BRPI0719428A2 - Forma de dosagem transmucosal oral sólida, método para tratar dependência de nicotina em um receptor que deseja tal tratamento, sistema de distribuição de nicotina transmucosal oral, e, método de substituíção de nicotina. - Google Patents

Description

“FORMA DE DOSAGEM TRANSMUCOSAL ORAL SÓLIDA, MÉTODO PARA TRATAR DEPENDÊNCIA DE NICOTINA EM UM RECEPTOR QUE DESEJA TAL TRATAMENTO, SISTEMA DE DISTRIBUIÇÃO DE NICOTINA TRANSMUCOSAL ORAL, E, MÉTODO DE SUBSTITUIÇÃO DE NICOTINA”

DADOS DO PEDIDO DE PATENTE RELACIONADO

Este pedido de patente reivindica o benefício de prioridade do pedido de patente provisório U.S. Nos. 60/872.177 e 60/872.125, ambos os quais foram aqui depositados em 1 de dezembro de 2006.

CAMPO DA INVENÇÃO A invenção diz respeito ao campo das formas de dosagem farmacêutica e métodos de tratamento. Em particular, a invenção diz respeito a uma forma de dosagem transmucosal oral contendo nicotina ou derivado de nicotina, e métodos de tratar retirada de nicotina com isto.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO Uma ampla variedade de produtos de cessação da nicotina e terapia é conhecida. Tais produtos incluem pastilhas em forma de losango, gomas, adesivos transdérmicos e similares. Pastilhas em forma de losango e gomas fornecem distribuição oral de nicotina, enquanto que os tratamentos com adesivos transdérmicos distribuem nicotina através da pele do usuário. Estes sistemas são encontrados na premissa de que programas de cessação de fumo com êxito requerem o controle dos episódios de desejo associados à dependência de nicotina. Um exemplo de um produto tipo pastilha em forma de losango oral é disponível comercialmente como COMMIT® (Glaxo- Smithkline, Philadelphia, Pennsylvania). Estas pastilhas em forma de losango são relativamente volumosas e grandes no tamanho e se destinam a ser borrifada em volta da boca do usuário. Assim, uma quantidade significativa da nicotina pode ser deglutida e a distribuição de nicotina pode ser atrasada. Adicionalmente, como com tratamentos de nicotina por via gastrintestinal oral, nicotina ingerida é submetida ao metabolismo de primeira passagem que adicionalmente reduz a distribuição sistêmica da quantidade efetiva desejada de ativo.

Distribuição transmucosal oral de nicotina é conhecida. A introdução passiva de nicotina ao tecido mucoso, tal como a introduzida por goma NICORETTE®, pode distribuir quantidades de nicotina transmucosalmente. Um problema, entretanto, é que o mecanismo de administração ou forma de dosagem é fortemente misturado com a saliva do receptor, e o ingrediente ativo fica “diluído” na cavidade oral do receptor. Adicionalmente, o recebimento sistêmico do ativo pode ser significativamente atrasado.

A distribuição atrasada de nicotina a um receptor que experimenta um “desejo” de nicotina para rapidamente compensar o desejo pode frequentemente determinar o sucesso ou fracasso de um produto ou programa de cessação da nicotina. De maneira a endereçar um episódio de desejo imediatamente, é desejável alcançar uma distribuição de nicotina carregada de frente ao sistema do usuário.

Uma forma de dosagem oral especificamente formulada para absorção transmucosal oral efetiva de certos opiáceos, tal como fentanila, foi desenvolvida com o nome comercial FENTORAO utilizando a tecnologia ORAVESCENT® (disponível da CIMA LABS iNC., Eden Prairie, Minnesota). Esta tecnologia foi descrita nas patentes U.S. Nos. 6.200.604 e 6.974.590, por exemplo, bem como pedidos de patente publicados U.S. Nos. 200510169989 (No. de série 1/026.132 depositado em 30 de dezembro de 2004); 200510142197 (No. de série 1/026.327 depositado em 30 de dezembro de 2004); 200510142198 (No. de série 1/027.353 depositado em 30 de dezembro de 2004); e 200510163838 (No. de série 1/1026.759 depositado em de dezembro de 2004) - todos os quais estão pendentes e incorporados aqui pela referência. Esta tecnologia particular usa uma formulação excipiente contendo uma substância de ajuste do pH e par “efervescente” para facilitar o transporte transmucosal do ingrediente ativo citrato de fentanila.

Existe uma necessidade no campo da terapia e produtos de cessação ou substituição de nicotina para uma melhor forma de dosagem transmucosal oral que efetiva e rapidamente distribui nicotina a um receptor. Adicionalmente existe uma necessidade de uma composição de nicotina que permite a preparação de formas de dosagem de tamanho relativamente menor, distribuindo ao mesmo tempo quantidade comparativamente efetiva de nicotina ativa ao receptor.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A invenção fornece uma forma de dosagem de nicotina transmucosal que utilizas efervescência e ajuste de pH localizado para efetiva e rapidamente distribuir uma quantidade terapeuticamente efetiva de nicotina (ou derivado de nicotina) a um receptor. Descobriu-se que nicotina também pode ser efetivamente distribuída transmucosalmente usando uma melhor forma de dosagem sólida efervescente destinada à disposição residente estática adjacente ao tecido mucoso do receptor. Também descobriu-se que em virtude de sua melhor biodisponibilidade, comprimidos menores podem ser fabricados para distribuir quantidades de nicotina, permitindo assim empacotamento mais conveniente, fabricação efetiva de custo e uma experiência de administração oral mais confortável. Assim, concentrações efetivas de nicotina podem ser distribuídas transmucosal e rapidamente evitando o metabolismo de primeira passagem usando uma forma de dosagem relativamente menor comparada às formas de dosagem de nicotina oral tradicionais.

A invenção fornece uma forma de dosagem transmucosal oral sólida compreendendo os seguintes ingredientes: nicotina ou derivado de nicotina como um ingrediente ativo; um par efervescente; e uma substância que ajusta o pH; a forma de dosagem sendo formulada para localização residente estática em uma cavidade oral do receptor para distribuição transmucosal da nicotina ou derivado de nicotina através do dito tecido mucoso oral do receptor. Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem é na forma de um comprimido bucal.

Como um resultado do melhor transporte transmucosal disponibilizado pela formulação preparada de acordo com a invenção, uma quantidade menor de nicotina ativa na formulação pode efetivamente distribuir uma quantidade relativamente grande de nicotina ao receptor (Cmax) em um período de tempo relativamente curto (Tmax ). Uma das vantagens importantes associadas à presente invenção é que em virtude da combinação dos ingredientes, uma dada dosagem de nicotina efetiva pode ser obtida com um peso ou tamanho de comprimido relativamente menor em virtude da biodisponibilidade precoce obtenível (por exemplo, Cmax de cerca de 61 ng/mL o mais próximo de cerca de Tmax 13 minutos depois da localização na cavidade oral em um mamífero) disponibilizada pela invenção é comparável aos produtos comerciais existentes a despeito do tamanho do comprimido relativamente menor (por exemplo, aproximadamente 5/16” em uma modalidade). Em virtude da biodisponibilidade comparável da nicotina quando preparada de acordo com a invenção, um tamanho de comprimido relativamente menor, mais conveniente pode ser fabricado que distribui a mesma quantidade efetiva de nicotina ao usuário e pode obter a mesma efetividade terapêutica comparada aos produtos tipo pastilha em forma de losango maiores. Por outro lado, a invenção permite a fabricação de um comprimido relativamente pequeno que obtém biodisponibilidade comparável de nicotina ativa, ou efeito terapêutico por tamanho do comprimido.

A dose de nicotina ou derivado de nicotina contida na composição da invenção pode ser ajustada para obter a Cmax desejada. As composições formuladas para os estudos caninos foram formuladas para distribuir uma Cmax de cerca de 61 ng/mL. Entretanto, entende-se que composições podem ser preparadas de acordo com a invenção que realiza um Cmax variável com base no efeito desejado. Para propósitos de substituição de nicotina e propósitos de cessação do fumo, a composição pode ser formulada para distribuir uma Cmax que varia de cerca de 3 ng/mL a cerca de 70 ng/mL 5 (e uma Tmax de cerca de 3 minutos a cerca de 40 minutos), preferivelmente 7 ng/mL a cerca de 50 ng/mL (e uma Tmax de cerca de 4 minutos a cerca de 30 minutos). Todavia, acredita-se que quando administrada a humanos, para obter uma biodisponibilidade apropriada para fornecer uma quantidade de nicotina suficiente para abranger um episódio de desejo e um nível que ainda 10 evitaria efeitos colaterais indesejáveis, tal como náuseas, uma Cmax que varia de cerca de 10 ng/mL a cerca de 25 ng/mL é acima de tudo preferida (e Tmax de cerca de 5 minutos a cerca de 20 minutos). Esta estimativa é baseada no teor descrito em Huklcanen et al., entitulado “Metabolism and Disposition Kinetics of Nicotine”, Pharmacological Reviews, iVol. 57, No. 1, páginas 79- 15 115 (2005) em conjunto com os preceitos do estudo de biodisponibilidade canina apresentado a seguir.

A invenção fornece uma forma de dosagem transmucosal oral sólida compreendendo os seguintes ingredientes: nicotina ou derivado de nicotina como um ingrediente ativo; um par efervescente; e uma substância 20 que ajusta o pH; em que a forma de dosagem é formulada para disposição residente em uma cavidade oral do receptor e para distribuição transmucosal da dita nicotina ou derivado de nicotina através do tecido mucoso oral do receptor. Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem é um comprimido bucal.

A invenção adicionalmente fornece um método para tratar

dependência de nicotina em um receptor que deseja tal tratamento, o dito método compreendendo: a) fornecer ao receptor uma forma de dosagem oral sólida compreendendo os seguintes ingredientes: nicotina ou derivado de nicotina como um ingrediente ativo; um par efervescente; e uma substância que ajusta o pH; em que a forma de dosagem é formulada para disposição residente em uma cavidade oral do receptor e para distribuição transmucosal da dita nicotina ou derivado de nicotina através do tecido mucoso oral do receptor; b) posicionar a forma de dosagem na cavidade oral do receptor 5 adjacente ao tecido mucoso oral; e c) permitir que a dita forma de dosagem resida em uma posição como esta por um período de tempo suficiente para permitir que a nicotina ou derivado de nicotina transporte através do tecido mucoso oral. Em uma modalidade, o método pode fornecer uma Cmax de cerca de 3 ng/mL a cerca de 70 ng/mL a uma Tmax de cerca de 3 minutos a cerca de 10 40 minutos ao receptor. Alternativamente ou como uma modalidade adicional, a invenção também fornece um método de substituir a nicotina compreendendo fornecer um receptor que deseja tal substituição de uma forma de dosagem contendo nicotina preparada de acordo com a invenção.

A invenção adicionalmente fornece um sistema de distribuição 15 de nicotina transmucosal oral compreendendo uma forma de dosagem transmucosal oral sólida compreendendo: nicotina ou derivado de nicotina como o ingrediente ativo; um par efervescente; e uma substância que ajusta o pH; a forma de dosagem sendo formulada para disposição em uma cavidade oral do receptor para distribuição transmucosal de nicotina ou derivado de 20 nicotina através do tecido transmucosal oral do receptor; em combinação com um suporte; em que a forma de dosagem é acoplada a uma extremidade do suporte. Em uma modalidade, o suporte é um bastão segurado pela mão.

Estas e outras características e vantagens da invenção se tomarão mais evidentes a partir da seguinte descrição.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS

As seguintes figuras adicionalmente ilustram a invenção, e nenhuma se destina a implicar em uma limitação necessária à invenção reivindicada.

A figura 1 é um gráfico que mostra concentrações plasmáticas médias comparativas em função do tempo para várias formulações de forma de dosagem de nicotina sólidas.

A figura 2 é uma ilustração de um sistema de distribuição de nicotina transmucosal com uma forma de dosagem no suporte, de acordo com uma modalidade da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Da forma aqui usada, a frase “transmucosal oral”, no contexto de distribuição e absorção de medicamento, refere-se ao estágio pré- peristáltico de absorção do medicamento por meio de um ou mais dos tipos de tecido mucoso associados à cavidade oral, por exemplo, regiões sublingual, bucal, gengival, palatal, esofageal do tecido oromucoso. Mais especificamente, o que se pretende com a frase é que a via de distribuição primária do ingrediente ativo ocorra através do tecido mucoso da cavidade oral.

Da forma aqui usada, o termo “cerca de” refere-se a uma faixa de valores de ± 10 % de um valor especificado, e equivalentes funcionais destes a menos que especificamente de outra forma impedido. Por exemplo, a frase “cerca de 50 mg” inclui ± 10 % de 50, ou de 45 mg a 55 mg.

Da forma aqui usada, o termo “quantidade terapeuticamente efetiva” refere-se à quantidade determinada como requerida para produzir o efeito fisiológico pretendido e associado a um dado ingrediente ativo, da forma medida de acordo com métodos e técnicas farmacocinéticas estabelecidos, para a dada via de administração.

Da forma aqui usada, a frase “forma de dosagem oral”, quando usada no sentido geral, inclui comprimidos, cápsulas, cápsulas pequenas, géis, cremes, películas, jatos desintegráveis/dissolvíveis oralmente, e similares. No contexto específico da presente invenção, a forma de dosagem oral da invenção refere-se à composição farmacêutica da invenção como uma forma de dosagem oral sólida compreendendo uma nicotina ou derivado de nicotina, acompanhados por uma formulação excipiente que facilita e melhora absorção oral transmucosal do ingrediente ativo da forma definida pela invenção.

Da forma aqui usada, o termo “substancialmente”, a menos que de outra forma definido, refere-se a uma propriedade, característica ou variável específica que atende os critérios estabelecidos em uma medição tal que um versado na tecnologia entende que o benefício a ser obtido, ou a condição ou propriedade desejada, sejam atendidos.

As composições da invenção são discutidas aqui em um contexto geral de ser “formuladas para disposição residente em uma cavidade oral do receptor para distribuição transmucosal da dita nicotina ou derivado de nicotina através do dito tecido mucoso oral do receptor.” Esta frase, e frases similares aqui indicam que, em virtude da combinação coletiva dos ingredientes, suas funcionalidades individuais e combinadas, e as técnicas usadas para preparar a forma de dosagem; fornecem uma forma de dosagem que disponibiliza a distribuição do ingrediente ativo (nicotina) através do tecido mucoso do receptor quando disposto adjacente a ele por um período de tempo suficiente para permitir tal transporte.

Composições preparadas de acordo com a invenção contêm nicotina ou um derivado de nicotina como um ingrediente farmacêutico ativo. Derivados de nicotina adequados que podem ser usados incluem complexos de resina farmaceuticamente aceitáveis e sais farmaceuticamente aceitáveis de nicotina. Derivados de nicotina adequados incluem, mas sem limitações, polacrilex de nicotina e bitartrato de nicotina. Para efeito terapêutico para propósitos de cessação de fumar (isto é, distribuição de nicotina em uma quantidade suficiente para abranger o episódio de desejo), a quantidade absorvida necessária pode variar. Como um resultado em parte da combinação dos ingredientes de formulação usados para preparar a composição da invenção, entretanto, uma quantidade relativamente pequena de nicotina por unidade de dosagem é necessária de maneira a obter o efeito terapêutico desejado mais rápido que um resultado dos parâmetros farmacocinéticos Cmax e Tmax associados à formulação na forma de um comprimido residente.

Para composições preparadas de acordo com a invenção, quantidades de dosagem de nicotina que podem ser usadas podem variar de cerca de 0,5 mg a cerca de 4,0 mg, mas são variáveis com base na terapia desejada, resultados ou efeitos. Em um contexto de cessação de fumar, formas de dosagem preparadas de acordo com a invenção podem ser administradas com uma frequência suficiente para obter uma quantidade de dosagem diária total de até cerca de 60 mg/dia. A dosagem diária total de nicotina ou derivado de nicotina desejada variará de acordo com as necessidades, preferências ou requerimentos terapêuticos, de cessação ou substituição específicas do indivíduo.

No geral, composições de nicotina preparadas de acordo com a invenção compreendem um par efervescente para funcionar como um melhorador de absorção, preferivelmente em combinação com uma substância que ajusta o pH. Uma variedade de pares efervescentes pode ser usada na invenção. Por exemplo, os pares efervescentes descritos na patente U.S. No. 5.178.878 e Patente U.S. No. 5.503.846 podem ser usados - cujos textos estão aqui incorporados na íntegra pela referência. No geral, pares efervescentes para a invenção incluem os que são materiais ativados por água ou saliva normalmente mantidos no estado anidro com pouca ou nenhuma umidade absorvida ou em uma forma hidratada estável de pares efervescentes adequados podem compreender pelo menos um ácido de grau alimentício e pelo menos uma base reativa de grau alimentício, que pode ser um carbonato ou bicarbonato.

Ácidos adequados para uso na composição efervescente incluem ácidos de grau alimentício, anidridos de ácido e sais de ácido. Ácidos de grau alimentício incluem, mas sem limitações, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido adípico, ácido ascórbico e ácido succínico, e anídricos de ácidos ou sais destes. Sais usados podem ser sais de sódio, potássio e cálcio de grau alimentício, por exemplo, diidrogeno fosfato de sódio e hidrogeno fosfato de dissódio e sais de citrato de ácido e sulfato de ácido dissódico. Preferivelmente, ácido cítrico é usado.

Bases que podem ser usadas de acordo com a invenção incluem, mas sem limitações, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, e similares. Carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de magnésio e similares também podem ser usados até o ponto em que eles são usados como parte do par efervescente, mas também podem ser usados como uma substância que ajusta o pH em combinação com o par efervescente.

A quantidade de componente do par efervescente usado de acordo com a invenção é uma quantidade efetiva e é determinada com base nas propriedades, a não ser as que seriam necessárias para obter desintegração de um comprimido na boca. Ao contrário, efervescência é usada na invenção como uma base para melhorar a transmissão do ingrediente ativo através das membranas mucosas por meio de administração bucal, sublingual ou gengival na cavidade oral. Desta maneira, a quantidade do par efervescente deve variar entre cerca de 5 a cerca de 85 porcento, mais preferivelmente entre cerca de e 60 porcento, ainda mais preferivelmente entre cerca de 30 e 45 porcento, e acima de tudo preferivelmente entre cerca de 35 e 40 porcento, com base no peso da formulação total. Certamente, a proporção relativa de ácido e base dependerá dos ingredientes específicos, por exemplo, seja o ácido mono-, di- ou triprótico, pesos moleculares relativos, etc.

Acima de tudo preferivelmente, a substância que ajusta o pH é um ingrediente além e a não ser um dos componentes do par efervescente. Um composto que é suscetível a mudanças no estado de ionização pode ser administrado efetuando as condições apropriadas para sua dissolução e transmissão através dos tecidos na cavidade oral. Se as condições ideais para um medicamento particular forem básicas, a adição de excesso suficiente de um ácido forte adequado como parte tanto da composição efervescente quanto da substância que ajusta o pH pode não ser indicada. A seleção de uma outra 5 substância que ajusta o pH, por exemplo, carbonato de sódio anidro, que funciona separado e à distância do par efervescente seria preferida.

Várias substâncias que ajustam o pH podem ser usadas para fornecer melhora de permeação adicional do ingrediente ativo. A seleção da substância que ajusta o pH apropriado dependerá do medicamento a ser 10 administrado e, em particular, ao pH no qual o medicamento é ionizado ou não ionizado, e seja a forma ionizada ou não ionizada facilita a transmissão através da mucosa.

Em uma modalidade, a substância que ajusta o pH é qualquer substância que é capaz de ajustar o pH localizado para promover o transporte 15 através da mucosa em quantidades que resultarão em um pH geralmente que varia de cerca de 3 a cerca de 10, mais preferivelmente entre cerca de 4 a cerca de 9. O pH é o “pH localizado” no microambiente na área de contato da superfície da mucosa oral e a forma de dosagem (ou porções dela a medida em que se desintegra e/ou dissolve) uma vez disposta na boca do receptor.

No geral, o pH localizado pode ser determinado inicialmente

caracterizando as mudanças de pH dinâmico apresentadas pelos comprimidos usando medição de pH in vitro. O método consiste em usar 0,5 -10 mL de salina tamponada de fosfato em um tubo de teste classificado apropriadamente ou outro vaso similar. Um volume em litro de solução de 25 salina tamponada pode ser preparada dissolvendo 9,0 g de cloreto de sódio, 0,6 g de fosfato de sódio monobásico monoidratado e 0,78 g de fosfato de sódio dibásico (anidro) em cerca de 1.000 mL de água deionizada, e ajustando o pH a 7,0 ± 0,05 a temperatura ambiente adicionando hidróxido de sódio I N com agitação. O ajuste pode requerer cerca de 0,5 mL. A quantidade de meios usados depende do tamanho e dosagem do comprimido. Por exemplo, um volume de 2 mL pode ser usado para um comprimido que pesa 200 mg. Imediatamente mediante contato com o meio, o perfil do pH da solução é monitorado como uma função do tempo, usando um eletrodo de pH de microcombinação.

Preferivelmente, os materiais que podem ser usados como substâncias que ajustam o pH de acordo com a presente invenção incluem carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrogeno fosfato e diidrogeno fosfato. Carbonatos adequados incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio ou 10 carbonato de cálcio. Fosfatos adequados incluem fosfato de cálcio ou fosfato de sódio. Acima de tudo preferido para uso como uma substância que ajusta o pH é carbonato de sódio. Também preferidas são substâncias que ajustam o pH que, quando fornecidas em quantidade adequada, podem fornecer uma mudança no pH localizado de pelo menos cerca de 0,5 unidades de pH, mais 15 preferivelmente 1,0 unidades de pH, ainda mais preferivelmente cerca de 2,0 unidades de pH quando comparado a uma formulação de outra maneira idêntica sem a substância que ajusta o pH.

A quantidade de substância que ajusta o pH pode variar com o tipo de substância que ajusta o pH usada, quantidade de excesso de ácido ou 20 base do par efervescente, da natureza dos ingredientes remanescentes e do ingrediente ativo. Preferivelmente, a quantidade de substância que ajusta o pH pode variar de cerca de 0,5 a cerca de 25 porcento, mais preferivelmente entre cerca de 2 a cerca de 20 porcento, ainda mais preferivelmente entre cerca de 5 a cerca de 15 porcento, acima de tudo preferivelmente entre cerca de 7 e cerca 25 de 12 porcento em peso do peso da formulação total.

Quando a composição é na forma de dosagem sólida de um comprimido, uma modalidade da composição da invenção adicionalmente compreende uma carga, desintegrante ou lubrificante e combinações destes. Qualquer carga ou qualquer quantidade de uma carga pode ser usada desde que as formas de dosagem resultantes obtenham os resultados aqui descritos. Acima de tudo preferidos entre as cargas são açúcar e álcoois de açúcar, e estes podem incluir cargas de compressão não direta e compressão direta. Cargas de compressão não direta, no geral, pelo menos quando formuladas, 5 têm características de fluxo e/ou compressão que as tomam impraticadas para uso em processo de compressão de alta velocidade sem aumento ou ajuste. Por exemplo, uma formulação pode não fluir suficientemente bem e, desta forma, um aglutinante, tal como dióxido de silício pode ser necessário ser adicionado.

Cargas de compressão direta, ao contrário, não requerem

desconto similar. Elas, no geral, têm características de compressibilidade e escoabilidade que as permitem ser usadas diretamente. Observa-se que, dependendo do método pelo qual as formulações são preparadas, cargas de compressão não diretas podem ser conferidas com as propriedades de cargas 15 de compressão direta. O inverso também é verdadeiro. Como assunto geral, cargas de compressão não direta tendem a ter tamanhos de partícula relativamente menores quando comparadas às cargas de compressão direta. Entretanto, certas cargas, tal como manitol seco por aspersão têm tamanhos de partícula relativamente menores e ainda são frequentemente diretamente 20 compressíveis, dependendo de como elas são adicionalmente processadas. Também existem cargas de compressão não direta igualmente relativamente grandes.

Cargas adequadas para uso com a invenção incluem, mas sem limitações, manitol, lactose, sorbitol, dextrose, sacarose, xilitol e glicose, até o 25 ponto em que eles podem fornecer os resultados aqui descritos. Preferido para uso como a carga é manitol seco por aspersão. A quantidade de carga usada pode variar de cerca de 10 a cerca de 80 porcento, mais preferivelmente de cerca de 25 a cerca de 80 porcento, acima de tudo preferivelmente de cerca de 25 a cerca de 60 porcento em peso da formulação. Desintegrantes também podem ser usados na composição da invenção. Desintegrantes podem permitir a redução da dosagem e/ou aumento da razão da Cmax e dose. Desintegrantes podem incluir aglutinantes que também têm propriedades desintegrantes. Desintegrantes adequados incluem, mas sem limitações, celulose microcristalina, polivinil pirrolidona reticulada (PVPXL), amido glicolato de sódio, croscarmelose sódica, hidroxipropil celulose reticulada, e similares. A seleção do desintegrante pode depender se ou não, em um dado sistema, os resultados descritos podem ser obtidos com seu uso. Acima de tudo preferido para uso como um desintegrante é um amido glicolato, mais preferivelmente amido glicolato de sódio.

A quantidade de desintegrante pode variar de acordo com fatores, tais como tamanho, natureza e quantidade da forma de dosagem dos outros ingredientes, e similares. No geral, a quantidade de desintegrante pode variar de cerca de 0,25 % a cerca de 20 % em peso da formulação final, preferivelmente entre cerca de 0,5 % e cerca de 15 % em peso, mais preferivelmente entre cerca de 0,5 % e cerca de 10 % em peso, acima de tudo preferivelmente entre cerca de 1 % e cerca de 8 % em peso - com base no peso da formulação acabada.

A invenção pode ainda compreender um lubrificante de compressão ou ejeção. Lubrificantes adequados incluem, mas sem limitações, estearato de magnésio, ácido esteárico, estearato de cálcio e combinações destes. Preferido para uso como lubrificante é estearato de magnésio. No geral, a quantidade de lubrificante deve ser geralmente menor que 1 % da formulação em peso — idealmente menos que cerca de 0,5 %. No caso de estearato de magnésio, entretanto, a quantidade pode ser maior que cerca de 1,0 % desde que a quantidade não afete adversamente as propriedades desejadas da forma de dosagem resultante, preferivelmente maior que 1,5 % e mais preferivelmente entre cerca de 1,5 % e cerca de 3 %. Quando estearato de magnésio é usado, acima de tudo preferivelmente a quantidade é cerca de 2 % em peso.

A composição da invenção pode incluir outros excipientes convencionais, no geral, quantidades conhecidas desde que elas não significativamente depreciem os atributos vantajosos disponibilizados pela 5 invenção. Tais excipientes adicionais podem incluir, mas sem limitações, aglutinantes, adoçantes, agentes corantes, agentes flavorizantes, deslizantes, lubrificantes, desintegrantes, conservantes, e similares.

A composição da invenção pode ser preparada como uma forma de dosagem transmucosal oral sólida, por exemplo, comprimido. 10 Comprimidos efervescentes preparados de acordo com a invenção podem ser relativamente robustos ou macios. Por exemplo, comprimidos contendo a composição da invenção podem geralmente ser preparados de acordo com os métodos de fabricação descritos na patente U.S. No. 5.178.878, cujo texto está aqui incorporado pela referência. Quando preparada de acordo com esta 15 técnica, a forma de dosagem pode ter uma dureza menor que cerca de 15 Newtons, mas o ingrediente ativo não necessariamente precisa ser, e preferivelmente não é, revestido com um material protetor. Quando comprimidos friáveis macios são produzidos, eles podem ser vantajosamente empacotados em pacotes de ampolas, tais como os descritos na patente U.S. 20 No. 6.155.423. Alternativamente, formas de dosagem robustas com uma dureza maior que cerca de 15 Newtons podem ser fabricadas de acordo com o processo descrito na patente U.S. No. 6.024.981. Adicionalmente, o grau do estado de pó, por exemplo, reprodutibilidade e/ou consistência do tamanho de partícula, pode afetar os resultados.

Uma das importantes vantagens associadas à presente

invenção é que em virtude da combinação coletiva de ingredientes, sua funcionalidade e seu processo de fabricação, as composições da invenção são formuladas para absorção transmucosal do ingrediente ativo na forma de uma forma de dosagem estacionária ou residente, por exemplo, comprimido, que pode ser disposta na cavidade oral do receptor. Preparando uma forma de dosagem de acordo com a invenção, uma dada dosagem de nicotina efetiva pode ser obtida com um peso ou tamanho de comprimido relativamente pequeno, oralmente confortável em virtude de a biodisponibilidade e parâmetros farmacocinéticos serem precocemente obteníveis.

Em uma modalidade e da forma descrita no exemplo 1, a tabela 1 em conjunto com os dados correspondentes na figura 1, um comprimido de diâmetro 5/16” de 200 mg de derivado de nicotina de 2 mg preparado de acordo com a invenção pode distribuir uma concentração de nicotina sérica Cmax de cerca de 61 ng/mL (Cmax 61,33 ng/mL) o mais próximo de cerca de 13 minutos (Tmax 13,33 minutos) depois da disposição na cavidade oral de um cachorro) disponibilizado pela invenção é comparável aos produtos comerciais existentes apesar do tamanho do comprimido relativamente pequeno de aproximadamente 5/16” de diâmetro em uma modalidade. Em uma outra modalidade, usando bitartrato de nicotina diidratada e dose e tamanho de comprimido similar, uma Cmax de cerca de 65 ng/mL (Cmax 64,67 ng/mL) pode ser obtida em cerca de 17 minutos (Tmax de 17,50 minutos).

Consequentemente, sistemas de empacotamento menores e mais convenientes podem ser usados com, por exemplo, comprimidos de 200 mg tendo um diâmetro de cerca de 5/16 polegadas (0,794 cm). Em virtude dos ingredientes efervescentes, entretanto, prefere-se que os sistemas de empacotamento usados com a invenção sejam os que impedem que a umidade e grau de umidade ambientais entrem em contato com as formas de dosagem preparadas. Por exemplo, embalagens de ampolas contendo a forma de dosagem da invenção podem ser preparadas usando técnicas e equipamentos convencionais prontamente disponíveis aos versados na tecnologia no campo de empacotamento farmacêutico.

A invenção também fornece um método para tratar dependência de nicotina em um receptor que deseja tal tratamento, o dito método compreendendo:

a) fornecer ao dito receptor uma forma de dosagem oral sólida compreendendo:

i) nicotina ou derivado de nicotina como um ingrediente ativo;

ii) par efervescente; e

iii) substância que ajusta o pH;

a dita forma de dosagem sendo formulada para localização residente estática em uma cavidade oral do receptor para distribuição transmucosal da dita nicotina ou derivado de nicotina através do dito tecido mucoso oral do receptor;

b) posicionar a dita forma de dosagem na cavidade oral do receptor adjacente ao tecido mucoso oral; e

c) permitir que a dita dosagem resida em uma posição tal por um período de tempo suficiente para permitir que a nicotina ou derivado de nicotina transportem através do tecido mucoso oral.

De acordo com a invenção, a disposição da forma de dosagem na cavidade oral do receptor pode ser adjacente ao tecido mucoso para permitir distribuição transmucosal da nicotina ou derivado de nicotina. Assim, a forma de dosagem pode ser disposta em inúmeras localizações, incluindo, mas sem limitações, bucal, sublingual e gengivalmente. Preferivelmente, a forma de dosagem é disposta na cavidade bucal do receptor. Uma vez que a invenção disponibiliza a preparação de tamanhos de forma de dosagem relativamente pequenos, várias posições orais confortáveis para a forma de dosagem são disponíveis ao receptor.

A forma de dosagem preparada de acordo com a invenção é solúvel em água e dispersável em água e desintegra mediante contato com a saliva do receptor para liberar o ingrediente ativo. O tempo de residência e o período de tempo suficiente para permitir que a nicotina ou derivado de nicotina transportem através do tecido mucoso, podem variar de acordo com a formulação específica, ingredientes selecionados e técnica de processamento e fabricação. Em uma modalidade, a forma de dosagem pode desintegrar in situ em um período de tempo que varia de cerca de 3 minutos a cerca de 10 5 minutos. Certamente, o comportamento do receptor com relação à forma de dosagem também pode afetar o tempo de desintegração.

Em um outro aspecto, a invenção fornece um método para repor ou substituir fontes de nicotina, tais como cigarros e tabaco mastigável. A composição e formas de dosagem preparadas de acordo com a invenção podem, desta forma, fornecer uma fonte alternativa para nicotina, que pode ou não compartilhar o objetivo da cessação de nicotina. De acordo com esta modalidade, a composição ou forma de dosagem forneceriam um receptor de nicotina ativo ou derivado de nicotina sem as desvantagens, riscos à saúde e/ou carcinogênese associada à ingestão de nicotina derivada de tabaco. No geral, as etapas do método realizadas para o método de cessação igualmente se aplicam à práticas de substituição da fonte de nicotina. Especificamente, este método de substituição de nicotina pode compreender: fornecer uma forma de dosagem a um receptor que deseja uma fonte de nicotina não do tabaco, compreendendo: nicotina ou derivado de nicotina como um ingrediente ativo; um par efervescente; uma substância que ajusta o pH; em que a forma de dosagem é formulada para disposição na cavidade oral do receptor para distribuição transmucosal da nicotina ou derivado de nicotina através da mucosa oral. O receptor pode então dispor a forma de dosagem na cavidade oral do receptor adjacente ao tecido mucoso do receptor, e permitir que a dita forma de dosagem resida adjacente ao dito tecido mucoso por um período de tempo suficiente para distribuir nicotina através do tecido mucoso.

EXEMPLOS

Exemplo 1 Preparação de forma de dosagem transmucosal oral empacotada (Comprimido) contendo 2 mg de nicotina de Nicotina Polacrilex Um comprimido oral transmucosal sólido de 200 mg foi preparado tendo uma potência de nicotina polacrilex (15 %) efetiva para distribuir dose de 2 mg de nicotina ativa. Nicotina polacrilex, manitol (seco por aspersão), bicarbonato de sódio, ácido cítrico, carbonato de sódio e amido glicolato de sódio foram peneirados e combinados em um misturador por um período predeterminado de tempo (cerca de 30 minutos). Depois que esta mistura foi preparada, estearato de magnésio foi então adicionado à mistura e combinando por cerca de 5 minutos. A mistura resultante foi então descarregada e comprimida em uma prensa de comprimido rotátória, formando assim comprimidos de peso (200 mg) e dureza (10 N) definidos e predeterminados. Os comprimidos foram então classificados e empacotados em pacotes tipo ampola alumínio-alumínio. As operações de combinação, compressão e empacotamento do tipo ampola foram todas realizadas em condições ambientais de umidade controlada menor que 25 grãos de umidade por libra de ar seco.

O comprimido resultante continha a seguinte formulação:

Tabela 1 Comprimido de 2 mg de nicotina ide Nicotina Polacrilex)

Ingrediente: mg/comprimido % p/p Nicotina polacrilex (15 %) 13,33 6,67 Manitol (seco por aspersão) 84,67 42,33 Bicarbonato de sódio 42,00 21,00 Ácido cítrico 30,00 15,00 Carbonato de sódio 20,00 10,00 Amido glicolato de sódio 6,00 3,00 Estearato de magnésio 4,00 2,00 Total: 200,00 mg 100,0 % * Nicotina polacrilex é com base em 15 % de potência e uma dose de 2 mg de nicotina.

Exemplo 2 Preparação de forma de dosagem transmucosal oral (Comprimido) contendo 2 mg de nicotina de bitartrato de nicotina Usando um procedimento similar ao descrito anteriormente no

exemplo 3, um comprimido oral transmucosal sólido de 200 mg contendo bitartrato de nicotina como a fonte ativa de nicotina foi preparado. A formulação aparece na seguinte tabela: Tabela 2 Comprimido de 2 mg de nicotina (de bitartrato de nicotina)

Ingrediente: mg/comprimido % p/p Bitartrato de nicotina diidratado (34 %)* 6,15 3,08 Manitol (seco por aspersão) 91,85 45,92 Bicarbonato de sódio 42,00 21,00 Ácido cítrico 30,00 15,00 Carbonato de sódio 20,00 10,00 Amido glicolato de sódio 6,00 3,00 Estearato de magnésio 4,00 2,00 Total: 200,00 mg 100,0 % * Bitartrato de nicotina diidratado é com base em 34 % de potência e uma dose de 2 mg de nicotina.

Exemplo 3 Comparativo - formulação de 2 mg de nicotina Tde Nicotina Polacrilex)

Usando um processo similar ao descrito anteriormente no 5 exemplo 1, uma formulação de comprimido de 200 mg de nicotina foi preparada contendo os componentes excipientes remanescentes preferidos para uso com a presente invenção, mas ausente dos ingredientes par efervescente e substância que ajusta o pH da invenção. O ingrediente carga, manitol, foi usado para substituir as quantidades de ingredientes par 10 efervescente e de ajuste de pH na formulação de nicotina polacrilex do exemplo I. A formulação resultante é apresentada no seguinte comprimido: Tabela 3 Comparativa - formulação de 2 mg de nicotina (de nicotina

polacrilex)

Ingrediente: mg/comprimido % p/p Nicotina polacrilex (15 %)* 13,33 6,67 Manitol (seco por aspersão) 176,67 88,33 Amido glicolato de sódio 6,00 3,00 Estearato de magnésio 4,00 2,00 Total: 200,00 mg 100,0 % * Nicotina polacrilex é com base em 15 % de potência e uma dose de 2 mg.

Exemplo 4 Dados de biodisponibilidade in vivo comparativos Formulação de produto comercial COMMIT® Lozenge

(disponível da Glaxo Smithkline Beecham), uma forma de dosagem oral de 2 mg de nicotina (de nicotina polacrilex), foi obtida e usada em um experimento comparativo. O propósito do experimento foi avaliar a biodisponibilidade ou parâmetros PK associados a quatro formulações (formulações inventivas da tabela 1 e tabela 2, formulação comparadora da tabela 3 (preparada sem os ingredientes essenciais para a invenção) e o produto comercial COMMIT® . O comprimido em forma de pastilha de 2 mg de nicotina COMMIT® usado na comparação tinha um peso da pastilha de 1.225 mg. Para os propósitos do experimento, a pastilha em 5 forma de losango COMMIT® foi colocada adjacente à mucosa para posicionamento estático para “imitar” uma forma de dosagem tipo transmucosal bucal estática, apesar das instruções associadas ao produto que instrui cortar a na cavidade oral.

Juntamente com as formas de dosagem sólidas usadas no experimento, uma solução administrada intravenosamente também foi preparada e usada no experimento para usar como a base para calcular a biodisponibilidade absoluta teórica das formas de dosagem sólidas. 5 mL de uma solução de 1 mg/mL de nicotina foram preparadas dissolvendo 15,36 mg de tartrato de nicotina diidratada em água adicionada até que uma quantidade total de 5 mL fosse alcançada. A solução foi preparada com base na razão de base de bitartrato de nicotina diidratada: sal de 3,07. Em seguida, 15,36 mg de bitartrato de nicotina diidratada foram pesados em um frasco de 5 mL estéril tarado, no qual foram adicionados 5 mL de água estéril para injeção (SWFI). A solução foi aspirada em uma seringa de 5 mL. Na ponta da seringa foi colocado um filtro de 0,2 micron, e uma agulha de calibre 18 foi colocada no filtro e a solução transferida através da montagem filtro/agulha em um frasco de 5 mL estéril vazio. A data de validade no frasco foi de 24 horas.

No experimento in vivo, a solução i.v. foi administrada para administração média de 2 mg de bitartrato de nicotina em uma taxa de 1 mL/min por um período de 2 minutos, que correspondeu à dose transmucosal 25 oral mais alta testada na forma sólida. Amostras foram retiradas no tempo zero e intervalos de tempo predeterminados apresentados na figura 1 (ver 2 mg de i.v. nicotina chave). Depois de serem retiradas, as amostras foram deixadas em repouso por 10 minutos e então centrifugadas para fornecer as amostras de soro para análise. Para as formas de dosagem administradas bucalmente, uma unidade de dosagem de diâmetro de 5/16 polegadas (0,794 cm) foi colocada na cavidade bucal inferior do indivíduo canino oposto ao lado da boca que repousou na tabela cirúrgica. Então, 100 a 200 \\L de substituto de saliva (solução de cloreto de sódio/fosfato de sódio ajustada para pH 7,0 usando hidróxido de sódio) foram vertidos em t=0 e a cada 2,5 minutos até que a dissolução da unidade de dosagem fosse alcançada. A boca do indivíduo foi mantida aberta, mas não esticada com grampo maxilar para evitar a tensão do músculo de mastigação. A boca foi lavada e seca antes que o experimento começasse e desgrampeada em 15 minutos depois do tempo de começo. Uma amostra em tempo zero foi retirada antes da colocação da unidade de dosagem na cavidade oral, seguido pelas amostras arteriais de volume apropriado retiradas em intervalos de tempo predeterminados (ver figura I). As amostras são deixadas em repouso 10 minutos antes da centrifugação e análise do soro. Tanto na unidade de dosagem sólida quanto nas amostras de teste intravenosas, uma dosagem em média de 2 mg de nicotina foi administrada.

Cada indivíduo canino foi restringido aos fluidos por 12 horas antes do estudo e sedado com propofol antes da incubação. A linha i.v. foi inserida na veia cefálica e seguido por infusão de salina normal em aproximadamente 15 mL/kg (480 mL/hora) por 1 hora, então 5 mL/kg (160 mL/hora) para o tempo restante. Depois da inserção da linha i.v., o indivíduo é então conectado a um circuito fechado que distribuir 2 % de isoflurano. Alternativamente, para indivíduos de sedação consciente, alternativamente cloridrato de medetomida foi administrado. Uma linha arterial foi inserida na artéria femoral para coleta de amostras de sangue arterial. Para sedação consciente, amostras de soro foram obtidas por meio da linha cefálica para evitar desconforto e tensão no indivíduo. Volumes de amostra foram registrados.

Depois da centrifugação e análise do soro, os parâmetros de concentrações do soro e biodisponibilidade foram calculados. Os dados de biodisponibilidade são apresentados na seguinte tabela e também dispostos em gráfico na figura 1.

Tabela 4 Dados de biodisponibilidade canina in vivo comparativos

Ex. 1, tabela 1 Ex.3, tabela 3 Comercial Ex.2, tabela 2 I.V. Medição: 2mg OT 2 mg OT 2mg "OT" 2mg OT 2mg ix. OV non-OV (pastilha em OV nicotina Nicotina nicotina forma de Nicotina (bitartrato) (polacrilex) (polacrilex) losango (bitartrato) comercial) Cmax, (média, 61,33 15,67 28,33 64,67 189,61 ng/mL) tmax, (média, 13,33 55,00 80,00 17,50 1,00 ng/mL) AUC06120 3085 1377 2652 3228 3424,21 Biodisponib. 92,77±25,93 42,92±23,33 83,35±12,50 101,58±9,98 -

η = 3

OT = transmucosal oral

OV = formulado de acordo com a invenção com par efervescente e substância que ajusta o pH. Não-OV = formulada fora da invenção, isto é sem par efervescente e substância que ajusta o pH.

Os resultados foram dispostos em gráfico e mostrados na figura 1. Conforme pode-se ver nos dados anteriores, as formulações de comprimido preparadas de acordo com a invenção (as duas formulações do exemplo 1 Tabela 1 e Exemplo 2 Tabela 2 (que aparece como "2 mg de nicotina OV (polacrilex)" e "2 mg de nicotina OV (bitartrato)" respectivamente) claramente mostram uma Cmax substancialmente maior e tmax substancialmente menor comparado à formulação do exemplo 3 Tabela 3 (que aparece como "nicotina não-OV") e produto comparador COMMIT®. As formas de dosagem transmucosal oral contendo os ingredientes efervescentes e de ajuste de pH preparadas de acordo com a invenção apresentaram início de ação mais rápido em termos de biodisponibilidade e farmacocinética de Cmax e tmax comparado à formulação comparadora ausente dos ingredientes efervescentes e de ajuste de pH.

Com relação às unidades de dosagem preparadas de acordo com a invenção (Exemplo 1, Tabela e Exemplo 2, Tabela 2), estas amostras foram preparadas como comprimidos tendo um diâmetro de cerca de 5/16 polegadas (0,794 cm) e peso de comprimido de cerca de 200 mg, que ao contrário da forma de dosagem comercial é significativamente maior (1,225 mg e maior). Os resultados ainda mostram que 2 mg de nicotina podem ser efetivamente distribuídos quando preparados de acordo com a invenção para distribuir concentração sérica significativamente maior (por exemplo, Cmax de cerca de 61 a cerca de 65 ng/mL) em um período de tempo significativamente menor (por exemplo, tmax de cerca de 13 a cerca de 18 min.) por meio de distribuição transmucosal comparado a produto um oral comercial.

Como uma vantagem e aspecto adicional da invenção, a dosagem de 2 mg foi obtida por um comprimido bucal aproximadamente de 5/16 polegadas (0,794 cm) de diâmetro, que é relativa e significativamente menor que muitos produtos tipo pastilha em forma de losango convencionais para nicotina.

Desta forma, a invenção disponibiliza opções de empacotamento oralmente mais confortáveis e convenientes de um ponto de vista de fabricação. Exemplo 5 Preparação de comprimido de 200 mg contendo 2 mg de nicotina em grande escala (de nicotina Polacrilexs) A preparação em grande escala de comprimidos de 2 mg de

nicotina (de nicotina polacrilex) foi preparada usando um processo similar ao descrito aqui anteriormente no exemplo 1. De maneira a obter produção em grande escala, as quantidades de ingredientes da formulação foram ajustadas para adaptar a inclusão de celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, e agentes flavorizantes. A formulação preparada é apresentada na seguinte tabela:

Tabela 5 Comprimidos de 200 mg contendo nicotina Polacrilex Cgrande escala)

Ingrediente: mg/comprimido % p/p Nicotina polacrilex (15 %) 13,33 6,67 Manitol (seco por aspersão) 52,42 26,21 Bicarbonato de sódio 42,00 21,00 Acido cítrico 30,00 ~ 15,00 Celulose microcristalina silicificada 25,00 12,50 Carbonato de sódio 20,00 10,00 Amido glicolato de sódio 10,00 5,00 Estearato de magnésio 4,00 2,00 sabor de menta natural e artificial 2,50 1,25 dióxido de silício coloidal 0,75 0,38 Total: 200,00 mg 100,0 % Forma de dosagem de nicotina no suporte

Em uma modalidade alternativa à forma de dosagem de comprimido descrita anteriormente, uma forma de dosagem tipo pastilha em forma de losango maior pode ser preparada em que a formulação da forma de dosagem da presente invenção pode ser modificada em uma pastilha em forma de losango afixada ou removivelmente anexada a um suporte ou bastão. Tais modalidades de forma de dosagem em suporte podem ser preparadas da forma descrita nos pedidos de patente co-pendentes U.S. Nos. De série 60/872.177 e 60/872.125, ambos depositados em 1 de dezembro de 2006 - cujos textos estão aqui incorporados pela referência.

De acordo com esta modalidade particular, os aspectos de comportamento da dependência de nicotina e fumo são dirigidos pela presença do suporte ou bastão, que permite ao usuário imitar a presença de um cigarro. Nesta modalidade, a forma de dosagem oral preparada de acordo com a presente invenção é acoplada a uma extremidade do suporte, de maneira tal que o usuário possa manter a forma de dosagem adjacente ao tecido mucoso e garantir posicionamento contínuo adjacente ao tecido mucoso manipulando o suporte com a mão.

Referindo-se à figura 2, uma forma de dosagem no sistema de suporte 2 é mostrada de acordo com uma modalidade da invenção. O sistema 2 pode compreender uma porção do suporte 4 e forma de dosagem 3 acoplada à porção do suporte 4. A porção do suporte 4 pode ser dimensionada em uma variedade de configurações e tamanhos. Em uma modalidade e conforme mostrado, a porção do suporte 4 (e forma de dosagem 3) pode ser construída de acordo com as dimensões típicas de um cigarro. A porção do suporte 4 pode conter duas extremidades - uma extremidade oral 5 para disposição na boca do receptor, e uma extremidade de captação 6. A porção do suporte 4 pode ser construída usando uma variedade de materiais. Materiais adequados incluem os materiais que podem disponibilizar estrutura semi-rígida ou rígida flexível para facilitar a captação e manipulação do sistema pelas mãos, e tais materiais podem incluir uma variedade de materiais plásticos e papel. A forma de dosagem 3 pode ser anexada à porção do suporte 4 por meio de uma variedade de meios de anexação (não especificamente mostrados), incluindo adesivos ou colas não tóxicos, estruturas de acoplamento, tais como estacas, como um revestimento exterior e similares.

Uma vez que a forma de dosagem preparada de acordo com a invenção pode ser tanto fixada a um suporte quanto construída para desanexação reversível de um suporte, ao usuário pode disponibilizada a opção de converter um sistema de distribuição de nicotina tipo pirulito em uma pastilha em forma de losango discreta sem repouso ou forma de dosagem per se de acordo com as preferências do usuário.

Para a modalidade particular em que a forma de dosagem e suporte são reversivelmente separáveis um do outro, a forma de dosagem contém uma estrutura de acoplamento reversível. A estrutura de acoplamento reversível pode ser construída como: 1) uma estrutura de forma de dosagem, por exemplo, um recesso ou cavidade, que pode receber ou adaptar uma extremidade do suporte; 2) uma estrutura localizada na extremidade de um suporte, por exemplo, uma textura que melhora a fricção, que pode removivelmente reter o suporte na forma de dosagem ou dentro dela; ou uma combinação de ambas tais estruturas.

O suporte pode ainda incluir sinais. Exemplos de sinais incluem nomes comerciais, logos, símbolos, informação de dosagem, instruções, cores e similares. Sinais podem ser aplicados usando várias técnicas e equipamentos, tais como técnicas de moldagem, impressão ou gravação em relevo, marca adesiva e similares, prontamente disponíveis aos versados na tecnologia.

O suporte adicionalmente pode ser construído na extremidade de captação para incluir características que melhoram a fricção, tais como agentes de pegajosidade ou texturas de seixo. Alternativamente e/ou além das características, a extremidade de captura pode conter estruturas específicas do dedo, tais como saliências e curvas. Aplicabilidade industrial:

A forma de dosagem e composição da invenção podem ser usadas para o tratamento de dependência de nicotina ou como um substituto da nicotina. Especificamente, a invenção pode ser usada como parte de uma retirada do programa de terapia da nicotina para tratar sintomas associados à cessação de nicotina e/ou fornecer uma fonte não tabaco de nicotina para situações e ambientes onde o fumo é proibido. Como um resultado da formulação da invenção, a invenção disponibiliza a capacidade de fabricar formas de dosagem de tamanho relativamente pequeno para realizar a distribuição efetiva relativamente rápida de nicotina ao receptor.

A invenção aqui descrita anteriormente inclui referência a várias e específicas modalidades e técnicas. Um versado na tecnologia entende, entretanto, que modificações e variações razoáveis podem ser feitas a partir das ditas modalidades e técnicas sem significativamente fugir tanto do escopo quanto do espírito da invenção definida pelas seguintes reivindicações.

Claims (16)

1. Forma de dosagem transmucosal oral sólida, caracterizada pelo fato de que compreende uma composição compreendendo os seguintes ingredientes: a) nicotina ou derivado de nicotina como um ingrediente ativo; b) um par efervescente; e c) uma substância que ajusta o pH; a dita forma de dosagem sendo formulada para disposição residente em uma cavidade oral do receptor para distribuição transmucosal da dita nicotina ou derivado de nicotina através do dito tecido mucoso oral do receptor.

2. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita composição de forma de dosagem é na forma de um 200 mg de peso total do comprimido transmucosal bucal oral contendo derivado de nicotina de cerca de 0,5 mg a cerca de 4,0 mg, o dito comprimido tendo um diâmetro de cerca de 5/16 polegadas (0,794 cm).

3. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito derivado de nicotina é selecionado do grupo que consiste em nicotina polacrilex e bitartrato de nicotina.

4. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito par efervescente compreende um composto ácido e um composto básico e é solúvel em água ou desintegrável e ativado pela saliva.

5. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o dito composto ácido é ácido cítrico e o dito composto básico é bicarbonato de sódio,

6. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita substância que ajusta o pH é diferente do dito composto básico do dito par efervescente, e é selecionada de um carbonato ou um composto de fosfato.

7. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a dita substância que ajusta o pH é, carbonato de sódio.

8. Forma de dosagem transmucosal oral sólida, caracterizada pelo fato de que compreende os seguintes ingredientes: a) nicotina ou derivado de nicotina; b) par efervescente que consiste essencialmente em ácido cítrico e bicarbonato de sódio; c) uma substância que ajusta o pH compreendendo carbonato de sódio; d) uma carga; e e) um agente desintegrante; a dita forma de dosagem sendo formulada para disposição residente em uma cavidade oral do receptor para distribuição transmucosal da dita nicotina ou derivado de nicotina através do dito tecido mucoso oral do receptor.

9. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a dita forma de dosagem mediante administração alcança uma Cmax que varia de cerca de 3 ng/mL a cerca de 70 ng/mL e uma Tmax de cerca de 3 minutos a cerca de 40 minutos respectivamente.

10. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a dita forma de dosagem alcança uma Cmax que varia de cerca de 7 ng/mL a cerca de 50 ng/mL e uma Tmax de cerca de 4 minutos a cerca de 30 minutos, respectivamente.

11. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a dita forma de dosagem alcança uma Cmax que varia de cerca de 10 ng/mL a cerca de 25 ng/mL e Tmax de cerca de 5 minutos a cerca de 20 minutos, respectivamente.

12. Método para tratar dependência de nicotina em um receptor que deseja tal tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende: a) fornecer ao dito receptor uma forma de dosagem transmucosal oral sólida compreendendo: i) nicotina ou derivado de nicotina como um ingrediente ativo; ii) um par efervescente; e iii) uma substância que ajusta o pH; a dita forma de dosagem sendo formulada para disposição residente em uma cavidade oral do receptor para distribuição transmucosal da dita nicotina ou derivado de nicotina através do dito tecido mucoso oral do receptor b) posicionar a dita forma de dosagem na cavidade oral do receptor adjacente ao tecido mucoso oral; e c) permitir que a dita forma de dosagem resida em posição tal por um período de tempo suficiente para permitir que a nicotina ou derivado de nicotina transporte através do tecido mucoso oral; em que a etapa c) e a dita forma de dosagem forneçam uma Cmax que varia de cerca de 3 ng/mL a cerca de 70 ng/mL e Tmax de cerca de 3 minutos a cerca de 40 minutos.

13. Sistema de distribuição de nicotina transmucosal oral, caracterizado pelo fato de que compreende: a) uma forma de dosagem transmucosal oral sólida compreendendo uma composição tendo os seguintes ingredientes: nicotina ou derivado de nicotina como um ingrediente ativo; par efervescente; e substância que ajusta o pH; a dita forma de dosagem sendo formulada para disposição em uma cavidade oral do receptor para distribuição transmucosal da dita nicotina ou derivado de nicotina através do dito tecido mucoso oral do receptor; em combinação com b) um suporte; a dita forma de dosagem sendo acoplada a uma extremidade do dito suporte.

14. Sistema de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o dito suporte é um bastão segurado pela mão.

15. Sistema de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o dito suporte e forma de dosagem são construídos para acoplar reversivelmente um no outro.

16. Método de substituição de nicotina, caracterizado pelo fato de que compreende: a) fornecer uma forma de dosagem compreendendo a um receptor que deseja a dita substituição, a dita forma de dosagem sendo uma forma de dosagem oral transmucosal sólida compreendendo: i) nicotina ou derivado de nicotina como um ingrediente ativo; ii) um par efervescente; e iii) uma substância que ajusta o pH; a dita forma de dosagem sendo formulada para disposição em uma cavidade oral do receptor para distribuição transmucosal da dita nicotina ou derivado de nicotina através do dito tecido mucoso oral do receptor; b) dispor a dita forma de dosagem na cavidade oral do receptor adjacente ao tecido mucoso do receptor; e c) permitir que a dita forma de dosagem resida adjacente ao dito tecido mucoso por um período de tempo suficiente para distribuir nicotina através do tecido mucoso.