detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesadoscomo o deutério, ou seja, 2H, pode obter certas vantagens terapêuticas re-sultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivoaumentada ou doses reduzidas requeridas e, portanto, pode ser preferidoem algumas circunstâncias. Compostos marcados isotopicamente, sais, és-ter, pró-fármaco, solvato, hidrato ou derivados farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos podem geralmente ser preparados, através da realização deprocedimentos descritos aqui, pela substituição de um reagente rotulado iso-topicamente disponível facilmente por um reagente rotulado não isotopicamente.
Os compostos descritos aqui podem ser rotulados por outrosmeios, incluindo, mas não limitado a, utilização de frações fluorescentes oucromóforos, marcadores biolummescente ou marcadores quimioluminescentes.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I ou fórmula II
Também são descritos aqui sais farmaceuticamente aceitáveisde compostos de fórmula I ou fórmula II e métodos de tratamento de doen-ças. Por exemplo, a invenção fornece métodos de tratamento de doenças,pela administração de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos defórmula I ou fórmula II. Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos defórmula I ou fórmula Il podem ser administrados como composições farma-cêuticas.
Assim, os compostos descritos aqui podem ser preparados co-mo sais farmaceuticamente aceitáveis formados quando um próton acídicopresente no composto original quer seja substituído por um íon metálico, porexemplo, um íon metálico alcalino, um íon alcalino-terroso ou um íon de a-lumínio; ou coordenados com uma base orgânica. Sais de adição base tam-bém podem ser preparados pela reação da forma de ácido livre dos compos-tos aqui descritos com uma base orgânica ou inorgânica farmaceuticamenteaceitável, incluindo, mas não limitados a bases orgânicas, tais como, etano-Iamina1 dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucaimina e si-milares e as bases inorgânicas, tais como, hidróxido de alumínio, hidróxidode cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, esimilares. Além disso, formas de sal dos compostos descritos podem serpreparadas usando sais de materiais de partida ou intermediários.
Além disso, os compostos descritos aqui podem ser preparadoscomo sais farmaceuticamente aceitáveis formados pela reação da forma debase livre do composto com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceutica-mente aceitável, incluindo, mas não limitado a, ácidos inorgânicos, tais co-mo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidofosfórico, ácido metafosfórico e similares; e os ácidos orgânicos, tais como,ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiô-nico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido suc-cínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido Q-toluenossulfônico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácidobenzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, cinâmico, ácido mandélico,ácido arilsulfômico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido1,2-etanodissulfômico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfô-nico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptônico, ácido 4,4 '-metileno-(3-hidróxi-2-eno-1-carboxílico), 3-ácido fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacéticoterciário, ácido Iauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidro-xinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, e ácido mucônico.
Solvatos de compostos de fórmula I ou fórmula Il
Também são descritos aqui solvatos dos compostos de fórmula Iou fórmula Il e métodos de tratamento de doenças. Por exemplo, a invençãofornece métodos de tratamento das doenças pela administração de solvatosdos compostos de fórmula I ou fórmula II. Solvatos dos compostos de fórmu-la I ou fórmula Il podem ser administrados como composições farmacêuti-cas.
Solvatos contêm tanto quantidades estequiométricas ou não-estequiométricas de um solvente, e podem ser formados durante o processode cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como, á-gua, etanol e similares. Hidratos são formados quando o solvente é água, oualcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Solvatos dos compos-tos descritos aqui podem ser convenientemente preparados ou formadosdurante os processos descritos aqui. Apenas a título de exemplo, os hidratosde compostos descritos aqui podem ser convenientemente preparados porrecristalização a partir de uma mistura aquosa /solvente orgânico, que utili-zam solventes orgânicos, incluindo, mas não limitado a, dioxano, tetrahidro-furano ou metanol. Além disso, os compostos fornecidos aqui podem existirna forma não solvatada ou solvatada. Em geral, as formas solvatadas sãoconsideradas equivalentes às formas não solvatadas para os efeitos doscompostos e métodos aqui fornecidos.
Polimorfos de compostos de fórmula I ou fórmula Il
Também são descritos aqui polimorfos de compostos de fórmulaI ou fórmula Il e métodos de tratamento de doenças. Por exemplo, a inveçãofornece métodos de tratamento das doenças pela administração de polimor-fos dos compostos de fórmula I ou fórmula II. Polimorfos dos compostos defórmula I ou fórmula Il podem ser administrados como composições farma-cêuticas.Assim, os compostos descritos aqui incluem todas as suas for-mas cristalinas, conhecidas como polimorfos. Polimorfos incluem os diferen-tes alinhamentos de estruturas de cristal da mesma composição de elemen-tos de um composto. Polimorfos podem ter diferentes padrões de difração deraios-X, espectros de infravermelho, pontos de fusão, densidade, dureza,forma de cristal, propriedades elétricas e ópticas, estabilidade, solubilidade.Diversos fatores, tais como, o solvente de recristalização, taxa de cristaliza-ção e temperatura de armazenamento podem causar uma forma de cristalúnica a dominar.
Pró-fármacos dos compostos de fórmula I ou fórmula Il
Também são descritos aqui pró-fármacos dos compostos defórmula I ou fórmula Il e métodos de tratamento de doenças. Por exemplo, ainvenção fornece métodos de tratamento das doenças pela administração depró-fármacos dos compostos de fórmula I ou fórmula II. Pró-fármacos doscompostos de fórmula I ou fórmula Il podem ser administrados como compo-sições farmacêuticas.
Pró-fármacos geralmente são precursores de fármacos, que a-pós a administração a um sujeito e subseqüente absorção, são convertidospara uma espécie mais ativa ou ativa através de alguns processos, tais co-mo, conversão de uma via metabólica. Alguns pró-fármacos têm um grupoquímico presente no pró-fármaco que o torna menos ativo e/ou confere solu-bilidade ou algumas outras propriedades o pró-fármacos. Uma vez que ogrupo químico tenha sido clivado e/ou modificado a partir do pró-fármaco ofármaco ativo é gerado. Pró-fármacos muitas vezes são úteis, porque emalgumas situações, eles podem ser mais fáceis de administrar do que o fár-maco original. Podem, por exemplo, ser biodisponíveis pela adminstraçãoenquanto as originais não são. O pró-fármaco também pode ter solubilidademelhorada em composições farmacêuticas sobre o pró-fármaco original. Umexemplo, sem limitação, de um pró-fármaco seria um composto como descri-to aqui, que é administrado como um éster (o "pró-fármaco") para facilitar atransmissão através de uma membrana celular em que a solubilidade daágua é prejudicial para a mobilidade, mas que depois é metabolicamentehidrolisada a um ácido carboxílico, a entidade ativa, uma vez dentro da célu-la onde a solubilidade em água é benéfica. Outro exemplo de uma pró-fármaco poderia ser um pequeno peptídeo (ácido poliamino) ligado a umgrupo ácido onde o peptídeo é metabolizado para revelar a fração ativa.
Pró-fármacos podem ser concebidos como derivados de fárma-cos reversíveis para a utilização como modificadores de melhorar o transpor-te do fármaco a locais específicos dos tecidos. O objetivo dos pró-fármacosaté à data tem sido aumentar a eficácia, a solubilidade da água dos compos-tos terapêuticos para alvejar regiões onde a água é o principal solvente. Ve- ja, por exemplo, Fedorak et al., Am. J. Physiol, 269:G210-218 (1995); McLo-ed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. C-hrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics,37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, Al, 103 (1988); Sinkulaet al., J. Pharm. Sei, 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro- drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; andEdward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharma-ceutical Association and Pergamon Press, 1987, todos incorporados aqui emsua totalidade.
Adicionalmente, derivados de pró-fármacos dos compostos des- critos aqui podem ser obtidos por métodos conhecidos por um versado natécnica (por exemplo, para ver mais detalhes Saulnier et al., (1994), e Bioor-ganic Medicinal Chemistry Letters, vol. 4, p. 1985). Por meio de exemplo a-penas, os pró-fármacos adequados podem ser preparados pela reação decomposto não derivatizado da fórmula I ou fórmula Il com um agente de car- bamilação adequado, tais como, mas não limitado a, 1,1-aciloxialquilcarbanocloridrato, carbonato de para-nitrofenila ou similares. For-mas de pró-fármacos de compostos descritos aqui, onde o pró-fármaco émetabolizado in vivo para produzir um derivativo como indicado aqui estãoincluídas no escopo das reivindicações. Na verdade, alguns dos compostosdescritos aqui podem ser um pró-fármaco para outro derivado ou compostoativo.
Em algumas modalidades, pró-fármacos incluem compostos emque um resíduo de aminoácido ou uma cadeia de polipeptídeo de dois oumais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácidos está cova-lentemente ligado através de uma ligação amida ou éster ao grupo amino,hidróxi ou ácido carboxílico livre dos compostos da presente invenção. Osresíduos de aminoácido incluem, mas não estão limitados, a 20 aminoácidosque ocorrem naturalmente comumente designados por três símbolos de le-tras e incluem também 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosi-na, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, cirtul-lina, homocisteína, homosserina, ornitina e metionina sulfona. Tipos adicio-nais de pró-fármacos também são englobados.
Compostos de fórmula I ou fórmula II tendo grupos amino, ami-do, hidróxi ou carboxílicos livres podem ser convertidos em pró-fármacos.Por exemplo, grupos carboxila livres podem ser derivatizados como amidasou éster alquila. Grupos hidróxi livres podem ser derivatizados utilizando gru-pos, incluindo, mas não limitado, a hemissuccinatos, ésteres de fosfato, di-metilaminoacetatos e fosforiloximetiloxicarbonilas, tal como descrito na Ad-vanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115. Pró-fármacos de carbamatode grupos hidróxi e amino também estão incluídos, como são pró-fármacosde carbonato, ésteres sulfonato e ésteres sulfato de grupos hidróxi.
Derivatização de grupos hidróxi, como (acilói) e metila (acilóxi)etila éteres em que o grupo acila pode ser um éster alquila, opcionalmentesubstituído por grupos, incluindo, mas não limitado, a éter, amina e funciona-lidades de ácido carboxílico ou onde o grupo acila é um aminoácido ésterconforme descrito acima, também são englobados. Pró-fármacos deste tiposão descritos no J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Aminas livres também podemser derivatizadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas essasfrações de pró-fármacos podem incorporar grupos, incluindo, mas não limi-tado, a éter, amina e funcionalidades de ácido carboxílico.
Locais sobre porções do anel aromático dos compostos de fór- mula I ou fórmula II podem ser susceptíveis de várias reações metabólicas,portanto, incorporação de substituintes adequados sobre as estruturas dosanéis aromáticos, pode reduzir, minimizar ou eliminar esta via metabólica.Composições farmacêuticas
Descritas aqui são composições farmacêuticas. Em algumasmodalidades, as composições farmacêuticas compreendem uma quantidadeeficaz de um composto de fórmula I ou fórmula II, ou um sal, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compre-endem uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou fórmula Il ouum sal, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato ou derivados farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitá-vel. Em algumas modalidades as composições farmacêuticas são para otratamento de doenças. Em algumas modalidades as composições farma-cêuticas são para o tratamento de doenças em mamífero. Em algumas mo-dalidades as composições farmacêuticas são para o tratamento de doençasem um ser humano.Modulação MEK
Também descritos aqui são métodos de modulação da atividadeMEK pelo contato MEK com uma quantidade de um composto de fórmula Iou fórmula Il suficiente para modular a atividade de MEK. Modular pode serinibição ou ativação da atividade MEK. Em algumas modalidades, a inven-ção fornece métodos de inibição da atividade MEK pelo contato MEK comuma quantidade de um composto de fórmula I ou fórmula Il suficiente parainibir a atividade MEK. Em algumas modalidades, a invenção fornece méto-dos de inibição da atividade MEK em uma solução pelo contato da dita solu-ção com uma quantidade de um composto de fórmula I ou fórmula Il sufici-ente para inibir a atividade de MEK na dita solução. Em algumas modalida-des, a invenção fornece métodos de inibição da atividade MEK em uma célu-la pelo contato da dita célula com uma quantidade de um composto aquidescrito suficiente para inibir a atividade de MEK na dita célula. Em algumasmodalidades, a invenção fornece métodos de inibição da atividade MEK em um tecido pelo contato do dito tecido com uma quantidade de um compostoaqui descrito suficiente para inibir a atividade de MEK no dito tecido. Em al-gumas modalidades, a invenção fornece métodos de inibição da atividadeMEK em um organismo pelo contato do dito organismo com uma quantidadede um composto aqui descrito suficiente para inibir a atividade MEK no ditoorganismo. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de inibi-ção da atividade MEK em um animal pelo contato do dito animal com umaquantidade de um composto descrito aqui suficiente para inibir a atividadeMEK no dito animal. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodosde inição da atividade MEK em um mamífero pelo contato do dito mamíferocom uma quantidade de um composto aqui descrito suficiente para inibir aatividade MEK no dito mamífero. Em algumas modalidades, a invenção for-nece métodos de inibir a atividade MEK em um ser humano pelo contato dodito ser humano com uma quantidade dos compostos descritos aqui suficien-te para inibir a atividade MEK no dito ser humano.
Crescimento celular anormal
Também são descritos aqui compostos, composições farmacêu-ticas e métodos para inibir o crescimento de células anormais. Em algumasmodalidades, o crescimento anormal de células, ocorre em um mamífero.Métodos para inibir o crescimento anormal de células compreendem admi-nistrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou fórmula II ouum sal, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato ou derivados farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos, onde o crescimento anormal de células é inibido.Métodos para inibir o crescimento anormal de células em um mamífero com-preendem a administração a um mamífero uma quantidade de um compostode Fórmula I ou fórmula II ou um sal, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato ouderivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde as quantidadesdo composto, sal, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato ou derivado do mesmosão eficazes na inibição do crescimento de células anormais no mamífero.
Em algumas modalidades, os métodos compreendem adminis-trar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou fórmula Il ouum sal, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato ou derivados farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos em combinação com uma quantidade de um quimio-terápico, onde as quantidades do composto, sal, éster, pró-fármaco, solvato,hidrato ou derivados dos mesmos e do quimioterápico estão juntas eficazespara inibir o crescimento de células anormais. Muitos quimioterápicos sãoatualmente conhecidos na técnica e podem ser usados em combinação comos compostos da invenção. Em algumas modalidades, o quimioterápico éselecionado a partir do grupo consistinto em inibidores de mitose, agentes5alquilantes, antimetabólitos, antibióticos intercalados, inibidores de fator decrescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores da topoisomera-se, modificadores da resposta biológica, anti-hormônios, inibidores da angio-gênese e antiandrógenos.
Também são descritos métodos para inibir o crescimento anor-mal de células em um mamífero compreendendo a administração a um ma-mífero de uma quantidade de compostos de fórmula I ou fórmula Il ou umsal, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato ou derivados farmaceuticamente a-ceitáveis dos mesmos, em combinação com terapia por radiação onde asquantidades do composto, sal, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato ou deri-vado estão em combinação com a terapia por radiação eficaz na inibição docrescimento de células anormais ou tratando a doença hiperproliferativa nomamífero. Técnicas para administrar a terapia por radiação são conhecidasna técnica, e essas técnicas podem ser utilizadas na combinação coma te-rapia aqui descrita. A administração do composto de Fórmula I ou fórmula Ilnesta terapia combinada pode ser determinada como descrita aqui.
A invenção também relata um método de e uma composiçãofarmacêutica de inibição do crescimento anormal de células em um mamífe-ro que inclui uma quantidade de um composto de Fórmula I ou fórmula Il ouum sal, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato ou derivados farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos, ou um derivado marcado isotopicamente do mesmo,e uma quantidade de uma ou mais substâncias selecionadas a partir de a-gentes antiangiogênicos, inibidores do sinal de transdução e agentes anti-proliferativos.
Agentes antiangiogênese, tais como, inibidores MMP-2 (matrix-metalloprotienase 2), inibidores MMP-9 (matriz-metalloprotienase 9) e inibi-dores COX-11 (cicloxigenase 11) podem ser usados em conjunção com umcomposto da presente invenção e composições farmacêuticas descritas a-qui. Exemplos do uso de inibidores da COX-II incluem CELEBREX™ (aleco-xib), valdecoxib e rofecoxib. Exemplos de inibidores da matriz metaloprotei-nase são descritos WO 96/33172 (publicado em 24 de outubro, 1996), WO96/27583 (publicado em 7 de março, 1996), Pedido de Patente Européia N997304971 1 (depositado em 8 de julho, 1997), Pedido de Patente EuropéiaN9 99308617 2 (depositado em 29 de outubro, 1999), WO 98/07697 (publi-cado em 26 de fevereiro, 1998), WO 98/03516 (publicado em 29 de janei-ro, 1998), WO 98/34918 (publicado 13 de agosto, 1998), WO 98/34915 (pu-blicado 13 de agosto, 1998), WO 98/33768 (publicado 6 de agosto, 1998),WO 98/30566 (publicado 16 de julho, 1998), Publicação da Patente Européia606,046 (publicada 13 de julho, 1994), Publicação da Patente Européia 931,788 (publicada 28 de julho, 1999), WO 90/05719 (publicado 31 de mai-o,1990), WO 99/52910 (publicado 21 de outubro, 1999), WO 99/52889 (publi-cado 21 de outubro, 1999), WO 99/29667 (publicado 17 de junho, 1999), Pe-dido Internacional PCT Ne PCT/IB98/01113 (depositado 21 de julho.1998),Pedido de Patente Européia N9 99302232 1 (depositado 25 de março, 1999),Pedido de Patente Britânico N9 9912961 1 (depositado 3 de junho, 1999),Pedido Provisional dos E.U.A. Ns 60/148,464 (depositado 12 de agos-to,1999), Patente dos E.U.A. 5,863, 949 (concedida 26 de janeiro, 1999),Patente dos E.U.A. 5,861, 510 (concedida 19 de janeiro,1999) e Publicaçãoda Patente Européia 780,386 (publicada 25 de junho, 1997), todos dos quaissão incorporados aqui em sua totalidade por referência. Inibidores MMP-2 eMMP-9 preferidos são aqueles que têm pouca ou nenhuma inibição da ativi-dade MMP-1. Mais preferidos, são aqueles que selectivamente inibem MMP-2 e/ou AMP-9 em relação aos outros de matriz metaloproteinases (ou seja,MAP-I, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 e MMP-13). Alguns exemplos específicos de inibidores MMPusados no presente invenção são AG-3340, RO 32-3555, e RS 13-0830.
Modos de administração
Descritos aqui são compostos de fórmula I ou fórmula Il ou umsal, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco farmaceuticamenteaceitável do mesmo. Também descritos são composições farmacêuticascompreendendo um composto de Fórmula I ou fórmula Il ou um sal, solvato,polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável domesmo. Os compostos e composições descritos aqui podem ser administra-dos isoladamente ou em combinação com veículos, excipientes ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis, em uma composição farmacêutica, de acordocom o padrão da prática farmacêutica.
Administração dos compostos e composições descritos aqui po-de ser efetuada por qualquer método que permita distribuir os compostospara o local de ação. Estes métodos incluem vias oral, intraduodenal, injeçãoparenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular,intravascular ou infusão), tópica e administração retal. Por exemplo, compos-tos descritos aqui podem ser administrados localmente para a área que ne-cessite de tratamento. Isto pode ser alcançado através, por exemplo, masnão limitado a, infusão local durante a cirurgia, a aplicação tópica, por exem-pio, creme, pomada, injeção, catéter ou implante, o dito implante feito, porexemplo, completamente de material poroso, não poroso ou gelatinoso, in-cluindo membranas, como as membranas sialásticas ou fibras. A administra-ção também pode ser feita por injeção direta no local (ou local anterior) deum tecido pré-neoplásico ou neoplásico ou tumoral. Para um versado no as-sunto que seja familiarizado com formulação e gestão técnica que podemser contratadas com os compostos e métodos da invenção, por exemplo, talcomo discutido em Goodman e Gilman, The Pharmacological Basis of The-rapeutics, ed. atual.; Pergamon; e Remington1S, Pharmaceutical Sciences(edição atual), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
As formulações incluem aquelas adequadas à administraçãooral, parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intrave-nosa, intraarticular e intramedular), intraperitoneal, transmucosa, transdérmi-ca, retal e tópica (incluindo dérmica, bucal, sublingual e intraocular) emboraa via mais adequada possa depender, por exemplo, do distúrbio e condiçãodo recipiente. As formulações podem ser convenientemente apresentadasna forma em dose unitária e podem ser preparadas por qualquer um dosmétodos bem conhecidos na técnica da farmacologia. Todos os métodosincluem a etapa de colocação em associação a um composto do objeto dainvenção ou um sal, éster, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente acei-tável ("ingrediente ativo") com um veículo que constitui um ou mais ingredi-entes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas pela uniformi-dade e intimamente colocadas em associação com o ingrediente ativo comveículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e emseguida, se necessário, formulando o produto para a formulação desejada.
Formulações adequadas para administração oral podem ser a-presentadas como unidades discretas, tais como, cápsulas, sachês ou com-primidos cada um contendo uma determinada quantidade do ingrediente ati-vo, como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em umlíquido aquoso ou um líquido não aquoso ou como emulsão líquida água emóleo; ou como uma emulsão líquida óleo em água. O ingrediente ativo tam-bém pode ser apresentado como um bolo, eletuário ou pasta.
Preparações farmacêuticas que podem ser utilizadas oralmenteincluem comprimidos, cápsulas de encaixe feitas de gelatina e um plastifi-cante, tal como glicerol ou sorbitol. Comprimidos podem ser feitos por com-pressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessó-rios. Comprimidos comprensados podem ser preparados por compressãoem uma máquina apropriada ao ingrediente ativo na forma livre de fluido, talcomo um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com aglutinantes, diluen-tes inertes ou lubrificantes, superfície ativa ou agentes dispersantes. Com-primidos moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina ade-quada à mistura do composto umedecido em pó com um diluente líquidoinerte. Os comprimidos podem ser revestidos ou opcionalmente marcados epodem ser formulados de modo a fornecer uma liberação mais lenta ou con-trolada do ingrediente ativo neste. Todas as formulações para administraçãooral devem ser dosagens apropriadas para tais administrações. Cápsulas deencaixe podem conter os ingredientes ativos na mistura com enchimentos,tais como, lactose, aglutinantes tais como, amidos e/ou lubrificantes, taiscomo, talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Emcápsulas maleáveis, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspen-sos em líquidos adequados, tais como, óleos graxos, parafina líquida, oupolietilenoglicóis líquidos. Além disso, estabilizadores podem ser adiciona-dos. Amostras de drágea são fornecidas com revestimentos adequados. Pa-ra este fim, soluções concentradas de açúcar podem ser utilizadas, que po-dem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinila pirrolidona, carbo-pol gel, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções Iaca e solventesorgânicos ou misturas de solventes adequados. Corantes ou pigmentos po-dem ser adicionados aos comprimidos ou à drágea revestida para identifica-ção ou para caracterizar diferentes combinações de doses do composto ati-vo.
Preparações farmacêuticas podem ser formuladas para adminis-tração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção em bólus ou infusãocontínua. Formulações injetáveis podem ser apresentadas na forma de doseunitária, por exemplo, em ampolas ou multidose em recipientes, com umconservante adicionado. As composições podem assumir formas, tais como,suspensões, soluções ou emulsões em óleos ou veículos aquosos e podemconter agentes formulatórios, tais como, suspensões, estabilizador e/ou a-gentes dispersantes. As formulações podem ser apresentadas em recipine-tes de dose única ou multidose, por exemplo, ampolas e frascos lacradospodem ser armazenados em forma de pó ou em uma forma de congelado aseco (IiofiIizada) condição requerendo apenas a adição do veículo líquidoestéril, por exemplo, solução salina ou água livre de pirógeno estéril, imedia-tamente antes do uso. Soluções de injeção extemporâneas e suspensõespodem ser preparadas a partir de pó estéril, grânulos e comprimidos do tipodos descritos previamente.
Formulações para administração parenteral incluem soluções deinjeção estéril aquosas e não aquosas (oleosas) dos compostos ativos quepossam conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornama formulação isotônica com o sangue do beneficiário pretendido; e suspen-sões aquosas e não aquosas estéreis que podem incluir agentes de suspen-são e agentes espessantes. Solventes ou veículos lipofílicos adequados in-cluem óleos graxos, tais como, óleo de gergelim, ésteres de ácidos graxosou sintéticos, tais como, oleato de etila ou triglicerídeos ou lipossomas. Sus-pensões de injeção aquosa podem conter substâncias que aumentam a vis-cosidade da suspensão, tais como, carboximetilcelulose sódica, sorbitol oudextran. Opcionalmente, a suspensão pode também conter estabilizantes ouagentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos para per-mitir a preparação de soluções altamente concentradas.
Preparações farmacêuticas também podem ser formuladas co-mo uma preparação depot. Tais formulações de ação prolongada podem seradministradas pela implantação (por exemplo, subcutaneamente ou intra-muscularmente) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os com-postos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos a-dequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resi-nas de troca iônica ou derivados levemente solúveis, tais como, por exem-plo, como um sal moderadamente solúvel.
Para adminstração bucal ou sublingual, as composições podemassumir a forma de comprimidos, pílulas, pastilhas ou géis formulados naforma convencional. Tais composições podem compreender o ingredienteativo em uma base aromatizada, tal como, sacarose e acácia ou tragacante.
Preparações farmacêuticas também podem ser formuladas emcomposições retais, tais como, supositórios ou enemas de retenção, por e-xemplo, que contenham bases de supositório convencionais, tal como, man-teiga de cacau, polietileno glicol ou outros glicerídeos.
Preparações farmacêuticas podem ser administradas topicamen-te, ou seja, pela não-administração sistêmica. Isto inclui a aplicação de umcomposto da presente invenção externamente na epiderme ou na cavidadebucal e instilação do tal composto dentro do ouvido, olho e nariz, tal que ocomposto não entre significativamente na corrente sangüínea. Em contrapar-tida, a administração sistêmica refere-se à via oral, intravenosa, intraperito-neal e administração intramuscular.
Preparações farmacêuticas adequadas para a administraçãotópica incluem preparações líquidas ou semilíquidas adequadas para a pe-netração através da pele para o local de inflamação, tal como géis, ungüen-to, loções, cremes, pomadas ou pastas, e colírios adequados para a admi-nistração para o olho, ouvido ou nariz. O ingrediente ativo pode compreen-der, para administração tópica, a partir de 0,001% a 10% p/p, por exemplo,entre 1% a 2% em peso de formulação. Pode, porém, compreender tantocomo 10% p/p, mas preferencialmente irão compreender menos do que 5%p/p, mais preferencialmente de 0,1% a 1% p/p da formulação.
Preparações farmacêuticas para administração por inalação sãoconvenientemente distribuídas a partir de um insuflador, nebulizador de bol-sas pressurizadas ou outros meios convenientes de distribuição de um sprayaerossol. Embalagens pressurizadas podem compreender um propelenteadequado, tal como, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetra-fluoroetano, dióxido de carbono ou outros gases adequados. No caso de umaerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada pelofornecimento a uma válvula de distribuição de uma quantidade medida. Al-ternativamente, para administração por inalação ou insuflação, preparaçõesfarmacêuticas podem tomar a forma de uma composição de pó seco, porexemplo, uma mistura de pó do composto e uma base adequada, tal como,Iactose em pó ou amido. A composição em pó pode ser apresentada na for-ma de dose unitária, em, por exemplo, cápsulas, cartuchos, gelatina ou pa-cotes blisters a partir do qual o pó pode ser administrado com o auxílio deum aparelho insuflador ou inalador.
Deve ficar entendido que, além dos ingredientes especialmentemencionados acima, os compostos e composições descritos aqui podemincluir outros agentes convencionais na técnica tendo respeitado o tipo deformulação em questão, por exemplo, aquelas adequadas para a adminis-tração oral podem incluir agentes flavorizantes.
Formulações
Os compostos ou composições descritos aqui podem ser distri-buídos em uma vesícula, por exemplo, um lipossoma (Langer, Science 1990,249,1527-1533, Treat et al, Liposomes in the Therapy of Infectious Diseaseand Câncer, Lopez-Bernstem and Fidler, Ed, Liss, N Y, pp 353-365, 1989).Os compostos farmacêuticos e composições aqui descritas também podemser distribuídos em um sistema de liberação controlada. Em uma modalida-de, uma bomba pode ser usada (ver, Sefton1 1987, CRC Crit Ref BiomedEng 14 201, Buchwald et al. Surgery, 1980 88, 507, Saudek et al. N Engl JMed 1989, 321, (574). Adicionalmente, um sistema de liberação controladapode ser colocado na proximidade do alvo terapêutico (Veja, Goodson, Me-dicai Applications of Controlled Release, 1984, Vol.2, pp 115-138). As com-posições farmacêuticas aqui descritas também podem conter o ingredienteativo em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimi-dos, pastilhas, pílulas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos ou pó dis-persíveis, emulsões, cápsulas moles ou duras ou xaropes ou elixires. Com-posições destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qual-quer método conhecido da técnica para a fabricação de composições farma-cêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionadosa partir do grupo consistindo em agentes adoçantes, agentes flavorizantes eagentes conservantes e agentes de coloração a fim de proporcionar farma-ceuticamente preparações elegantes e saborosas. Comprimidos contêm oingrediente ativo na mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveisnão tóxicos em que são apropriados para a fabricação dos comprimidos.Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como, ocarbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfatode sódio, agentes de granulação e desintegração, tais como, celulose micro-cristalina, croscarmellose sódica, amido de milho ou ácido algínico, agentesde ligação, por exemplo, amido, gelatina, polivinilpirrolidona ou acácia e a-gentes lubrificantes, por exemplo, magnésio, ácido esteárico e talco. Oscomprimidos podem ser revestidos ou não-revestidos por conhecidas técni-cas para mascarar o sabor do medicamento ou prolongar a desintegração eabsorção no trato gastrointestinal e, assim, proporcionar uma ação sustenta-da sob um período mais longo. Por exemplo, um material de sabor de mas-caramento solúvel em água, tal como, hidroxipropilmetil-celulose ou hidroxi-propilcelulose ou uma matéria de tempo prolongado, tais como, etilceluloseou acetato butirato de celulose pode ser empregada como adequado. For-mulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulasdura de gelatina em que o ingrediente ativo é misturado com um diluentesólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulimou como cápsulas moles de gelatina em que o ingrediente ativo é misturadocom veículo solúvel em água, tal como, polietilenoglicol ou um meio oleoso,por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
Suspensões aquosas contêm o material ativo na mistura comexcipientes adequados para a fabricação das suspensões aquosas. Taisexcipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose desódio, metilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, agentes udificantes ou disper-santes podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, Iecitinaou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos,por exemplo, estearato de polioxietileno ou produtos de condensação deóxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, hepta-decaetileno-oxicetanol, ou produtos de condensação do óxido de etileno comésteres parciais derivados de ácidos graxos e e um hexitol, tal como, polioxi-etileno sorbitol monoóleato ou produtos de condensação do óxido de etilenocom ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos hexitol, por e-xemplo, polietilenoglicol sorbitano monooleato As suspensões aquosas tam-bém podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, etila, n-propilaou p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes de coloração, um ou mais agen-tes flavorizantes e um ou mais agentes adoçantes, tal como, sacarose, saca-rina ou aspartame.
Suspensões oleosas podem ser formuladas, suspendendo o in-grediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de Arachis, óleo deoliva, óleo de gergelim, óleo de coco ou em óleo mineral, como a parafinalíquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessamento,por exemplo, cera, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, taiscomo, os acima enunciados e agentes flavorizantes podem ser adicionadospara proporcionar uma preparação oral palatável. Estas composições podemser conservadas por meio da adição de um antioxidante, tal como, butiladohidroxianisol ou alfa-tocoferol.Grânulos e pós dispersíveis adequados para preparação de umasuspensão aquosa por adição de água fornecem o ingrediente ativo em mis-tura com um agente dispersante ou umectante e um ou mais conservantes.Agentes de suspensão e agentes umectantes ou dispersantes adequadossão exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicio-nais, por exemplo, agentes adoçantes, flavorizantes ou de coloração, podemtambém estar presentes. Estas composições podem ser conservadas pormeio da adição de um antioxidante, como o ácido ascórbico.
Composições farmacêuticas também podem estar na forma deemulsões de água em óleo. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por e-xemplo, óleo de oliva ou óleo de Arachis ou um óleo mineral, por exemplo,parafina líquida ou misturas dos mesmos. Agentes emulsificantes adequa-dos podem ser fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, feijão, Iecitinade soja e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridoshexitol, por exemplo, sorbitano monooleato e produtos de condensação dosditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, polioxietileno sorbi-tano monooleato. As emulsões podem também conter agentes adoçantes,agentes flavorizantes, conservantes e antioxidantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçan-tes, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol e sacarose. Tais formula-ções também podem conter um demulcente, um conservante, agentes flavo-rizantes e de coloração e antioxidantes.
Composições farmacêuticas podem estar na forma de uma solu-ção aquosa injetável estérila. Entre os veículos e solventes aceitáveis quepodem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloretode sódio isotônica. Preparação injetável estéril pode ser também ser umamicroemulsão água em óleo injetável estéril onde o ingrediente ativo é dis-solvido na fase oleosa, por exemplo, o primeiro ingrediente ativo pode serdissolvido em uma mistura de óleo de soja e óleo de lecitina. A solução ole-osa, então, introduzida em uma mistura de água e glicerol e processada pa-ra formar uma microemulsão. As soluções injetáveis ou microemulsões po-dem ser introduzidas na corrente sangüínea do paciente por injeção de bóluslocal. Alternativamente, pode ser vantajoso para administrar a solução oumicroemulsão em tal maneira a manter uma concentração dos circulantesconstante do composto instantâneo. A fim de manter tal concentração cons-tante, um aparelho de distribuição intravenosa contínua pode ser utilizado.
Um exemplo deste tipo de aparelho é o Deltec CADD-PLUS® modelo 5400de bomba intravenosa. As composições farmacêuticas podem estar na for-ma de suspensão oleoginosa ou aquosa injetável estéril para administraçãointramuscular e subcutânea. Esta suspensão pode ser formulada de acordocom técnicas conhecidas utilizando aqueles agentes umectantes ou disper-santes e agentes de suspensões adequados em que foram mencionadosacima. A preparação estéril injetável pode também ser uma suspensão ousolução injetável estéril em diluente ou solvente aceitável parenteralmentenão tóxico, por exemplo, como uma solução de 1,3-butano diol. Além disso,óleos fixos, estéreis são convencionalmente empregados como solvente oumeio de suspensão. Para este efeito, qualquer óleo fixo macio pode ser em-pregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidosgraxos, tais como, o ácido oléico encontrado na preparação de injetáveis.
Composições farmacêuticas também podem ser administradasna forma de supositórios para a administração retal do fármaco. Estas com-posições podem ser preparadas misturando inibidores com excipiente não-irritante adequado em que é sólido a temperaturas normais, mas líquido àtemperatura retal e, por isso, vai derreter no reto para a liberação do fárma-co. Esses materiais incluem manteiga de cacau, glicerina glicerinatada, óleovegetal hidrogenado, misturas de polietilenoglicóis de diversos pesos mole-culares e de ésteres de ácidos graxos de polietileno glicol.
Para uso tópico, cremes, pomadas, geléias, soluções ou sus-pensões, etc, contendo um composto ou composição da invenção pode serusada. Conforme utilizado aqui, a aplicação tópica pode incluir lavagem daboca e gargarejos.
Composições farmacêuticas podem ser administradas na formaintranasal por via tópica com uso de veículos intranasais e aparelhos de dis-tribuição adequados ou via transdérmica utilizando as formas de patchestransdérmicos de pele bem-conhecido de um versado na técnica. Para seradministrado na forma de um sistema transdérmico de distribuição, a dosa-gem de administração irá, naturalmente, ser contínua e não intermitente du-rante o regime de dosagem.
Doses
A quantidade de composições farmacêuticas administrada emprimeiro lugar vai ser dependente do mamífero a ser tratado. Nos casos emque as composições farmacêuticas são administradas a um ser humano, adose diária será normalmente determinada pelo médico com a dose geral-mente variando de acordo com a idade, sexo, dieta, peso, saúde geral eresposta do paciente individual, gravidade dos sintomas do paciente, indica-ção precisa ou condição a ser tratada, a gravidade da menção ou condição aser tratada, o tempo de administração, via de administração, a disposição dacomposição, a taxa de excreção, combinação de fármaco e à discrição domédico. Além disso, a via de administração pode variar, dependendo da do-ença e sua gravidade. Preferencialmente, a composição farmacêutica estáem forma de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida emdoses unitárias contendo quantidades adequadas do componente ativo, porexemplo, uma quantia eficaz para atingir o propósito pretendido. Determina-ção da dosagem própria para uma determinada situação está dentro da téc-nica. Geralmente, o tratamento é iniciado com doses menores que são me-nos do que a dose ótima do composto. Posteriormente, a dose é aumentadaem pequenas quantidades, até ao ótimo efeito nas circunstâncias for atingi-do. Por conveniência, a dose diária total pode ser dividida em porções e ad-ministrada durante o dia, se desejado. A quantidade e a freqüência de admi-nistração dos compostos descritos aqui, se for o caso, aplicação de outrosagentes terapêuticos e/ou terapias, serão regulamentadas de acordo com ojulgamento do atendimento clínico (médico), considerando fatores comodescritos acima. Assim, a quantidade da composição farmacêutica a seradministrada pode variar amplamente. Administração pode ocorrer em umaquantidade entre cerca de 0,001 mg/kg por peso corporal a cerca de 100mg/kg por peso corporal por dia (administrada em dose única ou dividida),mais preferencialmente pelo menos cerca de 0,1 mg/kg em peso corporalpor dia. Uma dose terapêutica específica pode incluir, por exemplo, cerca de0,01 mg a cerca de 7.000 mg de compostos e, preferencialmente incluir, porexemplo, cerca de 0,05 mg a cerca de 2.500 mg. A quantidade do compostoativo em uma dose unitária de preparação poderá ser variado ou ajustado apartir de cerca de 0,1 mg a 1.000 mg, preferencialmente de cerca de 1 mg a300 mg, mais preferencialmente 10 mg a 200 mg, de acordo com a aplica-ção específica. Em alguns casos, níveis de dosagem abaixo do limite inferiordo referido intervalo pode ser mais que suficiente, enquanto que em outroscasos doses ainda maiores podem ser empregadas sem causar efeitos cola-terais prejudiciais, por exemplo, dividindo tais doses maiores em várias pe-quenas doses para administração durante todo o dia. A quantidade adminis-trada irá variar dependendo do valor do IC5o do composto utilizado. Em apli-cações combinacionais em que o composto não é a única terapia, pode serpossível administrar menos quantidade do composto e ainda têm efeito tera-pêutico ou profilático.
Formas de Dosagem
A composição farmacêutica, por exemplo, pode estar em umaforma adequada para administração oral, como um comprimido, cápsula,pílula, pó, formulação de liberação sustentada, solução, suspensão, injeçãoparenteral, como uma solução estéril, emulsão ou suspensão, para adminis-tração tópica, como um creme ou pomada ou para a administração retal co-mo um supositório. A composição farmacêutica pode estar na forma de doseunitária adequada para administração única de doses precisas. A composi-ção farmacêutica pode incluir um veículo ou excipiente farmacêutico con-vencional e um composto de acordo com a invenção como um ingredienteativo. Além disso, pode incluir outros medicamentos farmacêuticos ou agen-tes, veículos, adjuvantes, etc.
Exemplos de formas de administração parenteral incluem solu-ções e suspensões do composto ativo em solução aquosa estéril, por exem-plo, soluções de propilenoglicol aquoso ou dextrose. Tal forma de dosagempode ser convenientemente tamponada, se desejado.Veículos farmacêuticos adequados incluem enchimentos ou di-luentes inertes, água e vários solventes orgânicos. As composições farma-cêuticas podem se desejar, conter ingredientes adicionais, tais como, flavori-zantes, aglutinantes, excipientes e similares. Assim, para administração oral,comprimidos contendo diversos excipientes, tal como ácido cítrico, podemser empregados juntamente com vários disintegrantes, tais como, amido,ácido algínico e certos complexos silicatos e com agentes de ligação, taiscomo sacarose, gelatina e goma arábica. Adicionalmente, agentes lubrifican-tes, tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco são fre-qüentemente utilizados para propósito de formação do comprimido. Compo-sições sólidas do mesmo tipo também podem ser empregadas em cápsulasde gelatina preenchida em forma mole ou dura. Materiais preferidos, portan-to, incluem Iactose ou açúcar do leite e polietilenoglicóis de alto peso mole-cular. Quando suspensões aquosas ou elixires são desejados para a admi-nistração oral do composto ativo estes podem ser combinados com diferen-tes agentes adoçantes ou flavorizantes, matérias corantes ou secos, se de-sejado, agentes emulsificantes ou agentes de suspensão, em conjunto comdiluentes, tais como, água, etanol, propilenoglicol, glicerina ou combinaçõesdos mesmos.
Métodos de preparação de várias composições farmacêuticascom uma determinada quantidade de composto ativo são conhecidos, ouserá evidente, para um versado no assunto. Por exemplo, veja Remington1SPharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 18a edição(1990).
Terapias de Combinação
Os compostos descritos aqui ou um sal, solvato, polimorfo, éster,tautômero, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo podem seradministrados como uma única terapia. Os compostos descritos aqui ou umsal, solvato, polimorfo, éster, tautômero, pró-fármaco farmaceuticamenteaceitável do mesmo também pode ser administrados em combinação comoutra terapia ou terapias.
A título de exemplo apenas, se um dos efeitos colaterais experi-mentados por um paciente ao receber um dos compostos aqui descrito forhipertensão, então ele pode ser adequado administrar um agente anti-hipertensivo em combinação com o composto. Ou, a título de exemplo ape-nas, a eficácia terapêutica de um dos compostos descritos aqui pode ser potencializada pela administração de um adjuvante (isto é, por si só o adju-vante pode ter apenas vantagem terapêutica mínima, mas em combinaçãocom outro agente terapêutico, em geral, o benefício terapêutico para o paci-ente é reforçado). Ou, apenas, a título de exemplo, em benefício experimen-tado por um paciente pode ser aumentado com a administração de um dos compostos aqui descrito com outro agente terapêutico (que também incluium regime terapêutico), que também tem o benefício terapêutico. A título deexemplo apenas, em um tratamento para diabetes que envolve administra-ção de um dos compostos descritos aqui, o benefício terapêutico aumentadopode resultar também por fornecer ao paciente outro agente terapêutico paradiabetes. Em qualquer caso, independentemente da doença, desordem,condição a ser tratada com benefício geral experimentado pelo paciente po-de ser simplesmente aditivo de dois agentes terapêuticos ou o paciente podeexperimentar um bebefício sinergístico.
Outras terapias incluem, mas não são limitadas à administraçãode outros agentes terapêuticos, terapia por radiação, ou ambos. Nos casosem que os compostos descritos aqui são administrados com outros agentesterapêuticos, os compostos descritos aqui podem não ser administrados namesma composição farmacêutica como outros agentes terapêuticos, podem,devido a diferentes características físicas e químicas, ser administrados por uma via diferente. Por exemplo, os compostos/composições podem ser ad-ministrados oralmente para gerar e manter bons níveis sangüíneos, enquan-to o outro agente terapêutico pode ser administrado intravenosamente. Adeterminação do modo de administração, bem como a conveniência da ad-ministração, quando possível, na mesma composição farmacêutica, estábem dentro dos conhecimentos do médico clínico especializado. A adminis-tração inicial pode ser feita de acordo com protocolos estabelecidos, conhe-cida na técnica e, em seguida, com base nos efeitos observados, a dosa-gem, modos de administração e tempos de administração podem ser modifi-cados pelo médico especializado. A escolha particular dos compostos (e on-de apropriado, outro agente terapêutico e/ou terapia por radiação) irá de-pender do diagnóstico do atendimento médico e seu julgamento da condiçãodo paciente e do protocolo de tratamento adequado. Outros agentes tera-pêuticos podem incluir agentes quimioterápicos, tais como, substâncias anti-tumorais, como por exemplo, aqueles selecionados a partir de, inibidores demitose, por exemplo, vinblastina, agentes alquilantes, por exemplo, cis-platina, carboplatina e ciclofosfamida; antimetabolitos, por exemplo, 5-fluorouracila, citosina arabinsida e hidroxiuréia, ou, por exemplo, uma dosantimetabolitos preferidos divulgado no pedido de patente Européia N9239362, tal como, ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquimazolin-6-ilnetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-1-glutâmico; inibidores de fator de crescimen-to, inibidores do ciclocelular; antibióticos intercaláveis, por exemplo, adrina-micina e bleomicina, enzimas, por exemplo, interferon, e anti-hormônios, porexemplo, antiestrogênios, tais como, Nolvadex® (tamoxifeno) ou, por exem-plo, antiandrógenos, tal como, Casodex® (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidróxi-2-metil-3'-(trifluorometil) propionanilida). Tal tratamento em conjuntopode ser alcançado por meio de dosagem simultânea, seqüencial ou sepa-rada dos componentes individuais de tratamento.
Os compostos e composições descritos aqui (e eventualmenteagente quimioterápico e/ou terapia por radiação) podem ser administradosconcomitantemente (por exemplo, em simultaneamente, essencialmente si-multaneamente ou dentro do mesmo protocolo de tratamento) ou seqüenci-almente, dependendo da natureza da doença, a condição do paciente, bemcomo à própria escolha do agente quimioterápico e/ou terpia por radiação aser administrada em conjunto (ou seja, dentro de um único protocolo de tra-tamento) com o composto/composição.
Em aplicações combinadas e usos, o composto/composição e oagente quimioterápico e/ou terapia por radiação não necessitam de ser ad-ministrados simultaneamente ou essencialmente e a ordem inicial de admi-nistração do composto/composição e o agente quimioterápico e/ou terapiapor radiação podem não ser importantes. Desta forma, os compos-tos/composições da invenção podem ser administrados primeiro seguidos daadministração do agente quimioterápico e/ou terapia por radiação, ou o a-gente quimioterápico e/ou terapia por radiação pode ser administrado primei-ro seguido pela administração dos compostos/composições da invenção.Esta administração alternativa pode ser repetida durante um protocolo detratamento único. A determinação da forma de administração, bem como onúmero de repetições de administração de cada agente terapêutico duranteum protocolo de tratamento, está bem dentro dos conhecimentos do médico especializado após a avaliação da doença sendo tratada e da condição dopaciente, por exemplo, o agente quimioterápico e/ou terapia por radiaçãopode ser administrado primeiro, especialmente se é um agente citotóxico e,em seguida, o tratamento continuado com a administração dos compos-tos/composições da invenção seguida, quando determinada vantagem, pela administração do agente quimioterápico e/ou terapia por radiação, e assimpor diante até que o protocolo de tratamento seja completado. Assim, deacordo com experiência e conhecimento, o médico pode modificar cada pro-tocolo para a administração de um composto/composição para tratamentode acordo com as necessidades individuais do doente, como o tratamento prossegue. O atendimento clínico, que julga, se o tratamento é eficaz na do-segem administrada, irá considerar o bem-estar geral do paciente, bem co-mo sinais definidos, tal como, o alívio dos sintomas relacionados à doença,inibição do crescimento tumoral, real encolhimento do tumor ou inibição demetástase. Tamanho do tumor pode ser medido por métodos padronizados, tais como, estudos radiológicos, por exemplo, CAT ou MRI scan, e sucessi-vas medições podem ser usadas para julgar ou não o crescimento do tumortenha sido retardado ou até mesmo revertido. Alívio dos sintomas relaciona-dos às doenças, tal como, dor, e melhora no estado geral também pode serusado para ajudar a julgar a eficácia do tratamento.
Exemplos não limitantes, específicos, de possíveis combinaçõesterapêuticas incluem uso dos compostos da invenção com agentes encon-trados nas seguintes classificações farmacoterapêuticas conforme indicadoabaixo. Estas listas não devem ser interpretadas no sentido de ser exclusiva,mas deve servir como exemplos ilustrativos comum para a área terapêuticapertinente no momento. Além disso, regimes de combinação podem incluiruma variedade de vias de administração e devem incluir oral, intravenosa,intraocular, subcutânea, dérmica, inalação e tópica.
Para o tratamento de doenças oncológicas, distúrbios proliferati-vos e cânceres, compostos de acordo com a presente invenção podem seradministrados com um agente selecionado a partir do grupo compreenden-do: inibidores da aromatase, antiestrogênio, antiandrógenos, corticosterói-des, agonistas gonadorelina, inibidores da topoisomerase 1 e 2, agentes ati-vos de microtúbulos, agentes alquilantes, nitrosouréias, antimetabólitos anti-neoplásicos, compostos contendo platina, ou agentes alvos de de lipídeosou proteína quinase, IMiDs, agentes alvos de proteínas ou lípidos fosfatase,agentes antiangiogênico, inibidores Akt, inibidores de IGF-I, moduladoresFGF3, inibidores mTOR, miméticos Smac, inibidores HDAC, agentes queinduzem a diferenciação celular, antagonistas do receptor 1 bradiquinina,antagonistas da angiotensina II, inibidores da ciclooxigenase, inibidores daheparanase, inibidores da linfoquina, inibidores da citocina, inibidores IKK,inibidores P38MAPK, inibidores da HSP90, inibidores multiquinase, bisfosfa-natos, derivados de rapamicina, inibidores da via antiapoptótica, agonista davia apoptótica, agonistas PPAR, inibidores de isoformas Ras, inibidores datelomerase, inibidores da protease, inibidores da metaloproteinase e inibido-res da aminopeptidase.
Para o tratamento de doenças oncológicas, distúrbios proliferati-vos e cânceres, compostos de acordo com a presente invenção podem seradministrados com um agente selecionado do grupo compreendendo: da-carbazina (DTIC), actinomicinas C2, C3, D e Fi, ciclofosfamida, melfalano,estramustina, maitansinol, rifamicina, estreptovaricina, doxorrubicina, dau-norrubicina, epirrubicina, idarrubicina, detorrubicina, carminomicina, idarrubi-cina, epirrubicina, esorrubicina, mitoxantrona, bleomicinas A, A2 e B, campto-tecina, Irinotecan RTM, topotecan RTM, 9-aminocamptotecina, 10,11-metilenodioxicamptotecina, 9-nitrocamptotecina, bortezomib, temozolomida,TAS103, ΝΡΙ0052, combretastatina, combretastatina A-2, combretastatinaΑ-4, calicheamicinas, neocarcinostatinas, epotilonas Α, Β, C, e variantes se-mi-sintéticas, Herceptina RTM, rituxan RTM1 anticorpos CD40, asparaginase,interleucinas, interferons, Ieuprolide e pegaspargase, 5-fluorouracila, fluoro-deoxiuridina, ptorafur, 5'-deoxifluorouridina, UFT, MITC, Sl capecitabina, die-tilestilbestrol, tamoxifeno, toremefina, tolmudex, timitaq, flutamida, fluoximes-terona, bicalutamida, finasterida, estradiol, trioxifena, dexametasona, acetatode leuproelina, estramustina, droloxifena, medroxiprogesterona, acetato demegesterol, aminoglutetimida, testolactona, testosterona, dietilestilbestrol,hidroxiprogesterona, mitomicinas A, B e C1 porfiromicina, cisplatina, carbo-platina, oxaliplatina, tetraplatina, DACH-platino, ormaplatina, talidomida, Ie-nalidomida, Cl - 973, telomestatina, CHIR258, Rad 001, SAHA, Tubacina, 17- AAG, sorafenib, JM-216, podofillotoxina, epipodopfillotoxina, etoposide,teniposido, Tarceva RTM1 Iressa RTM, Imatmib RTM, Miltefosine RTM, Peri-fosine RTM, aminopterina, metotrexato, metopterina, dicloro-metotrexato, 6-mercaptopurina, tioguanina, azattuoprina, alopurinol, cladribina, fludarabina,pentostatina, 2-cloroadenosina, deoxicitidina, citosina arabinosídeo, citarabi-na, azacitidina, 5-azacitosina, gencitabine, 5-azacitosina-arabinosídeo, vin-cristina, vinblastina, vinorelbina, leurosina, Ieurosidina e vindesina, paclitaxel,taxotere e docetaxel.
Para o tratamento de doenças inflamatórias e dor, compostos deacordo com a presente invenção podem ser administrados com um agenteselecionado a partir do grupo compreendendo: corticosteróides, não esterói-de antiinflamatórios, relaxantes musculares e suas combinações com outrosagentes, anestésicos e combinações dos mesmos com outros agentes, ex-pectorantes e suas combinações com outros agentes, antidepressivos, anti-convulsantes e suas combinações, anti-hipertensivos, opióides, cannabnói-des tópicos e outros agentes, tal como, capsaicina.
Para o tratamento de doenças inflamatórias e da dor, os com-postos de acordo com a presente invenção podem ser administrados comum agente selecionado a partir do grupo compreendendo: dipropionato debetametasona (aumentado e não-aumentado), valerato de betametasona,propionato de clobetasol, prednisona, metila prednisolona, diacetato de diflo-rasona, propionato de halobetasol, amcinonide, dexametasona, dexosimeta-sona, fluocinolona acetononida, fluocinonida, halocinonida, clocortalona piva-lato1 dexosimetasona, flurandrenalide, salicilatos, ibuprofeno, cetoprofeno, etodolac, diclofenaco, meclofenamato de sódio, naproxeno, piroxicam, cele-coxib, ciclobenzaprina, baclofeno, ciclobenzaprina/lidocaína, baclofe-no/ciclobenzaprina, ciclobenzaprina/lidocaína/cetoprofeno, lidocaína, lidocaí-na/deóxi-D-glicose, prilocaína, creme EMLA (Mistura eutética de anestésicoslocais (lidocaína 2,5% e prilocaína 2,5%), guaifenesina, guaifenesi- na/cetoprofeno/ciclobenzaprina, amitriptilina, doxepina, desipramina, imipra-mina, amoxapina, clomipramina, nortriptilina, protriptilina, duloxetina, mirta-zepina, nisoxetina, maprotilina, reboxetina, fluoxetina, fluvoxamina, carba-mazepina, felbamato, lamotrigina, topiramato, tiagabina, oxcarbazepina, car-bamezipina, zonisamida, mexiletina, gabapentina/clonidina, gabapenti- na/carbamazepina, carbamazepina/ciclobenzaprina, antihipertensivos inclu-indo clonidina, codeína, loperamida, tramadol, morfina, fentanila, oxicodona,hidrocodona, levorfanol, butorfanol, mentol, óleo de wintergreen, cânfora,óleo de eucalipto, óleo de terebentina, ligantes CB1/CB2, acetaminofeno,infliximab, n) inibidores da óxido nítrico sintase, especialmente inibidores deóxido nítrico sintase induzível e outros agentes, como a capsaicina.
Para o tratamento das doenças oftalmológicas e doenças do o-Iho, compostos de acordo com a presente invenção podem ser administra-dos com um agente selecionado a partir do grupo compreendendo: beta-bloqueadores, inibidores da anidrase carbônica, antagonistas alfa e beta- adrenérgicos, incluindo, antagonistas al-adrenérgicos, agonistas alfa-2, mió-ticos, análogos das prostaglandinas, corticosteróides e agentes imunossu-pressores.
Para o tratamento das doenças oftalmológicas e doença no olho,compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados com um agente selecionado a partir do grupo compreendendo: timolol, beta-xolol, levobetaxolol, carteolol, levobunolol, propranolol, brinzolamida, dorzo-lamida, nipradilol, iopidina, brimonidina, pilocarpina, epinefrina, latanoprost,travoprost, bimatoprost, unoprostona, dexametasona, prednisona, metilpred-nisolona, azatioprina, ciclosporina e imunoglobulinas.
Para o tratamento de distúrbios auto-imunes, compostos de a-cordo com a presente invenção podem ser administrados com um agenteselecionado a partir do grupo comprendendo: corticosteróides, imunossu-pressores e antimetabólitos análogos das prostaglandinas.
Para o tratamento de distúrbios auto-imunes, compostos de a-cordo com a presente invenção podem ser administrados com um agenteselecionado a partir do grupo compreendendo: dexametasona, prednisona,metilprednisolona, azatioprina, ciclosporina, imunoglobulinas, latanoprost,travoprost, bimatoprost, unoprostona, infliximab, rutuximab e metotrexato.
Para o tratamento de doenças metabólicas, compostos de acor-do com a invenção podem ser administrados com um agente selecionado apartir do grupo compreendendo: insulina, derivados de insulina e miméticos,secretores de insulina, sensibilizadores de insulina, agentes biguanídeos,inibidores de alfa-glucosidase, Iigntes de receptor insulinotrópico sulfoniluréi-as, inibidores da proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B), inibidores GSK3(glicogênio sintase quinase-3), GLP-1 (glucagon como peptídeo-1), análogosGLP-1, inibidores DPPIV (dipeptidila peptidase IV), inibidores do co- transposrte dos Iigantes de sódio-glicose dependente RXR, inibidores A gli-cogênio fosforilase, um finalizador AGE, moduladores PPAR e agonistaPPARS tipo não-glitazona.
Para o tratamento de doenças metabólicas, compostos de acor-do com a invenção podem ser administrados com um agente selecionado a partir do grupo compreendendo: insulina, metformina, glipizida, gliburida,amarila, meglitinidas, nateglinida, repaglinida, PT-112, SB 517955,SB4195052, SB-216763, NN-57-05441, NN-57-05445, GW-0791, AGN-.sup.194.sup.204, T-1095, BAY R3401, acarbose Exendin-4, DPP728,LAF237, vildagliptina, MK-0431, saxagliptina, GSK23A, pioglitazona, rosigli-tazona, ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi]-benze-nossulfonil}2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico descrito no pedido depatente WO 03/043985, como composto 19 do Exemplo 4, e GI-262570.Doenças
Descritos aqui são os métodos de tratar uma doença em um in-divíduo sofrendo da dita doença compreendendo administrar ao dito indiví-duo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um com-posto de fórmula I ou fórmula Il ou sal, solvato polimorfo, éster, tautômero oupró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
A invenção também se estende à profilaxia ou tratamento dequalquer doença ou distúrbio no qual MEK quinase desempenha uma fun-ção, incluindo, sem limitação: de doença oncológica, hematológica, inflama-tória, oftalmológica, neurológica, imunológica, cardiovascular e dermatológi-ca, assim como doenças causadas por produção de citocinas pró-inflamatórias não reguladas ou em excesso, incluindo, por exemplo, produ-ção excessiva ou não regulada de TNF, IL-I, IL-6 e IL-8 em ser humano oude outros mamíferos. A invenção estende-se à tal utilização e à utilizaçãodos compostos para a fabricação de um medicamento para o tratamento detais doenças mediado por citocina ou desordens. Além disso, a invençãoestende-se à administração de uma quantidade eficaz de um humano de uminibidor MEK para o tratamento de tal doença ou desordem.
Doenças ou desordens em que MEK quinase desempenha umafunção, quer diretamente, quer através de citocinas pró-inflamatórias, inclu-indo as citocinas TNF, IL-I, IL-6 e IL-8, incluem, sem limitação: olho seco,glaucoma, doenças auto-imune, doenças inflamatórias, distúrbios ósseos-destrutivo, distúrbios proliferativos, distúrbios neurodegenerativos, doençasvirais, alergias, doenças infecciosas, ataques cardíacos, distúrbios angiogê-nicos, reperfusão/isquemia no acidente vascular cerebral, hiperplasia vascu-lar, hipóxia de órgão, hipertrofia cardíaca, agregação plaquetária trombina-induzida, e as condições associadas à prostaglandina endoperoxidase sinte-tase-2 (COX-2).
Em certos aspectos da invenção, a doença é uma condição hi-perproliferativa do corpo humano ou animal, incluindo, mas não limitado, ao c-câncer, hiperplasias, restenose, inflamação, doenças imunológicas, hipertro-fia cardíacas, aterosclerose, dor, enxaqueca, condições ou distúrbios rela-cionados com angiogênese, proliferação induzida após condições médicas,incluindo mas não limitado, a cirurgia, angioplastia ou outras condições.
Em modalidades suplementares, a dita condição hiperproliferati-va é selecionada a partir do grupo consistindo em câncer hematológico enão-hematológico. Já em modalidade suplementares, o dito câncer hemato-lógico é selecionado a partir do grupo consistindo em mieloma múltiplo, Ieu-cemias e linfomas. Em outras modalidades suplementares, a dita leucemia éselecionada a partir do grupo consistindo em Ieucemias agudas e crônicas.Em outras modalidades suplementares, a dita leucemia aguda é selecionadaa partir do grupo consistindo em leucemia linfocítica aguda (ALL) e leucemiaaguda não-linfocítica (ANLL). Em outras modalidades suplementares, a ditaleucemia crônica é selecionada a partir do grupo consistindo em leucemialinfocítica crônica (CLL) e leucemia mielóide crônica (CML). Em outras mo-dalidades suplementares, o dito Iinfoma é selecionado a partir do grupo con-sistindo em Iinfoma de Hodgkin e Iinfoma não-Hodgkin. Em modalidades su-plementares, o dito câncer hematológico é o mieloma múltiplo. Em outrasmodalidades, o dito câncer hematológico é de baixo, intermediário ou altograu. Em outras modalidades, o dito câncer não-hematológico é selecionadoa partir do grupo consistindo em: câncer cerebral, câncer de cabeça e pes-coço, câncer pulmonar, câncer da mama, câncer do aparelho reprodutor,câncer do aparelho digestivo, câncer pancreático e câncer do sistema uriná-rio. Em modalidades suplementares, o dito câncer do aparelho digestivo éum câncer do trato digestivo superior ou câncer colorretal. Em modalidadessuplementares, o dito câncer do sistema urinário é o câncer da bexiga oucarcinoma de células renais. Em modalidades suplementares, o dito câncerdo aparelho reprodutor é o câncer de próstata.
Tipos adicionais de cânceres que podem ser tratados com oscompostos e métodos descritos aqui incluem: câncer da cavidade oral e fa-ringe, câncer do sistema respiratório, câncer de ossos e articulações, cânce-res de tecidos moles, cânceres da pele, câncer do sistema genital, câncer doolho e da órbita, câncer do sistema nervoso, câncer do sistema linfático ecânceres do sistema endócrino. Em certas modalidades, essses câncerespodem ser selecionados a partir do grupo consistindo em: câncer da língua,boca, faringe, e outras cavidades orais; câncer de esôfago, estômago oucâncer de intestino delgado; câncer de cólon ou retal, anal, câncer anorretaisou câncer do fígado, intra dueto biliar, vesícula biliar, pâncreas, ou outros órgãos digestivos ou biliares; laringe, brônquios e outros cânceres dos ór-gãos respiratórios; câncer de coração, melanoma, carcinoma célula basal,carcinoma da célula escamosa, outros cânceres de pele não-epiteliais; cân-cer uterino ou cervical; câncer do corpus uterino; ovário, vulvar, vaginal, ououtro câncer genital feminina; próstata, testículo, pênis ou outro câncer geni- tal masculino; câncer da bexiga urinária; câncer do rim, renal, pélvica ou ure-tral ou outro câncer dos orgãos genito-urinário; câncer da tiróide ou outrocâncer endócrino; leucemia linfocítica crônica e Iinfoma cutâneo de célulasT, tanto granulocítico e monocítico.
Outros tipos de cânceres que podem ser tratados com os com- postos e métodos descritos aqui incluem: adenocarcinoma, angiossarcoma,astrocitoma, neuroma acústico, astrocitoma anaplásico, carcinoma de célulabasal, blastoglioma, condrossarcoma, coriocarcinoma, cordoma, craniofarin-geoma, melanoma cutâneo, cistadenocarcinoma, endoteliossarcoma, carci-noma embrionário, ependimoma, tumor de Ewing, carcinoma epitelial, fibros- sarcoma, câncer gástrico, cânceres do trato genitourinário, glioblastoma mul-tiforme, hemangioblastoma, carcinoma hepatocelular, hepatoma, sarcomade Kaposi, carcinoma de células grandes, leiomiossarcoma, lipossarcoma,sarcoma linfangio, endoteliossarcoma linfangio, carcinoma medular da tireói-de, meduloblastoma, meningioma mesotelioma, mielomas, mixossarcoma neuroblastoma, neurofibrosarcoma, oligodendrogliomas, sarcoma osteogêni-co, câncer ovariano epitelial, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilar,tumores da paratireóide, feocromocitoma, pinealoma, plasmacitomas, retino-blastoma, rabdomiossarcoma, carcinoma das glândulas sebáceas, semino-ma, cânceres da pele, melanoma, carcinoma pulmonar de pequenas células, carcinoma epidermóide, carcinoma das glândulas sudoríparas, sinovioma,câncer da tiróide, uveais melanoma, e tumor de Wilm.
Também são descritos métodos para o tratamento de uma do-ença hiperproliferativa em um mamífero que compõem a administração aodito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto deFórmula I ou fórmula II ou um sal, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato ou de-rivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em combinação com umagente antitumor. Em algumas modalidades, o agente antitumoral é selecio-nado a partir do grupo consistindo em inibidores da mitose, agentes alquilan-tes, antimetabólitos, antibióticos intercaláveis, inibidores de fator de cresci-mento, inibidores do ciclo celular, inibidores de enzima, inibidores da topoi-somerase, modificadores da resposta biológica, anti-hormônios, inibidoresda angiogênese, e antiandrógenos.
A doença a ser tratada utilizando os compostos, composições eos métodos descritos aqui pode ser uma doença hematológica. Em certasmodalidades, a dita doença hematológica é selecionada a partir do grupoconsistindo em anemia falciforme, doenças mielodisplásicas (MDS) e doen-ças mieloproliferativas. Em modalidades suplementares, a dita doença mie-loproliferativa é selecionada a partir do grupo consistindo em policitemia ve-ra, mielofibrose e trombocitemia essencial.
Os compostos, composições e os métodos descritos aqui podemser úteis como agentes antiinflamatórios com a vantagem adicional de termuito menos efeitos colaterais prejudiciais. Os compostos, composições eos métodos descritos aqui são úteis no tratamento da artrite, incluindo, masnão limitado, a artrite reumatóide, espondiloartropatias, artrite gotosa, osteo-artrite, lúpus eritematoso sistêmico, artrite juvenila, artrite reumática aguda,artrite enteropática, artrite neuropática, artrite psoriática e artrite piogênica.Os compostos, composições e os métodos descritos aqui são igualmenteúteis no tratamento da osteoporose e de outras doenças relacionados comosso. Estes compostos, composições e os métodos descritos aqui tambémpodem ser usados para tratar doenças como a gastrointestinal esofagite derefluxo, diarréia, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, gastrite,síndrome do intestino irritável e colite ulcerativa. Os compostos, composi-ções e os métodos descritos aqui podem também ser utilizados no tratamen-to da inflamação pulmonar, como a que está associada a infecções virais efibrose cística. Além disso, os compostos, composições e os métodos descri-tos aqui são igualmente úteis em pacientes com transplantes de órgãos iso-ladamente ou em combinação com imunomoduladores. Além disso, os com-postos, composições e os métodos descritos aqui são úteis no tratamento doprurites e viteligo. Em particular, compostos, composições e os métodosdescritos aqui são particularmente úteis no tratamento da doença inflamató-ria, artrite reumatóide.
Outras doenças inflamatórias que podem ser prevenidas ou tra-tadas incluem, sem limitação, asma, alergias, síndrome da angústia respira-tória aguda ou crônica ou pancreatite. Além disso, doenças do sistema respi-ratório podem ser prevenidas ou tratadas incluindo, mas não limitado, a do-ença pulmonar obstrutiva crônica e fibrose pulmonar. Além disso, inibidoresMEK quinase descritos aqui são também associados à produção da endope-roxidase prostaglandina sintetase-2 (COX-2). Mediadores pró-inflamatóriosda via ciclooxigenase derivados do ácido aracidônico, tal como prostaglandi-nas, são produzidos pela enzima COX-2 induzida. Regulação da COX-2 po-deria regular esses mediadores pró-inflamatórios, que afetam uma amplavariedade de células e são importantes e críticos mediadores inflamatóriosde uma ampla variedade de estados patológicos e condições. Em particular,esses mediadores inflamatórios têm sido implicados na dor, tais como, nasensibilização de receptores da dor e edema. Assim sendo, doenças media-das por MEK quinase adicional que podem ser prevenidas ou tratadas inclu-em edema, analgesia, febre e dor neuromuscular, como dor de cabeça, dorde dente, dor de artrite e dor causada pelo câncer.
Além disso, a doença a ser tratada pelos compostos, composi-ções e métodos descritos aqui pode ser uma doença oftalmológica. Doençasoftalmológicas e outras doenças em que a angiogênese desempenha umpapel na patogênese podem ser prevenidas e tratadas e incluem, sem limi-tação, olho seco (incluindo síndrome de Sjogren), degeneração macularglaucoma de ângulo fechado ou amplo, degeneração ganglionares da retina,isquemia ocular, retinite, retinopatia, uveítes, fotofobia ocular, e dor da infla-mação associada a lesão aguda do tecido ocular. Os compostos, composi-ções e os métodos descritos aqui podem ser usados para tratar a retinopatiaglaucomatosa e/ou retinopatia diabética. Os compostos, composições e osmétodos descritos aqui também podem ser usados para tratar a inflamaçãopós-operatória ou dor, a partir de cirurgia oftálmica, tal como a cirurgia de catarata e cirurgia refrativa. Em modalidades suplementares, a dita doençaoftalmológica é selecionada a partir do grupo consistindo em olho seco,glaucoma de ângulo fechado e glacoma de ângulo amplo.
Além disso, a doença a ser tratada pelos compostos, composi-ções e os métodos descritos aqui pode ser uma doença auto-imune. Distúr- bios auto-imunes que podem ser prevenidas ou tratadas incluem, mas nãoestão limitados, a artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, dor deinflamação, ulcerativa colite, doença de Crohn, doença periodontal, doençada articulação temporomandibular, esclerose múltipla, diabetes, glomerulo-nefrite, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, tireoidite crônica, doença de Graves, anemia hemolítica, gastrite auto-imune, neutropenia auto-imune,trombocitopenia, hepatite crônica ativa, miastenia gravis, dermatite atópica,doença enxerto versus hospedeiro e psoríase. Doenças inflamatórias quepodem ser prevenidas ou tratadas incluem, mas não estão limitados, a as-ma, alergias ou síndrome da angústia respiratória aguda ou pancreatite crô- nica. Em particular, compostos, composições e os métodos descritos aquisão úteis no tratamento, em particular, as distúrbios auto-imunes, artrite reu-matóide e esclerose múltipla.
Além disso, a doença a ser tratada pelos compostos, composi-ções e os métodos descritos aqui pode ser uma doença dermatológica. Em certas modalidades, a dita doença dermatológica é selecionada a partir dogrupo, incluindo, sem limitação, melanoma, carcinoma de células basal, car-cinoma epidermóide, e outros cânceres de pele não-epiteliais, bem como,psoríase e coceira persistente e outras doenças relacionadas com a pele eestrutura da pele pode ser prevenida ou tratada com inibidores de MEK qui- nase desta invenção.
Doenças metabólicas que podem ser prevenidas ou tratadasincluem, sem limitação, síndrome metabólica, resistência à insulina e diabe-tes tipo 1 e tipo 2. Além disso, as composições aqui descritas podem serutilizadas para tratar a resistência à insulina e outros distúrbios metabólicos,como a aterosclerose que está tipicamente associada a uma sinalização in-flamatória exagerada.
Os compostos, composições e os métodos descritos aqui sãoigualmente úteis no tratamento de danos nos tecidos em tais doenças comodoenças vasculares, enxaqueca, dores de cabeça, periarteritis nodosa, tire-oidite, anemia aplástica, doença de Hodgkin, esclerodoma, febre reumática,diabetes tipo I, junção neuromuscular incluindo a doença miastenia gravis,doença da massa branca, incluindo esclerose múltipla, sarcoidose, nefrite,síndrome nefrótica, síndrome de Behcet, polimiosite, gengivite, periodontes,hipersensibilidade, inchaço que ocorre após a lesão, isquemias incluindoisquemia do miocárdio, isquemia cardiovascular e isquemia cardíaca secun-dária e similar. Os compostos, composições e os métodos descritos aquitambém podem ser usados para tratar a rinite alérgica, síndrome do descon-forto respiratório, síndrome de choque endotoxina e aterosclerose.
Além disso, a doença a ser tratada pelos compostos, composi-ções e os métodos descritos aqui pode ser uma doença cardiovascular. Emcertas modalidades, a dita doença cardiovascular é selecionada a partir dogrupo consistindo em aterosclerose, hipertrofia cardíaca, cardiomiopatiasidiopática, insuficiência cardíaca, angiogênese relacionadas com doenças oudesordens e proliferação induzida após as condições médicas, incluindo,mas não limitado a, reestenose resultante de cirurgia e angioplastia.
Além disso, a doença a ser tratada pelos compostos, composi-ções e os métodos descritos aqui pode ser uma doença neurológica. Emdeterminadas modalidades, a tal doença neurológica é selecionada a partirdo grupo consistindo em doença de Parkinson, doença de Alzheimer, de-mência de Alzheimer e danos ao sistema nervoso central decorrente do aci-dente vascular cerebral, isquemia e trauma. Em outras modalidades, a ditadoença neurológica é selecionada a partir do grupo consistindo em epilepsia,dor neuropática, depressão e transtorno bipolar.
Além disso, a doença a ser tratada pelos compostos, composi-ções e os métodos descritos aqui pode ser um câncer, como, leucemia mie-lóide aguda, timo, cérebro, pulmão, células escamosas, pele, olhos, retino-blastoma, melanoma ocular, cavidade oral e orofaringe, bexiga, gástrico,estômago, pâncreas, bexiga, mama, cervical, cabeça, pescoço, renal, rim,fígado, ovário, próstata, cólon, esôfago, testículo, ginecológico, tireóide,CNS, PNS, AIDS relacionada a AIDS-relacionada (por exemplo: Linfoma esarcoma de Kaposi) ou câncer induzido por vírus. Em algumas modalidades,os compostos e composições são para o tratamento de uma doença hiper-proliferativa não-cancerosa, tais como, hiperplasia benigna da pele (por e-xemplo, psoríase), reestenose ou próstata (por exemplo, hipertrofia benignada próstata (BPH)).
Além disso, a doença a ser tratada pelos compostos, composi-ções e os métodos descritos aqui pode ser pancreatite, doença renal (inclu-indo glomerulonefrite proliferativa induzida por diabetes e doença renal), dorde uma doença relacionada com vasculogênese ou angiogênese, angiogê-nese tumoral, doença inflamatória crônica, tais como, artrite reumatóide, do-ença inflamatória intestinal, aterosclerose, doenças cutâneas, como psoría-se, eczema e esclerodermia, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia daprematuridade, degeneração macular relacionada à idade, hemangioma,glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e ovariano, mama, pulmão, pân-creas, próstata, cólon e câncer epidermóide em um mamífero.
Além disso, a doença a ser tratada pelos compostos, composi-ções e os métodos descritos aqui pode prevenir implantação de blastócitoem um mamífero.
Pacientes que podem ser tratados com os compostos descritosaqui ou um sal, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato ou derivados farmaceuti-camente aceitáveis dos ditos compostos, de acordo com os métodos da pre-sente invenção incluem, por exemplo, os doentes que foram diagnosticadoscomo tendo psoríase; reestenose; aterosclerose; BPH; câncer de mama,como um carcinoma ductal em tecido de um duto da glândula mamária, car-cinoma medular, colóide carcinomas, carcinoma tubular, inflamação e câncerde mama, câncer de ovário, incluindo tumores epiteliais do ovário, como a-denocarcinoma no ovário e um adenocarcinoma que tenha migrado a partirdo ovário para a cavidade abdominal; câncer uterino; câncer do colo uterino,como adenocarcinoma epitelial no colo do útero, incluindo carcinoma espi-nocelular e adenocarcinoma; câncer de próstata, tais como, um câncer depróstata selecionado entre os seguintes: um adenocarcinoma ou um adeno-carinoma que tem migrado para o osso; câncer pancreático, tal como, carci-noma epitelióide dos tecidos dos dutos pancreáticos e um adenocarcinomaem um dos dutos pancreático; câncer da bexiga, tais como, um carcinomade células transicionais da bexiga urinária, carcinoma urotelial (carcinomacelular tránsicional), tumores nas células uroteliais que revestem a bexiga,carcinoma celular escamoso, adenocarcinoma, câncer de pequenas células,leucemias, como a leucemia mielóide aguda (AML), leucemia linfocítica agu-da, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielóide crônica, leucemia de célu-las cabeludas, mielodisplasia e doenças mieloproliferativas; câncer ósseo;tais como, câncer pulmonar, tal como, câncer pulmonar de células não-pequenas (NSCLC), que é dividido em carcinomas epidermóides, adenocar-cinomas e carcinoma de grandes células indiferenciadas, e câncer pulmonarde pequenas células; câncer de pele, como carcinoma basocelular, melano-ma, carcinoma celular escamoso e queratose actínica, que é uma condiçãoda pele que algumas vezes evolui para carcinoma de células escamosas;retinoblastoma do olho; cutânea ou ocular (olho) melanoma; câncer hepáticoprimário (câncer que se inicia no fígado); câncer renal, câncer da tireóide,como papilar, folicular, medular e anaplásico; AIDS relacionada com linfoma,tal como, linfoma de células B grande difuso, linfoma imunoblástico de célu-tais-B e linfoma de células não-clivadas pequenas; sarcoma de Kaposi; cân-ceres indizido por vírus, incluindo, vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepati-te C (HCV), e o carcinoma hepatocelular; vírus linfotrópico humano tipo 1(HTLV-I) e leucemia/linfoma de células T adultas; vírus papiloma humana(HPV) e câncer do colo uterino, câncer do sistema nervoso central (CNS),tais como, tumor cerebral primário, que inclui gliomas (astrocitoma, astroci-toma anaplásico, ou glioblastoma multiforme), oligodendrogliomas, ependi-moma, meningioma, Linfoma, Schwannoma, e meduloblastoma, sistemanervoso periférico (PNS) como os cânceres neuromas acústicos e tumor ma-ligno da bainha do nervo periférico (MPNST), incluindo os neurofibromas eschwannomas, sistema fibroso maligno, histiocitoma fibroso maligno, menin-gioma maligno, mesotelioma maligno e tumor Müllerian misturado maligno,câncer da cavidade oral e orofaringe, tais como, câncer hipofaringeal, câncerda laringe, câncer da nasofaringe, câncer da orofaringe, câncer gástrico,como linfomas, tumores estromais gástricos e tumores carcinóidicos, câncertesticular, como tumores de células germinativas (GCTs), que inclui os semi-nomas e nonseminomas, gonadais e tumores estromais, que incluem tumo-res de célula de Leydig e tumores de células Sertoli, câncer de timo, taiscomo, timomas, carcinoma tímico, doença Hodgkin e Iinfoma carcinóidesnão-Hodgkin ou tumores carcinóides, câncer retal, câncer de cólon.Kits
Os compostos, composições e os métodos descritos aqui forne-cem kits para o tratamento de doenças, tais como as descritas aqui. Esteskits incluem um composto, compostos ou composições aqui descritos em umrecipiente e, opcionalmente, instruções de ensinamento de uso do kit de a-cordo com os vários métodos e abordagens aqui. Esses kits também podemincluir informações como, por exemplo, referências da literatura científica,material de folheto, resultados dos ensaios clínicos e/ou resumos destes si-milares, em que indicam ou estabelecem as atividades e/ou vantagens dacomposição e/ou em que descrevem dosagem, administração, efeitos cola-terais, interações medicamentosas ou outras informações úteis para profisi-onais de saúde. Tal informação pode ser baseada nos resultados de váriosestudos, por exemplo, estudos utilizando animais experimentais envolvendomodelos in vivo e estudos baseados em ensaios clínicos humanos. Kits des-critos aqui podem ser fornecidos, comercializados e/ou promovidos para pro-fissionais da saúde, incluindo, médicos, enfermeiros, farmacêuticos, profis-sionais de manipulaçãoe similares. Kits podem também, em algumas moda-lidades, serem comercializados diretamente ao consumidor.
Os compostos descritos aqui podem ser utilizados para diagnós-ticos e reagentes de pesquisas. Por exemplo, os compostos descritos aqui,isoladamente ou em combinação com outros compostos, podem ser utiliza-dos como ferramentas no diferencial e/ou análise combinatória para elucidaros padrões de genes de expressão expressos dentro de células e tecidos.Como um exemplo não limitante, padrões de expressão dentro de células outecidos tratados com um ou mais compostos são comparados ao controledas células ou tecidos não tratados com compostos produzidos e os padrõessão analisados por níveis diferenciais de expressão do gene a eles ligados,por exemplo, a doença de associação, via de sinalização, localização celu-lar, nível de expressão, dimensão, estrutura ou função dos genes analisa-dos. Estas análises podem ser realizadas em células estimuladas ou não-estimuladas e na presença ou ausência de outros compostos que afetam ospadrões de expressão.
Aiém de ser útil para o tratamento humano, os compostos e for-mulações da presente invenção também são úteis para tratamento veteriná-rio de animais domésticos, animais exóticos e animais de fazenda, incluindo,mamíferos, roedores e similares. Animais mais preferidos, incluem, cavalos,cães, e gatos.
Os exemplos e as preparações fornecidas mais abaixo ilustrame exemplificam os compostos da presente invenção e métodos de prepara-ção de tais compostos. É para ser compreendido que o escopo da presenteinvenção não se limita, de forma alguma, pelo alcance dos exemplos a se-guir. Nos exemplos seguintes, moléculas com um único centro quiral, salvoindicação em contrário, existem como uma mistura racêmica. Essas molécu-las com dois ou mais centros quirais, salvo indicação em contrário, existemcomo uma mistura racêmica de diastereômeros. Enantiôme-ros/diastereômeros únicos podem ser obtidos pelos métodos conhecidos porum versado na técnica.EXEMPLOSI Síntese Química
Exemplo 1: A/-(4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanossulfonamida.
<formula>formula see original document page 131</formula>
Etapa a: 4-cloro-3-nitropiridina.
<formula>formula see original document page 131</formula>
Para uma suspensão de 3-nitropiridin-4-ol (4,342 g, 31 mmol)sem tolueno (60 mL) foi adicionado POCI3 (11,6 mL, 124,4 mmols) a O0C.A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e, em seguida,aquecida a 110°C durante 14 horas. Após resfriamento à temperatura ambi-ente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi vertido em gelo, ebasificado com solução aquosa saturada NH4CI. A mistura foi extraída comEtOAc (40 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comágua, salmoura, secas (MgSO4) e concentradas a um óleo marrom, o quesolidificou (3,68 g, 75% de rendimento).
1H RMN (DMSO-d6): δ ppm 9,23 (s, 1H), 8,80 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 5,4 Hz, 1H).Etapa b: 4-Cloro-5-nitropiridin-2(1 H)-ona
<formula>formula see original document page 132</formula>
THF anidro (50 mL) em um balão de fundo redondo de 500 mLfoi resfriado a -78°C e NH3 anidro (gás) foi borbulhado até ser saturado (cer-ca de 20 minutos). T-butóxido de potássio (6,5 g, 57,9 mmols) foi adicionadoà porção e a mistura foi deixada aquecer por ~ 35°C. Para uma solução de4-cloro-3-nitropiridina (3,498 g, 22 mmols) em THF seco (20 mL) a 0°C foiadicionado tBOOH (4,4 mL, 22 mmols) (5M em decano) durante 10 minutos.Esta solução foi então adicionada gota a gota à solução preparada de KOtBudurante um período de 15 minutos, em seguida agitada por duas horas a ~35°C, seguido por resfriamento brusco da reção com 5 mL de solução aquo-sa saturada NH4CI. A reação foi deixada agitar à temperatura ambiente du-rante a noite. Voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foifeito fracamente acídico com solução aquosa saturada de NH4CI. O sólido foifiltrado e lavado com água fria. O composto do título foi obtido como um póamarronzado, seco sob vácuo elevado durante a noite e utilizado para a pró-xima reação sem purificação suplementar. (1,36 g, 35% de rendimento).
PM m/z 173,2 (PM-1), 175,2 (PM-1 +2 (Cl padrão))
1H RMN (DMSO-d6): δ ppm 12,90 (s, br, 1H), 8,70 (s, 1H), 6,68 (s, 1H).
Etapa c: 4-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-5-nitropiridin-2(1 H)-ona
<formula>formula see original document page 132</formula>
Para a mistura de 4-cloro-5-nitropiridin-2(1H)-ona (90,1 mg,0,517 mmol) e 2-flúor-4-iodoanilina (137,5 mg, 0,58 mmol) dissolvido emEtOH (5 mL) foram adicionados 6 gotas de HCI (37% em peso em água).O vaso de reação foi fechado e aquecido a 90°C por 48 horas. Após resfria-mento à temperatura ambiente, água foi adicionada, e a solução foi agitadaà temperatura ambiente por 20 min. O precipitado foi filtrado, lavado comágua, seco sob vácuo e utilizado para a próxima reação sem purificação su-plementar (87,3 mg, 45% de rendimento).PM m/z 376 (PM + 1), 374 (PM - 1)
1H RMN (DMSO-d6) δ 12,10 (s, br, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,85 (dd, J= 9,9, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,21 (t. J = 8,7 Hz, 1H),5,05 (s,1H).
Etapa d: 4-(2-Flúor-4-iodofenilamino)-1 -metil-5-nitropiridin-2(1 H)-ona
<formula>formula see original document page 133</formula>
4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-5-nitropiridin-2(1H)-ona (1,28 g, 3,41 mmols) foidissolvido em DMF seca (20 mL) e resfriado a OcC sob um banho de gelo.À solução foi adicionado NaH (60% em óleo) (168 mg, 4,2 mmols) em formade porção. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante uma hora, seguidapela adição de iodeto de metila (260 uL, 17,4 mmols) gota a gota, através deuma seringa. A solução foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agita-da por 16 horas. Água (20 mL) foi adicionada lentamente e agitação foi man-tida por 30 minutos. O precipitado amarelo resultante foi filtrado, seco sobvácuo a 40°C por 5 horas e utilizado para a próxima reação sem purificaçãosuplementar (1,017 g, 77% de rendimento).PM m/z 374,1 (PM - 1)
1H RMN (DMSO-d6) δ 9,20 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 7,81 (d, J = 9,6 Hz, 1H),7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,10 (s, IH), 3,31 (s, 3H).Etapa e: 5-amino-4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1 -metilpiridin-2(1 H)-ona
<formula>formula see original document page 133</formula>
Uma mistura de 4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1-metil-5-nitropiridin-2(1H)-ona (960 mg, 2,47 mmols), NH4CI (540 mg, 10,1 mmols) e Fe (453mg, 8,1 mmols) em 70 mL de EtOH aquoso (70% em volume foram aqueci-dos a 90°C por duas horas. Depois de resfriada à temperatura ambiente, asolução foi passada através de uma camada de celite e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida para obter o composto do título como um sólidode coloração amarronzada, que foi utilizado para a próxima reação sem puri-ficação suplementar (732 mg, 83% de rendimento).PM m/z : 360 (PM + 1), 358 (PM - 1)
1H RMN (DMSO-d6) δ 7,70 (dd, J1 = 10,2 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,14 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,27 (d, J =2.1 Hz, 1H), 4,00 (br, s, 1H), 3,20 (s, 3H).
Etapa f. N-(4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanossulfonamida.
<formula>formula see original document page 134</formula>
Para uma solução de 5-amino-4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (62,3 mg, 0,174 mmol) em piridina seca (3 mL) a 0°C(banho de sal-gelo), foi adicionado cloreto de ciclopropanossulfonila (29 mg,0,206 mmol). A mistura de reação resultante foi deixada aquecer à tempera-tura ambiente e agitada durante 16 horas. HCI aquoso (1N) (5 mL) foi adi-cionado à mistura e agitado por 15 minutos resultando na formação de umprecipitado que foi isolado por filtração, seco sob vácuo, a fim de obter ocomposto desejado como um sólido castanho. (64 mg, 79% de rendimento).PM m/z. 463,9 (PM + 1), 462,2 (PM - 1)
1H RMN (DMSO-d6). δ ppm 8,85 (s, 1H), 7,74 (d, J=1,8Hz, 1H), 7,72 (s, 1H),7,60 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,14(t, J=8,4Hz, 1H), 5,29(d, J=1,8Hz,1H), 3,30 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 0,90 - 0,94 (m, 2H), 0,82 - 0,84 (m, 2H).Exemplo 2: 1 -(2,3-dihidroxipropil)-N-(4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropano-1 -sulfonamida.
<formula>formula see original document page 135</formula>
Etapa a: 1-Alil-N-(4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropano-1-sulfonamida.
<formula>formula see original document page 135</formula>
5-Amino-4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1 -metilpiridin-2(1H)-ona(preparada conforme descrito nas estapas a-e no exemplo 1 acima) foi dis-solvida em piridina seca a O°C sob um banho de sal-gelo, e cloreto de 1-alilciclopropano-1-sulfonila foi adicionado. A mistura de reação resultante foideixada aquecer à temperatura ambiente. Após agitação por 16 horas emtemperatura ambiente, HCl aquoso(1N) foi adicionado e a mistura foi agita-da durante 15 minutos. O precipitado formado foi filtrado e seco sob vácuo, epurificado por TLC preparativo (SiO2, EtOAc-MeOH = 9:1 (v: v), Rf -O 4).PM m/z 503,9 (PM + 1), 526,3( PM + Na); 502,3 (PM -1)1H RMN (DMSO-d6, 300 Hz) δ ppm 8,98 (s, br, 1H), 7,72(dd, J = 8,4, 2,1 Hz,1H), 7,64(s, 1H), 7,55(d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,17(t, J = 8,4 Hz, 1H),5,69(m, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H),2,62(d, J = 7,5 Hz, 2H), 0,98 (m, 2H), 0,73(m, 2H)Etapa b: l-(2,3-dihidroxipropil)-N-(4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1 -metil-6-οχο-1,6-dihidropiridin-3- il)ciclopropano-1-sulfonamida.
<formula>formula see original document page 136</formula>
Para a solução de l-alil-N-(4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il) ciclopropano-1-sulfonamida (36 mg, 0,0715 mmol)e N-óxido de 4-metilmorfolina (8,3 mg, 0 071 mmol) dissolvido em THF seco(2 mL), foi acrescentado OsO4 gota a gota (4% em peso em H2O) (433 uL,0,071 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 24horas. Na2S2O3 aquoso saturado (5 mL) foi adicionado à solução e a misturafoi agitada por 10 min. À temperatura ambiente. A solução foi extraída comEtOAc (2x20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secas (MgSO4) e concentradas a 2-3 mL, a qual foi triturada comhexano para obter um precipitado como o composto do título (5 mg, 13% derendimento).
PM m/z 538,1 (PM + 1), 560,1 (PM + Na), 536,3 (PM - 1)1H RMN (D2O) δ 7,68 (dd, J1 = 9,9 Hz, J2 = 2,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,9 Hz,1H), 7,53 (s, 1H), 7,11 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,4 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,0 (d J =1,2 Hz, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,03-3,09 (m, 1H), 2,80-2,92 (m, 1H).
Exemplo 3: N-(5-cloro-4-(2-flúor-4-bromofenilamino)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il) ciclopropanossulfonamida.
<formula>formula see original document page 136</formula>Etapa a: 4-(4-Bromo-2-flúor-fenilamino)-3-cloro-1 -metil-5-nitro-1H-piridin-2-ona
<formula>formula see original document page 137</formula>
Uma suspensão de 4-(4-bromo-2-flúor-fenilamino)-1-metil-5-nitro-1 H-piridin-2-ona (451 mg, 1,323 mol), sintetizada utilizando os mesmos procedimentos para a síntese de 4-(2-flúór-4-iodofenilamino)-5-nitropiridin-2(1H)-ona, e NCS (286 mg, 2,14 mmols) em DMF seca (13 mL) foi aquecidoa 50°C. A solução tornou-se clara em 5 minutos, e a solução tornou-se laran-ja clara. O aquecimento foi mantido du rante as 48 horas= Neste tempo,LC/MS indicou que havia 77% do produto do título na mistura de reação.
A temperatura de aquecimento foi atingida a 70°C e mantida a esta tempera-tura por mais 4 horas. A água foi adicionada até que o precipitado amareloformado. A agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 30min. O precipitado foi então filtrado, lavado com água (5 mL) e seco sob vá-cuo elevado durante a noite. O composto do título foi utilizado para a próxi-ma reação sem purificação suplementar. (424 mg, 85% de rendimento).PM m/z 374,0 (PM-1), 376 (PM-1 + 2 (Br padrão))
1H RMN (DMSO-d6, 300 Hz): δ ppm 9,07 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,55 (dd, J =10,5, 2,1 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 9,6, 0,9 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,56(s, 3H).
Etapa b: 5-amino-4-(4-bromo-2-flúor-fenilamino)-3-cloro-1-metil-1H-piridin-2-ona
<formula>formula see original document page 137</formula>
Este composto foi sintetizado usando o mesmo processo comopara 5-amino-4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, e utilizadopara a próxima reação, sem purificação suplementar.1H RMN (DMSO-d6, 300 Hz): δ ppm 7,78 (s, br, 1H), 7,45 (dd, J = 11,1, 2,1Hz, 1H), 7,21 (d, J = 9,6, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,66 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,38 (s,3H).
Etapa c: Ácido [4-(4-bromo-2-flúor-fenilamino)-5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il] amida ciclopropanossulfônico
<formula>formula see original document page 138</formula>
Para uma solução de 5-amino-4-(4-brOmo-2-flúor-feni!amino)-3-cloro-1-metil-1H-piridin-2-ona (68,3 mg, 0,157 mmol) dissolvida em piridinaseca (2 mL) a -20°C, foi acrescentado cloreto de ciclopropanossulfonila (22mg, 0,156 mmol) em 1 ml de piridina. A mistura foi deixada agitar à tempera-tura ambiente durante 20 horas. A mistura foi então concentrada sob pres-são reduzida, para obter ~ 1 mL de óleo de resíduos, ao qual foi adicionadaágua (30 mL). A solução foi extraída com EtOAc (15 mL χ 2). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, concentradas e titula-das com hexano até o precipitado começar a aparecer. A solução foi coloca-da em um freezer por -20°C por 20 horas. O precipitado foi filtrado e secosob alto vácuo e purificado por HPLC.Pureza HPLC: 92,4%, tempo de retenção = 14,93 min.PM m/z: 450,0 (PM + 1); 452,1 (PM + 1 + 2 (Br padrão))
448,3 (PM - 1); 450 (PM - 1 + 2 (Br padrão))1H RMN (DMSO-d6, 300 Hz): δ ppm 8,92 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,73 (s, 1H),7,49 (dd, J = 10,8, 2,1 Hz1 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 8,7 Hz,1H), 3,46 (s, 3H), 2,58 (quintet, 1H), 0,77 - 0,80 (m, br, 4H).Exemplo 4: N-(5-flúor-4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il) ciclopropanossulfonamida, preparado de acordo com oesquema 1.
<formula>formula see original document page 139</formula>
N-(4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il) ciclopropanossulfonamida (preparada conforme descrita no exemplo 1acima; 15 mg, 0,0324 mmol) foi dissolvida em MeCN seco (5 mL) e 4-flúor-1-aza-4-azoniabiciclo octano-4-ium 1-oxido (11 mg, 0,0342 mmol) foi adiciona-do. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horae, então, a 70°C por uma hora, seguida por 60°C por 16 horas. A reação foiresfriada à temperatura ambiente, e equivalente adicional do agente de fluo-retação foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60°C por duas horas. Água(5mL) e HCI aquoso (1N, 3 mL) foram adicionados, e a solução foi extraídacom EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob apressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC como um sólido casta-nho (3 mg, 19% de rendimento).
PM m/z. 481,8 (PM + 1); 504,0 (PM + Na); 480,1 (PM - 1)1H RMN (DMSO-d6): δ ppm 8,96 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,61 (dd, Jl = 10,5 Hz,J2 = 2,1 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz1 1H), 6,80 (tt, Jl = 8,4 Hz1J2 = 4,5 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,61 - 2.65 (m, 1H), 0,78 - 0,81 (m, 4H).
Exemplo_5: N-(4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanossulfonamida.
<formula>formula see original document page 139</formula>Etapa a: 2-Metil-3-oxopentanodioato de dietila
<formula>formula see original document page 140</formula>
Este composto foi sintetizado de acordo com Patente US N96.833.471.
Para 20 mL de THF seco que havia sido purgado com Ar (gás)foi adicionado 3-oxopentanodioato de dietila (5 mL, 27,54 mmols) e a solu-ção foi resfriada a -15°C antes da adição gota a gota LDA (2M) (15 mL, 30mmols). A reação foi mantida sob Ar (gás) a -15°C, e Mel (3 mL, 48,2mmols) foi adicionado lentamente. A reação foi deixada atingir temperaturaambiente gradualmente durante 3 horas, e a agitação foi continuada durantea noite toda. Após 18 horas, a mistura de reação foi colocada em 140 ml deuma mistura 1:1 de HCI a 0,5 N (aq) e Et2O. A camada orgânica foi separa-da, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com Et2O (15 mL χ 2). Ascamadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (Mg-SO4) e concentradas para obter um óleo amarelo, que foi purificado por cro-matografia flash (SiO2, Hexano: EtOAc = 8:2 (v:v)) para obter um óleo ama-relado claro/incolor como o composto do título. (1,37 g, 23% de rendimento).PM m/z. 215,3 (PM - 1, intensidade baixa).
1H RMN (CDCI3, 300 Hz) δ ppm 4,20 (q, 4H), 3,68(q, 1H), 3,60 (dd, 2H),1,37(d, 3H), 1.26(t, 6H).
Etapa b: 4-Hidróxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 140</formula>
Ortoformato de trietila (1,25 mL, 7,51 mmols) e Ac2O (2 mL) fo-ram adicionados a 2-metil-3-oxopentanodioato de dietila (1,37 g, 6,34mmols) e aquecidos a 135°C. Após 1-5 hora, a mistura de reação foi resfria-da à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi resfriado a O0C sob banho de gelo-água e MeNH2 (40% emágua) (3 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperaturaambiente por 16 horas. HCI aquoso (1N) foi adicionado até pH - 7. A solu-ção foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas para obteruma base sólida, que foi purificada por cromatografia flash (SiO2, EtOAc:DCM = 1:1 (v:v), Rf-0,4) para obter uma sólido esbranquiçado como o com-posto do título. (314 mg, 23% de rendimento).PM m/z: 212.2 (PM + 1), 234,2 (PM + Na); 210,2 (PM-1)1H RMN (DMSO-d6, 300 Hz): δ ppm 10,71 (s, br, 1H), 8,46 (s, IH), 4,32(q, J=7,2 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 1,83(s, 3H), 1,30(t, J=7.2 Hz1 3H).
Etapa c: 4-Cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato
<formula>formula see original document page 141</formula>
Para a mistura de 4-hidróxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato de etila (310 mg, 1,47 mmol) dissolvida em tolueno seco (13mL) foi adicionado POCl3 (600 uL, 6,44 mmols). A mistura resultante foiaquecida a 110°C por 3 horas. Após ter resfriado à temperatura ambiente, amistura foi vertida em NaHCO3 aquoso saturado gelado (50 mL) para tornar-se básica. A mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). As camadas orgâ-nicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concen-tradas para obter um sólido marrom, que foi purificado por TLC (SiO2, EtO-Ac: DCM = 6,4 v:v; Rf-0,6) para obter sólido esbranquiçado como o compos-to do título. (178 mg, 53% de rendimento).PM m/z: 231,3 (PM + 1); 227,8(PM - 1)1H RMN (DMSO-d6, 300 Hz): δ ppm 8,04(s, 1H), 4,33(q, J=7,2 Hz, 2H),3,59(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1,37(t, J= 7,2 Hz1 3H).Etapa d: Ácido 4-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 142</formula>
Para uma solução de 4-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato de etila (172 mg, 0,75 mmol) dissolvida em umamistura de 4:1 de THF:MeOH (5 mL) (v: v), foi adicionada uma solução a -quosa de LiOH (1,52 mmol, IM). Após agitação por 40 minutos, a mistura dereação foi acidificada a pH - 1 com HCI (1N, aq) e extraída com EtOAc (30mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água salga-da (30 mL), secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida,para obter um sólido esbranquiçado como o composto do título. (163 mg,100% de rendimento).
PM m/z. 202,3 (PM + 1), 204,2(PM + 1 + Cl padrão); 200,4(PM - 1), 202,4(PM -1 + Cl padrão).
1H RMN (DMSO-d6, 300 Hz): δ ppm 12,97 (s, 1H), 8,42(s, 1H), 3,48(s, 3H),2.10(s, 3H).
Etapa e: Ácido 4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico.
<formula>formula see original document page 142</formula>
Para a solução agitada de 2-flúor-4-iodoanilina (470 mg, 1 94mmol) em THF seco (4 mL) resfriado a -78°C, foi adicionado LDA (2M emTHF) (1,35 mL, 2,70 mmols). Após agitação vigorosa durante 10 minutos aesta temperatura, uma solução de ácido 4-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico (160 mg, 0,792 mmol) dissolvida em THF seco(8 mL) foi adicionada gota a gota através de uma seringa. O banho de gelo-seco foi retirado após uma hora, e a reação foi agitada durante 16 horas à25 temperatura ambiente. Neste tempo, LC/MS indicou 23% do produto do títuloe 33% de cloreto não reagido na mistura de reação. A mesma mistura dereação foi continuada agitar à temperatura ambiente por mais 24 horas. Amistura foi então resfriada a -78°C em um banho gelo-seco/acetona. LDAadicional (1,35 mL, 2,70 mmols) (2M em THF) foi adicionado à mistura dereação e lentamente aquecido à temperatura ambiente em 16 horas atéLC/MS mostrou o consumo do material de cloreto. A mistura foi resfriada a -5°C, e HCI aquoso (1N) (15 mL) foi adicionado. A solução foi extraída comEtOAc (15 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Mg-SO4) e concentradas para obter um resíduo que foi triturado com DCM paraobter um sólido. O composto do título foi utilizado para a próxima reaçãosem purificação suplementar (165 mg, 52% de rendimento)
PM m/z 403,13 (PM + 1), 401,18 (PM - 1)
1H RMN (DMSO-d6, 300 Hz) δ ppm 13,26 (s, br, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,48 (s,1H), 7,62 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,39(d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,49(t J = 8,7 Hz, 1H),3,48 (s, 3H), 1,58 (s, 3H).
Etapa f: 1-(2-Flúor-4-iodofenil)-5,7-dimetil-1 H-imidazopiridina-2,6(3H,5H)-diona
<formula>formula see original document page 143</formula>
Para a suspensão de ácido 4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico (148 mg, 0,368 mmol), em to-lueno seco (15 mL) foi acrescentado DPPA (95 uL, 0,439 mmol) e seguidopor TEA (56 uL, 0,40 mmol). A solução tornou-se um rosa claro e foi aqueci-da a 100°C sob Argônio por 4 horas, tempo que LC/MS indicou o desapare-cimento completo do material de partida. HCI aquoso(1N) (25 mL) foi adi-cionado, e a solução foi extraída com EtOAc (15 mL χ 3). As camadas orgâ-nicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), e concen-tradas para obter um resíduo oleoso, que foi purificado por cromatografiaflash (SiO2, EtOAc MeOH = 9 1, Rf ~ 0,25) para obter um sólido esbranqui-çado como o composto do título (139 mg, 95% de rendimentoPM m/z 400,1 (PM + 1), 398,2 (PM - 1)
1H RMN (DMSO-d6, 300 Hz) δ ppm 10,95(s, 1H), 7,90(dd, J = 9,6 Hz, 1H),7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36(t, J = 8,4Hz, 1H), 7,35(s, 1H), 3,40(s, 3H),1,47(s, 3H).
Etapa g: /V-(4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanossulfonamida
<formula>formula see original document page 144</formula>
Para a solução de 1-(2-flúor-4-iodofenil)-5,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2,6 (3 H, 5H)-diona (23 mg, 0,0576) dissolvida emDMF seco (2 mL) resfriado abaixo de 0°C em um banho de gelo, foi adicio-nado NaH (60% em óleo mineral) (5,0 mg, 0,125 mmol). O banho de resfri-amento foi retirado após a adição e a solução foi deixada agitar à temperatu-ra ambiente durante uma hora. A mesma solução foi resfriada a -5°C em umbanho gelo-seco/acetona, e acrescentado cloreto de ciclopropanossulfonila(28 mg, 0,20 mmol) dissolvido em THF seco (0,5 mL) lentamente. A misturafoi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada em 16 horas adi-cionais. A mistura de reação foi resfriada a 0°C, NaH adicional (60% em ó-leo) (5,0 mg, 0,125 mmol), seguido por cloreto de ciclopropanossulfonila (15mg, 0,11 mmol) foram adicionados. A solução foi agitada à temperatura am-biente por mais 5 horas. Para a mesma mistura de reação foi adicionadoNaOH aquoso (IN) (5 mL). A mistura foi aquecida a 65°C durante 40 minu-tos. Após ter resfriado à temperatura ambiente, HCI aquoso (1N) (25 mL) foiadicionado para acidificar a solução, que foi extraída com EtOAc (15 mL χ3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas(MgS04), e concentradas sob pressão reduzida, para obter um resíduo quefoi purificado por HPLC. (9,6 mg, 35% de rendimento).PM m/z 478,08 (PM + 1), 476,10 (PM - 1)1H RMN (DMSO-d6, 300 Hz): δ ppm 8,89 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (dd, J =10,8, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,0(d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,34 (t, J = 8,7 Hz,1 Η), 3,43(s, 3Η), 2,43(m, 2H), 1,65(s, 3H), 0,69 - 0,79 (m, 4H).Exemplo 6: N-(4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)dimetil-1 -sulfamida.
<formula>formula see original document page 145</formula>
5-amino-4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1 -metilpiridin-2(1 H)-ona(preparada conforme descrita nas etapas a-e no exemplo 1 acima, 13 mg,0,036 mmol) e DMAP (14,5 mg, 0,119 mmol) foram dissolvidos em THF seco(4 ml) e resfriados a -35°C em um banho gelo seco/acetona. Cloreto de di-metilsulfamoíla (4,0 uL, 0,037 mmol) foi adicionado e a mistura deixadaaquecer à temperatura ambiente lentamente sob duas horas. Piridina seca(0,1 mL, 1,23 mmol) foi adicionada e, em seguida, a mistura foi aquecida a40°C por 4 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, os voláteisforam removidos sob pressão reduzida e o composto do título foi purificadopor HPLC como um óleo castanho. (3mg, 18% de rendimento).PM m/z 467,2 (PM + 1), 489,1 (PM + Na), 465,2 (PM - 1)1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 7,60 - 7,97 (m, 4H), 7,42 (s, 1H), 7,32(t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,30 (s, 6H).Exemplo 7: [4-(4-Bromo-2-flúor-fenilamino)-5-flúor-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il]-amida de ácido ciclopropanossulfônico.Etapa a: 4-(2-Flúor-4-bromofenilamino)-5-nitropiridin-2(1H)-ona
<formula>formula see original document page 146</formula>
Para uma mistura de 4-cloro-5-nitropiridin-2(1H)-ona (preparadaconforme descrita nas etapas a-b no exemplo 1 acima 1,418 g, 8,13 mmols)e 4-bromo-2-fluoranilina (1,751g, 9,21 mmols) em EtOH absoluto(60 mL) foi adicionado 1,2 mL de HCI (aq, 37% em peso em H2O), e a mistura resultantefoi refluxada por 48 horas. Precipitado foi formado, durante o curso do reflu-xo, a partir de uma solução marrom-escura. O refluxo foi continuado pormais 48 horas e, em seguida, a mistura foi então deixada aquecer à tempe-ratura ambiente, e posteriormente a -10°C em um refrigerador. O sólidoamarelo foi filtrado sob vácuo, lavado com EtOH (5 mL) e, em seguida, he-xano (5 mL) e seco sob vácuo elevado em 40°C por 5 horas. O produto foiusado para a próxima reação sem purificação suplementar (sólido amarelo,1,627 g, 61% de rendimento).
PM m/z 328,1 (PM + 1), 330,1 (PM+l+2(Br padrão)), 326,2 (PM -1), 328,1(PM - 1+2(Br padrão)).
1H RMN (DMSO-d6, 300 Hz): δ ppm 12,0 (s, 1H, amplo), 9,08 (s, 1H), 8,68(s, 1H), 7,25 (dd, J = 10.2, 2,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,3, 2.1 Hz, 1H), 7,39 (t,J = 8,7 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
Etapa b: 4-(2-Flúor-4-bromofenilamino)-1 -metil-5-nitripiridin2(1 H)-ona
<formula>formula see original document page 146</formula>
Para a solução amarela de 4-(4-bromo-2-fluorfenilamino)-5-nitropiridin-2(1H)-ona (1,235g, 3,78 mmols) dissolvida em DMF seca (15 mL)a -5 -> 0°C, foi adicionado NaH (182 mg, 4,55 mmols) (60% em óleo). A corda solução tornou-se marrom escuro em 20 min a 0°C. A agitação foi conti-nuada à temperatura ambiente durante 40 minutos, seguida da adição deMel(283 uL, 4,54 mmols) por meio de uma seringa, a 5°C. A solução resul-tante foi agitada à temperatura ambiente por 36 horas. O composto desejadocomeçou a precipitar fora da solução após 20 min de adição de Mel. A água foi acrescentada, e o precipitado foi filtrado a vácuo, lavado com água e secoa 40°C sob um vácuo elevado por 2,5 horas. O produto foi usado para a pró-xima reação sem purificação suplementar. (1,12 grama, 87% de rendimen-to).
PM m/z. 342,1 (PM + 1), 344,1 (PM + 1 + 2(Br padrão))340,0 (PM- 1), 342,1 (PM - 1 + 2 (Br padrão))
1H RMN (DMSO-d6, 300 Hz): δ ppm 9,21 (s, 1H), 9,07 (s, IH), 7,73 (dd, J =9,9, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,09 (d, J =2,1 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H).
Etapa c: 4-(4-Bromo-2-flúor-fenilamino)-3-flúor-1 -metil-5-nitro-1 H-piridin-2-ona.
<formula>formula see original document page 147</formula>
Para a solução de 4-(4-bromo-2-fluorfenilamino)-1-metil-5-nitropiridin-2(1H)-ona (400 mg, 17,1 mmols) dissolvida em MeCN (40 mL) foiadicionado SelectFlúor (416 mg, 17,1 mmols) meia-porção. A suspensão foiaquecida a 40°C por 10 min. até a solução tornar-se clara. A solução foi, en-tão, agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. Neste período, LC/MSindicou 43% do produto desejado e 32% do material de partida não reagido.A solução foi concentrada para obter um sólido amarelo. Acetona (10 mL) eágua (30 mL) foram adicionadas seqüencialmente e a mistura foi agitada poruma hora à temperatura ambiente. O sólido amarelo foi filtrado e seco sobrealto vácuo em 30°C por 16 horas. A mistura foi utilizada para a próxima rea-ção sem purificação suplementar. (300 mg, 70/30 em peso, 71% de rendi-mento).
PM m/z 358,0 (PM - 1), 369,1 (PM - 1 + 2(Br padrão))Etapa d: 5-Amino-4-(4-bromo-2-flúor-fenilamino)-3-flúor-1 -metil-1 H-piridin-2-ona
<formula>formula see original document page 148</formula>
5-Amino-4-(4-bromo-2-flúor-fenilamino)-3-flúor-1 -metil-1 H-piridin-2-ona foi sintetizada de 4-(4-bromo-2-flúor-fenilamino)-3-flúor-1-metil-5-nitro-1H-piridin-2-ona de acordo com os mesmos procedimentos intermediários(e) no Exemplo 1. O produto foi usado sem purificação suplementar.PM m/z. 329,8 (PM + 1), 332,1 (PM + 1 + 2 (Br padrão))328,3 (PM - 1), 330,0 (PM -1 + 2 (Br padrão))Etapa e: [4-(4-bromo-2-flúor-fenilamino)-5-flúor-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il]-amida de ácido ciclopropanossulfônico
<formula>formula see original document page 148</formula>
Este produto foi sintetizado usando os mesmos procedimentoscomo para a síntese do produto final no Exemplo 1. O produto foi um sólidocastanho depois da purificação por HPLC.PM m/z: 434,01 (PM + 1), 435,99 (PM + 1 + 2 (Br padrão))432,03 (PM - 1), 434,01 (PM - 1 + 2 (Br padrão))1H RMN (DMSO-d6, 300 Hz) δ ppm 8,96 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,59 (s, 1H),7,53 (dd, Jl = 10,5 Hz, J2 = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (tt, Jl =8,4 Hz, J2 = 4,5 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,63- 2,67 (m, 1H), 0,79-0,82 (m, 4H).Exemplo 8: [4-(4-Bromo-2-flúor-fenilamino)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il]-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
<formula>formula see original document page 149</formula>
Etapa a: 4-(2-Flúor-4-bromofenilamino)-1 -metil-5-aminopiridin-2(1 H)-ona
<formula>formula see original document page 149</formula>
4-(2-Flúor-4-bromofenilamino)-1-metil-5-nitropiridin-2(1H)-ona(preparada como descrita acima, na etapa b do exemplo 7) foi convertida a5-amino-4-(2-flúor-4-bromofenilamino)-1-metilpiridin-2(1 H)-ona, usando osmesmos procedimentos como descritos acima, na etapa e do exemplo 1Etapa b: [4-(4-bromo-2-flúor-fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il]-amida de ácido ciclopropanossulfônico
<formula>formula see original document page 149</formula>
5-Amino-4-(2-flúor-4-bromofenilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-onafoi reagida com cloreto de ciclopropanossulfonila usando os mesmos proce-dimentos como descritos na etapa f do exemplo 1 acima, e purificado porHPLC.
PM m/z: 416,0 (PM + 1)
1H RMN (CD3OD - d4, 300 Hz) δ ppm 7,71 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 10 2, 2,1 Hz,1H), 7,42 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H),7,32(t, J=8,4Hz, 1H), 5,65(d, J = 1,8Hz,1H), 3,51 (s, 3H), 2,76 (m, 1H), 1,04 - 1,07 (m, 4H).Exemplo 9: [5-cloro-4-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-1 -metil-6-oxo-1,6- dihidro-piridin-3-il]-amida de ácido ciclopropanossulfônico.
<formula>formula see original document page 150</formula>
N-clorossuccinimida (5,1 mg, 0,038 mmol) foi adicionada a umasolução de material de partida (12 mg, 0,026 mmol) em DMSO-d6 (0,6 mL).A reação foi rinsada com DMF (1 mL) e a mistura foi aquecida a 80°C por 20horas. A solução foi resfriada à temperatura ambiente e purificada por HPLC.1H RMN (CD3OD - d4, 300 Hz) δ ppm 7,70 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 10,50, 1,8Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 1,2 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 8,4 Hz1 1H), 3,59 (s, 3H),2,50 - 2,69 (m, 1H), 0,92 - 0,98 (m, 4H).
Exemplo 10: [4-(2-flúor-4-iodo-fenilamimo)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il]-amida de ácido 1-cloro-ciclopropanossulfônico, preparado de a-cordo com o esquema 2.
<formula>formula see original document page 150</formula>
Este produto do título foi um subproduto isolado por HPLC daúltima etapa de síntese do composto do Exemplo 5.
15 PM m/z: 512,06 (PM + 1), 514,04 (PM + 1+2 (Cl padrão))510,02 (PM -1), 512,00 (PM - 1 +2 (Cl padrão))1H RMN (DMSO-d6, 300 Hz) δ ppm 9,60 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,55 (dd, J =11,1, 1,8 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,33 (t, J = 8,7 Hz,1 Η), 3,43 (s, 3Η), 1,65 (s, 3Η), 1,21 (t, 4Η).
Exemplos 11 e 12
(11): [5-Flúor-4-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il]-amida de ácido 1-(2,3-dihidróxi-propil)-ciclopropanossulfônico.
(12) [5-Flúor-4-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il]-amida de ácido 1-(3-hidróxi-2-oxo-propil)-ciclopropanossulfônico.
<formula>formula see original document page 151</formula>
A mistura do material de partida 2 (13,8 mg, 0,026 mmol) e Se-lectFlúor (16 mg, 0,0497 mmol) suspendido, em MeCN (2 mL) foi aquecida a60°C por 16 horas. Voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resí-duo foi purificado por HPLC (11, 1,4 mg, 10% de rendimento; 12, de 3,4 mg,24% de rendimento; 2, 2,8 mg não-reagido, 20%).
11: PM m/z. 556,07 (PM + 1), 554,09 (PM -1)
1H RMN (CD3OD-d4, 300 Hz): δ ppm 7,68 (d, J = 3,0 Hz, 1H),7,49 (dd, J1 =10,5 Hz, J2 = 2,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz1 1H), 6,80 (tt, Jl =8,4 Hz, J2 = 4,5 Hz, 1H), 3,80 - 3,90 (m, 1H), 3,55 (3, 3H), 3,44 (d, J = 5,7Hz, 2H), 2,31 (dd, J = 15,0, 2,1 Hz, 1H), 1,79 (dd, J = 15,3, 9,90 Hz, 1H),0,99-1,30 (m,4H).
12: PM m/z- 554,03 (PM + 1), 552,12 (PM -1)
1H RMN (CD3OD-d4, 300 Hz): δ ppm 7,47 (dd, J1 = 10,5, 1,5 Hz,1H), 7,45 (s, 1H), 7,43 (d, J =8,7 Hz, 1H), 6,84 (tt, J = 8,4, 3,6 Hz, 1H), 3,78 -3,80 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 1,28 (s, 2H), 0,90-1,15 (m,4H).Exemplo 13: [4-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il]-amida de ácido 2,3-dihidróxi-propano-1-sulfônico.
<formula>formula see original document page 152</formula>
Etapa a: cloreto (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanaminassulfamoila.
<formula>formula see original document page 152</formula>
Uma solução de cloreto de sulfurila (SO2CI2; 90 uL, 1,12 mmol)em DCM seco (5 mL) foi resfriada a -78°C em um banho de acetona /gelosob atmosfera inerte de Ar (gás). (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina(145 uL, 1,12 mmol) e DMAP (138 mg, 1,13 mmol) dissolvido em DCM (2mL) foi adicionado gota a gota através de uma seringa à solução de SO2CI2durante 10 minutos. A mistura resultante foi agitada a -50°C durante umahora, então o banho foi removido e a agitação continuou por mais 2 horas.Etapa b: N-(4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4- il)metanamina-1-sulfonamida
<formula>formula see original document page 152</formula>
5-Amino-4-(2-fluor-4-iodofenilamimo)-1-metilpiridin-2(1H)-ona(preparada como nas etapas a-e do exemplo 1; 56 mg, 0,16 mmol) e umaquantidade catalítica de DMAP foi dissolvida em piridina seca (5 mL) e res-friada a 5°C. Para isso, 2,5 mL (do total de 7,0 mL), da solução preparada daetapa foram acrescentados gota a gota. Após 2-5 horas de agitação à tem-peratura ambiente, água foi adicionada. A mistura foi lavada com HCI (1N,aq), extraída com acetato de etila (2x10 mL). As camadas orgânicas combi-nadas foram secas sob MgSO4, filtradas e concentradas para obter umapasta castanha do produto bruto que foi utilizado diretamente na próximaetapa.
Etapa c: [4-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il]-amida de ácido 2,3-dihidróxi-propano-1-sulfônico
<formula>formula see original document page 153</formula>
HCl em EtOH (25% em peso) foi adicionado a uma solução doproduto bruto isolada na etapa b (70 mg) em acetato de etila (3 mL) e DCM(3 mL) e agitado à temperatura ambiente por 3 horas. Voláteis foram remo-vidos e o composto do título foi purificado por HPLC (pó castanho, 23 mg,35% de rendimento).
PM m/z. 513,2 (PM + 1), 511,3 (PM - 1).
1H RMN (DMSO-d6, 300 Hz): δ ppm 8,59 (s, 1H), 7,72 (d, J = 10,2 Hz, 1H),7,62 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz1 1H), 7,55 (s, 1H), 7,14 (t, J = 8,4 Hz, 1H),7,12 (d, J = 3,31 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,05 - 3,2(m,2H), 2,80-3,00 (m, 2H).
Exemplo 14: 1 -(2-Hidroxietil)-N-(4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanossulfonamida.
<formula>formula see original document page 153</formula>Etapa a: 1 -[(2-Terc-butildimetilsilanilóxi)etil]-ciclopropanossulfonamida-N-(4-(-(2-flúor-4-iodofenil)-5,7-dimetil-1H-imidazo[4,5c]piridina-2,6(3H> 5H)-diona.
<formula>formula see original document page 154</formula>
NaH (60% em óleo mineral) (21,8 mg, 0,544 mmol) é adicionadoa uma solução de 1-(2-flúor-4-iodofenil)-5,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2,6(3H, 5H)-diona (100 mg, 0,251 mmol) em DMF seco (5 mL) a 0°C. O ba-nho frio é removido e a solução agitada à temperatura ambiente por umahora. A solução é reesfriada a -5°C em um banho de gelo-seco/acetona, θcloreto de 1-[2-(terc-butildimetilsilanilóxi) etil]-ciclopropanossulfonila (300 mg,1 mmol) em THF seco (2 mL) é adicionado. A mistura é aquecida à tempera-tura ambiente e agitada por mais 16 horas. A mistura é concentrada paraobter um resíduo oleoso e purificada através de cromatografia flash (SiO2,EtOAc-MeOH = 9:1) para obter o composto do título.
Etapa b: 1 -[2-(Terc-butildimetilsilanilóxi)etil]-N-(4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanossulfonamida
<formula>formula see original document page 154</formula>
Trimetilsilanotato de potássio (19 2 mg, 0 15 mmol) é adicionadoa uma solução de 1 -[(2-terc-butildimetilsilanilóxi) etil]-ciclopropanossulfo-namida-N-(4-(-(2-flúor-4-iodofenil)-5,7-dimetil-1H-imidazo[4,5c]piridina-2,6(3H, 5H)-diona (33 2 mg, 0 05 mmol) em THF seco (5 mL) e a solução agita-da à temperatura ambiente por 18 horas. A reação é resfriada bruscamentecom cloreto de amônio (2 mL) e extraída com acetato de etila (3x 10 mL). Ascamadas orgânicas combinadas são concentradas sob pressão reduzida,para obter o composto do título bruto.
Etapa c: 1-(2-Hidroxietil)-N-(4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo--1,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanossulfonamida
<formula>formula see original document page 155</formula>
Para uma solução de 1-[2-(tert-butildimetilsilanilóxi) etil]-N-(4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il) ciclopropa-nossulfonamida (20 mg, 0,032 mmol) em THF (2 mL) a 0°C é adicionado emIN HCl (0,128 mL 0,128 mmoi). O banho de geio é removido depois de 30minutos e a solução agitada à temperatura ambiente por 45 minutos. Depoisa solução é resfriada a 0°C, solução saturada de NaHCO3 (3 mL) é adicio-nada, e extraída com acetato de etila (3x 5mL). As camadas orgânicas com-binadas são concentradas sob pressão reduzida, para obter o composto dotítulo.
Exemplo 15: 1 -(2-Hidroxietil)-N-(4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)ciclopropanossulfonamida.
<formula>formula see original document page 155</formula>Etapa a: Ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 156</formula>
O composto do título é preparado a partir de ácido 4-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico pelo procedimento descrito naetapa e para o Exemplo 5, usando 4-bromo-2-fluoroanilina ao invés de 2-flúor-4-iodoanilina. O composto do título é usado para a próxima reação,sem purificação suplementar.
Etapa b: 1 -(2-Hidroxietil)-N-(4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanossulfonamida
<formula>formula see original document page 156</formula>
O composto do título é preparado de ácido 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico pelo pro-cedimento descrito na etapa f do Exemplo 5 e nas etapas a, b, e c para oExemplo 14.
Exemplo 16: 1 -(2-Hidroxietil)-N-(4-(2-cloro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanossulfonamida.
<formula>formula see original document page 156</formula>Etapa a: Ácido 4-(2-cloro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3- carboxílico
<formula>formula see original document page 157</formula>
O composto do título é preparado de ácido 4-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico, através do procedimento descrito naetapa e para o Exemplo 5, utilizando 2-cloro-4-iodoanilina ao invés de 2-flúor-4-iodoanilina. O composto do título é usado para a próxima reação,sem purificação suplementar.
Etapa b: 1-(2-Hidroxietil)-N-(4-(2-cloro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanossulfonamida
<formula>formula see original document page 157</formula>
O composto do título é preparado de ácido 4-(2-cloro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico pelo pro-cedimento descrito na etapa f do Exemplo 5 e nas etapas a, b, e c do Exempl 14.
Exemplo 17: 1 -(2-Hidroxietil)-N-(4-(4-bromo-2-cloropfenilamino)-1,5-dimetil-6-0x0-1,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanossulfonamida.
<formula>formula see original document page 157</formula>Etapa a: Ácido 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 158</formula>
O composto do título é preparado de ácido 4-cloro-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico pelo procedimento descrito na etapa edo Exemplo 5, usando o 4-bromo-2-cloroanilina ao invés de 2-flúor-4-iodoanilina. O composto do título é usado para a próxima reação sem purifi-cação suplementar.
Etapa b: 1 -(2-Hidroxietil)-N-(4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanossulfonamida
<formula>formula see original document page 158</formula>
O composto do título é preparado de ácido 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico pelo pro-cedimento descrito na etapa f do Exemplo 5 e nas etapas a, b e c do Exem-plo 14.
Exemplo 18: 1 -(2,3-Dihidroxipropil)-N-(4-(2-flúor-4-iodofenil-amino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dÍhidropiridin-3-il)ciclopropanossulfonamida.
<formula>formula see original document page 158</formula>Etapa a: 1 -Alil-ciclopropanossulfonamida-N-(4-(-(2-flúor-4-iodofenil)-5,7-dimetil-1H-imidazo[4,5c]piridina-2,6(3H,5H)-diona.
<formula>formula see original document page 159</formula>
O composto do titulo e preparado de 1-(2-flour-4-iodofenil)-5,7-dimetil-1H-imidazo[4,5c]piridina-2,6 (3H, 5H)-diona, através do procedimentodescrito na etapa a para o Exemplo 14, utilizando cloreto de 1-alilciclopro-pano-1-sulfonila ao invés de cloreto de 1-[2-(terc-butildimetilsilanilóxi) etil]-ciciopropanossuiíoniia. O produto bruto é purificado por cromatografia fiasn(SiO2, EtOAc: MeOH = 9:1).
Etapa b: 1l-Alil-N(4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il) ciclopropanossulfonamida.
<formula>formula see original document page 159</formula>
O composto do título é preparado de 1 -alil-N-(4-(2-flúor-4-iodofenil)-5,7-dimetil-1H-imidazo[4,5]piridina-2,6-(3H,5H)-diona pelo proce-dimento descrito na etapa b para o Exemplo 14.
<formula>formula see original document page 159</formula>
O composto do título é preparado de 1 -alil-N-(4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanossulfonamida pelo procedimento descrito na etapa b para oExemplo 2.
Exemplo 19: 1 -(2,3-Dihidroxipropil)-N-(4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanossulfonamida.
<formula>formula see original document page 160</formula>
composto do título é preparado de 1 -(4-bromo-2-fluorofenil)-5,7-dimetil-1H-imidazo[4,5c]piridina-2,6 (3H, 5H)-diona, através do procedi-mento descrito nas etapas a, b e c do Exemplo 18.
Exemplo 20: 1 -(2,3-Dihidroxipropil)-N-(4-(2-cloro-4-iodofenil-amino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanossulfonamida.
<formula>formula see original document page 160</formula>
O composto do título é preparado de l-(2-cloro-4-iodofenil)-5,7-dimetil-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2,6(3H, 5H)-diona, através do procedimentodescrito nas etapas a, b e c do Exemplo 18.Exemplo 21: 1 -(2,3-Dihidroxipropil)-N-(4-(2-cloro-4-bromofenil-amino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanossulfonamida.
<formula>formula see original document page 161</formula>
O composto do título é preparado de 1 -(2-cloro-4-bromofenil)-5,7-dimetil-1H-imidazo[4,5c]piridina-2,6 (3H, 5H)-diona, através do procedi-mento descrito nas etapas a, b e c do Exemplo 18.
Exemplo 22: Ácido 2-(1 -(N-(4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)suÍfamoii)ciciopropii) acético.
<formula>formula see original document page 161</formula>
Etapa a: N-(4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1 -(2-oxoetil)cÍclopropano-1 -sulfonamida.
<formula>formula see original document page 161</formula>
Para uma solução de 1-alil-N-(4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il) ciclopropano-1-sulfonamida (98 mg, 0,19mmol) em uma mistura de dioxano (3 ml) e H2O (1 mL) são adicionados pe-riodato de sódio (158 mg, 0,74 mmol), 2,6-lutidina (0,043 mL, 0,37 mmol) etetraóxido de ósmio (0,060 mL, 4% em H2O, 0,0093 mmol). A mistura de re-ação é agitada à temperatura ambiente por 4 h. A solução é diluída comCH2CI2 (20 mL), lavada com HCI aquoso (20 mL, 2N), e seca sob MgSO4concentrado para obter N-(4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-(2-oxoetil) ciclopropano-1-sulfonamida, que é utilizadopara a próxima etapa sem qualquer purificação.
Etapa b: Ácido 2-(1-(N-(4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)sulfamoil)ciclopropil) acético.
<formula>formula see original document page 162</formula>
Para uma solução marron escura de N-(4-(2-flúor-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-(2-oxoetil) ciclopro-pano-1-sulfonamida, fosfato de potássio monobásico (27 mg, 0,20 mmol) e2-metil-2-buteno (0,45 mL, 0,90 mmol), em terc-butanol (4 mL) e H2O (1 mL)a 0°C é adicionado cloreto de sódio (55 mg, 0,60 mmol). Após agitação em0°C por 30 min., a reação é aquecida à temperatura ambiente e agitada du-rante 16 h. À reação são adicionadas solução aquosa de HCI (5 mL, 1N) esolução aquosa saturada de NaS2Os (5 mL). A mistura é extraída comCH2CI2 (20 mL), seca sob MgSO4, concentrado, e pode ser purificada porcromatografia de sílica-gel (CH2CI2:CH3OH = 90:10).
Exemplo 23: Ácido 2-(1-(N-(4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)sulfamoil)ciclopropil) acético.
<formula>formula see original document page 162</formula>
O compost© do título é preparado de 1-alil-N-(4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il) ciclopropano-1 -sulfonamida, através do procedimento descrito nas estapas a e b para o E-xemplo 22.
Exemplo 24: Ácido 2-(1 -(N-(4-(2-cloro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)sulfamoil)ciclopropil) acético.
<formula>formula see original document page 163</formula>
O composto do título é preparado de 1-alil-N-(4-(2-cloro-4-iodofeniiarnino)-1 ,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il) ciclopropano-1 -sulfonamida pelo procedimento descrito nas etapas a e b para Exemplo 22.
Exemplo 25: Ácido 2-(1-(N-(4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)sulfamoil)ciclopropil) acético.
<formula>formula see original document page 163</formula>
O composto do título é preparado de 1 -alil-N-(4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il) ciclopropano-1 -sulfonamida pelo procedimento descrito nas etapas a e b para o Exemplo22.
Exemplo 26
Compostos onde A, A'e/ou B são C1-C6 alquila, opcionalmentesubstituídos por um ou dois grupos alcóxi, amina ou amina substituída sãopreparados de acordo com os esquemas mostrados abaixo ou outros equi-valentes àqueles versados na técnica da química sintética. Grupos de prote-ção podem ser empregados como requeridos.<formula>formula see original document page 164</formula><formula>formula see original document page 165</formula>
Atividade biológica II
Exemplo 27: Geração de Dados IC50
Materiais e preparação dos reagentes: GST-MEKI humano e oalelo ativo constitutivamente GST-MEKIca (abrigando as mutaçõesSer218Asp e Ser222Asp) foram subclonados dentro da levedura do vetor deexpressão pGEM4Z (Promega, Madison, Wl), a partir do tipo selvagem hu-mano MEKI cDNA.GST-MEKIca foi expresso em Escherichia coli e parcial-mente purificado usando resina de afinidade 4B Glutationa Sefarose (Amer-sham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). O alelo ERK2 foi subclonado decDNA MAPK2/Erk2 (tipo selvagem), em pUSEamp (Upstate Biotechnology,Inc, Waltham, MA) dentro do vetor pET21a (Novagen, Madison, Wl), resul-tando em um alelo ERK2 de rato ligado a histidina N-terminal. ERK2 foi ex-presso e purificado à homogeneidade [Zhang, 1993 # 33]. Proteína básicade mielina (PAM) foi adquirida da Gibco BRL (Rockville, MD). 5'-trifosfato deadenosina EasyTides (ATP) ([γ-33Ρ]) (NEN Perkin Elmer, Wellesley, MA), foia fonte de radiomarcação para todas as reações quinase. Raf-1 ativado(truncado) e MAPKinase 2/ERK2 ativado foram comparados de Upstate, Inc.(Lake Placid, NY). 4-20% de géis Criterion Precast foram comprados da Bio-Rad (Hercules, CA).
Exemplo 28: Geração de dados IC50
Determinação da atividade enzimática: Compostos foram diluí-dos de estoques dimetilsulfóxido (DMSO) dentro de IxHMNDE (20 mM deHEPES pH 7,2, 1 mM MgCI2, 100 mM NaCI, 1,25 mM DTT, 0,2 mM de ED-TA). Uma típica análise de 25 microlitros contendo 0,002 nanomol deMEKIca, 0,02 nanomol ERK2, 0,25 nanomol MBP, 0,25 nanomol não mar-cados de ATP, e 0,1 μCi [T33P] ATP. O ensaio de filtração essencialmentecompreendeu quatro adições. Cinco μΙ de compostos diluídos foram dispen-sados em uma placa de ensaio de 96 poços. Dez μl de coquetel de enzima2,5 χ (MEKIca e apenas ERK2), em seguida, foram adicionados a cada poçoseguido por uma pré-incubação durante 30 minutos à temperatura ambiente.Dez μl de substrato de coquetel de substrato 2,5 χ (ATP plus PAM marcadoe não marcado) foram, então, acrescentados, seguido de incubação durante60 minutos à temperatura ambiente. Finalmente, 100 μl de 10% de ácidotricloroacético (TCA) foram adicionados e incubados por 30 minutos emtemperatura ambiente para travar a reação e precipitar os produtos de prote-ína radiomarcados. Produtos de reação foram colhidos em placas de filtro de96 poços de fibra de vidro pré-umedecidos com água e 1% de pirofosfato.A placa de filtro foi, em seguida, lavadas 5 vezes com água. A água foi des-locada pelo etanol absoluto e a placa foi colocada para secar ao ar por 30minutos em temperatura ambiente. Uma vedação inferior foi aplicada manu-almente e 40 μl de coquetel de cintilação foram dispensados a cada poço.Uma vedação superior foi aplicada e a placa foi contada no TopCount pordois segundos por poço.
Exemplo 29: Ensaio de Inibição de Crescimento (GI5o)
Para experimentos de inibição de crescimento, células A375 fo-ram plaqueadas em branco em microplacas de 384 poços a 1000 células/20ml/ poço. Após 24 horas, 5 ml de uma solução estoque de fármaco 5X foramadicionados. Todos os fármacos foram inicialmente preparados como esto-que de 200X em DMSO, tal que a concentração final de DMSO foi de 0,5%.As células foram incubadas por 48 horas a 37°C e níveis de ATP foram de-terminados utilizando CellTiterGIo (Promega, Madison, Wl). Um controle ini-bidor de MEK foi utilizado para determinar o nível de ATP correspondente àinibição completa do crescimento e da concentração do composto de teste,que deu níveis de ATP entre inibição do crescimento total e veículos apenasde níveis de ATP foram determinados para ser o Gl50 usando regressão não-linear (GraphPad Prism 4).Exemplo 30: Dados Biológicos Dados para Compostos Selecionados
Compostos selecionados preparados como descritos acima fo-ram analisados de acordo com os procedimentos biológicos descritos aqui.Os resultados são apresentados na tabela abaixo:
<table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table>
Código: A: <100nM
B: 100-500 nM
C: 500-1000 nM
D: > 1000nM
Os exemplos e modalidades descritos aqui são apenas de cará-ter ilustrativo e várias modificações ou alterações sugeridas a um versado natécnica são incluídas dentro do espírito a alcance deste pedido e do escopodas reivindicações anexadas. Todas as publicações, patentes e pedidos depatentes citados aqui, são por meio deste incorporados por referência paratodos os propósitos.

Claims (62)

1. Composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel, solvato, pilomorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco do mesmo:<formula>formula see original document page 170</formula>ondeB é H, c1-c6 alquila ou C2-C6 alquenila;em que a dita c1-c6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois gru-pos selecionados independentemente de hidróxi, alcóxi, óxi, amina e aminasubstituída;AeA' são, cada um, independentemente H, c1-c6 alquila ou C2-C6 alquenila; em que cada c1-c6 alquila é opcionalmente substituída por umou dois grupos selecionados independentemente de hidróxi, alcóxi, óxi, ami-na e amina substituída; ouAeA' juntos com átomo de carbono ao qual eles são anexados formam umgrupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila,em que cada grupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila é opcionalmentesubstituída por um ou dois grupos selecionados independentemente de meti-la, hidróxi e halogênio;XeY são, cada um, independentemente halogênio, metila, SCH3 ou triflu-ormetila;Ri é H, CrC6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C5-C6 cicloalquenilaou C2-C6 alquinila;em que cada grupo alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila ou alquinilaé opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados independen-temente de halogênio, hidróxi, c1-c4 alquila, C1-C4 alcóxi, ciano, cianometila,nitro, azido, trifluormetila difluormetóxi e fenila, eum ou dois anéis de átomos carbono dos ditos grupos C3-C6 cicloalquila sãoopcionalmente substituídos por, independentemente, O, N, ou S; ouRi é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 átomos, em que o grupo pode ser sa-turado, insaturado ou aromático contendo de 1 -5 heteroátomos selecionados independentemente de O, N, e S, no qual o grupo heterocíclico é opcional-mente substituído por 1-3 substituintes selecionados independentemente dehalogênio, hidróxi, C1-C4 alquila, C1-Ca alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azi-do, trifluormetila difluormetóxi e fenila, eR2 é H, halogênio, azido, ciano, cianometila, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C5-C6 cicloalquenila ou C2-C6 alquinila; em que cada grupoalquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila ou alquinila é opcionalmentesubstituído por 1-3 substituintes selecionados independentemente de halo-gênio, hidróxi, C1-C4 alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azido, trifluormetila efenila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que XeY sãoambos halogênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que X é F e Yé Br ou I.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que um ou ambos de X e Y são metila, SCH3 ou trifluormetila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A e A1,juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão anexados formam umgrupo ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila, onde cada grupo ciclopropila,ciclobutila, ou ciclopentila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados independentemente de metila, hidróxi, e halogênio.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que Ri é H,C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila.
7. Composto de reivindicação 6, em que R2 é H, halogênio ouC1-C3 alquila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é furi-la, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, dihidrofurila, tetrahidrofurila, pir-rolila, pirrolidinila, pirrolinila, morfolila, piperidinila, piridila, ou tienila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que Ri é furi-la, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, dihidrofurila, tetrahidrofurila, pir-rolila, pirrolidinila, pirrolinila, morfolila, piperidinila, piridila, ou tienila.
10. Composto da reivindicação 1, em que Ri é C2-C6 alquenilaou C2-C6 alquinila, opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecio-nados independentemente de halogênio, hidróxi, C1-C4 alqui, C1-C4 alcóxi,ciano, cianometila, nitro, azido, trifluorometila difluorometóxi e fenila.
11. Compostos da reivindicação 5, onde Ri é C2-C6 alquenila ouC2-C6 alquinila, opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecionadosindependentemente de halogênio, hidróxi, C1-C4 alqui, C1-C4 alcóxi, ciano,cianometila, nitro, azido, trifluorometila difluorometóxi e fenila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que B é CrC6 alquila substituída ou não substituído por um ou dois grupos hidróxi.
13. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que B é CrC6 alquila substituída ou não substituído por um ou dois grupos hidróxi.
14. Composto de fórmula Il ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco do mesmo:<formula>formula see original document page 172</formula>fórmula Ilem que:B é H, CrC6 alquila ou C2-C6 alquenila;em que a dita CrC6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois gru-pos selecionados independentemente de hidróxi, alcóxi, óxi, amina e aminasubstituída;A e A1 são, cada um, independentemente H, CrC6 alquila ou C2-C6 alqueni-la;onde cada CrC6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois gruposselecionados independentemente de hidróxi, alcóxi, óxi, amina e amin^substituída, ouA e A1 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão anexadosformam um grupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila,onde cada grupo ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila é opcionalmentesubstituída por um ou dois grupos selecionados independentemente de meti-la, hidróxi, e halogênio;XeY são, cada um, independentemente halogênio, metila, SCH3 ou trifluo-rometila;R1 é H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C5-C6 cicloalquenilaou C2-C6 alquinila,onde cada um dos referidos grupos alquila, cicloalquila, alquenila, cicloal-quenila e alquinila é opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecio-nados independentemente de halogênio, hidróxi, C1-C4 alqui, C1-C4 alcóxi,ciano, cianometila, nitro, azido, trifluorometila difluorometóxi e fenila, eum ou dois anéis de átomos de carbono do dito grupo C3-C6 cicloalquila sãoopcionalmente substituídos por, independentemente, O, N, ou S, ouR1 é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 átomos, em que o grupo pode ser sa-turado, insaturado ou aromático, contendo de 1-5 heteroátomos seleciona-dos independentemente de O, N e S, em que o grupo heterocíclico é opcio-nalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados independentementede halogênio, hidróxi, C1-C4 alqui, C1-C4 alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azi-do, trifluorometila difluorometóxi e fenila;R2 é H, halogênio, hidróxi, azido, ciano, cianometila, C1-C6 alqui, C3-C6 ciclo-alquila, C2-C6 alquenila, C5-C6 cicloalquenila ou C2-C6 alquinila, onde cadado dito grupo alquila, cicloalquila, alquenila cicloalquenila e alquinila é opcio-nalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados independentementede halogênio, hidróxi, C1-C4 alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azido, trifluoro-metila e fenila; eD é H ou C1-C4 alquila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que D é Hou metila.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que D éetila, n-propila ou isopropila.
17. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que C (A)(A1)B é metila ou etila e D é metila ou etila.
18. Composto de reivindicação 15, em que A e A1 juntos com oátomo de carbono ao qual eles estão anexados formam um grupo ciclopropi-la, ciclobutila ou ciclopentila em que cada grupo ciclopropila, ciclobutila ouciclopentila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionadosindependentemente de metila, hidróxi, e halogênio.
19. Composto selecionado a partir do seguinte:<formula>formula see original document page 175</formula>
20. Composição farmacêutica compreendendo um composto defórmula I ou fórmula Il ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, poli-morfo, éster, tautômero ou pró-fármaco do mesmo:<formula>formula see original document page 175</formula>em queB é H, C1-C6 alquila ou C2-C6 alquenila;em que a dita C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois gru-pos selecionados independentemente de hidróxi, alcóxi, óxi, amina e aminasubstituída;A e A1 são, cada um, independentemente H, C1C6 alquila ou C2-C6 alqueni-la;em que cada C1C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois gru-pos selecionados independentemente de hidróxi, alcóxi, óxi, amina e aminasubstituída, ouAeA' juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão anexados formamum grupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila,onde cada grupo ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila é opcionalmentesubstituída por um ou dois grupos selecionados independentemente de meti-la, hidróxi, e halogênio;X e Y são, cada um, independentemente halogênio, metila, SCH3 ou trifluo-rometila;Ri é H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C5-C6 cicloalquenilaou C2-C6 alquinila,em que cada um dos referidos grupos alquila, cicloalquila, alquenila, cicloal-quenila e alquinila é opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecio-nados independentemente de halogênio, hidróxi, C1-C4 alqui, C1-C4 alcóxi,ciano, cianometila, nitro, azido, trifluorometila difluorometóxi e fenila, eum ou dois anéis de átomos de carbono do dito grupo C3-C6 cicloalquila sãoopcionalmente substituídos, independentemente, O, N, ou S, ouRi é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 átomos, em que o grupo pode ser sa-turado, insaturado ou aromático, contendo de 1-5 heteroátomos seleciona-dos independentemente de O, N e S, em que o grupo heterocíclico é opcio-nalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados independentementede halogênio, hidróxi, C1-C4 alqui, C1-C4 alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azi-do, trifluorometila difluorometóxi e fenila;R2 é H, halogênio, hidróxi, azido, ciano, cianometila, C1-C6 alquila, C3-C6 ci-cloalquila, C2-C6 alquenila, C5-C6 cicloalquenila ou C2-C6 alquinila, em quecada dito grupo alquila, cicloalquila, alquenila cicloalquenila e alquinila é op-cionalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados independente-mente de halogênio, hidróxi, C1-C4 alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azido,trifluorometila e fenila; eD é H ou C1-C4 alquila.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que a ditaComposto de fórmula I ou fórmula II é selecionado do seguinte:<formula>formula see original document page 177</formula>
22. Composição farmacêutica da reivindicação 20, tambémcompreendendo pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
23. Método para inibir as enzimas MEK compreendendo contac-tar a dita enzima MEK com uma composição compreendendo um compostode fórmula I ou fórmula Il ou polimorfo, solvato, éster, tautômero, sal farma-ceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, suficiente para inibir adita enzima, em que a dita enzima é inibida;<formula>formula see original document page 177</formula>em queB é H, C1-C6 alquila ou C2-C6 alquenila;em que a dita C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois gru-pos selecionados independentemente de hidróxi, alcóxi, óxi, amina e aminasubstituída;A e A' são, cada um, independentemente H1 C1-C6 alquila ou C2-C6 alqueni-la;em que cada C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois gru-pos selecionados independentemente de hidróxi, alcóxi, óxi, amina e aminasubstituída, ouA e A' juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão anexados formamum grupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila,em que cada grupo ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila é opcionalmentesubstituída por um ou dois grupos selecionados independentemente de meti-la, hidróxi, e halogênio;X e Y são, cada um, independentemente halogênio, metila, SCH3 ou trifluo-rometila;R1 é H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C5-C6 cicloalquenilaou C2-C6 alquinila,em que cada um dos referidos grupos alquila, cicloalquila, alquenila, cicloal-quenila e alquinila é opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecio-nados independentemente de halogênio, hidróxi, C1-C4 alqui, C1-C4 alcóxi,ciano, cianometila, nitro, azido, trifluorometila difluorometóxi e fenila, eum ou dois anéis de átomos de carbono do dito grupo C3-C6 cicloalquila sãoopcionalmente substituídos por, independentemente, O, N1 ou S, ouRi é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 átomos, em que o grupo pode ser sa-turado, insaturado ou aromático, contendo de 1-5 heteroátomos seleciona-dos independentemente de O, N e S, em que o grupo heterocíclico é opcio-nalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados independentementede halogênio, hidróxi, C1-C4 alqui, C1-C4 alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azi-do, trifluorometila difluorometóxi e fenila;R2 é H, halogênio, hidróxi, azido, ciano, cianometila, C1-C6 alquila, C3-C6cicloalquila, C2-C6 alquenila, C3-C6 cicloalquenila ou C2-C6 alquinila, em quecada dito grupo alquila, cicloalquila, alquenila cicloalquenila e alquinila é op-cionalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados independente-mente de halogênio, hidróxi, C1-C4 alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azido,trifluorometila e fenila; eD é H ou CrC4 alquila.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, em que a ditaComposto de fórmula I ou fórmula Il é selecionado do seguinte:<formula>formula see original document page 179</formula>
25. Método de acordo com a reivindicação 23, em que a dita en-zima MEK é MEK quinase.
26. Método de acordo com a reivindicação 23, em que a ditaContato ocorre dentro de uma célula.
27. Método de tratamento de uma doença mediada MEK em umindivíduo sofrendo da dita doença, compreendendo administrar ao dito indi-víduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um com-posto de fórmula I ou fórmula Il ou um polimorfo, solvato, éster, tautômero,sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo:<formula>formula see original document page 180</formula>em queB é H1 C1-C6 alquila ou C2-C6 alquenila;em que a dita C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois gru-pos selecionados independentemente de hidróxi, alcóxi, óxi, amina e aminasubstituída;A e A1 são, cada um, independentemente H, C1-C6 alquila ou C2-C6 alqueni-la;em que cada Ci-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois gru-pos selecionados independentemente de hidróxi, alcóxi, óxi, amina e aminasubstituída, ouA e A1 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão anexados formamum grupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila,em que cada grupo ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila é opcionalmentesubstituída por um ou dois grupos selecionados independentemente de meti-Ia, hidróxi, e halogênio;XeY são, cada um, independentemente halogênio, metila, SCH3 ou trifluo-rometila;R1 é H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C5-C6 cicloalquenilaou C2-C6 alquinila,em que cada um dos referidos grupos alquila, cicloalquila, alquenila, cicloal-quenila e alquinila é opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecio-nados independentemente de halogênio, hidróxi, CrC4 alqui, C1-C4 alcóxi,ciano, cianometila, nitro, azido, trifluorometila difluorometóxi e fenila, eum ou dois anéis de átomos de carbono do dito grupo C3-C6 cicloalquila sãoopcionalmente substituídos por, independentemente, O, N, ou S, ouR1 é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 átomos, em que o grupo pode ser sa-turado, insaturado ou aromático, contendo de 1-5 heteroátomos seleC1ona-dos independentemente de O, N e S, em que o grupo heterocíclico é opC1o-nalmente substituído por 1 -3 substituintes seleC1onados independentementede halogênio, hidróxi, C1-C4 alqui, C1-C4 alcóxi, Ciano, Cianometila, nitro, azi-do, trifluorometila difluorometóxi e fenila;R2 é H, halogênio, hidróxi, azido, Ciano, Cianometila, C1-C6 alquila, C3-Ce C1-cloalquila, C2-C6 alquenila, C5-C6 C1cloalquenila ou C2-C6 alquinila, em quecada dito grupo alquila, Cicloalquila, alquenila Cicloalquenila e alquinila é op-Cionalmente substituído por 1-3 substituintes seleC1onados independente-mente de halogênio, hidróxi, C1-C4 alcóxi, Ciano, Cianometila, nitro, azido,trifluorometila e fenila; eD é H ou C1-C4 alquila.
28. Método de acordo com a reivindicação 27, em que a ditaComposto de fórmula I ou fórmula Il é seleC1onado do seguinte:<formula>formula see original document page 182</formula>
29. Método de acordo com a reivindicação 27, em combinaçãocom uma terapia adicional
30. Método de acordo com a reivindicação 29, em que a dita te-rapia adicional é terapia por radiação, quimioterapia ou uma combinação deambas.
31. Método de acordo com a reivindicação 27, também compre-endendo administração de pelo menos um agente terapêutico.
32. Método de acordo com a reivindicação 27, em que o dito dis-túrbio mediado MEK é selecionada do grupo consistindo em doenças infla-matórias, infecções, distúrbios auto-imunes, acidentes vasculares cerebrais,isquemia, distúrbios cardíacos, distúrbios neurológicos, distúrbiosfíbrogenéticos, distúrbios proliferativos, distúrbios hiperproliferativos, tumo-res, leucemias, neoplasias, cânceres, carcinomas, doenças metabólicas edoenças malignas.
33. Método de acordo com a reivindicação 27, em que o dito dis-túrbio mediado MEK é uma doença hiperproliferativa.
34. Método de acordo com a reivindicação 27, em que o dito dis-túrbio mediado MEK é câncer, tumores, leucemias, neoplasmas, ou carci-nomas.
35. Método de acordo com a reivindicação 27, em que o dito dis-túrbio mediado MEK é uma doença inflamatória.
36. Método de acordo com a reivindicação 35, em que a dita do-ença inflamatória é artrite reumatóide ou esclerose múltipla.
37. Método de acordo com a reivindicação 27, em que o dito in-divíduo é um mamífero.
38. Método de acordo com a reivindicação 37, em que o ditomamífero é um ser humano.
39. Método para o tratamento ou a profilaxia de uma doença pro-liferativa em um indivíduo compreendendo administrar a um dito indivíduouma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um compostoda fórmula I ou fórmula Il ou um polimorfo, solvato, éster, tautômero, sal far-maceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo;<formula>formula see original document page 183</formula>em queB é H, C1-C6 alquila ou C2-C6 alquenila;em que a dita C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois gru-pos selecionados independentemente de hidróxi, alcóxi, óxi, amina e aminasubstituída;A e A1 são, cada um, independentemente H, C1-C6 alquila ou C2-C6 alquenila;em que cada C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois gru-pos selecionados independentemente de hidróxi, alcóxi, óxi, amina e aminasubstituída, ouA e A' juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão anexados formamum grupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila,em que cada grupo ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila é opcionalmentesubstituída por um ou dois grupos selecionados independentemente de meti-la, hidróxi, e halogênio;XeY são, cada um, independentemente halogênio, metila, SCH3 ou trifluo-rometila;R1 é H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C5-C6 cicloalquenilaou C2-C6 alquinila,em que cada um dos referidos grupos alquila, cicloalquila, alquenila, cicloal-quenila e alquinila é opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecio-nados independentemente de halogênio, hidróxi, C1-C4 alqui, C1-C4 alcóxi,ciano, cianometila, nitro, azido, trifluorometila difluorometóxi e fenila, eum ou dois anéis de átomos de carbono do dito grupo C3-C6 cicloalquila sãoopcionalmente substituídos por, independentemente, O, N, ou S, ouR1 é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 átomos, em que o grupo pode ser sa-turado, insaturado ou aromático, contendo de 1-5 heteroátomos seleciona-dos independentemente de O, N e S, em que o grupo heterocíclico é opcio-nalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados independentementede halogênio, hidróxi, C1-C4 alqui, C1-C4 alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azi-do, trifluorometila difluorometóxi e fenila;R2 é H, halogênio, hidróxi, azido, ciano, cianometila, C1-C6 alquila, C3-C6 ci-cloalquila, C2-C6 alquenila, C5-C6 cicloalquenila ou C2-C6 alquinila, em quecada dito grupo alquila, cicloalquila, alquenila cicloalquenila e alquinila é op-cionalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados independente-mente de halogênio, hidróxi, C1-C4 alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azido,trifluorometila e fenila; eD é H ou C1-C4 alquila.
40. Método de acordo com a reivindicação 39, em que a ditaComposto de fórmula I ou fórmula II é selecionado do seguinte:<formula>formula see original document page 184</formula><formula>formula see original document page 185</formula>
41. Método de acordo com a reivindicação 39, em que a dita do-ença proliferativa é câncer, psoríase, restenose, doença auto-imune, ou ate-rosclerose.
42. Método de acordo com a reivindicação 41, em que a dita do-ença proliferativa é câncer.
43. Método de acordo com a reivindicação 42, em que a ditaCâncer é câncer cerebral, câncer de mama, câncer pulmonar, câncer de o-vário, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer renal, câncer colorre-tal, leucemia, leucemia mielóide, glioblastoma, Iinfona folicular, pré-leucemiaaguda B, Ieucemia-B linfocítica crônica, mesotelioma ou câncer linear decélulas pequenas.
44. Método de acordo com a reivindicação 42, em que o dito in-divíduo é um mamífero.
45. Método de acordo com a reivindicação 44, em que o ditomamífero é um ser humano.
46. Método de acordo com a reivindicação 42, também compre-endendo administração de pelo menos um agente terapêutico.
47. Método de acordo com a reivindicação 42, também compre-endendo administração de pelo menos uma terapia de câncer adicional.
48. Método de acordo com a reivindicação 46, em que a dita te-rapia de câncer adicional é terapia por radiação, quimioterapia ou uma com-binação de ambas.
49. Método de acordo com a reivindicação 42, em que a ditaComposto de fórmula I ou fórmula Il é selecionado do seguinte: etc...
50. Método para o tratamento ou a profilaxia de uma doença in-flamatória em um indivíduo compreendendo administrar a um dito indivíduouma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um compostode fórmula I ou fórmula Il ou um polimorfo, solvato, éster, tautômero, sal far-maceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo;<formula>formula see original document page 186</formula>em queB é H, C1-C6 alquila ou C2-C6 alquenila;em que a dita C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois gru-pos selecionados independentemente de hidróxi, alcóxi, óxi, amina e aminasubstituída;A e A1 são, cada um, independentemente H, CrC6 alquila ou C2-C6 alqueni-la;em que cada CrC6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois gru-pos selecionados independentemente de hidróxi, alcóxi, óxi, amina e aminasubstituída, ouA e A1 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão associados for-mam um grupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila,em que cada grupo ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila é opcionalmentesubstituída por um ou dois grupos selecionados independentemente de meti-la, hidróxi, e halogênio;XeY são, cada um, independentemente halogênio, metila, SCH3 ou trifluo-rometila;R1 é H, Ci-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C5-C6 cicloalquenilaou C2-C6 alquinila,em que cada um dos referidos grupos alquila, cicloalquila, alquenila, cicloal-quenila e alquinila é opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecio-nados independentemente de halogênio, hidróxi, C1-C4 alqui, C1-C4 alcóxi,ciano, cianometila, nitro, azido, trifluorometila difluorometóxi e fenila, eum ou dois anéis de átomos de carbono do dito grupo C3-C6 cicloalquila sãoopcionalmente substituídos por, independentemente, O, N, ou S, ouR1 é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 átomos, em que o grupo pode ser sa-turado, insaturado ou aromático, contendo de 1-5 heteroátomos seleciona-dos independentemente de O, N e S, em que o grupo heterocíclico é opcio-nalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados independentemente de halogênio, hidróxi, CrC4 alqui, CrC4 alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azi-do, trifluorometila difluorometóxi e fenila;R2 é H, halogênio, hidróxi, azido, ciano, cianometila, CrC6 alquila, C3-C6 ci-cloalquila, C2-C6 alquenila, C5-C6 cicloalquenila ou C2-C6 alquinila, em quecada dito grupo alquila, cicloalquila, alquenila cicloalquenila e alquinila é op- cionalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados independente-mente de halogênio, hidróxi, CrC4 alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azido,trifluorometila e fenila; eD é H ou C1-C4 alquila.
51. Método de acordo com a reivindicação 50, em que a dita Composto de fórmula I ou fórmula Il é selecionado do seguinte:<formula>formula see original document page 187</formula><formula>formula see original document page 188</formula>
52. Método de acordo com a reivindicação 50, em que a dita do-ença inflamatória é artrite reumatóide ou esclerose múltipla.
53. Método de acordo com a reivindicação 50, em que o dito in-divíduo é um mamífero.
54. Método de acordo com a reivindicação 53, em que o ditomamífero é um ser humano.
55. Método para degradação, inibindo o crescimento de ou ma-tando células cancerígenas compreendendo contactar as células com umaquantidade de uma composição eficaz para se degradar, inibir o crescimentode ou matando células cancerígenas, a composição compreendendo umcomposto de fórmula I ou fórmula II ou um polimorfo, solvato, éster, tautôme-ro, sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo;<formula>formula see original document page 188</formula>em queB é H, C1-C6 alquila ou C2-C6 alquenila;em que a dita C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois gru-pos selecionados independentemente de hidróxi, alcóxi, óxi, amina e aminasubstituída;A e A1 são, cada um, independentemente H, C1-C6 alquila ou C2-C6 alquenila;em que cada C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois gru-pos selecionados independentemente de hidróxi, alcóxi, óxi, amina e aminasubstituída, ouA e A1 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão anexados formamum grupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila,em que cada grupo ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila é opcionalmentesubstituída por um ou dois grupos selecionados independentemente de meti-la, hidróxi, e halogênio;XeY são, cada um, independentemente halogênio, metila, SCH3 ou trifluo-rometila;R1 é H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C5-C6 cicloalquenilaou C2-C6 alquinila,em que cada um dos referidos grupos alquila, cicloalquila, alquenila, cicloal-quenila e alquinila é opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecio-nados independentemente de halogênio, hidróxi, C1-C4 alqui, C1-C4 alcóxi,ciano, cianometila, nitro, azido, trifluorometila difluorometóxi e fenila, eum ou dois anéis de átomos de carbono do dito grupo C3-C6 cicloalquila sãoopcionalmente substituídos por, independentemente, O, N, ou S, ouR1 é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 átomos, em que o grupo pode ser sa-turado, insaturado ou aromático, contendo de 1-5 heteroátomos seleciona-dos independentemente de O, N e S, em que o grupo heterocíclico é opcio-nalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados independentementede halogênio, hidróxi, C1-C4 alqui, C1-C4 alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azi-do, trifluorometila difluorometóxi e fenila;R2 é H, halogênio, hidróxi, azido, ciano, cianometila, C1-C6 alquila, C3-C6 ci-cloalquila, C2-C6 alquenila, C5-C6 cicloalquenila ou C2-C6 alquinila, em quecada dito grupo alquila, cicloalquila, alquenila cicloalquenila e alquinila é op-cionalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados independente-mente de halogênio, hidróxi, C1-C4 alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azido,trifluorometila e fenila; eD é H ou C1-C4 alquila.
56. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a ditaComposto de fórmula I ou fórmula Il é selecionado do seguinte:
57. Método de acordo com a reivindicação 55, em que as ditascélulas cancerígenas compreendem células cancerígenas cerebrais, demama, de pulmão, ovarianas, pancreáticas, de próstata, renais ou colorre-tais.
58. Método de inibição do aumento do tamanho do tumor, redu-zindo o tamanho de um tumor, reduzindo a proliferação tumoral ou prevenin-do a proliferação tumoral em um indivíduo compreendendo administrar a umdito indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição para inibir o au-mento do tamanho do tumor, reduzir o tamanho de um tumor, reduzir a proli-feração tumoral ou prevenir a proliferação tumoral, a composição compreen-dendo um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco do mesmo;<formula>formula see original document page 191</formula>em queB é H, Ci-C6 alquila ou C2-C6 alquenila;em que a dita CrC6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois gru-pos selecionados independentemente de hidróxi, alcóxi, óxi, amina e aminasubstituída;AeA' são, cada um, independentemente H, C1-C6 alquila ou C2-C6 alqueni-Ia;em que cada CrC6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois gru-pos selecionados independentemente de hidróxi, alcóxi, óxi, amina e aminasubstituída, ouA e A1 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão anexados formamum grupo ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila,em que cada grupo ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila é opcionalmentesubstituída por um ou dois grupos selecionados independentemente de meti-la, hidróxi, e halogênio;XeY são, cada um, independentemente halogênio, metila, SCH3 ou trifluo-rometila;R1 é H, CrC6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C5-C6 cicloalquenilaou C2-C6 alquinila,em que cada um dos referidos grupos alquila, cicloalquila, alquenila, cicloal-quenila e alquinila é opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecio-nados independentemente de halogênio, hidróxi, C1-C4 alqui, C1-C4 alcóxi,ciano, cianometila, nitro, azido, trifluorometila difluorometóxi e fenila, eum ou dois anéis de átomos de carbono do dito grupo C3-C6 cicloalquila sãoopcionalmente substituídos por, independentemente, O, N, ou S, ouRi é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 átomos, em que o grupo pode ser sa-turado, insaturado ou aromático, contendo de 1-5 heteroátomos seleciona-dos independentemente de O, N e S, em que o grupo heterocíclico é opcio-nalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados independentementede halogênio, hidróxi, C1-C4 alqui, C1-C4 alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azi-do, trifluorometila difluorometóxi e fenila;R2 é H, halogênio, hidróxi, azido, ciano, cianometila, CrC6 alquila, C3-C6 ci-cloalquila, C2-C6 alquenila, C5-C6 cicloalquenila ou C2-C6 alquinila, em quecada dito grupo alquila, cicloalquila, alquenila cicloalquenila e alquinila é op-cionalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados independente-mente de halogênio, hidróxi, C1-C4 alcóxi, ciano, cianometila, nitro, azido,trifluorometila e fenila; eD é H ou C1-C4 alquila.
59. Método de acordo com a reivindicação 58, em que a ditaComposto de fórmula I ou fórmula Il é selecionado do seguinte:<formula>formula see original document page 192</formula><formula>formula see original document page 193</formula>
60. Método de acordo com a reivindicação 58, para inibir o au-mento do tamanho do tumor ou reduzir o tamanho de um tumor em que odito tumor ocorre no cérebro, mama, pulmão, ovários, pâncreas, próstata,rim, cólon e reto.
61. Método de acordo com a reivindicação 58, para inibir o au-mento do tamanho do tumor ou reduzir o tamanho de um tumor em que odito indivíduo é um mamífero.
62. Método de acordo com a reivindicação 61, em que o ditomamífero é ser humano.
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