BRPI0616788A2 - sistemas, dispositivos e métodos de transferência de fármaco de modo transdérmico, e métodos que empregam agonista opióide e/ou antagonista opóide - Google Patents

Abstract

SISTEMAS, DISPOSITIVOS E MéTODOS DE TRANSFERêNCIA DE FáRMACO DE MODO TRANSDéRMICO, E MéTODOS QUE EMPREGAM AGONISTA OPIóIDE E/OU ANTAGONISTA OPIóIDE. Sistemas, dispositivos, e métodos para a transferência de forma transdérmica de um ou mais agentes terapêuticos ativos para uma interface biológica. Um sistema iontoforético de transferência de fármaco é provido para a transferência transdérmica de um ou mais agentes terapêuticos ativos a uma interface biológica de um individuo. O sistema iontoforético de transferência de fármaco inclui pelo menos um reservatório de agente ativo. O pelo menos um reservatório de agente ativo pode incluir uma composição farmacêutica que inclui pelo menos um agonista opióide e/ou antagonista opióide.

Description

"SISTEMAS, DISPOSITIVOS E MÉTODOS DE TRANSFERÊNCIADE FÁRMACO DE MODO TRANSDÉRMICO, E MÉTODOS QUE EMPREGAMAGONISTA OPIÓIDE E/OU ANTAGONISTA OPIÓIDE"

Fundamentos

Campo

Essa revelação está relacionada ao campo da ionto-forese e, mais particularmente, a sistemas dispositivos, emétodos de transferência de fármacos por via transdérmica,empregando agonista opióide e/ou antagonista opióide.

Descrição da Técnica Relacionada

Iontoforese emprega uma força eletromotriz e/oucorrente para transferir um agente ativo (por exemplo, umasubstância carregada, um composto ionizado, um fármaco iôni-co, um terapêutico, um agente bioativo, e semelhantes) , parauma interface biológica (por exemplo, pele, membrana mucosa,e semelhante), mediante aplicação de um potencial elétrico aum eletrodo nas proximidades de uma câmara iontoforéticacontendo um agente ativo e/ou seu veiculo carregado de modosimilar.

Dispositivos de iontoforese incluem tipicamenteuma montagem de eletrodo ativo e uma montagem eletrodo con-trária, cada uma acoplada a pólos ou terminais opostos deuma fonte de energia, por exemplo, uma bateria química ouuma fonte externa de energia. Cada montagem eletrodo incluitipicamente um respectivo elemento eletrodo para aplicar umaforça eletromotriz e/ou corrente. Tais elementos eletrodofreqüentemente compreendem um elemento ou composto sacrifi-cial, por exemplo, prata ou cloreto de prata. 0 agente ativopode ser ou catiônico ou aniônico, e a fonte de energia podeestar configurada para aplicar a apropriada polaridade devoltagem com base na polaridade do elemento ativo. A ionto-forese pode ser usada de modo vantajoso para melhorar oucontrolar a taxa de transferência do agente ativo. 0 agenteativo pode ser armazenado num reservatório tal como uma ca-vidade. Ver, por exemplo, Patente U.S. No. 5.395.310. De mo-do alternativo, o agente ativo pode ser armazenado num re-servatório tal como uma estrutura porosa ou um gel. Uma mem-brana de troca iônica pode ser posicionada para servir comouma barreira seletiva de polaridade entre o reservatório doagente ativo e a interface biológica. A membrana, tipicamen-te apenas permeável com respeito a um tipo partícula de íon(por exemplo, um agente ativo carregado), impede o refluxodos íons opostamente carregados provenientes da pele ou damembrana mucosa.

A aceitação comercial dos dispositivos de iontofo-rese é dependente de uma variedade de fatores, tais comocusto de fabricação, vida de prateleira, estabilidade duran-te a armazenagem, eficiência e/ou conveniência da transfe-rência do agente ativo, capacidade biológica, e/ou questõesrelativas ao descarte. Além disso, um dispositivo de ionto-forese que seja capaz de transferir um agente ativo e queseja eficaz na indução da analgesia ou anestesia em um indi-víduo é igualmente desejável.

A presente revelação está direcionada para superaruma ou mais das desvantagens apresentadas acima, e propor-cionar vantagens correlatas adicionais.Breve Sumário

Em um aspecto, a presente revelação está direcio-nada a um sistema autônomo de transferência iontoforética defármaco. 0 sistema inclui pelo menos um reservatório do a-gente ativo, uma montagem eletrodo ativo que inclui pelo me-nos um elemento eletrodo ativo, uma fonte de energia, e umreforço biocompativel. Em algumas modalidades, o sistema es-tá configurado para proporcionar transferência de modotransdérmico de um ou mais agentes terapeuticamente ativos auma interface biológica de um indivíduo e induzir analgesiaou anestesia no indivíduo durante um período limitado detempo.

0 pelo menos um reservatório do agente ativo in-clui uma composição farmacêutica para induzir analgesia ouanestesia no indivíduo. A composição farmacêutica para indu-zir analgesia ou anestesia no indivíduo pode incluir pelomenos um agente ativo analgésico ou anestésico em combinaçãocom pelo menos um antagonista opióide.

0 pelo menos um elemento eletrodo ativo é operávelpara proporcionar uma força eletromotriz para conduzir acomposição farmacêutica (compreendendo o pelo menos um agen-te ativo analgésico ou anestésico em combinação com o pelomenos um antagonista opióide) para induzir analgesia ou a-nestesia no indivíduo a partir do pelo menos um reservatóriode agente ativo, à interface biológica do indivíduo.

A fonte de energia é eletricamente acoplável àmontagem eletrodo ativo, e é operável para fornecer uma for-ça eletromotriz à montagem eletrodo ativo. 0 reforço biocom-pativel é configurado para abrigar o pelo menos um reserva-tório de agente ativo e a montagem eletrodo ativo.

Em um outro aspecto, a presente invenção está di-recionada a um método para o tratamento sistêmico de pelomenos uma condição associada com dor, dor neuropática, doraguda, dor crônica, ou dor de câncer. O método inclui conta-tar um local numa interface biológica com um dispositivo detransferência iontoforética de fármaco que inclui uma monta-gem eletrodo ativo possuindo pelo menos um reservatório deagente ativo. O pelo menos um reservatório de a agente ativoinclui uma composição farmacêutica que inclui pelo menos umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonistaopióide e pelo menos um antagonista opióide.

O método adicionalmente inclui aplicar uma quanti-dade suficiente de corrente à montagem eletrodo ativo paraadministrar de modo transdérmico uma quantidade terapeutica-mente eficaz da composição farmacêutica que compreende aquantidade terapeuticamente eficaz do pelo menos um agonistaopióide e o pelo menos um antagonista opióide.

Em um outro aspecto, a presente revelação está di-recionada a um método de tratar a dependência de opiato e/oufazer surgir um estado substancialmente livre de opiato emum indivíduo com necessidade disso. O método inclui contatarum local numa interface biológica do indivíduo com umatransferência iontoforética de fármaco operável para trans-ferir de modo iontoforético uma com farmacêutica compreen-dendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menosum antagonista opióide. O método também inclui transferir demodo transdérmico uma quantidade terapeuticamente eficaz dacom farmacêutica que compreende a quantidade terapeuticamen-te eficaz do pelo menos um antagonista opióide.

Em um outro aspecto, a presente revelação está di- recionada a um método de induzir anestesia, analgesia, ouhiperalgesia em um indivíduo. 0 método inclui posicionar umeletrodo ativo e um contra-eletrodo de um dispositivo ionto-forético de transferência numa interface biológica do indi-víduo. Em algumas modalidades, o dispositivo iontoforético de transferência de fármaco é operável para a transferênciade modo iontoforético uma composição farmacêutica compreen-dendo uma quantidade eficaz de pelo menos um agonista opiói-de e pelo menos um antagonista opióide. O método adicional-mente inclui transferir de modo iontoforético um indutor de anestesia, um indutor de analgesia, ou uma quantidade sinér-gica indutora de anti-hiperalgesia de uma composição farma-cêutica compreendendo pelo menos um agonista opióide e pelomenos um antagonista opióide.

Em ainda um outro aspecto, a presente revelação está direcionada a um método de tratar depressão narcóti-ca/respiratória induzida por agonista opiato em um indivíduocom necessidade disso. O método inclui contatar um local nu-ma interface biológica do indivíduo com um dispositivo detransferência iontoforética de fármaco operável para a transferência de modo iontoforético de uma composição farma-cêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficazde pelo menos um antagonista opióide. O método também incluia transferência de modo transdérmico de uma quantidade tera-peuticamente eficaz da composição farmacêutica que compreen-de a quantidade terapeuticamente eficaz do pelo menos um an-tagonista opióide.

Breve Descrição das Diversas Vistas dos Desenhos

Nos desenhos, números idênticos de referência i-dentificam elementos ou atos similares. Os tamanhos e posi-ções relativas dos elementos nos desenhos não estão necessa-riamente colocados em escala. Por exemplo, as formas dos di-versos elementos e ângulos não estão desenhadas em escala, ealguns desses elementos estão arbitrariamente ampliados eposicionados para melhorar a visualização do desenho. Alémdisso, as formas particulares dos elementos como desenhados,não são pretendidas a conduzir qualquer informação com res-peito à forma real dos elementos particulares, e foram ape-nas selecionadas para facilidade de identificação nos desenhos.

A Figura IA é uma vista frontal, de topo de umsistema de transferência de fármaco de forma transdérmica deacordo com uma modalidade ilustrada.

A Figura IB é uma vista em plano, de topo, de umsistema de transferência de fármaco de forma transdérmica deacordo com uma modalidade ilustrada.

A Figura 2A é um diagrama esquemático de um dispo-sitivo de iontoforese das Figuras IA e IB compreendendo mon-tagens eletrodo ativo e contra-eletrodo de acordo com umamodalidade ilustrada.

A Figura 2B é um diagrama esquemático do disposi-tivo de iontoforese da Figura 2A posicionado numa interfacebiológica, com um opcional revestimento externo de liberaçãoremovido para expor o agente ativo, de acordo com uma outramodalidade ilustrada.

A Figura 2C é um diagrama esquemático do disposi-ivo de iontoforese que compreende montagens de eletrodo a-tivo e de contra-eletrodo e uma pluralidade de microagulhasde acordo com uma modalidade ilustrada.

A Figura 3A é uma vista frontal, de fundo, de umapluralidade de microagulhas na forma de um arranjo de acordocom uma modalidade ilustrada.

A Figura 3B é uma vista frontal, de fundo, de umapluralidade de microagulhas na forma de um ou mais arranjosde acordo com uma outra modalidade ilustrada.

A Figura 4 é um diagrama de fluxo de acordo com ummétodo sistêmico de tratamento de pelo menos uma condiçãoassociada com dor, dor neuropática, dor aguda, dor crônica,ou dor de câncer de acordo com uma modalidade ilustrada.

A Figura 5 é um diagrama de fluxo de um método deinduzir anestesia, analgesia, ou anti-hiperalgesia em um in-dividuo de acordo com uma modalidade ilustrada.

A Figura 6 é um diagrama de fluxo de um método detratar dependência de opiato e/ou fazer surgir um estadosubstancialmente livre de opiato em um indivíduo com neces-sidade disso de acordo com uma modalidade ilustrada.

A Figura 7 é um diagrama de fluxo de um método detratar depressão narcótica/respiratória induzida por agonis-ta opiato em um indivíduo com necessidade disso de acordocom uma modalidade ilustrada.A Figura 8 é um gráfico Tempo (minuto) vs. FármacoTransportado ^g) para transferência hidromorfona através dapele humana de acordo com uma modalidade ilustrada.

Figura 9 é um gráfico do espectro de massa parahidromorfona no soro de acordo com uma modalidade ilustrada.

A Figura 10 é um gráfico Tempo (minuto) vs Hidro-morfona (ng/mL) que mostra os níveis de hidromorfona em ani-mais de teste em seguida da transferência iontoforética deacordo com uma modalidade ilustrada.

Descrição Detalhada

Na descrição apresentada a seguir, certos detalhesespecíficos são inclusos para proporcionar uma compreensãomais abrangente das diversas modalidades reveladas. Aquelesusualmente versados na técnica pertinente, todavia, irão re-conhecer que as modalidades podem ser praticadas sem um oumais desses detalhes específicos, ou com outros métodos,componentes, materiais, etc. Em outros casos, estruturas bemconhecidas associadas com dispositivos de iontoforese queincluem, mas não estão limitados a, reguladores de voltageme/ou de corrente, não são mostrados ou descritos em detalhespara evitar obscurecer desnecessariamente as descrições dasmodalidades.

A menos que o conceito requeira de outro modo, aolongo da especificação e reivindicações que são apresentadasa seguir, a palavra "compreende" e "compreendendo" são paraserem consideradas em um sentido aberto, inclusivo, que écomo "incluindo, mas não limitado a".

A referência ao longo dessa especificação para "u-ma modalidade", ou "a modalidade", ou "em uma outra modali-dade" significa que um aspecto, estrutura, ou característicareferente descrita em conjunto com a modalidade está inclusaem pelo menos uma modalidade. Desse modo, o surgimento dasfrases "em uma modalidade", ou "numa modalidade", ou "em umaoutra modalidade" nos diversos momentos no transcurso dessaespecificação não estão necessariamente todas se referindo àmesma modalidade. Além disso, os aspectos, estruturas, oucaracterísticas particulares podem estar combinados em qual-quer modo adequado em uma ou mais modalidades.

Deverá ser notado que, como usado nessa especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares"um", "uma", e "o" incluem os referentes plurais a menos queo contexto claramente dite o contrário. Desse modo, por e-xemplo, referência a um dispositivo de iontoforese que in-clui "um elemento eletrodo" inclui um único elemento eletro-do, ou dois ou mais elementos eletrodo. Deverá ser tambémnotado que o termo "ou" é geralmente empregado em seu senti-do que inclui "e/ou" a menos que o contexto claramente diteo contrário.

Como usado aqui, o termo "membrana" significa umlimite, uma camada, barreira, ou material, que pode, ou nãoser permeável. O termo "membrana" pode também se referir auma interface. A menos que de outro modo especificado, mem-branas podem assumir a forma de um sólido, líquido, ou gel,e podem ou não ter um enredamento distinto, estrutura reti-culada, ou não reticulada.

Como usado aqui, o termo "membrana íon-seletiva"significa uma membrana que é substancialmente seletiva a í-ons, passantes a certos ions enquanto bloqueadora da passa-gem de outros ions. Uma membrana ion-seletiva, por exemplo,pode assumir a forma de uma membrana carga-seletiva, ou podeassumir a forma de uma membrana semi-permeável.

Como usado aqui, o termo "membrana carga-seletiva"significa uma membrana que substancialmente deixa passare/ou substancialmente bloqueia ions baseado primariamente napolaridade ou carga transportada pelo ion. Membranas carga-seletivas são tipicamente referidas como membranas de trocaiônica, e esses termos são usados de modo intercambiável a-qui e nas reivindicações. Membranas carga-seletivas ou detroca iônica podem assumir a forma de uma membrana de trocacatiônica, uma membrana de troca aniônica, e/ou uma membranabipolar. Uma membrana de troca catiônica permite a passagemsubstancialmente de cátions e bloqueia substancialmente osanions. Exemplos de membranas de troca catiônica comercial-mente disponíveis incluem aquelas disponíveis sob as desig-nações NEOSEPTA, CM-I , CM-2, CMX, CMS, e CMB da TokuyamaCo., Ltd. Reciprocamente, uma membrana de troca aniônicapermite substancialmente a passagem de anions e bloqueiasubstancialmente a passagem de cátions. Exemplos de membra-nas de troca aniônica comercialmente disponíveis incluem a-quelas disponíveis sob as designações de NEOSEPTA, AM-I ,AM-3, AMX, AHA, ACH, e ACS também da Tokuyama Co., Ltd.

Como usado aqui e nas reivindicações, o termo"membrana bipolar" significa uma membrana que é seletiva aduas cargas ou polaridades diferentes. A menos que de outromodo especificado, uma membrana bipolar pode assumir a formade uma estrutura membrana unitária, uma estrutura membranamúltipla, ou um laminado. A estrutura membrana unitária podeincluir uma primeira porção que inclui materiais ou gruposde troca catiônica e uma segunda parte oposta à primeiraparte, que inclui materiais ou grupos de troca aniônica. Aestrutura membrana múltipla (por exemplo, estrutura de doisfilmes) pode incluir uma membrana de troca catiônica lamina-da ou de outro modo acoplada a uma membrana de troca aniôni-ca. As membranas de troca catiônica e aniônica começam ini-cialmente como estruturas distintas, e podem ou não mantersuas diferenciações na estrutura da membrana bipolar resul-tante.

Como usado aqui e nas; reivindicações, o termo"membrana semi-permeável" significa uma membrana que é subs-tancialmente seletiva com base num tamanho ou peso moleculardo ion. Desse modo, uma membrana semi-permeável passa subs-tancialmente ions de um primeiro tamanho ou peso molecular,enquanto que bloqueia substancialmente a passagem de ions deum segundo tamanho ou peso molecular maior que o primeirotamanho ou peso molecular. Em algumas modalidades, uma mem-brana semi-permável pode permitir a passagem de algumas mo-léculas numa primeira velocidade, e algumas outras moléculasnuma segunda velocidade diferente da primeira. Em ainda mo-dalidades adicionais, a "membrana semi-permeável" pode assu-mir a forma de uma membrana seletivamente permeável que per-mite a apenas certas moléculas selecionadas passar atravésdela.Como usado aqui e nas reivindicações, o termo"membrana porosa" significa uma membrana que não é substan-cialmente seletiva com respeito aos ions em questão. Por e-xemplo, uma membrana porosa é uma que não é substancialmente seletiva com base na polaridade, e não substancialmente se-letiva com base no tamanho ou peso molecular de um elementoou composto em questão.

Como usado aqui e nas reivindicações, o termo"membrana porosa" significa uma membrana que não é substan-cialmente seletiva com respeito a ions em questão. Por exem-plo, uma membrana porosa é uma que não é substancialmenteseletiva com base na polaridade, e não substancialmente se-letiva com base no tamanho ou peso molecular de um elementoou composto em questão.

Como usado aqui e nas reivindicações, o termo "ma-triz gel" significa um tipo de reservatório, que assume aforma de uma rede tridimensional, uma suspensão coloidal deum liquido em um sólido, um semi-sólido, um gel reticulado,um gel não reticulado, um estado tipo geléia, e semelhantes. Em algumas modalidades, matriz gel pode resultar a partir deuma rede ou entrelaçamento tridimensional de, por exemplo,polímeros hidrofílicos reticulados na forma de um gel esubstancialmente composto de água. Hidrogéis podem ter umacarga liquida positiva ou negativa, ou podem ser neutros.

Como usado aqui e nas reivindicações, o termo "re-servatório" significa qualquer forma de mecanismo para reterum elemento, composto, composição farmacêutica, agente ati-vo, e semelhante, num estado líquido, estado sólido, estadogasoso, estado misto e/ou estado de transição. Por exemplo,a menos que especificado o contrário, um reservatório podeincluir uma ou mais cavidades formadas por uma estrutura, epode incluir uma ou mais membranas de troca iônica, membra-nas semipermeáveis, membranas porosas e/ou géis se tais sãocapazes de reter pelo menos temporariamente um elemento oucomposto. Tipicamente, um reservatório serve para reter umagente biologicamente ativo antes da descarga de tal agentepor meio da força e/ou corrente eletromotriz ao interior dainterface biológica. Um reservatório pode também reter umasolução de eletrólitos.

Como usado aqui e nas reivindicações, o termo "a-gente ativo" se refere a um composto, molécula, ou tratamen-to que permite o surgimento de uma resposta biológica prove-niente de qualquer hospedeiro, animal, vertebrado, ou inver-tebrado, incluindo, por exemplo, peixes, mamíferos, anfí-bios, répteis, pássaros e humanos. Exemplos de agentes ati-vos incluem agentes terapêuticos, agentes farmacêuticos,produtos farmacêuticos (por exemplo, um fármaco, um compostoterapêutico, sais farmacêuticos, e semelhantes) , produtosnão farmacêuticos (por exemplo, substância cosmética, e se-melhante) , uma vacina, um agente imunológico, um anestésicoou mitigador da dor, um antígeno ou uma proteína ou peptídeotal como insulina, um agente quimioterápico, um agente anti-tumor.

Em algumas modalidades, o termo "agente ativo"também se refere ao agente ativo, bem como a seus sais far-macologicamente ativos, sais farmaceuticamente aceitáveis,prodrogas, metabolitos, análogos, e semelhantes. Em algumamodalidade adicional, o agente ativo inclui pelo menos umfármaco terapêutico iônico, catiônico, ionizável, e/ou neu-tro e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em aindaoutras modalidades, o agente ativo pode incluir um ou mais"agentes catiônicos ativos" que estejam positivamente carre-gados, e/ou que sejam capazes de formar cargas positivas emmeio aquoso. Por exemplo, muitos agentes biologicamente ati-vos possuem grupos funcionais que são facilmente converti-veis a um ion positivo ou podem se dissociar na forma de umion carregado positivamente e um contra-ion num meio aquoso.

Outros agentes ativos podem ser polarizados ou polarizáveis,isto é, apresentarem uma polaridade numa parte relativamentea uma outra parte. Por exemplo, um agente ativo possuindo umgrupo amino pode tipicamente assumir a forma de um sal deamônio em estado sólido e se dissociar na forma de um ionamônio livre (NH4+) num meio aquoso de pH apropriado.

O termo "agente ativo" pode também se referir aagentes, moléculas, ou compostos eletricamente neutros capa-zes de serem transferidos por meio do fluxo eletro-osmótico.Os agentes eletricamente neutros são tipicamente conduzidospelo fluxo de, por exemplo, um solvente durante a eletrofo-rese. A seleção dos adequados agentes ativos está, portanto,contida na experiência daqueles usualmente versados na téc-nica pertinente.

Em algumas modalidades, um ou mais agentes ativospodem ser selecionados a partir de analgésicos, anestésicos,vacinas anestésicas, antibióticos, adjuvantes, adjuvantesimunológicos, imunogênicos, tolerogênicos, alergênios, ago-nistas de receptor "Toll-like", antagonistas de receptor"Toll-like", imuno-adjuvantes, imuno-moduladores, agentes deimuno-resposta, imuno-estimuladores, imuno-estimuladores es-pecíficos, imuno-estimuladores não específicos, e imuno-supressores, ou combinações desses mencionados.

Exemplos não limitantes de tais agentes ativosincluem lidocaína, articaína, e outros da classe -caína;morfina, hidromorfona, fentanil, oxicodona, hidrocodona,buprenorfina, metadona, e agonistas opióides similares;succinato de sumatriptan, solmitriptan, naratriptan HCl,benzoato de rizatriptan, malato de almotriptan, succinato defrovatriptan e outros agonistas do subtipo receptor 5-hidroxitriptamina 1; resiquimod, imiquidmod, e agonistas TLR7 e 8 similares; domperidona, cloridrato de granisetron,ondansetron e tais fármacps antieméticos; tartarato dezolpidem e agentes indutores do sono similares; L-dopa eoutros medicamentos anti-Parkinson; aripiprazol, olanzapina,quetiapina, risperidona, clozapina,e siprasidona, bem comooutros meurolépticos; fármacos diabéticos tais comoexenatida; bem como peptídeos e proteínas para o tratamentoda obesidade e outros males.

Exemplos não limitantes adicionais de agentesativos anestésicos ou mitignatos da dor incluem ambucaína,ametocaína, isobutil p-aminobenzoato, amolanona, amoxecaína,amilocaína, aptocaína, azacaína, bencaína, benoxinato,benzocaína, N,N-dimetilalanilbenzocaína, N,N-dimetilglicilbenzocaína, glicilbenzocaína, beta-adrenoceptorantagonists betoxicaína, bumecaína, bupivicaina,levobupivicaína, butacaina, butamben, butanilicaína,butetamina, butoxicaína, metabutoxicaína, carbizocaína,carticaína, centbucridina, cepacaina, cetacaína,cloroprocaína, cocaetileno, cocaína, pseudococaína,ciclometicaína, dibucaína, dimetisoquin, dimetocaína,diperodon, diclonina, ecognina, ecogonidina, etilaminobenzoato, etidocaína, euprocin, fenalcomina, fomocaína,heptacaína, hexacaína, hexocaina, hexilcaina, cetocaína,leucinocaina, levoxadrol, lignocaina, lotucaína, marcaína,mepivacaína, metacaína, cloreto de metila, mirtecaína,naepaina, octacaína, ortocaína, oxetazaina, parentoxicaína,pentacaína, fenacina, fenol, piperocaína, piridocaina,polidocanol, policaína, prilocaina, pramoxina, procaina(Novocaína®) , hidroxiprocaína, propanocaína, proparacaína,propipocaina, propoxicaina, pirrocaina, quatacaína,rhinocaina, risocaina, rodocaína, ropivacaína, salicilálcool, tetracaina, hidroxitetracaína, tolicaina,trapencaina, tricaína, trimecaina tropacocaína, zolamina, umsal farmaceuticamente aceitável deles proveniente, emisturas deles provenientes.

Como usado aqui e nas reivindicações, o termo "in-divíduo" se refere geralmente a qualquer hospedeiro, verte-brado, ou invertebrado, e inclui peixes, mamíferos, anfí-bios, répteis, pássaros, e particularmente humanos.

Como usado aqui e nas reivindicações, o termo "a-gonista se refere a um composto que pode combinar com um re-ceptor (por exemplo, um receptor opióide, um receptor "Toll-like", e semelhantes) para produzir uma resposta celular. Umagonista pode ser um ligando que se liga diretamente ao re-ceptor. De modo alternativo, um agonista pode se combinarcom um receptor indiretamente mediante formar um complexo com uma outra molécula que diretamente se ligue ao receptor,ou de outro modo que resulte na modificação de um compostotal que ele diretamente se ligue ao receptor.

Como usado aqui e nas reivindicações, o termo "an-tagonista" se refere a um composto que pode se combinar com um receptor (por exemplo, um receptor opióide, um receptor"Toll-like", e semelhantes) para inibir uma resposta celu-lar. Um antagonista pode ser um ligando que se liga direta-mente ao receptor. De modo alternativo, um antagonista podese combinar com um receptor indiretamente mediante formar um complexo com uma outra molécula que diretamente se ligue aoreceptor, ou de outro modo que resulte na modificação de umcomposto tal que ele diretamente se ligue ao receptor.

Como usado aqui e nas reivindicações, o termo"quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz"inclui uma quantidade eficaz nas dosagens e por períodos detempo necessários, para se conseguir o resultado desejado. Aquantidade eficaz de uma composição contendo um agente far-macêutico pode variar de acordo com fatores tais como estadoda doença, idade, gênero, e peso do indivíduo.

Como usado aqui e nas reivindicações, o termo "a-nalgésico" se refere a um agente que diminua, alivie, redu-za, remedia, ou extingue uma sensação neural em uma área docorpo do indivíduo. Em algumas modalidades, a sensação neu-ral está relacionada a dor, em outros aspectos a sensaçãoneural está relacionada ao desconforto, coceira, queimação,formigamento, tensão, flutuações de temperatura (tais comofebre), inflamação, doloridos, ou outras sensações neurais.

Como usado aqui e nas reivindicações, o termo "a-nestésico" se refere a um agente que produz uma perda rever-sível da sensação numa área do corpo de um indivíduo. Em al-gumas modalidades, o anestésico é considerado ser um "anes-tésico local" pelo fato dele produzir uma perda da sensaçãoapenas numa área particular do corpo de um indivíduo.

Como aqueles usualmente versados na técnica pode-rão identificar, alguns agentes podem atuar como ambos umanalgésico e um anestésico, dependendo das circunstâncias ede outras variáveis incluindo, mas não limitado a, dosagem,método de transferência, condição médica ou tratamento, e daconstituição genética do indivíduo. Adicionalmente, agentesque são tipicamente usados para outros propósitos podem pos-suir propriedades anestésicas locais ou de estabilização damembrana sob certas circunstâncias ou sob condições particu-lares.

Como usado aqui e nas reivindicações, o termo "i-munogênico" se refere a qualquer agente que faça surgir umaimuno-resposta. Exemplos de imunogênicos incluem, mas nãoestão limitados a, peptídeos, proteínas, lipídios, oligonu-cleotídeos (RNA, DNA, etc.) naturais ou sintéticos (incluin-do modificados), substâncias químicas, ou outros agentes.

Como usado aqui e nas reivindicações, o termo "a-lergênio" se refere a qualquer agente que faça surgir umaresposta alérgica. Alguns exemplos de alergênios incluem,mas não estão limitados a, substâncias químicas e plantas,fármacos (tais como antibióticos, soros), alimentos (taiscomo leite, trigo, ovos, etc.), bactérias, vírus, outros pa-rasitas, inalantes (poeira, pólen, perfume, vapores), e/ouagentes físicos (calor, luz, atrito, radiação). Como usadoaqui, um alergênio pode ser um imunogênico.

Como usado aqui e nas reivindicações, o termo "ad-juvante" e quaisquer desvios dele, se refere a um agente quemodifique o efeito de um outro agente ao mesmo tempo em quepossui pouco, se houver, efeito direto quando dado sozinho.Por exemplo, um adjuvante pode aumentar a potência ou a efi-cácia de uma substância farmacêutica, ou um adjuvante podealterar ou influenciar uma imuno-resposta.

Como usado aqui e nas reivindicações, o termo "o-pióide" se refere de modo geral a qualquer agente que se li-gue a e/ou interaja com receptores opióides. Entre as clas-ses de opióides os exemplos incluem peptideos opióides endó-genas, alcalóides do ópio (por exemplo, morfina, codeína, esemelhantes), opióides semi-sintéticos (por exemplo, heroí-na, oxicodona e semelhantes), opióides sintéticos (por exem-plo, buprenorfinomeperidina, fentanil, morfinan, derivadosbenzomorfan, e semelhantes), bem como opióides que possuemestruturas não relacionadas aos alcalóides do ópio (por e-xemplo, petidina, metadona, e semelhantes).

Como usado aqui e nas reivindicações, os termos"veículo", "condutor", "veículo farmacêutico", "veículo far-maceuticamente aceitável", ou "condutor farmaceuticamenteaceitável" podem ser usados de modo intercambiável, e se re-ferem a sólido ou liquido, diluidor ou encapsulante, agentesde carga ou de transporte farmaceuticamente aceitáveis, quesão usualmente empregados na indústria farmacêutica para aprodução de composições farmacêuticas. Exemplos de veículosincluem qualquer líquido, gel, pomada, creme, solvente, di-luente, base fluida de pomada, vesículas, lipossomas, niso-mas, etasomas, transfersomas, virosomas, vesículas tensoati-vos não-iônicos vesículas de tensoativo fosfolipídio, mice-la, e semelhante, que seja adequado para uso no contato como indivíduo.

Em algumas modalidades, o veículo farma-cêutico pode se referir a uma composição que inclua e/outransfira um agente farmacologicamente ativo, mas no geral éconsiderada ser farmacologicamente inativa. Em algumas ou-tras modalidades, o veículo farmacêutico pode ter algum e-feito terapêutico quando aplicado a um local tal como umamembrana mucosa ou pele, mediante prover, por exemplo, pro-teção ao local de aplicação de condições tais como danos,danos posteriores, ou exposição aos elementos. Conseqüente-mente, em algumas modalidades, o veículo farmacêutico podeser usado para a proteção sem um agente farmacológico naformulação.

Os títulos providos aqui são apenas por questõesde conveniência e não interpretam o escopo ou o significadodas modalidades.

As Figuras IA e IB mostram um sistema representa-tivo de transferência iontoforética de fármaco 6 para atransferência de um ou mais agentes ativos a um indivíduo. 0sistema 6 inclui um dispositivo de iontoforese 8 que incluimontagens eletrodo ativo e contra-eletrodo 12, 14, respecti-vamente, e uma fonte de energia 16. As montagens eletrodoativo e contra-eletrodo 12, 14, são eletricamente acopláveisà fonte de energia 16 para fornecer um agente ativo contidona montagem eletrodo ativo 12, por meio de iontoforese, auma interface biológica 18 (por exemplo, uma parte da peleou membrana mucosa). 0 dispositivo de iontoforese 8 pode op-cionalmente incluir um reforço biocompatível 19. Em algumasmodalidades, o reforço biocompatível 19 abriga os dispositi-vos de iontoforese 8. Em algumas outras modalidades, o re-forço biocompatível 19 acopla fisicamente o dispositivo ion-toforese 8 à interface biológica 18 do indivíduo. Em algumasmodalidades, o sistema 6 é configurado para prover transfe-rência de forma transdérmica de um ou mais agentes terapeu-ticamente eficazes a uma interface biológica de um indivíduoe induzir analgesia ou anestesia no indivíduo durante um pe-ríodo de tempo limitado.

Como mostrado nas Figuras 2A e 2B, a montagem ele-trodo ativo 12 pode também compreender, desde um interior 20até um exterior 22 da montagem eletrodo ativo 12: um elemen-to eletrodo ativo 24, um reservatório de eletrólito 26 quearmazena um eletrólito 28, uma membrana interna íon-seletiva30, um ou mais reservatórios internos de agente ativo 34,que armazena um ou mais agentes ativos 36, uma membrana íon-seletiva mais externa opcional 38 que opcionalmente ocultaagentes ativos adicionais 40, e um agente ativo adicionalopcional 42 conduzido por uma superfície externa 44 da mem-brana ion-seletiva mais externa 38. A montagem eletrodo ati-vo 12 pode também compreender um opcional revestimento ex-terno de liberação 46.

Em algumas modalidades, o um ou mais reservatóriosde agente ativo 34 são carregáveis com um veículo e/ou com-posição farmacêutica para transportar, transferir, encapsu-lar, e/ou conduzir o um ou mais agentes ativos 36, 40, 42.Em algumas modalidades, pelo menos um reservatório de agenteativo 34 inclui uma composição farmacêutica para induzir a-nalgesia ou anestesia no indivíduo. A como farmacêutica parainduzir analgesia ou anestesia no indivíduo pode incluir pe-lo menos um agente ativo analgésico ou anestésico em combi-nação com pelo menos um antagonista opióide. Em algumas mo-dalidades a composição farmacêutica inclui pelo menos um oumais agentes terapeuticamente eficazes 36, 40, 42, selecio-nados a partir de um ou mais agonistas opióides. Em algumasmodalidades, a composição farmacêutica inclui pelo menos umou mais agentes ativos terapeuticamente eficazes 36, 40, 42,selecionado a partir de um ou mais antagonistas opióides. Emainda algumas modalidades adicionais, a composição farmacêu-tica inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelomenos um agonista opióide e pelo menos um antagonista opióide.

0 pelo menos um agonista opióide pode serselecionado a partir de peptídeos opióides endógenos,alcalóides do ópio, opióides semi-sintéticos, e opióidestotalmente sintéticos, ou análogos ou derivados, ou saisfarmaceuticamente aceitáveis deles provenientes ou seussolvatos. Em algumas modalidades, o pelo menos um agonistaopióide é selecionado a partir de (5α,7a,8β-(-)-N-metil-N-[7- (1-pirrolidinil)-1- oxaspiro(4, 5)dec-8-il]-benzeno-acetamida (U69, 593)), [D-Ala2, N-Me-Phe4, Gly5-Ol]encefalin(DAMGO) , delta-( [D-Pen2, D-Pen5]-encefalin (DPDPE)),buprenorfina, codeina, dextromoramida, diidrocodeina,fentanil, heroina, hidrocona, hidromorfona, meperidina,metadona, morfina, nicomorfina, ópio, oxicodona,oximmorfona, pentazocina, petidina, propoxifeno, e tilideno,ou seus análogos ou derivados, ou seus sais ou solvatosfarmaceuticamente aceitáveis.

0 pelo menos um antagonista opióide podem serselecionados a partir de [ (-)-(IR,5R,9R)-5,9-dietil-2-(3-furil-metil)-2'-hidróxi-6,7-benzomorfan] (MR2266), ácido[alil]2-tir-alfa-amino-isobutirico (Aib)-Aib-Phe-Leu-OH(ICI-174864), 4-(3-hidroxifenil)-34-dimetil-alfa-fenil-l -piperidinepropanol (LY117413), ββ-Naltrexol, 7-Benzilidenenaltrexona (BNTX), b-funaltrexamina (b-FNA),ciclazocina, ciclorfan, dezocina, diprenorfina, levorfanol,meptazinol, metiodida, metilnaltrexona, nalida, nalmefeno,nalmexona, nalorfina, dicotinato de nalorfina, naloxonazina,naloxona, naltrexona, naltriben (NTB), naltrindol (NTI),isotiocianato de naltrindol (NTII), N-ciclopropilmetil-4,14-dimetoxi-morfinan-6-ona (ciprodima), nor-binaltorfimina(nor-BNI), oxlorfan, nalbufina, e trans-3,4-dimetil-4-fenilpiperidas, ou seus análogos e derivados, ou seus saisou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Em algumas modalidades, o pelo menos um antagonis-ta opióide é selecionado a partir de hidromorfona, ou análo-gos ou derivados, ou seus sais ou solvatos farmaceuticamenteaceitáveis; e o pelo menos um antagonista opióide é selecio-nado a partir de naloxona, naltrexona, nalmefeno, naloxona-zina, NTI, nor-BNI, LY25506, LY9935, LY255582, e LY117413,ou seus análogos e derivados, ou seus sais ou solvatosfarmaceuticamente aceitáveis.

Em algumas modalidades, o pelo menos umantagonista opióide é selecionado a partir de hidromorfona,ou análogos ou derivados, ou seus análogos e derivados, ouseus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis; e o pelomenos um antagonista opióide é selecionado a partir denaloxona, naltrexona, ββ-naltrexol, nalmefeno, enaloxonazina, ou seus análogos e derivados, ou seus sais ousolvatos farmaceuticamente aceitáveis. Em algumasmodalidades, o pelo menos um antagonista opióide éselecionado a partir de paladona, Palladone® SR, Dilaudid® ecloridrato de hidromorfona; e o pelo menos um antagonistaopióide é selecionado de Narcan®, Trexán®, Revex®, Nubian®,cloridrato de nalaxona, cloridrato de naltrexona, cloridratode nalmefeno, e cloridrato de nulbufina. Em algumasmodalidades, o pelo menos um agonista opióide e o pelo menosum antagonista opióide estão presentes em eficazesquantidades eficazes sinérgicas anti-hiperalgésicas.

A composição farmacêutica pode também compreenderpelo menos um agente ativo selecionado a partir de vacinas,antibióticos, adjuvantes, adjuvantes imunológicos, imunogê-nicos, tolerogênicos, alergênios, agonistas de receptor"Toll-like", antagonistas de receptor "Toll-like", imuno-adjuvantes, imuno-moduladores, agentes de imuno-resposta,imuno-estimuladores, imuno-estimuladores específicos, imuno-estimuladores não específicos, e imuno-supressores, ou com-binações desses mencionados.

Em algumas modalidades, a composição farmacêuticapode incluir uma quantidade eficaz de pelo menos um agonistaopióide, pelo menos um antagonista opióide, e pelo menos umagente ativo selecionado de um fármaco antiistamínico, umfármaco vasoconstritor (por exemplo, enefrina, adrenalina,norepinefrina, e semelhantes), um esteróide, e semelhantes.

A composição farmacêutica pode ser útil para otratamento sistêmico de pelo menos uma condição associadacom dor, dor neuropática, dor aguda, dor crônica, ou dor docâncer. Em algumas modalidades, a pelo menos uma condiçãoassociada com dor, dor neuropática, dor aguda, dor crônica,ou dor do câncer inclui: quimioterapia; alcoolismo; amputa-ção; um problema nas costas, pernas, ou quadril; diabetes;um problema do nervo facial; uma infecção por HIV ou AIDS;esclerose múltipla; cirurgia espinal; depressão narcóti-ca/respiratória induzida por opiato; ou desintoxicação dadependência opiato.

0 início da dor aguda induzido por, por exemplo,ferimentos a um tecido resulta tipicamente da estimulaçãodas terminações do nervosas especiais chamadas nociceptores.Os nociceptores respondem a uma variedade de estímulos in-cluindo queimaduras, cortes, infecção, alterações químicas,pressão, e muitas outras sensações que sejam interpretadascomo dor por um indivíduo biológico. Pela eliminação da cau-sa de tal dor nociceptiva e permitir ao processo de cura co-meçar, a sensibilidade e a dor associadas com o ferimento ououtro estímulo tipicamente se dissipam. Embora a dor neuro-pática seja certamente real, a causa pode difícil de ser de-terminada.

A dor neuropática é freqüentemente descrita comotiro, facada, queimadura ou cauterização. Como usado aqui enas reivindicações, tal dor é denominada "dor neuropática".

Condições com as quais a dor neuropática pode estar comumen-te associada incluem, mas não estão limitadas a, herpes-zoster (infecção por vírus herpes zoster; dor pós-herpética); câncer; quimioterapia; alcoolismo; amputação(por exemplo, síndrome de membro fantasma); costas, pernas,e problemas do quadril (ciática); diabetes, problemas donervo facial (neuralgia trigeminal); infecção por HIV ouAIDS; esclerose múltipla; e cirurgia da espinha. A dor crô-nica pode também ocorrer sem qualquer ferimento ou doençaconhecida. Por exemplo, os indivíduos podem experimentar comferimentos ou outros estímulos não evidentes. Em alguns ou-tros casos, os indivíduos podem experimentar dor crônica quepersiste por períodos prolongados incluindo meses, anos, oumesmo décadas. Tal dor resulta predominantemente de danoscom o sistema nervoso central ou periférico.

Embora a causa da dor neuropática possa ser desco-nhecida, ou incontrolável, numa modalidade revelada um tra-tamento pode incluir a administração crônica progressiva defármacos ou outros agentes ativos que melhorem a dor, talcomo agentes analgésicos ativos, agentes anestésicos ativose/ou mitigadores da dor. Tais fármacos ou outros agentes a-tivos podem ser administrados de modo passivo mediante apli-cação de um ou mais dispositivos 8 a uma interface biológica18 (por exemplo, pele ou membrana mucosa) na ou próximo dasáreas onde um indivíduo está experimentando dor neuropática.Uma vez o dispositivo 8 esteja em contato com a interfacebiológica 18, o um ou mais agentes são transferiveis do dis-positivo 8 para sobre ou ao interior da interface biológica18 para exercer seu efeito no alívio da dor. De modo alter-nativo, um ou mais agentes pode ser vantajosamente adminis-trado de modo ativo por meio de um dispositivo 8 através deuma interface biológica 18 e tecido para dentro da circula-ção sistêmica. Conseqüentemente, o agente pode exercer seuefeito terapêutico de modo local e de modo mais amplo. Emuma modalidade, por exemplo, um ou mais agentes ativos sãoadministrados através da parte de área de uma interface bio-lógica a partir da qual eles podem adentrar à corrente san-güínea e serem carreados sistemicamente ao interior de umleito capilar ou de outra vasculatura de uma área que estejaexperimentando dor (por exemplo, dor neuropática e semelhan-tes) . Em certas modalidades, o dispositivo para a adminis-tração ativa de um anestésico ou mitigador da dor é um dis-positivo iontoforético, como descrito em detalhes aqui.

Como usado aqui e nas reivindicações anexas, "cir-culação sistêmica" se refere tipicamente ao movimento dosangue através da parte de um sistema cardiovascular e/ousistema circulatório que carreia o sangue oxigenado proveni-ente do coração para o corpo e o sangue esgotado em oxigêniodo corpo de volta ao coração. Dentro dessa parte do sistemacardiovascular, o sangue pode fluir através de vasos que in-cluem, mas não necessariamente estão limitados a, artérias,arteriola, capilares, vênulas, e veias. A circulação sistê-mica, como usada aqui e nas revestimentos, pode também sereferir ao movimento dos fluidos através de um sistema Iin-fático, o qual coleta linfa proveniente dos tecidos e as re-torna ao sistema circulatório cardiovascular. A linfa tipi-camente se origina a partir do plasma sangüíneo que escapado sistema cardiovascular para dentro dos espaços intra-teciduais. "Transferência sistêmica", como usado aqui e nasreivindicações, se refere ao movimento dos compostos, taiscomo agentes ativos, provenientes de uma posição para umaoutra por meio da circulação sistêmica.

Referindo às Figuras 2A e 2B, a montagem eletrodoativo 12 do dispositivo iontoforético de transferência 8 po-de também compreender um opcional revestimento selante in-terno (não mostrado) entre duas camadas da montagem eletrodoativo 12, por exemplo, entre a membrana íon-seletiva interna30 e o reservatório interno de agente ativo 34. O revesti-mento selante interno, se presente, pode ser removido antesda aplicação do dispositivo iontoforético à superfície bio-lógica 18. Cada um dos elementos ou estruturas acima serádiscutido em detalhes adiante.

Em algumas modalidades, o sistema 6 assume a formade um sistema de iontoforético de transferência de fármacoautônomo. O sistema 6 inclui pelo menos um reservatório deagente ativo 34, uma montagem eletrodo ativo 12 que incluipelo menos um elemento eletrodo ativo 24, e uma fonte de e-nergia 16. 0 pelo menos um reservatório do agente ativo 34inclui uma composição farmacêutica para induzir analgesia ouanestesia no indivíduo. A composição farmacêutica para indu-zir analgesia ou anestesia no indivíduo pode incluir pelomenos um agente ativo analgésico ou anestésico em combinaçãocom pelo menos um antagonista opióide.

0 elemento eletrodo ativo 24 é acoplado eletrica-mente a um primeiro pólo 16a da fonte de energia 16 e posi-cionado na montagem eletrodo ativo 12 para aplicar uma forçaeletromotriz para o transporte do agente ativo 36, 40, 42,por meio dos diversos outros componentes da montagem eletro-do ativo 12. Sob condições usuais de utilização, a magnitudeda força eletromotriz aplicada é geralmente aquela requeridapara transferir o um ou mais agentes ativos de acordo com umprotocolo de dosagem terapêutica efetiva. Em algumas modali-dades, a magnitude é selecionada tal que ela satisfaça ousupere o potencial eletroquímico operacional usualmente emutilização do dispositivo de transferência por iontoforese8.0 pelo menos um elemento eletrodo ativo 24 é operável pa-ra prover uma força eletromotriz para conduzir a composiçãofarmacêutica (que compreende pelo menos um agente ativo a-nalgésico ou anestésico em combinação com o pelo menos umantagonista opióide) para induzir analgesia ou anestesia noindivíduo desde o pelo menos um reservatório do agente ativo34, até a interface biológica 18 do indivíduo.

O elemento eletrodo ativo 24 pode assumir uma va-riedade de formas. Em uma modalidade, o elemento eletrodoativo 24 pode de modo proveitoso assumir a forma de um ele-mento eletrodo ativo de base carbono. Tal pode, por exemplo,compreender múltiplas camadas, por exemplo uma matriz poli-mérica compreendendo carbono e uma folha condutora compreen-dendo fibra de carbono ou papel de fibra de carbono, tal co-mo aquela descrita no pedido pendente de patente Japonesa2004/317317, depositado em 29 de outubro de 2004. Os eletro-dos de base carbono são eletrodos inertes pelo fato de quenão experimentam ou participam por si só nas reações eletro-quimicas. Desse modo, um eletrodo inerte distribui correnteatravés da oxidação ou da redução de umas espécies químicascapazes de aceitar ou doar um elétron no potencial aplicadoao sistema, (por exemplo, gerando íons ou por redução ou o-xidação da água). Exemplos adicionais de eletrodos inertesincluem aço inoxidável, ouro, platina, carbono capacitivo ougrafite.

De modo alternativo, um eletrodo ativo de materialcondutivo de sacrifício, tal como um composto químico ou a-malgama, pode ser também usado. Um eletrodo de sacrifícionão provoca a eletrólise da água, mas pode ser ele própriooxidado ou reduzido. Tipicamente, para um anodo um sal me-tal/metal pode ser empregado. Em um tal caso, o metal podese oxidar a íons metálicos, os quais podem então ser preci- pitados como um sal insolúvel. Um exemplo de tal anodo in-clui um eletrodo Ag/AgCl. A reação reversa ocorre no catodono qual o íon metálico é reduzido e o correspondente anion éliberado a partir da superfície do eletrodo.O reservatório de eletrólito 26 pode ter uma vari-edade de formas incluindo qualquer estrutura capaz de retereletrólito 28, e em algumas modalidades pode ainda ser o e-letrólito 28 propriamente, por exemplo, onde o eletrólito 28está numa forma gel, semi-sólida ou sólida. Por exemplo, oreservatório de eletrólitos 26 pode ter a forma de uma pe-quena bolsa ou outro receptáculo, membrana com poros, cavi-dades, ou interstícios, particularmente onde o eletrólito 28é um líquido.

Em uma modalidade, o eletrólito 28 compreende com-ponentes iônicos ou ionizáveis num meio aquoso, o qual podeatuar para conduzir corrente na direção ou para fora do ele-mento eletrodo ativo. Eletrólitos adequados incluem, por e-xemplo, soluções aquosas de sais. Preferivelmente, o eletró-Iito 28 inclui sais de íons fisiológicos, tais como, sódio,potássio, cloreto, e fosfato. Em algumas modalidades, o umou mais reservatórios de eletrólito 24 inclui um eletrólito28 que compreende pelo menos um antioxidante biologicamentecompatível selecionado a partir de ascorbato, fumarato, Iac-tato, e malato, ou sais deles provenientes.

Uma vez o potencial elétrico seja aplicado, quandoum elemento eletrodo inerte está em uso, água é eletrolisadaem ambas as montagens eletrodo ativo e contra-eletrodo. Emcertas modalidades, tais como quando a montagem eletrodo a-tivo é um anodo, água é oxidada. Como um resultado, oxigênioé removido da água enquanto prótons (H+) são produzidos. Emuma modalidade, o eletrólito 28 pode também compreender umantioxidante. Em algumas modalidades, o antioxidante é sele-cionado a partir de antioxidantes que possuem um potencialmais baixo que aquele de, por exemplo, água. Em tais modali-dades, o antioxidante selecionado é consumido preferentemen-te de se ter a ocorrência da eletrólise da água. Em algumasmodalidades adicionais, uma forma oxidada do antioxidante éusada no catodo e uma forma reduzida do antioxidante é usadano anodo. Exemplos de antioxidantes biologicamente compatí-veis incluem, mas não estão limitadas a, ácido ascórbico(vitamina C), tocoferol (vitamina Ε), ou citrato de sódio.

Como notado acima, o eletrólito 28 pode ter a for-ma de uma solução aquosa alojada dentro de um reservatório26, ou na forma de uma dispersão num hidrogel ou polímerohidrofílico capaz de reter quantidade substancial de água.Por exemplo, um eletrólito adequado pode ter a forma de umasolução de fumarato dissódico 0,5M:ácido poliacrílico0,5M:antioxidante 0,15M.

A membrana interna íon-seletiva 30 está geralmenteposicionada para separar o eletrólito 28 e o reservatóriointerno do agente ativo 34, se uma tal membrana está inclusano dispositivo. A membrana interna íon-seletiva 30 pode tera forma de uma membrana carga-seletiva. Por exemplo, quandoo agente ativo 36, 40, 42 compreende um agente ativo catiô-nico, a membrana interna íon-seletiva 30 pode ter a forma deuma membrana de troca aniônica, seletiva para passar subs-tancialmente anions e bloquear substancialmente cátions. Amembrana interna íon-seletiva 30 pode proveitosamente impe-dir ou inibir a transferência de íons sódio (Na+) do eletró-lito 28, aumentando desse modo a taxa de transferência e/oucompatibilidade biológica do dispositivo de iontoforese 8.

0 reservatório interno de agente ativo 34 está ge-ralmente posicionado entre a membrana interna ion-seletiva30 e a membrana ion-seletiva mais externa 38. O reservatóriointerno de agente ativo 34 pode ter uma variedade de formasincluindo qualquer estrutura capaz de temporariamente retero agente ativo 36. Por exemplo, o reservatório interno deagente ativo 34 pode ter a forma de uma pequena bolsa ou ou-tro receptáculo, uma membrana com poros, cavidades, ou in-tersticios, particularmente onde o agente ativo 36 é um li-quido. O reservatório de agente ativo 34 também pode compre-ender uma matriz gel.

Opcionalmente, uma membrana ion-seletiva mais ex-terna 38 é posicionada geralmente em oposto ao longo da mon-tagem eletrodo ativo 12 a partir do elemento eletrodo ativo24. A membrana mais externa 38 pode, como na modalidade i-lustrada nas Figuras 2A e 2B, tomar a forma de uma membranade troca iônica possuindo poros 48 (apenas uma apresentadanas Figuras 2A e 2B por questões de clareza de ilustração)da membrana ion-seletiva 38 incluindo material ou grupos detroca iônica 50 (apenas três apresentadas nas Figuras 2A e2B por questões de clareza de ilustração). Sob a influênciade uma corrente ou força eletromotriz, o material ou gruposde troca iônica 50 passa substancialmente seletivamente ionsda mesma polaridade como a do agente ativo 36, 40, enquantoque bloqueia substancialmente ions de polaridade oposta.Desse modo, a membrana de troca iônica mais externa 38 écarga-seletiva. Onde o agente ativo 36, 40, 42 é um cátion(por exemplo, lidocaina), a membrana íon-seletiva mais ex-terna 38 pode ter a forma de uma membrana de troca catiônicaque permite desse modo a passagem do agente ativo catiônicoenquanto bloqueia o fluxo de retorno dos anions presentes nainterface biológica, tal como a pele.

A membrana ion-seletiva mais externa 38 pode op-cionalmente abrigar o agente ativo 40. Sem estar limitadopela teoria, os grupos ou material de troca iônica 50 retêmtemporariamente ions da mesma polaridade como a polaridadedo agente ativo em ausência de corrente ou força eletromo-triz e substancialmente libera esses ions quando substituí-dos com ions substitutos de polaridade ou carga iguais sob ainfluência de uma corrente ou força eletromotriz.

De modo alternativo, a membrana íon-seletiva maisexterna 38 pode ter a forma de membrana semi-permeável oumicroporosa a qual é seletiva por tamanho. Em algumas moda-lidades, uma tal membrana semi-permeável pode de modo pro-veitoso abrigar o agente ativo 40, por exemplo, mediante em-pregar o liberável de modo removível revestimento externo deliberação para reter o agente ativo 40 até que o revestimen-to externo de liberação seja removido antes do uso.

A membrana íon-seletiva mais externa 38 pode seropcionalmente pré-carregada com o agente ativo adicional 40,tal como fármacos ou agentes terapêuticos ionizados ou ioni-záveis e/ou fármacos ou agentes terapêuticos polarizados oupolarizáveis. Onde a membrana íon-seletiva mais externa 38 éuma membrana de troca iônica, uma quantidade substancial doagente ativo 40 pode se ligar a grupos de troca iônica 50nos poros, cavidades ou interstícios 48 da membrana íon-seletiva mais externa 38.

0 agente ativo 42 que falha em se ligar aos gruposde material de troca iônica 50 pode aderir à superfície ex-terna 44 da membrana íon-seletiva mais externa 38 como o a-gente ativo 42 adicional. De modo alternativo, ou adicional,o agente ativo adicional 42 pode ser positivamente deposita-do no e/ou aderido a pelo menos uma parte da superfície ex-terna 44 da membrana íon-seletiva mais externa 38, por exem-plo, mediante aspergir, imergir, revestir, eletrostaticamen-te, deposição por vapor, e/ou de outro modo. Em algumas mo-dalidades, o agente ativo adicional 42 pode suficientementecobrir a superfície externa 44 e/ou ser de espessura sufici-ente para formar uma camada distinta 52. Em outras modalida-des, o agente ativo adicional 42 pode não ser suficiente emvolume, espessura, ou cobertura de modo a constituir uma ca-mada num sentido convencional de tal termo.

O agente ativo 42 pode ser depositado numa varie-dade de formas altamente concentradas tais como, por exem-plo, forma sólida, forma de solução quase saturada, ou formagel. Se na forma sólida, uma fonte de hidratação pode serprovida, ou integrada na montagem eletrodo ativo 12,ou apli-cada a partir de seu exterior logo antes do uso.

Em algumas modalidades, o agente ativo 36, o agen-te ativo adicional 40 e/ou o agente ativo adicional 42 podemser composições ou elementos idênticos ou similares. Em ou-tras modalidades, o agente ativo 36, agente ativo adicional40, e/ou agente ativo adicional 42 podem ser composições ouelementos diferentes uns dos outros. Desse modo, um primeirotipo de agente ativo pode ser armazenado no reservatório in-terno de agente ativo 34, enquanto que um segundo tipo deagente ativo pode estar abrigado na membrana ion-seletivamais externa 38. Em uma tal modalidade, ou o primeiro tipoou o segundo tipo de agente ativo pode estar depositado nasuperfície externa 44 da membrana ion-seletiva mais externa38 como o agente ativo adicional 42. De modo alternativo,uma mistura do primeiro e do segundo tipos de agente ativopode estar depositada na superfície externa 44 da membranaion-seletiva mais externa 38 como o agente ativo adicional42. Como uma alternativa adicional, um terceiro tipo de com-posição ou elemento agente ativo pode estar depositada nasuperfície externa 44 da membrana ion-seletiva mais externa38 como o agente ativo adicional 42. Em uma outra modalida-de, um primeiro tipo de agente ativo pode ser armazenado noreservatório interno de agente ativo 34 como o agente ativo36 e abrigado na membrana ion-seletiva mais externa 38 comoo agente ativo adicional 40, enquanto um segundo tipo de a-gente ativo pode estar depositado na superfície externa 44da membrana ion-seletiva mais externa 38 como o agente ativoadicional 42. Tipicamente, em modalidades onde um ou maisagentes ativos diferentes são empregados, os agentes ativos36, 40, 42 serão todos de polaridade comum para impedir osagentes ativos 36, 40, 42 de competirem entre si. Outrascombinações são possíveis.

O revestimento externo de liberação pode geralmen-te estar posicionado revestindo por cima ou recobrindo maisagente ativo 42 conduzido pela superfície externa 44 da mem-brana íon-seletiva mais externa 38. 0 revestimento externode liberação pode proteger o agente ativo adicional 42 e/oua membrana íon-seletiva mais externa 38 durante o armazena- mento, antes da aplicação de uma corrente ou força eletromo-triz. 0 revestimento externo de liberação pode ser um reves-timento seletivamente liberável feito de material à provad'água, tal como revestimentos de liberação comumente asso-ciados com adesivos sensíveis à pressão.

Um meio de acoplamento de interface (não mostrado)pode ser empregado entre a montagem eletrodo e a interfacebiológica 18. O meio de acoplamento de interface pode assu-mir, por exemplo, a forma de um adesivo e/ou gel. O gel podeter a forma de um gel de hidratação. A seleção de géis bioa-desivos está inserido nos conhecimentos daqueles usualmenteversados na técnica pertinente.

Na modalidade ilustrada nas Figuras 2A e 2B, amontagem contra-eletrodo 14 compreende, desde um interior 64até um exterior 66 da montagem contra-eletrodo 14: um ele- mento contra-eletrodo 68, um reservatório eletrólito 70 quearmazena um eletrólito 72, uma membrana íon-seletiva interna74, um reservatório tampão opcional 76 que armazena materialtampão 78, uma opcional membrana íon-seletiva mais externa80, e um opcional revestimento externo de liberação (nãomostrado).

O elemento contra-eletrodo 68 está eletricamenteacoplado a um segundo pólo 16b da fonte de energia 16, o se-gundo pólo 16b possuindo uma polaridade oposta à do primeiropólo 16a. Em uma modalidade, o elemento contra-eletrodo 68 éum eletrodo inerte. Por exemplo, o elemento contra-eletrodo68 pode tomar a forma do elemento eletrodo de base carbonodiscutido acima.

0 reservatório 70 pode tomar uma variedade de for-mas incluindo qualquer estrutura capaz de reter o eletrólito72, e em algumas modalidades pode mesmo ser o eletrólito 72propriamente, por exemplo, onde o eletrólito 72 está numaforma gel, semi-sólido ou sólido. Por exemplo, o reservató-rio eletrólito 70 pode tomar a forma de uma pequena bolsa ououtro receptáculo, ou uma membrana com poros, cavidades, ouinterstícios, particularmente onde o eletrólito 72 é um lí-quido .

O eletrólito 72 está geralmente posicionado entreo elemento contra-eletrodo 68 e a membrana íon-seletiva maisexterna 80, nas proximidades do elemento contra-eletrodo 68.Como descrito acima, o eletrólito 72 pode prover íons ou do-ar cargas para impedir ou inibir a formação de bolhas de gás(por exemplo, hidrogênio ou oxigênio, dependendo da polari-dade do eletrodo) no elemento contra-eletrodo 68 e pode im-pedir ou inibir a formação de ácidos ou bases ou neutralizaros mesmos, o que pode melhorar a eficiência e/ou reduzir opotencial quanto à irritação da interface biológica 18.

A membrana íon-seletiva interna 74 está posiciona-da entre e/ou separa, o eletrólito 72 do material tampão 78.A membrana íon-seletiva interna 74 pode ter a forma de umamembrana carga-seletiva, tal como a ilustrada membrana detroca iônica que substancialmente permite passagens de íonsde uma primeira polaridade ou carga enquanto que bloqueiasubstancialmente a passagem de ions ou de cargas de uma se-gunda polaridade, oposta. A membrana ion-seletiva interna 74irá tipicamente passar ions de polaridade ou carga opostaàquela passada pela membrana ion-seletiva mais externa 80enquanto que substancialmente bloqueia ions de polaridade oucarga igual. De modo alternativo, a membrana ion-seletivainterna 7 4 pode ter a forma de uma membrana semi-permeávelmicroporosa que é seletiva com base no tamanho.

A membrana ion-seletiva interna 74 pode prevenir atransferência de elementos ou compostos indesejáveis paradentro do material tampão 78. Por exemplo, a membrana ion-seletiva 74 pode prevenir ou inibir a transferência de ionshidroxila (OH-) ou cloreto (C1-) proveniente do eletrólito72 para dentro do material tampão 78.

O opcional reservatório tampão 76 está dispostogeralmente entre o reservatório eletrólito e a membrana ion-seletiva mais externa 80. 0 reservatório tampão 76 pode teruma variedade de formas capazes de reter temporariamente omaterial tampão 78. Por exemplo, o reservatório tampão 76pode tomar a forma de uma cavidade, uma membrana porosa, ougel. O material tampão 78 pode fornecer ions para transfe-rência através da membrana ion-seletiva mais externa 42 paraa interface biológica 18. Conseqüentemente, o material tam-pão 78 pode compreender, por exemplo, um sal (por exemplo,NaCl).

A membrana ion-seletiva mais externa 80 da monta-gem contra-eletrodo 14 pode tomar uma variedade de formas.Por exemplo, a membrana ion-seletiva mais externa 80 podeter a forma de uma membrana de troca iônica carga-seletiva.Tipicamente, a membrana ion-seletiva mais externa 80 da mon-tagem contra-eletrodo 14 é seletiva a ions com uma carga oupolaridade oposta àquela da membrana ion-seletiva mais ex-terna 38 da montagem eletrodo ativo 12. A membrana' ion-seletiva mais externa 80 é, portanto, uma membrana de trocaiônica, que substancialmente passa anions e bloqueia cá-tions, prevenindo desse modo o refluxo dos cátions proveni-entes da interface biológica. Exemplos de adequadas membra-nas de troca iônica incluem as membranas anteriormente dis-cutidas .

De modo alternativo, a membrana ion-seletiva maisexterna 80 pode tomar a forma de uma membrana semi-permeávelque substancialmente passa e/ou bloqueia ions com base notamanho ou peso molecular do ion.

O revestimento externo de liberação (não mostrado)pode geralmente estar posicionado revestindo por cima ou re-cobrindo uma superfície externa 84 da membrana ion-seletivamais externa 80. O revestimento externo de liberação podeproteger a membrana ion-seletiva mais externa 80 durante oarmazenamento, antes da aplicação de uma corrente ou forçaeletromotriz. O revestimento externo de liberação pode serum revestimento seletivamente liberável de mata à provad'água, tal como revestimentos de liberação comumente asso-ciados com adesivos sensíveis à pressão. Em algumas modali-dades, o revestimento externo de liberação pode ser coexten-sivo com o revestimento externo de liberação (não mostrado)da montagem eletrodo ativo 12.

0 dispositivo de iontoforese 8 pode também compre-ender um material inerte de moldagem 86 adjacente aos ladosexpostos das diversas outras estruturas que formam as monta-gens eletrodo ativo e contra-eletrodo 12, 14. 0 material demoldagem 8 6 pode proporcionar de modo vantajoso proteção am-biental para as diversas estruturas das montagens eletrodoativo e contra-eletrodo 12, 14. 0 envelopamento das monta-gens eletrodo ativo e contra-eletrodo 12, 14 é um materialcarcaça 90.

Como mais bem visto na Figura 2B, as montagens e-letrodo ativo e contra-eletrodo 12, 14 estão posicionadas nainterface biológica 18. 0 posicionamento da interface bioló-gica pode fechar o circuito, permitindo seja aplicada a cor-rente e/ou força eletromotriz para fluir de um pólo 16a dafonte de energia 16 até o outro pólo 16b, por meio da monta-gem eletrodo ativo, interface biológica 18 e montagem con-tra-eletrodo 14.

Em uso, a membrana ion-seletiva eletrodo ativamais externa 38 pode ser colocada diretamente em contato coma interface biológica 18. De modo alternativo, um meio deacoplamento de interface (não mostrado) pode ser empregadoentre a membrana ion-seletiva eletrodo ativa mais externa 22e a interface biológica 18. 0 meio de acoplamento de inter-face pode tomar, por exemplo, a forma de um adesivo e/ougel. 0 gel pode ter, por exemplo, a forma de um gel de hi-dratação ou um hidrogel. Se usado, o meio de acoplamento deinterface deve ser permeável pelo agente ativo 36, 40, 42.Em algumas modalidades, a fonte de energia 16 éselecionada para prover voltagem, corrente, e/ou duração su-ficientes para garantir a transferência do um ou mais agen-tes ativos 36, 40, 42 desde o reservatório 34 e através deuma interface biológica (por exemplo, membrana) para confe-rir o desejado efeito fisiológico. A fonte de energia 16 po-de tomar a forma de uma ou mais células de bateria química,super- ou ultra-capacitores, células combustíveis, célulassecundárias, células secundárias de película fina, células botão, células íon-lítio, células zinco-ar, células níquel-hidreto metálico, e semelhantes. A fonte de energia 16 pode,por exemplo, prover uma voltagem de 12,8 V DC, com tolerân-cia de 0,8 V DC, e uma corrente de 0,3 mA. A fonte de ener-gia 16 pode ser seletivamente, eletricamente acoplada às montagens eletrodo ativo e contra-eletrodo 12, 14, por meiode um circuito de controle, por exemplo, através de faixasde fibra de carbono. 0 dispositivo de iontoforese 8 pode in-cluir elementos de circuitos discretos e/ou integrados paracontrolar a voltagem, corrente, e/ou energia transferida pa- ra as montagens eletrodo 12, 14. Por exemplo, o dispositivode iontoforese 8 pode incluir um diodo para prover uma cor-rente constante aos elementos eletrodo 24, 68.

Com sugerido acima, o um ou mais agentes ativos36, 40, 42 podem tomar a forma de um ou mais fármacos ou ou-tros agentes terapêuticos iônicos, catiônicos, ionizáveis,e/ou neutros. Conseqüentemente, os pólos ou terminais dafonte de energia 16 e a seletividade das membranas íon-seletivas mais externas 38, 80 e as membranas íon-seletivasmais internas 30, 74 são selecionadas de modo conseqüente.

Durante a iontoforese, a força eletromotriz atra-vés das montagens eletrodos, como descrito, leva a uma mi-gração de moléculas carregadas do agente ativo, leva a umamigração de moléculas carregadas do agente ativo, bem comoions e outros componentes carregados, através da interfacebiológica para dentro do tecido biológico. Essa migração po-de levar à acumulação de agentes ativos, ions, e/ou outroscomponentes carregados contidos no tecido biológico além dainterface. Durante a iontoforese, em adição à migração dasmoléculas carregadas em resposta às forças repulsivas, exis-te também um fluxo eletroosmótico de solvente (por exemplo,água) através dos eletrodos e da interface biológica paradentro do tecido. Em certas modalidades, o fluxo eletroosmó-tico de solvente melhora a migração de ambas as moléculascarregadas e não carregadas. A migração estimulada por meiodo fluxo eletroosmótico de solvente pode ocorrer particular-mente com o aumento do tamanho da molécula.

Em certas modalidades, o agente ativo pode ser umamolécula de peso molecular maior. Em certos aspectos, a mo-lécula pode ser um polieletrólito polar. Em alguns outrosaspectos, a molécula pode ser lipofilica. Em certas modali-dades, tais moléculas podem estar carregadas, podem ter umabaixa carga liquida, ou pode estar não carregadas sob asconcentrações dentro do eletrodo ativo. Em certos aspectos,tais agentes ativos podem migrar de modo deficiente sob asforças iontoforéticas repulsivas, em contraste à migraçãodos agentes ativos menores altamente carregados sob a influ-ência dessas forças. Esses agentes ativos de pesos molecula-res maiores podem ser, desse modo, transportados através dainterface biológica para dentro dos tecidos subjacentes pri-mordialmente por meio do fluxo eletroosmótico do solvente.

Em certas modalidades, os agentes ativos polieletroliticosde alto peso molecular podem ser proteínas, polipeptídios,ou ácidos nucléicos. Em outras modalidades, o agente ativopode estar misturado com um outro agente para formar um com-plexo capaz de ser transportado através da interface bioló-gica por mio de um dos métodos motrizes descritos acima.

Em algumas modalidades, o sistema de transferênciade fármaco de modo transdérmico 6 inclui um dispositivo detransferência de fármaco de modo iontoforético 8, para pro-porcionar transferência de modo transdérmico de um ou maisagentes ativos 36, 40, 42 a uma interface biológica 18. 0dispositivo de transferência 8 inclui a montagem eletrodoativo 12 que inclui pelo menos um reservatório de agente a-tivo e pelo menos um elemento eletrodo ativo operável paraprover uma força eletromotriz para conduzir um agente ativoa partir do pelo menos um reservatório de agente ativo. 0dispositivo de transferência 8 pode incluir uma montagemcontra-eletrodo 14 que inclui pelo menos um elemento contra-eletrodo 68, e uma fonte de energia 16 acoplada eletricamen-te a pelo menos um dos elementos eletrodo ativo e a pelo me-nos um dos elementos contra-eletrodo 20, 68. Em algumas mo-dalidades, a transferência iontoforética do fármaco 8 podetambém incluir um ou mais agentes ativos 36, 40, 42 carrega-do no pelo menos um reservatório do agente ativo 34.Como mostrado na Figura 2C, o dispositivo detransferência 8 pode também incluir um substrato 10 que in-clui uma pluralidade de microagulhas 17 em comunicação flui-da com a montagem eletrodo ativo 12, e posicionada entre amontagem eletrodo ativo 12 e a interface biológica 18. Osubstrato 10 pode estar posicionado entre a montagem eletro-do ativo 12 e a interface biológica 18. Em algumas modalida-des, o pelo menos um elemento eletrodo ativo 20 é operávelpara prover uma força eletromotriz para conduzir o agenteativo 36, 40, 42 desde pelo menos um reservatório de agenteativo 34, através da pluralidade de microagulhas 17, e paraa interface biológica 18.

Como mostrado nas Figuras 3A e 3B, o substrato 0inclui um primeiro lado 102 e um segundo lado 104 em opostoao primeiro lado 102. 0 primeiro lado do substrato 10 incluiuma pluralidade de microagulhas 17 que se projetam para foraa partir do primeiro lado 102. As microagulhas 17 podem serindividualmente providas ou formadas como parte de um oumais arranjos. Em algumas modalidades, as microagulhas 17são integralmente formadas a partir do substrato 10. As mi-croagulhas 17 podem tomar uma forma sólida e permeável, e/ouforma sólida e não-permeável. Em algumas outras modalidades,microagulhas sólidas, não-permeáveis podem também compreen-der sulcos ao longo de suas faces externas para ajudar natransferência transdérmica de um ou mais agentes ativos. Emalgumas outras modalidades, as microagulhas 17 podem tomar aforma de microagulhas ocas. Em algumas modalidades, as mi-croagulhas ocas podem estar preenchidas com material de tro-ca iônica, materiais ion-seletivos, materiais permeáveis,materiais semi-permeáveis, materiais sólidos, e semelhantes.

As microagulhas 17 são usadas, por exemplo, paratransferir uma variedade de composições, moléculas, compos-tos, agentes ativos farmacêuticos, e semelhantes a um orga-nismo vivo através da interface biológica, tal como pele oumembrana mucosa. Em certas modalidades, as composições far-macêuticas, moléculas, compostos, agentes ativos, e seme-lhantes podem ser transferidas para ou através da interfacebiológica. Por exemplo, na transferência de composições far-macêuticas, moléculas, compostos, agentes ativos, e seme-lhantes através da pele, o comprimento das microagulhas 17,ou individualmente ou em arranjos 100a, 100b, e/ou a profun-didade da inserção pode ser usada para controlar se a admi-nistração de uma composição farmacêutica, moléculas, compos-tos, agentes ativos e similares é apenas na epiderme, atra-vés da epiderme até a derme, ou subcutânea. Em certas moda-lidades, a microagulha 17 pode ser útil para a transferênciade agentes ativos de alto peso molecular, tal como aquelesque compreendem proteínas, peptídeos e/ou ácidos nucléicos,e suas correspondentes composições. Em certas modalidades,por exemplo, onde o fluido é uma solução iônica, as microa-gulhas 17 podem prover continuidade elétrica entre a fontede energia 16 e as pontas das microagulhas 17. Em algumasmodalidades, as microagulhas 17, seja individualmente ou emarranjos 100a, 100b, podem ser usadas para dispensar, trans-ferir, e/ou amostrar fluidos através das aberturas ocas, a-través dos materiais sólidos permeáveis ou semi-permeáveis,ou por meio das ranhuras externas. As microagulhas 17 podemtambém ser usadas para dispensar, transferir, e/ou amostrarcomposições farmacêuticas, moléculas, compostos, agentes a-tivos, e semelhantes por meio de métodos iontoforéticos, co-mo revelado aqui.

Conseqüentemente, em certas modalidades, por exem-plo, uma pluralidade de microagulhas 17 num arranjo 100a,1OOb podem estar vantajosamente formada numa superfície maisexterna de contato de interface biológica de um sistema detransferência transdérmica de fármaco 6. Em algumas modali-dades, as composições farmacêuticas, moléculas, compostos,agentes ativos, e semelhantes transferidos ou amostradospor um tal sistema 6 podem compreender, por exemplo, agentesativos de alto peso molecular, tal como proteínas, peptí-deos, e/ou ácidos nucléicos.

Em algumas modalidades, uma pluralidade de microa-gulhas 17 pode ter a forma de um arranjo de microagulhas100a, 100b. 0 arranjo de microagulhas 100a, 100b pode estardisposto numa variedade de configurações e padrões incluin-do, por exemplo, um retângulo, um quadrado, um círculo (comomostrado na Figura 3A) , um triângulo, um polígono, formasregulares ou irregulares, e semelhantes. As microagulhas 17e os arranjos de microagulhas 100a, 100b podem ser fabrica-dos a partir de uma variedade de materiais, incluindo mate-riais cerâmicos, elastômeros, epóxi foto-resistente, vidro,polímeros de vidro, materiais vidro/polímero, metais (porexemplo, cromo, cobalto, ouro, molibdênio, níquel, aço ino-xidável, titânio, aço tungstênio, e semelhantes), plásticosmoldados, polímeros, polímeros biodegradáveis, polímerosnão-biodegradáveis, polímeros orgânicos, polímeros inorgâni-cos, silicone, dióxido de silício, poli-silicone, borrachasde silicone, polímeros orgânicos de base silício, materiais supercondutores (por exemplo, bolachas de supercondutor, esemelhantes), e semelhantes, bem como suas combinações, com-pósitos, e/ou ligas. Técnicas para a fabricação das raicroa-gulhas 17 são bem conhecidas na arte e incluem, por exemplo,eletrodeposição, eletrodeposição por sobre moldes poliméri-cos esculpidos a laser, cortes laser e eletro-polimento, mi-cro-usinagem a laser, micro-usinagem de superfície, litogra-fia leve, litografia por raios-X, técnicas LIGA (por exem-plo, litografia raios-X, eletro-chapeamento e moldagem),moldagem por injeção, métodos convencionais de fabricação de base silicone (por exemplo, cauterização de plasta indutiva-mente acoplada, cauterização a úmido, e cauterização isotró-pica e anisotrópica, cauterização isotrópica soliconada,cauterização anisotrópica siliconada, cauterização anisotró-pica GaAs, cauterização íon-reativa profunda, cauterização isotrópica siliconada, micro-usinagem mássica siliconada, esemelhantes), tecnologia de semicondutores simetria/óxidometálico complementar (CMOS), técnicas de exposição a raios-X profundo, e semelhantes. Ver. por exemplo, as PatentesU.S. Nos. 6.256.533; 6.312.612; 6.334.856; 6.379.324; 6.451.240; 6.471.903; 6.503.231; 6.511 .463; 6.533.949;6.5 65.532; 6.603.987; 6.611.7 07; 6.663.820; 6.7 67.341 ;6.7 90.372; 6.815.360; 6.881.203; 6.908.453; e 6.939.311.Parte, ou a totalidade das orientações aqui podem ser apli-cadas aos dispositivos microagulhas, sua fabricação, e seuuso em aplicações iontoforéticas. Em algumas técnicas, ascaracterísticas físicas das microagulhas 17 dependem de, porexemplo, das condições de anodização (por exemplo, densidadede corrente, tempo de cauterização, concentração de HF, tem-peratura, ajustes de indução, e semelhantes) bem como pro-priedades de substrato (por exemplo, a densidade de dopagem,orientação da dopagem, e semelhantes) .

As microagulhas 17 podem ser dimensionadas e con-figuradas para penetrar as camadas externas da pele para au-mentar sua permeabilidade e o transporte transdérmico dascomposições farmacêuticas, moléculas, compostos, agentes a-tivos, e semelhantes. Em algumas modalidades as microagulhas17 são dimensionadas e configuradas com a apropriada geome-tria e suficiente resistência para se inserir numa interfacebiológica (por exemplo, a pele ou a membrana mucosa de umindivíduo ou semelhante), e desse modo aumentar uma trans-interface (por exemplo, transdérmica) de transporte das com-posições farmacêuticas, moléculas, compostos, agentes ati-vos, e semelhantes.

A Figura 4 mostra um método representativo 400 pa-ra o tratamento sistêmico de pelo menos uma condição associ-ada com dor, dor neuropática, dor aguda, dor crônica, ou dorde câncer.

Em 402, o método inclui contatar uma posição numainterface biológica 18 com um dispositivo de transferênciaiontoforética de fármaco 8 que inclui uma montagem eletrodoativo 12 possuindo pelo menos um reservatório de agente ati-νο 34. 0 pelo menos um reservatório de agente ativo 34 in-clui uma composição farmacêutica que inclui pelo menos umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonistaopióide e pelo menos um antagonista opióide.

Em algumas modalidades, o pelo menos um agonistaopióide é selecionado a partir de peptideos opióides endóge-nos, alcalóides do ópio, opióides semi-sintéticos, e opiói-des totalmente sintéticos, ou seus análogos ou derivados, ouseus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Em algumas modalidades, o pelo menos um agonistaopióide é selecionado a partir de (5α,7a,8β-(-)-N-metil-N-[7-(1-pirrolidinil)-1-oxaspiro(4, 5)dec-8-il]-benzeno-acetamida (1169, 593)), [D-Ala2, N-Me-Phe4, Gly5-Ol] encefalin(DAMGO), delta-( [D-Pen2, D-Pen5]-encefalin (DPDPE)),buprenorfina, codeina, dextromoramida, diidrocodeina,fentanil, heroina, hdrocodona, hidromorfona, meperidina,metadona, morfina, nicomorfina, opio, oxicodona, oximorfona,pentazocina, petidina, propoxifeno, e tilidina, ou seus aná-logos ou derivados, ou seus sais ou solvatos farmaceutica-mente aceitáveis.

Em algumas modalidades, o pelo menos umantagonista opióide é selecionado de [(-)-(l R,5R,9R)-5,9-dietil-2-(3-furil-metil)-2'-hidróxi-6,7- benzomorfan](MR2266), ácido [allil]2-tir-alfa-amino-isobutírico (Aib)-Aib-Fe-Leu-OH (ICI-174864), 4-(3-hidroxifenil)-34-dimetil-alfa-fenil-1- piperidinapropanol (LI117413), δβ-Naltrexol,7-Benzilidenenaltrexona (BNTX), b-funaltrexamina (b-FNA),ciclazocina, ciclorfan, dezocina, diprenorfina, levorfanol,meptazinol, metiodide, metilnaltrexona, nalida, nalmefeno,nalmexona, nalorfina, dicotinato de nalorfina, naloxonazina,naloxona, naltrexona, naltriben (NTB), naltrindol (NTI),isocianato de naltrindol (NTII), N-ciclopropilmetil-4,14-dimetoxi-morfinan-6-one (ciprodima), nor-binaltorfimina(nor-BNI), oxllorfan, nalbufina, e trans-3,4-dimetil-4-fenilpiperidas, ou seus análogos ou derivados, ou seus saisou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Em algumas modalidades,o pelo menos um antagonistaopióide é selecionado de hidromorfona, ou seus análogos ouderivados, ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente acei-táveis; e o pelo menos um antagonista opióide é selecionadode naloxona, naltrexona, nalmefeno, naloxonazina, NTI, nor-BNI, LY25506, LY9935, LY255582, e LY117413, ou seus análogosou derivados, ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente a-ceitáveis.

Em algumas modalidades, o pelo menos umantagonista opióide é selecionado de hidromorfona, ou seusanálogos ou derivados, ou seus sais ou solvatosfarmaceuticamente aceitáveis; e o pelo menos um antagonistaopióide é selecionado de naloxona, naltrexona, ββ-naltrexol,nalmefeno, e naloxonazina, ou seus análogos ou derivados, ouseus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Emalgumas modalidades, o pelo menos um antagonista opióde éselecionado de paladona, Palladone® SR, Dilaudid® ecloridrato de hidromorfona; e o pelo menos um antagonistaopióide é selecionado de Narcan®, Trexan®, Revex®, Nubian®,cloridrato de nalaxona, cloridrato de naltrexona, cloridratode nalmefeno, e cloridrato de nulbufina.

Em ainda algums modalidades adicionais, o pelomenos um agonista opióide e o pelo menos um antagonistaopióide estão presentes em quantidades sinérgicas anti-hiperalgésicas.

Em algumas modalidades, a pelo menos uma condiçãoassociada com dor, dor neuropática, dor aguda, dro crônica,ou dor de câncer inclui: quimioterapia; alcoolismo; amputa-ção (por exemplo dor de membro fantasma); um problema nascostas, pernas, ou quadril (ciática); diabetes; um problemado nervo facial (neuralgia trigeminal); uma infecção por HIVou AIDS; esclerose múltipla; cirurgia espinal; depressãonarcótica/respiratória induzida por opiato; ou desintoxica-ção da dependência opiato.

Em algumas modalidades, a composição farmacêuticaadicionalmente compreende pelo menos um agente ativo sele-cionado de vacinas, antibióticos, adjuvantes, adjuvantesimunológicos, imunogênicos, tolerogênicos, alergênios, ago-nistas de receptor "Toll-like", antagonistas de receptor"Toll-like", imuno-adjuvantes, imuno-moduladores, agentes deimuno-resposta, imuno-estimuladores, imuno-estimuladores es-pecíficos, imuno-estimuladores não específicos, e imuno-supressores, ou combinações desses mencionados.

Em 404, o método também inclui aplicar uma quanti-dade suficiente de corrente à montagem eletrodo ativo 12 pa-ra administrar de modo transdérmico uma quantidade terapeu-ticamente eficaz da composição farmacêutica compreendendo aquantidade terapeuticamente eficaz do pelo menos um agonistaopióide e do pelo menos antagonista opióide. Em algumas mo-dalidades, aplicar uma quantidade suficiente de corrente àmontagem eletrodo ativo 12 compreende prover uma suficientevoltagem e corrente durante um intervalo de tempo, à monta-gem eletrodo ativo 12, para transferir uma quantidade tera-peuticamente eficaz da composição farmacêutica que compreen-de a quantidade terapeuticamente eficaz do pelo menos um a-gonista opióide e do pelo menos um antagonista opióide, apartir do pelo menos um reservatório de agente ativo 34 atéo local na interface biológica 18. Em algumas modalidades,aplicar uma quantidade suficiente de corrente compreendeprover uma voltagem e corrente suficientes durante um inter-valo de tempo à montagem eletrodo ativo 12 para substancial-mente conseguir transferência prolongada ou transferênciacontrolada da composição farmacêutica que compreende a quan-tidade terapeuticamente eficaz do pelo menos um agonista o-pióide e do pelo menos um antagonista opióide, durante umperíodo prolongado de tempo, de modo a produzir terapia a-nestésica, analgésica, ou anti-hiperalgésica num indivíduo.

A Figura 5 mostra um método representativo 500 deinduzir anestesia, analgesia, ou anti-hiperalgesia em um in-divíduo .

Em 502, o método inclui posicionar um eletrodo a-tivo e um contra-eletrodo de um dispositivo de transferênciaiontoforética numa interface biológica do indivíduo. Em al-gumas modalidades, o dispositivo de transferência iontoforé-tica de fármaco 8 é operável para a transferência de formaiontoforética de uma composição farmacêutica que compreendeuma quantidade eficaz de pelo menos um agonista opióide epelo menos um antagonista opióide.

Em 504, o método adicionalmente inclui transferirde modo iontoforético uma quantidade sinérgica indutora deanestesia, indutora de analgesia, ou indutora de uma anti-hiperalgesia de uma composição farmacêutica compreendendopelo menos um agonista opióide e pelo menos um antagonistaopióide.

A Figura 6 mostra um método representativo 600 detratar dependência opiato e/ou fazer surgir um estado subs-tancialmente livre de opiato num indivíduo com necessidadedisso.

Em 602, o método inclui contatar um local numa in-terface biológica 18 do indivíduo com uma transferência ion-toforética de fármaco 8 operável para transferir de modo i-ontoforético uma composição farmacêutica compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antago-nista opióide.

Em 604, o método adicionalmente inclui transferirde modo transdérmico uma quantidade terapeuticamente eficazda composição farmacêutica compreendendo a quantidade tera-peuticamente eficaz do pelo menos um antagonista opióide.

Em 606, o método adicionalmente inclui prover vol-tagem e corrente suficientes para transferir a quantidadeterapeuticamente eficaz da composição farmacêutica compreen-dendo a quantidade terapeuticamente eficaz do pelo menos umantagonista opióide ao local na interface biológica 18 doindivíduo, de modo a fazer surgir o estado substancialmentelivre de opiato.

A Figura 7 mostra um método representativo 600 dométodo de tratar depressão narcótico/respiratória induzidapor agonista opiato em um indivíduo com necessidade disso.

Em 702, o método inclui contatar um local numa in-terface biológica 18 do indivíduo com um dispositivo detransferência iontoforética de fármaco 8 operável paratransferir de forma iontoforética uma com farmacêutica com-preendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelomenos um antagonista opióide.

Em 704, o método adicionalmente inclui transferirde forma transdérmica uma quantidade terapeuticamente eficazda composição farmacêutica que compreende a quantidade tera-peuticamente eficaz do pelo menos um antagonista opióide.

A Figura 8 mostra um gráfico Tempo (minuto) vs.Fármaco Transportado ^g) para a transferência de hidromor-fona através da pele humana de acordo com uma modalidade i-lustrada. Uma montagem de célula Franz usando dermatomedica-mento para pele humana como a barreira à câmara central foiusada para demonstrar o transporte através da pele humana. Ahidromorfona foi diluída em água a 1 mg/mL e colocada emcontato com o lado anódico de um dispositivo de transferên-cia iontoforética 8. Uma densidade de corrente de 0,33mA/cm2 foi aplicada à célula e momentos definidos foram to-mados como demonstrados no gráfico Tempo (minuto) vs. Fárma-co Transportado ^g). As amostras foram analisadas quanto àpresença de hidromorfona e marcados como uma função do tem-po .Como mostrado na Figura 9, a análise do espectrode massa foi realizada em amostras de soro de porcos da ín-dia em seguida da transferência iontoforética da hidromorfo-na de acordo com uma modalidade ilustrada. 250 μΐ, de plasmaforam combinados com 1,25 mL de tampão borato (11 g de bora-to de sódio e 6,5 g de ácido bórico por litro de água) a pH8,9. 5 ng de padrão interno (hidromorfona-d6) foram acres-centados e misturados. Tubos SPE (Varian Inc. Harbor City,CA) foram preparados através da lavagem com 2 mL de metanolseguido por 2 mL de água deionizada. As amostras foram apli-cadas e puxadas através de vácuo. Os tubos SPE foram em se-guida lavados com 2 mL de água deionzada, 2 mL de acetato deamônio 10 mM pH = 4, e 2 mL de metanol. Os tubos SPE foramem seguida secados sob alto vácuo por 5 minutos. 0 materialfoi eluído com 2 mL de cloreto de metileno:álcool isopropí-lico:hidróxido de amônio 80:20:2. 0 eluente foi evaporado a40 °C sob uma corrente de ar. 0 resíduo foi em seguida re-constituído em 75 μL de HPLC fase móvel e injetado numa co-luna HPLC. HPLC-MS é uma Agilent Technologies (Paio Alto,CA.) série 1100 incluindo bomba binária, módulo de desgasei-ficação, auto-amostrador, compartimento coluna, e espectrô-metro de massa. A coluna foi uma Zorbax SB-C18 150 mm χ 2,1mm χ 5 μ (Agilent Technologies, Palo Alto, CA.). A colunafoi mantida a 30 0C. A fase movei consistiu de acetato deamônio 10 mM pH=4:acetonitrila 91:9. A velocidade de fluxofoi de 0,25 mL/min. 0 espectrometro de massa foi operado nomodo ESI+ usando monitoramento selecionado (SIM) para máximasensibilidade. Os íons monitorados foram m/z 286 parahidromorfona e m/ζ 292 para hidromorfona-dô. 0 limiteinferior de quantizacao desse ensaio é 0,2 ng/mL e o limiteinferior de detecao é 0,1 ng/mL com base num tamanho deamostra de 0,25 mL.

A Figura 10 mostra um gráfico Tempo (minuto) vs.hidromorfona (ng/mL) de um experimento in vivo em porco daíndia de acordo com uma modalidade ilustrada. Para oeletrodo, uma base de carbono em filme de polietileno foiusada. O material de reforço da atadura foi da 3M (reforçomédico espuma de poliolefina de célula fechada, produto #9773). O material do reservatório era tecido de poliéster(Textile Development Associates, #PETNF322.3030), 17 mmdiâmetro, e 2 mm de espessura nominal. Os discos foramespecialmente tratados através de saturacao com solução 2%p/v de hidroxipropil celulose (Klucel, MF Pharm, HerculesCorp.) e secados num forno de convecção. A solução detransferência foi preprada através da dissolução de 21 mg decloridrato de hidromorfona (Sigma Chemical Co., Lot #024K1167) em 10 mL de solução tampão contendo 0,155 M deascorbato de Na, pH 4,55) para produzir uma concentraçãofinal de 2,1 mg/mL (ascorbato de sódio USP, SpectrumChemical Co., Product # S1349, Lot # UH0989 e ácidoascórtico USP, Spectrum Chemical Co., Product #AS105, Lot #UI0026). A solução contra-eletrodo foi fumarato dissódico0, 5 M (Fluka, Product # 47970, Lot # 443411/1). Todas assoluções tampão e de fármaco foram feitas no mesmo dia doexperimento. A atadura foi feita mediante colocar o eletrodoimpresso em tela (TTI) nas costas do material de reforço.Sobre este, duas camadas de material de reforço com furos de17 mm puncionados para cobrir o eletrodo de carbono foramcolocados. Nos furos, discos do reservatório tratado por HPCforam colocados. Uma alíquota (325 μΐ*) de um ou outro o fár-maco ou a contra-solução foi colocado no reservatório apro-priado e deixado para hidratar o tecido de poliéster reves-tido. (No caso das ataduras de controle, solução tampão as-corbato sozinha foi usada no lado de transferência). Apóshidratação (~2 minutos), o papel de transferência do materi-al espumado de reforço foi removido e o disco do reservató-rio foi coberto por uma membrana hidrofílica protetora. Umoutro revestimento de papel de ligação (3M) foi em seguidacolocado sobre os reservatórios até utilização.

As ataduras foram acionadas por potentios-tat/galvanostat (Solartron Analytical Model 1480) de 8 ca-nais correndo software de teste de células (Solartron Analy-tical) para controle instrumental e aquisição de dados. 0eletrodo de transferência de fármaco foi conectado ao anodo( + ) e o contra-eletrodo foi conectado ao catodo (-) . A cor-rente foi transferida sob um protocolo de corrente controla-da a 1 mA (área de atadura 2,27 cm2, densidade de corrente0,44 mA/cm2) por 45 minutos de duração. 0 instrumento captu-rou a queda de voltagem total através da atadura refletindoa soma das voltagens (resistência à passagem de corrente)através de cada eletrodo, a pele em ambas as interfaces e otecido subjacente. As amostras foram coletadas nos momentosindicados e analisadas como mostrado na Figura 10.

A descrição acima das modalidades ilustradas, in-cluindo o que está descrito no Resumo, não é pretendida serexaustiva ou limitar as reivindicações às formas precisasreveladas. Embora modalidades e exemplos específicos sejamdescritos aqui para propósitos ilustrativos, diversas modi-ficações equivalentes podem ser feitas sem se afastar do es-pírito e escopo do revestimento, como será identificado poraqueles usualmente versados na técnica pertinente. As orien-tações providas aqui podem ser aplicadas a outros sistemas edispositivos de transferência de agentes, não necessariamen-te ao sistema e dispositivo representativo de agente ativopor iontoforese descrito aqui de modo geral. Por exemplo,algumas modalidades podem incluir estrutura adicional. Porexemplo, algumas modalidades podem incluir um circuito ousubsistema de controle para controlar a voltagem, corrente,ou energia aplicada aos elementos eletrodo ativo e contra-eletrodo 20, 68. Também, por exemplo, algumas modalidadespodem incluir uma camada interface interposta entre a mem-brana íon-seletiva eletrodo-ativo mais externa 22 e a inter-face biológica 18. Algumas modalidades podem compreendermembranas íon-seletivas adicionais, membranas de troca iôni-ca, membranas semi-permeáveis e/ou membranas porosas, bemcomo reservatórios adicionais para eletrólitos e/ou tampões.

Diversos hidrogéis eletricamente condutivos sãoconhecidos e usados na área médica para proporcionar uma in-terface elétrica para a pele de um indivíduo ou dentro de umdispositivo para acoplar estímulo elétrico no indivíduo. Oshidrogéis hidratam a pele, protegendo desse modo contraqueimaduras devido à estimulação elétrica através do hidro-gel, ao mesmo tempo em que incha a pele e permite uma trans-ferência mais eficiente de um componente ativo. Exemplos detais hidrogéis são revelados nas Patentes U.S. Nos.6.803.420; 6.576.712; 6.908.681 ; 6.596.401; 6.329.488;6.197.324; 5.2 90.585; 6.7 97.27 6; 5.800.685; 5.660.17 8;5.573.668; 5.536.768; 5.489.624; 5.362.420; 5.338.490; e5.240.995, aqui incorporadas por referência em suastotalidades. Exemplos adicionais de tais hidrogéis sãorevelados nos pedidos de Patente U.S. Nos. 2004/166147;2004/105834; e 2004/247655, aqui incorporados por referênciaem suas totalidades. As marcas comerciais dos diversoshidogéis e folhas de hidrogéis incluem CorplexTM pelaCorium, TegagelTM pela 3M, PuraMatrixTM pela BD; VigilonTMpela Bard; ClearSiteTM pela Conmed Corporation; FlexiGelTMpela Smith & Nephew; Derma-GelTM pela Medline; Nu-GelTM pelaJohnson & Johnson; e CuragelTM pela Kendall, ou filmes deacrylhydrogel disponíveis da Sun Contact Lens Co., Ltd.

Em certas modalidades, compostos ou composiçõespodem ser transferidos por um dispositivo de iontoforese quecompreende uma montagem eletrodo ativo e uma montagem con-tra-eletrodo, eletricamente acoplada a uma fonte de energiapara transferir um agente ativo para dentro, ou através deuma interface biológica. A montagem eletrodo ativo inclui oseguinte: um primeiro elemento eletrodo conectado a um ele-trodo positivo da fonte de energia; um reservatório de agen-te ativo que possui uma solução de fármaco que está em con-tato com o primeiro elemento eletrodo e ao qual é aplicadauma voltagem por meio do primeiro elemento eletrodo; um ele-mento de contato da interface biológica, o qual pode ser umarranjo de microagulhas e está colocado contra a superfíciefrontal do reservatório do agente ativo; e uma primeira co-bertura ou recipiente que acomodam esses elementos. A monta-gem contra-eletrodo inclui o seguinte: um segundo elementoeletrodo conectado a um eletrodo negativo da fonte de volta-gem; uma segunda parte de sustentação que segura um eletró-lito que está em contato com o segundo elemento eletrodo eao qual voltagem é aplicado por meio do segundo elemento e-letrodo; e uma segunda cobertura ou recipiente que acomodaesses elementos.

Em certas modalidades, compostos ou composiçõespodem ser transferidas por um dispositivo de iontoforese quecompreende uma montagem eletrodo ativo e uma montagem con-tra-eletrodo, eletricamente acoplada a uma fonte de energiapara transferir um agente ativo para, para dentro, ou atra-vés de uma interface biológica. A montagem eletrodo ativoinclui o seguinte: um primeiro elemento eletrodo conectado aum eletrodo positivo da fonte de voltagem; um primeiro re-servatório de eletrólito que possui um eletrólito que estáem contato com o primeiro elemento eletrodo e ao qual é a-plicada uma voltagem por meio do primeiro elemento eletrodo;uma primeira membrana de troca iônica que está colocada nasuperfície frontal da primeira parte que sustenta o eletró-lito; um reservatório de agente ativo que é colocado contraa superfície frontal da primeira membrana de troca iônica;um elemento de contato com a interface biológica, que podeser um arranjo de microagulhas e está colocada contra a su-perficie frontal do reservatório de agente ativo; e uma pri-meira cobertura ou recipiente que acomoda esses elementos. Amontagem contra-eletrodo inclui o seguinte: um segundo ele-mento eletrodo conectado a um eletrodo negativo da fonte de voltagem; uma segunda parte que sustenta eletrólito que pos-sui um eletrólito que está em contato com o segundo elementoeletrodo á qual é aplicada uma voltagem por meio do segundoelemento eletrodo; uma membrana de troca catiônica que estácolocada na superfície frontal do segundo reservatório deeletrólito; um terceiro reservatório de eletrólito que estácolocado contra a superfície frontal da membrana de trocacatiônica e segura um eletrólito ao qual uma voltagem é a-plicada pelo segundo elemento eletrodo por meio da segundaparte que sustenta eletrólito e a membrana de troca catiôni- ca; uma segunda membrana de troca aniônica colocada contra asuperfície frontal do terceiro reservatório de eletrólito; euma segunda cobertura ou recipiente que acomoda esses ele-mentos .

As diversas modalidades descritas acima podem es- tar combinados para proporcionar modalidades adicionais. Atotalidade das Patentes U.S., publicações de pedidos de Pa-tentes U.S., patentes estrangeiras, pedidos de patentes es-trangeiras e publicações de não patentes referidos nessa es-pecificação e/ou listadas na Folha de Dados do Pedido são aqui incorporadas por referência, em suas totalidades, in-cluindo, mas não limitadas a: Pedido de Patente Japonesa No.de Série H03-86002, depositado em 27 Março, 1991 , possuindoPublicação Japonesa No. H04-297277, issued on Março 3, 2000as Japanese Patent No. 3040517;

Pedido de Patente Japonesa No. de Série 11-033076,depositado em 10 Fevereiro, 1999, possuindo PublicaçãoJaponesa No. 2000-229128;

Pedido de Patente Japonesa No. de Série 11-033765,depositado em 12 Fevereiro, 1999, possuindo PublicaçãoJaponesa No. 2000-229129;

Pedido de Patente Japonesa No. de Série 11-041415,depositado em 19 Fevereiro, 1999, possuindo PublicaçãoJaponesa No. 2000-237326;

Pedido de Patente Japonesa No. de Série 11-041416,depositado em 19 Fevereiro, 1999, possuindo PublicaçãoJaponesa No. 2000-237327;

Pedido de Patente Japonesa No. de Série 11-042752,depositado em 22 Fevereiro, 1999, possuindo PublicaçãoJaponesa No. 2000-237328;

Pedido de Patente Japonesa No. de Série 11-042753,depositado em 22 Fevereiro, 1999, possuindo PublicaçãoJaponesa No. 2000-237329;

Pedido de Patente Japonesa No. de Série 11-099008,depositado em 6 Abril, 1999, possuindo Publicação JaponesaNo. 2000-288098;

Pedido de Patente Japonesa No. de Série 11-099009,depositado em 6 Abril, 1999, possuindo Publicação JaponesaNo. 2000-288097;

PCT patent application WO 2002JP4696, depositadoem 15 de maio, 2002, possuindo Publicação PCT No.W003037 425;U.S. patent application Serial No. 10/488970,depositado em Março 9, 2004;

Japanese patent application 2004/317317,depositado em 29 de outubro, 2004;

U.S. provisional patent application Serial No.60/627,952, depositado em 16 Novembro, 2004;

Pedido de Patente Japonesa No. de Série 2004-347814, depositado em 30 Novembro, 2004;

Pedido de Patente Japonesa No. de Série 2004-357313, depositado em 9 Dezembro, 2004;

Pedido de Patente Japonesa No. de Série 2005-027748, depositado em 3 Fevereiro, 2005;

Pedido de Patente Japonesa No. de Série 2005-081220, depositado em 22 Março, 2005;

Pedido de Patente Provisória U.S. No. 60/722,136depositado em 30 Setembro, 2005;

Pedido de Patente Provisória U.S. No. 60/754,688depositado em 29 Dezembro, 2005;

Pedido de Patente Provisória U.S. No. 60/755,199depositado em 30 Dezembro, 2005; e

Pedido de Patente Provisória U.S. No. 60/755,401depositado em 30 Dezembro, 2005.

Aqueles versados na técnica pertinente poderão fa-cilmente perceber que a presente revelação compreende méto-dos de tratar um indivíduo por meio de quaisquer composiçõese/ou métodos descritos aqui.

Aspectos das diversas modalidades podem ser modi-ficados, se necessário, para empregar sistemas, circuitos econceitos das diversas patentes, pedidos e publicações paraproporcionar mais modalidades adicionais, incluindo aquelaspatentes e aplicações identificadas aqui. Embora algumas mo-dalidades possam incluir a totalidade das membranas, reser-vatórios e outras estruturas discutidas acima, outras moda-lidades podem omitir algumas das membranas, reservatórios,ou outras estruturas. Ainda outras modalidades podem empre-gar adicionais de membranas, reservatórios, e estruturasdescritas de modo geral aqui. Mesmo as modalidades adicio-nais podem omitir algumas das membranas, reservatórios e es-truturas descritas acima embora empregando adicionais demembranas, reservatórios e estruturas descritas de modo ge-ral aqui.

Essas e outras alterações podem ser feitas à luzda descrição detalhada apresentada acima. No geral, nas rei-vindicações apresentadas adiante, os termos usados não sãopara serem considerados serem limitantes das modalidades es-pecificas reveladas nas especificações e reivindicações, masdeverão ser consideradas incluir a totalidade dos sistemas,dispositivos e/ou métodos que operem de acordo com as rei-vindicações. Conseqüentemente, a invenção não está limitadapela revelação, mas ao contrário disso, seu escopo é deter-minado inteiramente pelas reivindicações apresentadas adiante.

Claims (21)

1. Método para tratamento sistêmico de pelo menosuma condição com dor, dor neuropática, dor aguda, dor crôni-ca, ou dor de câncer, CARACTERIZADO pelo fato de que compre-ende:contatar um local numa interface biológica com umdispositivo de transferência de fármaco de forma iontoforé-tica, o dispositivo de transferência de fármaco de forma i-ontoforética compreendendo uma montagem eletrodo ativo quepossui pelo menos um reservatório de agente ativo, o pelomenos um reservatório de agente ativo incluindo uma composi-ção farmacêutica compreendendo pelo menos uma quantidade te-rapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista opióide epelo menos um antagonista opióide; eaplicar uma quantidade suficiente de corrente àmontagem eletrodo ativo para administrar de modo transdérmi-co uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição far-macêutica compreendendo a quantidade terapeuticamente eficazdo pelo menos um agonista opióide e do pelo menos um antago-nista opióide.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que aplicar uma quantidade sufi-ciente de corrente à montagem eletrodo ativo compreende:prover suficiente voltagem, corrente, ou correntedurante um intervalo predeterminado de tempo à montagem ele-trodo ativo para transferir uma quantidade terapeuticamenteeficaz da composição farmacêutica que compreende a quantida-de terapeuticamente eficaz do pelo menos um agonista opióidee o pelo menos um antagonista opióide, desde o pelo menos umreservatório de agente ativo até o local sobre a interfacebiológica.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que uma suficiente quantidade decorrente compreende:prover uma suficiente voltagem e corrente duranteum intervalo de tempo à montagem eletrodo ativo para subs-tancialmente conseguir transferência prolongada ou transfe-rência controlada da composição farmacêutica que compreendea quantidade terapeuticamente eficaz do pelo menos um ago-nista opióide e do pelo menos um antagonista opióide, duran-te um período prolongado de tempo, de modo a produzir tera-pia anestésica, analgésica, ou anti-hiperalgésica num indi-víduo.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um agonista opi-óide é selecionado a partir de peptídeos opióides endógenos,alcalóides do ópio, opióides semi-sintéticos, e opióidestotalmente sintéticos, ou análogos ou derivados, ou saisfarmaceuticamente aceitáveis deles provenientes ou seussolvatos.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um agonistaopióide é selecionado a partir de (5α,7α,8β-(-)-N-metil-N-[7-(1-pirrolidinil)-1-oxaspiro(4,5)dec-8-il]-benzeno-acetamida (U69, 593)), [D-Ala2, N-Me-Phe4, Gly5-Ol] encefalin(DAMGO), delta-( [D-Pen2,D-Pen5]-encefalin (DPDPE)),buprenorfina, codeína, dextromoramida, diidrocodeína,fentanil, heroína, hidrocona, hidromorfona, meperidina,metadona, morfina, nicomorfina, ópio, oxicodona,oximmorfona, pentazocina, petidina, propoxifeno, e tilideno,ou seus análogos ou derivados, ou seus sais ou solvatosfarmaceuticamente aceitáveis.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um antagonistaopióide é selecionado a partir de [ (-)-(IR,5R,9R)-5, 9-dietil-2-(3-furil-metil)-2'-hidróxi-β,7-benzomorfan](MR2266), ácido [alil]2-tir-alfa-amino-isobutírico (Aib)-Aib-Phe-Leu-OH (ICI-174864), 4-(3-hidroxifenil)-34-dimetil-alfa-fenil-1 - piperidinepropanol (LY117413), ββ-Naltrexol,- 7-Benzilidenenaltrexona (BNTX), b-funaltrexamina (b-FNA),ciclazocina, ciclorfan, dezocina, diprenorfina, levorfanol,meptazinol, metiodida, metilnaltrexona, nalida, nalmefeno,nalmexona, nalorfina, dicotinato de nalorfina, naloxonazina,naloxona, naltrexona, naltriben (NTB), naltrindol (NTI),isotiocianato de naltrindol (NTII), N-ciclopropilmetil-4,14-dimetoxi-morfinan-6-ona (ciprodima), nor-binaltorfimina(nor-BNI), oxlorfan, nalbufina, e trans-3,4-dimetil-4-fenilpiperidas, ou seus análogos' e derivados, ou seus saisou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um antagonistaopióide é selecionado a partir de hidromorfona, ou análogosou derivados, ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente a-ceitáveis; e o pelo menos um antagonista opióide é selecio-nado a partir de naloxona, naltrexona, nalmefeno, naloxona-zina, NTI, nor-BNI, LY25506, LY9935, LY255582, e LY117413,ou seus análogos e derivados, ou seus sais ou solvatosfarmaceuticamente aceitáveis.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um antagonistaopióide é selecionado a partir de hidromorfona, ou análogosou derivados, ou seus análogos e derivados, ou seus sais ousolvatos farmaceuticamente aceitáveis; e o pelo menos umantagonista opióide é selecionado a partir de naloxona,naltrexona, ββ-naltrexol, nalmefeno, e naloxonazina, ou seusanálogos e derivados, ou seus sais ou solvatosfarmaceuticamente aceitáveis.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um antagonistaopióide é selecionado a partir de paladona, Palladone® SR,Dilaudid® e cloridrato de hidromorfona; e o pelo menos umantagonista opióide é selecionado de Narcan®, Trexan®,Revex®, Nubian®, cloridrato de nalaxona, cloridrato denaltrexona, cloridrato de nalmefeno, e cloridrato denulbufina.

10. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que a pelo menos uma condição as-sociada com dor, dor neuropática, dor aguda, dor crônica, oudor do câncer inclui: quimioterapia; alcoolismo; amputação;um problema nas costas, pernas, ou quadril; diabetes; umproblema do nervo facial; uma infecção por HIV ou AIDS; es-clerose múltipla; cirurgia espinal; depressão narcóti-ca/respiratória induzida por opiato; ou desintoxicação dadependência opiato.

11. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende pe-lo menos um agente ativo selecionado de vacinas, antibióti-cos, adjuvantes, adjuvantes imunológicos, imunogênicos, to-lerogênicos, alergênios, agonistas de receptor "Toll-like",antagonistas de receptor "Toll-like", imuno-adjuvantes, imu-no-moduladores, agentes de imuno-resposta, imuno-estimuladores, imuno-estimuladores específicos, imuno-estimuladores não específicos, e imuno-supressores, ou com-binações desses mencionados.

12. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um agonista opi-óide e o pelo menos um antagonista opióide estarem presentesem quantidades sinérgicas anti-hiperalgésicas eficazes.

13. Sistema autônomo de transferência iontoforéti-ca de fármaco para prover transferência transdérmica de umou mais agentes ativos para uma interface biológica de umindivíduo e induzir analgesia ou anestesia no indivíduo du-rante um período limitado de tempo, CARACTERIZADO pelo fatode que compreende:pelo menos um reservatório do agente ativo, o pelomenos um reservatório do agente ativo incluindo uma composi-ção farmacêutica para induzir analgesia ou anestesia no in-divíduo, a composição farmacêutica para induzir analgesia ouanestesia no indivíduo compreendendo pelo menos um agenteativo analgésico ou anestésico em combinação com pelo menosum antagonista opióide;uma montagem eletrodo ativo que inclui pelo menosum elemento eletrodo ativo, o pelo menos um elemento eletro-do ativo operável para prover uma força eletromotriz paraconduzir a composição farmacêutica para induzir analgesia ouanestesia no indivíduo compreendendo o pelo menos um agenteativo analgésico ou anestésico em combinação com o pelo me-nos um antagonista opióide, proveniente do pelo menos um re-servatório de agente ativo, para a interface biológica doindivíduo;uma fonte de energia acoplada eletricamente à mon-tagem eletrodo ativo, a fonte de energia operável para for-necer uma força eletromotriz à montagem eletrodo ativo; eum reforço biocompatível configurado para confinaro pelo menos um reservatório de agente ativo e a montagemeletrodo ativo.

14. Sistema, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um agonista opi-side é selecionado a partir de peptídeos opióides endógenos,alcalóides do ópio, opióides semi-sintéticos, e opióidestotalmente sintéticos, ou análogos ou derivados, ou saisfarmaceuticamente aceitáveis deles provenientes ou seussolvatos.

15. Sistema, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um antagonistaopióide é selecionado a partir de naloxona, naltrexona, 6β-naltrexol, nalmefeno, e naloxonazina, ou seus análogos ederivados, ou seus sais ou solvatos farmaceuticamenteaceitáveis.

16. Sistema, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um antagonistaopióide é selecionado a partir de hidromorfona, ou análogosou derivados, ou seus análogos e derivados, ou seus sais ousolvatos farmaceuticamente aceitáveis; e o pelo menos umantagonista opióide é selecionado a partir de naloxona,naltrexona, ββ-naltrexol, nalmefeno, e naloxonazina, ou seusanálogos e derivados, ou seus sais ou solvatosfarmaceuticamente aceitáveis.

17. Sistema,, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que a fonte de energia inclui pe-lo menos uma de uma célula de bateria química, super- ou ul-tra-capacitor, célula combustível, célula secundária, célulade e célula níquel-hidreto metálico.

18. Sistema, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende:um circuito operável para gerenciar um ciclo obri-gatório associado com a transferência de uma quantidade te-rapeuticamente eficaz da composição farmacêutica para indu-zir analgesia ou anestesia no indivíduo que compreende o pe-lo menos um agente ativo analgésico ou anestésico em combi-nação com o pelo menos um antagonista opióide durante um pe-ríodo predeterminado.

19. Sistema, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que o sistema é operável paratransferir de forma transdérmica o pelo menos um agonistaopióide e o pelo menos um antagonista opióide em quantidadessinérgicas anti-hiperalgésicas eficazes.

20. Sistema, de acordo com a reivindicação 13,,CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende:uma superfície adesiva externa para acoplar fisi-camente o sistema autônomo de transferência de fármaco deforma iontoforética à interface biológica do indivíduo.

21. Sistema, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende:um controlador acoplado eletricamente à fonte deenergia;uma montagem contra-eletrodo que inclui pelo menosum elemento contra-eletrodo acoplado eletricamente à fontede energia; eum ou mais reservatórios de eletrólito, o um oumais reservatórios de eletrólito incluindo um eletrólitocompreendendo pelo menos um antioxidante biologicamente com-patível selecionado de ascorbato, fumarato, lactato, e mala-to, ou seus sais.