BR122024017810A2

BR122024017810A2 - Derivado deuterado de um composto modulador do regulador de condutância transmembrana na fibrose cística, seu uso, e composições farmacêuticas

Info

Publication number: BR122024017810A2
Application number: BR122024017810-9A
Authority: BR
Inventors: Alexander Russell Abela; Timothy Alcacio; Corey Anderson; Paul Timothy Angell; Minson Baek; Jeremy J. Clemens; Thomas Cleveland; Lori Ann Ferris; Jan Grootenhuis Peter Diederik; Raymond Stanley Gross; Anton Gulevich; Sara Sabina Hadida Ruah; Clara Kuang-Ju Hsia; Robert M. Hughes; Pramod Virupax Joshi; Ali Keshavarz-Shokri; Ping Kang; Paul John Krenitsky; Haripada Khatuya; Mark Thomas Miller
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date: 2016-12-09
Filing date: 2017-12-08
Publication date: 2024-10-08

Abstract

"DERIVADO DEUTERADO DE UM COMPOSTO MODULADOR DO REGULADOR DE CONDUTÂNCIA TRANS- MEMBRANA NA FIBROSE CÍSTICA, SEU USO, E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS". A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis deles, derivados deuterados de qual-quer um dos acima expostos, e metabólitos de qualquer um dos acima expostos. São também divulgadas composições farmacêuticas compre-endendo os mesmos, métodos de tratamento de fibrose cística usando os mesmos, e métodos para a sua produção. São também divulgadas as formas de estado sólido do Composto 1 e sais e solvatos do mesmo.

Description

[001] É aqui divulgado um modulador do Regulador de Condu- tância Transmembrana na Fibrose Cística (CFTR), composições farmacêuticas contendo o modulador, métodos de tratamento da fibrose cística e um processo para fabricar o modulador.

[002] A fibrose cística (FC) é uma doença genética recessiva que afeta aproximadamente 70.000 crianças e adultos em todo o mundo. Apesar do progresso no tratamento da FC, não há cura.

[003] Em pacientes com FC, mutações em CFTR expressas en- dogenamente nos epitélios respiratórios levam à redução da secreção do ânion apical, causando um desequilíbrio no transporte de íons e fluidos. A diminuição resultante no transporte de ânions contribui para o aumento da acumulação de muco no pulmão e infecções microbianas que acabam por causar a morte em pacientes com FC. Além da doença respiratória, os pacientes com FC tipicamente sofrem de problemas gastrointestinais e insuficiência pancreática que, se não forem tratados, resultam em morte. Além disso, a maioria dos homens com fibrose cística é infértil e a fertilidade é reduzida entre as mulheres com fibrose cística.

[004] A análise de sequências do gene CFTR revelou uma variedade de mutações causadoras de doenças (Cutting, GR et al. (1990) Nature 346: 366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61: 863: 870; e Ke- rem, BS. et al. (1989) Science 245: 1073-1080; Kerem, BS et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Até o momento, mais de 2.000 mutações no gene da FC foram identificadas; atualmente, o banco de dados CFTR2 contém informações sobre apenas 322 dessas mutações identificadas, com evidências suficientes para definir 281 mutações como causadoras de doenças. A mutação causadora da do-ença mais prevalente é uma deleção da fenilalanina na posição 508 da sequência de aminoácidos CFTR, e é comumente referida como a mu-tação F508del. Essa mutação ocorre em aproximadamente 70% dos casos de fibrose cística e está associada à doença grave.

[005] A deleção do resíduo 508 em CFTR impede que a proteína nascente se enovele corretamente. Isso resulta na incapacidade da pro-teína mutante de sair do retículo endoplasmático (ER) e trafegar para a membrana plasmática. Como resultado, o número de canais CFTR para transporte de ânions presentes na membrana é muito menor do que o observado em células que expressam CFTR do tipo selvagem, isto é, CFTR sem mutações. Além do tráfico comprometido, a mutação resulta em falha na abertura do canal. Juntos, o número reduzido de canais na membrana e o bloqueio defeituoso levam à redução do ânion e ao transporte de fluidos através dos epitélios. (Quinton, PM (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Os canais que são defeituosos devido à mutação F508del ainda são funcionais, embora menos funcionais do que os canais CFTR de tipo selvagem. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Pasyk e Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Além de F508del, outras mutações causadoras de doença em CFTR que resultam em tráfego defeituoso, síntese, e/ou bloqueio de canal podem ser reguladas positiva ou negativamente para alterar a secreção de ânions e modificar a progressão e/ou severidade da doença.

[006] O CFTR é um canal aniônico mediado por cAMP/ATP que é expresso em uma variedade de tipos de células, incluindo células epi- teliais absortivas e secretoras, onde regula o fluxo de ânions através da membrana, bem como a atividade de outros canais iônicos e proteínas. Nas células epiteliais, o funcionamento normal do CFTR é fun damental para a manutenção do transporte de eletrólitos por todo o corpo, incluindo o tecido respiratório e digestivo. O CFTR é composto por aproximadamente 1480 aminoácidos que codificam uma proteína que é constituída por uma repetição em cadeia de domínios trans- membranares, cada um contendo seis hélices transmembranares e um domínio de ligação a nucleotídeos. Os dois domínios transmembrana- res estão ligados por um (R) domínio regulador polar grande com múltiplos sítios de fosforilação que regulam a atividade do canal e o tráfego celular.

[007] O transporte de cloreto ocorre pela atividade coordenada de ENaC e CFTR presentes na membrana apical e na bomba Na+-K+- ATPase e canais Cl- expressos na superfície basolateral da célula. O transporte ativo secundário de cloreto do lado luminal leva ao acúmulo de cloreto intracelular, que pode então deixar passivamente a célula através dos canais Cl-, resultando em um transporte vetorial. O arranjo do cotransportador Na+/2Cl-/K+, da bomba Na+-K+-ATPase e dos canais basolaterais de K+ na superfície basolateral e CFTR no lado luminal coordenam a secreção de cloreto via CFTR no lado luminal. Como a água provavelmente nunca é ativamente transportada, seu fluxo através dos epitélios depende de pequenos gradientes osmóticos tran- sepiteliais gerados pelo fluxo de sódio e cloreto.

[008] Por conseguinte, existe uma necessidade de novos tratamentos de doenças mediadas por CFTR.

[009] São aqui divulgados novos compostos, incluindo compostos de Fórmulas (I) - (VI) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Por exemplo, os compostos de Fórmula (I) podem ser representados como: um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos, em que: - um de Y1 e Y2 é N e o outro é CH; - X é escolhido entre os grupos O, NH e N,N(C1-C4 alquila); - R1 é -(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7, - cada R2 é independentemente escolhido de hidrogênio; halogênios; ciano; hidróxi; grupos C1-C2 alcóxi; e grupos C1-C2 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de entre halogênios, hidróxi e grupos C3-5 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substi- tuintes, cada um selecionado independentemente entre grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil halogenados e halogênios; - cada R3 é independentemente escolhido a partir de grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais grupos hi- droxila, ou opcionalmente dois R3, geminais juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-4 cicloalquila; - cada R4 é escolhido independentemente de halogênios; - R5 é escolhido de hidrogênio e grupos C1-C4 alquil; - cada R6 é selecionado independentemente entre halogê- nios, ciano, hidróxi, hidroximetila, grupos C1-C2 alcóxi, grupos C1-C2 alquila e grupos C1-C2 alquila halogenados; - R7 é escolhido de hidrogênio; halogênios; ciano; grupos C1-C2 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituin- tes, cada um independentemente escolhido de halogênios e hidróxi; e grupos C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um independentemente escolhido de grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquile halogênios; - k é 0 ou 1; - r é 0 ou 1; - m é 0, 1, 2 ou 3; - p é 0, 1 ou 2; e - q é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8.

[0010] Também são aqui divulgadas composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um dos novos compostos aqui divulgados e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável deste, composições essas que podem incluir ainda pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo adicional e/ou pelo menos um carreador. São também divulgados métodos de tratamento da fibrose cística da doença mediada por CFTR compreendendo a administração de pelo menos um dos novos compostos aqui divulgados e/ou pelo menos um sal farmaceuti- camente aceitável deste, opcionalmente como parte de uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um componente adicional, a um sujeito disso necessitado.

[0011] São também divulgados métodos de tratar a doença mediada por CFTR, fibrose cística, compreendendo administrar pelo menos um dos novos compostos aqui divulgados e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável deste, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-di-hidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2- metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (Composto II) e N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida (Composto III), opcionalmente como parte de pelo menos uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um com-ponente adicional, a um paciente necessitado.

[0012] Também aqui divulgado é o Composto 1: N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi) pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida.

[0013] Também são aqui divulgadas composições farmacêuticas do Composto 1, e suas formas, que podem incluir pelo menos um in-grediente farmacêutico ativo adicional e pelo menos um carreador, e métodos de tratamento da doença fibrose cística mediada por CFTR, compreendendo administrar o Composto 1 a um sujeito disso necessi-tado. Um processo de produção do Composto 1 é também divulgado.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0014] A FIG. 1 mostra as estruturas de exemplos não limitativos de novos compostos divulgados aqui.

[0015] A FIG. 2 é uma XRPD da Forma A do Composto 1.

[0016] A FIG. 3 é uma XRPD experimental da Forma A do Com posto 1 (topo) comparado com uma XRD calculada (parte inferior), que é calculada a partir de um único dado de cristal.

[0017] A FIG. 4 é uma sobreposição da XRPD experimental e calculada da Forma A do Composto 1 da FIG. 3.

[0018] A FIG. 5 é uma XRPD da dispersão seca por pulverização (SDD) de 50% em peso do Composto 1 com HPMCAS-HG.

[0019] A FIG. 6 é um espectro de MDSC de uma SDD de 50% em peso do Composto 1 com HPMCAS-HG.

[0020] A FIG. 7 é uma lista representativa de mutações no CFTR.

[0021] A FIG. 8 é um espectro de RMN de Carbono 13 no estado sólido da Forma A do Composto 1, com MAS girando a 12,5 kHz, refe- renciado contra adamantano 29,5 ppm, a 275 K. O espectro foi tomado em um Bruker 400MHz WB SSRMN; BH085908; ativo V019431 (console), V015741 (ímã).

[0022] A FIG. 9 é um espectro de RMN de Fluorina-19 da Forma A do Composto 1, com MAS girando a 12,5 kHz, referenciado contra adamantano 29,5 ppm, a 275 K. O espectro foi tomado em uma Bruker 400MHz WB SSRMN, BH085908; ativo V019431 (console), V015741 (imã).

[0023] A FIG. 10 mostra um gráfico de bolas e varetas da Forma A cristalina do Composto 1.

[0024] A FIG. 11 mostra um gráfico de TGA da Forma A cristalina do Composto 1.

[0025] A FIG. 12 mostra um gráfico de sorção dinâmica de vapor (DVS) da Forma A cristalina do Composto 1.

[0026] A FIG. 13 mostra um difratograma de raios X de pó da Forma M cristalina do Composto 1.

[0027] A FIG. 14 mostra um difratograma de raios X de pó da Forma E cristalina do Composto 1.

[0028] A FIG. 15 mostra um difratograma de raios X em pó da Forma X cristalina de um sal de potássio do Composto 1.

[0029] A FIG. 16 mostra um difratograma de raios X de pó da Forma Y cristalina de um sal de sódio do Composto 1.

[0030] A FIG. 17 mostra um difratograma de raios X de pó da Forma P2 cristalina do Composto 1.

Definições

[0031] Como aqui utilizado, o termo "alquila" refere-se a um hidro- carboneto alifático saturado, ramificado ou não ramificado contendo átomos de carbono (tal como, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 átomos de carbono). Os grupos alquila podem ser substituídos ou não substituídos.

[0032] O termo "alcóxi", tal como aqui utilizado, refere-se a uma alquila ou cicloalquila ligada covalentemente a um átomo de oxigênio. Grupos alcóxi podem ser substituídos ou não substituídos.

[0033] Como aqui utilizado, "cicloalquila" refere-se a um grupo hi- drocarboneto não aromático cíclico, bicíclico, tricíclico ou policíclico tendo 3 a 12 carbonos (tal como, por exemplo 3-10 carbonos). Os grupos "cicloalquila" englobam anéis monocíclico, bicíclico, tricíclico, com ponte, fundido e espiro, incluindo anéis mono espiro e diespiro. Exemplos não limitativos de grupos cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, adamantila, norbornila e diespiro[2.0.2.1] heptano. Grupos cicloalquila podem ser substituídos ou não substituídos.

[0034] "Substituído", precedido ou não do termo "opcionalmente", indica que pelo menos um hidrogênio do grupo "substituído" é substituído por um substituinte. Salvo indicação em contrário, um grupo "opcionalmente substituído" pode ter um substituinte adequado em cada posição substituível do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer estrutura dada pode ser substituída com mais de um substi- tuinte selecionado a partir de um grupo especificado, o substituinte pode ser também o mesmo ou diferente em cada posição.

[0035] Como aqui utilizado, "derivado(s) deuterado(s)" significa a mesma estrutura química, mas com um ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um átomo de deutério.

[0036] Como aqui utilizado, "CFTR" significa regulador da condu- tância transmembrana na fibrose cística.

[0037] Como usado aqui, "mutações" pode se referir a mutações no gene CFTR ou na proteína CFTR. Uma "mutação do gene CFTR" refere-se a uma mutação no gene CFTR, e uma "mutação da proteína CFTR" refere-se a uma mutação na proteína CFTR. Um defeito genético ou mutação, ou uma mudança nos nucleotídeos em um gene em geral, resulta em uma mutação na proteína CFTR traduzida daquele gene, ou uma mudança de estrutura(s).

[0038] O termo "F508del" refere-se a uma proteína CFTR mutante que não possui o aminoácido fenilalanina na posição 508.

[0039] Como usado aqui, um paciente que é "homozigótico" para uma mutação genética particular tem a mesma mutação em cada ale- lo.

[0040] Como usado aqui, um paciente que é "heterozigótico" para uma mutação genética particular tem essa mutação em um alelo e uma mutação diferente no outro alelo.

[0041] Como usado aqui, o termo "modulador" refere-se a um composto que aumenta a atividade de um composto biológico tal como uma proteína. Por exemplo, um modulador CFTR é um composto que aumenta a atividade do CFTR. O aumento na atividade resultante de um modulador de CFTR inclui, mas não está limitado a compostos que corrigem, potencializam, estabilizam e/ou amplificam o CFTR.

[0042] Como usado aqui, o termo "corretor de CFTR" refere-se a um composto que facilita o processamento e tráfico de CFTR para aumentar a quantidade de CFTR na superfície da célula. Os compostos de Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V) e (VI) e o Composto II, e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes aqui descritos, são corretores de CFTR.

[0043] Como usado aqui, o termo "potenciador de CFTR" refere-se a um composto que aumenta a atividade de canal da proteína CFTR localizada na superfície da célula, resultando em maior transporte iôni- co. O composto III aqui divulgado é um potenciador de CFTR.

[0044] Como usado aqui, o termo "ingrediente farmacêutico ativo" ("API") refere-se a um composto biologicamente ativo.

[0045] Como aqui utilizado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma forma de sal de um composto desta revelação em que o sal é não tóxico. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem os derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos apropriados. Os sais farmaceuticamente acei-táveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, SM Berge, et al. descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Phar-maceutical Sciences, 1977, 66, 1-19.

[0046] Como aqui utilizado, o termo "amorfo" refere-se a um material sólido que não tem ordem de longo alcance na posição das suas moléculas. Sólidos amorfos são geralmente líquidos super-resfriados nos quais as moléculas são dispostas de maneira aleatória, de modo que não há um arranjo bem definido, por exemplo, empacotamento molecular e nenhuma ordem de longo alcance. Os sólidos amorfos são geralmente isotrópicos, isto é, exibem propriedades similares em todas as direções e não possuem pontos de fusão definidos. Por exemplo, um material amorfo é um material sólido que não possui pico(s) crista- lino(s) característico(s) agudo(s) no seu padrão de difração de energia por raios X (XRPD) (isto é, não é cristalino como determinado por XRPD). Em vez disso, um ou vários picos amplos (por exemplo, halos) aparecem em seu padrão XRPD. Os picos largos são característicos de um sólido amorfo. Ver, US 2004/0006237 para uma comparação de XRPDs de um material amorfo e material cristalino.

[0047] Como aqui utilizado, o termo "substancialmente amorfo" refere-se a um material sólido que não tem pouca ou nenhuma ordem de longo alcance na posição das suas moléculas. Por exemplo, materiais substancialmente amorfos têm menos de 15% de cristalinidade (por exemplo, menos de 10% de cristalinidade ou menos de 5% de cristalini- dade). É também notado que o termo "substancialmente amorfo" inclui o descritor, "amorfo", que se refere a materiais que não possuem cristalini- dade (0%).

[0048] Como aqui utilizado, o termo "dispersão" refere-se a um sistema disperso no qual uma substância, a fase dispersa, é distribuída, em unidades discretas, através de uma segunda substância (a fase contínua ou veículo). O tamanho da fase dispersa pode variar consideravelmente (por exemplo, partículas coloidais de dimensão nanométrica, para vários mícrones de tamanho). Em geral, as fases dispersas podem ser sólidos, líquidos ou gases. No caso de uma dispersão sólida, as fases dispersa e contínua são ambas sólidas. Em aplicações farmacêuticas, uma disper-são sólida pode incluir um fármaco cristalino (fase dispersa), em um po-límero amorfo (fase contínua); ou alternativamente, um fármaco amorfo (fase dispersa) em um polímero amorfo (fase contínua). Em algumas modalidades, uma dispersão sólida inclui o polímero que constitui a fase dispersa e o fármaco constitui a fase contínua. Ou, uma dispersão sólida inclui o fármaco que constitui a fase dispersa, e o polímero constitui a fase contínua.

[0049] Os termos "paciente" e "sujeito" são usados de forma inter- cambiável e referem-se a um animal incluindo humanos.

[0050] Os termos "dose eficaz" e "quantidade eficaz" são aqui utilizados indistintamente e referem-se à quantidade de um composto que produz o efeito desejado para o qual é administrado (por exemplo, melhoria na FC ou um sintoma de FC, ou diminuição da gravidade da FC ou um sintoma de FC). A quantidade exata de uma dose efetiva vai depender da finalidade do tratamento e será determinável por um versado na técnica utilizando-se técnicas conhecidas (ver, por exemplo, Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding).

[0051] Como aqui utilizado, os termos "tratamento", "tratar" e se-melhantes significam geralmente a melhoria da FC ou dos seus sintomas ou a diminuição da gravidade da FC ou dos seus sintomas em um sujeito. "Tratamento", como usado aqui, inclui, mas não está limitado ao seguinte: aumento do crescimento do sujeito, aumento do ganho de peso, redução do muco nos pulmões, melhora da função pancreática e/ou hepática, redução de infecções pulmonares e/ou reduções na tosse ou falta de ar. As melhorias ou a atenuação da gravidade de qualquer destes sintomas podem ser facilmente avaliadas de acordo com métodos e técnicas padrão conhecidos na técnica.

[0052] Como aqui utilizado, o termo "em combinação com", quando se refere a dois ou mais compostos, agentes, ou ingredientes farmacêuticos ativos adicionais, significa a administração de dois ou mais compostos, agentes ou ingredientes farmacêuticos ativos ao paciente antes de, com ou subsequente um ao outro.

[0053] Os termos "cerca de" e "aproximadamente", quando usados em relação a doses, quantidades ou percentagem de peso de ingredientes de uma composição ou forma de dosagem, incluem o valor de uma dose, quantidade ou percentagem de peso especificada ou um intervalo de dose, quantidade ou percentagem em peso que é reconhecido por aqueles ordinariamente versados na técnica para proporcionar um efeito farmacológico equivalente ao obtido a partir da dose, quantidade ou percentagem ponderada especificada.

[0054] Cada um dos compostos de Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), e (VI), e Compostos II, III, IV, e os sais farmaceuticamente aceitáveis des-tes, e seus derivados deuterados aqui descritos independentemente, po-de ser administrado uma vez por dia, duas vezes ao dia ou três vezes ao dia. Em algumas modalidades, pelo menos um composto escolhido de Compostos de Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), e (VI), e os sais farmaceu- ticamente aceitáveis destes aceitáveis, e seus derivados deuterados é administrado uma vez por dia. Em algumas modalidades, pelo menos um composto escolhido entre os Compostos de Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V) e (VI) e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e seus derivados deuterados são administrados duas vezes ao dia. Em algumas modalidades, pelo menos um composto escolhido do Composto II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis é administrado uma vez por dia. Em algumas modalidades, pelo menos um composto escolhido do Composto II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis é administrado duas vezes por dia. Em algumas modalidades, pelo menos um composto escolhido do Composto III e seus sais farmaceuticamente aceitáveis é administrado uma vez por dia. Em algumas modalidades, pelo menos um composto escolhido do Composto III e seus sais farmaceuticamente aceitáveis é administrado duas vezes por dia. Em algumas modalidades, pelo menos um composto escolhido do Composto IV e seus sais farmaceuticamente aceitáveis é administrado uma vez por dia. Em algumas modalidades, pelo menos um composto escolhido do Composto IV e seus sais farma- ceuticamente aceitáveis é administrado duas vezes por dia. Em algumas modalidades, um derivado deuterado do Composto II, III e/ou IV ou um sal farmacêuticamente aceitável deste utilizado em qualquer uma destas modalidades.

[0055] Em algumas modalidades, 10 mg a 1.500 mg de um composto aqui divulgado, um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de tal composto ou sal são administrados dia-riamente.

[0056] Aqueles versados na técnica reconhecerão que, quando uma quantidade de "um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste" é divulgada, a quantidade da forma de sal farmaceutica- mente aceitável do composto é a quantidade equivalente à concentração da base livre do composto. Note-se que as quantidades divulgadas dos compostos ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes aqui descritos são baseadas na sua forma de base livre. Por exemplo, "10 mg de pelo menos um composto escolhido entre os compostos de Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes" inclui 10 mg de um composto de Fórmula (I) e uma concentração de um sal farmaceuticamente aceitável de compostos de Fórmula (I) equivalente a 10 mg de compostos de Fórmula (I).

[0057] Como afirmado acima, são aqui divulgados compostos de os sais farmaceuticamente aceitáveis destes e derivados deuterados de qualquer um dos precedentes, em que: - um de Y1 e Y2 é N e o outro é CH; - X é escolhido entre os grupos O, NH e N(C1-C4 alquila); - R1 é -(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7, - cada R2 independentemente escolhido entre hidrogênio, halogênios, ciano, hidroxila, grupos C1-C2 alcoxila e grupos C1-C2 alquila, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de halogênios, hidroxila, e grupos C3-5 opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada qual independentemente selecionado de grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil halogenados e halogênios; - cada R3 é independentemente escolhido a partir de grupos C1-C4 alquil opcionalmente substituídos com um ou mais grupos hidro- xila, ou opcionalmente dois R3, geminais juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-4 cicloalquila; - cada R4 é escolhido independentemente de halogênios; - R5 é escolhido de hidrogênio e grupos C1-C4 alquila; - cada R6 é independentemente escolhido entre halogênios, ciano, hidroxila, hidroximetila, grupos C1-C2 alcoxila, grupos C1-C2 alquila e grupos C1-C2 alquil halogenados; - R7 é escolhido de entre hidrogênio, halogênios, ciano, grupos C1-C2 alquil opcionalmente substituídos com um ou mais subs- tituintes, cada um escolhido independentemente halogênios e hidroxila e C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais subs- tituintes, cada um independentemente escolhido de grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil halogenados e halogênios; - k é 0 ou 1; - r é 0 ou 1; - m é 0, 1, 2 ou 3; - p é 0, 1 ou 2; e - q é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8.

[0058] Também são divulgados neste documento compostos de Fórmula (II): (II) os sais farmaceuticamente aceitáveis destes e derivados deuterados de qualquer um dos precedentes, em que: - X é escolhido entre os grupos O, NH e N N(C1-C4 alquila); - R1 é -(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7, cada R2 independentemen- te é escolhido entre hidrogênios, halogênios, ciano, hidroxila, grupos C1-C2 alcoxila, grupos C1-C2 alquila, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de grupos halogênios, hidroxila e grupos C3-5 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um escolhido inde-pendentemente entre grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil haloge- nados e halogênios; - cada R3 é independentemente escolhido a partir de grupos C1-C4 alquil opcionalmente substituídos com um ou mais grupos hidro- xila, ou opcionalmente dois R3, geminais juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-4 cicloalquila; - cada R4 é escolhido independentemente de halogênios; - R5 é escolhido de hidrogênio e grupos C1-C4 alquila; - cada R6 é independentemente escolhido entre halogênios, ciano, hidroxila, hidroximetila, grupos C1-C2 alcoxila, grupos C1-C2 alquila e grupos C1-C2 alquil halogenados; - R7 é escolhido entre halogêneos hidrogênio, ciano, grupos C1-C2 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituin- tes, cada um escolhido independentemente entre halogênios e hidroxi- la, e grupos C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um independentemente escolhido de grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil halogenados e halogênios; - k é 0 ou 1; - r é 0 ou 1; - m é 0, 1, 2 ou 3; - p é 0, 1 ou 2; e - q é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8.

[0059] Estão abrangidos no âmbito das Fórmulas (I) e (II) compos- que X é escolhido de entre NH e grupos N(C1-C4 alquila) e sais farma- ceuticamente aceitáveis, e derivados deuterados de qualquer um dos anteriores. Em algumas modalidades, um composto tendo qualquer uma das fórmulas estruturais mostradas na FIG. 1 mas um dos grupos (S=O) do grupo sulfonamida em cada fórmula é substituído por NH ou NR', ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes é abrangido, quer como uma mistura isomérica ou isômeros enantio-enriquecidos (por exemplo, > 90% ee, > 95% ee, ou> 98% ee).

[0060] Também são divulgados neste documento compostos de Fórmula (III): os sais farmaceuticamente aceitáveis destes e derivados deuterados de qualquer um dos precedentes, em que: - R1 é -(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7, - cada R2 é independentemente escolhido de hidrogênio; halogênios; ciano; hidróxi; grupos C1-C2 alcóxi; e grupos C1-C2 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de entre halogênios, hidróxi e grupos C3-5 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substi- tuintes, cada um selecionado independentemente grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil halogenados e halogênios; - cada R3 é independentemente escolhido a partir de grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais grupos hi- droxila, ou opcionalmente dois R3, geminais juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-4 cicloalquil; - cada R4 é escolhido independentemente de halogênios; - R5 é escolhido de hidrogênio e grupos C1-C4 alquila; - cada R6 é selecionado independentemente entre halogê- nios, ciano, hidróxi, hidroximetila, grupos C1-C2 alcóxi, grupos C1-C2 alquila e grupos C1-C2 alquila halogenados; - R7 é escolhido de entre hidrogênio, halogênios ciano, gru-pos C1-C2 alquil opcionalmente substituídos com um ou mais substi- tuintes, cada um escolhido independentemente entre halogênios e hi- dróxi, e grupos C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um independentemente escolhido de grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil halogenados e halogênios; - k é 0 ou 1; - r é 0 ou 1; - m é 0, 1, 2 ou 3; - p é 0, 1 ou 2; e - q é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8.

[0061] Em algumas modalidades, nos compostos de Fórmulas (I), (II) e (III), os sais farmaceuticamente aceitáveis destes e/ou derivados deuterados de qualquer um dos precedentes: - cada R2 é independentemente escolhido de hidrogênio e grupos C1-C2 alquila; - R5 é escolhido de hidrogênio e grupos C1-C2 alquila; e - cada R6 é independentemente escolhido a partir de grupos C1-C2 alquila.

[0062] Em algumas modalidades, nos compostos de Fórmulas (I), (II) e (III), os sais farmaceuticamente aceitáveis destes e/ou derivados deuterados de qualquer um dos precedentes: - R1 é -O-(CH2)(C(R2)2)(m-i)R7, - R7 é independentemente escolhido entre grupos C1-C2 al-quila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênios, hidroxila e gru- pos C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente escolhido de grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil halogenado e halogênios e - cada R2 é independentemente escolhido entre grupos C1C2 alquila, OH, grupos C1-C2 alcoxila e halogênios; - R4 é H; e - q é 0, 1, 2, 3 ou 4.

[0063] Em algumas modalidades, nos compostos de Fórmulas (I), (II) e (III), os sais farmaceuticamente aceitáveis destes e/ou derivados deuterados de qualquer um dos precedentes, r é 0.

[0064] Também são divulgados neste documento compostos de Fórmula (IV): sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes e derivados deute- rados de qualquer um dos anteriores, em que: - R1 é -O-(CH2)(C(R2)2)(m-i)R7, - cada R2 é independentemente escolhido entre grupos C1C2 alquila, OH, grupos C1-C2 alcóxi e halogênios; - R7 é escolhido de grupos C1-C2 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um selecionado inde-pendentemente de halogênios e grupos C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada independentemente escolhido dê grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil haloge- nados e halogênios - R5 é escolhido de hidrogênio e grupos C1-C2 alquila; - cada R6 é independentemente escolhido a partir de grupos C1-C2 alquila; e - p é 0, 1 ou 2.

[0065] Em algumas modalidades, p é 0 ou 1. Em algumas modalidades, p é 0.

[0066] Em algumas modalidades, em compostos de Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V) e (VI), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, cada R2 é independentemente escolhido de CH3, OH, F e OCH3. Em algumas modalidades, p é 0 ou 1. Em algumas modalidades, p é 0.

[0067] Em algumas modalidades, nos compostos de Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V) e (VI), e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, p é 1; R5 é metil; eR6 é metil.

[0068] Em algumas modalidades, nos compostos de Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V) e (VI), e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, R7 é um grupo ciclopropila. Em algumas modalidades, R7 é um grupo ciclopropila substituído com um grupo C1 alquil halogenado. Em algumas modalidades, R7 é um grupo ciclopropila substituído com um ou mais halogênios. Em algumas modalidades, R7 é um grupo ciclopropila substituído com um ou mais grupos C1 alquila. Em algumas modalidades, R7 é um grupo ciclopropila substituído com um ou mais halogê- nios e um ou mais grupos C1 alquila. Em algumas modalidades, R7 é um grupo CF3. Em algumas modalidades, R7 é escolhido de grupos C4 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um independentemente escolhido de grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil halogenados e halogênios. Em algumas modalidades, R7 é escolhido de grupos C5 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um independentemente escolhido de grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil halogenados e halogênios. Em algumas modalidades, os grupos C5 cicloalquila são bicíclicos.

[0069] Em algumas modalidades, R7 é escolhido a partir de grupos C7 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituin- tes, cada um independentemente escolhido de entre grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil halogenados e halogênios. Em algumas modalidades, os grupos C7 cicloalquila são bicíclicos. Em algumas modalidades, os grupos C7 cicloalquila são tricíclicos.

[0070] Também são aqui divulgados compostos tendo uma fórmula escolhida de qualquer uma das fórmulas representadas na FIG. 1 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0071] Também é aqui divulgado um composto com a seguinte fórmula: um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos.

[0072] Também é aqui divulgado um composto com a seguinte fórmula: um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos.

[0073] Também é aqui divulgado um composto com a seguinte fórmula: um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos.

[0074] Também é aqui divulgado um composto com a seguinte fórmula: um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos.

[0075] Também é aqui divulgado um composto com a seguinte fórmula: um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos.

[0076] Também é aqui divulgado um composto com a seguinte fórmula: um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos.

[0077] Também é aqui divulgado um composto com a seguinte fórmula: um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos.

[0078] Também é aqui divulgado um composto com a seguinte fórmula: um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos.

[0079] Também é aqui divulgado um composto com a seguinte fórmula: ou , um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos.

[0080] Também é aqui divulgado um composto com qualquer uma das seguintes fórmulas: um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos.

[0081] Também é aqui divulgado um composto com qualquer uma das seguintes fórmulas: um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos.

[0082] Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados são, por exemplo, aqueles revelados em SM Berge, et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Por exemplo, a Tabela 1 desse artigo fornece os seguintes sais farmaceuticamente aceitáveis: Tabela 1:

[0083] Exemplos não limitativos de sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de ácidos apropriados incluem: sais formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico ou ácido perclórico; sais formados com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, áci-do cítrico, ácido succínico ou ácido malônico; e sais formados utilizando outros métodos utilizados na técnica, tais como troca iônica. Exemplos não limitativos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adi- pato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissul- fato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopro- pionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, gluco-heptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, he- xanoato, iodidrato, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laura- to, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoa- to, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propi-onato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p- toluenossulfonato, undecanoato e sais de valerato. Sais farmaceutica- mente aceitáveis derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalino-terroso, amônio e sais de N+( C1-4 alquil)4. Esta descrição também prevê a quaternização de quaisquer grupos contendo azoto básico dos compostos aqui revelados. Exemplos não limitantes adequados de sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio e magnésio. Além disso, sais farmaceuticamente aceitáveis incluem amônio, amônio quaternário e cátions de amina for-mados usando contraíons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de arila. Outros exemplos não limitativos adequados de sais farmaceuticamente aceitá-veis incluem sais de besilato e glucosamina.

[0084] Em algumas modalidades, pelo menos um composto escolhido dos novos compostos divulgados aqui, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados deuterados dos precedentes é administrado em combinação com pelo menos um composto escolhido a partir do Com-posto II, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados deuterados dos precedentes. Em algumas modalidades, pelo menos um composto escolhido entre os novos compostos aqui divulgados, os sais farmaceuti- camente aceitáveis destes e os derivados deuterados dos precedentes é administrado em combinação com pelo menos um composto escolhido entre o Composto III e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Em algumas modalidades, pelo menos um composto escolhido dos novos compostos aqui divulgados, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados deuterados dos precedentes, administrado em combinação com pelo menos um composto escolhido entre o Composto IV e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, pelo menos um composto escolhido dos novos compostos aqui divulgados, sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados deuterados dos precedentes respectivos é administrado em combinação com Compostos II ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou derivado deuterado e pelo menos um composto escolhido a partir do Composto III, seus sais farmaceuti- camente aceitáveis e derivados deuterados de qualquer um dos prece- dentes. Em algumas modalidades, pelo menos um composto escolhido dos novos compostos aqui divulgados, sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados deuterados de qualquer um dos precedentes respectivos é administrado em combinação com pelo menos um composto escolhido a partir do Composto III, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e derivados deuterados de qualquer um dos precedentes e pelo menos um composto escolhido a partir do Composto IV, seus sais farmaceuticamen- te aceitáveis e derivados deuterados de qualquer um dos precedentes.

[0085] Em algumas modalidades, pelo menos um novo composto (e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável deste e/ou pelo menos um derivado deuterado de tal composto ou sal) pode ser administrado em combinação com pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo adicional. Em algumas modalidades, pelo menos, um ingrediente farmacêutico ativo adicional é escolhido de:e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.

[0086] Um nome químico para o Composto II é (R)-1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-di-hidroxipropil)-6-fluoro-2-(1- hidróxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida;e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.

[0087] Um nome químico para o Composto III é N-(5-hidroxi-2,4-di-terc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida; e e sais farmaceuticamente aceitáveis des- te.

[0088] Um nome químico para o Composto IV é ácido 3-(6-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2- il)benzoico. Em algumas modalidades, o Composto 1 e/ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste podem ser administrados em combinação com o Composto II e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o Composto 1 e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser administrado em combinação com o Composto III e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modali-dades, o Composto 1 e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser administrado em combinação com o Composto IV e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o Com-posto 1 e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser adminis-trado em combinação com os Compostos II e/ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste e o Composto III e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o Composto 1 e/ou um sal farmacêuticamente aceitável deste pode ser administrado em combinação com os Compostos II e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e Composto IV e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0089] Em um aspecto, a descrição apresenta uma composição far-macêutica compreendendo o Composto 1 e/ou um sal farmaceuticamen- te aceitável deste, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0090] Em um aspecto, a descrição apresenta uma composição far-macêutica compreendendo o Composto 1 e/ou um sal farmaceuticamen- te aceitável deste, o Composto II e/ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0091] Em um aspecto, a descrição apresenta uma composição far-macêutica compreendendo o Composto 1 e/ou um sal farmaceuticamen- te aceitável deste, Composto III e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0092] Em um aspecto, a descrição apresenta uma composição far-macêutica compreendendo o Composto 1 e/ou um sal farmaceuticamen- te aceitável deste, Composto II e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, Composto III e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0093] Quaisquer dos novos compostos divulgados aqui, tais como, por exemplo, compostos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), ou (VI), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e deuterados derivados de tais com-postos e sais podem ser compreendidos em uma única composição far-macêutica ou composições farmacêuticas separadas em combinação com outros ingredientes farmacêuticos ativos adicionais (por exemplo, Composto II, III, ou IV, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado derivado desse Composto ou sal). Tais composições farmacêuticas podem ser administradas uma vez por dia ou várias vezes ao dia, tal como duas vezes por dia. Em algumas modalidades, a descrição apresenta uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto escolhido a partir de qualquer um dos compostos aqui divulgados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0094] Em algumas modalidades, a descrição apresenta uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto escolhido dos novos compostos divulgados aqui e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pelo menos um composto escolhido a partir do Composto II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0095] Em algumas modalidades, a descrição apresenta uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto escolhido dos novos compostos divulgados aqui e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pelo menos um composto escolhido do Composto III e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e pelo menos um carreador farma- ceuticamente aceitável.

[0096] Em algumas modalidades, a descrição apresenta uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto escolhido dos novos compostos divulgados aqui e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pelo menos um composto escolhido do Composto II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pelo menos um composto escolhido de Composto III e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0097] Em algumas modalidades, a descrição apresenta uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto escolhido dos novos compostos divulgados aqui e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pelo menos um composto escolhido do Composto III e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pelo menos um composto escolhido do Composto IV e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0098] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas aqui compreendem pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo adicional. Em algumas modalidades, o pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo adicional é um modulador de CFTR. Em algumas mo-dalidades, o pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo adicional é um corretor de CFTR. Em algumas modalidades, o pelo menos um in-grediente farmacêutico ativo adicional é um potenciador de CFTR. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), ou (VI), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de tal composto ou sal; e (ii) pelo menos dois ingredientes farmacêuticos ativos adicionais, um dos quais é um corretor de CFTR e um dos quais é um potenciador de CFTR.

[0099] Em algumas modalidades, pelo menos, um ingrediente far-macêutico ativo adicional é selecionado a partir de agentes mucolíticos, broncodilatadores, antibióticos, agentes anti-infecciosos e agentes anti- inflamatórios.

[00100] Uma composição farmacêutica pode ainda compreender pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável. Em algumas modali-dades, o pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável é esco-lhido a partir de carreadores farmaceuticamente aceitáveis e adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, o pelo menos um farmaceuticamente aceitável é escolhido a partir de preenchedores, desintegrantes, surfactantes, aglutinantes, lubrificantes farmaceuticamen- te aceitáveis.

[00101] Será também apreciado que uma composição farmacêutica desta descrição, incluindo uma composição farmacêutica compreendendo combinações descritas anteriormente, pode ser utilizada em terapias de combinação; isto é, as composições podem ser administradas concor-rentemente com, antes ou depois de, pelo menos, um ingrediente farma-cêutico ativo adicional ou procedimentos médicos.

[00102] As composições farmacêuticas compreendendo estas combi-nações são úteis para o tratamento da fibrose cística.

[00103] Como descrito acima, as composições farmacêuticas divulgadas aqui podem opcionalmente compreender ainda pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável. O pelo menos um carreador far- maceuticamente aceitável pode ser escolhido entre adjuvantes e veículos. O pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável, como aqui utilizado, inclui qualquer e todos os solventes, diluentes, outros veículos líquidos, auxiliares de dispersão, auxiliares de suspensão, agentes sur- factantes, agentes isotônicos, agentes espessantes, agentes emulsio- nantes, conservantes, aglutinantes sólidos e lubrificantes, conforme ade-quado para a forma de dosagem particular desejada. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edição, 2005, ed. DB Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Filadélfia, e Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick e JC Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nova Iorque, divulgam vários carreadores utilizados na formulação de composições farmacêuticas e técnicas conhecidas para a sua prepa-ração. Exceto na medida em que qualquer carreador convencional seja incompatível com os compostos da presente invenção, tal como por pro-duzir qualquer efeito biológico indesejável ou outrossim interagir de um modo prejudicial com qualquer outro componente da composição farma- ceuticamente aceitável, a sua utilização está contemplada estando dentro do âmbito da presente descrição. Exemplos não limitantes dos carre- adores farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas não estão limitados a trocadores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas (como albumina de soro humano), substâncias de tam- ponamento (tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico e sorbato de potás-sio), misturas glicerídicas parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais e eletrólitos (como o sulfato de protamina, fosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio e sais de zinco), sílica co- loidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de polietileno-polioxipropileno-bloco, gordura de lã, açúcares (como a lactose, glicose e sacarose), amidos (tais como o amido de milho e fécula de batata), celulose e seus derivados (tais como carboxime- tilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose), tragacanto em pó, malte, gelatina, talco, excipientes (tais como supositórios de manteiga de cacau e ceras), óleos (tais como óleo de amendoim, óleo de girassol, óleo de cártamo, sésamo óleo, azeite, óleo de milho e óleo de soja), gli- cóis (tais como o propilenoglicol e o polietilenoglicol), ésteres (como o oleato de etila e laurato de etila), ágar, agentes tamponantes (tais como o hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio), ácido algínico, água livre de pirogênio, solução salina isotônica, solução de Ringer, álcool etílico, soluções-tampão fosfato, lubrificantes atóxicos compatíveis (como sódio lauril sulfato de sódio e magnésio estearato), agentes, agentes de libera-ção, agentes de revestimento, agentes edulcorantes, agentes flavorizan- tes, agentes aromatizantes, conservantes e antioxidantes.

[00104] Em algumas modalidades, os métodos da descrição empregam administrar a um paciente com necessidade pelo menos um composto escolhido de qualquer dos compostos aqui descritos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e pelo menos um composto escolhido a partir do Composto II, Composto III, Composto IV e sais farmacêutica-mente aceitáveis de qualquer um dos precedentes.

[00105] Quaisquer composições farmacêuticas adequadas conhecidas na técnica podem ser utilizadas para os novos compostos aqui divulgados, Composto II, Composto III, Composto IV e seus sais farmaceuti- camente aceitáveis. Algumas composições farmacêuticas exemplificati- vas para o Composto 1 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são descritas nos Exemplos. Algumas composições farmacêuticas exemplifi- cativas para o Composto II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontradas nos WO 2011/119984 e WO 2014/015841, todos os quais são aqui incorporados por referência. Algumas composições farmacêuticas exemplificativas para o Composto III e seus sais farmaceu- ticamente aceitáveis podem ser encontradas nos documentos WO 2007/134279, WO 2010/019239, WO 2011/019413, WO 2012/027731 e WO 2013/130669, todos os quais são aqui incorporados por referência. Algumas composições farmacêuticas exemplificativas para o Composto IV e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontradas nos WO 2010/037066, WO 2011/127241, WO 2013/112804 e WO 2014/071122, todos os quais são aqui incorporados por referência.

[00106] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto escolhido entre os novos compostos aqui divulgados e os sais farmaceuticamente aceitáveis des-tes é administrada com uma composição farmacêutica compreendendo o Composto II e o Composto III. As composições farmacêuticas compreen-dendo o Composto II e Composto III são divulgadas na Publicação PCT No. WO 2015/160787, aqui incorporado por referência. Uma modalidade exemplificativa é mostrada na seguinte Tabela 2: Tabela 2. Comprimido Exemplificativo Compreendendo 100 mg do Composto II e 150 mg do Composto III.

[00107] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto escolhido entre os novos compostos divulgados aqui e os seus sais farmacêuticos, administrada com uma composição farmacêutica compreendendo o Composto III. As composições farmacêuticas compreendendo o Composto III são divulga- das na Publicação PCT No. WO 2010/019239, aqui incorporada por refe-rência. Uma modalidade exemplificativa é mostrada na seguinte Tabela 3: Tabela 3: Ingredientes para o Comprimido Exemplar do Composto III.

[00108] As composições farmacêuticas adicionais compreendendo o Composto III são divulgadas na Publicação PCT No. WO 2013/130669, aqui incorporada por referência. Mini comprimidos exemplares (~2 mm de diâmetro, ~2 mm de espessura, cada mini comprimido pesando cerca de 6,9 mg) foram formulados para ter aproximadamente 50 mg de Composto III por 26 mini comprimidos e aproximadamente 75 mg de Composto III por 39 mini- comprimidos usando as quantidades de ingredientes citados na Tabela 4, abaixo. Tabela 4: Ingredientes para minicomprimidos para potência de 50 mg e 75 mg

[00109] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são um comprimido. Em algumas modalidades, os comprimidos são adequados para administração oral.

[00110] Os compostos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e análogos deuterados de qualquer um dos anteriores, e composições farmacêuticas, desta descrição, quer em monoterapias quer em terapias de combinação, são úteis para o tratamento da fibrose cística.

[00111] Em algumas modalidades, são aqui divulgados métodos de tratamento, redução da gravidade ou tratamento sintomático da fibrose cística em um paciente, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um análogo deuterado de qualquer um dos precedentes; ou uma composição farmacêutica desta descrição a um paciente, tal como um humano, em que o referido paciente tem fibrose cística. Em algumas modalidades, o paciente tem genótipos F508del/função mínima (MF), genótipos F508del/F508del, genótipos F508del/bloqueio, ou genótipos F508del/função residual (RF).

[00112] Os pacientes com um genótipo de função F508del/mínima são definidos como pacientes que são heterozigotos F508del-CFTR com um segundo alelo CFTR contendo uma mutação que se prevê que resulte em uma proteína CFTR com função mínima e que não se espera que responda ao Composto II, Composto III, ou a combinação do Composto II e Composto III. Estas mutações de CFTR foram definidas usando 3 principais fontes: • plausibilidade biológica para a mutação responder (ou seja, classe de mutação) • evidência de gravidade clínica em base populacional (por registro de paciente CFTR2; acessado em 15 de fevereiro de 2016) o cloreto de suor médio > 86 mmol/L, e o prevalência de insuficiência pancreática (IP) >50% • teste in vitro o mutações resultando em transporte de cloreto de linha de base <10% de CFTR de tipo selvagem foram consideradas função mínima o mutações que resultam em transporte de cloreto <10% de CFTR do tipo selvagem após a adição do Composto II e/ou do Composto III foram consideradas não responsivas.

[00113] Os pacientes com um genótipo de função F508del/residual são definidos como pacientes que são heterozigotos F508del-CFTR com um segundo alelo CFTR que contém uma mutação que resulta na redução da quantidade de proteína ou função na superfície celular que pode produzir atividade parcial de CFTR. As mutações do gene CFTR que se sabe resultarem em um fenótipo de função residual incluem, em algumas modalidades, uma mutação da função residual de CFTR selecionada de 2789+5G^ A, 3849+10kbC^T, 3272-26A^ G, 711+3A^ G, E56K, P67L, R74W, D110E, D110H, R117C, L206W, R347H, R352Q, A455E, D579G, E831X, S945L, S977F, F1052V, R1070W, F1074L, D1152H, D1270N, E193K e K1060T. Em algumas modalidades, a mutação da função residual de CFTR é selecionada de R117H, S1235R, I1027T, R668C, G576A, M470V, L997F, R75Q, R1070Q, R31C, D614G, G1069R, R1162L, E56K, A1067T, E193K ou K1060T. Em algumas modalidades, a mutação da função residual de CFTR é selecionada de R117H, S1235R, I1027T, R668C, G576A, M470V, L997F, R75Q, R1070Q, R31C, D614G, G1069R, R1162L, E56K ou A1067T.

[00114] Os pacientes com um genótipo de mutação F508del/bloqueio são definidos como pacientes que são heterozigotos F508del-CFTR com um segundo alelo CFTR que contém uma mutação associada a um defeito de bloqueio e clinicamente demonstraram ser responsivos ao Composto III. Exemplos de tais mutações incluem: G178R, S549N, S549R, G551D, G551S, G1244E, S1251N, S1255P e G1349D.

[00115] Em algumas modalidades, os métodos de tratamento, redução da gravidade ou tratamento sintomaticamente da fibrose cística aqui descritos produzem, cada um, independentemente, um aumento no transporte de cloreto acima da linha de base de transporte de cloreto do paciente.

[00116] Em algumas modalidades, nos métodos de tratamento, atenuação da gravidade ou tratamento sintomaticamente da fibrose cística aqui descritos, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação de CFTR é qualquer mutação causadora de FC. Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação CFTR é qualquer mutação causadora de FC, e espera-se que seja e/ou responda a qualquer um dos novos compostos aqui divulgados, tais como Composto 1, Composto II, Compostos III e/ou genótipos do Composto IV baseados em dados in vitro e/ou clínicos. Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação CFTR é qualquer mutação causadora de FC, e espera-se que seja e/ou responda a quaisquer combinações de (i) os novos compostos aqui divulgados, como o Composto 1 e (ii) o composto II e/ou o composto III e/ou genóti- pos do Composto IV com base em dados in vitro e/ou clínicos.

[00117] Em algumas modalidades, nos métodos de tratamento, atenuação da gravidade ou tratamento sintomaticamente da fibrose cística aqui descritos, o paciente possui uma mutação de CFTR selecionada a partir de qualquer uma das mutações listadas na Tabela 5. Tabela 5. Mutações de CFTR a Também conhecido como2183delAA^G

[00118] Em algumas modalidades, nos métodos de tratamento, atenuação da gravidade ou tratamento sintomaticamente da fibrose cística aqui divulgada, o paciente possui uma mutação de CFTR selecionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712- 1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850- 1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1,6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850- 3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 621+3A->G, 1949del84, 3141del9, 3195del6, 3199del6, 3905InsT, 4209TGTT->A, A1006E, A120T, A234D, A349V, A613T, C524R, D192G, D443Y, D513G, D836Y, D924N, D979V, E116K, E403D, E474K, E588V, E60K, E822K, F1016S, F1099L, F191V, F311del, F311L, F508C, F575Y, G1061R, G1249R, G126D, G149R, G194R, G194V, G27R, G314E, G458V, G463V, G480C, G622D, G628R, G628R(G->A), G91R, G970D, H1054D, H1085P, H1085R, H1375P, H139R, H199R, H609R, H939R, I1005R, I1234V, I1269N, I1366N, I175V, I502T, I506S, I506T, I601F, I618T, I807M, I980K, L102R, L1324P, L1335P, L138ins, L1480P, L15P, L165S, L320V, L346P, L453S, L571S, L967S, M1101R, M152V, M1T, M1V, M265R, M952I, M952T, P574H, P5L, P750L, P99L, Q1100P, Q1291H, Q1291R, Q237E, Q237H, Q452P, Q98R, R1066C, R1066H, R117G, R117L, R117P, R1283M, R1283S, R170H, R258G, R31L, R334L, R334Q, R347L, R352W, R516G, R553Q, R751L, R792G, R933G, S1118F, S1159F, S1159P, S13F, S549R(A->C), S549R(T->G), S589N, S737F, S912L, T1036N, T1053I, T1246I, T604I, V1153E, V1240G, V1293G, V201M, V232D, V456A, V456F, V562I, W1098C, W1098R, W1282R, W361R, W57G, W57R, Y1014C, Y1032C, Y109N, Y161D, Y161S, Y563D, Y563N, Y569C, e Y913C.

[00119] Em algumas modalidades, o paciente tem pelo menos uma mutação de combinação escolhida de: G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC- >T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1,6kbA->G, 711+3A- >G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G- >T, 4005+2T->C, e 621+3A->G.

[00120] Em algumas modalidades, o paciente tem pelo menos uma mutação de combinação escolhida entre: 1949del84, 3141del9, 3195del6, 3199del6, 3905InsT, 4209TGTT->A, A1006E, A120T, A234D, A349V, A613T, C524R, D192G, D443Y, D513G, D836Y, D924N, D979V, E116K, E403D, E474K, E588V, E60K, E822K, F1016S, F1099L, F191V, F311del, F311L, F508C, F575Y, G1061R, G1249R, G126D, G149R, G194R, G194V, G27R, G314E, G458V, G463V, G480C, G622D, G628R, G628R(G->A), G91R, G970D, H1054D, H1085P, H1085R, H1375P, H139R, H199R, H609R, H939R, I1005R, I1234V, I1269N, I1366N, I175V, I502T, I506S, I506T, I601F, I618T, I807M, I980K, L102R, L1324P, L1335P, L138ins, L1480P, L15P, L165S, L320V, L346P, L453S, L571S, L967S, M1101R, M152V, M1T, M1V, M265R, M952I, M952T, P574H, P5L, P750L, P99L, Q1100P, Q1291H, Q1291R, Q237E, Q237H, Q452P, Q98R, R1066C, R1066H, R117G, R117L, R117P, R1283M, R1283S, R170H, R258G, R31L, R334L, R334Q, R347L, R352W, R516G, R553Q, R751L, R792G, R933G, S1118F, S1159F, S1159P, S13F, S549R(A->C), S549R(T->G), S589N, S737F, S912L, T1036N, T1053I, T1246I, T604I, V1153E, V1240G, V1293G, V201M, V232D, V456A, V456F, V562I, W1098C, W1098R, W1282R, W361R, W57G, W57R, Y1014C, Y1032C, Y109N, Y161D, Y161S, Y563D, Y563N, Y569Ce Y913C.

[00121] Em algumas modalidades, nos métodos de tratamento, atenuação da gravidade ou tratamento sintomaticamente da fibrose cística aqui divulgada, o paciente possui uma mutação de CFTR selecionada de G551D. Em algumas modalidades, o paciente é homozigó- tico para a mutação G551D. Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para a mutação G551D. Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para a mutação G551D, tendo a mutação G551D em um alelo e qualquer outra mutação causadora de FC no outro alelo. Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para a mutação genética G551D em um alelo e a outra mutação causadora de FC no outro alelo é qualquer um dos F508del, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, ou 711+1G->T. Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para a mutação G551D e a outra mutação CFTR é F508del. Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para a mutação G551D, e a outra mutação CFTR é R117H.

[00122] Em algumas modalidades, nos métodos de tratamento, atenuação da gravidade ou tratamento sintomaticamente da fibrose cística aqui divulgada, o paciente possui uma mutação de CFTR sele- cionada de F508del. Em algumas modalidades, o paciente é homozi- gótico para a mutação F508del. Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para a mutação F508del em que o paciente tem a mutação F508del em um alelo e qualquer mutação causadora de FC no outro alelo. Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação de CFTR é qualquer mutação causadora de FC, incluindo, mas não se limitando a G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA ou 711+1G->T. Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação CFTR é G551D. Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação de CFTR é R117H.

[00123] Em algumas modalidades, o paciente tem pelo menos uma mutação de combinação escolhida entre: (i) D443Y; G576A; R668C, (ii) F508C; S1251N, (iii) G576A; R668C, (iv) G970R; M470V, (v) R74W; D1270N, (vi) R74W; V201M e (vii) R74W; V201M; D1270N.

[00124] Em algumas modalidades, nos métodos de tratamento, atenuação da gravidade ou tratamento sintomaticamente da fibrose cística aqui revelada, o paciente possui uma mutação de CFTR selecionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V e G1069R. Em algumas modalidades, o paciente possui uma mutação CFTR selecionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R e S1251N. Em algumas modalidades, o paciente possui uma mutação de CFTR selecionada a partir de E193K, F1052V e G1069R. Em algumas modalidades, o método produz um aumento no transporte de cloreto em relação ao transporte de cloreto de linha de base do paciente.

[00125] Em algumas modalidades, nos métodos de tratamento, atenuação da gravidade ou tratamento sintomático da fibrose cística aqui divulgada, o paciente possui uma mutação de CFTR selecionada de R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N e D1152H.

[00126] Em algumas modalidades, o paciente possui uma mutação de CFTR selecionada 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1,6kbA- >G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C e 621+3A->G. Em algumas modalidades, o paciente possui uma mutação de CFTR selecionada de 1717-1G->A, 1811+1,6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G e 3849+10kbC->T. Em algumas modalidades, o paciente possui uma mutação de CFTR selecionada de 2789+5G->A e 3272-26A->G.

[00127] Em algumas modalidades, nos métodos de tratamento, atenuação da gravidade ou tratamento sintomaticamente da fibrose cística aqui divulgada, o paciente possui uma mutação de CFTR selecionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712- 1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850- 1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1,6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850- 3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C e 621+3A->G, e mutações de CFTR selecionadas de F508del, R117H e G551D.

[00128] Em algumas modalidades, nos métodos de tratamento, atenuação da gravidade ou tratamento sintomaticamente da fibrose cística aqui divulgada, o paciente possui uma mutação de CFTR selecionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712- 1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850- 1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1,6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850- 3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 621+3A->G, e uma mutação de CFTR selecionada de F508del, R117H e G551D; e mutações de CFTR selecionadas de F508del, R117H e G551D.

[00129] Em algumas modalidades, o paciente possui uma mutação de CFTR selecionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V e G1069R, e uma mutação de CFTR selecionada de F508del, R117H e G551D. Em algumas modalidades, o paciente possui uma mutação de CFTR selecionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R e S1251N, e uma mutação de CFTR selecionada de F508del, R117H e G551D. Em algumas modalidades, o paciente possui uma mutação de CFTR selecionada de E193K, F1052V e G1069R, e uma mutação de CFTR selecionada de F508del, R117H e G551D.

[00130] Em algumas modalidades, o paciente possui uma mutação de CFTR selecionada de R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N e D1152H, e uma mutação de CFTR selecionada de F508del, R117H e G551D.

[00131] Em algumas modalidades, o paciente possui uma mutação de CFTR selecionada de 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1,6kbA- >G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C e 621+3A->G, e uma mutação de CFTR selecionada de F508del, R117H e G551D. Em algumas modalidades, o paciente possui uma mutação de CFTR selecionada de 1717-1G->A, 1811+1,6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G e 3849+10kbC->T, e uma Mutação de CFTR selecionada de F508del, R117H e G551D. Em algumas modalidades, o paciente possui uma mutação de CFTR selecionada entre 2789+5G->A e 3272-26A->G e uma mutação de CFTR selecionada de F508del, R117H.

[00132] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico tendo uma mutação causadora de FC em um alelo e uma mutação causadora de FC no outro alelo. Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del, e a outra mutação causadora de CFTR é qualquer mutação causadora de FC, incluindo, mas não se limitando a F508del em um alelo CFTR e uma mutação de CFTR no segundo ale- lo CFTR que está associado a uma função mínima de CFTR, função de CFTR residual ou um defeito na atividade de ativação do canal de CFTR. Em algumas modalidades, a mutação causadora de FC é selecionada da Tabela 5. Em algumas modalidades, a mutação causadora de FC é selecionada da Tabela 6. Em algumas modalidades, a mutação causadora de FC é selecionada da Tabela 7.

[00133] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico tendo uma mutação de CFTR em um alelo de CFTR selecionado a partir das mutações listadas na tabela da FIG. 7 e uma mutação de CFTR no outro alelo de CFTR é selecionada a partir das mutações de CFTR listadas na Tabela 6: Tabela 6: Mutações de CFTR

[00134] A Tabela 7 acima inclui certas mutações de função mínima de CFTR exemplificativas, que são detectáveis por um ensaio de ge- notipagem compensado pela FDA, mas não inclui uma lista exaustiva.

[00135] Em algumas modalidades, o paciente é: com genótipos F508del/MF (F/MF) (heterozigóticos para F508del e uma mutação de MF que não se espera responder a moduladores de CFTR, tal como o Composto III); com genótipo F508del/F508del (F/F) (homozigótico para F508del); e/ou com genótipos de F508del/bloqueio (F/G) (heterozigóti- cos para F508del e uma mutação de bloqueio conhecida por ser res- ponsiva a modulador de CFTR (por exemplo, responsiva a Composto III). Em algumas modalidades, o paciente com genótipos F508del/MF (F/MF) possui uma mutação de MF que não se espera que responda ao Composto II, Composto III, e ambos do Composto II e Composto III. Em algumas modalidades, o paciente com genótipos F508del/MF (F/MF) tem qualquer uma das mutações de MF na Tabela 7.

[00136] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação genética de CFTR é qualquer mutação causadora de FC, incluindo mutações de truncagem, mutações de splice, mutações de mudança de estrutura pequenas (<3 nucleotídeos) de inserção ou deleção (ins/del); mutações de mudança de estrutura não pequena (>3 nucleotídeos) de inserção ou deleção (ins/del); e mutações Classe II, III, IV não responsivas ao Composto III isoladamente ou em combinação com o Composto II ou Composto IV.

[00137] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação genética de CFTR é uma mutação truncada. Em algumas modalidades específicas, a mutação de truncagem é uma mutação de truncagem listada na Tabela 7.

[00138] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação genética de CFTR é uma mutação de splice. Em algumas modalidades específicas, a mutação de emenda é uma mutação de emenda listada na Tabela 7.

[00139] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação genética CFTR é uma mutação de mudança de estrutura pequena (<3 nucleotídeos) de inserção ou deleção (ins/del). Em algumas modalidades específicas, a mutação de mudança de estrutura de pequena (<3 nucleotídeos) inserção ou deleção (ins/del) é uma mutação de mudança de estrutura de pequena (<3 nu- cleotídeos) inserção ou deleção (ins/del) listada na Tabela 7.

[00140] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação genética de CFTR é qualquer mutação causadora de FC que seja e/ou responda, com base em dados in vitro e/ou clínicos, a qualquer combinação de (i) novo composto escolhido entre os aqui divulgados (por exemplo, compostos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) ou (VI), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e seus derivados deuterados), e (ii) o Composto II e/ou o Composto III e/ou o Composto IV.

[00141] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação genética de CFTR é qualquer mutação causadora de FC que seja e/ou responda, com base em dados in vitro e/ou clínicos, à combinação tripla de um novo composto escolhidos entre os aqui divulgados (por exemplo, compostos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), ou (VI), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e seus derivados deuterados), e Composto II e Composto III.

[00142] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação genética CFTR é uma mutação de mudança de estrutura não pequena (>3 nucleotídeos) de inserção ou deleção (ins/del). Em algumas modalidades específicas, a mutação de mudança de estrutura não pequena (>3 nucleotídeos) de inserção ou deleção (ins/del) é uma mutação de mudança de estrutura não pequena (>3 nu- cleotídeos) de inserção ou deleção (ins/del) listada na Tabela 6.

[00143] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação genética CFTR é uma mutação de Classe II, III, IV que não responde ao Composto III sozinho ou em combinação com o Composto II ou Composto IV. Em algumas modalidades, as mutações de Classe II, III, IV não responsivas ao Composto III isoladamente ou em combinação com o Composto II ou o Composto IV são uma mutação de Classe II, III, IV não responsiva ao Composto III sozinho ou em combinação com o Composto II ou Composto IV listados na Tabela 7.

[00144] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação genética de CFTR é qualquer mutação listada na Tabela 7.

[00145] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação genética de CFTR é qualquer mutação, mas diferente de F508del, listada na Tabela 5, 6, 7 e FIG. 7.

[00146] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação genética de CFTR é qualquer mutação listada na Tabela 5. Em algumas modalidades, o paciente é heterozigóti- co para F508del e a outra mutação genética de CFTR é qualquer mutação listada na Tabela 6. Em algumas modalidades, o paciente é he- terozigótico para F508del e a outra mutação genética de CFTR é qualquer mutação listada na Tabela 7. Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação genética de CFTR é qualquer mutação listada na FIG. 7.

[00147] Em algumas modalidades, o paciente é homozigótico para F508del.

[00148] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico tendo uma mutação causadora de FC em um alelo CFTR selecionado a partir das mutações listadas na tabela da FIG. 7 e outra mutação causadora de FC no outro alelo CFTR é selecionada a partir das muta- ções de CFTR listadas na Tabela 7.

[00149] Em algumas modalidades, a composição aqui descrita é útil para tratar, diminuir a gravidade ou tratar sintomaticamente a fibrose cística em pacientes que exibem atividade de CFTR residual na membrana apical de epitélios respiratórios e não respiratórios. A presença de atividade de CFTR residual na superfície epitelial pode ser prontamente detectado usando métodos conhecidos na técnica, por exemplo, técnicas eletrofisiológicas, bioquímicas ou histoquímicas padrão. Tais métodos identificam a atividade de CFTR usando técnicas eletro- fisiológicas in vivo ou ex vivo, medição de concentrações de concentrações de Cl- sudoríparas ou salivares, ou técnicas bioquímicas ou histoquímicas ex vivo para monitorar a densidade da superfície celular. Usando esses métodos, a atividade residual de CFTR pode ser prontamente detectada para pacientes heterozigotos ou homozigotos para uma variedade de mutações diferentes, incluindo pacientes heterozigo- tos para a mutação mais comum, F508del, bem como outras mutações, como a mutação G551D, ou a mutação R117H. Em algumas modalidades, as composições aqui divulgadas são úteis para tratar, diminuir a gravidade ou tratar sintomaticamente a fibrose cística em pacientes que exibem pouca ou nenhuma atividade residual de CFTR. Em algumas modalidades, as composições aqui divulgadas são úteis para tratar, diminuir a gravidade ou tratar sintomaticamente a fibrose cística em pacientes que exibem pouca ou nenhuma atividade residual de CFTR na membrana apical do epitélio respiratório.

[00150] Em algumas modalidades, as composições aqui divulgadas são úteis para tratar ou diminuir a gravidade da fibrose cística em pacientes que exibem atividade de CFTR residual utilizando métodos farmacológicos. Tais métodos aumentam a quantidade de CFTR presente na superfície celular, induzindo assim uma atividade de CFTR até agora ausente em um paciente ou aumentando o nível existente de atividade residual de CFTR em um paciente.

[00151] Em algumas modalidades, as composições aqui divulgadas são úteis para tratar ou diminuir a gravidade da fibrose cística em pacientes com certos genótipos que exibem atividade residual de CFTR.

[00152] Em algumas modalidades, as composições aqui descritas são úteis para tratar, diminuir a gravidade ou tratar sintomaticamente fibrose cística em pacientes dentro de certos fenótipos clínicos, por exemplo, um fenótipo clínico leve a moderado que normalmente se correlaciona com a quantidade de atividade CFTR residual na membrana apical do epitélio. Tais fenótipos incluem pacientes exibindo suficiência pancreática.

[00153] Em algumas modalidades, as composições aqui divulgadas são úteis para tratar, diminuir a gravidade ou tratar sintomaticamente pacientes diagnosticados com suficiência pancreática, pancreatite idiopática e ausência bilateral congênita do canal deferente, ou doença pulmonar leve em que o paciente exibe atividade de CFTR.

[00154] Em algumas modalidades, esta descrição refere-se a um método de aumentar ou induzir atividade de canal aniônico in vitro ou in vivo, compreendendo contatar o canal com uma composição divulgada aqui. Em algumas modalidades, o canal aniônico é um canal de cloreto ou um canal de bicarbonato. Em algumas modalidades, o canal aniônico é um canal de cloreto.

[00155] A quantidade exata de uma composição farmacêutica necessária variará de sujeito para sujeito, dependendo da espécie, idade e condição geral do sujeito, da gravidade da doença, do agente particular, seu modo de administração e semelhantes. Os compostos desta descrição podem ser formulados em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma de dosagem unitária", como utilizada neste documento, refere- se a uma unidade fisicamente discreta de agente apropriada para o paciente a ser tratado. Será entendido, no entanto, que a utilização diária total dos compostos e composições desta descrição será decidida pelo médico assistente dentro do âmbito do são juízo médico. O nível de dose eficaz específico para qualquer paciente ou organismo em particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a doença a ser tratada e a gravidade da doença; a atividade do composto específico empregado; a composição específica usada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração; a via de administração e a taxa de excreção do composto específico usado; a duração do tratamento; drogas utilizadas em combinação ou coincidentes com o composto específico usado e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas. O termo "paciente", como usado aqui, significa um animal, tal como um mamífero, e ainda mais tal como um humano.

[00156] Em algumas modalidades, a descrição também é dirigida a métodos de tratamento utilizando compostos marcados com isótopos dos compostos mencionados acima, que têm as mesmas estruturas como aqui divulgadas, exceto que um ou mais átomos foram substituídos por um átomo ou átomos com uma massa atômica ou número de massa que difere da massa atômica ou número de massa do átomo que normalmente ocorre naturalmente (marcado com isótopo). Exemplos de isótopos que estão comercialmente disponíveis e adequados para a descrição incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl, respectivamente.

[00157] Os compostos e sais marcados com isótopos podem ser usados de várias maneiras benéficas. Podem ser adequados para medicamentos e/ou vários tipos de ensaios, tais como ensaios de distribuição de tecido de substrato. Por exemplo, os compostos marcados com trítio 3H) e/ou carbono-14 (14C) são particularmente úteis para vá- rios tipos de ensaios, tais como ensaios de distribuição de tecido de substrato, devido à preparação relativamente simples e excelente de- tectabilidade. Por exemplo, os que são marcados com deutério (2H) são terapeuticamente úteis com potenciais vantagens terapêuticas sobre os compostos não marcados com -2H. Em geral, os compostos e sais marcados com deutério (2H) podem ter uma estabilidade metabólica superior em comparação com aqueles que não são marcados com isótopos devido ao efeito do isótopo cinético descrito abaixo. A maior estabilidade metabólica se traduz diretamente em uma meia-vida in vivo aumentada ou em doses mais baixas, o que poderia ser desejado. Os compostos e sais marcados com isótopos podem usualmente ser preparados realizando os procedimentos descritos nos esquemas de síntese e a descrição relacionada, na parte de exemplo e na parte de preparação no presente texto, substituindo um reagente não marcado com isótopo por um reagente marcado com isótopo prontamente disponível.

[00158] Em algumas modalidades, os compostos e sais marcados com isótopo são os que são marcados com deutério (2H). Em algumas modalidades específicas, os compostos e sais marcados com isótopo são deuterados (2H), em que um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por deutério. Em estruturas químicas, o deutério é repre-sentado como "2H" ou "D."

[00159] Os compostos e sais marcados com deutério (2H) podem manipular o metabolismo oxidativo do composto por meio do efeito do isótopo cinético primário. O efeito isotópico cinético primário é uma al-teração da taxa de uma reação química que resulta da troca de núcleos isotópicos, que, por sua vez, é causada pela mudança nas energias do estado fundamental necessárias para a formação de ligações covalentes após essa troca isotópica. A troca de um isótopo mais pesado geralmente resulta em uma redução da energia do estado fun damental para uma ligação química e, portanto, causa uma redução na quebra da ligação limitadora da taxa. Se a ruptura da ligação ocorrer na vizinhança de uma região de ponto de sela ao longo da coordenada de uma reação de múltiplos produtos, as proporções de distribuição do produto podem ser alteradas substancialmente. Para explicação: se o deutério estiver ligado a um átomo de carbono em uma posição não trocável, diferenças de taxa de kM/kD = 2-7 são típicas. Para uma dis-cussão mais aprofundada, ver SL Harbeson e RD Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417; e TG Gant "Using deuterium in drug discovery: leaving the label in the drug" J. Med. Chem. 2014, 57, 3595-3611, partes relevantes das quais são independentemente incorporadas aqui por referência.

[00160] A concentração do(s) isótopo(s) (por exemplo, deutério) in-corporada nos compostos marcados com isótopos e sal da descrição pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo "fator de enriquecimento isotópico" como usado aqui significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado. Em algumas modalidades, se um substituinte em um composto da descrição for designado deutério, esse composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% incorporação de deutério), pelo menos 5000 (incorporação de 75% de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3% (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério).

[00161] Ao descobrir e desenvolver agentes terapêuticos, aquele versado na técnica tenta otimizar os parâmetros farmacocinéticos enquanto retém as desejáveis propriedades in vitro. Pode ser razoável supor que muitos compostos com perfis farmacocinéticos fracos sejam suscetíveis ao metabolismo oxidativo.

[00162] Aquele versado na técnica e compreenderia que a deutera- ção de uma ou mais posições metabolicamente lábeis em um composto ou metabolito ativo pode conduzir a melhoria de uma ou mais propriedades DMPK superiores enquanto se mantém a atividade biológica em comparação com os correspondentes análogos de hidrogênio. A propriedade ou propriedades superiores de DMPK podem ter um impacto na exposição, meia-vida, depuração, metabolismo e/ou mesmo necessidades alimentares para a absorção ideal do medicamento. A deuteração também pode alterar o metabolismo em outras posições não deuteradas do composto deuterado.

[00163] Em algumas modalidades, a descrição inclui derivados deu- terados dos novos compostos aqui revelados e dos sais farmaceuti- camente aceitáveis destes. Exemplos não limitativos de compostos deuterados são divulgados na FIG. 1

[00164] Em algumas modalidades, o Composto III', tal como aqui utilizado, inclui o composto deuterado descrito na Patente US N°. 8.865.902 (que é aqui incorporada como referência), e CTP-656.

[00165] Em algumas modalidades, o composto III' é:

[00166] Modalidades exemplificativas da descrição incluem: Os novos compostos aqui divulgados (por exemplo, compostos de Fórmulas (I) - (VI), seus sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados deutera- dos de qualquer um dos precedentes, incluindo os compostos na Figura 1 e os especificamente aqui descritos) podem ser preparados por métodos adequados conhecidos na técnica. Por exemplo, eles podem ser preparados de acordo com os procedimentos descritos no documento WO 2016/057572 e pelas sínteses exemplares descritas abaixo nos Exemplos. Por exemplo, os derivados deuterados dos novos compostos de Fórmulas (I) - (VI) e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser preparados de um modo semelhante aos dos compostos de Fórmulas (I) - (VI) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis empregando intermediários e/ou reagentes onde um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por deutério. Por exemplo, veja TG Gant "Using deuterium in drug discovery: leaving the label in the drug," J. Med. Chem. 2014, 57, 3595-3611, as partes relevantes das quais são incorporadas aqui por referência.

[00167] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmulas (X), (III), (IV), (V) e (VI) e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e derivados deuterados de qualquer um dos anteriores são preparados como representado nos Esquemas 1-2, em que as variáveis são cada uma e independentemente como aquelas para a Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), ou (VI) acima, e em que cada Ra é independentemente escolhido de grupos C1-C4 alquil; e cada Xa é escolhido independentemente de F ou Cl. Condições adequadas conhecidas na técnica podem ser empregadas para cada etapa representada nos esquemas. Em algumas modalidades, cada Xa para Fórmulas (B), (C), (D), (F), (B-1), (C1), (D-1) e (F-1) em Esquemas 2-4 é independentemente Cl. Em algumas modalidades, cada Xa para Fórmulas (D), (L), (O) e (P) no Esquema 6 é independentemente F. Em algumas modalidades, r em Fórmulas (X), (B), (C), (D) e (F) é independentemente 0.

[00168] Em algumas modalidades, como mostrado no Esquema 1, os métodos compreendem a reação de um composto de Fórmula (F) ou um seu sal com um composto de Fórmula (G) ou um seu sal para gerar um composto de Fórmula (X), um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes. Esquema 1

[00169] Em algumas modalidades, nas referidas fórmulas (F), (G) e (X): - um de Y1 e Y2 é N e o outro é CH; - R1 é -(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7, - cada R2 é independentemente escolhido de hidrogênio; halogênios; ciano; hidróxi; grupos C1-C2 alcóxi; e grupos C1-C2 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de entre halogênios, hidróxi e grupos C3-5 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substi- tuintes, cada um selecionado independentemente entre grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil halogenados e halogênios; - cada R3 é independentemente escolhido a partir de grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais grupos hi- droxila, ou opcionalmente dois R3, geminais juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-4 cicloalquila; - cada R4 é escolhido independentemente de halogênios; - R5 é escolhido de hidrogênio e grupos C1-C4 alquil; - cada R6 escolhido de halogênios, ciano, hidróxi, hidroxi- metila, grupos C1-C2 alcóxi, grupos C1-C2 alquil e grupos C1-C2 alquil halogenados; - R7 é escolhido de entre hidrogênio, halogênios ciano, grupos C1-C2 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais substi- tuintes, cada um escolhido independentemente entre halogênios e hi- dróxi, e grupos C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um independentemente escolhido de grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil halogenados e halogênios; - Xa é F ou Cl; - k é 0 ou 1; - r é 0 ou 1; - m é 0, 1, 2 ou 3; - p é 0, 1 ou 2; e - q é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8.

[00170] Em algumas modalidades, r na Fórmula (X) é 0.

[00171] Quaisquer condições adequadas, tais como as para uma reação nucleofílica da amina, conhecidas na técnica podem ser utilizadas. Em algumas modalidades, a reação representada no Esquema 1 é realizada na presença de uma base, tal como um carbonato de metal (por exemplo, Na2CO3 ou K2CO3).

[00172] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (X), seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou derivados deuterados de qualquer um dos anteriores, em que Y2 é N e Y1 é CH em cada uma das Fórmulas (F), (G) e (X), são preparados pelos métodos do Esquema 1. Em algumas modalidades, é utilizado um sal de um composto de fórmula (G). Em algumas modalidades, é utilizado um sal de HCl de um composto de Fórmula (G).

[00173] Um composto de Fórmula (F) ou um seu sal e um composto de Fórmula (G) ou um seu sal pode ser preparado por qualquer método adequado conhecido na técnica, por exemplo, aqueles no WO 2016/57572 e aqueles nas sínteses exemplificativas descrito abaixo nos Exemplos.

[00174] Em algumas modalidades, como mostrado no Esquema 2, um composto de Fórmula (F), um sal farmaceuticamente aceitável des- te, ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes é pre-parado por um método que compreende a reação de um composto de Fórmula (D) ou um seu sal com um composto de fórmula (E) ou um seu sal. Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (D), seus sais ou derivados deuterados de qualquer um dos precedentes são preparados por um método que compreende fazer reagir um composto de Fórmula (A) ou um seu sal com um composto de Fórmula (B) ou um seu sal para gerar um composto de Fórmula (C) ou um seu sal; e hi- drolizar o -C(O)ORa do composto de Fórmula (C) para gerar um composto de Fórmula (D) ou um seu sal. Quaisquer condições adequadas conhecidas na especialidade podem ser utilizadas para as etapas (a), (b) e (c) do Esquema 2 abaixo, tais como aquelas para uma reação de acoplamento entre ácido carboxílico e sulfonamida ou para uma acila- ção de sulfonamida para a etapa (a), as de hidrólise de éster para a etapa (b) e as de uma reação nucleofílica de amina da etapa (c).

[00175] Em algumas modalidades, a etapa (a) do Esquema 2 abaixo é realizada na presença de uma base. Em algumas modalidades específicas, a etapa (a) é realizada na presença de uma base não nu- cleofílica. Em algumas modalidades, na etapa (a), a reação de um composto de Fórmula (D) ou um seu sal com um composto de Fórmula (E) ou um seu sal compreende a reação de um composto de Fórmula (D) ou um seu sal com um reagente de acoplamento, tal como carbonil diimidazol (CDI), e subsequentemente com um composto de Fórmula (E) ou um seu sal na presença de uma base, tal como uma base não nucleofílica. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (D) ou um seu sal é feito reagir com CDI antes da reação com um composto de Fórmula (E) ou um seu sal, e depois subsequentemente com um composto de Fórmula (E) ou um seu sal na presença de uma base, tal como DBU (1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno).

[00176] Em algumas modalidades, a etapa (b) do Esquema 2 abai- xo é realizada na presença de uma base. Em algumas modalidades, a etapa (b) é realizada na presença de uma base aquosa, tal como hidróxido aquoso. Em algumas modalidades, a etapa (b) é realizada na presença de um hidróxido de metal aquoso, tal como NaOH aquoso. Em algumas modalidades, a etapa (b) do Esquema 2 abaixo é realizada na presença de um ácido. Em algumas modalidades, a etapa (b) é realizada na presença de um ácido aquoso, tal como um HCl aquoso.

[00177] Em algumas modalidades, a etapa (c) do Esquema 2 abaixo é realizada na presença de uma base. Em algumas modalidades, a etapa (c) é realizada na presença de um carbonato de metal (por exemplo, Na2CO3 ou K2CO3). Esquema 2

[00178] Em algumas modalidades, divulgado aqui é um método de preparação de um composto da seguinte fórmula (Composto 1): um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos. O método compreende fazer rea- gir um composto de Fórmula (F-1) ou um seu sal com um composto de Fórmula (G-1) ou um seu sal, em que Xa é F ou Cl, como mostrado no Esquema 3: Esquema 3

[00179] Quaisquer condições adequadas, tais como as para uma reação nucleofílica da amina, conhecidas na técnica podem ser utilizadas. Em algumas modalidades, a reação representada no Esquema 3 é realizada na presença de uma base, tal como um carbonato de metal (por exemplo, Na2CO3 ou K2CO3).

[00180] Em algumas modalidades, é utilizado um sal de um composto de fórmula (G-1). Em algumas modalidades, é utilizado um sal de HCl de um composto de fórmula (G-1).

[00181] Um composto de Fórmula (F-1) ou um seu sal e um composto de Fórmula (G-1) ou um seu sal pode ser preparado por qualquer método adequado conhecido na técnica, por exemplo, aqueles em WO 2016/57572 e aqueles nas sínteses exemplificativas descrito abaixo nos Exemplos.

[00182] Em algumas modalidades, como mostrado no Esquema 4, um composto de Fórmula (F-1) ou um seu sal, ou um derivado deute- rado de qualquer um dos precedentes é preparado por um método que compreende a reação de um composto de Fórmula (D-1) ou um seu sal com um composto de Fórmula (E-1) ou um seu sal. Em algumas modalidades, compostos de Fórmula (D-1) ou seus sais, ou seus deri-vados deuterados são preparados por um método que compreende a reação de um composto de Fórmula (A-1) ou um seu sal com um com- posto de Fórmula (B-1) ou um seu sal para gerar um composto de fórmula (C-1) ou um seu sal; e a hidrólise da -C(O)ORa do composto de fórmula (C-1) ou um seu sal para gerar um composto de fórmula (D-1) ou um seu sal. Quaisquer condições adequadas conhecidas na técnica podem ser usadas para as etapas (a-1), (b-1) e (c-1) do Esquema 4 abaixo, tais como aquelas para uma reação de acoplamento entre ácido carboxílico e sulfonamida ou aqueles para uma acilação de sulfo- namida para a etapa (a-1), para a hidrólise do éster para a etapa (b-1), e para uma reação nucleofílica da amina para a etapa (c-1).

[00183] Em algumas modalidades, a etapa (a-1) do Esquema 4 abaixo é realizada na presença de uma base. Em algumas modalidades, a etapa (a-1) do Esquema 4 abaixo é realizada na presença de uma base não nucleofílica. Em algumas modalidades, na etapa (a-1), a reação de um composto de Fórmula (D-1) ou um seu sal com um composto de Fórmula (E-1) ou um seu sal compreende a reação de um composto de Fórmula (D -1) ou um seu sal com um reagente de acoplamento, tal como carbonil diimidazol (CDI), e subsequentemente com um composto de Fórmula (E-1) ou um seu sal na presença de uma base, tal como uma base não nucleofílica. Em algumas modalidades, (i) um composto de Fórmula (D-1) ou um seu sal é feito reagir com CDI antes da reação com um composto de Fórmula (E-1) ou um seu sal, e depois subsequentemente (ii) o produto de reação da etapa (i) é reagido com um composto de Fórmula (E-1) ou um seu sal na presença de uma base, tal como DBU (1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7- eno).

[00184] Em algumas modalidades, a etapa (b-1) do Esquema 4 abaixo é realizada na presença de uma base. Em algumas modalidades, a etapa (b-1) é realizada na presença de uma base aquosa, tal como hidróxido aquoso. Em algumas modalidades, a etapa (b-1) é realizada na presença de um hidróxido de metal aquoso, tal como NaOH aquoso. Em algumas modalidades, a etapa (b-1) do Esquema 4 abaixo é realizada na presença de um ácido. Em algumas modalidades, a etapa (b-1) é realizada na presença de um ácido aquoso, tal como um HCl aquoso.

[00185] Em algumas modalidades, a etapa (c-1) do Esquema 4 abaixo é realizada na presença de uma base. Em algumas modalidades, a etapa (c-1) é realizada na presença de um carbonato de metal (por exemplo, Na2CO3 ou K2CO3).

[00186] No Esquema 4, Ra é escolhido de grupos C1-C4 alquil; e cada Xa é independentemente F ou Cl.

[00187] Em algumas modalidades, os métodos de preparação de um composto de Fórmulas (I) e (II), em que X é NH ou N(N(C1-C4 al- quil) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, compreendem reagir um composto de Fórmula (L) ou um seu sal com NNR*3 em que R* é H ou C1-C4 alquila, como representado nos Esquemas 5 e 6: (Londe Y2éCH) (II: ondeXé NR*)

[00188] Quaisquer condições adequadas conhecidas na técnica podem ser utilizadas para a reação de sulfoxaminação, por exemplo, para aquelas para adições eletrofílicas por aminas. Em algumas modalidades, a reação de sulfoxaminação é realizada na presença de um agente de cloração ou oxidação, tal como N- clorossuccinimida (NCS).

[00189] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (L) ou um seu sal é preparado por um método compreendendo a oxida- O ção da unidade de enxofre dogrupo de um composto de Fórmula (M) ou sal deste como mostrado no Esquema 7 abaixo:

[00190] Quaisquer condições adequadas conhecidas na técnica podem ser utilizadas para a reação de oxidação. Em algumas modalidades, a oxidação é realizada na presença de um ácido peroxicarboxí- lico, tal como ácido meta-cloroperoxibenzoico (m-CPBA).

[00191] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (M) ou um seu sal é preparado por um método compreendendo reagir um composto de Fórmula (O) com um composto de Fórmula (G) ou um seu sal. Quaisquer condições adequadas conhecidas na técnica podem ser usadas.

[00192] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (O) ou um seu sal preparado por um modo compreendendo fazer reagir um composto de Fórmula (P) ou um seu sal com um dissulfureto de fenil de Fórmula (Q): Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (P) ou um seu sal é preparado amidando o grupo -C(O)OH de um composto de Fórmula (D) ou um seu sal. Quaisquer condições adequadas conhecidas na técnica podem ser usadas.

[00193] Modelos adicionais incluem: um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos, em que: - um de Y1 e Y2 é N e o outro é CH; - X é escolhido entre os grupos O, NH e N(C1-C4 alquila); - R1 é -(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7, - cada R2 é independentemente escolhido de hidrogênio; halogênios; ciano; hidróxi; grupos C1-C2 alcóxi; e grupos C1-C2 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de entre halogênios, hidróxi e grupos C3-5 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substi- tuintes, cada um selecionado independentemente entre grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil halogenados e halogênios; - cada R3 é independentemente escolhido a partir de grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais grupos hi- droxila, ou opcionalmente dois R3, geminais juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-4 cicloalquila; - cada R4 é escolhido independentemente de halogênios; - R5 é escolhido de hidrogênio e grupos C1-C4 alquila; - cada R6 é selecionado independentemente entre halogê- nios, ciano, hidróxi, hidroximetila, grupos C1-C2 alcóxi, grupos C1-C2 alquila e grupos C1-C2 alquil halogenados; - R7 é escolhido de hidrogênio; halogênios; ciano; grupos C1-C2 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituin- tes, cada um independentemente escolhido de halogênios e hidróxi; e grupos C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um independentemente escolhido de grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquilae halogênios; - k é 0 ou 1; - r é 0 ou 1; - m é 0, 1, 2 ou 3; - p é 0, 1 ou 2; e - q é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8. 2. Um composto de Fórmula II: um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos, em que: - X é escolhido entre os grupos O, NH e N N(C1-C4 alquila); - R1 é -(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7, - cada R2 é independentemente escolhido de hidrogênio; halogênios; ciano; hidróxi; grupos C1-C2 alcóxi; e grupos C1-C2 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de entre halogênios, hidróxi e grupos C3-5 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substi- tuintes, cada um selecionado independentemente entre grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil halogenados e halogênios; - cada R3 é independentemente escolhido a partir de grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais grupos hi- droxila, ou opcionalmente dois R3, geminais juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-4 cicloalquil; - cada R4 é escolhido independentemente de halogênios; - R5 é escolhido de hidrogênio e grupos C1-C4 alquila; - cada R6 é selecionado independentemente entre halogê- nios, ciano, hidróxi, hidroximetila, grupos C1-C2 alcóxi, grupos C1-C2 alquila e grupos C1-C2 alquil halogenados; - R7 é escolhido de hidrogênio; halogênios; ciano; grupos C1-C2 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituin- tes, cada um independentemente escolhido de halogênios e hidróxi; e grupos C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um independentemente escolhido de grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquilae halogênios; - k é 0 ou 1; - r é 0 ou 1; - m é 0, 1, 2 ou 3; - p é 0, 1 ou 2; e - q é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8. um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos, em que: - R1 é -(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7, - cada R2 é independentemente escolhido de hidrogênio; halogênios; ciano; hidróxi; grupos C1-C2 alcóxi; e grupos C1-C2 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de entre halogênios, hidróxi e grupos C3-5 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substi- tuintes, cada um selecionado independentemente entre grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil halogenados e halogênios; - cada R3 é independentemente escolhido a partir de grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais grupos hi- droxila, ou opcionalmente dois R3, geminais juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-4 cicloalquila; - cada R4 é escolhido independentemente de halogênios; - R5 é escolhido de hidrogênio e grupos C1-C4 alquila; - cada R6 é selecionado independentemente entre halogê- nios, ciano, hidróxi, hidroximetila, grupos C1-C2 alcóxi, grupos C1-C2 alquila e grupos C1-C2 alquil halogenados; - R7 é escolhido de entre hidrogênio, halogênios ciano, grupos C1-C2 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais substi- tuintes, cada um escolhido independentemente entre halogênios e hi- dróxi, e grupos C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um independentemente escolhido de grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil halogenados e halogênios; - k é 0 ou 1; - r é 0 ou 1; - m é 0, 1, 2 ou 3; - p é 0, 1 ou 2; e - q é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8. 4. Um composto de acordo com qualquer das modalidades 1-3, um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deute- rado de qualquer um dos precedentes, em que: - cada R2 é independentemente escolhido de hidrogênio e grupos C1-C2 alquila; - R5 é escolhido de hidrogênio e grupos C1-C2 alquila; e - cada R6 é independentemente escolhido a partir de grupos C1-C2 alquila. 5. Um composto de acordo com qualquer das modalidades 1-3, um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deute- rado de qualquer um dos precedentes, em que: - R1 é -O-(CH2)(C(R2)2)(m-i)R7, - R7 é independentemente escolhido entre grupos C1-C2 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênios, hidróxi e grupos C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substi- tuintes, cada um escolhido independentemente entre grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil halogenados e halogênios e - cada R2 é independentemente escolhido entre grupos C1C2 alquila, OH, grupos C1-C2 alcóxi e halogênios; - r é 0; e - q é 0, 1, 2, 3 ou 4. 6. Um composto de acordo com a modalidade 4 que possui um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos, em que: - R1 é -O-(CH2)(C(R2)2)(m-i)R7, - cada R2 é independentemente escolhido entre grupos C1C2 alquila, OH, grupos C1-C2 alcóxi e halogênios; - R7 é escolhido de grupos C1-C2 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um selecionado inde-pendentemente de halogênios e grupos C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um independentemente escolhido de grupos C1-C2 alquila, C1-C2 alquil halogena- do e halogênios - R5 é escolhido de hidrogênio e grupos C1-C2 alquila; - cada R6 é independentemente escolhido a partir de grupos C1-C2 alquila; e - p é 0, 1 ou 2. 7. Um composto de acordo com a modalidade 6, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, em que p é 0 ou 1. 8. Um composto de acordo com a modalidade 6, um seu sal farmaceuticamente aceitou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, em que p é 1. 9. Um composto de acordo com qualquer uma das modali-dades 1-8, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, em que cada R2 é seleci-onado independentemente de CH3, OH, F e OCH3. 10. Um composto de acordo com a modalidade 9, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, em que p é 0 ou 1. 11. Um composto de acordo com a modalidade10, um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, em que: - p é 1; - R5 é metil; e - R6 é metil. 12. Um composto de acordo com a modalidade 6, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, em que R7 é um grupo ciclopropila. 13. Um composto de acordo com a modalidade 6, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, em que R7 é um grupo ciclopropila substituído com um grupo C1 alquil halogenado. 14. Um composto de acordo com a modalidade 13, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, em que R7 um grupo ciclopropila substituído com um grupo CF3. 15. Um composto de acordo com a modalidade 6, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, em que R7 é um grupo ciclopropila substituído com um ou mais halogênios. 16. Um composto de acordo com a modalidade 6, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, em que R7 é um grupo ciclopropila substituído com um ou mais grupos C1 alquil. 17. Um composto de acordo com a modalidade 6, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, em queR7 é um grupo ciclopropil substituído com um ou mais halogênios e um ou mais grupos C1 alquil. 18. Um composto de acordo com a modalidade 6, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, em que R7 é um grupo CF3. 19. Um composto de acordo com a modalidade 6, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, em que R7 é escolhido de grupos C4 ciclo- alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente escolhido de grupos C1-C2 alquila, grupos C1C2 alquil halogenados e halogênios. 20. Um composto de acordo com a modalidade 6, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, em que R7 é escolhido de grupos C5 ciclo- alquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um independentemente escolhido de grupos C1-C2 alquila, grupos C1C2 alquil halogenados e halogênios. 21. Um composto de acordo com a modalidade 18, um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, em que os referidos grupos C5 cicloal- quila são bicíclicos. 22. Um composto de acordo com a modalidade 6, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, em que R7 é escolhido de grupos C7 cicloal- quila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente escolhido de grupos C1-C2 alquila, grupos C1C2 alquilhalogenados e halogênios. 23. Um composto de acordo com a modalidade 20, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, em que os referidos grupos C7 cicloalquila são bicíclicos. 24. Um composto de acordo com a modalidade 20, um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, em que os referidos grupos C7 cicloal- quila são tricíclicos. 25. Um composto tendo uma fórmula escolhida de qualquer uma das fórmulas representadas na FIG. 1, um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos prece-dentes. 26. Um composto de acordo com a modalidade 1 que possui a seguinte fórmula: um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes 27. Um composto de acordo com a modalidade 1 que pos- sui a seguinte fórmula: um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos. 28. Um composto de acordo com a modalidade 1 que pos- sui a seguinte fórmula: um sal farmaceuticamente aceitável deste, de qualquer um dos acima expostos. 29. Um composto de acordo com a modalidade 1 que possui a seguinte fórmula: um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos. 30. Um composto de acordo com a modalidade 1 que possui a seguinte fórmula: um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos. 31. Um composto de acordo com a modalidade 1 que possui a seguinte fórmula: um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos. 32. Um composto de acordo com a modalidade 1, tendo a seguinte fórmula: um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos. 33. Um composto de acordo com a modalidade 1 que possui a seguinte fórmula: um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos. 34. Um composto, de acordo com a modalidade 1, em que qualquer uma das seguintes fórmulas: um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos. 35. Uma composição farmacêutica em que compreende pelo menos um composto escolhido dentre os compostos de qualquer uma das modalidades 1-34, um sal farmaceuticamente aceitável dele, ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, e opcionalmente um ou mais dos seguintes: um sal farmaceuticamente aceitável dele, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos; (b) Composto III: um sal farmaceuticamente aceitável dele, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos; e (c) um carreador farmaceuticamente aceitável. 36. Um método de tratamento de fibrose cística que com-preende administrar a um paciente em necessidade um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-34, um sal farmaceuti- camente aceitável deste ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes; ou uma composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 35. 37. Um método de preparo de um composto de Fórmula (X): um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, compreendendo fazer reagir um composto de Fórmula (F) ou um seu sal com um composto de Fórmula (G) ou um seu sal para gerar o referido composto de Fórmula (X) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes: em que em cada uma das referidas fórmulas: - um de Y1 e Y2 é N e o outro é CH; - R1 é -(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7, - cada R2 é independentemente escolhido de hidrogênio; halogênios; ciano; hidróxi; grupos C1-C2 alcóxi; e grupos C1-C2 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de entre halogênios, hidróxi e grupos C3-5 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substi- tuintes, cada um selecionado independentemente entre grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil halogenados e halogênios; - cada R3 é independentemente escolhido a partir de grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais grupos hi- droxila, ou opcionalmente dois R3, geminais juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-4 cicloalquil; - cada R4 é escolhido independentemente de halogênios; - R5 é escolhido de hidrogênio e grupos C1-C4 alquil; - cada R6 escolhido de halogênios, ciano, hidróxi, hidroxi- metila, grupos C1-C2 alcóxi, grupos C1-C2 alquila e grupos C1-C2 alquil halogenados; - R7 é escolhido de entre hidrogênio, halogênios ciano, gru-pos C1-C2 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais substi- tuintes, cada um escolhido independentemente entre halogênios e hi- dróxi, e grupos C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um independentemente escolhido de grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil halogenados e halogênios; - Xa é F ou Cl; - k é 0 ou 1; - r é 0 ou 1; - m é 0, 1, 2 ou 3; - p é 0, 1 ou 2; e - q é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8. 38. O método da modalidade 37, em que Y2 é N; e cada Y1 é CH. 39. Um método, de acordo com a modalidade 37 ou 38, em que a referida reação de um composto de Fórmula (F), ou um sal dele, com um composto de Fórmula (G), ou um sal dele, é realizada na pre-sença de uma base. 40. Um método, de acordo com qualquer uma das modalida-des 37-39, em que é utilizado um sal do composto de Fórmula (G). 41. Um método, de acordo com a modalidade 40, em que o referido sal do composto de Fórmula (G) é um sal HCl de um composto de Fórmula (G). 42. Um método de preparo de um composto de Fórmula (F), ou um sal dele: ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, compre-endendo fazer reagir um composto de Fórmula (D) ou um seu sal com um composto de Fórmula (E) ou um seu sal para gerar um composto de Fórmula (F) ou um seu sal: em que em cada uma das referidas fórmulas: - um de Y1 e Y2 é N e o outro é CH; - R1 é -(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7, - cada R2 é independentemente escolhido de hidrogênio; halogênios; ciano; hidróxi; grupos C1-C2 alcóxi; e grupos C1-C2 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de entre halogênios, hidróxi e grupos C3-5 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substi- tuintes, cada um selecionado independentemente entre grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil halogenados e halogênios; - cada R4 é escolhido independentemente de halogênios; - cada R5 é escolhido independentemente de hidrogênio e grupos C1-C4 alquila; - cada R6 escolhido de halogênios, ciano, hidróxi, hidroxi- metila, grupos C1-C2 alcóxi, grupos C1-C2 alquila e grupos C1-C2 alquil halogenados; - R7 é escolhido de entre hidrogênio, halogênios ciano, gru-pos C1-C2 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais substi- tuintes, cada um escolhido independentemente entre halogênios e hi- dróxi, e grupos C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um independentemente escolhido de grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil halogenados e halogênios; - Xa é F ou Cl; - k é 0 ou 1; - r é 0 ou 1; - m é 0, 1, 2 ou 3; e - p é 0, 1 ou 2. 43. O método da modalidade 42, em que Y2 é N; e Y1 é CH. 44. O método, de acordo com a modalidade 42 ou 43, em de que a referida reação de um composto de Fórmula (D), ou um sal dele, com um composto de Fórmula (E), ou um sal dele, é realizada na presença de uma base. 45. O método, de acordo com a modalidade 42 ou 43, ca- racterizado pelo fato de que a referida reação de um composto de Fórmula (D), ou um sal dele, com um composto de Fórmula (E), ou um sal dele, compreende a reação de um composto de Fórmula (D) com um reagente de acoplamento e, subsequentemente, com um composto de Fórmula (E) na presença de uma base. 46. Um método de preparo de um composto com a seguinte fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, ou um derivado deutera- do de qualquer um dos precedentes, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto de Fórmula (F-1), ou um sal dele, em que Xa é F ou Cl, com um composto de Fórmula (G-1), ou um sal dele, para gerar o referido composto ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes: em que Xa na Fórmula (F-1) é F ou Cl. 47. O método da modalidade 46, em que a referida reação de um composto de Fórmula (F-1), ou um sal dele, com um composto de Fórmula (G-1), ou um sal dele, é realizada na presença de uma base. 48. O método da modalidade 46 ou 47, em que é utilizado um sal de composto de Fórmula (G-1). 49. O método da modalidade 48, em que o referido sal do composto de Fórmula (G-1) é um sal HCl de um composto de Fórmula (G-1). 50. O método de preparo de um composto de Fórmula (F-1), ou um sal dele: ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, caracteri-zado pelo fato de que compreende reagir um composto de Fórmula (D1) com um composto de Fórmula (E-1) para gerar um composto de Fórmula (F-1), ou um sal dele: em que, em cada uma das referidas fórmulas, Xa é F ou Cl. 51. O método da modalidade 50, em que a referida reação de um composto de Fórmula (D-1), ou um sal dele, com um composto de Fórmula (E-1), ou um sal dele, é realizada na presença de uma base. 52. O método da modalidade 50, em que a referida reação de um composto de Fórmula (D-1), ou um sal dele, com um composto de Fórmula (E-1), ou um sal dele, compreende a reação de um composto de Fórmula (D-1) com um reagente de acoplamento e, subsequentemente, com um composto de Fórmula (E-1) na presença de uma base. 53. Um método de preparo de um composto de Fórmula (D), ou um sal dele: ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, que com-preende: (i) reagir um composto de Fórmula (A), ou um sal dele, com um composto de Fórmula (B), ou um sal dele, para gerar um composto de Fórmula (C), ou um sal dele: (ii) hidrolisar o grupo -C(O)ORa de um composto de Fórmula (C) para gerar um composto de Fórmula (D), ou um sal dele, em que, em cada uma das referidas fórmulas: - um de Y1 e Y2 é N e o outro é CH; - R1 é -(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7, - cada R2 é independentemente escolhido de hidrogênio; halogênios; ciano; hidróxi; grupos C1-C2 alcóxi; e grupos C1-C2 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de entre halogênios, hidróxi e grupos C3-5 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substi- tuintes, cada um selecionado independentemente entre grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquilhalogenados e halogênios; - cada R4 é escolhido independentemente de halogênios; - R7 é escolhido de entre hidrogênio, halogênios ciano, gru-pos C1-C2 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais substi- tuintes, cada um escolhido independentemente entre halogênios e hi- dróxi, e grupos C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um independentemente escolhido de grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil halogenados e halogênios; - Xa é F ou Cl; - k é 0 ou 1; - r é 0 ou 1; e - m é 0, 1, 2 ou 3. 54. O método da modalidade 53, em que Y2 é N; e Y1 é CH. 55. O método da modalidade 53 ou 54, em que a hidrólise do grupo -C(O)ORa é realizada na presença de uma base ou um ácido. 56. O método de qualquer uma das modalidades 53-55, em que a referida reação de um composto de Fórmula (A), ou um sal dele, com um composto de Fórmula (B), ou um sal dele, é realizada na pre-sença de uma base. 57. O método de qualquer uma das modalidades 53-56, em que Ra é etil ou t-butila. 58. Um método de preparo de um composto de Fórmula (D1), ou um sal dele: (D-1) , ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, que compreende: (i) reagir um composto de Fórmula (A-1), ou um sal dele, e um composto de Fórmula (B-1), ou um sal dele, para gerar um composto de Fórmula (C-1), ou um sal dele: (ii) hidrolisar o grupo -C(O)ORa de um composto de Fórmula (C-1), ou um sal dele, para gerar um composto de Fórmula (D-1), ou um sal dele, em que em cada uma das referidas fórmulas, cada Ra é selecionado independentemente de C1-C4 alquila; e cada Xa é independentemente F ou Cl. 59. O método da modalidade 58, em que a hidrólise do grupo -C(O)ORa é realizada na presença de uma base ou ácido. 60. Método, de 58 ou 59, em que a referida reação de um composto de Fórmula (A-1), ou um sal dele, e um composto de Fórmula (B-1), ou um sal dele, é realizada na presença de uma base. 61. O método de qualquer uma das modalidades 58-60, em que Ra é etila ou t-butila. 62. Um composto de Fórmula (F), ou um sal dele: ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, em que em cada uma das referidas fórmulas: - R1 é -(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7, - cada R2 é independentemente escolhido de hidrogênio; halogênios; ciano; hidróxi; grupos C1-C2 alcóxi; e grupos C1-C2 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de entre halogênios, hidróxi e grupos C3-5 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substi- tuintes, cada um selecionado independentemente entre grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil halogenados e halogênios; - cada R4 é escolhido independentemente de halogênios; - R5 é escolhido de hidrogênio e grupos C1-C4 alquil; - cada R6 escolhido de halogênios, ciano, hidróxi, hidroxi- metila, grupos C1-C2 alcóxi, grupos C1-C2 alquila e grupos C1-C2 alquil halogenados; - R7 é escolhido de entre hidrogênio, halogênios ciano, gru-pos C1-C2 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais substi- tuintes, cada um escolhido independentemente entre halogênios e hi- dróxi, e grupos C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um independentemente escolhido de grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil halogenados e halogênios; - Xa é F ou Cl - k é 0 ou 1; - r é 0 ou 1; - m é 0, 1, 2 ou 3; e - p é 0, 1 ou 2. 63. Um composto de acordo com a modalidade 62, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um derivado deuterado de qual-quer um dos precedentes, em que Y2 é N; e cada Y1 é CH. 64. Um composto de Fórmula (F-1), ou um sal dele: ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, em que Xa é F ou Cl. 65. Um composto de Fórmula (C) ou (D), ou um sal dele: ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, em que em cada uma das referidas fórmulas: - um de Y1 e Y2 é independentemente N e o outro é inde-pendentemente CH; - R1 é -(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7, - cada R2 é independentemente escolhido de hidrogênio; halogênios; ciano; hidróxi; grupos C1-C2 alcóxi; e grupos C1-C2 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de entre halogênios, hidróxi e grupos C3-5 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substi- tuintes, cada um selecionado independentemente entre grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil halogenados e halogênios; - cada R4 é escolhido independentemente de halogênios; - R7 é escolhido de entre hidrogênio, halogênios ciano, gru-pos C1-C2 alquila opcionalmente substituídos com um ou mais substi- tuintes, cada um escolhido independentemente entre halogênios e hi- dróxi, e grupos C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um independentemente escolhido de grupos C1-C2 alquila, grupos C1-C2 alquil halogenados e halogênios; - Ra é C1-C4 alquil; - Xa é F ou Cl; - k é 0 ou 1; - r é 0 ou 1; e - m é 0, 1, 2, ou 3. 66. Um composto de acordo com a modalidade 65, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um derivado deuterado de qual- quer um dos precedentes, em que cada Y2 é independentemente N; e cadaY1 é independentemente CH. 67. Um composto de acordo com a modalidade 65, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um derivado deuterado de qual-quer um dos precedentes, em que Ra é etil ou t-butila. 68. Um composto de Fórmula (C-1) ou (D-1), ou um sal dele: ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, em que Ra é C1-C4 alquil; e cada Xa é independentemente F ou Cl. 69. Um composto de acordo com a modalidade 68, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um derivado deuterado de qual-quer um dos precedentes, em que Ra é etil ou t-butila. 70. Um composto de Fórmula (A-1), (C-1) ou (D-1), ou um sal dele: ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, em que Ra é C1-C4 alquil; e cada Xa é independentemente F ou Cl. 71. O uso de pelo menos um composto escolhido dentre os compostos de qualquer uma das modalidades 1-34, um sal farmaceu- ticamente aceitável dele, ou um derivado deuterado de qualquer um dos precedentes, e opcionalmente um ou mais dos seguintes: (a) Composto II: um sal farmaceuticamente aceitável dele, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos; e um sal farmaceuticamente aceitá- vel dele, ou um derivado deuterado de qualquer um dos acima expostos, para o tratamento de fibrose cística. 72. Forma Cristalina A do Composto 1: 73. Forma Cristalina A, de acordo com a modalidade 72, em forma substancialmente pura. 74. Forma Cristalina A, de acordo com a modalidade 72, caracterizada por um difratograma de pó de raios X ter um sinal de pelo menos três valores dois-teta selecionados dentre 6,6 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 18,2 ± 0,2 e 18,6 ± 0,2. 75. Forma Cristalina A, de acordo com a modalidade 72, caracterizada por um difratógrafo de pó de raios X ter um sinal de pelo menos três valores dois-teta selecionados dentre 6,6 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 18,2 ± 0,2 e 18,6 ± 0,2. 76. Forma Cristalina A, de acordo com a modalidade 72, caracterizada por um difratógrafo de pó de raios X ter um sinal de três valores dois-teta de 6,6 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 18,2 ± 0,2. 77. Forma Cristalina A, de acordo com a modalidade 72, caracterizada por um difratógrafo de pó de raios X ter um sinal de seis valores dois-teta de 6,6 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 18,2 ± 0,2 e 18,6 ± 0,2. 78. Forma Cristalina A, de acordo com a modalidade 72, caracterizada por um difratograma de pó de raios X substancialmente semelhante ao da FIG. 2. 79. Forma A cristalina do Composto 1 preparada por um processo que compreende a dessolvatação de pelo menos uma forma cristalina do Composto 1 escolhida dentre a Forma Cristalina M, Forma Cristalina E, Forma Cristalina P1, Forma Cristalina P2 e Forma Cristalina AA2. 80. Forma A cristalina do Composto 1 preparada por um processo compreendendo dessolvatar pelo menos um solvato escolhido de solvatos de metanol, solvatos de etanol, solvatos de ácido acético, solvatos de tolueno, solvatos de sulfolano, solvatos de 1-propanol, solvatos de 2-propanol, solvatos de ácido propiônico, solvatos de éter metil terc-butílico e solvatos de ácido isobutírico do Composto 1 (como, por exemplo, solvatos de metanol, solvatos de etanol, solvatos de ácido acético, solvatos de tolueno, solvatos de sulfolano, solvatos de ácido propiônico, solvatos de éter metil terc-butílico e solvatos de ácido isobutírico do Composto 1, ademais como, por exemplo, solvatos de metanol, solvatos de etanol, solvatos de ácido acético, solvatos de to- lueno e solvatos de sulfolano do Composto 1e ademais como, por exemplo, solvatos de metanol e solvatos de etanol do Composto 1) seguido por sujeitar o dessolvato resultante a secagem a vácuo à tem-peratura ambiente por 12 a 100 horas. 81. Pelo menos um solvato do Composto 1: escolhido dentre solvatos de metanol, solvatos de etanol, solvatos de 1-propanol, solvatos de 2-propanol, solvatos de ácido acético, solvatos de tolueno, solvatos de sulfolano, solvatos de ácido propiônico, solvatos de éter metil terc-butílico, solvatos de ácido isobutírico, solvatos de anisol, solvatos de metilbutil cetona e solvatos de xileno do Composto 1. 82. Forma Cristalina M do Composto 1: 83. Forma Cristalina M, de acordo com a modalidade 83, em forma substancialmente pura. 84. Forma Cristalina M, de acordo com a modalidade 83, caracterizada por um difratograma de pó de raios X ter um sinal de pelo menos três valores dois-teta selecionados dentre 7,0 ± 0,2, 11,6 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 15,9 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 17,8 ± 0,2 e 19,3 ± 0,2. 85. Forma Cristalina M, de acordo com a modalidade 83, caracterizada por um difratógrafo de pó de raios X ter um sinal de pelo menos três valores dois-teta selecionados dentre 11,6 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 17,8 ± 0,2 e 19,3 ± 0,2. 86. Forma Cristalina M, de acordo com a modalidade 83, caracterizada por um difratógrafo de pó de raios X ter um sinal de três valores dois-teta de 11,6 ± 0,2, 17,8 ± 0,2 e 13,1 ± 0,2. 87. Forma Cristalina M, de acordo com a modalidade 83, caracterizada por um difratógrafo de pó de raios X ter um sinal de seis valores dois-teta dentre 11,6 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 17,8 ± 0,2 e 19,3 ± 0,2. 88. Forma Cristalina M, de acordo com a modalidade 83, caracterizada por um difratograma de pó de raios X substancialmente semelhante ao da FIG. 13. 89. Forma Cristalina E do Composto 1: 90. Forma Cristalina E, de acordo com a modalidade 90, em forma substancialmente pura. 91. Forma Cristalina E, de acordo com a modalidade 90, caracterizada por um difratograma de pó de raios X ter um sinal de pelo menos três valores dois-teta selecionados dentre 7,0 ± 0,2, 11,2 ± 0,2, 12,8 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,1 ± 0,2, 15,1 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 17,8 ± 0,2 e 18,9 ± 0,2. 92. Forma Cristalina E, de acordo com a modalidade 90, caracterizada por um difratógrafo de pó de raios X ter um sinal de pelo menos três valores dois-teta selecionados dentre 11,2 ± 0,2, 12,8 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 15,1 ± 0,2, 16,1 ± 0,2 e 17,8 ± 0,2. 93. Forma Cristalina E, de acordo com a modalidade 90, caracterizada por um difratógrafo de pó de raios X ter um sinal de três valores dois-teta de 12,8 ± 0,2, 16,1 ± 0,2 e 17,8 ± 0,2. 94. Forma Cristalina E, de acordo com a modalidade 90, caracterizada por um difratógrafo de pó de raios X ter um sinal de seis valores dois-teta dentre 11,2 ± 0,2, 12,8 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 15,1 ± 0,2, 16,1 ± 0,2 e 17,8 ± 0,2. 95. Forma Cristalina E, de acordo com a modalidade 90, caracterizada por um difratograma de pó de raios X substancialmente semelhante ao da FIG. 14. 96. Um método de preparo da Forma cristalina A do Com-posto 1: que compreende agitar uma solução ou suspensão de Composto 1 em um sistema de solvente a uma temperatura na gama de 50oC a 85oC. 97. Um método de preparo da Forma cristalina A do Com-posto 1: que compreende a dessolvatação do Composto 1 escolhido dentre solvatos de metanol, solvatos de etanol, solvatos de 1-propanol, solva- tos de 2-propanol, solvatos de ácido acético, solvatos de tolueno, sol- vatos de sulfolano, solvatos de ácido propiônico, solvatos de éter metil terc-butílico, solvatos de ácido isobutírico, solvatos de anisol, solvatos de metilbutil cetona e solvatos de xileno do Composto 1. 98. Uma Forma cristalina X de um sal de potássio do Com-posto 1: 99. Forma Cristalina X, de acordo com a modalidade 99, em forma substancialmente pura. 100. Forma Cristalina X, de acordo com a modalidade 99, caracterizada por um difratograma de pó de raios X ter um sinal de pelo menos três valores dois-teta selecionados dentre 4,9 ± 0,2, 5,9 ± 0,2, 8,1 ± 0,2, 8,5 ± 0,2, 10,3 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 13,9 ± 0,2, 14,6 ± 0,2 e 17,0 ± 0,2. 101. Forma Cristalina X, de acordo com a modalidade 99, caracterizada por um difratógrafo de pó de raios X ter um sinal de pelo menos três valores dois-teta selecionados dentre 4,9 ± 0,2, 5,9 ± 0,2, 8,1 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 13,9 ± 0,2, e 17,0 ± 0,2. 102. Forma Cristalina X, de acordo com a modalidade 99, caracterizada por um difratógrafo de pó de raios X ter um sinal de três valores dois-teta de 4,9 ± 0,2, 5,9 ± 0,2 e 13,0 ± 0,2. 103. Forma Cristalina X, de acordo com a modalidade 99, caracterizada por um difratógrafo de pó de raios X ter um sinal de seis valores dois-teta dentre 4,9 ± 0,2, 5,9 ± 0,2, 8,1 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 13,9 ± 0,2, e 17,0 ± 0,2. 104. Forma Cristalina X, de acordo com a modalidade 99, caracterizada por um difratograma de pó de raios X substancialmente semelhante ao da FIG. 15. 105. Uma Forma cristalina Y de um sal de sódio do Com-posto 1: 106. Forma Cristalina Y, de acordo com a modalidade 106, caracterizada pelo fato de que está em forma substancialmente pura. 107. Forma Cristalina Y, de acordo com a modalidade 106, caracterizada por um difratograma de pó de raios X com um sinal de pelo menos três valores dois-teta selecionados dentre 3,5 ± 0,2, 7,0 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,8 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 15,4 ± 0,2, 16,6 ± 0,2 e 18,0 ± 0,2. 108. Forma Cristalina Y, de acordo com a modalidade 106, caracterizada por um difratógrafo de pó de raios X com um sinal de pelo menos três valores dois-teta selecionados dentre 3,5 ± 0,2, 7,0 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,2 ± 0,2 e 18,0 ± 0,2. 109. Forma Cristalina Y, de acordo com a modalidade 106, caracterizada por um difratógrafo de pó de raios X com um sinal de três valores dois-teta de 7,0 ± 0,2, 11,7 ± 0,2 e 13,2 ± 0,2. 110. Forma Cristalina Y, de acordo com a modalidade 106, caracterizada por um difratógrafo de pó de raios X com um sinal de seis valores dois-teta dentre 3,5 ± 0,2, 7,0 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,2 ± 0,2 e 18,0 ± 0,2. 111. Forma Cristalina Y, de acordo com a modalidade 106, caracterizada por um difratograma de pó de raios X substancialmente semelhante ao da FIG. 16. 112. Uma dispersão sólida que compreende o Composto 1 e um polímero. 113. A dispersão sólida da modalidade 113, compreendendo 50% em peso de Composto 1 e 50% em peso de um polímero em peso total da dispersão sólida ou 80% em peso de Composto 1 e 20% em peso de um polímero em peso total da dispersão sólida. 114. A dispersão sólida, de acordo com a modalidade 113 ou 114, em que o polímero é um succinato de acetato de hipromelose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou polivinilpirrolidona. 115. Uma formulação farmacêutica que compreende pelo menos uma forma cristalina, de acordo com qualquer uma das modali-dades 72-96 e 99-112, e um carreador farmaceuticamente aceitável. 116. Um método de tratamento de fibrose cística que com-preende a administração a um paciente em necessidade de pelo menos uma forma cristalina, de acordo com qualquer uma das modalidades 72-96 e 199-112. 117. Um método de tratamento de fibrose cística que com-preende a administração a um paciente em necessidade de uma dis-persão sólida, de acordo com qualquer uma das modalidades 113-115. 118. Forma Cristalina P2 do Composto 1: 119. Forma Cristalina P2, de acordo com a modalidade 119, em forma substancialmente pura. 120. Forma Cristalina P2, de acordo com a reivindicação 119, caracterizada por um difratograma de pó de raios X com um sinal de pelo menos três valores dois-teta selecionados dentre 10,2 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 12,6 ± 0,2, 12,9 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,9 ± 0,2, 16,2 ± 0,2, 16,5 ± 0,2 e 17,6 ± 0,2. 121. Forma Cristalina P2, de acordo com a reivindicação 119, caracterizada por um difratógrafo de pó de raios X com um sinal de pelo menos três valores dois-teta selecionados dentre 10,9 ± 0,2, 12,6 ± 0,2, 12,9 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 16,5 ± 0,2 e 17,6 ± 0,2. 122. Forma Cristalina P2, de acordo com a modalidade 119, caracterizada por um difratógrafo de pó de raios X com um sinal de três valores dois-teta dentre 10,9 ± 0,2, 12,6 ± 0,2 e 17,6 ± 0,2. 123. Forma Cristalina P2, de acordo com a modalidade 119, caracterizada por um difratógrafo de pó de raios X ter um sinal de seis valores dois-teta dentre 10,9 ± 0,2, 12,6 ± 0,2, 12,9 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 16,5 ± 0,2 e 17,6 ± 0,2. 124. Forma Cristalina P2, de acordo com a modalidade 119, caracterizada por um difratograma de pó de raios X substancialmente semelhante ao da FIG. 17. 125. Outras modalidades incluem: A. Composto 1 da fórmula B. Um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1 C. Uma composição farmacêutica que compreende: (i) Composto 1 da fórmula (ii) um carreador farmaceuticamente aceitável. D. A composição farmacêutica da modalidade C com-preendendo ainda o Composto II: E. A composição farmacêutica da modalidade C com-preendendo ainda um sal farmaceuticamente aceitável do Composto II: F. A composição farmacêutica da modalidade C com-preendendo ainda o Composto III: G. A composição farmacêutica da modalidade C com-preendendo ainda um sal farmaceuticamente aceitável do Composto III: H. A composição farmacêutica da modalidade D com-preendendo ainda o Composto III: I. A composição farmacêutica da modalidade D com-preendendo ainda um sal farmaceuticamente aceitável do Composto III: J. A composição farmacêutica da modalidade E com-preendendo ainda o Composto III: K. A composição farmacêutica da modalidade E com-preendendo ainda um sal farmaceuticamente aceitável do Composto III: L. Uma composição farmacêutica que compreende: (A) um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1 da fórmula (B) um carreador farmaceuticamente aceitável. M. A composição farmacêutica da modalidade L com- preendendo ainda o Composto II: N. A composição farmacêutica da modalidade L com-preendendo ainda um sal farmaceuticamente aceitável do Composto II: O. A composição farmacêutica da modalidade L com-preendendo ainda o Composto III: P. A composição farmacêutica da modalidade L com-preendendo ainda um sal farmaceuticamente aceitável do Composto III: Q. A composição farmacêutica da modalidade M com-preendendo ainda o Composto III: OH R. A composição farmacêutica da modalidade M com-preendendo ainda um sal farmaceuticamente aceitável do Composto III: S. A composição farmacêutica da modalidade M com-preendendo ainda o Composto III: T. A composição farmacêutica da modalidade M com-preendendo ainda um sal farmaceuticamente aceitável do Composto III: U. Um método para tratar a fibrose cística, compreen- dendo administrar a um paciente necessitado o Composto 1 da fórmu- la V. Um método para tratar a fibrose cística, compreen- dendo administrar a um paciente necessitado um sal farmaceutica- mente aceitável do Composto 1 da fórmula W. Um método para tratamento da fibrose cística com-preendendo administrar a um paciente com necessidade dele uma composição farmacêutica compreendendo: (A) Composto 1 da fórmula (B) um carreador farmaceuticamente aceitável. X. Um método para tratamento da fibrose cística com-preendendo administrar a um paciente com necessidade dele uma composição farmacêutica compreendendo: um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1 da fór-mula um carreador farmaceuticamente aceitável.

Procedimentos Experimentais Gerais

[00194] As definições de certas abreviaturas dos Exemplos abaixo são resumidas abaixo: Boc anidrido (Boc)2O): dicarbonato de di-terc-butila CDI: carbonildiimidazol DABCO: 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DBU: 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno DCM: diclorometano DIAD: di-isopropil azodicarboxilato DIEA (DIPEA; N,N-di-isopropiletilamina) DMA: N,N-dimetilacetamida DMF: N,N-dimetilformamida DMSO: dimetil sulfóxido Et2O: éter dietílico EtOH: etanol HATU: 3-óxido de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino) metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio IPA: isoproanol MeOH: metanol NMP: N-metil-2-pirrolidona MTBE: éter terc-metilbutílico TBS-Cl: cloreto de terc-butildimetilsilila TFA: ácido trifluoroacético THF: tetra-hidrofurano) p-TsOH: ácido p-toluenossulfônico Complexo TPPO-DIAD: um complexo de óxido de trifenil- fosfina com azodicarboxilato de di-isopropila

[00195] Os reagentes e materiais de partida foram obtidos por fontes comerciais, salvo indicação em contrário e foram utilizados sem purificação. Os espectros de próton e RMN de carbono foram adquiridos em um dos espectrômetros BrTker Biospin DRX 400 MHz FTRMN operando a uma frequência de ressonância de 1H e 13C de 400 e 100 MHz, respectivamente, ou em um espectrômetro de RMN de 300 MHz. Os espectros de prótons e carbono unidimensionais foram adquiridos utilizando uma sonda de banda larga (BBFO) com rotação de amostra de 20 Hz a 0,1834 e 0,9083 Hz/resolução digital Pt, respectivamente. Todos os espectros de prótons e de carbono foram adquiridos com controlo de temperatura a 30°C utilizando sequências de impulsos padrão publicadas anteriormente e parâmetros de processamento de rotina. A pureza final dos compostos foi determinada por UPLC de fase reversa utilizando uma coluna Acquity UPLC BEH C18 (50 x 2,1 mm, partícula de 1,7 μm) feita por Waters (pn: 186002350) e um gradiente duplo de 1-99% de fase móvel B por 3,0 min. Fase móvel A = H2O (0,05 % de CF3CO2H). Fase móvel B = CH3CN (0,035 % de CF3CO2H). Taxa de fluxo = 1,2 mL/min, volume de injeção = 1,5 μL e temperatura da coluna = 60°C. A pureza final foi calculada calculando a média da área sob a curva (AUC) de dois traçados de UV (220 nm, 254 nm). Espectros de massa de baixa resolução foram relatados como espécies [M+H]+ obtidas usando um espectrômetro de massa de quadrupolo único equipado com uma fonte de ionização por "electrospray" (ESI) capaz de alcançar uma precisão de massa de 0,1 Da e uma resolução mínima de 1000 (sem unidades na resolução) em toda a faixa de detecção. A pureza óptica do (2S)-2,4-dimetil-4-nitro- pentanoato de metil foi determinada usando análise cromatográfica gasosa (GC) quiral em um instrumento Agilent 7890A/MSD 5975C, usando uma coluna Restek Rt-βDEXcst (30m x 0,25mm x 0,25um_df), com uma taxa de fluxo de 2,0 mL/min (gás de transporte (H2), a uma temperatura de injeção de 220°C e uma temperatura de forno de 120°C, 15 min. Difração de Raios X de Pó

[00196] As medições de difração de raios X de pó foram realizadas utilizando o difractômetro X-pert Pro da PANalytical à temperatura am-biente com radiação de cobre (1,54060 A). A óptica do feixe incidente era composta por uma fenda de divergência variável para assegurar um comprimento iluminado constante na amostra e no lado do feixe difrata- do; um detector de estado sólido linear rápido foi usado com um com-primento ativo de 2,12 graus 2 teta medido em um modo de varredura. A amostra de pó foi embalada na área recuada de um suporte de silício de fundo zero e a rotação foi realizada para obter melhores estatísticas. Uma varredura simétrica foi medida de 4-40 graus 2 teta com um tama-nho de Etapa de 0,017 graus e um tempo de varredura de 15,5s.

[00197] A Figura 2 mostra o espectro de XRPD da Forma A do Composto 1. A estrutura cristalina única da Forma A foi elucidada. A estrutura cristalina confirma a configuração absoluta da molécula, e os padrões de XRPD calculados mostram boa concordância com os padrões experimentais. A Forma A do Composto 1 se conforma como uma célula unitária ortorrômbica de P212121, a=15,74 b=22,86 c=26,59 (angstroms), α=β=Y=90, Z=12 V= 9575 Flack =0,08. Aquele ordinariamente versado na técnica reconhecerá que pode haver variação nestes parâmetros de cristal dependendo, por exemplo, da temperatura, pressão ou variabilidade de instrumento para variabilidade.

[00198] A FIG. 3 mostra uma XRPD experimental da Forma A do Composto 1 (topo) comparado com uma XRD calculada (parte inferior), que é calculada a partir de um único dado de cristal. A Figura 3 mostra uma sobreposição da XRPD experimental e calculada da Forma A do Composto 1 da Figura 3.

[00199] A Figura 5 mostra o espectro de XRPD do Composto 1 amorfo preparado por dispersão seca por pulverização (SDD) de 50% em peso do Composto 1 em HPMCAS-HG. Calorimetria Exploratória Diferencial Modulada (MDSC)

[00200] MDSC foi usado para determinar a temperatura de transição vítrea do material amorfo. O MDSC foi realizado utilizando o calo- rímetro exploratório diferencial TA Discovery DSC (TA Instruments, New Castle, DE). O instrumento foi calibrado com índio. Amostras de aproximadamente 1-3 mg foram pesadas em panelas herméticas que foram cravadas usando tampas com um furo. A amostra MDSC foi var-rida de -20°C a 200°C a uma taxa de aquecimento de 2°C/min com +/1°C de modulação dentro de 1 min. Os dados foram recolhidos e analisados por TA Instruments Trios Software (TA Instruments, New Castle, DE).

[00201] A Figura 6 mostra um espectro de MDSC de uma dispersão seca por pulverização (SDD) de 50% em peso do Composto 1 em HPMCAS-HG e mostra que o SDD tem uma temperatura média de cerca de 106°C.

Análise de Cristal Único

[00202] Os dados de difração de raios X foram adquiridos a 100K ou 298K em um difractômetro Bruker equipado com radiação Mo Kα (X = 0,71073 A) ou radiação Cu Kα (X = 1,5478) e um detector CCD. A estrutura foi resolvida e refinada usando o programa SHELX (Shel- drick, GM, Acta Cryst., (2008) A64, 112-122).

Análise Termogravimétrica (TGA)

[00203] A TGA foi utilizada para investigar a presença de solventes residuais nos lotes caracterizados e identificar a temperatura na qual ocorre a decomposição da amostra. Os dados de TGA foram coletados em um Analisador Termogravimétrico TA Discovery ou instrumentação equivalente. Uma amostra com peso de aproximadamente 1-5 mg sofreu varredura de 25°C a 350°C a uma taxa de aquecimento de 10°C/min. Os dados foram coletados e analisados pelo software Trios (TA Instruments, New Castle, DE) ou coletados pelo software Thermal Advantage Q SeriesTM e analisados pelo software Universal Analysis (TA Instruments, New Castle, DE).

Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC)

[00204] Os dados de DSC foram adquiridos usando uma instrumentação TA Instruments Q2000 ou equivalente. Uma amostra com um peso entre 1 e 10 mg foi pesada em uma panela de alumínio. Esta panela foi colocada na posição da amostra na célula do calorímetro. Uma panela vazia foi colocada na posição de referência. A célula calorimé- trica foi fechada e um fluxo de nitrogênio foi passado através da célula. O programa de aquecimento foi ajustado para aquecer a amostra a uma taxa de aquecimento de 10°C/min a uma temperatura de 200350°C. Quando a execução foi concluída, os dados foram analisados usando o programa de análise DSC no software do sistema. As endo e exotermas observadas foram integradas entre os pontos de temperatu- ra da linha de base que estavam acima e abaixo da faixa de temperatura na qual a endotermia foi observada. Os dados relatados foram o início da temperatura de decomposição, temperatura de pico e ental- pia.

Exemplos Sintéticos

[00205] Síntese do Composto II: (R)-1-2,2-Difluorobenzo[d][1,3] dio- xol-5-il)-N-(1-(2,3-di-hidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2- il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida

[00206] Etapa 1: (R)-Benzil2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil) - 6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-ilo)-2-metilpropanoato e ((S)-2,2-Dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metil2-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluoro- 5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato

[00207] Foi adicionado carbonato de césio (8,23 g, 25,3 mmol) a uma mistura de 2-(6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato de benzila (3,0 g, 8,4 mmol) e (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil 4- metilbenzenossulfonato (7,23 g, 25,3 mmol) em DMF (N,N- dimetilformamida) (17 mL). A reação foi agitada a 80°C durante 46 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi então particionada entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas de acetato de etila foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O produto em bruto, um óleo castanho viscoso que contém ambos os pro-dutos mostrados acima, foi levado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. (R)-Benzil2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metil)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato, ESI-MS m/z calc. 470,2, encontrado 471,5 (M +1)+. Tempo de retenção de 2,20 min. ((S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil-2-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metil)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato, ESI-MS m/z calc. 494,5, encontrado 495,7 (M+1)+. Tempo de retenção de 2,01 min.

[00208] Etapa 2: (R)-2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6- fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol

[00209] A mistura reacional bruta obtida na etapa (A) foi dissolvida em THF (tetra-hidrofurano) (42 mL) e arrefecida em um banho de água gelada. LiAlH4 (16,8 mL de solução a 1 M, 16,8 mmol) foi adicionado gota a gota. Depois da adição estar completa, a mistura foi agitada durante mais 5 min. A reação foi extinta pela adição de água (1 mL), solução de NaOH a 15% (1 mL) e, em seguida, água (3 mL). A mistura foi filtrada sobre Celite e os sólidos foram lavados com THF e acetato de etila. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna (30-60% de acetato de etila-hexanos) para obter (R)-2-(1-((2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2- metilpropan-1-ol como um óleo castanho (2,68 g, 87% em 2 etapas). ESI-MS m/z calc. 366,4, encontrado 367,3(M+1)+. Tempo de retenção 1,68 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,94 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,64 - 4,60 (m, 1H), 4,52 - 4,42(m, 2H), 4,16 - 4,14 (m, 1H), 3,76 - 3,74 (m, 1H), 3,63 - 3,53 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,38 - 1,36 (m, 6H) e 1,19 (s, 3H) ppm. (DMSO é dimetilsulfóxido).

[00210] Etapa 3: (R)-2-(5-amino-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il) metil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol

[00211] (R)-2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluoro-5-nitro- 1H-indol-2-il)-2-metilpropano-1-ol (2,5 g, 6,82 mmol) foi dissolvido em etanol (70 mL) e a reação foi purgada com N2. Depois adicionou-se Pd-C (250 mg, 5% em peso). A reação foi lavada com nitrogênio no- vamente e depois agitada sob H2 (atm). Após 2,5 horas, apenas a conversão parcial para o produto foi observada por LCMS. A reação foi filtrada através de celite e concentrada. O resíduo foi ressubmetido às condições acima. Após 2 horas, LCMS indicou conversão completa em produto. A mistura da reação foi então filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado para dar o produto (1,82 g, 79%). ESI-MS m/z calc. 336,2, encontrado 337,5 (M+1)+. Tempo de retenção 0,86 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,17 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,79 - 4,76 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,37 - 4,31 (m, 3H),4,06 (dd, J = 6,1, 8,3 Hz, 1H), 3,70 - 3,67 (m, 1H), 3,55 - 3,52 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,32 (s, 6H) e 1,21 (s, 3H) ppm.

[00212] Etapa 4: (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1- ((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4)-il)metil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan -2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida

[00213] Adicionou-se DMF (3 gotas) a uma mistura agitada de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (1,87 g, 7,7 mmol) e cloreto de tionil (1,30 mL, 17,9 mmol). Após 1 hora, uma solução clara foi formada. A solução foi concentrada sob vácuo e depois foi adicionado tolueno (3 mL) e a mistura foi novamente concentrada. O Etapa de tolueno foi repetido mais uma vez e o resíduo foi colocado em alto vácuo durante 10 min. O cloreto de ácido foi então dissolvido em diclorometano (10 mL) e adicionado a uma mistura de (R)-2-(5-amino-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluoro-1H-indol- 2-il)-2-metilpropan-1-ol (1,8 g, 5,4 mmol) e trietilamina (2,24 ml, 16,1 mmol) em diclorometano (45 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi lavada com solução de HCl a 1 N, solução saturada de NaHCO3 e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada para dar o produto (3 g, 100%). ESI-MS m/z calc. 560,6, encontrado 561,7 (M+1)+. Tempo de retenção de 2,05 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42 - 7,40 (m, 2H), 7,34 - 7,30 (m, 3H), 6,24 (s, 1H), 4,51 - 4,48 (m, 1H), 4,39 - 4,34 (m,2H), 4,08 (dd, J = 6,0, 8,3 Hz, 1H), 3,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,58 - 3,51 (m, 2H), 1,48 - 1,45 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,34 - 1,33 (m, 6H), 1,18 (s, 3H) e 1,14 - 1,12 (m, 2H) ppm.

[00214] Etapa 5: (R)-1-2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5- il)-N-(1- (2,3-di-hidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol- 5-il)ciclopropanocarboxamida

[00215] (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-((2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H- indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (3,0 g, 5,4 mmol) foi dissolvida em metanol (52 mL). Adicionou-se água (5,2 mL) seguida de p-TsOH.H2O (hidrato de ácido p-toluenossulfônico) (204 mg, 1,1 mmol). A reação foi aquecida a 80°C durante 45 min. A solução foi concentrada e depois dividida entre acetato de etila e solução saturada de NaHCO3 . A camada de acetato de etila foi seca sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (50-100% de acetato de etila - hexanos) para render o produto. (1,3 g, 47%, ee> 98% por SFC). ESI-MS m/z calc. 520,5, encontrado 521,7 (M+1)+. Tempo de retenção de 1,69 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 7,33 - 7,30 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 5,01 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 2,6, 15,1 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 8,7, 15,1 Hz, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,65 - 3,54 (m, 2H), 3,48 - 3,33 (m, 2H), 1,48 - 1,45 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,32 (s, 3H) e 1,14 - 1,11 (m, 2H) ppm.

[00216] Síntese do Composto III: N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroxifenil)- 4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida

[00217] Parte A: Síntese do ácido 4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxílico

[00218] Etapa 1: éster dietílico do ácido 2-fenilaminometileno- malônico

[00219] Uma mistura de anilina (25,6 g, 0,275 mol) e 2- (etoximetileno)malonato de dietil (62,4 g, 0,288 mol) foi aquecida a 140-150°C durante 2 h. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e seca sob pressão reduzida para proporcionar éster dietílico do ácido 2-fenilaminometileno-malônico como um sólido, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação. 1H RMN (DMSO-d6) δ 11,00 (d, 1H), 8,54 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,13-7,17 (m, 3H), 4,17-4,33 (m, 4H), 1,18-1,40 (m, 6H).

[00220] Etapa 2: éster etílico do ácido 4-hidroxiquinolina-3- carboxílico

[00221] Um frasco de três gargalos de 1 L equipado com um agitador mecânico foi carregado com éster dietílico do ácido 2- fenilaminometileno-malônico (26,3 g, 0,100 mol), ácido polifosfórico (270 g) e cloreto de fosforil (750 g). A mistura foi aquecida a 70°C e agitada durante 4 h. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e filtrada. O resíduo foi tratado com solução aquosa de Na2CO3, filtrado, lavado com água e seco. Foi obtido o éter etílico do ácido 4- hidroxiquinolina-3-carboxílico como um sólido castanho pálido (15,2 g, 70%). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00222] Etapa 3: ácido 4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico

[00223] Éster etílico de ácido 4-hidroxiquinolina-3-carboxílico (15 g, 69 mmol) foi suspenso em solução de hidróxido de sódio ( 2N, 150 mL) e agitado durante 2 h sob refluxo. Após arrefecimento, a mistura foi filtrada e o filtrado foi acidificado até pH 4 com HCl a 2N. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e seco sob vácuo para dar ácido 4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico como um sólido branco pálido (10,5 g, 92%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 15,34 (s, 1 H), 13,42 (s, 1 H), 8,89 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H).

[00224] Parte B: Síntese da N-(2,4-di-terc -butil-5-hidroxifenil)-4- oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida

[00225] Etapa 1: Éster metílico do éster 2,4-di-terc- butil-fenil do ácido carbônico

[00226] Cloroformiato de metila (58 mL, 750 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de2,4-di-terc-butil-fenol(103,2 g, 500 mmol), Et3N (139 mL, 1000 mmol) e DMAP (3,05 g, 25 mmol) em diclorometano (400 mL) arrefecido em um banho de água gelada a 0°C. A mistura foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente enquanto se agitava durante a noite, depois filtrada através de sílica-gel (aprox. 1 L) usando 10% de acetato de etila - hexanos (~ 4 L) como o eluente. Os filtrados combinados foram concentrados para produzir éster metílico do éster 2,4-di- terc- butil-fenil do ácido carbônico como um óleo amarelo (132 g, quant.). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,29 (s, 9H).

[00227] Etapa 2: Éster metílico do éster 2,4-di-terc- butil-5-nitro-fenil do ácido carbônico e éster metílico do éster 2,4-di-terc- butil-6-nitro- fenil do ácido carbônico

[00228] Para uma mistura agitada de éster metílico do éster 2,4-di- terc-butil-fenil do ácido carbônico (4,76 g, 180 mmol) em ácido sulfúrico conc. (2 mL), arrefecido em um banho de gelo-água, foi adicionada uma mistura arrefecida de ácido sulfúrico (2 mL) e ácido nítrico (2 mL). A adi-ção foi feita lentamente de modo que a temperatura da reação não exce-deu 50 oC. A reação foi deixada a agitar durante 2 h enquanto aquecia até a temperatura ambiente. A mistura reacional foi então adicionada à água gelada e extraída em éter dietílico. A camada de éter foi seca (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia em coluna (0 - 10% de acetato de etila - hexanos) para produzir uma mistura de éster metílico do éster 2,4-di-terc- butil-5-nitro-fenil do ácido carbônico e éster metílico do éster 2,4-di-terc- butil-6-nitro-fenil do ácido carbônico como um sólido amarelo pálido (4,28 g), que foi utilizado diretamente no Etapa seguinte.

[00229] Etapa 3: 2,4-Di-terc-butil-5-nitro-fenol e 2,4-Di-terc- butil-6- nitro-fenol

[00230] A mistura de éster metílico do éster 2,4-di-terc- butil-5-nitro- fenil éster metílico do ácido carbônico e éster metílico do éster 2,4-di-terc- butil-6-nitro-fenil do ácido carbônico (4,2 g, 14,0 mmol) foi dissolvido em MeOH (65 mL) antes de se adicionar KOH (2,0 g, 36 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi então tornada acídica (pH 2-3) por adição de HCl conc. e particionado entre água e éter dietílico. A camada de éter foi seca (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia em coluna (0- 5% de acetato de etila - hexa- nos) para proporcionar 2,4-di-terc- butil-5-nitro-fenol (1,31 g, 29% em 2 etapas) e 2,4-di-terc--butil-6-nitro-fenol. 2,4-Di-terc-butil-5-nitro-fenol: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H, OH), 7,34 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,30 (s, 9H). 2,4-Di-tert-butyl-6-nitro-phenol: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,48 (s, 1H), 7,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,34 (s, 9H).

[00231] Etapa 4: 5-Amino-2,4-di-terc-butil-fenol

[00232] A uma solução em refluxo de 2,4-di-terc--butil-5-nitro-fenol (1,86 g, 7,40 mmol) e formato de amônio (1,86 g) em etanol (75 mL) adicionou-se Pd a 5% em peso em carvão ativado (900 mg). A mistura rea- cional foi agitada a refluxo durante 2 h, arrefecida até a temperatura ambiente e filtrada através de Celite. A Celite foi lavada com metanol e os filtrados combinados foram concentrados para produzir 5-amino-2,4-di- terc-butil-fenol como um sólido cinzento (1,66 g, quant.). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (s, 1H, OH), 6,84 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,39 (s, 2H, NH2), 1,27 (m, 18H); tempo de retenção de HPLC 2,72 min, 10-99 % CH3CN, 5 min de execução; ESI-MS 222,4 m/z [M+H]+.

[00233] Etapa 5: N-(5-hidroxi-2,4-di-terc -butil-fenil) -4-oxo-1H- quino- lina-3-carboxamida

[00234] A uma suspensão de ácido 4-oxo-1,4-di-hidroquinolin-3- carboxílico (35,5 g, 188 mmol) e HBTU (85,7 g, 226 mmol) em DMF (280 mL) adicionou-se Et3N (63,0 mL, 451 mmol) à temperatura ambiente. A mistura tornou-se homogênea e foi deixada a agitar durante 10 min antes de ter sido adicionado 5-amino-2,4-di-terc-butil-fenol (50,0 g, 226 mmol) em pequenas porções. A mistura foi deixada a agitar durante a noite à temperatura ambiente. A mistura tornou-se heterogênea ao longo da reação. Depois de todo o ácido ter sido consumido (análise por LC-MS, MH + 190, 1,71 min), o solvente foi removido sob vácuo. Adicionou-se EtOH (álcool etílico) ao material sido laranja para produzir uma pasta. A mistura foi agitada em um evaporador rotativo (tempe- ratura do banho 65°C) durante 15 min sem colocar o sistema sob vácuo. A mistura foi filtrada e o sólido capturado foi lavado com hexanos para proporcionar um sólido branco que foi o cristalato de EtOH. Et2O (éter dietílico) foi adicionado ao sólido obtido acima até se formar uma pasta. A mistura foi agitada em um evaporador rotativo (temperatura do banho 25°C) durante 15 min sem colocar o sistema sob vácuo. A mistura foi filtrada e o sólido foi capturado. Este procedimento foi realizado em um total de cinco vezes. O sólido obtido após a quinta precipitação foi colocado sob vácuo durante a noite para fornecer N-(5- hidroxi-2,4-di-tert-butil-fenil) 4-oxo-1H- quinolina-3-carboxamida (38 g, 52 %). Tempo de ret. de HPLC de 3,45 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de execução; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 (s, 1H), 11,83 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,37 (s, 9H); ESI-MS m/z calculado 392,21; encontrou 393,3 [M+H]+.

[00235] Síntese do Composto IV: ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico

[00236] O composto IV pode ser preparado por acoplamento de uma fração de cloreto de ácido com uma fração de amina de acordo com os Esquemas IV-A a IV-D. Esquema IV-A. Síntese da fração de cloreto de ácido.

[00237] Esquema IV-A descreve a preparação de cloreto de 1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbonila, que é utilizado no Esquema IV-C para preparar a ligação de amida do Composto IV.

[00238] O material inicial, o ácido 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- carboxílico, está comercialmente disponível na Saltigo (uma afiliada da Lanxess Corporation). Redução da fração de ácido carboxílico em 2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxílico para o álcool primário, seguido de conversão ao cloreto correspondente usando cloreto de tionila (SOCl2), fornece 5-(clorometil)- 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol, que é posteriormente convertido em 2-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) acetonitrila usando cianeto de sódio. O tratamento de 2-(2,2- difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5-il)acetonitrila com base e 1-bromo-2- cloroetano proporciona 1-(2,2-difluorobenzo[d][1, 3]dioxol-5- il)ciclopropanocarbonitrila. A fração de nitrila em 1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbonitrila é convertida em ácido carboxílico usando-se a base para dar ácido 1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico, o qual é con-vertido no cloreto de ácido desejado usando cloreto de tionila. Esquema IV-B. Síntese alternativa da fração de cloreto de ácido.

[00239] Esquema IV-B descreve uma síntese alternativa do cloreto de ácido requerido. O 5-bromometii-2,2-difiuoro-1,3-benzodioxoi é aco- piado com cianoacetato de etiia na presença de um cataiisador de paiá- dio para formar o éster aifa-cianoetíiico correspondente. A saponificação da fração de éster ao ácido carboxíiico dá o Composto de cianoetii IV. A aiquiiação do composto de cianoetiia com 1-bromo-2-cioro-etano na presença de base dá o composto cianociciopropiia. O tratamento do composto cianociciopropiia com base dá o sai carboxiiato, o quai é con-vertido no ácido carboxíiico por tratamento com ácido. A conversão do ácido carboxíiico no cioreto de ácido é então reaiizada utiiizando um agente de cioração tai como cioreto de tioniia ou semeihante. Esquema IV-C. Síntese da fração de amina.

[00240] Esquema IV-C representa a preparação do 3-(6-amina-3- metilpiridin-2-il)benzoato de terc-butila necessário, que está acoplado a cloreto de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarbonila no Esquema IV-C para dar o Composto IV. O acoplamento catalisado por paládio de 2-bromo-3-metilpiridina com ácido 3-(terc- butoxicarbonil)fenilborônico dá 3-(3-metilpiridin-2-il)benzoato de terc- butila, que é subsequentemente convertido no composto desejado. Esquema IV-D. Formação de um sal ácido de ácido 3-(6-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il)benzoico.

[00241] Esquema IV-D representa o acoplamento de cloreto de 1- (2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbonila com 3-(6- amina -3-metilpiridin-2-il)benzoato de terc-butila utilizando trietilamina e 4-dimetilaminopiridina para proporcionar inicialmente o éster terc- butílico do Composto IV. Síntese de Compostos Síntese de Composto 1

[00242] Parte A: Síntese do cloridrato de (4S)-2,2,4- trimetilpirrolidina

[00243] Etapa 1: metil-2,4-dimetil-4-nitro-pentanoato

[00244] Adicionou-se tetra-hidrofurano (THF, 4,5 L) a um reator de vidro de 20 L e agitou-se sob N2 à temperatura ambiente. 2-Nitropropano (1,5 kg, 16,83 mol) e 1,8-diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno (DBU) (1,282 kg, 8,42 mol) foram então carregados no reator, e a temperatura de camisa foi aumentada para 50°C. Quando o conteúdo do reator estava próximo de 50°C, adicionou-se lentamente metacrilato de metil (1,854 kg, 18,52 mol) durante 100 min. A temperatura da reação foi mantida a ou perto de 50°C durante 21 horas. A mistura reacional foi concentrada in vacuo, em seguida, transferida de volta para o reator e diluída com éter terc-butílico de metil (MTBE) (14 L). Adicionou-se HCl a 2 M (7,5 L) e agitou-se esta mistura durante 5 min e depois deixou-se assentar. Duas camadas claras foram visíveis - uma fase aquosa amarela inferior e uma fase orgânica verde superior. A camada aquosa foi removida e a camada orgânica foi novamente agitada com HCl a 2 M (3 L). Após a separação, as lavagens com HCl foram recombinadas e agitadas com MTBE (3 L) durante 5 min. A camada aquosa foi removida e todas as camadas orgânicas foram combinadas no reator e agitadas com água (3 L) durante 5 min. Após separação, as camadas orgânicas foram concentradas in vacuo para proporcionar um óleo verde turvo. O produto em bruto foi tratado com MgSO4 e filtrado para proporcionar metil-2,4-dimetil-4-nitro-pentanoato como um óleo verde transparente (3,16 kg, 99% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 3,68 (s, 3H), 2,56 - 2,35 (m, 2H), 2,11 - 2,00 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[00245] Etapa 2: Síntese de (2S)-2,4-dimetil-4-nitro-pentanoato de metila

[00246] Um reator foi carregado com água purificada (2090 L; 10 vol) e depois fosfato monobásico de potássio (27 kg, 198,4 mol; 13 g/L para carga de água). O pH do conteúdo do reator foi ajustado para pH 6,5 (± 0,2) com solução de carbonato de potássio a 20% (p/v). O reator foi carregado com metil-2,4-dimetil-4-nitro-pentanoato racêmico (209 kg; 1104,6 moles) e lipase Palatase 20000L (13 L, 15,8 kg; 0,06 vol).

[00247] A mistura reacional foi ajustada a 32 ± 2°C e agitada durante 15-21 horas, e o pH 6,5 foi mantido utilizando um pH estatístico com a adição automática de solução de carbonato de potássio a 20%. Quando o material inicial racêmico foi convertido para >98% ee do enantiômero S, como determinado por GC quiral, o aquecimento externo foi desligado. O reator foi então carregado com MTBE (35 L; 5 vol) e a camada aquosa foi extraída com MTBE (3 vezes, 400-1000 L). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com Na2CO3 aquoso (4 vezes, 522 L, 18% p/p 2,5 vol), água (523 L; 2,5 vol) e NaCl aquoso a 10% (314 L, 1,5 vol). A camada orgânica foi concentrada in vacuo para proporcionar (2S)-2,4-dimetil-4-nitro-pentanoato de metila como um óleo amarelo móvel (> 98% ee, 94,4 kg; 45% de rendimento).

[00248] Etapa 3: Síntese de (3S) -3,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona

[00249] Um reator de 20 L foi purgado com N2. O recipiente foi carregado sequencialmente com Raney® Ni húmido enxaguado com água, DI (grau 2800, 250 g), (2S)-2,4-dimetil-4-nitro-pentanoato de me- tila (1741 g, 9,2 mol) e etanol (13,9 L, 8 vol). A reação foi agitada a 900 rpm e o reator foi lavado com H2 e mantido a ~ 2,5 bar. A mistura rea- cional foi então aquecida a 60°C durante 5 horas. A mistura reacional foi arrefecida e filtrada para remover o níquel Raney e o bolo sólido foi lavado com etanol (3,5 L, 2 vol). A solução etanólica do produto foi combinada com um segundo lote de tamanho igual e concentrada sob vácuo para reduzir a um volume mínimo de etanol (~ 1,5 volume). Adicionou-se heptano (2,5 L) e a suspensão foi novamente concentrada para ~ 1,5 volume. Isto foi repetido 3 vezes; a suspensão resultante foi arrefecida a 0-5, filtrada sob sucção e lavada com heptano (2,5 L). O produto foi seco sob vácuo durante 20 min depois transferido para tabuleiros de secagem e seco em uma estufa de vácuo a 40°C durante a noite para dar (3S)-3,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona como um sólido cristalino branco (2,042 kg 16,1 mol, 87%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio- d) δ 6,39 (s, 1H), 2,62 (ddq, J = 9,9, 8,6, 7,1 Hz, 1H), 2,17 (dd, J = 12,4, 8,6 Hz, 1H), 1,56 (dd, J = 12,5, 9,9 Hz, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,20 (d, J = 7,1 Hz, 3H).

[00250] Etapa 4: Síntese do cloridrato de (4S)-2,2,4- trimetilpirrolidina

[00251] Um reator de 120 L revestido com vidro foi carregado com péletes de hidreto de alumínio e lítio (2,5 kg, 66 mol) e THF seco (60 L) e aquecido a 30°C. A suspensão resultante foi carregada com (S)- 3,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona (7,0 kg, 54 mol) em THF (25 L) durante 2 horas, mantendo a temperatura de reação de a 30 a 40°C. Depois da adição completa, a temperatura da reação foi aumentada para 6063°C e mantida durante a noite. Arrefeceu-se a mistura reacional para 22°C, depois extinguiu-se-a cautelosamente com a adição de acetato de etila (EtOAc) (1,0 L, 10 moles), seguida por uma mistura de THF (3,4 L) e água (2,5 kg, 2,0 eq) e depois uma mistura de água (1,75 kg) com hidróxido de sódio aquoso a 50% (750 g, 2 equivalentes de água com 1,4 equivalentes de hidróxido de sódio em relação ao alumínio), seguido por 7,5 L de água. Após a adição estar completa, a mistura reacional foi arrefecida até a temperatura ambiente e o sólido foi removido por filtração e lavado com THF (3 x 25 L). O filtrado e as lavagens foram combinados e tratados com 5,0 L (58 moles) de HCl aquoso a 37% (1,05 equiv.) mantendo-se a temperatura abaixo de 30°C. A solução resultante foi concentrada por destilação sob vácuo a uma pasta. Foi adicionado isopropanol (8 L) e a solução foi concentrada até perto da secura por destilação sob vácuo. Adicionou-se isopropanol (4 L) e o produto foi suspenso aquecendo a cerca de 50°C. Adicionou-se MTBE (6 L) e a suspensão foi arrefecida a 2-5°C. O produto foi recolhido por filtração e enxaguado com 12 L de MTBE e seco em uma estufa de vácuo (55°C/300 torr/N2 de vazamento) para proporcionar (4S)-2,2,4- trimetilpirrolidina^HCl como um sólido cristalino branco (6,21 kg, 75% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (br d, 2H), 3,33 (dd, J = 11,4, 8,4 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 11,4, 8,6 Hz, 1H), 2,50 - 2,39 (m, 1H), 1,97 (dd, J = 12,7, 7,7 Hz, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,38 (dd, J = 12,8, 10,1 Hz, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

[00252] Parte B: N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3- trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1- il]piridina-3-carboxamida (Composto 1)

[00253] Preparação de materiais iniciais:

[00254] 3,3,3-Trifluoro-2,2-dimetil-propan-1-ol

[00255] Um balão de fundo redondo de 3 com 1 L foi equipado com um agitador mecânico, um banho de arrefecimento, um funil de adição e uma sonda de temperatura J-Kem. O recipiente foi carregado com péletes de hidreto de alumínio e lítio (LAH) (6,3 g, 0,1665 mol) sob uma atmosfera de nitrogênio. O recipiente foi então carregado com tetra-hidrofurano (200 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 0,5 horas para permitir que os grânulos se dissolvessem. O banho de arrefecimento foi então carregado com gelo moído em água e a temperatura da reação foi baixada para 0oC. O funil de adição foi carregado com uma solução de ácido 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propanoico (20 g, 0,1281 mol) em tetra-hidrofurano (60 mL) e a solução amarela clara límpida foi adicionada gota a gota ao longo de 1 hora. Depois da adição estar completa a mistura foi deixada a aquecer lentamente até a temperatura ambiente e a agitação continuou durante 24 horas. A suspensão foi arrefecida até 0oC com uma água gelada no banho de arrefecimento e depois desativada pela adição muito lenta e gota a gota de água (6,3 ml), seguida por uma solução de hidróxido de sódio (15% em peso; 6,3 ml) e depois finalmente com água (18,9 mL). A temperatura da reação da suspensão branca resultante foi registada a 5oC. A suspensão foi agitada a ~5oC durante 30 min e depois filtrada através de uma camada de 20 mm de Celite. O bolo de filtração foi lavado com tetra- hidrofurano (2 x 100 mL). O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio (150 g) e depois filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar um óleo incolor claro (15 g) contendo uma mistura do produto 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propan-1-ol em THF (73% em peso de produto ~ 10,95 g e 27% em peso de THF como determinado por 1H-RMN). O destilado da evaporação rotativa foi destilado à pressão atmosférica usando uma coluna Vigreux de 30 cm para fornecer 8,75 g de um resíduo contendo 60% em peso de THF e 40% em peso de produto (~ 3,5 g). A quantidade total estimada do produto é de 14,45 g (79% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,99 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 5,8, 0,9 Hz, 2H), 1,04 (d, J = 0,9 Hz, 6H).

[00256] 3-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila

[00257] Iniciou-se um reator Syrris controlado de 50 L e o revestimento foi ajustado para 20°C, com agitação a 150 rpm, condensador de refluxo (10°C) e purga de nitrogênio. MeOH (2,860 L) e (E)-3- metoxiprop-2-enoato de metila (2,643 kg, 22,76 mol) foram adicionados e o reator foi tapado. A reação foi aquecida a uma temperatura interna de 40°C e o sistema foi regulado para manter a temperatura da camisa a 40°C. Hidrato de hidrazina (1300 g de 55% p/p, 22,31 mol) foi adicionado em porções através de funil de adição durante 30 min. A reação foi aquecida a 60°C durante 1 h. Resfriou-se a mistura reacio- nal para 20°C e adicionou-se trietilamina (2,483 kg, 3,420 L, 24,54 mol) em porções (exotérmicas), mantendo a temperatura reacional < 30°C. Uma solução de anidrido de Boc (dicarbonato de di-terc-butila) (4,967 kg, 5,228 L, 22,76 mol) em MeOH (2,860 L) foi adicionada em porções mantendo a temperatura de <45°C. A mistura reacional foi agitada a 20°C durante 16 h. A solução reacional foi parcialmente concentrada para remover o MeOH, resultando em um óleo âmbar claro e claro. O óleo resultante foi transferido para o reator de 50 L, agitou-se e adicionou-se água (7,150 L) e heptano (7,150 L). As adições causaram uma pequena quantidade do produto a precipitar. A camada aquosa foi drenada para um recipiente limpo e a interface e a camada de heptano foram filtradas para separar o sólido (produto). A camada aquosa foi transferida de volta para o reator e o sido recolhido foi colocado de novo no reator e misturado com a camada aquosa. Um funil de gotejamento foi adicionado ao reator e carregado com ácido acético (1,474 kg, 1,396 L, 24,54 mol) e então foi iniciada a adição gota a gota do ácido. O revestimento foi ajustado a 0°C para absorver a exotermia extinguível. Após a adição (pH = 5), a mistura reacional foi agitada du-rante 1 h. O sólido foi coletado por filtração e lavado com água (7,150 L) e lavado uma segunda vez com água (3,575 L) e foi seco. O sólido cristalino foi retirado do filtro para um bulbo de 20L de evaporador rota- tivo e foi adicionado heptano (7,150 L). A mistura foi suspensa a 45°C durante 30 min e depois destilada em 1-2 volumes de solvente. A pasta no frasco de evaporador rotativo foi filtrada e os sólidos lavados com heptano (3,575 L) e secos. O sólido foi ainda seco in vacuo (50°C, 15 mbar) para dar 5-oxo-1H-pirazol-2-carboxilato de terc-butila (2921 g, 71%) como um sólido cristalino grosso. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,98 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 1,54 (s, 9H).

[00258] Etapa A: 3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1- carboxilato de terc-butila

[00259] Uma mistura de 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propan-1-ol (10 g, 70,36 mmol) e 3-hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butila (12,96 g, 70,36 mmol) em tolueno (130 mL) foi tratada com trifenilfosfina (20,30 g, 77,40 mmol) seguida de N-isopropoxicarboniliminocarbamato de isopropila (14,99 mL, 77,40 mmol) e a mistura foi agitada a 110°C durante 16 horas. A solução amarela foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com heptano (100mL) e o óxido de trifenilfosfina precipitado foi removido por filtração e lavado com heptano/tolueno 4:1 (100 mL). O filtrado amarelo foi evaporado e o resíduo purificado por croma- tografia em sílica-gel com um gradiente linear de acetato de etila em hexano (0-40%) para dar 3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil- propóxi)pirazol- 1-carboxilato (12,3 g, 57%) como um sólido esbranquiçado. ESI-MS m/z calc. 308,13477, encontrou 309,0 (M+1) +; tempo de retenção: 1,84 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 1,55 (s, 9H), 1,21 (s, 6H).

[00260] Etapa B: 3- (3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)-1H-pirazol

[00261] Tratou-se 3-(3,3,3-trifluoro-2,2- dimetil-propóxi)pirazol-1- carboxilato de terc-butila (13,5 g, 43,79 mmol) com cloreto de hidrogênio a 4 M em dioxano (54,75 mL, 219,0 mmol) e a mistura foi agitada a 45°C durante 1 hora. A mistura de reação foi evaporada até a secura e o resíduo foi extraído com NaOH aquoso a 1 M (100 mL) e éter metíli- co terc-butílico (100 mL), lavado com salmoura (50 mL) e extraído com éter terc-butílico de metila (50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas para dar 3-(3,3,3-trifluoro-2,2- di- metil-propóxi)-1H-pirazol (9,0 g, 96%) como um sólido ceroso esbranquiçado. ESI-MS m/z calc. 208,08235, encontrado 209,0 (M +1) +; Tempo de retenção: 1,22 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,69 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 1,19 (s, 6H).

[00262] Etapa C: 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butila

[00263] Uma solução de ácido 2,6-dicloropiridina-3-carboxílico (10 g, 52,08 mmol) em THF (210 mL) foi tratada sucessivamente com di-carbonato de di-terc-butila (17 g, 77,89 mmol) e 4-(dimetilamino) piridi- na (3,2 g, 26,19 mmol) e foi deixada em agitação durante a noite à temperatura ambiente. Neste momento, adicionou-se HCl 1 N (400 mL) e a mistura foi agitada vigorosamente durante cerca de 10 min. O produto foi extraído com acetato de etila (2x300 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (300 mL) e salmoura (150 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para render 12,94 g (96% de rendimento) de 2,6- dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor. ESIMS m/z calc. 247,01668, encontrado 248,1 (M +1) +; Tempo de retenção: 2,27 min. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ppm 1,60 (s, 9H), 7,30 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,2 Hz, 1H).

[00264] Etapa D: 2-cloro-6- [3- (3,3,3-trifluoro-2,2- dimetil-propóxi) pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butila

[00265] 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butila (10,4 g, 41,9 mmol) e 3- (3,3,3-trifluoro-2,2- dimetil-propóxi)-1H-pirazol (9,0 g, 41,93 mmol) em DMF (110 mL) foram adicionados carbonato de potássio (7,53 g, 54,5 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (706 mg, 6,29 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A suspensão de creme foi arrefecida em um banho de água fria e foi lentamente adicionada água fria (130 mL). A suspensão espessa foi agitada temperatura ambiente durante 1 hora, filtrada e lavada com muita água para dar 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2- dimetil-propoxil) de terc-butila]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato (17,6 g, 99%) como um sólido esbranquiçado. ESI-MS m/z calc. 419,1224, encontrado 420,0 (M +1) +; Tempo de retenção: 2,36 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,24 (s, 6H).

[00266] Etapa E: ácido 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2- dimetil- propóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico

[00267] 2-cloro-6-[3- (3,3,3-trifluoro-2,2- dimetil-propóxi)pirazol-1- il]piridina-3-carboxilato de terc-butila (17,6 g, 40,25 mmol) foi suspenso em isopropanol (85 mL) tratado com ácido clorídrico (34 mL de 6 M, 201 mmol) e aquecido a refluxo durante 3 horas (foi quase completa- mente completado em solução a refluxo e começou a precipitar nova-mente). A suspensão foi diluída com água (51 mL) ao refluxo e deixada a arrefecer até a temperatura ambiente sob agitação durante 2,5 h. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com isopropanol/água 1:1 (50 mL), muita água e seco em um armário de secagem sob vácuo a 45-50°C com uma purga de nitrogênio durante a noite para dar ácido 2-cloro-6- [3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil- propóxi)pirazol-1-il]piridina-3- carboxílico (13,7 g, 91%) como um sólido esbranquiçado. ESI-MS m/z calc. 363,05975, encontrado 364,0 (M+1) +; Tempo de retenção: 1,79 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,61 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 1,24 (s, 6H).

[00268] Etapa F: 2-cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3- (3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

[00269] Ácido 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2- dimetil- propóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (100 mg, 0,2667 mmol) e CDI (512 mg, 3,158 mmol) foram combinados em THF (582,0 μL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Entretanto, juntou-se cloreto de 1,3-dimetilpirazol-4-sulfonil (62 mg, 0,3185 mmol) com amônia (em metanol) em um frasco separado, formando instantaneamente um sólido branco. Após agitação durante mais 20 min, os voláteis foram removidos por evaporação, e 1 mL de diclorometano foi adicionado ao resíduo sólido e foi evaporado. DBU (100 μL, 0,6687 mmol) foi então adicionado e a mistura agitada a 60°C durante 5 min, seguida por adição de THF (1 mL) que foi subsequentemente evaporado. O conteúdo do frasco contendo o ácido carboxílico ativado com CDI em THF foi então adicionado ao frasco contendo a sulfonamida e DBU recém- formadas e a mistura reacional foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com 10 mL de acetato de etila e lavada com 10 mL de solução de ácido cítrico (1 M). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados para dar o produto como um sólido branco (137 mg, 99%) que foi utilizado no Etapa seguinte sem mais purificação. ESI-MS m/z calc. 520,09076, encontrado 521,1 (M+1) +; Tempo de retenção: 0,68 min

[00270] Etapa G: N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3- trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1- il]piridina-3-carboxamida

[00271] 2-Cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro -2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (137 mg, 0,2630 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal de cloridrato) (118 mg, 0,7884 mmol) e carbonato de potássio (219 mg, 1,585 mmol) foram combinados em DMSO (685,0 μL) e a mistura foi aquecida a 130°C durante 16 horas. A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e foi adicionado 1 mL de água. Após agitação durante 15 min, o conteúdo do frasco foi deixado a assentar e a porção líquida foi removida via pipeta e os sólidos remanescentes foram dissolvidos com 20 ml de acetato de etila e foram lavados com ácido cítrico a 1 M (15 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes adicionais com 15 ml de acetato de etila. Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O sido resultante foi adicionalmente purificado por cromatografia sobre sílica-gel eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano (010%) para dar N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3 ,3-trifluoro-2,2- dimetil-propóxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (72 mg, 41%) como um sólido branco. ESI-MS m/z calc. 597,2345, encontrou 598,3 (M+1) +; Tempo de retenção: 2,1 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,36 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,56 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,41 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,18 (dd, J = 12,4, 6,1 Hz, 1H), 1,87 (dd, J = 11,7, 5,5 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 11,2 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 1,23 (s, 6H), 0,81 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

[00272] Etapas alternativas F e G:

[00273] Etapa Alternativa F: 2-cloro-N-((1,3-dimetil-1H pirazol-4- il) sulfonil)-6-(3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)-1H-pirazol-1- il)nicotinamida

[00274] A uma suspensão de ácido 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2- dimetil-propóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (20,0 g, 53,89 mmol) em THF (78,40 mL) foi adicionado carbonildiimidazol sólido (aproximadamente 10,49 g, 64,67 mmol) em porções e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente (observada ligeira exotermia desde 18-21°C). Após 1 h, adicionou-se 1,3-dimetilpirazol-4-sulfonamida sólida (aproximadamente 11,33 g, 64,67 mmol), seguida de DBU (aproxi- madamente 9,845 g, 9,671 mL, 64,67 mmol) em duas porções iguais durante 1 min (exotérmica de 19 para 35°C). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (118 mL) e depois HCl (aproximadamente 107,8 mL de 2 M, 215,6 mmol). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (78 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (39,2 mL) e em seguida salmoura (40 mL), secos sobre sulfato de sódio, e concentrados. A espuma resultante foi cristalizada a partir de uma mistura de isopropanol:heptano 1:1 (80 mL) para proporcionar 2-cloro-N-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4- il)sulfonil)-6-(3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)-1H-pirazol-1- il)nicotinamida (26,1 g, 93%) como um sólido branco. ESI-MS m/z calc. 520,0, encontrado 520,9 (M+1) +; Tempo de retenção: 1,83 min.

[00275] Etapa Alternativa G: N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3- (3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4- trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida

[00276] 2-cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro- 2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (20,0 g, 38,39 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal de cloridrato) (aproximadamente 14,36 g, 95,98 mmol) e K2CO3 (aproximadamente 26,54 g, 192,0 mmol) foram combinados em DMSO (80,00 mL) e 1,2-dietoxietano (20,00 mL) em um frasco de 500 mL com condensador de refluxo. A mistura de reação foi aquecida a 120°C durante 16 h, em seguida resfriada a temperatura ambiente. A reação foi diluída com DCM (200,0 mL) e HCl (aproximadamente 172,8 mL de 2 M, 345,5 mmol); pH aquoso ~1. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraí- da com DCM (100,0 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (100,0 mL) (3 x) e secas (Na2SO4) para proporcionar uma solução de cor âmbar. A solução foi filtrada através de um leito de gel de sílica cheio com DCM (80 g; 4 g/g) e lavada com EtOAc a 20%/DCM (5 x 200 mL). O filtrado/lavagens combinados foram concentrados para dar 22,2 g de um pó esbranquiçado. O pó foi empastado em MTBE (140 mL) durante 30 min. O sólido foi coletado por filtração (papel/vidro sinterizado) para fornecer 24 g após a secagem ao ar. O sólido foi transferido para um prato de secagem e seco a vácuo (40°C/200 torr/N2 de vazamento) durante a noite para dar 20,70 g (90%) de um pó branco. ESI-MS m/z calc. 597,2345, encontrou 598,0 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,18 min. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 13,85 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,44 (dd, J = 10,3, 8,4 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 10,3, 7,8 Hz, 1H), 2,67 - 2,52 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,12 (dd, J = 12,3, 7,8 Hz, 1H), 1,70 (dd, J = 12,4, 9,6 Hz, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,27 (s, 6H), 1,20 (d, 3H). Síntese Alternativa de 3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)-1H-pirazol Etapa 1: Preparação de 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropan-1-ol

[00277] Um reator foi carregado com tolueno (300 mL) e ácido 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanoico (30 g, 192,2 mmol), tapado, purgado sob nitrogênio. A reação foi ajustada para controlar a temperatura interna a 40°C. Uma solução de Vitride (65% em tolueno, aproximadamente 119,6 g de 65% p/p, 115,4 mL de 65% p/p, 384,4 mmol) foi preparada para adição via seringa, e a adição foi iniciada a 40°C, com a temperatura de adição alvo entre 40 e 50°C. A reação foi agitada a 40°C durante 90 min. A reação foi arrefecida a 10°C, depois o Vitride remanescente foi extinto com a adição lenta de água (6 mL). Uma solução de NaOH aq a 15% (30 mL) foi adicionada em porções, e os sólidos precipitaram na metade do processo de adição de base. Água (60,00 mL) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 30 e mantida durante pelo menos 15 min. A mistura foi então arrefecida a 20°C. A camada aquosa foi removida. Lavou-se a camada orgânica com água (60 mL x 3) e depois lavou-se com salmoura (60 mL). A camada orgânica lavada foi seca sob Na2SO4, seguida com MgSO4. A mistura foi filtrada através de Celite e o bolo foi lavado com tolueno (60,00 mL) e foi seco. Obteve-se o produto 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propan-1-ol (22,5 g, 82%) sob a forma de uma solução incolor clara. Etapa 2: Preparação de 3-(3,3,3-trifluoro-2,2- dimetilpropóxi)-1H- pirazol-1,4-dicarboxilato de 1-(terc-butil) 4-etila

[00278] Um reator foi carregado com 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropan - 1-ol (17,48 g, 123,0 mmol) de solução em tolueno (250 g), 3-hidróxi- 1H-pirazol-1,4-dicarboxilato de 1-(terc-butil) 4-etila (30,0 g, 117,1 mmol) e PPh3 (35,33 g, 134,7 mmol). A reação foi aquecida a 40°C. DIAD (26,09 mL, 134,7 mmol) foi pesado e colocado em uma seringa e adicionado ao longo de 10 min enquanto se mantinha uma temperatura interna variando entre 40 e 50°C. A reação foi então aquecida a 100°C durante 30 min. Depois de se manter a 100°C durante 30 min, a reação estava completa e a mistura foi arrefecida a 70°C durante 15 min. Adicionou-se heptano (180,0 mL) e o revestimento foi arrefecido a 15 durante 1 hora. (TPPO começou a cristalizar a ~ 35°C). A mistura agitando a 15°C foi filtrada (rapidamente), o bolo foi lavado com uma solução pré-misturada de tolueno (60 mL) e heptano (60 mL) e depois foi seco. A solução clara foi concentrada para um sólido ceroso (45°C, vácuo, evaporador rotativo). Obteve-se 3-(3,3,3-trifluoro-2,2- dimetil- propóxi)-1H-pirazol-1,4-dicarboxilato de 1-(terc-butil) 4-etila de em bruto (53,49 g) como um sólido ceroso, (~120% da massa teórica recuperada). Etapa 3: Preparação de ácido 3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)-1H- pirazol-4-carboxílico

[00279] Uma solução de 3-(3,3,3-trifluoro-2,2- dimetilpropóxi)-1H- pirazol-1,4-dicarboxilato de 1-(terc-butil) 4-etila (50,0 g, 131 mmol) em 2- metiltetra-hidrofurano (500 mL) foi preparada em um reator e agitada a 40°C. Porções de KOt-Bu (80,85 g, 720,5 mmol) foram então adicionadas durante 30 min. A adição foi exotérmica. Após 20 53,49 g UPLC-MS mostrou remoção completa do grupo Boc, então adicionou- se água (3,53 g, 3,53 mL, 196 mmol) gota a gota por seringa durante 20 min para manter a temperatura da reação entre 40-50°C. A mistura foi então agitada durante 17 horas para completar a reação. A mistura foi então arrefecida a 20°C e adicionou-se água (400 mL). A agitação foi parada e as camadas foram separadas. O produto desejado na camada aquosa foi retornado ao reator e a camada orgânica foi descartada. A camada aquosa foi lavada com 2-Me-THF (200 mL). Foi adicionado isopropanol (50 mL) seguido de adição gota a gota de HCl aquoso (131 mL de 6,0 M, 786,0 mmol) para ajustar o pH a <3 mantendo a temperatura abaixo de 30°C. O sólido resultante foi então isolado por filtração e o lavador de bolo de filtração com água (100 mL) foi então seco até se obter um bolo pegajoso. Os sólidos foram então secos sob vácuo a 55°C para proporcionar ácido 3-(3,3,3-trifluoro-2,2- dimetilpropóxi)-1H-pirazol-4-carboxílico (23,25 g) como um sólido fino esbranquiçado. Etapa 4: Preparação de 3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)-1H-pirazol

[00280] Foi adicionado ácido 3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)- 1H-pirazol-4-carboxílico (1,0 equiv) a um reator seguido por DMF (6,0 vol, 2,6% em peso). A mistura foi agitada a 18-22. DBU (0,2 equiv.) foi carregado na mistura reacional a uma taxa de aproximadamente 45 mL/min. A temperatura da reação foi então aumentada para 98 - 102°C durante 45 min. A mistura reacional foi agitada a 98 - 102°C durante n menos de 10 h. Arrefeceu-se a mistura reacional então para - 2°C a 2°C durante aproximadamente 1 hora e foi utilizada sem isolamento para produzir 2-cloro-6-(3-(3,3,3-trifluoro-2,2- dimetilpropóxi)- 1H-pirazol-1-il)nicotinato de etila

[00281] Procedimento alternativo para a preparação de ácido 2- cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]piridina-3- carboxílico

[00282] Etapa 1. 2-Cloro-6-(3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)-1H- pirazol-1-il)nicotinato de etila

[00283] Uma solução de 2,6-dicloronicotinato de etila (256 g, 1,16 mol) e 3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)-1H-pirazol (242 g, 1,16 mol) em DMF ( 1,53 L) foi tratada com carbonato de potássio (209 g, 1,51 mol) e DABCO (19,6 g, 174 mmol). A suspensão resultante foi agitada, deixada a exotermia de 14 a 25°C e, depois, mantida a 20 - 25°C, com arrefecimento externo, durante 3 dias. A suspensão foi arrefecida abaixo de 10°C quando foi adicionada água (2,0 L) em uma corrente fina mantendo a temperatura abaixo dos 25°C. Após a adição estar completa, a suspensão foi agitada durante mais 1 h. O sólido foi coletado por filtração (vidro sinterizado/polypad) e o bolo filtrante foi lavado com água (2 x 500 mL) e seco com sucção por 2 h para proporcionar 2-cloro-6-(3-(3,3,3-trifluoro- 2,2-dimetilpropóxi)-1H-pirazol-1-il)nicotinato de etila umidificado com água (512 g; rendimento de 113%) como pó branco que foi utilizado sem mais etapas na reação subsequente.

[00284] Etapa 2. ácido 2-cloro-6-(3-(3,3,3-trifluoro-2,2- dimetilpropó- xi)-1h-pirazol-1-il)nicotínico

[00285] O 2-cloro-6-(3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)-1H-pirazol- 1-il)nicotinato de etila umidificado em água (455 g, 1,16 mol; assumiu 100% de rendimento do Etapa anterior) em EtOH (1,14 L) e THF (455 mL) foi agitado à temperatura ambiente (17°C) quando foi adicionado NaOH a 1 M (1,16 L, 1,16 mol). A mistura reacional foi exotermada para 30°C e foi depois aquecida a 40°C durante 2 h. A solução foi extinta com HCl a 1 M (1,39 L, 1,39 mol) o que resultou em uma precipitação imediata que se tornou mais espessa à medida que o ácido foi adicionado. A suspensão cremosa foi deixada a arrefecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. O sólido foi recolhido por filtração (vidro sinterizado/polypad). O bolo filtrante foi lavado com água (2 x 500 mL). O bolo filtrante foi seco por sucção durante 1 hora, mas permaneceu molhado. O sólido úmido foi transferido para um frasco Buchi de 10 L para posterior secagem (50°C/20 torr), mas não foi eficaz. Esforço adicional para secar perseguindo com i-PrOH também foi ineficaz. A secagem bem-sucedida foi realizada após o preenchimento do sólido úmido com i-PrOAc (3 L), a suspensão foi aquecida a 60°C (homogeneização) e reconcentrada até a secura (50°C)/20 torr) para proporcionar ácido 2-cloro-6-(3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)-1h- pirazol-1-il)nicotínico seco (408 g; 97% de rendimento para das etapas) como um pó fino branco. O produto foi ainda seco em uma estufa de vácuo (50°C/10 torr/N2 de vazamento) durante 2 h mas foi observada uma perda de peso marginal. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,64 (s, 1H), 8,49 - 8,36 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 1,24 (s, 6H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -75,2. Análise KF: 0,04% de água. 2. Preparação da Forma A do Composto 1

[00286] A Forma A cristalina do Composto 1 foi obtida como resultado da seguinte síntese. 2-cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3- (3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida combinada (108 g, 207,3 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal clori- drato) (77,55 g, 518,2 mmol), foi combinado com K2CO3 (143,2 g, 1,036 mol) em DMSO (432,0 mL) e 1,2-dietoxietano (108,0 mL) em um frasco de 1L de RB com um condensador de refluxo. A suspensão resultante foi aquecida a 120°C e foi agitada à temperatura durante a noite. Em seguida, a reação foi diluída com DCM (1,080 L) e adicionou-se lentamente HCl (933,0 mL de 2 M, 1,866 mol). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (540,0 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (540,0 mL) (3 x), depois secas com (Na2SO4) para proporcionar uma solução âmbar. Adicionou-se sílica-gel (25 g) e, em seguida, filtrou-se o agente de secagem/gel sílica. O filtro de leito foi lavado com DCM (3 x 50 mL). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas (40°C/40 torr) para render N--(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil- propóxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (198,6 g, teoria 160%) como um sólido quase branco. O sólido foi diluído com MTBE (750 mL), aquecido a 60°C (temperatura externa) e misturado a uma suspensão homogênea. A suspensão foi resfriada a 30°C com agitação e o sólido foi coletado por filtração, seco a ar e seco a vácuo para proporcionar o Composto 1 (111,1 g; 90%) como um pó fino branco.

[00297] A Forma A cristalina do composto 1 também foi obtida através do seguinte procedimento. Uma suspensão do Composto 1 (150,0 g, 228,1 mmol) em iPrOH (480 mL) e água (120 mL) foi aquecida a 82°C para se obter uma solução. A solução foi resfriada com um controlador J-Kem a uma taxa de resfriamento de 10°C/h. Quando a temperatura atingiu 74°C, a solução foi semeada com uma amostra do Composto 1 na Forma A cristalina. A cristalização ocorreu imediatamente. A suspensão foi resfriada a 20°C. O sólido foi coletado por filtração, lavado com i-PrOH (2 x 75 mL), seco a ar com sucção e seco a vácuo (sangria de 55°C /300 torr/N2) para proporcionar o Composto 1, Forma A (103,3 g) como um pó branco. A amostra foi resfriada a ~5°C, agitada durante 1 h e, em seguida, o sólido foi coletado por filtração (vidro/papel sinterizado). O bolo de filtro foi lavado com i-PrOH (75 mL) (2 x), seco a ar com sucção, seco a ar em um prato de secagem (120,6 g seco na maior parte), seco a vácuo (sangria 55°C/300 torr/N2) durante 4h e, em seguida, temperatura ambiente durante a noite. A secagem durante a noite proporcionou 118,3 g (87% de rendimento) de um pó branco. Preparação da Forma M cristalina do Composto 1 (solvato de metanol do Composto 1)

[00298] O composto 1 (forma livre de ácido neutro) (800 mg) foi adicionado a 9,2 g de metanol e formou-se uma solução clara. Adicionou-se mais 701,2 mg do Composto 1 e formou-se uma suspensão. A temperatura foi aumentada a 45°C, nesse momento formou-se uma solu-ção clara. A solução foi lentamente resfriada e os sólidos precipitados.

[00299] Os dados de XRPD da Forma M Cristalina do Composto 1 são resumidos abaixo. O difractograma de raios X em pó da Forma M cristalina do Composto 1 é mostrado na FIG. 13. Tabela. Dados de XRPD para a Forma cristalina M do Composto 1 Preparação da Forma E cristalina do Composto 1 (solvato de etanol do Composto 1)

[00300] O composto 1 (forma livre de ácido neutro) (800 mg) foi adicionado a 9,2 g de etanol e aquecido a 80°C. Formou-se uma solução límpida. A solução foi lentamente resfriada e os sólidos precipitados.

[00301] Os dados de XRPD da Forma E Cristalina do Composto 1 são resumidos abaixo. O difractograma de raios X em pó da Forma E cristalina do Composto 1 é mostrado na FIG. 14 Tabela. Dados de XRPD para a Forma cristalina E do Composto 1 Preparação da Forma cristalina P2 do Composto 1 (solvato de isopropanol do Composto 1)

[00302] Uma solução de 200 mg/ml de Composto 1 em 2-propanol foi aquecida a 75°C e todos os sólidos foram dissolvidos. A solução foi resfriada para 50°C e a ocorreu precipitação. A mistura foi mantida a 50°C durante várias horas, em seguida resfriada à temperatura ambiente e envelhecida durante várias horas.

[00303] Os dados de XRPD da Forma P2 Cristalina do Composto 1 são resumidos abaixo. O difractograma de raios X em pó da Forma P2 cristalina do Composto 1 é mostrado na FIG. 17. Tabela. Dados de XRPD para a Forma cristalina P2 do Composto 1 Preparação de vários solvatos do composto 1

[00304] Vários solvatos do Composto 1 foram preparados ao agitar o Composto 1 amorfo no solvente seco relevante, conforme mostrado na Tabela 8 seguinte durante três semanas à temperatura ambiente para sulfolano, ácido propiônico, MTBE, ácido isobutírico, anisol, metilbutil cetona, ácido acético e xileno solvatos ou a 40°C para solvatos de tolu- eno. As formas sólidas observadas após a secagem a vácuo dos solva- tos resultantes em vácuo à temperatura ambiente são também resumidas na tabela. Conforme usado neste documento, "Forma PA Cristalina" diz respeito à forma cristalina do Composto 1 preparada a partir de ácido propiônico conforme discutido neste documento, "Forma Cristalina AN" diz respeito à forma cristalina do Composto 1 preparada a partir de anisol conforme discutido neste documento, "Forma Cristalina MK" diz respeito a forma cristalina do Composto 1 preparada a partir de metilbu- tilcetona conforme discutido neste documento e "Forma Cristalina AA1" diz respeito a uma forma cristalina do Composto 1 preparada a partir de ácido acético conforme discutido neste documento. Síntese de N- (1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciclopropil]etóxi]pirazol-1-il]-2-[(4 S )-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (Composto 15) Síntese de materiais de partida: Síntese de 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butila

[00305] Uma solução de ácido 2,6-dicloropiridina-3-carboxílico (10 g, 52,08 mmol) em THF (210 mL) foi tratada sucessivamente com di-carbonato de di-terc-butila (17 g, 77,89 mmol) e 4-(dimetilamino) piridi- na (3,2 g, 26,19 mmol) e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Neste momento, adicionou-se HCl 1 N (400 mL) e a mistura foi agitada vigorosamente durante cerca de 10 min. O produto foi extraído com acetato de etila (2x300 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (300 mL) e salmoura (150 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para render 12,94 g (96% de rendimento) de 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor. ESI-MS m/z calc. 247,02, encontrado 248,1 (M +1) +; Tempo de retenção: 2,27 min. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ppm 1,60 (s, 9H), 7,30 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,2 Hz, 1H). Síntese de 3-oxo-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila

[00306] Iniciou-se um reator de 50 L e o revestimento foi ajustado para 20°C, com agitação a 150 rpm, condensador de refluxo (10°C) e purga de nitrogênio. MeOH (2,860 L) e (E)-3-metoxiprop-2-enoato de metila (2,643 kg, 22,76 mol) foram adicionados e o reator foi tapado. A reação foi aquecida a uma temperatura interna de 40°C e o sistema foi regulado para manter a temperatura da camisa a 40°C. Hidrato de hi- drazina (1300 g de 55% p/p, 22,31 mol) foi adicionado em porções através de funil de adição durante 30 min. A reação foi aquecida a 60 durante 1 h. Resfriou-se a mistura reacional para 20°C e adicionou-se trietilamina (2,483 kg, 3,420 L, 24,54 mol) em porções, mantendo a temperatura reacional < 30°C. Uma solução de anidrido de Boc (dicar-bonato de di-terc-butila) (4,967 kg, 5,228 L, 22,76 mol) em MeOH (2,860 L) foi adicionada em porções mantendo a temperatura de 45°C. A mistura reacional foi agitada a 20°C durante 16 h. A solução reacio- nal foi parcialmente concentrada para remover o MeOH, resultando em um óleo âmbar claro e claro. O óleo resultante foi transferido ao reator de 50 L, agitou-se e adicionou-se água (7,150 L) e heptano (7,150 L). As adições causaram precipitação de uma pequena quantidade do produto. A camada aquosa foi drenada em um recipiente limpo e a interface e a camada de heptano foram filtradas para separar o sólido (produto). A camada aquosa foi transferida de volta para o reator, o sólido coletado foi colocado novamente no reator e misturado com a camada aquosa. Um funil de gotejamento foi adicionado ao reator e carregado com ácido acético (1,474 kg, 1,396 L, 24,54 mol) e adicionado gota a gota. O revestimento foi ajustado a 0°C para absorver a exotermia extinguível. Após a adição estar completa (pH = 5), a mistura reacional foi agitada durante 1h. O sólido foi coletado por filtração e lavado com água (7,150 L) e lavado uma segunda vez com água (3,575 L). O sólido cristalino foi transferido para um bulbo de 20L eva- porador rotativo e adicionou-se heptano (7,150 L). A mistura foi suspensa a 45°C durante 30 min, e 1-2 volumes de solvente foram removidos por destilação. A pasta no frasco de evaporador rotativo foi filtrada e os sólidos foram lavados com heptano (3,575 L). O sido foi adicionalmente seco em vácuo (50°C, 15 mbar) para render 5-oxo-1H- pirazol-2-carboxilato de terc-butila (2921 g, 71%) como um sólido cristalino e áspero. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,98 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 1,54 (s, 9H). Síntese de 1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfonamida

[00307] O híbrido de amônio (aproximadamente 186,5 mL de 28% p/v, 1,490 mol) foi resfriado a 0-5°C em um caso de reação revestido. Adicionou-se uma solução de cloreto de 1,3-dimetilpirazol-4-sulfonila (29,0 g, 149,0 mmol) em DCM (116,0 mL) enquanto se mantinha a temperatura reacional entre 0 e 5°C. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (100 mL). As fases aquosas foram combinadas e concentradas para remover a maior parte da amônia residual. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila (200 mL e 100 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar 14,1 g de um sólido branco. A fase aquosa foi acidificada com ácido cítrico (aproxi-madamente 28,63 g, 17,20 mL, 149,0 mmol) (pH ~ 2). A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila (200 mL e 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar mais 7,8 g de um sólido branco. Os sólidos foram combinados e recristalizados a partir de acetato de etila (50 mL) quente (78°C) para proporcionar 16,1 g de 1, 3-dimetil-1H- pirazol-4-sulfonamida como um sólido cristalino e branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,01 (s, 1H), 7,16 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,77 (s, 3H). Síntese de 2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etanol

[00308] A uma solução de hidreto de alumínio e lítio (293 mg, 7,732 mmol) em THF (10,00 mL) em um banho de gelo, ácido 2-[1- (trifluorometil)ciclopropil]acético (1,002 g, 5,948 mmol) em THF (3,0 mL) foi adicionado gota a gota durante um período de 30 min, manten- do a temperatura reacional abaixo de 20°C. A mistura foi aquecida gradualmente até a temperatura ambiente e agitada durante 18h. A mistura foi resfriada com um banho de gelo e sequencialmente enxa-guada com água (294 mg, 295 μL, 16,36 mmol), NaOH (297 μL de 6 M, 1,784 mmol) e depois água (884,0 μL, 49,07 mmol) para proporcionar um sólido granulado na mistura. O sólido foi filtrado usando Celite e o precipitado foi lavado com éter. O filtrado foi adicionalmente seco com MgSO4 e filtrado e concentrado in vácuo para proporcionar o produto com THF residual e éter. A mistura foi levada diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 1: 3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butila

[00309] 5-oxo-1H-pirazol-2-carboxilato de terc-butila (1,043 g, 5,660 mmol), 2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etanol (916 mg, 5,943 mmol) e trifenilfosfina (1,637 g, 6,243 mmol) ) foram combinados em THF (10,48 mL) e a reação foi resfriada em um banho de gelo. Adicionou-se azodicarboxilato de di-isopropila (1,288 g, 1,254 mL, 6,368 mmol) gota a gota à mistura de reação e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi evaporada e o material resul-tante foi particionado entre acetato de etila (30 mL) e hidróxido de sódio 1 N (30 mL). A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio (30 mL) e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila em hexanos (0-30%) para render 3-[2-[1- (trifluorometil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butila ( 1,03 g, 57%). ESI-MS m/z calc. 320,13, verificado 321,1 (M +1) +; Tempo de retenção: 0,72 min. Etapa 2: 3-[2-[1-(Trifluorometil)ciclopropil]etóxi]-1 H-pirazol

[00310] Terc-Butil-3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1- carboxilato (1,03 g, 3,216 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10,30 mL) com ácido trifluoroacético (2,478 mL, 32,16 mmol), e a reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi evaporada e o óleo resultante foi particionado entre acetato de etila (10 mL) e uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para render 3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etóxi]- 1H-pirazol (612 mg, 86%). ESI-MS m/z calc. 220,08, verificado 221,0 (M +1) +; Tempo de retenção: 0,5 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 7,50 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 5,63 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,01 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 0,96 - 0,88 (m, 2H), 0,88 - 0,81 (m, 2H). Etapa 3: 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluormetil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1-il] piri- dina-3-carboxilato de terc-butila

[00311] 2,6-Dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butila (687 mg, 2,770 mmol), 3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etóxi]-1H-pirazol (610 mg, 2,770 mmol) e carbonato de potássio recém-moído (459 mg, 3,324 mmol) foram combinados em DMSO anidro (13,75 mL). Foi adicionado 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO (1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), 62 mg, 0,5540 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com água (20 mL) e agitada durante 15 min. O sólido resultante foi coletado e lavado com água. O sólido foi dissolvido em diclorometano e seco sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e concentrada para render 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluormetil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1- il]piridina-3-carboxilato de terc-butila (1,01 g, 84%). ESI-MS m/z calc. 431,12, verificado 432,1 (M +1) +; Tempo de retenção: 0,88 min Etapa 4: ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etóxi]pirazol- 1-il] piridina-3-carboxílico

[00312] 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1-il] piridina-3-carboxilato de terc-butila (1,01 g, 2,339 mmol) e ácido trifluo- roacético (1,8 mL, 23,39 mmol) foram combinados em diclorometano (10 mL) e aquecidos a 40°C durante 3 h. A reação foi concentrada. Foram adicionados hexanos e a mistura foi novamente concentrada para render ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etóxi] pira- zol-1-il]piridina-3-carboxílico (873 mg, 99%) ESI-MS m/z calc. 375,06, verificado 376,1 (M +1)+; Tempo de retenção: 0,69 min. Etapa 5: 2-Cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[2-[1- (trifluorometil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

[00313] Ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etóxi] pira- zol-1-il]piridina-3-carboxílco (6 g, 15,97 mmol) em THF (60,00 mL) foi tratado com CDI (aproximadamente 3,107 g, 19,16 mmol) e a solução turva foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida, adi-cionou-se 1,3-dimetilpirazol-4-sulfonamida (aproximadamente 3,110 g, 17,57 mmol), seguida por DBU (aproximadamente 2,917 g, 2,865 mL, 19,16 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi tratada com ácido cítrico frio (aproximadamente 83,84 mL de 1 M, 83,84 mmol) para render uma emulsão. A maior parte do THF foi removida sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila (100 ml), lavada com ácido cítrico 0,5M (80 ml) e salmoura (80 ml) e as fases aquosas foram retroextraídas uma vez com acetato de etila (80 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica- gel com um gradiente linear de diclorometano a metanol 2%. As frações do produto foram evaporadas para render 2-cloro-N-(1,3- dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[2-[1- (trifluorometil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1-il] piridina-3-carboxamida (4,64 g, 53%). ESI-MS m/z calc. 532,09076, verificado 533,0 (M +1)+; Tempo de retenção: 1,83 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,73 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,09 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,01 - 0,82 (m, 4H). Etapa 6: N-(1,3-Dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[2-[1- (trifluorometil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin- 1-il]piridina-3-carboxamida

[00314] 2-Cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[2-[1- (trifluorometil) ciclopropil] etóxi] pirazol-1-il] piridina-3-carboxamida (5,9 g, 10,74 mmol) foi dissolvido em NMP (28,62 mL) e 1,2-dietoxietano (5,723 mL), tratado com carbonato de potássio (aproximadamente 7,422 g, 53,70 mmol) e (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal de cloridrato) (aproximadamente 3,537 g, 23,63 mmol), ciclizado 3 vezes com vácuo/ nitrogênio e aquecido a 130°C (banho de óleo a 135°C) sob agitação e nitrogênio durante 20 horas. A suspensão reacional foi resfriada, diluída com água (34,34 mL) e cuidadosamente adicionada a uma solução fortemente agitada de ácido acético (aproximadamente 9,674 g, 9,161 mL, 161,1 mmol) em água (137,4 mL). A suspensão foi agitada à tem-peratura ambiente durante uma hora, filtrada e lavada com muita água. O bruto ainda úmido com água foi dissolvido em etanol quente (~ 100 ml, solução turva castanha), clarificado com carvão sobre Celite (apenas ligeiramente mais claro) e a solução clara quente foi tratada com água (~ 25 ml) até turva. A solução turva quente foi resfriada até a temperatura ambiente sob agitação durante 2 horas para render uma suspensão espessa. O sólido foi coletado por filtração, lavado com etanol frio/água 1:1 e muita água. O sólido foi seco sob vácuo em uma câmara de secagem a 45°C com uma sangria de nitrogênio ao longo do fim de semana para render N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[2- [1-(trifluorometil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4- trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (4,27 g, 65%). ESI-MS m/z calc. 609,2345, verificado 610,0 (M+1)+; Tempo de retenção: 3,07 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,35 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,55 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,41 (dd, J = 10,1, 7,1 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,18 (dp, J = 17,8, 6,2 Hz, 1H), 2,07 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,87 (dd, J = 11,9, 5,6 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 11,1 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 0,99 - 0,86 (m, 4H), 0,82 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Síntese de N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[2-[ 1 - (trifluormetil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1-il]-2-[(4 S )-2,2,4-trimetilpirrolidin- 1 -il]piridina-3-carboxamida Etapa 1: 1,5-dimetilpirazol-4-sulfonamida (Composto 14)

[00315] Suspendeu-se cloreto de 1,5-dimetilpirazol-4-sulfonila (9 g, 46,24 mmol) em hidróxido de amônio frio (54 mL de 30% p/p), adicionou-se THF (27,00 mL) como cossolvente e a emulsão turva foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida (remover THF e amoníaco) para render uma boa suspensão. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água gelada e seca para render 1,5-dimetilpirazol-4-sulfonamida (7,35 g, 90%) como um sólido esbranquiçado. ESI-MS m/z calc. 175,04155, verificado 176,0 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,8 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,58 (s, 1H), 7,18 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). Etapa 2: 2-Cloro-N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[2-[1- (trifluorometil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

[00316] Ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etóxi] pira- zol-1-il] piridina-3-carboxílico (6 g, 15,97 mmol) em THF (60,00 mL) foi tratado com CDI (aproximadamente 3,107 g, 19,16 mmol) e a solução turva foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, adicionou-se 1,5-dimetilpirazol-4-sulfonamida (aproximadamente 3,110 g, 17,57 mmol), seguido de DBU (aproximadamente 2,917 g, 2,865 mL, 19,16 mmol) e a suspensão espessa formada foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A suspensão foi tratada com ácido cítrico frio (aproximadamente 83,84 mL de 1 M, 83,84 mmol), e a maior parte do THF foi removido sob pressão reduzida e o sólido coletado por filtração, lavado com muita água e seco por aspiração. O produto em bruto (8 g) foi cristalizado de etanol (150 ml para solução a refluxo) para dar 2-cloro-N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[2-[1- (trifluorometil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (6,9 g, 80%) como um sólido esbranquiçado. ESI-MS m/z calc. 532,09076, verificado 533,0 (M +1)+; Tempo de retenção: 0,53 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,73 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,08 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,02 - 0,84 (m, 4H). Etapa 3: N-(1,5-Dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ci- clopropil]etóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida 2-Cloro-N-(1,5-dimetilpirazol-4-il) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciclo- propil]etóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (137 mg, 0,2571 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (115 mg, 0,7684 mmol) e carbonato de potássio (214 mg, 1,548 mmol) foram combinados em DMSO (685,0 μL) e aquecidos a 130°C durante 16 h. A reação foi res-friada à temperatura ambiente e foi adicionado 1 mL de água. Após 15 min de agitação, o conteúdo do frasco foi deixado assentar, a porção líquida foi removida por pipeta e os sólidos remanescentes foram dis-solvidos com 20 ml de acetato de etila, depois lavados com 15 ml de ácido cítrico 1M. As camadas aquosa e orgânica foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes adicionais com 15 mL de acetato de etila. Os orgânicos foram combinados, lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O sólido resultan- te foi adicionalmente purificado por cromatografia em gel de sílica elu- indo com metanol 0-10% em diclorometano para render um sólido branco, N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[2-[1- (trifluorometil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin- 1-il]piridina-3-carboxamida (93 mg, 59%). ESI-MS m/z calc. 609,2345, verificado 610,3 (M +1) +; Tempo de retenção: 2,09 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,31 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,58 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,41 (dd, J = 10,3, 7,0 Hz, 1H), 2,17 (dq, J = 11,9, 6,0 Hz, 1H), 2,07 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,91 - 1,82 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,43 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 0,96 (td, J = 5,0, 4,5, 3,2 Hz, 2H), 0,93 - 0,85 (m, 2H), 0,80 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Síntese de 6-[3-[2-[1-(trifluormetil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1-il]-N-(1,3,5- trimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-[(4 S )-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il] piridina-3- carboxamida (Composto 18) Etapa 1: 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1-il]-N- (1,3,5- trimetilpirazol-4-il)sulfonil-piridina-3-carboxamida

[00317] Combinaram-se ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1- (trifluorometil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (100 mg, 0,2661 mmol) e CDI (aproximadamente 51,38 mg, 0,3169 mmol) em THF (600,0 μL) e agitados à temperatura ambiente durante 2 horas. Enquanto isso, cloreto de 1,3,5-trimetilpirazol-4-sulfonila (aproximadamente 55,53 mg, 0,2661 mmol) foi combinado com amônia (aproximadamente 250,0 μL de 7 M, 1,750 mmol) (em metanol) em um frasco separado, formando instantaneamente um sólido branco. Após agitação durante mais 20 min, os voláteis foram removidos por evaporação, e 1 mL de diclorometano foi adicionado ao resíduo sólido e também evaporado. Adicionou-se DBU (aproximadamente 54,41 mg, 53,45 μL, 0,3574 mmol) e agitou-se a 60°C durante 5 min (para facilitar a remoção de amônia de qualquer cloro residual de amônio) seguido por 1 mL de THF, que foi subsequentemente evaporado. O teor do frasco contendo o ácido carboxílico ativado com CDI em THF foi, em seguida, adicionado ao frasco contendo a sulfonamida e DBU recém-formadas e a mistura reacional foi agitada durante 4h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com 10 mL de acetato de etila e lavada com 10 mL de ácido cítrico 1 M. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL), e os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados para obter um sólido branco. Este material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 2-cloro-6-[3-[2-[1- (trifluorometil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1-il]-N-(1,3,5-trimetilpirazol-4- il)sulfonilpiridina-3-carboxamida (139 mg, 96%). ESI-MS m/z calc. 546,1064, verificado 547,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,7 min. Etapa2: 6-[3-[2-[1-(T rifluorometil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1-il]-N-(1,3,5- trimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida

[00318] 2-Cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1-il]- N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)sulfonilpiridina-3-carboxamida(139 mg, 0,2541 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (114 mg, 0,7617 mmol) e carbonato de potássio (211 mg, 1,527 mmol) foram combinados em DMSO (508,2 μL) e aquecidos a 130°C durante 16 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e foi adicionado 1 mL de água. Após 15 min de agitação, o conteúdo do frasco foi deixado as- sentar, a porção líquida foi removida por pipeta e os sólidos remanes-centes foram dissolvidos com 20 ml de acetato de etila, depois lavados com 15 ml de ácido cítrico 1M. As camadas aquosa e orgânica foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes adicionais com 15 mL de acetato de etila. Os orgânicos foram combinados, lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O sólido resultante foi adicionalmente purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 0-10% de metanol em diclorometano para render um sólido branco, 6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etóxi]pirazol- 1-il]-N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1- il]piridina-3-carboxamida (80 mg, 50%) ESI-MS m/z calc. 623,2502, verificado 624,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,16 min Síntese de N- [ 1 -metil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-[2-[ 1 - (trifluormetil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1-il]-2-[(4 S )-2,2,4-trimetilpirrolidin- 1-il] piridina-3-carboxamida (Composto 55) Etapa 1: 1-Metil-3-(trifluorometil)pirazol-4-sulfonamida

[00319] Cloreto de 1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-4-sulfonila (250 mg, 1,006 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL) e adicionou-se amônia em metanol (750 μL de 7 M, 5,2 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reacional foi evaporada até seca e o resíduo foi suspenso em acetato de etila e aquecido durante 20 min a 65°C. A mistura foi filtrada em calor (para remover o cloreto de amônio formado na reação) e os sólidos foram descartados. O licor- mãe foi evaporado para render 1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-4- sulfonamida (186 mg, 81%) ESI-MS m/z calc. 229,01328, verificado 230,0 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,28 min. Etapa 2: 2-Cloro-N-[1-metil-3-(fluorodimetil)pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-[2- [1-(trifluorometil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

[00320] Ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1- (trifluorometil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (51 mg, 0,14 mmol) e CDI (37 mg, 0,23 mmol) foram combinados em THF (1 mL) e agitados durante 1 h à temperatura ambiente. Adicionaram-se 1- metil-3-(trifluorometil)pirazol-4-sulfonamida (34 mg, 0,15 mmol) e DBU (64 μL, 0,4280 mmol) e a reação foi agitada durante mais 16h. A mistura reacional foi submetida a particionada entre acetato de etila e uma solução de ácido cítrico a 1M. Os orgânicos foram separados, lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O material bruto foi usado diretamente na próxima etapa. 2-cloro-N-[1-metil-3- (trifluorometil)pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-[2-[1- (trifluorometil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (82 mg, 100%) ESI-MS m/z calc. 586,0625, verificado 587,2 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,73 min Etapa 3: N-[1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-[2-[1- (trifluorometil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin- 1-il] piridina-3-carboxamida

[00321] 2-cloro-N-[1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-[2- [1-(trifluborometil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (82 mg, 0,14 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (64 mg, 0,43 mmol) e carbonato de potássio (100 mg, 0,724 mmol) foram com-binados em DMSO (1 mL) e aquecido a 130°C durante 16 h. A mistura reacional foi diluída com água (3 mL) resultando em uma goma. A água foi decantada e descartada. O resíduo foi particionado entre acetato de etila e uma solução de ácido cítrico a 1M. Os orgânicos foram separados, lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica- gel eluindo com metanol 0-10% em diclorometano para render N-[1- metil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-[2-[1- (trifluorometil)ciclopropil]etóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin- 1-il]piridina-3-carboxamida (29,6 mg, 32%). ESI-MS m/z calc. 663,20624, verificado 664,4 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,16 min 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,87 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,56 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 3,9, 2,0 Hz, 1H), 2,29 - 2,12 (m, 1H), 2,07 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,88 (dd, J = 12,0, 5,7 Hz, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,42 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 0,99 - 0,92 (m, 2H), 0,90 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 0,80 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Síntese de N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[ 1 - (trifluorometil)ciclobutil]metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4 S )-2,2,4- trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (Composto 19)

[00322] Ácido 1-trifluorometil-ciclobutanocarboxílico (5,0 g, 30 mmol) foi dissolvido em éter dietílico (60 mL) e resfriado a 0°C. Adicionou-se, gota a gota, hidreto de alumínio e lítio (38,66 mL, 1 M em éter dietílico) e a solução foi aquecida à temperatura ambiente durante a noite. A solução reacional foi resfriada a 0°C com agitação e foi adicionado sulfato de sódio decahidratado, o que resultou na evolução gradual do gás. A adição em porções foi continuada até não se observar mais borbulha- ção à temperatura ambiente. A solução reacional foi, em seguida, filtrada sobre um leito de Celite, lavando com éter dietílico. O filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida para render 5,44 g de uma mistura con-tendo o produto desejado e algum resíduo de éter dietílico (36% por in-tegração por RMN). Isto proporcionou 1-trifluorometil-ciclobutil-metanol (3,46 g, 78%) como um óleo incolor. 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,82 (s, 2H), 2,39-2,14 (m, 2H), 2,10-1,85 (m, 4H). Etapa 1: éster terc-butílico de ácido 3-(1-trifluorometil-ciclo-butilmetóxi) -pirazol-1-carboxílico

[00323] 1-Trifluorometil-ciclobutil-metanol (1,50 g, 9,73 mmol) e éster terc-butílico de ácido 3-oxo-2,3-di-hidro-pirazol-1-carboxílico (1,63 g, 8,85 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano anidro (32 mL). A solução foi desgaseificada por sonicação e lavada com gás nitrogênio. Trifenilfosfina (2,55 g, 9,73 mmol) foi adicionada e azodicarboxilato de di-isopropila (1,92 mL, 9,73 mmol) foi, em seguida, adicionado gota a gota. Após conclusão da adição, a reação foi aquecida a 50°C durante 16 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com solução de hidróxido de sódio 1 M (2 x 100 mL), em seguida, salmoura (125 mL). Os or-gânicos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O óleo amarelo bruto foi purificado por cromato- grafia rápida usando um método de gradiente de acetato de etila 010% em hexanos para proporcionar éster terc-butílico de ácido 3-(1- trifluorometil-ciclobutilmetóxi)-pirazol-1-carboxílico (2,48 g, 87%) como um sólido esbranquiçado. ESI-MS m/z calc. 320,31, verificado 321,1 (M+1)+. Tempo de retenção: 3,74 min. Etapa 2: Sal cloridrato de 3-(1-trifluorometil-ciclobutilmetóxi)-1 H-pirazol

[00324] Éster de terc-butílico de ácido 3-(1-trifluorometil- ciclobutilmetóxi)-pirazol-1-carboxílico (2,48 g, 7,74 mmol) foi dissolvido em cloreto de hidrogênio 4M em dioxano (77 mL). A solução foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, seguido de remoção dos voláteis sob pressão reduzida para proporcionar o sal cloridrato de 3- (1-trifluorometil-ciclobutilmetóxi)-1H-pirazol (1,95 g, 98%) como um pó branco. ESI-MS m/z calc. 220,20, verificado 221,2 (M+1)+. Tempo de retenção: 2,67 min Etapa 3: éster terc-butílico de ácido 2-cloro-6-[3-(1-trifluorometil- ciclobutilmetóxi)-pirazol-1-il]-nicotínico

[00325] Sal cloridrato de 3-(1-trifluorometil-ciclobutilmetóxi)-1H- pirazol (1,95 g, 7,61 mmol) e éster terc-butílico de ácido 2,6-dicloro- nicotínico (1,89 g, 7,62 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (15 mL) e carbonato de potássio (4,21 g, 30,5 mmol) foi adicionado seguido de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (0,43 g, 3,8 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, em seguida foi adicionada água (150 mL) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila:hexanos 4:1 (100 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (70 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O óleo em bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando um gradiente de acetato de etila 0-10% em hexanos para proporcionar éster terc-butílico de ácido 2-cloro-6-[3-(1-trifluorometil- ciclobutilmetóxi)-pirazol-1-il]-nicotínico (1,94 g, 66%) como um sólido branco. ESI-MS m/z calc. 431,85, verificado 432,2 (M+1)+. Tempo de retenção: 4,61 min. Etapa 4: ácido 2-cloro-6-[3-(1-trifluorometil-ciclo-butilmetóxi)-pirazol-1- il]-nicotínico

[00326] Foi adicionado éster terc-butílico de ácido 2-cloro-6-[3-(1- trifluorometil-ciclobutilmetóxi)-pirazol-1-il]-nicotínico (1,9 g, 4,40 mmol) em diclorometano (20 mL) e ácido trifluoroacético (5,0 mL) foi adicionado. A solução reacional foi agitada temperatura ambiente durante a noite, após o qual os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para proporcionar ácido 2-cloro-6- [3-(1-trifluorometil-ciclobutilmetóxi)- pirazol-1-il]-nicotínico (1,61 g, 97%) como um sólido branco. ESI-MS m/z calc. 375,74, verificado 376,2 (M+1)+. Tempo de retenção: 3,57 min. Etapa 5: 2-cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciclobutil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

[00327] Ácido 2-cloro-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclobutil]metóxi]pirazol- 1-il]piridina-3-carboxílico (100 mg, 0,2661 mmol) e CDI (51 mg, 0,3145 mmol) foram combinados em THF (600,0 μL) e agitados à temperatura ambiente durante 2 horas em um frasco (frasco 1). Enquanto isso, combinou-se cloreto de 1,3-dimetilpirazol-4-sulfonila (62 mg, 0,3185 mmol) com amônia (aproximadamente 250,0 μL de 7 M, 1,750 mmol) (em metanol) em um frasco separado (frasco 2). Após agitação durante mais 20 min, os voláteis foram removidos por evaporação do frasco 2, e 1 mL de diclorometano foi adicionado ao resíduo sólido e também foi evaporado. DBU (60 μL, 0,4012 mmol) foi então adicionado ao frasco 2 e agitado a 60°C durante 5 min (para facilitar a remoção de amô- nia de qualquer cloreto de amônio residual). Após arrefecimento até a temperatura ambiente, 1 mL de THF foi adicionado e depois evaporado sob pressão reduzida. O conteúdo do frasco 1 foi então adicionado ao frasco 2 por seringa e a mistura reacional foi agitada durante 4 h temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com 10 mL de acetato de etila e lavada com 10 mL de ácido cítrico 1 M. A camada aquosa foi extraída com 2 x 10 mL de acetato de etila, e os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados para obter um sólido branco. Este material foi utili-zado na etapa seguinte sem purificação adicional. 2-cloro-N-(1,3- dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclobutil]metóxi-pirazol-1- il]piridina-3-carboxamida (132 mg, 93%) ESI-MS m/z calc. 532,09076, verificado 533,1 (M +1)+; Tempo de retenção: 0,7 min. Etapa 6: N-(1,3-Dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1- (trifluorometil)ciclobutil]metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4- trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida

[00328] 2-cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1- (trifluorometil)ciclobutil] metóxi-]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (132 mg, 0,2477 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (111 mg, 0,7417 mmol) e carbonato de potássio (206 mg, 1,491 mmol) foram combinados em DMSO (500 μL) e aquecidos a 130°C durante 16 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e foi adicionado 1 mL de água. Após 15 min de agitação, a porção líquida foi removida por pipeta e os sólidos restantes foram dissolvidos com 20 ml de acetato de etila, em seguida lavados com 15 ml de ácido cítrico 1M. As camadas aquosa e orgânica foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes adicionais com 15 mL de acetato de etila. Os orgânicos foram combinados, lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O sólido resultante foi adicionalmente purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 0-10% de metanol em di- clorometano para render um sólido branco, N-(1,3-dimetilpirazol-4- il)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclobutil]metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)- 2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (93 mg, 62%) ESI-MS m/z calc. 609,2345, verificado 610,3 (M +1) +; Tempo de retenção: 2,14 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,36 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,56 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,41 (dd, J = 10,2, 7,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,31 - 2,26 (m, 2H), 2,20 - 2,07 (m, 4H), 2,01 - 1,92 (m, 1H), 1,88 (dt, J = 11,8, 6,5 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 11,3 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 0,81 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Síntese de N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[ 1 - (trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4 S )-2,2,4- trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (Composto 10) Etapa A: (1-(Trifluorometil)ciclopropil)metanol

[00329] Adicionou-se hidreto de alumínio e lítio (aproximadamente 78,45 g, 2,067 mol) (pastilhas) ao frasco, adicionou-se THF (2,450 L) ao funil de adição e o sistema foi submetido a 3 ciclos com vácuo/ nitrogênio. O solvente foi rapidamente adicionado aos grânulos de LAH, agitado à temperatura ambiente durante 0,5h (os grânulos começam a desintegrar-se para render uma suspensão cinzenta) e resfriados em um banho de gelo. Adicionou-se lentamente uma solução de ácido 1- (trifluorometil)ciclopropanocarbóxico (245 g, 1,590 mol) em THF (735,0 mL) por meio de um funil de carga durante 0,5-1 h, mantendo a tempera-tura interna abaixo de 30°C. A suspensão cinzenta foi agitada em banho de gelo derretendo durante 14 horas. A suspensão cinzenta foi extinta sob resfriamento com gelo por adição lenta de água (aproximadamente 75,92 g, 75,92 mL, 4,214 mol), seguida por NaOH (aproximadamente 76,32 mL de 6 M, 457,9 mmol) e água (aproximadamente 75,92 g, 75,92 mL, 4,214 mol). A suspensão cinzenta foi agitada a ~50°C até o sólido se tornar incolor (~ 0,5 h), tratado com sulfato de magnésio (20 g), filtrado sobre Celite, e os sais de alumínio foram lavados com três porções de THF quente. O filtrado foi novamente seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado por evaporação a 55°C e 450 mbar para render [1- (trifluorometil)ciclopropil]metanol como uma solução a 62% em peso (RMN) em THF (327 g, 91%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,94 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 0,91 - 0,74 (m, 4H) Etapa 1: 3-[[1- (trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butila

[00330] Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 5000 mL foi equipado com um agitador mecânico, uma manta de aquecimento, um sensor/controlador de temperatura J-Kem, um funil de adição, um con-densador de refluxo resfriado com água e uma entrada/saída de nitro-gênio. O caso foi carregado sob uma atmosfera de nitrogênio com 5- oxo-1H-pirazol-2-carboxilato de terc-butila (70 g, 0,3800 mol) e tetra- hidrofurano (840 mL, 12 mL/g) que proveram uma solução amarela, pálida e clara. A agitação foi iniciada e a temperatura do recipiente foi registada a 19°C. O caso foi, em seguida, carregado com [1- (trifluorometil)ciclopropil]metanol (58,56 g, 0,4180 mol) adicionado puro em uma porção seguido de trifenilfosfina (109,6 g, 0,4180 mol) adicio-nada como um sólido em uma porção. A solução amarela clara límpida resultante foi então tratada com azodicarboxilato de di-isopropila (líquido laranja-avermelhado-claro) (82,3 g, 0,4180 mmol) adicionado gota a gota durante 1 hora o que resultou em uma exotermia gradual até 40°C e uma solução âmbar clara límpida. A mistura reacional foi, em seguida, aquecida a uma temperatura do recipiente de 50°C e a condição foi mantida durante 2 horas quando a análise por LC / MS indicou consumo completo da matéria-prima. Concentrou-se a mistura reacio- nal âmbar límpida sob pressão reduzida e suspendeu-se o óleo âmbar escuro límpido resultante em tolueno (560 mL) e agitou-se à tempera- tura ambiente durante 1 hora, tempo durante o qual precipitou um sólido (óxido de trifenilfosfina MW = 278,28). A pasta espessa foi filtrada através de um funil Buchner de vidro e o bolo de filtração foi lavado com tolueno (150 mL) e, em seguida, foi extraído durante 30 min. O filtrado âmbar claro foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar um óleo âmbar límpido. O material foi purificado por cromato- grafia rápida em coluna de sílica-gel (carga sólida em coluna de Celite 1,5 kg RediSep), eluindo com um gradiente de hexano 100% a EtOAc 20% em hexano coletando frações de 450 mL. O produto elui em torno de 5% de EtOAc em hexano. As frações desejadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar um óleo amarelo, pálido e claro como o produto desejado de 3-[[1-(trifluorometil) ciclopropil]metóxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butila (81 g, 0,264 mol, 70 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 1,55 (s, 9H), 1,07 (dp, J = 4,9, 1,3 Hz, 4H). ESI-MS m/z calc. 306,11914, verificado 259,0 (M-48)+; Tempo de retenção: 1,76 min Etapa 2: 3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metóxi]-1 H-pirazol

[00331] Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 5000 ml foi equipado com um agitador mecânico, uma manta de aquecimento, uma sonda de temperatura J-Kem, um condensador de refluxo resfriado a água, um funil de adição e uma entrada/saída de nitrogênio. O caso foi carregado sob uma atmosfera de nitrogênio com 3-[[1- (trifluorometil) ciclopropil]metóxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butila (80 g, 0,2612 mol), diclorometano (320 mL, 4 mL/g) e álcool metílico (320 mL, 4 mL/g) que proveu uma solução amarela, pálida e clara. A agitação foi iniciada e a temperatura do recipiente foi registada a 19°C. O funil de adição foi carregado com 4 M HCl em 1,4-dioxano (195,9 mL, 0,7836 mol), que foi subsequentemente adicionado gota a gota durante 1 hora, o que resultou em uma exotermia gradual até 30°C. A solução amarela pálida límpida resultante foi aquecida até uma temperatura do recipiente de 45°C e a condição foi mantida durante 1 hora quando a análise por LC/MS indicou a conclusão da reação. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo remanescente foi dissolvido em éster metílico terc-butilmetílico (640 mL) e, em seguida, transferido para um funil de separação e particionado com solução de hidróxido de sódio a 2 M (391,8 mL, 0,7836 mol). A camada orgânica foi removida e o meio aquoso residual foi extraído com éter metílico de terc- butila (2 x 200 mL). O orgânico combinado foi lavado com solução saturada de cloreto de sódio (500 mL), seco sobre sulfato de sódio (300 g) e depois filtrado através de um funil Buchner de vidro. O filtrado amarelo, pálido e claro foi concentrado sob pressão reduzida para prover um óleo amarelo, pálido e claro que solidificou em repouso para prover um sólido branco (49,5 g, 0,240 mol, 92%) como o produto desejado 3-[[1-(trifluorometil)ciclopropilo]metóxi]-1H-pirazol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 7,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 1,09 - 0,97 (m, 4H). ESI-MS m/z calc. 206,0667, verificado 207,0 (M+1)+; Tempo de detenção: 1,07 min. Etapa 3: 2-Cloro-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metil]oxazolpirazol-1- il] piridina-3-carboxilato de terc-butila

[00332] Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 5000 mL foi equipado com um agitador mecânico, um banho de arrefecimento usado como contenção secundária, uma sonda de temperatura J-Kem, um condensador de refluxo arrefecido a água, um funil de adição e uma entrada/saída de nitrogênio. O caso foi carregado sob uma atmosfera de nitrogênio com 3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metóxi]-1H-pirazol (45 g, 0,2183 mol) e N,N-dimetilformamida (540 mL, 12 mL/g) que provou uma solução amarela, pálida e clara. A agitação foi iniciada e a temperatura do caso foi registada a 17°C. O caso foi, em seguida, carregado com 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butila (54,16 g, 0,2183 mol) adicionado como um sólido em uma porção. A solução amarela pálida límpida resultante foi então tratada com carbonato de potássio (39,22 g, 0,2838 mol) adicionado como um sólido em uma porção seguido por 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano (3,67 g, 0,03274 mol) adicionado como um sólido em uma porção. A suspensão amarela e pálida resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reacional foi resfriada a 10°C com um banho de resfriamento com gelo esmagado/água. O funil de adição foi carregado com água (540 mL), adicionado gota a gota durante 45 min, o que resultou em uma suspensão espessa e uma exotermia a 15°C. A suspensão resultante foi agitada continuamente a 15°C durante 30 min e, em seguida, filtrada através de um funil de Buchner com frita de vidro. O bolo de filtração foi lavado por deslocamento com água (2 x 500 ml) e, em seguida, puxado no Buchner durante 2 horas. O material foi, em seguida, seco ao ar durante a noite para prover (73 g, 0,175 mol, 80%) de um sólido granular branco como 2-cloro-6-[3-[[1-(trifluormetil)ciclopropil]metóxi] pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butila. ESI-MS m/z calc. 361,0441, encontrado 361,9 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,27 min. Etapa 4: ácido 2-cloro-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol- 1-il]piridina-3-carboxílico

[00333] Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 1000 mL foi equipado com um agitador mecânico, uma manta de aquecimento, um sensor/controlador de temperatura J-Kem, um funil de adição, um con-densador de refluxo resfriado com água e uma entrada/saída de nitro-gênio. O caso foi carregado sob uma atmosfera de nitrogênio com 2- cloro-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3- carboxilato de terc-butila (70 g, 0,1675 mol) e 2-propanol (350 mL) que proveu uma suspensão esbranquiçada. A agitação foi iniciada e a temperatura do vaso foi registrada a 19°C. O funil de adição foi carre-gado com HCl 6 M aquoso (139,6 mL, 0,8375 mol) que foi adicionado gota a gota durante 10 min, o que resultou em uma exotermia a 30°C. A suspensão resultante foi, em seguida, aquecida ao refluxo (temperatura do vaso ~82°C). Após aquecimento, a suspensão transforma-se em uma solução amarela, clara e pálida (temperatura do pote ~ 75°C neste momento). Após agitar em refluxo durante ~ 30 min, um sólido começou a ser precipitado. A suspensão continuou a agitar em refluxo durante mais 30 min, momento em que água (210 mL) foi adicionada gota a gota durante 15 min. O calor foi, em seguida, removido e a suspensão continuou a ser agitada e resfriada lentamente até a temperatura ambiente. O material foi coletado por filtração a vácuo em um funil Buchner de vidro e o bolo de filtração foi lavado com 1:1 de água/2- propanol (100 mL) seguido de água (2 x 100 mL) e, em seguida, puxado no Buchner durante 30 min. O material foi adicionalmente seco em uma estufa de vácuo 45°C durante 24 horas para prover ácido 2-cloro- 6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3- carboxílico (56 g, 0,155 mol, 92%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,64 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 1,16 - 1,07 (m, 4H). ESI-MS m/z calc. 361,0441, verificado 361,9 (M+1)+; Tempo de retenção: 3,23 min Etapa 5: 2-cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

[00334] Em uma solução de ácido 2-cloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ci- clopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (1,05 g, 2,903 mmol) em THF (20,0 mL) carbonil diimidazol adicionado (670,8 mg, 4,137 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, adicionou-se 1,3-dimetilpirazol-4-sulfonamida (580,5 mg, 3,313 mmol) e DBU (670,0 μL, 4,480 mmol). A mistura foi então agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura reacional foi extinta com solução de cloreto de amônio saturado e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para proporcionar 2-cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1- (trifluorometil)ciclopropilo]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (1,4 g, 93%) como um sólido branco pegajoso, que foi usado como tal na reação seguinte. ESI-MS m/z calc. 518,0751, verificado 519,4 (M +1) +; Tempo de retenção: 0,66 min Etapa 6: N-(1,3-Dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1- (trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4- trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida

[00335] 2-Cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1- (trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (190 mg, 0,3662 mmol) em DMSO (1 mL), e adicionou-se (4S)-2,2,4- trimetilpirrolidina (aproximadamente 124,4 mg, 1,099 mmol) seguida de carbonato de potássio triturado finamente (aproximadamente 303,6 mg, 2,197 mmol). A mistura da reação foi agitada a 130°C durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com ácido cítrico 1 M aquoso (1 x 50 mL) e salmoura (1 x 50 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto foi isolado por cromatogra- fia em coluna de sílica-gel: coluna de 12 gramas de sílica-gel, gradiente de 0-5% de MeOH/DCM. N-(1,3-Dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1- (trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4- trimetilpirrolidin-1-il] piridina-3-carboxamida (49,5 mg, 0,08310 mmol, 22,70%). ESI-MS m/z calc. 595,2189, verificado 596,5 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,06 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,32 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,42 - 4,30 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,56 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 2,44 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,18 (dq, J = 12,0, 5,9 Hz, 1H), 1,87 (dd, J = 11,9, 5,6 Hz, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,42 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 1,12 - 1,05 (m, 4H), 0,82 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Síntese de dois enantiômeros de 2-(4-terc-butil-2,2-dimetil-pirrolidin-1- il)-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil] metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

[00336] Adicionou-se cianeto de sódio (9,20 g, 187,7 mmol) a uma solução de 1-bromo-2,2-dimetilpropano (15,74 g, 104,2 mmol) em DMSO (100 mL) e a mistura reacional foi agitada a 90°C durante a noite. Uma vez resfriada até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em água (900 mL) e extraída usando éter dietílico (3 x 300 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com 3 N HCl (300 mL), água (300 mL) e salmoura (300 mL), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 3,3-dimetilbutanonitrila (11,78 g contendo 50% de éter dietílico, 58% de rendimento) como um líquido claro. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ppm 1,09 (s, 9 H), 2,22 (s, 2 H). Etapa 2: 2-terc-butil-4-metil-pent-4-enonitrila

[00337] Adicionou-se n-butil-lítio (27,2 mL de 2,5 M, 68,00 mmol) a uma solução de di-isopropilamina (8,7 mL, 62,07 mmol) em THF seco (100 mL) a -78°C e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 15 min, aquecida a 0°C durante 15 min, depois arrefecido de novo a -78°C. Em seguida, adicionou-se 3,3-dimetilbutanonitrila (6,0 g, 61,75 mmol) e a mistura reacional foi agitada a -78°C durante 1 hora. Foi adicionado 3-cloro-2-metil-prop-1-eno (12,1 mL, 123,6 mmol) e a mistura reacional foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM (200 mL) e lavada com água (2x100 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 2-terc-butil-4- metil-pent-4-enonitrila (10,69 g, 87% de pureza (13% de THF), 99% de rendimento) como óleo amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ppm 1,08 (s, 9H), 1,78 (s, 3H), 2,17-2,28 (m, 2H), 2,46 (dd, J=11,3, 4,8 Hz, 1H), 4,91 (d, J=9,4 Hz, 2H). Etapa 3: 2-terc-butil-4-metil-pent-4-en-1-amina

[00338] Hidreto de alumínio e lítio (9,33 g, 245,8 mmol) foi suspenso em éter dietílico seco (250 mL) a 0°C. Adicionou-se 2-terc- butil-4-metil-pent-4-enonitrila (9,30 g, 61,49 mmol) e a mistura reaci- onal foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sob nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada a 0°C e extinta com água (10 mL), NaOH 2 N (10 mL) e água (30 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, em seguida foi adicionado sulfato de magnésio e a agitação foi continuada durante mais 30 min. A reação foi filtrada sobre Celite, lavada com éter dietílico e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 2-terc-butil-4- metil-pent-4-en-1-amina (10,70 g, cont 29% mol de solvente, 79 % rendimento) como líquido amarelado. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ppm 0,91 (s, 9H), 1,22-1,45 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,87-1,98 (m, 1H), 2,20 (d, J=14,1 Hz, 1H), 2,56 (dd, J=13,1, 6,0 Hz, 1H), 2,83 (dd, J=13,1, 3,7 Hz, 1H), 4,73-4,82 (m, 2H). Etapa 4: 4-terc-butil-2,2-dimetil-pirrolidina

[00339] Tetrafluoroborato de bis(1,5-ciclooctadieno)ródio(I) (262 mg, 0,64 mmol) e DavePhos (305 mg, 0,77 mmol) foram adicionados a uma solução de 2-terc-butil-4-metil-pent-4-en-1-amina (2,00 g, 12,88 mmol) em dioxano (12 mL) em um tubo selado e a mistura re- acional foi borbulhada com nitrogênio durante 5 min. O tubo foi selado e aquecido a 120°C durante 48 horas. Uma vez resfriada até a temperatura ambiente, foi adicionado HCl 4 M em dioxano (6,0 mL) e a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 1 N HCl (20 mL) e lavado com éter dietílico (3x20 mL). A camada aquosa foi basificada a pH 8-9 com 2 N NaOH e a solução resultante foi extraída com éter dietílico (3x20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 4-terc-butil- 2,2-dimetil-pirrolidina (1,18 g, 59% de rendimento) como líquido castanho. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ppm 0,85 (s, 9H), 1,14 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,24-1,32 (m, 1H), 1,50-1,63 (m, 2H), 2,00-2,12 (m, 1H), 2,73 (dd, J=11,3, 8,7 Hz, 1H), 2,97 (dd, J=11,4, 8,2 Hz, 1H). Etapa 5: 2-(4-terc-Butil-2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-N-(1,3-dimetilpirazol-4- il)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il] piridina-3- carboxamida (Composto 40)

[00340] Solução de 2-cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1- (trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (300,6 mg, 0,5793 mmol) e 4-terc-butil-2,2-dimetil-pirrolidina(272,8 mg, 1,757 mmol) em DMSO anidro (6,012 mL) adicionou-se fluoreto de césio (441,2 mg, 2,904 mmol). A mistura reacional foi agitada a 130°C durante 16h em um banho de óleo. A mistura reacional foi filtrada e purificada por HPLC-MS de fase reversa usando um gradiente de 5099% de acetonitrila em 5 mM de HCl para proporcionar 2-(4-terc-butil- 2,2-dimetil-pirrolidin-1-ilo)-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1- (trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (78 mg, 20% ) como um sólido branco. ESI-MS m/z calc. 637,2658, verificado 638,6 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,32 min. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,37 - 8,31 (m, 1H), 8,24 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,35 (dt, J = 19,1, 9,8 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,44 - 2,37 (m,1H), 1,94 - 1,86 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,20 - 1,12 (m, 2H),0,99 - 0,94 (m, 2H), 0,97 (s, 9H). Etapa 6: Dois enantiômeros de 2-(4-terc-butil-2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)- N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1- (trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

[00341] 2-(4-terc-butil-2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-N-(1,3-dimetilpirazol- 4-il)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil)]ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina- 3-carboxamida racêmico (78 mg, 0,122 mmol) foi purificado por SFC quiral usando uma coluna ChiralPak AD-3 (250 x 10 mm, 5 μm), eluin- do com 15% de metanol, CO2 85% a uma pressão de 100 bar e vazão de 10 mL/min. Pico 1: Enantiômero puro 1 de 2-(4-terc-butil-2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)- N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil] me- tóxi] pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (24,9 mg, 7%) com 100% de pureza e 98% de ee (Composto 53). ESI-MS m/z calc. 637,2658, verificado 638,6 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,19 min. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 13,68 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,35 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,39 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 1,96 - 1,84 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,17 - 1,12 (m, 2H), 0,98 - 0,90 (m, 2H), 0,96 (s, 9H). Pico 2: Enantiômero puro 2 de 2-(4-terc-butil-2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)- N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1- (trifluorometil)ciclopropil]metóxi] pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (25,0 mg) com 100% de pureza e 98% de ee (Composto 54). ESI-MS m/z calc. 637,2658, verificado 638,6 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,18 min. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 13,69 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,43 - 3,27 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,44 - 2,32 (m, 1H), 1,94 - 1,87 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,18 - 1,13 (m, 2H), 0,99 - 0,94 (m, 2H), 0,97 (s, 9H). Síntese de dois enantiômeros de N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-(4- isopropil-2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-6-[3-[[ 1 -(trifluorometil)ciclopropil] me- tóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida Etapa 1: éster etílico de ácido 2-isopropil-3-oxo-butírico

[00342] Em terc-butóxido de potássio (61,7 g, 550 mmol) em tetra- hidrofurano (1 L) em um banho de gelo foi adicionado, gota a gota, acetoacetato de etila (64 mL, 500 mmol). Nesta solução foi adicionado 2-iodopropano (55 mL, 750 mmol). Após aquecimento durante a noite a 70°C, a reação foi resfriada, foi adicionado 2-iodopropano (18 mL, 250 mmol) e a reação foi aquecida durante mais 24 horas a 70°C. Água (250 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (250 mL) foram adicionados à reação e esta foi extraída com éter dietílico (3 x 250 mL). O produto bruto foi concentrado sob vácuo e purificado por cro- matografia em coluna de sílica-gel usando hexanos-acetato de etila 07% para render éster etílico de ácido 2-isopropil-3-oxo-butílico (55,11 g, 64%) como um óleo amarelo. ESI-MS m/z calc. 172,2, verificado 173,0 (M1). Tempo de retenção: 2,99 min. 1H RMN (250 MHz, CDCl3) (ppm): 0,87 - 1,07 (m, 6 H) 1,27 (t, J=7,14 Hz, 3 H) 2,23 (s, 3 H) 2,32 - 2,52 (m, 1 H) 3,18 (d, J=9,45 Hz, 1 H) 4,19 (q, J=7,07 Hz, 2 H). Etapa 2: éster etílico de ácido 3-metil-2-metileno-butílico

[00343] Uma solução de éster etílico de ácido 2-isopropil-3-oxo- butílico (53,77 g, 312,2 mmol) em tetra-hidrofurano (1,07 L) foi resfriado a -78°C. Foi adicionada, gota a gota, 1,0 M de solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetra-hidrofurano (343,0 mL, 343,0 mmol) e o banho de gelo seco foi removido durante 30 min. A reação foi resfriada novamente a -78°C e foi adicionado paraformaldeído (43 g, 1,4 mol) em uma porção. Após 30 min, o banho de gelo seco foi removido e aquecido até a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi, em seguida, filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado em vácuo e o material bruto foi purificado por destilação, a fração de coleta fundida a 72-75°C a 67 torr para render éster etílico de ácido 3- metil-2-metileno-butírico (19,63 g, 40%) como um óleo claro. 1H RMN (250MHz, CDCl3) (ppm): 1,09 (d, J=6,92 Hz, 6 H) 1,31 (t, J=7,14 Hz, 3 H) 2,75-2,90 (m, 1H) 4,22 (d, J=7,14 Hz, 2 H) 5,51 (d, J=1,21 Hz, 1 H) 6,12 (s, 1 H). Etapa 3: éster estílico de ácido 2-isopropil-4-metil-4-nitro-pentanoico

[00344] Foram adicionados éster estílico de ácido 3-metil-2- metileno-butílico (15,6 g, 109,7 mmol) e 2-nitropropano (2,2 mL, 24,2 mmol) a acetonitrila (250 mL). Foi adicionado, gota a gota, 1,8- diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (3,6 mL, 24,2 mmol) e a mistura reaci- onal foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A acetonitri- la foi removida sob vácuo e foi adicionado ácido clorídrico 1 M (200 mL) ao resíduo. O produto foi extraído com éter dietílico (3 x 150 mL) e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel usando 0-15% de hexanos-éter dietílico para render éster etílico de ácido 2-isopropil-4-metil-4-nitro-pentanóico (13,4 g, 53%) como um óleo incolor. 1H RMN (250 MHz, CDCl3) (ppm): 0,83 - 0,97 (m, 6 H) 1,18 - 1,35 (m, 3 H) 1,54 (d, J=17,03 Hz, 6 H) 1,86 (d, J=13,21, 1 H) 2,06 - 2,22 (m, 2 H) 2,25 - 2,45 (m, 1 H) 4,07 - 4,21 (m, 2 H). Etapa 4: 3-Isopropil-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona

[00345] A uma solução de éster etílico de ácido 2-isopropil-4-metil- 4-nitro-pentanóico (14,6 g, 63,2 mmol) em etanol (100 mL) foi adicionado níquel Raney (~2 g, 34,0 mmol) e a reação foi aquecida sob atmosfera de hidrogênio a 60 e 120 PSI durante 24 horas. Em seguida, foi adicionado mais níquel Raney (~ 1 g, 17,0 mmol) e a reação foi aquecida a 60°C e 120 PSI durante a noite durante por 24 horas. A reação foi filtrada através de Celite e o licor-mãe foi concentrado para render uma mistura de ácido 4-amino-2-isopropil-4-metil-pentanco e 3- isopropil-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona. A mistura foi dissolvida em tolue- no (125 mL) e aquecida a 110°C durante 16 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando diclorometano-metanol 0-10% para render 3-isopropil- 5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona (6,18 g, 63%) como um sólido acastanhado. ESI-MS m/z calc. 155,0, verificado 155,3 [M +1]. Tempo de retenção: 2,14 min. 1H RMN (250 MHz, CDCl3) (ppm): 0,87 (d, J=6,81 Hz, 3 H) 0,97 (d, J=6,92 Hz, 3 H) 1,27 (d, J=10,66 Hz, 6 H) 1,64 - 1,76 (m, 1 H) 1,84 - 1,96 (m, 1 H) 2,13 - 2,30 (m, 1 H) 2,57 (ddd, J=10,57, 8,98, 4,61 Hz, 1 H) 5,59 (br. s., 1 H). Etapa 5: éster terc-butílico de ácido 4-isopropil-2,2-dimetil-pirrolidino-1- carboxílico

[00346] A uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (1,00 g, 26,28 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) à temperatura ambiente adicionou-se, gota a gota, uma solução de (3-isopropil-5,5-dimetil- pirrolidin-2-ona (1,02 g, 6,57 mmol) em tetra-hidrofurano (7 mL) e a reação foi aquecida a 60°C durante 3 dias. A reação foi, em seguida, resfriada em um banho de gelo e adicionou-se 2-metiltetra-hidrofurano (20 mL) seguido de sal de Rochelle aquoso (50 mL). A reação foi, em seguida, extraída com 2-metiltetra-hidrofurano (4 x 50 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar 4-isopropil-2,2- dimetil-pirrolidina bruta. O material em bruto foi dissolvido em dicloro- metano (26 mL) e tratado com dicarbonato de di-terc-butila (1,72 g, 7,88 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,4 mL, 7,88 mmol) a 0°C e aquecido sobre 48 horas. A reação foi, em seguida, vertida em bicar- bonato de sódio aquoso 5% (40 mL) e extraída com diclorometano (2 x 50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel usando 0-30% de hexanos- éter dietílico para proporcionar éster terc-butílico de ácido 4-isopropil- 2,2- dimetil-pirrolidina-1-carboxílico (1,23 g, 76%) como um óleo amarelo. ESI-MS m/z calc. 241,0, verificado 242,0 [M +1]. Tempo de retenção: 4,01 min. Etapa 6: cloridrato de 4-isopropil-2,2-dimetil-pirrolidina

[00347] Em éster terc-butílico de ácido 4-isopropil-2,2- dimetil- pirrolidina-1-carboxílico (1,23 g, 5,1 mmol) foi adicionado diclorometa- no (15 mL) seguido por ácido clorídrico 4 M em 1,4-dioxano (5 mL 20,0 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e concentrada. O resíduo foi sonicado com hexanos (30 mL) e filtrado para render cloridrato de 4-isopropil-2,2-dimetil-pirrolidina (669 mg, 74%) como um sólido branco cristalino. ESI-MS m/z calc. 141,0, verificado 140,6 [M +1]. Tempo de retenção: 1,53 min. 1H RMN (250 MHz, CDCl3) (ppm): 0,87 (dd, J=6,43, 3,46 Hz, 6 H) 1,30 (s, 3 H) 1,40 (s, 3 H) 1,42 - 1,59 (m, 2 H) 1,91 (dd, J=12,69, 7,53 Hz, 1 H) 1,99 - 2,21 (m, 1 H) 2,88 (t, J=9,72 Hz, 1 H). Etapa 7: N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-(4-isopropil-2,2-dimetil- pirrolidin-1-il)-6-[3-[[1-(trifluorometil)]ciclopropil]metóxi]pirazol-1- il]piridina-3-carboxamida (Composto 41)

[00348] Em uma solução de 2-cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4- il)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3- carboxamida (300 mg, 0,5781 mmol) e 4-isopropil-2,2-dimetil- pirrolidina (250,0 mg, 1,770 mmol) em DMSO anidro (5,0 mL) foi adicionado fluoreto de césio (450,0 mg, 2,962 mmol). A mistura reacional foi agitada a 130°C durante 16 h em um banho de óleo. A mistura rea- cional foi vertida em gelo moído. O sólido castanho resultante foi coletado por filtração e seco. O material em bruto foi purificado por croma- tografia em coluna sobre sílica-gel usando de EtOAc-hexanos 10100% para proporcionar N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-(4-isopropil- 2,2-dimetil-pirrolidina-1-il)-6-[3-[[1- (trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (90 mg, 25%) como um sólido branco amorfo. ESI-MS m/z calc. 623,2502, verificado 624,5 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,25 min 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,46 (dd, J = 10,3, 8,5 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 10,4, 7,9 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,16 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,11 - 2,03 (m, 1H), 1,78 (dd, J = 12,0, 10,1 Hz, 1H), 1,67 (dt, J = 9,5, 6,6 Hz, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,20 - 1,11 (m, 2H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 - 0,94 (m, 2H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 8: dois enantiômeros de N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-(4- isopropil-2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil] me- tóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

[00349] N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-(4-isopropil-2,2-dimetil- pirrolidin-1-il)-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil](metóxi]pirazol-1-il] piri- dina-3-carboxamida racêmico (90 mg, 0,144 mmol) foi purificada por SFC quiral usando uma coluna ChiralPak AD-3 (250x10 mm, 5 μm), eluindo com 15% metanol, CO2 85%, uma pressão de 100 bar e vazão de 10 mL/min. Pico 1: Enantiômero puro 1 de N-(1,3-dimetilpirazol-4-il) sulfonil-2-(4- isopropil-2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil] me- tóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (33,8 mg, 19%); (>98% ee) (Composto 46). ESI-MS m/z calc. 623,2502, verificado 624,5 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,25 min 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 13,91 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,49 - 3,40 (m, 1H), 3,25 (dd, J = 10,4, 7,9 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,16 (dt, J = 17,4, 8,7 Hz, 1H), 2,06 (dd, J = 12,0, 7,6 Hz, 1H), 1,77 (dd, J = 12,0, 10,1 Hz, 1H), 1,71 - 1,57 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,19 - 1,12 (m, 2H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 - 0,94 (m, 2H), 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Pico 2: enantiômero puro 2 N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-(4- isopropil-2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil] me- tóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (34,2 mg, 19%); (>98% ee) (Composto 47). ESI-MS m/z calc. 623,2502, verificado 624,5 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,25 min 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 13,75 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,39 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,40 (dd, J = 10,3, 8,3 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 10,4, 8,0 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,18 - 2,01 (m, 2H), 1,75 (dd, J = 11,9, 10,2 Hz, 1H), 1,64 (dp, J = 9,1, 6,6 Hz, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,18 - 1,12 (m, 2H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 - 0,92 (m, 2H), 0,90 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Síntese de N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-(7-metil-5-azaespiro[3,4] octan-5-il)-6-[3-[[ 1 -(trifluorometil)ciclopropilo]metóxi]pirazol-1-il]piridina- 3-carboxamida (Composto 43)

[00350] Em uma solução de 2-cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4- il)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3- carboxamida (50,0 mg, 0,09636 mmol) e 7-metil-5- azaespiro[3,4]octano (sal cloridrato) (50,0 mg, 0,3093 mmol) em DMSO anidro (1,000 mL) foi adicionado fluoreto de césio (75,0 mg, 0,4937 mmol). A mistura reacional foi agitada a 130°C durante 16h em um banho de óleo. A mistura reacional foi filtrada e purificada usando um método de HPLC-MS de fase inversa com um gradiente duplo de acetonitrila 50-99% em 5 mM de HCl para proporcionar N-(1,3- dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-(7-metil-5-azaespiro[3.4]octan-5-il)-6-[3-[[1- (trifluorometil)ciclopropil]metóxi] pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (8,6 mg, 15%). ESI-MS m/z calc. 607,2189, verificado 608,5 (M+1)+; Tem-po de retenção: 2,18 min. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,63 - 3,54 (m, 1H), 2,97 (dd, J = 10,0, 6,7 Hz, 1H), 2,54 (q, J = 6,5, 5,2 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,25 - 2,15 (m, 2H), 2,10 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,91 (dd, J = 10,1, 5,5 Hz, 2H), 1,74 - 1,60 (m, 1H), 1,55 - 1,41 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,19 - 1,12 (m, 2H), 1,02 - 0,90 (m, 2H). Síntese de N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-(6-metil-4-azaespiro[2,4] heptano-4-il)-6-[3-[[ 1 -(trifluorometil)ciclopropilo]metóxi]pirazol-1- il]piridina-3-carboxamida (Composto 44)

[00351] Em uma solução de 2-cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4- il)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina- 3-carboxamida (50,0 mg, 0,09636 mmol) e 6-metil-4- azaespiro[2,4]octano (sal cloridrato) (45,0 mg, 0,3048 mmol) em DMSO anidro (1mL) foi adicionado fluoreto de césio (75,0 mg, 0,4937 mmol). A mistura reacional foi agitada a 130°C em um banho de óleo. A mistura reacional foi filtrada e purificada usando um método de HPLC-MS de fase inversa com um gradiente duplo de ace- tonitrila 50-99% em 5 mM de HCl para proporcionar N-(1,3- dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-(6-metil-4-azaespiro[2.4]heptano -4-il)-6- [3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3- carboxamida (42,8 mg, 75%). ESI-MS m/z calc. 593,2032, verificado 594,6 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,17 min. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,64 (dd, J = 10,5, 7,9 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 10,5, 7,1 Hz, 1H), 2,75 - 2,59 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,33 (dd, J = 12,2, 8,8 Hz, 1H), 1,77 (dd, J = 12,3, 6,4 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,18 - 1,12 (m, 2H), 0,95 (tt, J = 5,6, 2,8 Hz, 2H), 0,72 - 0,54 (m, 4H). Síntese de N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-(4-etil-2,2-dimetil- pirrolidin-1-il)-6-[3-[[ 1 -(trifluorometil)ciclopropilo]metóxi]pirazol-1- il]piridina-3-carboxamida (Composto 49) Etapa 1: Metil 2-etil-4-metil-4-nitro-pentanoato

[00352] 2-Nitropropano (1,20 mL, 13,36 mmol) foi dissolvido em dioxano (10,0 mL). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de benzil(trimetil)amônio (110,0 μL de 40% p/v, 0,2631 mmol). A mistura reacional foi agitada a 70°C durante a adição gota a gota de metil 2- metilenobutanoato (2,5 g, 21,90 mmol) durante 20 min. A mistura de reação foi, em seguida, agitada a 100°C durante 4,5 horas. A reação foi extinta com adição de HCl aquoso (50,0 mL de 1 M, 50,00 mmol). A mistura foi diluída com éter dietílico (75 mL) e lavada com água (3 x 75 mL) e salmoura (1 x 75 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para render um líquido amarelo. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia em coluna sobre sílica-gel usando um gradiente de 5% a 25% de EtOAc-hexanos para proporcionar 2-etil-4-metil-4-nitro-pentanoato de metila (1,6 g, 34%) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 3,68 (s, 3H), 2,44 - 2,36 (m, 1H), 2,30 (tdd, J = 9,8, 6,9, 1,9 Hz, 1H), 2,10 (dd, J = 14,6, 2,0 Hz, 1H), 1,69 - 1,45 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Etapa 2: 3-etil-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona

[00353] Em uma solução de 2-etil-4-metil-4-nitro-pentanoato de me- tila (1,56 g, 7,676 mmol) e hexa-hidrato de dicloroníquel (366,4 mg, 1,541 mmol) em 1:4 de água (5 mL) e MeOH (20,0 mL) foi resfriada a 0°C. Nesta solução, boro-hidreto de sódio (730,8 mg, 19,32 mmol) foi adicionado lentamente em porções. Após completar a adição, a mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada à tem-peratura ambiente durante 2 h. Resfriou-se a mistura reacional nova-mente e adicionou-se uma solução de carbonato de potássio aquoso (1 M, 25 mL). A cor mudou de preto para cinza para verde. A mistura foi envelhecida durante 3 h, em seguida adicionou-se Celite. O sólido foi removido por filtração através de uma almofada de filtro embalada com Celite e lavado com MeOH (3 x 100 mL). O filtrado e lavagens combinados foram concentrados para remover a maior parte do MeOH. Cloreto de sódio sólido foi adicionado ao concentrado aquoso e extraído com éter dietílico. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnético e concentrados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando EtOAc-hexanos 10% EtOAc 100% para proporcionar 3-etil-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona (608 mg, 14%) como óleo incolor com cerca de 59% de pureza. ESI-MS m/z calc. 141,11537, encontrado 142,2 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,38 min Etapa 3: 4-Etil-2,2-dimetil-pirrolidina

[00354] Em uma solução de 3-etil-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona (302,6 mg, 2,143 mmol) em THF seco (3 mL) foi adicionada uma solução de hidreto de alumínio e lítio (3,5 mL de 2 M, 7000 mmol) a 0°C sob at- mosfera de nitrogênio lentamente gota a gota. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 h, em seguida aquecida a 60°C durante 14 h. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e se-quencialmente extinta com água (150,0 μL, 8,326 mmol) (lentamente), seguida por NaOH (150,0 μL de 6 M, 0,9000 mmol), em seguida água (500 μL, 27,75 mmol) proporcionando um sólido granulado na mistura. O sólido foi filtrado usando Celite e o precipitado foi lavado com éter. O filtrado foi adicionalmente seco com sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sem vácuo em um evaporador rotativo para proporcionar 4-etil-2,2-dimetil-pirrolidina (130,9 mg, 24%). A mistura foi levada dire-tamente para a próxima etapa (E33068-152). Etapa 4: N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-(4-etil-2,2-dimetil-pirrolidin- 1 -il)-6-[3-[[ 1 -(trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3- carboxamida

[00355] Em uma solução de 2-cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil -6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3- carboxamida (175,4 mg, 0,3380 mmol) e 4-etil-2,2-dimetil-pirrolidina (130,9 mg, 1,029 mmol) em DMSO anidro (2 mL) foi adicionado fluore- to de césio (267,2 mg, 1,759 mmol). A mistura reacional foi agitada a 130°C durante 16 h em um banho de óleo. A mistura reacional foi filtrada e purificada usando um método de HPLC-MS de fase inversa com um gradiente duplo de acetonitrila 50-99% em 5 mM de HCl para proporcionar N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-(4-etil-2,2-dimetil- pirrolidin-1-il)-6-[3-[[1- (trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1- il]piridina-3-carboxamida (4,5 mg, 2%). ESI-MS m/z calc. 609,2345, verificado 610,59 (M+1) +; Tempo de retenção: 2,17 min. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,56 - 3,48 (m, 1H), 3,15 (dd, J = 10,4, 7,5 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,39 (dt, J = 16,9, 8,3 Hz, 1H), 2,13 (dd, J = 12,3, 7,9 Hz, 1H), 1,72 (dd, J = 12,4, 9,5 Hz, 1H), 1,59 (p, J = 7,3 Hz, 2H), 1,36 (s,3H), 1,30 (s,3H), 1,18 - 1,13 (m, 2H), 0,99 - 0,94 (m, 5H). Síntese de N-( 1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[ 1 - (trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]-2-(2,2,4-trimetilpirrolidin-1- il)piridina-3-carboxamida (Composto 42)

[00356] Em uma solução de 2-cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4- il)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3- carboxamida (50,0 mg, 0,09636 mmol) e 2,2,5-trimetilpirrolidina (35,0 mg, 0,3092 mmol) em DMSO anidro (1,000 mL) foi adicionado fluoreto de césio (75,0 mg, 0,4937 mmol). A mistura reacional foi agitada a 130°C durante 16 h em um banho de óleo. A mistura reacional foi filtrada e purificada usando um método de HPLC-MS de fase inversa com um gradiente duplo executado de acetonitrila 50-99% em 5 mM de HCl para proporcionar N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1- (trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]-2-(2,2,4-trimetilpirrolidin-1- il)piridina-3-carboxamida (5,8 mg, 10%). ESI-MS m/z calc. 595,2189, verificado 596,6 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,91 min. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,26 - 4,18 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,39 - 2,36 (m, 1H), 2,23 - 2,12 (m, 1H), 1,99 -1,94 (m, 1H), 1,89 - 1,80 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,20 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,18 - 1,14 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,99 - 0,93 (m, 2H). Síntese de N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1- (trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4- trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (Composto 9) Etapa 1: 2-cloro-N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

[00357] Ácido 2-cloro-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metóxi] pira- zol-1-il]piridina-3-carboxílico (200 mg, 0,5529 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL) e CDI (aproximadamente 107,6 mg, 0,6635 mmol) foi adicionado. Após agitação à temperatura ambiente durante 1,5 hora, adicionou-se 1,5-dimetilpirazol-4-sulfonamida (aproximadamente 125,9 mg, 0,7188 mmol) seguido de DBU (aproximadamente 101,0 mg, 99,21 μL, 0,6635 mmol). A mistura reacional foi deixada agitar durante à noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com ácido cítrico 1 M aquoso (1 x 50 mL) e salmoura (1 x 50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 2-cloro-N- (1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropilo]metóxi] pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (332 mg) ESI-MS m/z calc. 518,08, verificado 519,0 (M+1) +; Tempo de retenção: 0,65 min. Etapa 2: N-(1,5-Dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciclo- propil]metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida

[00358] 2-Cloro-N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1- (trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (286,8 mg, 0,5528 mmol) foi dissolvido em DMSO (2 mL). Adicionou-se (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (aproximadamente 248,1 mg, 1,658 mmol) seguido de carbonato de potássio finamente moído (aproximadamente 458,4 mg, 3,317 mmol). A mistura da reação foi agitada a 130°C durante a noite. Após resfriar até temperatura ambiente, foi adicionado EtOAc (50 mL). A mistura foi lavada com 1 N HCl (1 x 50 mL) e salmoura (1 x 50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, para proporcionar N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1- (trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4- trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (72,7 mg) ESI-MS m/z calc. 595,22, verificado 596,4 (M+1) +; Tempo de retenção: 2,07 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,28 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,43 - 4,31 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,57 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,43 (dd, J = 10,2, 7,1 Hz, 1H), 2,25 - 2,10 (m, 1H), 1,87 (dd, J = 11,9, 5,6 Hz, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,44 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 1,09 (dt, J = 6,7, 2,0 Hz, 4H), 0,81 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Síntese de N-(1H-pirazol-4-ilsulfonil)-6-[3-[[1-(trifluormetil)ciclopropil] metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (Composto 5) Etapa 1: 2-Cloro-N-(1 H-pirazol-4-ilsulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciclo- propil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

[00359] Ácido 2-cloro-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metóxi] pira- zol-1-il]piridina-3-carboxílico (200 mg, 0,5529 mmol) e CDI (aproxima-damente 107,6 mg, 0,6635 mmol) foram combinados em THF (1,200 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se 1H-pirazol-4-sulfonamida (aproximadamente 105,8 mg, 0,7188 mmol) seguido de DBU (aproximadamente 101,0 mg, 99,21 μL, 0,6635 mmol) e a reação foi agitada durante mais 16h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi adicionalmente lavada com ácido cítrico 1 M e água e extraída com 3 x 20 mL de acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, concentrados e, em seguida, purificados por cromatografia em sílica- gel usando um gradiente de metanol 0-10% em diclorometano para render um sólido branco. 2-cloro-N-(1H-pirazol-4-ilsulfonil)-6-[3-[[1- (trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (190 mg, 70%) ESI-MS m/z calc. 490,0438, verificado 491,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,61 min Etapa 2: N-(1 H-pirazol-4-ilsulfonil)-6-[3-[[1-(trifluormetil)ciclopropil] me- tóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida

[00360] 2-Cloro-N-(1H-pirazol-4-ilsulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ci- clopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (115 mg, 0,2343 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (105 mg, 0,7016 mmol) e carbonato de potássio (194 mg, 1,404 mmol) foram combinados em DMSO (575,0 μL) e aquecidos a 130°C durante 16 h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com 15 mL de água, 15 mL de ácido cítrico 1 M e 30 mL de acetato de etila. As camadas aquosa e orgânica foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes adicionais com 30 mL de acetato de etila. Os orgânicos foram combinados, lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O sólido resultante foi purificado por cromato- grafia sobre sílica-gel eluindo com um gradiente de metanol 0-10% em diclorometano para dar um sólido branco: N-(1H-pirazol-4-ilsulfonil)-6- [3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4- trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (100 mg, 75%) ESI-MS m/z calc. 567,18756, verificado 568,2 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,84 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 13,71 (s, 1H), 12,30 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,47 - 4,26 (m, 2H), 2,60 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 2,43 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,15 (dd, J = 12,5, 6,6 Hz, 1H), 1,88 (dt, J = 11,6, 6,3 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 17,6 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 1,14 - 1,05 (m, 4H), 0,79 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Síntese de N-( 1 -metilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[ 1 - (trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4- trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (Composto 6) Etapa 1: 2-cloro-N-(1-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

[00361] Ácido 2-cloro-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metóxi] pira- zol-1-il]piridina-3-carboxílico (200 mg, 0,5529 mmol) e CDI (aproximadamente 107,6 mg, 0,6635 mmol) foram combinados em THF (1,200 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se 1-metilpirazol-4-sulfonamida (aproximadamente 115,9 mg, 0,7188 mmol) seguido de DBU (aproximadamente 101,0 mg, 99,21 μL, 0,6635 mmol) e a reação foi agitada durante mais 16h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com ácido cítrico 1 M e água e extra- ída com 3x 20 mL de acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, em seguida secos sobre sulfato de sódio, con-centrados e purificados por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de metanol/diclorometano 0-10% para render um sólido branco. 2-cloro-N-(1-metilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1- (trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (227 mg, 81%) ESI-MS m/z calc. 504,05945, encontrou 505,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,64 min. Etapa 2: N-(1-metilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1- (trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4- trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida

[00362] 2-Cloro-N-(1-metilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (115 mg, 0,2278 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (102 mg, 0,6815 mmol) e carbonato de potássio (189 mg, 1,368 mmol) foram combinados em DMSO (575,0 μL) e aquecidos a 130°C durante 16 h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com 15 mL de água, 15 mL de ácido cítrico 1 M e 30 mL de acetato de etila. As camadas aquosa e orgânica foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes adicionais com 30 mL de acetato de etila. Os orgânicos foram combinados, lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O sólido resultante foi adicionalmente purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de metanol 0-10% em diclorometano para render N-(1-metilpirazol-4-il)sulfonil-6- [3-[[1-(trifluorometil)ciclopropilo]metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4- trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (88 mg, 66%) ESI-MS m/z calc. 581,2032, verificado 582,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,95 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,35 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,43 - 4,31 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,64 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 2,48 - 2,40 (m, 1H), 2,17 (dp, J = 18,4, 6,3 Hz, 1H), 1,88 (dd, J = 11,8, 5,6 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 17,0 Hz, 6H), 1,44 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 1,14 - 1,04 (m, 4H), 0,80 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Síntese de N-( 1 -metilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[ 1 - (trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4- trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (Composto 7) Etapa 1: 2-cloro-N-(1-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

[00363] Ácido 2-cloro-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metóxi] pira- zol-1-il]piridina-3-carboxílico (200 mg, 0,5529 mmol) e CDI (aproximadamente 107,6 mg, 0,6635 mmol) foram combinados em THF (1,200 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se 1-etilpirazol-4-sulfonamida (aproximadamente 125,9 mg, 0,7188 mmol) seguido de DBU (aproximadamente 101,0 mg, 99,21 μL, 0,6635 mmol) e a reação foi agitada durante mais 6 h à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução de ácido cítrico 1 M (1 mL) e a reação foi agi-tada durante 20 min. A mistura reacional foi diluída com ácido cítrico 1 M e água e extraída com 3x 20 mL de acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, concentrados e, em seguida, purificados por cromatografia em sílica-gel usando um gradiente de metanol 0-10% em diclorometano para render um sólido branco. 2-cloro-N-(1-etilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1- (trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (250 mg, 87% ) ESI-MS m/z calc. 518,0751, verificado 519,0 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,67 min Etapa 2: N-(1-metilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil] metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida

[00364] 2-Cloro-N-(1-etilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (115 mg, 0,2216 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (100 mg, 0,6682 mmol) e carbonato de potássio (184 mg, 1,331 mmol) foram combinados em DMSO (570 μL) e aquecidos a 130°C durante 16 h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com 15 mL de água, 15 mL de ácido cítrico 1 M e 30 mL de acetato de etila. As camadas aquosa e orgânica foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes adicionais com 30 mL de acetato de etila. Os orgânicos foram combinados, lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O material resultante foi purificado por cromato- grafia em sílica-gel eluindo com metanol 0-10% em diclorometano para render um sólido branco. N-(1-etilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1- (trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4- trimetilpirrolidina-1-il] piridina-3-carboxamida (110 mg, 83%) ESI-MS m/z calc. 595,2189, verificado 596,2 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,03 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,34 (s, 1H), 8,53 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,48 - 4,31 (m, 2H), 4,20 (qd, J = 7,3, 5,0 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 2,47 (s, 1H), 2,17 (dp, J = 18,3, 6,4 Hz, 1H), 1,92 - 1,83 (m, 1H), 1,55 (d, J = 17,5 Hz, 6H), 1,45 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (dt, J = 5,2, 1,6 Hz, 4H), 0,80 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Síntese de N-(1-terc-butilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ci- clopropil]metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (Composto 8) Etapa 1: N-(1-terc-Butilpirazol-4-il)sulfonil-2-cloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

[00365] Ácido 2-cloro-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metóxi] pira- zol-1-il]piridina-3-carboxílico (200 mg, 0,5529 mmol) e CDI (aproximadamente 107,6 mg, 0,6635 mmol) foram combinados em THF (1,200 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se 1-terc-butilpirazol-4-sulfonamida (aproximadamente 146,1 mg, 0,7188 mmol) seguido de DBU (aproximadamente 101,0 mg, 99,21 μL, 0,6635 mmol) e a reação foi agitada durante mais 6 h à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução de ácido cítrico 1 M (1 mL) e a reação foi agitada durante 20 min. A mistura reacional foi diluída com ácido cítrico 1 M e água e extraída com 3x 20 mL de acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, concentrados e purificados por cromatografia em sílica-gel usando um gradiente de metanol 0-10% em diclorometano para render um sólido branco. N-(1-terc-butilpirazol-4-il)sulfonil-2-cloro-6-[3-[[1- (trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (190 mg, 63%) ESI-MS m/z calc. 546,1064, verificado 547,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,73 min Etapa 2: N-(1-terc-butilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciclo- propil]metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-

[00366] N-(1-terc-butilpirazol-4-il)sulfonil-2-cloro-6-[3-[[1- (trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (125 mg, 0,2285 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (103 mg, 0,6882 mmol) e carbonato de potássio (190 mg, 1,375 mmol) foram combinados em DMSO (600 μL) e aquecidos a 130°C durante 16 h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com 15 mL de água, 15 mL de ácido cítrico 1 M e 30 mL de acetato de etila. As ca-madas aquosa e orgânica foram separadas e a camada aquosa foi ex-traída duas vezes adicionais com 30 mL de acetato de etila. Os orgâ-nicos foram combinados, lavados com solução salina, secos sobre sul-fato de sódio e concentrados. O sólido resultante foi ainda purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 0-10% de metanol em di- clorometano para obter um sólido branco. N-(1-terc-butilpirazol-4- il)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)- 2,2,4-trimetilpirrolidina-1-il]piridina-3-carboxamida (122 mg, 86%) ESIMS m/z calc. 623,2502, verificado 624,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,19 min 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,33 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,45 - 4,27 (m, 2H), 2,73 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 9,9, 7,1 Hz, 1H), 2,21 (dt, J = 11,3, 5,9 Hz, 1H), 1,89 (dd, J = 11,9, 5,5 Hz, 1H), 1,62 - 1,52 (m, 15H), 1,45 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 1,13 - 1,06 (m, 4H), 0,83 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Síntese de 6-[3-[[1-(trifluormetil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]-N-(1,3,5- trimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (Composto 16) Etapa 1: 2-cloro-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]-N- (1,3,5- trimetilpirazol-4-il)sulfonil-piridina-3-carboxamida

[00367] Ácido 2-cloro-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metóxi] pira- zol-1-il]piridina-3-carboxílico (100 mg, 0,2682 mmol) e CDI (52 mg, 0,3207 mmol) foram combinados em THF (582,0 μL) e agitados à temperatura ambiente durante 2 horas em um frasco (frasco 1). Entretanto, o cloreto de 1,3,5-trimetilpirazol-4-sulfonila (56 mg, 0,2684 mmol) foi combinado com amônia (250 μL de 7 M, 1,750 mmol) (em metanol) em um frasco separado (frasco 2). Após agitação durante mais 20 min, os voláteis foram removidos por evaporação do frasco 2, e 1 mL de diclo- rometano foi adicionado ao resíduo sólido e também foi evaporado. DBU (54 μL, 0,3611 mmol) foi então adicionado ao frasco 2 e agitado a 60°C durante 5 min (para facilitar a remoção de amônia de qualquer cloreto de amônio residual). Após arrefecimento até a temperatura ambiente, 1 mL de THF foi adicionado e depois evaporado sob pressão reduzida. O conteúdo do frasco 1 foi então adicionado ao frasco 2 por seringa e a mistura reacional foi agitada durante 4 h temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com 10 mL de acetato de etila e lavada com 10 mL de ácido cítrico 1 M. A camada aquosa foi extraída com 2 x 10 mL de acetato de etila, e os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados para obter um sólido branco. Este material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 2-cloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]-N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)sulfonil- piridina-3-carboxamida (140 mg, 98%) ESI-MS m/z calc. 532,09076, verificado 533,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,67 min. Etapa 2: 6-[3-[[1-(Ttrifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]-N-(1,3,5- trimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida

[00368] 2-Cloro-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]- N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)sulfonil-piridina-3-carboxamida (140 mg, 0,2627 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (118 mg, 0,7884 mmol) e carbonato de potássio (219 mg, 1,585 mmol) foram combinados em DMSO (700,0 μL) e aquecidos a 130°C durante 16 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e foi adicionado 1 mL de água. Após 15 min de agitação, o conteúdo do frasco foi deixado assentar, a porção líquida foi removida por pipeta e os sólidos remanescentes foram dissolvidos com 20 ml de acetato de etila, depois lavados com 15 ml de ácido cítrico 1M. As camadas aquosa e orgânica foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes adicionais com 15 mL de acetato de etila. Os orgânicos foram combinados, lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O sólido resultante foi ainda purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com metanol 0-10% em diclorometano para obter um sólido branco. 6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metóxi]pirazol-1-il]-N-(1,3,5- trimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (77 mg, 48%) ESI-MS m/z calc. 609,2345, verificado 610,3 (M +1) +; Tempo de retenção: 2,07 min. Síntese de N-( 1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[(2,2,3,3- tetrametilciclopropil)metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1- il]piridina-3-carboxamida (Composto 21) Etapa 1: 3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metóxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butila

[00369] A uma solução desgaseificada de trifenil fosfina (aproximadamente 51,28 g, 195,5 mmol) em tolueno (360,0 mL) sob nitrogênio gasoso a 0°C, foi adicionado DIAD (azodicarboxilato de di-isopropila) (aproximadamente 39,53 g, 37,86 mL, 195,5 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 min, proporcionando uma pasta branca. Adicionou-se à mistura uma solução de (2,2,3,3- tetrametilciclopropil)metanol (aproximadamente 29,84 g de 70% p/p, 162,9 mmol) e 3-hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butila (30 g, 162,9 mmol) em tolueno (600,0 mL) gota a gota a ~5°C durante 2 horas. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. A mistura foi aquecida a 75°C durante um total de 6 horas e, em seguida, deixada resfriar até temperatura ambiente. A suspensão foi diluída com heptano (900,0 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A pasta foi filtrada sobre Celite e o precipitado foi lavado 3x com 100 mL de heptano. ° filtrado foi concentrado in vácuo, proporcionando um óleo amarelo espesso. ° produto bruto foi cromato- grafado em uma coluna de sílica-gel de 750 gramas, carregando com diclorometano e eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos 0-20%. As frações coletadas contendo o produto foram concentradas in vácuo proporcionando um sólido esbranquiçado. Foi obtido 3-[(2,2,3,3- tetrametilciclopropil)metóxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butila (30,1 g, 63%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,82 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 1,61 (s, 9H), 1,12 (s, 6H), 1,04 (s, 6H), 0,70 (t, J = 7,8 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 294,19434verificado 295,0 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,19 min Etapa 2: 3-[(2,2,3,3-Tetrametilciclopropil)metóxi]-1 H-pirazol

[00370] Em uma solução de 3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil) metó- xi]pirazol-1-carboxilato de terc-butila (127 g, 431,4 mmol) em THF (317,5 mL) e álcool etílico (635,0 mL), foi lentamente adicionado hidróxido de sódio (aproximadamente 431,4 mL de 2 M, 862,8 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. A maior parte do solvente foi removida sob pressão reduzida. O resíduo aquoso foi diluído com água (400 mL) e extraído com éter metil t-butílico (762,0 mL). A fase orgânica foi lavada duas vezes com salmoura (2 x 300 mL) e as fases aquosas foram retroextraídas uma vez com éter metil-t-butílico (250 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas para render 3-[(2,2,3,3- tetrametilciclopropil)metóxi]-1H- pirazol (75 g, 89%) como um óleo viscoso. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,78 (s, 1H), 7,48 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,05 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 1,08 (s, 6H), 1,00 (s, 6H), 0,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 194,1419, verificado 195,0 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,43 min. Etapa 3: 2-Cloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metóxi]pirazol-1- il]piridina-3-carboxilato de etila

[00371] A 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de etila (16,8 g, 76,35 mmol) e 3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metóxi]-1H-pirazol (aproximadamente 14,83 g, 76,35 mmol) em DMF (201,6 mL), foi adicionado carbonato de potássio (aproximadamente 13,72 g, 99,26 mmol) seguido por DABCO (aproximadamente 1,284 g, 11,45 mmol). A pasta foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A suspensão fina cremosa foi diluída lentamente com água (201,6 mL) e a pasta espessa resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min com um agitador suspenso. O precipitado foi coletado usando uma frita média e lavado 3 vezes com 25 mL de água. O sólido foi seco ao ar durante 30 min e depois seco em vácuo usando um azeótropo de EtOAc. Obteve-se 2-cloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metóxi] pirazol-1-il]piridina-3-arboxilato de etila (28,8 g, 100%) sob a forma de um sólido esbranquiçado. ESI-MS m/z calc. 377,1506, verificado 378,37 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,47 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (dd, J = 2,9, 0,9 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 2,9, 0,9 Hz, 1H), 4,34 (td, J = 7,5, 6,6 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,34 (td, J = 7,1, 0,9 Hz, 3H), 1,11 (s, 6H), 1,05 (s, 6H), 0,75 (t, J = 7,8 Hz, 1H). Etapa 4: ácido 2-cloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metóxi]pirazol- 1-il]piridina-3-carboxílico

[00372] 2-Cloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metóxi]pirazol-1- il]piridina-3-carboxilato de etila (146 g, 386,4 mmol) em THF (730,0 mL) e EtOH (292,0 mL) foi tratado com NaOH (aproximadamente 772,8 mL de 1 M, 772,8 mmol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A maior parte do solvente foi removida sob pressão reduzida e a solução foi acidificada por adição de ácido cítrico (aproximadamente 148,5 g, 89,19 mL, 772,8 mmol) sob arrefecimento com gelo. A suspensão espessa formada (pH 2-3) foi agitada no banho de gelo durante 1 hora, filtrada, lavada com bastante água e seca em um gabinete de secagem sob vácuo a 45°C com uma sangria de nitrogênio durante dois dias para render ácido 2-cloro-6-[3-[(2,2,3,3- tetrametilciclopropil)metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (128,2 g, 90%) como um sólido esbranquiçado. ESI-MS m/z calc. 349,11932, verificado 350,0 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,11 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,64 (s, 1H), 8,69 - 8,22 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,08 (d, J = 24,9 Hz, 12H), 0,75 (t, J = 7,8 Hz, 1H). Etapa 5: 2-Cloro-N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[(2,2,3,3- tetrametilciclopropil)metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

[00373] Ácido 2-cloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metóxi] pi- razol-1-il]piridina-3-carboxílico (4 g, 11,43 mmol) em THF (40,00 mL) foi tratado com CDI (aproximadamente 2,225 g, 13,72 mmol), e a solução turva foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, adicionou-se 1,5-dimetilpirazol-4-sulfonamida (aproximadamente 2,225 g, 12,57 mmol), seguida de DBU (aproximadamente 2,089 g, 2,052 mL, 13,72 mmol) e a suspensão espessa formada foi agitada à temperatura ambiente durante 4,5 horas. A suspensão foi tratada com ácido cítrico frio (aproximadamente 60,01 mL de 1 M, 60,01 mmol) (pH ~ 2) para render uma emulsão, que começou a precipitar um sólido.

[00374] A maior parte do THF foi removida sob pressão reduzida e o sólido foi coletado por filtração, lavado com muita água e seco. O sólido em bruto foi absorvido em sílica-gel e purificado por cromatogra- fia em sílica-gel (220 g) com um gradiente linear de diclorometano até 10% de metanol em diclorometano. As frações de produto foram evaporadas e secas para obter 2-cloro-N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6- [3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil) metóxi]pirazol-1-il]piridina-3- carboxamida (5 g, 86%). ESI-MS m/z calc. 506,1503, encontrado 507,0 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,9 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,10 (s, 6H), 1,04 (s, 6H), 0,74 (t, J = 7,8 Hz, 1H). Etapa 6: N-(1,5-Dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[(2,2,3,3- tetrametilciclopropil)metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1- il]piridina-3-carboxamida

[00375] 2-Cloro-N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[(2,2,3,3- tetrametilciclopropil)metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (4,9 g, 9,665 mmol) em NMP (24,50 mL) e 1,2-dietoxietano (4,900 mL) foram tratados com carbonato de potássio (aproximadamente 6,678 g, 48,32 mmol) seguido por adição cuidadosa de (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (aproximadamente 3,182 g, 21,26 mmol). A suspensão foi ciclada 3 vezes com vácuo/nitrogênio e aquecida a 130°C (banho de óleo) sob nitrogênio durante 16 horas. Em seguida, foi adicionada outra porção de (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (1 g, 6,682 mmol) e a suspensão foi aquecida a 130°C (banho de óleo) sob nitrogênio durante outras 3 horas. A suspensão morna foi adicionada lentamente a uma solução vigorosamente agitada de ácido acético (apro- ximadamente 8,708 g, 8,246 mL, 145,0 mmol) em água (147,0 mL) (gota gasosa, formação de espuma), agitada a temperatura ambiente durante 1 h, filtrada e lavada com bastante água. O sólido foi dissolvido em diclorometano, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica- gel (220 g, carga sólida) com um gradiente linear de DCM a 5% de metanol em diclorometano. As frações do produto foram evaporadas para obter 4,9 g de uma espuma amarela. O composto foi dissolvido em DMSO (12 ml) e metanol (12 ml) e foi adicionada água (8 ml) lentamente resultando na cristalização. Foi aquecida novamente e diluída com mais metanol (~30 mL) e a suspensão quente espessa foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 1 h. O sólido foi coletado por filtração, lavado com metanol/água frios a 4:1, muita água fria e seco sob vácuo em um armário de secagem a 45°C com uma sangria de nitrogênio ao longo do fim de semana para obter N-(1,5- dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[(2,2,3,3- tetrametilciclopropil)metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1- il]piridina-3-carboxamida (3,12 g, 55%) como um sólido esbranquiçado. ESI-MS m/z calc. 583,29407, encontrado 584,0 (M +1) +; Tempo de retenção: 3,39 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,32 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,53 (s, 4H), 2,40 (dd, J = 10,2, 7,1 Hz, 1H), 2,18 (tt, J = 12,4, 6,6 Hz, 1H), 1,87 (dd, J = 11,9, 5,6 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 15,2 Hz, 6H), 1,43 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 1,10 (s, 6H), 1,04 (s, 6H), 0,80 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,73 (t, J = 7,8 Hz, 1H). Síntese de N-( 1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[(2,2,3,3- tetrametilciclopropil)metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1- il]piridina-3-carboxamida (Composto 20) Etapa 1: 2-Cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[(2,2,3,3- tetrametilciclopropil)metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

[00376] Ácido 2-cloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metóxi] pi- razol-1-il]piridina-3-carboxílico (100 mg, 0,2773 mmol) e CDI (54 mg, 0,3330 mmol) foram combinados em THF (500 μl) e agitados à temperatura ambiente durante 2 horas em um frasco (frasco 1). Entretanto, cloreto de 1,3-dimetilpirazol-4-sulfonil (64 mg, 0,3288 mmol) foi combinado com amônia (260 μL de 7 M, 1,820 mmol) (em metanol) em um frasco separado (frasco 2). Após agitação durante mais 20 min, os voláteis foram removidos do frasco 2 por evaporação, e 1 mL de dicloro- metano foi adicionado ao resíduo sólido e foi também evaporado. DBU (100 μL, 0,6687 mmol) foi então adicionado ao frasco 2 e agitado a 60°C durante 5 min (para facilitar a remoção de amônia de qualquer cloreto de amônio residual). Após arrefecimento até a temperatura ambiente, 1 mL de THF foi adicionado e depois evaporado sob pressão reduzida. O conteúdo do frasco 1 foi então adicionado ao frasco 2 por seringa e a mistura reacional foi agitada durante 4 h temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com 10 mL de acetato de etila e lavada com 10 mL de ácido cítrico 1 M. A camada aquosa foi extraída com 2 x 10 mL de acetato de etila, e os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados para obter um sólido branco. Este material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 2-cloro-N-(1,3-dimetilpirazol- 4-il)sulfonil-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metóxi]pirazol-1-il]piridina -3-carboxamida (133 mg, 95%) ESI-MS m/z calc. 506,1503, encontrado 507,2 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,75 min. Etapa 2: N-(1,3-Dimetilpirazol-4—il)sulfonil-6-[3-[(2,2,3,3- tetrametilciclopropil)metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-

[00377] 2-Cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[(2,2,3,3- tetrametilciclopropil)metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (131 mg, 0,2584 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (aproxima-damente 116,0 mg, 0,7752 mmol) e carbonato de potássio (aproxima-damente 214,8 mg, 1,554 mmol) foram combinados em DMSO (444,6 μL) e aquecido a 130°C durante 16 h. A reação foi arrefecida até temperatura ambiente e foi adicionado 1 mL de água. Após 15 min de agitação, o conteúdo do frasco foi deixado assentar, a porção líquida foi removida por pipeta e os sólidos remanescentes foram dissolvidos com 20 ml de acetato de etila, depois lavados com 15 ml de ácido cítrico 1M. As camadas aquosa e orgânica foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes adicionais com 15 mL de acetato de etila. Os orgânicos foram combinados, lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 0-10% de metanol em diclorometano para obter um sólido branco. O material resultante foi ainda purificado por um segundo ciclo de cromatografia em sílica- gel com um gradiente de 0-100% de acetato de etila em diclorometa- no, para obter um sólido branco. N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3- [(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4- trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (31 mg, 21%) ESI-MS m/z calc. 583,29407, encontrado 584,4 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,29 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,35 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,56 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,42 (q, J = 9,1 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,19 (dt, J = 11,9, 6,1 Hz, 1H), 1,87 (dd, J = 11,8, 5,5 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 11,0 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 1,10 (s, 6H), 1,04 (d, J = 0,9 Hz, 6H), 0,81 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,73 (t, J = 7,7 Hz, 1H). N- (1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[2- (trifluorometil)ciclopropóxi]pirazol-1-il]-2-[(4 S )-2,2,4-trimetilpirrolidin-1- il]piridina-3-carboxamida (mistura de isômeros cis) (Composto 34) Etapa 1: 3-(2-bromoetoxi)1 H-pirazol-1-carboxilato

[00378] Solução de 2-bromoetanol (1,69 g, 13,53 mmol), terc-butil- 2,3-di-hidro-3-oxopirazol-1-carboxilato (2,08 g, 11,28 mmol) e trifenil- fosfina (3,55 g, 13,53 mmol) em solução anidra de tetra-hidrofurano (45 mL) a 0°C, azodicarboxilato de di-isopropil (2,74 g, 13,53 mmol) foi adicionado gota a gota. Depois da adição estar completa, a solução reacional foi agitada a 0°C durante 1 hora, depois aquecida até a tem-peratura ambiente e agitada durante mais 2 horas. Éter (400 mL) foi adicionado. A solução orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de carbonato de sódio (80 mL), solução salina (50 mL), depois seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando o método de gradiente de hexanos-acetato de etila (0 a 15% de acetato de etila) para obter 3-(2-bromoetóxi)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (2,56 g, 78%) como um sólido branco. 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,85 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H),1,64 (s, 9H). ESI-MS m/z calc. 292,0 encontrado 292,9 (M+1)+. Tempo de retenção: 4,91 min. Etapa 2: 3-(vinilóxi)-1 H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila

[00379] Solução de 3-(2-bromoetóxi)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (2,52 g, 8,66 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (90 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (1,46 g, 13,0 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 horas, depois foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (5,67 g, 26,0 mmol) e a reação foi agitada durante mais 1 hora. Éter dietílico (400 mL) foi adicionado. As camadas orgânicas foram lavadas com água (50 mL), solução salina (2 x 50 mL), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica- gel utilizando o método de gradiente de hexanos-acetato de etila (0 a 10% de acetato de etila) para obter 3-(vinilóxi)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (1,10 g, 60%) como óleo incolor. 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,89 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 6, 13,5 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,88 (dd, J = 1,8, 13,5 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 1,8, 6,0 Hz, 1H), 1,62 (s, 9H). ESI-MS m/z calc. 210,1 encontrado 211,0 (M +1)+. Tempo de retenção: 4,74 min. Etapa 3: 3-((cis)-2-(trifluorometil)ciclopropóxi)-1 H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila e 3-((trans)-2-(trifluorometil)ciclopropóxi)-1H-pirazol-1- carboxilato de terc-butila

[00380] 3-(vinilóxi)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (1,10 g, 5,23 mmol) em frasco em forma de pera (100 mL) foi adicionada água (20 mL) e borbulhada com argônio durante 5 min, depois acetato de sódio (85,8 mg, 1,05 mmol) foi adicionado seguido de cloridrato de 2,2,2-trifluoroetilamina (3,57 g, 26,17 mmol) e ácido sulfúrico concentrado (51,3 mg, 0,523 mmol). A solução com argônio foi borbulhada durante mais 5 min antes de se adicionar bis[ródio(ácido α,α,α‘,α‘- tetrametil-1,3-benzenedipropiônico)] (397 mg, 0,523 mmol). A solução reacional foi mantida sob argônio com balão enquanto foi adicionada solução aquosa de nitrito de sódio (2,17 g, 31,4 mmol) em água (12,8 mL) por bomba de seringa dentro de 10 horas. Depois da adição estar completa, a solução resultante foi agitada durante mais 6 horas. Éter dietílico (300 mL) foi adicionado e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com solução salina (30 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando o método de gradiente de hexanos -diclorometano (0 a 100% de diclo- rometano). O resíduo obtido foi novamente submetido a cromatografia em sílica-gel (hexanos e acetato de etila, 0 a 10% de gradiente de acetato de etila) para obter os isômeros cis e trans.

[00381] 3-((trans)-2-(trifluorometil)ciclopropóxi)-1H-pirazol-1- carboxilato de terc-butila: (366 mg, 24%). ESI-MS m/z calc. 292,1 en-contrado 293,1 (M +1)+.Tempo de retenção: 5,22 min. 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,49 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,62 (s, 9H), 1,56-1,25 (m, 2H). 3-(1,2-cis-2-3-((cis)-2-(trifluorometil)ciclopropóxi)-1H-pirazol-1- carboxilato de terc-butila: (314 mg, 21%). ESI-MS m/z calc. 292,1 en-contrado 293,1 (M +1)+. Tempo de retenção: 5,48 min. 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,49 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,62 (s, 9H), 1,30 (m, 2H). Etapa 4: 3-((cis)-2-(Trifluorometil)ciclopropóxi)-1 H-pirazol l\]-NBoc |\]-NH

[00382] Foi adicionado ácido trifluoroacético (2,76 g, 24,3 mmol) solução de 3-((cis)-2-(trifluorometil)ciclopropóxi)-1H-pirazol-1- carboxilato de terc-butila (708 mg, 2,43 mmol) em diclorometano anidro (24 mL). A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Adicionou-se 1,2-dicloroetano (10 mL) à solução reacio- nal. Todos solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em éter etílico (150 mL), lavado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado (30 mL). A solução orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter 3-((cis)-2-(trifluorometil)ciclopropóxi)-1H-pirazol (461 mg, 99%) como um óleo castanho-amarelado. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem qualquer purificação adicional. ESIMS m/z calc. 192,1 encontrado 193,0 (M +1)+. Tempo de retenção: 3,26 min. Etapa 5: 2-cloro-6-(3-((cis)-2-(trifluorometil)ciclopropóxi)-1 H-pirazol-1 - il)nicotinato de terc-butila

[00383] Solução de 3-((cis)-2-(trifluorometil)ciclopropóxi)-1H-pirazol (461 mg, 2,43 mmol) em dimetilformamida (8 mL) foi adicionado 2,6- dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butila (659 mg, 2,67 mmol), carbo-nato de potássio (669 mg, 4,85 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (55 mg, 0,49 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas. A solução reacional foi diluída com éter (200 mL), lavada com água (4 x 20 mL) e solução salina (20 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando o método de gradiente de hexanos-diclorometano (0 a 100% de diclorometano) para obter 2-cloro-6-(3-((cis)-2- (trifluorometil)ciclopropóxi)-1H-pirazol-1-il)nicotinato de terc-butila (731 mg, 68%) como um sólido branco. 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,39 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,5Hz, 1H), 6,01 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,33 (m, 1H), 1,93(m, 1H), 1,62(s, 9H), 1,45-1,26(m, 2H). ESI-MS m/z calc. 403,1 encontrado 404,1 (M +1)+. Tempo de retenção: 7,29 min. Etapa 6: Ácido 2-cloro-6-(3-((cis)-2-(trifluorometil)ciclopropóxi)-1 H- pirazol-1-il)nicotínico

[00384] Foi adicionado ácido trifluoroacético (2,03 g, 17,8 mmol) solução de 2-cloro-6-(3-((cis)-2-(trifluorometil)ciclopropóxi)-1H-pirazol- 1-il)nicotinato de terc-butila (718 mg, 1,78 mmol) em diclorometano anidro (18 mL). A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Adicionou-se 1,2-dicloroetano (10 mL) à solução rea- cional. Todos solventes foram removidos sob a pressão reduzida. O sólido bruto obtido foi adicionado 10% de éter etílico em hexanos (25 mL) e tratado com ultrassons durante 30 min, filtrado, lavado com 10% de éter etílico em hexanos (10 mL), hexanos (10 mL) e seco sob alto volume para obter ácido 2-cloro-6-(3-((cis)-2- (trifluorometil)ciclopropóxi)-1H-pirazol-1-il) nicotínico (517 mg, 84%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 13,6 (bs, 1H), 8,47 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,32 (m, 1H). ESI-MS m/z calc. 347,0 encontrado 347,9 (M +1)+. Tempo de retenção: 5,20 min. Etapa 7: 2-Cloro-N-((1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil)-6-(3-((cis)-2- (trifluorometil)ciclopropóxi)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

[00385] Ácido 2-cloro-6-(3-((cis)-2-(trifluorometil)ciclopropóxi)-1H- pirazol-1-il)nicotínico (125 mg, 0,3595 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL). Di(imidazol-1-il)metanona (aproximadamente 69,95 mg, 0,4314 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi deixada a agitar à tempe-ratura ambiente durante 1 hora. 1,3-dimetilpirazol-4-sulfonamida (apro-ximadamente 75,59 mg, 0,4314 mmol) foi adicionado seguido por DBU (aproximadamente 65,67 mg, 64,51 μL, 0,4314 mmol). A mistura rea- cional final foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos por evaporação. Foi coletado em EtOAc (50 mL) e lavado com solução aquosa de ácido cítrico 1 M (2 x 50 mL) e solução salina (1 x 50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, para obter 2- cloro-N-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-6-(3-((cis)-2- (trifluorometil)ciclopropóxi)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida (210 mg). ESIMS m/z calc. 504,05945, encontrado 505,0 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,61 min. Etapa 8: N-(1,3-Dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[2-(trifluorometil) ciclo- propóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (mistura de isômeros cis)

[00386] 2-Cloro-N-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-6-(3-((cis)-2- (trifluorometil)ciclopropóxi)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida (181,5 mg, 0,3595 mmol) foi dissolvida em DMSO (1 mL). (4S)-2,2,4- trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (aproximadamente 161,3 mg, 1,078 mmol) foi adicionado seguida de carbonato de potássio (aproximada-mente 298,1 mg, 2,157 mmol). A mistura da reação foi agitada a 130°C durante a noite. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com ácido cítrico aquoso (1 M, 2 x 50 mL) e solução salina (1 x 50 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto foi isolado por cromatografia em coluna de sílica-gel em uma coluna de 12 gramas de sílica-gel elu- indo com um gradiente de EtOAc 0-10%/hexano para obter N-(1,3- dimetilpirazol-4-il) sulfonil-6-[3-[2-(trifluorometil)ciclopropóxi]pirazol-1- il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (mistura de isômeros cis) (128,4 mg) ESI-MS m/z calc. 581,2032, encontrado 582,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,93 min. Síntese de N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[2-(trifluorometil) ciclo- propóxi]pirazol-1-il]-2-[(4 S )-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- Etapa 1: 3-((trans)-2-(Trifluorometil)ciclopropóxi)-1 H-pirazol

[00387] Ácido trifluoroacético (3,15 g, 27,64 mmol) foi adicionado solução de 3-((trans)-2-(trifluorometil)ciclopropóxi)-1H-pirazol-1- carboxilato de terc-butila (807 mg, 2,76 mmol) em diclorometano anidro (28 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. 1,2-Dicloroetano (15 mL) foi adicionado à solução reaci- onal. Todos solventes foram removidos sob a pressão reduzida. O re-síduo obtido foi dissolvido em éter etílico (200 mL), lavado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado (30 mL). A solução orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o 3-((trans)-2-(trifluorometil)ciclopropóxi)- 1H-pirazol em bruto (525 mg, 99%) como um óleo castanho- amarelado. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem qualquer purificação adicional. ESI-MS m/z calc. 192,1 encontrado 193,0 (M +1)+. Tempo de retenção: 2,97 min. Etapa 2: 2-cloro-6-(3-((trans)-2-(trifluorometil)ciclopropóxi)-1H-pirazol- 1-il)nicotinato de terc-butila

[00388] À solução de 3-((trans)-2-(trifluorometil)ciclopropóxi)-1H- pirazol (525 mg, 2,76 mmol) em bruto em dimetilformamida (9,2 mL) foi adicionado 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butila (751 mg, 3,04 mmol), carbonato de potássio (763 mg, 5,53 mmol) e 1,4-diazabiciclo [2.2.2]octano (62 mg, 0,55 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas. A solução reacional foi diluída com éter (250 mL), lavada com água (4 x 20 mL) e solução salina (20 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando o método de gradiente de hexa- nos-diclorometano (0 a 100% de diclorometano) para obter 2-cloro-6- (3-((trans)-2-(trifluorometil)ciclopropóxi)-1H-pirazol-1-il)nicotinato de terc-butila (314 mg, 21%) como um óleo incolor. ESI-MS m/z calc. 403,1 encontrado 404,1 (M+1)+. Tempo de retenção: 6,92 min. 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,38 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,62 (s, 9H), 1,44 (m, 1H), 1,31 (m, 1H). Etapa 3: Ácido 2-cloro-6-(3-((trans)-2-(trifluorometil)ciclopropóxi)-1 H- pirazol-1-il)nicotínico

[00389] Ácido trifluoroacético (2,39 g, 21,0 mmol) foi adicionado à solução de 2-cloro-6-(3-((trans)-2-(trifluorometil)ciclopropóxi)-1H- pirazol-1-il)nicotinato de terc-butila (847 mg, 2,10 mmol) em diclorome- tano anidro (21 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. 1,2-Dicloroetano (15 mL) foi adicionado à mistura reacional. Todos solventes foram removidos sob pressão reduzida. Ao sólido em bruto obtido foi adicionado éter etílico a 10% em he- xanos (30 mL) e sonicado durante 30 min, filtrado, lavado com 10% de éter etílico em hexanos (10 mL), hexanos (10 mL) e seco sob alto vácuo para se obter ácido 2-cloro-6-(3-((trans)-2-(trifluorometil) ciclopro- póxi)-1H-pirazol-1-il)nicotínico (600 mg, 82%) como um sólido branco. ESI-MS m/z calc. 347,0 encontrado 347,9 (M+1)+. Tempo de retenção: 4,91 min. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 8,46 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,34 (m, 1H). Etapa 4: 2-Cloro-N-((1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil)-6-(3-((trans)-2- (trifluorometil)ciclopropóxi)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

[00390] Ácido 2-cloro-6-(3-((trans)-2-(trifluorometil)ciclopropóxi)-1H- pirazol-1-il)nicotínico (125 mg, 0,3595 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL). Di(imidazol-1-il)metanona (aproximadamente 69,95 mg, 0,4314 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi deixada a agitar à tempe-ratura ambiente durante 1 hora. 1,3-dimetilpirazol-4-sulfonamida (apro-ximadamente 75,59 mg, 0,4314 mmol) foi adicionado seguido por DBU (aproximadamente 65,67 mg, 64,51 μL, 0,4314 mmol). A mistura rea- cional final foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos por evaporação. Foi coletado em EtOAc (50 mL) e lavado com solução aquosa de ácido cítrico 1 M (2 x 50 mL) e solução salina (1 x 50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, para obter 2- cloro-N-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-6-(3-((trans)-2- (trifluorometil)ciclopropóxi)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida (203 mg). ESI-MS m/z calc. 504,05945, encontrado 505,0 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,59 min. Etapa 5: N-(1,3-Dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[2- (trifluorometil)ciclopropóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1- il]piridina-3-carboxamida (mistura de trans isômeros)

[00391] 2-Cloro-N-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-6-(3-((trans)- 2-(trifluorometil)ciclopropóxi)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida (181,5 mg, 0,3595 mmol) foi dissolvida em DMSO (1 mL). (4S)-2,2,4- trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (aproximadamente 161,3 mg, 1,078 mmol) foi adicionado seguida de carbonato de potássio (aproximada-mente 298,1 mg, 2,157 mmol). A mistura da reação foi agitada a 130°C durante a noite. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com ácido cítrico aquoso (1 M, 2 x 50 mL) e solução salina (1 x 50 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto foi isolado por cromatografia em coluna de sílica-gel em uma coluna de 12 gramas de sílica-gel elu- indo com um gradiente de EtOAc 0-10%/hexano para obter N-(1,3- dimetilpirazol-4-il) sulfonil-6-[3-[2-(trifluorometil)ciclopropóxi]pirazol-1- il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (mistura de isômeros trans) (114,9 mg). ESI-MS m/z calc. 581,2032, encontrado 582,4 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,86 min. Síntese de (S)-N-((1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil)-6-(3-(((1 - (trifluorometil)ciclopropil)metoxi)metil)-1H-pirazol-1-il)-2-(2,2,4- trimetilpirrolidin-1-il)nicotinamida (Composto 25) Etapa 1: 3-(terc-butoximetil)-1 H-pirazol

[00392] Álcool de terc-butilpropargila (2,5 g, 22,2 mmol) foi misturado com trimetilsilil diazometano (2,0 M em hexano, 11,1 mL, 22,2 mmol) e agitado em um tubo selado a 115°C durante 18 horas. A mistura foi ar-refecida até 40°C e extinta com metanol (5 mL) e concentrada. Cromato- grafia em coluna (sílica; heptanos/EtOAc 2:1 a 1:1) obteve 3-(terc- butoximetil)-1H-pirazol como óleo incolor (1,5 g, 44%). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 1,26 (s, 9H); 4,53 (s, 2H); 6,22 (s, 1H); 7,48 (s, 1H). Etapa 2: 6-[3-(terc-butoximetil)pirazol-1-il]-2-cloro-piridina-3-carboxilato de terc-butila

[00393] Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado sob nitrogênio com 3-(terc-butoximetil)-1H-pirazol (1,241 g, 8,047 mmol), 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 8,061 mmol), carbonato de potássio (1,448 g, 10,48 mmol) (recém moído em um almofariz) e DMF anidra (12,41 mL). DABCO (163 mg, 1,453 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (50 mL) e água e solução salina (50 mL) e as duas fases foram separadas. A fase aquosa foi ainda extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material foi submetido a cromatografia rápida em sílica-gel utilizando um gradiente de acetato de etila (0 a 10%) em hexanos. As frações puras foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer 6-[3-(terc-butoximetil)pirazol-1-il]-2-cloro- piridina-3-carboxilato de terc-butila (1,956 g, 66%) como um óleo incolor, que solidificou a um sólido branco durante a noite em alto vac. ESIMS m/z calc. 365,1506, encontrado 366,2 (M +1)+; Tempo de retenção: 0,82 min. Etapa 3: Ácido 2-cloro-6-[3-(hidroximetil)pirazol-1-il]piridina-3- carboxílico

[00394] 6-[3-(terc-butoximetil)pirazol-1-il]-2-cloro-piridina-3- carboxilato de terc-butila foi dissolvido (538 mg, 1,471 mmol) em HCl em dioxano (8,0 mL de 4 M, 32,00 mmol) e aquecido a 60°C durante 2 horas. A mistura reacional foi então arrefecida até a temperatura ambiente e concentrada até a secura, obtendo um pó branco. Ácido 2- cloro-6-[3-(hidroximetil)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (370 mg, 99%) ESI-MS m/z calc. 253,02542, encontrado 254,1 (M +1)+; Tempo de retenção: 0,33 min Etapa 4: Ácido 2-cloro-6-(3-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)metoxi)metil)- 1H-pirazol-1-il)nicotínico

[00395] [1-(Trifluorometil)ciclopropil]metil 4-metilbenzenossulfonato (1,3 g, 4,417 mmol) e ácido 2-cloro-6-[3-(hidroximetil)pirazol-1- il]piridina-3-carboxílico (370 mg, 1,459 mmol), foram combinados em DMSO anidro (9,250 mL). terc-Butoxipotássio (660 mg, 5,882 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente. Após 30 min, a mistura reacional foi vertida em ácido cítrico 1 M (15 mL) e extraída 3 x 15 mL de acetato de etila. Os orgânicos combina- dos foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O material resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando um gradiente de 0-10% de metanol em diclorome- tano. As frações contendo produto foram coletadas e concentradas para obter um sólido branco. Ácido 2-cloro-6-(3-(((1-(trifluorometil) ci- clopropil)metoxi)metil)-1H-pirazol-1-il)nicotínico (292 mg, 53%) ESI-MS m/z calc. 375,05975, encontrado 376,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,62 min. Etapa 5: 2-Cloro-N-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-6-(3-(((1- (trifluorometil)ciclopropil)metoxi)metil)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

[00396] Ácido 2-cloro-6-(3-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)metoxi) me- til)-1H-pirazol-1-il)nicotínico (50 mg, 0,1331 mmol) e CDI (26 mg, 0,1603 mmol) foram combinados em THF (300,0 μL) e agitados a temperatura ambiente durante 2 horas em um frasco (frasco 1). Entretanto, o cloreto de 1,5-dimetilpirazol-4-sulfonil (31 mg, 0,1593 mmol) foi combinado com amônia (125 μL de 7 M, 0,8750 mmol) em um frasco separado (frasco 2). Após agitação durante mais 20 min, os voláteis foram removidos do frasco 2 por evaporação, e 1 mL de diclorometano foi adicionado ao resíduo sólido e foi também evaporado. DBU (60 μL, 0,4012 mmol) foi então adicionado ao frasco 2 e agitado a 60°C durante 5 min (para facilitar a remoção de amônia de qualquer cloreto de amônio residual). Após arrefecimento até a temperatura ambiente, 1 mL de THF foi adicionado e depois evaporado sob pressão reduzida. O conteúdo do frasco 1 foi então adicionado ao frasco 2 por seringa e a mistura reacional foi agitada durante 4 h temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com 10 mL de acetato de etila e lavada com 10 mL de ácido cítrico 1 M. A camada aquosa foi extraída com 2 x 10 mL de acetato de etila, e os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados para obter um sólido branco. Este material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 2-cloro-N-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)sulfonil)-6-(3-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)metoxi)metil)-1H-pirazol-1- il)nicotinamida (65 mg, 50%) ESI-MS m/z calc. 532,09076, encontrado 533,2 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,34 min. Etapa 6: (S)-N-((1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-6-(3-(((1- (trifluorometil)ciclopropil)metoxi)metil)-1H-pirazol-1-il)-2-(2,2,4- trimetilpirrolidin-1-il)nicotinamida

[00397] 2-Cloro-N-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-6-(3-(((1- (trifluorometil)ciclopropil)metoxi)metil)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida (67 mg, 0,1257 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (94 mg, 0,6281 mmol) e carbonato de potássio (174 mg, 1,259 mmol) foram combinados em DMSO (335,0 μL) e aquecida a 130°C durante 16 h. A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e foi adicionado 1 mL de água. Após 15 min de agitação, o conteúdo do frasco foi deixado assentar, a porção líquida foi removida por pipeta e os sólidos rema-nescentes foram dissolvidos com 20 ml de acetato de etilao, depois lavados com 15 ml de ácido cítrico 1M. As camadas aquosa e orgânica foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes adicionais com 15 mL de acetato de etila. Os orgânicos foram combinados, lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O sólido resultante foi ainda purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 0-10% de metanol em diclorometano para obter um sólido branco. (S)-N-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-6-(3-(((1- (trifluorometil)ciclopropil)metoxi)metil)-1H-pirazol-1-il)-2-(2,2,4- trimetilpirrolidin-1-il)nicotinamida (17 mg, 22%). ESI-MS m/z calc. 609,2345, encontrado 610,3 (M +1)+; Tempo de retenção: 1,96 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,36 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,85 - 7,71 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,58 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,45 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,19 (dt, J = 12,2, 6,6 Hz, 1H), 1,94 - 1,84 (m, 1H), 1,56 (d, J = 15,0 Hz, 6H), 1,45 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 1,00 - 0,96 (m, 2H), 0,86 (tq, J = 4,4, 3,1, 2,4 Hz, 2H), 0,81 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Síntese de N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[(1 S,2S,4R)- norbornan-2-il]oxipirazol-1-il]-2-[(4S)]-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina- 3-carboxamida (Composto 51) Etapa 1: 3-(((1 S,2S,4R)-biciclo[2.2.1 ]-heptan-2-il)óxi)-1 H-pirazol-1- carboxilato de terc-butila

[00398] 3-hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butila (1,632 g, 8,860 mmol), (+)-endo-2-norborneol (1 g, 8,915 mmol) e trifenilfosfina (2,57 g, 9,798 mmol) foram combinados em THF (21,98 mL) e a reação foi arrefecida em um banho de gelo. À mistura foi adicionado DIAD (2 mL, 10,16 mmol) gota a gota e a reação foi deixada aquecer até a tempe-ratura ambiente e agitada durante 16 h. A mistura foi evaporada e o material resultante foi particionado entre acetato de etila (30 mL) e hi-dróxido de sódio 1 N (30 mL). Os orgânicos foram separados, lavados com solução salina (30 mL), secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O material em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica- gel eluindo com 0-30% de acetato de etila em hexanos para obter 3- (((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-il)óxi-1H-pirazol-1-carboxilato de terc butila (2,08 g, 84%) ESI-MS m/z calc. 278,16306, encontrado 279,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,72 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,05 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,43 -2,36 (m, 1H), 2,32 -2,22 (m, 1H), 1,75 (td, J = 6,7, 2,4 Hz, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,53 -1,49 (m, 2H), 1,42 (ddt, J = 14,8, 7,8, 4,4 Hz, 2H), 1,18 -1,07 (m, 3H). Etapa 2: 3-[(1S,2S,4R)-Norbornan-2-il]oxi-1H-pirazol

[00399] 3-[(1S,2S,4R)-norbornan-2-il]oxipirazol-1-carboxilato de terc butila (2,08 g, 7,473 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20,80 mL) com ácido trifluoroacético (5,8 mL, 75,28 mmol), e a reação foi agitada a temperatura ambiente durante 1h. A reação foi evaporada sob pressão reduzida e o óleo resultante foi particionado entre acetato de etila (50 mL) e uma solução de bicarbonato de sódio (30 mL). Os orgânicos foram separados, lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob vácuo para obter um óleo, 3-[(1S,2S,4R)- norbornan-2-il]oxi-1H-pirazol (1,29 g, 97%) ESI-MS m/z calc. 178,11061, encontrado 179,2 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,45 min. Etapa 3: 2-Cloro-6-[3-[(1S,2S,4R)-norboman-2-il]oxipirazol-1-il]piridina- 3-carboxilato de terc-butila

[00400] Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado sob nitrogênio com 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butila (1,796 g, 7,239 mmol), 3 -[(1S, 2S, 4R)-norbornan-2-il]oxi-1H-pirazol (1,29 g, 7,238 mmol), e carbonato de potássio (1,310 g, 9,479 mmol) (recém moído em um almofariz) e DMF anidra (12 mL). DABCO (146 mg, 1,302 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 8 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (50 mL), água e solução salina (50 mL) e as duas fases foram separadas. A fase aquosa foi ainda extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material foi submetido a cromatografia rápida em sílica-gel utilizando um gradiente de acetato de etila (0 a 20%) em hexanos. As frações puras foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer 2-cloro-6-[3-[(1S,2S,4R)-norbornan-2-il]oxipirazol-1- il]piridina-3-carboxilato de terc-butila (1,814 g, 64%) ESI-MS m/z calc. 389,1506, encontrado 390,3 (M +1)+; Tempo de retenção: 0,92 min.

[00401] 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,40 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,88 -1,78 (m, 1H), 2,45 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 2,29 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,55 -1,39 (m, 4H), 1,22 -1,08 (m, 3H). Etapa 4: Ácido 2-cloro-6-[3-[(1 S,2S,4R)-norboman-2-il]oxipirazol-1-il] piridina-3-carboxílico

[00402] 2-Cloro-6-[3-[(1S,2S,4R)-norbornan-2-il]oxipirazol-1- il]piridina-3-carboxilato de terc-butila (1,814 g, 4,653 mmol) e TFA (5 mL, 64,90 mmol) foram combinados em diclorometano (18,14 mL) e aquecidos a 40°C durante 2 h. A reação foi evaporada. Hexanos foram adicionados e a mistura evaporada novamente para obter um sólido branco que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Ácido 2-cloro-6-[3-[(1S,2S,4R)-norbornan-2-il]oxipirazol-1-il]piridina-3- carboxílico (1,47 g, 79%) ESI-MS m/z calc. 333,088, encontrado 334,2 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,71 min. Etapa 5: 2-Cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[(1 S,2S,4R)- norbornan-2-il]oxipirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

[00403] Ácido 2-cloro-6-[3-[(1S,2S,4R)-norbornan-2-il]oxipirazol-1- il]piridina-3-carboxílico (100 mg, 0,2487 mmol) e CDI (aproximadamente 52,42 mg, 0,3233 mmol) foram combinados em THF (aproximadamente 415,4 μL) e agitados durante 2 horas temperatura ambiente. 1,3-Dimetilpirazol-4-sulfonamida (58 mg, 0,3310 mmol) e DBU (apro-ximadamente 48,35 μL, 0,3233 mmol) foram então adicionados e a reação foi agitada por mais 2 horas a temperatura ambiente. A mistura reacional foi então vertida em 20 mL de ácido cítrico 1 M e extraída com 3 x 20 mL de acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com água, depois solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados para obter (impurezas substanciais mas utilizadas na etapa seguinte sem purificação adicional) 2-cloro-N-(1,3-dimetilpirazol- 4-il)sulfonil-6-[3-[(1S,2S,4R)-norbornan-2-il]oxipirazol-1-il]piridina-3- carboxamida em bruto ESI-MS m/z calc. 490,12, encontrado 491,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,75 min. Etapa 6: N-(1,3-Dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[(1 S,2S,4R)-norbornan- 2-il]oxipirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]pyridina-3- carboxamida

[00404] 2-Cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[(1S,2S,4R)- norbornan-2-il] oxipirazol-1-il]piridina-3-carboxamida em bruto (125 mg, 0,2546 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (aproxima-damente 114,3 mg, 0,7638 mmol), e carbonato de potássio (aproxima-damente 211,2 mg, 1,528 mmol) foram combinados em DMSO (apro-ximadamente 0,4243 mL) em um frasco de tampa de rosca e aquecido a 130°C durante 16 horas. A mistura reacional foi então arrefecida à temperatura ambiente e foram adicionados 3 mL de água, resultando na formação de um precipitado. Após 30 min, a porção líquida foi removida por seringa e descartada, e os sólidos remanescentes foram dissolvidos em 15 mL de acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com 15 mL de ácido cítrico a 1 M e a camada aquosa foi extraída mais um tempo com 15 mL de acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel utilizando um gradiente de 0-10% de metanol em diclorometano. As frações puras foram combinadas e concentradas para obter N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[(1S,2S,4R)- norbornan-2-il]oxipirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina- 3-carboxamida (37 mg, 25%) ESI-MS m/z calc. 567,26, encontrado 568,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,23 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,35 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,56 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,42 (dd, J = 13,7, 6,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,19 (tt, J = 12,1, 6,4 Hz, 1H), 1,91 -1,78 (m, 2H), 1,59 -1,38 (m, 11H), 1,20 -1,11 (m, 3H), 0,81 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Síntese de N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[(1S,4R)-norboman-2- il]metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (Composto 50)

[00405] 3-Hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butila (1,327 g, 7,204 mmol), [(1S,4R)-norbornan-2-il]metanol (1 g, 7,924 mmol) (mistura de endo e exo) e trifenil fosfina (2,09 g, 7,968 mmol) foram combinados em THF (17,87 mL) e a reação foi arrefecida em um banho de gelo. À mistura foi adicionado DIAD (1,627 mL, 8,263 mmol) gota a gota e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 72 h. A mistura foi evaporada e o material resultante foi particionado entre acetato de etila (50 mL) e hidróxido de sódio 1 N (50 mL). Os orgânicos foram separados, lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O material em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel eluindo com 0-30% de acetato de etila em hexanos para obter 3-[[(1S,4R)-norbornan-2-il]metóxi]pirazol-1- carboxilato de terc-butila (1,698 g, 81%) ESI-MS m/z calc. 292,17868, encontrado 293,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,77 min. (2 diastereoi- sômeros -mistura de norbornano endo e exo substituído) 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,06 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 2,9, 1,0 Hz, 1H), 4,23 -3,81 (m, 2H), 2,29 -2,15 (m, 2H), 1,69 (dq, J = 12,1, 4,2 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 1,4 Hz, 9H), 1,51 -1,03 (m, 7H), 0,75 (dd, J = 5,0, 2,4 Hz, 1H). Etapa 2: 3-[[(1 S,4R)-Norboman-2-il]metóxi]-1 H-pirazol

[00406] 3-[[(1S,4R)-norbornan-2-il]metóxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butila (1,698 g, 5,808 mmol) foi dissolvido em diclorometano (16,98 mL) com ácido trifluoroacético (aproximadamente 6,622 g, 4,474 mL, 58,08 mmol) e a reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi evaporada e o óleo resultante foi particionado entre acetato de etila (50 mL) e uma solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL). Os orgânicos foram separados, lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob vácuo para obter um óleo, 3-[[(1S,4R)-norbornan-2-il]metóxi]-1H-pirazol (1,11 g, 99%) ESI-MS m/z calc. 192,1267, encontrado 193,2 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,52 min. Etapa 3: 2-Cloro-6-[3-[[(1 S,4R)-norboman-2-il]metóxi]pirazol-1- il]piridina-3-carboxilato de terc-butila

[00407] Um frasco de fundo redondo foi carregado sob nitrogênio com 3-[[(1S,4R)-norbornan-2-il]metóxi]-1H-pirazol (1,11 g, 5,774 mmol) (mistura de dois diastereômeros), 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butila (1,433 g, 5,776 mmol), carbonato de potássio (1,05 g, 7,597 mmol) (re-cém moído em um almofariz) e DMF anidra (10 mL). DABCO (117 mg, 1,043 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambien-te sob nitrogênio durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (50 mL) e água (50 mL) e as duas fases foram separa-das. A fase aquosa foi ainda extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O mate-rial foi submetido a cromatografia rápida em sílica-gel utilizando um gra-diente de acetato de etila (0 a 20%) em hexanos. As frações puras foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer 2-cloro-6-[3-[[(1S,4R)-norbornan-2-il]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3- carboxilato de terc-butila (1,88 g, 81%) ESI-MS m/z calc. 403,16626, encontrado 404,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,94 min Etapa 4: Ácido 2-cloro-6-[3-[[(1 S,4R)-norboman-2-il]metóxi]pirazol-1- il]piridina-3-carboxílico

[00408] 2-Cloro-6-[3-[[(1S,4R)-norbornan-2-il]metóxi]pirazol-1- il]piridina-3-carboxilato de terc-butila (1,88 g, 4,655 mmol) e TFA (5 mL, 64,90 mmol) foram combinados em diclorometano (18,80 mL) e aquecidos a 40°C durante 2 h. A reação foi evaporada. Hexanos foram adicionados e a mistura evaporada novamente para obter um sólido branco ácido 2-cloro-6-[3-[[(1S,4R)-norbornan-2-il]metóxi]pirazol-1-il] piridina-3-carboxílico (1,58 g, 98%) ESI-MS m/z calc. 347,10367, en-contrado 348,2 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,75 min. Etapa 5: 2-Cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[(1 S,4R)- norbornan-2-il]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

[00409] Ácido 2-cloro-6-[3-[[(1S,4R)-norbornan-2-il]metóxi]pirazol-1- il]piridina-3-carboxílico (100 mg, 0,2875 mmol) e CDI (60,59 mg, 0,3737 mmol) foram agitados em THF (0,5 mL) à temperatura ambiente durante 2 horas. 1,3-dimetilpirazol-4-sulfonamida (56 mg, 0,3196 mmol) foi então adicionado seguido por DBU (55,88 μL, 0,3737 mmol), e a reação foi agitada durante mais 4 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi então diluída com 25 mL de acetato de etila e vertida em 25 mL de ácido cítrico a 1 M e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com mais 25 mL de acetato de etila, e os orgânicos combinados foram lavados com água e depois solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O produto foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação, 2-cloro-N-(1,3- dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[(1S,4R)-norbornan-2-il]metóxi]pirazol-1- il]piridina-3-carboxamida (138 mg, 95%) (mistura de estereoisômeros exo e endo norbornano) ESI-MS m/z calc. 504,13, encontrado 505,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,78 min. Etapa 6: N-(1,3-Dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[(1 S,4R)-norbornan-2- il]metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida

[00410] 2-Cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[(1S,4R)- norbornan-2-il]metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (138 mg, 0,2733 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (122,7 mg, 0,8199 mmol) e carbonato de potássio (226,7 mg, 1,640 mmol) foram combinados em DMSO (0,4555 mL) em um frasco com tampa de rosca e aquecido a 130°C durante 16 horas. A mistura reacional foi então arrefecida à temperatura ambiente e foram adicionados 3 mL de água, resultando na formação de um precipitado. Após 30 min, a porção líquida foi removida por seringa e descartada, e os sólidos remanescen- tes foram dissolvidos em 15 mL de acetato de etila e lavados com 15 mL de ácido cítrico a 1 M. A camada aquosa foi extraída mais um tempo com 15 mL de acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel utilizando um gradiente de 0-10% de metanol em diclorome- tano. As frações puras foram combinadas e concentradas para obter N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[[(1S,4R)-norbornan-2- il]metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (101 mg, 63%) (mistura dos estereoisômeros exo e endo norbornano) ESI-MS m/z calc. 581,28, encontrado 582,4 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,32 min. Síntese de 6-[3-(2,2-diciclopropiletóxi)pirazol-1-il]-N-(1,3-dimetilpirazol- 4-il)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina-1-il]piridina-3-carboxamida (Composto 32)

[00411] Uma solução de 2,2-diciclopropiletanol (500 mg, 3,962 mmol), 3-hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butila (730 mg, 3,963 mmol) e trifenilfosfano (1,1 g, 4,194 mmol) em THF seco (20,0 mL) foi arrefecida em um banho de gelo e DIAD foi lentamente adicionado (800,0 μL, 4,063 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e foi agitada durante 16 h. Diluiu-se a mistura reacional com acetato de etila, foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, solução salina, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cro- matografia em sílica-gel com 100% de hexanos até 50% de acetato de etila em hexanos para obter 3-(2, 2-diciclopropiletóxi)pirazol-1- carboxilato de terc-butila (783 mg, 68%) como óleo incolor. ESI-MS m/z calc. 292,17868, encontrado 293,3 (M+1) +; Tempo de retenção: 1,98 min. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,62 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,13 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H), 0,58 (qt, J = 8,2, 5,0 Hz, 2H), 0,36 (tt, J = 8,9, 5,6 Hz, 1H), 0,32 -0,12 (m, 4H) 0,10 -0,08 (m, 4H). Etapa 2: 3-(2, 2-Diciclopropiletóxi)-1H-pirazol:

[00412] Uma solução de 3-(2, 2-diciclopropiletóxi)pirazol-1- carboxilato de terc-butila (750 mg, 2,565 mmol) e ácido trifluoroacético (1,0 mL, 12,98 mmol) em diclorometano (4 mL) foi agitada durante 2,5 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi basificado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter 3-(2,2-diciclopropiletóxi)-1H- pirazol como um óleo incolor o qual foi usado como tal sem mais purificação para a próxima reação. ESI-MS m/z calc. 192,12627, encontrado 193,3 (M+1) +; Tempo de retenção: 1,32 min. Etapa 3: 2-Cloro-6-[3-(2,2-diciclopropiletóxi)pirazol-1-il]piridina-3- carboxilato de terc-butila

[00413] Uma mistura de 3-(2,2-diciclopropiletóxi)-1H-pirazol (493,0 mg, 2,564 mmol), 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butila (682,0 mg, 2,749 mmol), carbonato de potássio (430,0 mg, 3,111 mmol) e 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (60 mg, 0,5349 mmol) em DMSO (20,0 mL) foi agitado à temperatura ambiente durante 15 horas. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com solução salina e secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com 100% de hexanos até 20% de acetato de etila em hexa- nos para obter 2-cloro-6-[3-(2,2-diciclopropiletóxi)pirazol-1-il]piridina-3- carboxilato de terc-butila (680 mg, 66%) como óleo incolor. ESI-MS m/z calc. 403,16626, encontrado 404,4 (M+1) +; Tempo de retenção: 2,49 min. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,35 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,61 (s, 9H), 0,92 -0,75 (m, 2H), 0,70 -0,56 (m, 1H), 0,54 -0,36 (m, 4H), 0,32 -0,13 (m, 4H). Etapa 4: Ácido 2-cloro-6-[3-(2,2-diciclopropiletóxi)pirazol-1-il]piridina-3- carboxílico

[00414] Uma solução de 2-cloro-6-[3-(2,2-diciclopropiletóxi)pirazol- 1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butila (675 mg, 1,671 mmol) em ácido trifluoroacético (1,5 mL, 19,47 mmol) e diclorometano (4,5 mL) foi agitado durante 4 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, e duas vezes o resíduo foi recuperado em THF e concentrado sob vácuo para obter ácido 2-cloro-6-[3-(2,2-diciclopropiletóxi)pirazol-1- il]piridina-3-carboxílico (580 mg, 100%). ESI-MS m/z calc. 347,10367, encontrado 348,3 (M+1) +; Tempo de retenção: 1,95 min. Etapa 5: 2-Cloro-6-[3-(2,2-diciclopropiletóxi)pirazol-1-il]-N-(1,3- dimetilpirazol-4-il)sulfonilpiridina-3-carboxamida

[00415] Uma solução de ácido 2-cloro-6-[3-(2,2-diciclopropiletóxi) pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (100 mg, 0,2875 mmol) e carbonil dii- midazol (60 mg, 0,37 mmol) em THF (2 mL) foi agitada durante 45 min. Em seguida, 1,3-dimetilpirazol-4-sulfonamida (60,0 mg, 0,3424 mmol) e 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido [1,2-a]azepina (60 μL, 0,4012 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada durante mais 2 h a temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinta com solução de cloreto de amônio saturado e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter 2-cloro-6-[3-(2,2- diciclopropiletóxi)pirazol-1-il]-N-(1,3-dimetilpirazol-4 il)sulfonil-piridina- 3-carboxamida que foi utilizada tal como para a reação seguinte. ESIMS m/z calc. 504,13464, encontrado 505,5 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,73 min. Etapa 6: 6-[3-(2,2-diciclopropiletóxi)pirazol-1-il]-N-(1,3-dimetilpirazol-4- il)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina-1-il]piridina-3-carboxamida

[00416] Uma mistura de 2-cloro-6-[3-(2,2-diciclopropiletóxi)pirazol-1- il]-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-piridina-3-carboxamida (140,0 mg, 0,2772 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (125,0 mg, 0,8352 mmol), e carbonato de potássio (230,0 mg, 1,664 mmol) em DMSO (2,0 mL) foi agitado a 130°C para 15 horas. A mistura reacional foi filtrada e purificada utilizando um método de HPLC-MS de fase reversa com um gradiente duplo de 50-99% de acetonitrila em 5 mM de HCl para obter 6-[3-(2,2-diciclopropiletóxi)pirazol-1-il]-N-(1,3- dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (50,1 mg, 31%). ESI-MS m/z calc. 581,27844, encontrado 582,5 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,2 min. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 10,3, 8,4 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 10,4, 7,7 Hz, 1H), 2,62 (dt, J = 15,7, 7,8 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,13 (dd, J = 12,3, 7,9 Hz, 1H), 1,70 (dd, J = 12,4, 9,5 Hz, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,90 -0,76 (m, 2H), 0,67 -0,57 (m, 1H), 0,53 -0,38 (m, 4H), 0,31 -0,11 (m, 4H). 6-[3-(2,2-diciclopropiletóxi)pirazol-1-il]-N-( 1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2- [(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina-1-il]piridina-3-carboxamida (Composto 33) Etapa 1: 2-Cloro-6-[3-(2,2-diciclopropiletóxi)pirazol-1-il]-N-(1,5- dimetilpirazol-4-il)sulfonilpiridina-3-carboxamida

[00417] Uma solução de ácido 2-cloro-6-[3-(2,2-diciclopropiletóxi) pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (50 mg, 0,1438 mmol) e carbonil dii- midazol (30 mg, 0,1850 mmol) em THF (2 mL) foi agitada durante 45 min. Em seguida, 1,5-dimetilpirazol-4-sulfonamida (30,0 mg, 0,1712 mmol) e 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido[1,2-a]azepina (30 μL, 0,2006 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada durante mais 2 h a temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinta com solução de cloreto de amônio saturado e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter 2-cloro-6-[3-(2,2- diciclopropiletóxi)pirazol-1-il]-N-(1,5-dimetilpirazol-4 il)sulfonil-piridina- 3-carboxamida que foi utilizada tal como para a reação seguinte. ESIMS m/z calc. 504,13464, encontrado 505,5 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,74 min. Etapa 2: 6-[3-(2,2-diciclopropiletóxi)pirazol-1-il]-N-(1,5-dimetilpirazol-4- il)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina-1-il]piridina-3-carboxamida

[00418] Uma mistura de 2-cloro-6-[3-(2,2-diciclopropiletóxi)pirazol-1- il]-N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-piridina-3-carboxamida (72,0 mg, 0,1426 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (72,0 mg, 0,4811 mmol), e carbonato de potássio (120,0 mg, 0,8683 mmol) em DMSO (2,0 μL) foi agitado a 130°C durante 15 horas. A mistura reaci- onal foi filtrada e purificada utilizando um método de HPLC-MS de fase reversa com um gradiente duplo de 50-99% de acetonitrila em 5 mM de HCl para obter 6-[3-(2,2-diciclopropiletóxi)pirazol-1-il]-N-(1,5- dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (33,6 mg, 41%). ESI-MS m/z calc. 581,27844, encontrado 582,5 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,2 min. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 10,3, 8,4 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 10,4, 7,7 Hz, 1H), 2,62 (dt, J = 15,7, 7,8 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,13 (dd, J = 12,3, 7,9 Hz, 1H), 1,70 (dd, J = 12,4, 9,5 Hz, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,90 -0,76 (m, 2H), 0,67 -0,57 (m, 1H), 0,53 -0,38 (m, 4H), 0,31 -0,11 (m, 4H). Síntese de 6-[3-(3,3-diciclopropilpropóxi)pirazol-1-il]-N-(1,3- dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina-1-il]piridina-3- carboxamida (Composto 38) 3, 3-diciclopropilpropan-1-ol

[00419] A uma solução de ácido 3, 3-diciclopropilpropanoico (200 mg, 1,297 mmol) em THF seco (2,000 mL) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (845,0 μL de 2 M, 1,690 mmol) em um banho de ge- lo/água sob atmosfera de nitrogênio lentamente gota a gota. A mistura foi aquecida gradualmente a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. O frasco foi novamente arrefecido em um banho de gelo e sequencialmente extinto com água (70,0 μL, 3,886 mmol) (lentamente), seguido por NaOH (70,0 μL de 6 M, 0,4200 mmol), depois água (200 μL, 11,10 mmol) obtendo um sólido granulado branco na mistura. A esta mistura foi adicionado sulfato de magnésio anidro e agitado durante 10 min. A mistura heterogênea branca resultante foi filtrada através de Celite e o precipitado foi lavado com éter. O filtrado foi concentrado para obter 3, 3-diciclopropilpropan-1-ol (140 mg, 77%). ESI-MS m/z calc. 140,12012, encontrado 141,2 (M+1) +; Tempo de retenção: 0,5 min. Etapa 1: 3-(3, 3-diciclopropilpropoxi) pirazol-1-carboxilato de terc-butila

[00420] Uma solução de 3, 3-diciclopropilpropan-1-ol (140,0 mg, 0,9984 mmol), 3-hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butila (185,0 mg, 1,004 mmol) e trifenilfosfano (278 mg, 1,060 mmol) em THF seco (7,0 mL) foi arrefecida em um banho de gelo e DIAD foi lentamente adicionado (200,0 μL, 1,016 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente e foi agitada por 16 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando 100% de hexanos até 50% de acetato de etila em hexa- nos para obter 3-(3,3-diciclopropilpropóxi)pirazol-1-carboxilato de terc- butila (255 mg, 83%) como óleo incolor. ESI-MS m/z calc. 306,19434, encontrado 307,4 (M+1) +; Tempo de retenção: 0,81 min. Etapa 2: 3-(3, 3-Diciclopropilpropóxi)-1H-pirazol

[00421] Uma solução de 3-(3, 3-diciclopropilpropóxi)pirazol-1- carboxilato de terc-butila (255 mg, 0,8322 mmol) e ácido trifluoroacéti- co (325,0 μL, 4,218 mmol) em diclorometano (1 mL) foi agitada durante 2,5 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo para obter 3-(3, 3-diciclopropilpropóxi)-1H-pirazol (sal trifluoroacetato) como um óleo incolor que foi utilizado como tal sem mais purificação para a reação seguinte. ESI-MS m/z calc. 206,1419, encontrado 207,2 (M+1) +; Tempo de retenção: 0,59 min. Etapa 3: 2-cloro-6-[3-(3, 3-diciclopropilpropóxi)pirazol-1-il]piridina-3- carboxilato de terc-butila

[00422] Uma mistura de 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc- butila (220,0 mg, 0,8867 mmol), 3-(3,3-diciclopropilpropóxi)-1H-pirazol (266,0 mg, 0,8305 mmol), carbonato de potássio (230 mg, 1,664 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (20 mg, 0,1783 mmol) em DMSO (10 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 15 horas. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina e secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna de sílica-gel usando 100% de hexanos até 20% de acetato de etila em hexanos para obter 2-cloro-6-[3-(3,3- diciclopropilpropóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butila (245 mg, 71%) como óleo incolor. ESI-MS m/z calc. 417,18192, encontrado 418,4 (M+1) +; Tempo de retenção: 1,28 min. Etapa 4: Ácido 2-cloro-6-[3-(3, 3-diciclopropilpropoxi) pirazol-1-il] piridi- na-3-carboxílico

[00423] Uma solução de 2-cloro-6-[3-(3, 3-diciclopropilpropóxi) pira- zol-1-il] piridina-3-carboxilato de terc-butila (245,0 mg, 0,5862 mmol) em ácido trifluoroacético (500,0 μL, 6,490 mmol) e diclorometano (1,5 mL) foi agitado durante 4 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, e duas vezes o resíduo foi recuperado em THF e concentrado sob vácuo para obter ácido 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropóxi) pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (204 mg, 96%) como um sólido branco que foi utilizado como tal para a reação seguinte. ESI-MS m/z calc. 361,11932, encontrado 362,3 (M+1) +; Tempo de retenção: 0,8 min. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,47 -8,32 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 0,75 -0,64 (m, 2H), 0,50 -0,39 (m, 4H), 0,35 -0,26 (m, 1H), 0,26 -0,19 (m, 2H), 0,15 -0,06 (m, 2H). Etapa 5: 2-Cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpeopóxi)pirazol-1-il]-N-(1,3- dimetilpirazol-4-il)sulfonilpiridina-3-carboxamida

[00424] Uma solução de ácido 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropóxi) pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (50 mg, 0,1382 mmol) e carbonil dii- midazol (30,0 mg, 0,1850 mmol) em THF (1,000 mL) foi agitada durante 45 min. Então, 1,3-dimetilpirazol-4-sulfonamida (30,0 mg, 0,1712 mmol) e 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido[1,2-a]azepina (30 μL, 0,2006 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada durante mais 2 h a temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinta com solução de cloreto de amônio saturado e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter 2-cloro-6-[3-(3,3- diciclopropilpropóxi)pirazol-1-il]-N-(1,3-dimetilpirazol-4 il)sulfonil-piridina -3-carboxamida (70 mg, 98%) que foi utilizada tal como para a reação seguinte. ESI-MS m/z calc. 518,1503, encontrado 519,5 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,78 min. Etapa 6: 6-[3-(3,3-diciclopropilpropóxi)pirazol-1-il]-N-(1,3-dimetilpirazol- 4-il)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina-1-il]piridina-3-carboxamida

[00425] Uma mistura de 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropóxi) pira- zol-1-il]-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-piridina-3-carboxamida (70,0 mg, 0,1349 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (70,08 mg, 0,4683 mmol), e carbonato de potássio (112,0 mg, 0,8104 mmol) em DMSO (1 mL) foi agitado a 130°C durante 15 horas. A mistura rea- cional foi filtrada e purificada utilizando um método de HPLC-MS de fase reversa com um gradiente duplo de 50-99% de acetonitrila em 5 mM de HCl para obter 6-[3-(3,3-diciclopropilpropóxi)pirazol-1-il]-N-(1,3- dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (34,7 mg, 43%). ESI-MS m/z calc. 595,29407, encontrado 596,6 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,42 min. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,49 (dd, J = 10,2, 8,5 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 10,3, 7,6 Hz, 1H), 2,62 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,13 (dd, J = 12,3, 7,9 Hz, 1H), 1,97 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,71 (dd, J = 12,4, 9,5 Hz, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,73 -0,60 (m, 2H), 0,48 -0,38 (m, 4H), 0,39 -0,27 (m, 1H), 0,23 -0,16 (m, 2H), 0,16 -0,07 (m, 2H). Síntese de 6-[3-(ciclopropóxi)pirazol-1-il]-N-(1 -metilpirazol-4-il)sulfonil- 2-[(4 S )-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (Composto 22) Etapa 1: 3-ciclopropóxi-1 H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila

[00426] A uma solução de ciclopropanol (30,8 mg, 0,531 mmol), 2,3-di-hidro-3-oxopirazol-1-carboxilato de terc-butila (97,7 mg, 0,531 mmol) e trifenilfosfina (139,3 mg, 0,531 mmol) em tolueno anidro (2 mL) foi adicionado azodicarboxilato de di-terc-butila (122,2 mg, 0,531 mmol). A solução foi purgada com argônio durante 1 min e agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida a solução reacional foi aquecida a 110°C durante mais 5 horas antes de ser arrefecida à temperatura ambiente. A solução foi diluída com éter (50 mL), lavada com solução aquosa de NaOH, solução salina, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (hexano e acetato de eti- la, gradiente de 0 a 10% de acetato de etila) para obter 3-ciclopropóxi- 1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (52 mg, 46%) como um sólido branco. ESI-MS m/z calc. 224,116, encontrado 225,0 (M+1)+; Tempo de retenção: 4,38 min. 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7,86 (d, J = 2,8Hz, 1H), 5,93 (d, J = 2,8Hz, 1H), 4,20-4,15 (m, 1H), 1,61 (s, 9H), 0,85-0,72 (m, 4H). Etapa 2: 3-Ciclopropoxi-1 H-pirazol

[00427] A uma solução de 3-ciclopropóxi-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (131 mg, 0,584 mmol) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (667 mg, 0,38 mL, 5,84 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Todos os solventes foram removidos sob a pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em éter (100 mL), lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para obter 3-ciclopropóxi-1Hpirazol como um óleo amarelo pálido. O produto bruto obtido foi utilizado diretamente na próxima etapa. Etapa 3: 2-cloro-6-(3-ciclopropóxi-1 H-pirazol-1-il)piridina-3-carboxilato de terc-butila

[00428] 3-Ciclopropoxi-1H-pirazol em bruto (73 mg, 0,584 mmol), 2,6-dicloro piridina-3-carboxilato de terc-butila (159 mg, 0,643 mmol), K2CO3 (162 mg, 1,17 mmol) e DABCO (13 mg, 0,117 mmol) foram dissolvidos em DMF anidra (1,5 mL). A solução de reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. A solução reacional foi diluída com éter (100 mL), lavada com água (3 x 25 mL) e solução salina (25 mL). Camadas orgânicas foram separadas, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (hexano e dicloro- metano, gradiente de 0 a 100% de diclorometano) para obter 2-cloro-6- (3-ciclopropóxi-1H-pirazol-1-il)piridina-3-carboxilato de terc-butila (153 mg, 78%) como um óleo pegajoso. ESI-MS m/z calc. 335,104, encontrado 336,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 6,84 min. Etapa 4: Ácido 2-cloro-6-(3-ciclopropoxi-1 H-pirazol-1-il)piridina-3- carboxílico

[00429] A uma solução 2-cloro-6-(3-ciclopropóxi-1H-pirazol-1- il)piridina-3-carboxilato de terc-butila (153 mg, 0,456 mmol) em diclo- rometano (2,2 mL) foi adicionado TFA (519 mg, 0,35 mL, 4,56 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. Em seguida, foi adicionado 1,2-dicloroetano (2 mL) e todos os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O sólido branco ob- tido foi suspenso na mistura de hexano e éter (10 mL, hexano/éter, 19/1), sonicado, filtrado, lavado com hexano (10 mL) e seco para obter ácido 2-cloro-6-(3-ciclopropoxi-1H-pirazol-1-il)piridina-3-carboxílico (122 mg, 97%) como um sólido branco. ESI-MS m/z calc. 279,041, en-contrado 279,9 (M+1)+; Tempo de retenção: 4,43 min. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13,6 (s, 1H), 8,43 (d, J = 3,0Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5Hz, 1H), 6,28 (d, J = 3,0Hz, 1H), 4,16-4,13 (m, 1H), 0,79-0,71 (m, 4H). Etapa 5: 2-Cloro-6-[3-(ciclopropóxi)pirazol-1-il]-N-(1-metilpirazol-4-il) sulfonil-piridina-3-carboxamida

[00430] Ácido 2-cloro-6-[3-(ciclopropóxi)pirazol-1-il]piridina-3- carboxílico (25 mg, 0,08939 mmol) em DMF (0,5 mL), 1-metilpirazol-4- sulfonamida (24 mg, 0,1489 mmol), HATU (70 mg, 0,1841 mmol) e DI- EA (32 μL, 0,1837 mmol) foram combinados e agitados a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa (Waters, HCl, 25-75% ACN-H2O) para obter 2-cloro-6-[3-(ciclopropóxi)pirazol-1-il]-N-(1-metilpirazol-4-il)sulfonil- piridina-3-carboxamida (25 mg). Usado diretamente na próxima etapa. Etapa 6: 6-[3-(Ciclopropóxi)pirazol-1-il]-N-(1-metilpirazol-4-il)sulfonil-2- [(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida

[00431] Uma mistura de 2-cloro-6-[3-(ciclopropóxi)pirazol-1-il]-N-(1- metilpirazol-4-il)sulfonil-piridina-3-carboxamida (25 mg), (4S)-2,2,4- trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (20 mg, 0,1336 mmol), fluoreto de césio (30 mg, 0,1975 mmol), carbonato de potássio (60 mg, 0,4341 mmol) em DMSO (0,5 mL) foi agitado a 140°C durante 16 horas. A re-ação foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa (Waters, HCl, 25-75% de ACN-H2O) para obter 6-[3-(ciclopropóxi)pirazol-1-il]-N-(1- metilpirazol-4-il)sulfonil-2-[((4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (8,3 mg, 18%). ESI-MS m/z calc. 499,20016, encontrado 500,0 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,69 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,39 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,63 (s, 1H), 2,44 (s, 1H), 2,18 (s, 1H), 1,92 -1,85 (m, 1H), 1,55 (d, J = 17,1 Hz, 6H), 1,44 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 0,80 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,73 (s, 4H). Síntese de N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(espiro[2.2]pentan-2- ilmetóxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (Composto 26) Etapa 1: espiro[2.2]Pent-1-il-metanol

[00432] A uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (888 mg, 23,4 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionado ácido espi- ro[2,2]pentano-1-carboxílico (1,75 g, 15,6 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) gota a gota durante 5 min. A reação foi aquecida a 50°C durante 16 horas. A reação foi diluída com éter dietílico (20 mL) e extinta com deca-hidrato de sulfato de sódio sólido. A mistura foi diluída com éter dietílico (100 mL), filtrada através de almofada de celite e concen-trada para obter espiro[2,2]pent-1-il-metanol (793 mg, 52%) como um óleo. ESI-MS m/z calc. 98,15 encontrado 98,8 (M+1)+ . Tempo de re-tenção: 2,54 min. 1H RMN (250 MHz, CDCl3) ppm 0,58 -0,89 (m, 4 H) 0,91 -1,09 (m, 1 H) 1,20 -1,37 (m, 1 H) 1,43 (m, 1 H) 3,60 (dd, J = 11,98, 6,37 Hz, 2 H) Etapa 2: Ácido 3-(espiro[2,2]pent-1-ilmetóxi)-pirazol-1-carboxílico de éster terc-butil

[00433] A uma solução de espiro[2,2]pent-1-il-metanol em bruto (966 mg, 9,8 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) foi adicionada trifenilfosfina (2,58 g, 9,8 mmol), ácido 3-hidroxi-pirazol-1-carboxílico de éster de terc- butila (1,64 g, 8,9 mmol). A mistura reacional foi arrefecida em um banho de gelo seguida da adição de azodicarboxilato de di-isopropil (1,9 mL, 9,8 mmol). O banho de gelo foi removido e a reação foi agitada durante 2 horas. O solvente foi removido em vácuo e a mistura em bruto foi purifi-cada por cromatografia em coluna de sílica-gel usando 10-20% de hexa- nos-éter dietílico para obter ácido 3-(espiro [2.2]pent-1-ilmetóxi)-pirazol-1- carboxílico terc-butil (1,20 g, 44%) como um óleo claro. ESI-MS m/z calc. 264,33 encontrado 265,1 (M+1)+. Tempo de retenção: 3,36 min Etapa 3: 3-(espiro[2.2]Pent-1-ilmetóxi)-1H-pirazol

[00434] Ao ácido 3-(espiro[2.2]pent-1-ilmetóxi)-pirazol-1-carboxílico de éster de terc-butila (1,2 g, 4,54 mmol) foi adicionado diclorometano (30 mL) e ácido trifluoroacético (3,4 mL, 45 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e concentrada à secura no vácuo. O resíduo foi azeotropado duas vezes com 1,2- dicloroetano (15 mL) para obter 3-(espiro[2.2]pent-1-ilmetóxi)-1H- pirazol em bruto (1,87 g, 51%) como um óleo amarelo. ESI-MS m/z calc. 164,09 encontrado 164,6 (M+1)+. Tempo de retenção: 2,11 min Etapa 4: Ácido 2-cloro-6-[3-(espiro[2.2]pent-1-ilmetóxi) pirazol-1-il]- nicotínico de éster metílico

[00435] À 3-(espiro[2.2]pent-1-ilmetóxi)-1H-pirazol em bruto (1,87 g, assumiu 4,54 mmol) foi adicionado 2,6-dicloronicotinato de metila (935 mg, 4,54 mmol), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (102 mg, 0,91 mmol), dime- tilformamida (8 mL) e carbonato de potássio (1,9 g, 13,6 mmol). A reação foi agitada durante 48 horas à temperatura ambiente, diluída com éter dietílico (75 ml) e lavada com água contendo uma pequena quantidade de solução salina (3 x 50 ml) e solução salina (50 ml). Essa camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo. A mistura reacional em bruto foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica-gel utilizando 0-15% de hexanos: éter dietílico para obter ácido 2-cloro-6-[3-(espiro[2.2]pent-1-ilmetóxi)pirazol-1-il]-nicotínico de éster me- tílico (1,02 g, 67%) como um sólido esbranquiçado. ESI-MS m/z calc. 333,09 encontrado 333,9 (M+1)+. Tempo de retenção: 3,85 min. Etapa 5: Ácido 2-cloro-6-[3-(espiro[2,2]pent-1-ilmetóxi)-pirazol-1-il]- nicotínico

[00436] Ao ácido 2-cloro-6-[3-(espiro[2.2]pent-1-ilmetóxi)pirazol-1- il]-nicotínico de éster metílico (990 mg, 2,97 mmol) foi adicionada água (6 mL), metanol (6 mL) e tetra-hidrofurano (6 mL) seguido de hidróxido de lítio (285 mg, 11,88 mmol). A reação foi agitada durante 1 hora e foi adicionado ácido clorídrico 1 M (12 mL). O sólido branco formado foi filtrado, lavado com água e hexanos para obter ácido 2-cloro-6-[3- (espiro[2.2]pent-1-ilmetóxi)-pirazol-1-il]-nicotínico (927 mg, 98%) como um sólido branco. ESI-MS m/z calc. 319,07 encontrado 320,0 (M+1)+. Tempo de retenção: 3,25 min 1H RMN (250 MHz, CDCl3) ppm : 0,76 -0,88 (m, 5 H), 1,11-1,13 (m, 1 H), 1,60 -1,75 (m, 1H), 4,22 (dd, J=7,0, 3,3, Hz, 2H) 6,00 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J=8,5 Hz, 1H). Etapa 6: 2-cloro-N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(espiro[2.2] pen- tan-2-ilmetóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

[00437] Ácido 2-cloro-6-[3-(espiro[2.2]pentan-2-ilmetóxi)pirazol-1- il]piridina-3-carboxílico (aproximadamente 50 mg, 0,16 mmol) e carbo- nil diimidazol (aproximadamente 38 mg, 0,23 mmol) foram combinados em THF (1,5 mL) e agitados durante 1 h. Neste ponto, 1,5- dimetilpirazol-4-sulfonamida (aproximadamente 28 mg, 0,16 mmol) foi adicionado seguido por DBU (aproximadamente 70 μL, 0,47 mmol) e a reação foi agitada durante 3 h adicionais a temperatura ambiente. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com uma solução de ácido cítrico a 1 M, seguida de solução salina. Os orgânicos foram separados, secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O material em bruto foi utilizado sem purificação adicional. 2-cloro-N-(1,5- dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(espiro[2.2]pentan-2-ilmetóxi)pirazol-1- il]piridina-3-carboxamida (75 mg, 98%) ESI-MS m/z calc. 476,10336, encontrado 477,2 (M+1) +; Tempo de retenção: 0,67 min. Etapa 7: N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(espiro[2.2]pentan-2- ilmetóxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida

[00438] 2-cloro-N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(espiro[2.2] pentan-2-ilmetóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (75 mg, 0,16 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (aproximadamente 70,63 mg, 0,4719 mmol), e carbonato de potássio (aproximadamente 108,7 mg, 0,7865 mmol) foram combinados em DMSO (1 mL) e aquecidos a 130°C durante 16 h. A reação foi diluída com água (3 mL) e agitada durante 20 min. Um sólido formado e o líquido aquoso foi decantado. O sólido foi dissolvido em acetato de etila e lavado com uma solução de ácido cítrico 1 M, depois solução salina. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O material em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel eluindo com 0-10% de metanol em diclorometano para obter N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil- 6-[3-(espiro[2.2]pentan-2-ilmetóxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4- trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (35 mg, 40,19%). ESI-MS m/z calc. 553,24713, encontrado 554,3 (M+1) +; Tempo de retenção: 2,07 min. Síntese de N-(1,5-Dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[(3-fluoro-1-biciclo [1.1.1]pentanil)metoxi pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il] pi- ridina-3-carboxamida (Composto 27) Etapa 1: 3-[(3-fluoro-1-biciclo[1.1.1]pentanil)metóxi]pirazol-1- carboxilato de terc-butila

[00439] Uma solução de (3-fluoro-1-biciclo[1.1.1]pentanil)metanol (0,27 g, 2,3 mmol), 3-hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butila (0,46 g, 2,5 mmol) e trifenil fosfina (0,67 g, 2,6 mmol) em THF (12 mL) foi arrefecida em um banho de gelo e foi lentamente adicionado N- isopropoxicarboniliminocarbamato de isopropil (0,50 mL, 2,6 mmol). A reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente e foi agitada durante três dias. Foi diluído com acetato de etila, lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seco sobre sulfato de sódio e evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel com 0-40% de acetato de etila em hexanos para obter 3-[(3- fluoro-1-biciclo[1.1.1]pentanil)metóxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butila (0,43 g, 66%) ESI-MS m/z calc. 282,13797, encontrado 283,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,65 min. Etapa 2: 3-[(3-Fluoro-1-biciclo[1.1.1 ]pentanil)metóxi]-1 H-pirazol

[00440] Uma solução de 3-[(3-fluoro-1-biciclo[1.1.1]pentanil)metóxi] pirazol-1-carboxilato de terc-butila (0,43 g, 1,523 mmol) e ácido trifluo- roacético (587 μL, 7,62 mmol) em diclorometano (4 mL) foi agitado du-rante 5 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo, e o resíduo foi basificado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter 3-[(3-fluoro-1-biciclo[1.1.1] penta- nil)metóxi]-1H-pirazol (0,28 g, 100%) ESI-MS m/z calc. 182,08554, en-contrado 183,1 (M+1) + ; Tempo de retenção: 0,39 min. Etapa 3: 2-cloro-6-[3-[(3-fluoro-1-biciclo[1.1.1 ]pentanil)metóxi]pirazol-1- il]piridina-3-carboxilato de terc-butila

[00441] Uma mistura de 3-[(3-fluoro-1-biciclo[1.1.1]pentanil)metóxi]- 1H-pirazol (0,28 g, 1,5 mmol), 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc- butila (0,38 g, 1,5 mmol), carbonato de potássio (0,26 g, 1,9 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (34 mg, 0,30 mmol) em DMSO (7,5 mL) foi agitado à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com solução salina e água, secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com 0-5% de metanol em diclorometano para obter 2-cloro-6-[3-[(3- fluoro-1-biciclo[1.1.1]pentanil)metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butila (0,50 g, 85%) ESI-MS m/z calc. 393,12555, encontrado 394,2 (M +1) + ; Tempo de retenção: 0,86 min. Etapa 4: Ácido 2-cloro-6-[3-[(3-fluoro-1-biciclo[1.1.1]pentanil) metó- xi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico

[00442] Uma solução de 2-cloro-6-[3-[(3-fluoro-1-biciclo[1.1.1] pen- tanil)metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butila (0,50 g, 1,270 mmol) e ácido trifluoroacético (978 μL, 12,7 mmol) em dicloro- metano (6 mL) foi agitado durante 15 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi coletado em acetonitrila. O solvente foi evaporado para obter ácido 2-cloro-6-[3-[(3-fluoro-1-biciclo[1.1.1]pentanil)metóxi] pira- zol-1-il]piridina-3-carboxílico (0,43 g, 100%) ESI-MS m/z calc. 337,06296, encontrado 338,1 (M+1) + ; Tempo de retenção: 0,63 min 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,13 (d, J = 2,6 Hz, 6H). Etapa 5: 2-Cloro-N -(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[(3-fluoro-1- biciclo[1.1.1]pentanil)metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

[00443] Uma solução de ácido 2-cloro-6-[3-[(3-fluoro-1-biciclo[1.1.1] pentanil)metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (0,10 g, 0,30 mmol) e carbonil diimidazol (aproximadamente 58 mg, 0,36 mmol) em THF (1,5 mL) foi agitado durante 30 min, e 1,5-dimetilpirazol-4-sulfonamida (aproximadamente 68 mg, 0,39 mmol) e 2,3,4,6,7,8,9,10-octa- hidropirimido[1,2-a]azepina (aproximadamente 55 mg, 54 μL, 0,36 mmol) foram adicionados. Após 16 horas a reação foi diluída com ácido cítrico aquoso a 1 M e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter 2-cloro-N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil- 6-[3-[(3-fluoro-1-biciclo[1.1.1]pentanil)metóxi]pirazol-1-il]piridina-3- carboxamida (0,18 g). O material foi utilizado na etapa seguinte como tal. Etapa 6: N-(1,5-Dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[(3-fluoro-1-biciclo[1.1.1] pentanil)metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida

[00444] Uma mistura de 2-cloro-N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6- [3-[(3-fluoro-1-biciclo[1.1.1]pentanil)metóxi]pirazol-1-il]piridina-3- carboxamida (0,15 g, 0,3031 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (aproximadamente 136,1 mg, 0,9093 mmol) e carbonato de potássio (aproximadamente 251,4 mg, 1,819 mmol) em DMSO (1,515 mL) foi agitada a 130°C durante 15 horas. A reação foi filtrada e purifi- cada por HPLC-MS de fase reversa (30% -99% de acetonitrila/água (5 mM de HCl)) para obter N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[(3-fluoro- 1-biciclo[1.1.1]pentanil)metóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin -1-il]piridina-3-carboxamida (51 mg, 29%) como um sólido incolor. ESIMS m/z calc. 571,23773, encontrado 572,4 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,01 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,60 - 2,54 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,46 - 2,37 (m, 1H), 2,25 - 2,12 (m, 1H), 2,08 (d, J = 2,8 Hz, 6H), 1,87 (dd, J = 11,8, 5,5 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 15,0 Hz, 6H), 1,43 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 0,80 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Síntese de (S)-N-((1,3-Dimetil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil)-6-(3-(diespiro [2.0.2.1 ]heptan-7-ilmetóxi)-1 H-pirazol-1-il)-2-(2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il) nicotinamida (Composto 28)

[00445] Uma solução de metanol diespiro[2.0.2.1]heptan-7-il (1,36 g, 11,0 mmol) (Meijere, et al., Eur. J. Org. Chem. 2002, 485-492), 3- hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butila (2,3 g, 12 mmol) e trifenilfos- fina (3,2 g, 12 mmol) em THF (28 mL) foram arrefecidos em um banho de gelo e azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD) (2,4 mL, 12 mmol) foi lentamente adicionado. O banho de arrefecimento foi removido e a reação foi agitada durante 15 horas. A reação foi diluída com acetato de etila, lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seco sobre sulfato de sódio e evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel eluindo com 0-20% de acetato de etila em hexanos para obter 3-(diespiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetóxi)-1H- pirazol-1-carboxilato de terc-butila (1,57 g, rendimento de 49%) como um óleo incolor. ESI-MS m/z calc. 290,16306, encontrado 291,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,76 min. Etapa 2: 3-(Diespiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetóxi)-1 H-pirazol

[00446] Uma solução de 3-(diespiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetóxi)-1H- pirazol-1-carboxilato de terc-butila (1,57 g, 5,41 mmol) e ácido trifluo- roacético (2,2 mL, 29 mmol) em diclorometano (20 mL) foi agitado du-rante três horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo, e o resíduo foi basificado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter 3-(diespiro[2.0.2.1]heptan-7- ilmetóxi)-1H-pirazol (0,94 g, 91% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. ESI-MS m/z calc. 190,11061, encontrado 191,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,52 min Etapa 3: 2-cloro-6-(3-(diespiro[2.0.2.1 ]heptan-7-ilmetóxi)-1 H-pirazol-1 -

[00447] Uma mistura de 3-(diespiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetóxi)-1Hpirazol (0,94 g, 4,9 mmol), 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de etila (1,15 g, 5,23 mmol), carbonato de potássio (0,83 g, 6,0 mmol) e 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (0,12 g, 1,1 mmol) em DMSO (16 mL) foram agitados durante 24 horas. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com solu- ção salina e água, secos sobre sulfato de sódio e evaporados sob vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com 0-20% de acetato de etila em hexanos para obter 2-cloro- 6-(3-(diespiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetóxi)-1H-pirazol-1-il)nicotinato de etila (1,39 g, 75% de rendimento) como um sólido incolor. ESI-MS m/z calc. 373,11932, encontrado 374,2 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,87 min. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,36 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,94 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,02–0,89 (m, 4H), 0,75–0,65 (m, 2H), 0,65–0,53 (m, 2H) Etapa 4: Ácido 2-cloro-6-[3-(diespiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetóxi)pirazol- 1-il]piridina-3-carboxílico

[00448] Uma solução de 2-cloro-6-(3-(diespiro[2.0.2.1]heptan-7- ilmetóxi)-1H-pirazol-1-il)nicotinato de etila (1,39 g, 3,72 mmol) e hidróxido de sódio (7,5 mL de 1 M, 7,5 mmol) em THF (6 mL) e etanol (3 mL) foi agitado durante 90 min. Os voláteis foram removidos sob vácuo e foi adicionada água. A reação foi arrefecida em um banho de gelo e ácido clorídrico foi lentamente adicionado (7,5 mL de solução 1 M, 7,5 mmol). A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter ácido 2-cloro-6-[3- (diespiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (1,16 g, 82% de rendimento) como um sólido incolor. ESI-MS m/z calc. 345,088, encontrado 346,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,73 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,93 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 0,97 -0,79 (m, 4H), 0,76 -0,66 (m, 2H), 0,65 -0,56 (m, 2H) Etapa 5: 2-Cloro-N-((1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil)-6-(3-(diespiro [2.0.2.1]heptan-7-ilmetóxi)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

[00449] Ao ácido 2-cloro-6-(3-(diespiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetóxi)- 1H-pirazol-1-il)nicotínico (19,0 g, 54,95 mmol) em THF (250 mL) foi adicionado lentamente CDI (11,1 g, 68,5 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. Foi adicionado CDI adicional (1,0 g, 6,167 mmol) e agitado durante uma hora. Ao éster ativado foi adicionado 1,3-dimetilpirazol-4-sulfonamida (12,0 g, 68,5 mmol) em porções seguida de DBU (12,3 mL, 82,2 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante uma hora. À mistura reacional foi adi-cionada lentamente ácido cítrico (61 g, 320 mmol) em água (500 mL). A mistura foi diluída com EtOAc (1,0 L), e a fase aquosa foi ainda aci-dificada até ~pH 1 com ácido clorídrico 1M. A fase orgânica foi separada, lavada com 300 mL de solução salina, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada sobre Celite e concentrada in vacuo. O produto foi cristalizado usando 80 mL de EtOH e aquecido. À solução foram adicionados 50 mL de água ao ponto de nuvem. A solução foi aquecida até a homogeneidade e deixada em repouso à temperatura ambiente durante 16 horas, obtendo um sólido esbranquiçado. À mistura foram adicionados 200 mL de EtOH aquoso a 50% e a pasta foi filtrada. O sólido foi lavado duas vezes com 200 mL de EtOH aquoso a 50%, se- co ao ar durante três horas, depois seco in vácuo a 45°C durante 24 horas, obtendo um sólido esbranquiçado, 2-cloro-N-((1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il)sulfonil)-6-(3-(diespiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetóxi)-1H-pirazol- 1-il)nicotinamida (25,49 g, 92%). ESI-MS m/z calc. 502,119, encontrado 503,0 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,95 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,73 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,92 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 0,95 -0,84 (m, 4H), 0,76 -0,65 (m, 2H), 0,65 -0,54 (m, 2H). Etapa 6: (S)-N-((1,3-Dimetil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil)-6-(3-(diespiro [2.0.2.1]heptan-7-ilmetóxi)-1H-pirazol-1-il)-2-(2,2,4-trimetilpirrolidin-1- il)nicotinamida

[00450] A uma solução de 2-cloro-N-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4- il)sulfonil)-6-(3-(diespiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetóxi)-1H-pirazol-1- il)nicotinamida (2,0 g, 3,976 mmol) e (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (2,0 g, 13 mmol) em NMP (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (2,9 g, 21 mmol). A suspensão foi aquecida a 130°C durante 20 horas. A suspensão reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e adicionada lentamente a uma solução rapidamente agitada de HCl (7 mL de 6 M, 42,00 mmol) em água gelada (100 mL) obtendo uma pasta esbranquiçada. O precipitado foi coletado e lavado três vezes com 10 mL de água. O sólido foi seco ao ar durante uma hora. O sólido foi dissolvido em 50 mL de EtOAc e a água foi removida. O solvente foi removido in vacuo, o óleo foi dissolvido em acetonitrila e o produto em bruto foi cromatografado em uma coluna de fase inversa ISCO de 415 g, eluindo com 5-100% de acetonitrila/água. As frações do produto foram coletadas e concentradas in vacuo obtendo uma espuma esbranquiçada, (S)-N-((1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-6-(3- (diespiro [2.0.2.1]heptan-7-ilmetóxi)-1H-pirazol-1-il)-2-(2,2,4- trimetilpirrolidin-1-il) nicotinamida (1,8 g, 75%). ESI-MS m/z calc. 579,26276, encontrado 580,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 3,26 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,35 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,56 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,41 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,18 (dq, J = 11,6, 6,1 Hz, 1H), 1,95 -1,82 (m, 2H), 1,54 (d, J = 11,1 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 0,94 -0,84 (m, 4H), 0,81 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,75 -0,66 (m, 2H), 0,63 -0,56 (m, 2H). Síntese de (S)-N-((3-metil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil)-6-(3-(3,3,3-trifluoro- 2,2-dimetilpropóxi)-1 H-pirazol-1-il)-2-(2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il) nicoti- namida (Composto 31) Etapa 1: 2-cloro-N-[(3-metil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil]-6-[3-(3,3,3-trifluoro- 2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

[00451] Ácido 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol- 1-il]piridina-3-carboxílico (75 mg, 0,2000 mmol) e carbonil diimidazol (aproximadamente 42,16 mg, 0,2600 mmol) foram combinados em THF (1,5 mL) e agitados durante 2 h. Neste ponto, foi adicionado 5- metil-1H-pirazol-4-sulfonamida (aproximadamente 32,24 mg, 0,2000 mmol) seguido por DBU (aproximadamente 101,4 mg, 99,61 μL, 0,6658 mmol) e a reação foi agitada durante mais 2 h a temperatura ambiente. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com uma solução de ácido cítrico a 1 M, seguida de solução salina. Os orgânicos foram separados, secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O material em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel elu- indo com 0-10% de metanol em diclorometano para obter 2-cloro-N- [(3-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi) pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (70 mg, 69%) ESI-MS m/z calc. 506,07507, encontrado 507,1 (M+1) +; Tempo de retenção: 0,67 min. Etapa 2: (S)-N-((3-metil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil)-6-(3-(3,3,3-trifluoro-2,2- dimetilpropóxi)-1H-pirazol-1-il)-2-(2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il)nicotinamida

[00452] 2-cloro-N-[(3-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-6-[3-(3,3,3- trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (70 mg, 0,1381 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (aproxima-damente 62,00 mg, 0,4143 mmol) e carbonato de potássio (aproxima-damente 95,43 mg, 0,6905 mmol) foram combinados em DMSO (1 mL) e aquecidos a 130°C durante 16 h. A reação foi dividida entre acetato de etila e uma solução de ácido cítrico 1M. Os orgânicos foram separados, lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O material em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel eluindo com 0-10% de metanol em diclorometano para obter N-[(3-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil- propóxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (18 mg, 23%). ESI-MS m/z calc. 583,2189, encontrado 584,3 (M+1) + ; Tempo de retenção: 2,07 min. Síntese de (S)-N-((1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil)-2-(2,2-dimetil-4- (metil-d3)pirrolidin-1-il-3,3-d2)-6-(3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)- 1H-pirazol-1-il)nicotinamida (Composto 29) Etapa 1: Metil-d3 4-metil-2-(metil-d3)-4-nitropentanoato-3,3-d2

[00453] Um frasco de fundo redondo com três gargalosgargalos de 500 mL equipado com uma barra de agitação magnética, uma linha de nitrogênio e um termopar J-Kem com manta de aquecimento foi carre-gado com 2-nitropropano (34,3 g, 385 mmol) metacrilato de d8-metil (50,0 g, 460 mmol), e foi agitada temperatura ambiente quando foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 1,47 g, 9,62 mmol) em uma porção. A solução reacional foi exotérmica de 20 a ~40°C e foi deixada a agitar sem aquecimento ou arrefecimento durante 16 h. A reação foi apenas parcialmente completada (HPLC), pelo que a solução foi aquecida a 80°C durante 4 h. A mistura reacional foi diluída com MTBE (170 mL), lavada com 1 M HCl (15 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada (29" Hg a 60°C) para remover o solvente e quaisquer materiais de partida residuais para obter o produto como óleo amarelo claro (75 g, 99%). Foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação por destilação. Etapa 2: Metil-d3 (S)-4-metil-2-(metil-d3)-4-nitropentanoato-3,3-d2

[00454] Um frasco de fundo redondo de três gargalosgargalos de 5- L equipado com um agitador mecânico suspenso, uma linha de nitrogênio e um termopar J-Kem com manta de aquecimento foi carregado com metil-d3 4-metil-2-(metil-d3)-4-nitropentanoato-3,3-d2 (75 g, 380 mmol) e 2000 mL de tampão fosfato de Na a pH 7,5 a 0,8 M. A isto foi adicionada lipase de Rhizomucor miehei (sigma L4277, palatase da Novozymes) (0,5 vol) e agitada a 30°C durante 25 h. HPLC quiral (ADH 4,6 x 250 mm, 5 μm, 1,0 mL/min, 98% heptano/2% IPA) apresenta uma relação de enantiômeros de 99,8/0,2. A mistura reacional foi extraída duas vezes com MTBE (1 L de cada vez). O orgânico incluiu qualquer emulsão formada durante as extrações. Os orgânicos combinados foram lavados duas vezes com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (5 vol), solução salina (5 vol), secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob vácuo para obter o produto desejado me- til-d3 (S)-4-metil-2-(metil-d3)-4-nitropentanoato-3,3-d2 como um óleo amarelo pálido (32,5 g, 43% de rendimento). Etapa 3: (S)-5,5-Dimetil-3-(metil-d3)pirrolidin-2-ona-4,4-d2

[00455] Um recipiente de alta pressão (garrafa de agitação Parr, 500 mL) foi purgado e mantido sob N2. O recipiente foi carregado se-quencialmente com água desionizada lavada (3 vezes) com Ra- ney®2800 Ni úmido (6,1 g), metil-d3 (S)-4-metil-2-(metil-d3)-4- nitropentanoato-3,3-d2 (32,5 g, 165 mmol) e etanol (290 mL). O vaso foi selado e evacuado/preenchido com N2 (3 vezes). Sem agitação, o recipiente foi então evacuado e enchido de novo com H2 (30 psi). A garrafa de Parr foi agitado enquanto aquecia o conteúdo a 60°C, e a pressão de H2 foi mantida a 30 psi durante 8 horas. O recipiente foi evacuado/preenchido com N2 (3 vezes) e o conteúdo foi removido por filtração a vácuo (almofada de celite; manta de N2). O frasco/almofada de filtro foi lavado com etanol (3 x 50 mL). Após a lavagem final, o bolo de filtração com solvente úmido foi transferido para outro receptor e coberto com água para descarte. Nota: Em nenhum momento o catali-sador deve estar completamente seco (mantenha-o úmido durante todo o processo de filtração). O filtrado e as lavagens foram combinados e concentrados (40°C/40 torr) para obter (S)-5,5-dimetil-3-(metil- d3)pirrolidin-2-ona-4,4-d2 como um sólido branco (20 g, 92%). Etapa 4: Cloridrato de (4S)-3,3-Dideuterio-2,2-dimetil-4- (trideuteriometil)pirrolidina

[00456] Um frasco de fundo redondo de três gargalosgargalos de 1 L equipado com um agitador mecânico suspenso, uma linha de nitrogênio e um termopar J-Kem foi carregado com sedimentos de hidreto de alumínio e lítio (7,6 g, 202 mmol) em THF (80 mL, 4 vol) de 20 a 36°C (calor de mistura). Uma solução de (S)-5,5-dimetil-3-(metil- d3)pirrolidin-2-ona-4,4-d2 foi adicionada (20 g, 150 mmol) em THF (120 mL, 6 vol) para a suspensão ao longo de 30 min, permitindo que a temperatura da reação subisse para ~60°C. A temperatura da reação foi aumentada para perto do refluxo (~68°C) e aí mantida durante 16 h. A mistura reacional foi arrefecida abaixo de 40°C e diluída com 200 mL (10 vol) de MTBE. A mistura foi extinta lentamente com adição gota a gota de uma solução aquosa saturada de sulfato de sódio (1 vol) ao longo de 2 h. Nota: Foi observada uma desgaseificação vigorosa (H2), a mistura torna-se espessa e a mistura cinzenta escura torna-se branca. Depois da adição estar completa, a mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente. O sólido foi removido por filtração (almofada de celite) e lavado com acetato de etila (4 vol). Com arrefecimento externo e uma manta de N2, o filtrado e as lavagens foram combinados e tratados com adição gota a gota de HCl de 4M anidro em dioxano (38 mL, 152 mmol) enquanto mantinha a temperatura abaixo de 20°C. Após a adição estar completa (20 min), a suspensão resultante foi concentrada sob vácuo a 45°C. A suspensão foi preenchida com hep- tanos (4 vol) duas vezes durante a concentração. A suspensão foi arrefecida abaixo de 30°C quando o sólido foi coletado por filtração sob uma manta de N2. O sólido foi seco sob sucção de N2 e ainda seco sob alto vácuo a 45°C para obter cloridrato de (4S)-3,3-dideutério-2,2- dimetil-4-(trideuteriometil)pirrolidina (17,5 g, 75%). O produto é bastante higroscópico, por isso foi manipulado sob nitrogênio. Etapa 5: (S)-N-((1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil)-2-(2,2-dimetil-4- (metil-d3)pirrolidin-1-il-3,3-d2)-6-(3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)-

[00457] 2-cloro-N-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-6-(3-(3,3,3- trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida (2 g, 3,839 mmol) foi dissolvida em DMSO (10 mL) e 1,2-dietoxietano (2,000 mL). Carbonato de potássio (aproximadamente 2,654 g, 19,20 mmol) e (4S)-3,3-dideutério-2,2-dimetil-4-(trideuteriometil)pirrolidina (sal clori- drato) (aproximadamente 1,485 g, 9,598 mmol) foram adicionados e a pasta resultante foi aquecida a 130°C durante 28 h. A mistura reacio- nal foi arrefecida e vertida em água gelada rapidamente agitada (60,00 mL) e ácido acético (aproximadamente 3,458 g, 3,275 mL, 57,58 mmol). Após agitação durante 20 min, os sólidos foram filtrados e lavados com água. O sólido resultante foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água, depois solução salina. Os orgânicos foram secos com sulfato de sódio e concentrados. O material resultante foi aqueci- do em heptanos e o sólido resultante foi coletado e seco para obter (S)-N-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-2-(2,2-dimetil-4-(metil- d3)pirrolidin-1-il-3,3-d2)-6-(3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)-1H- pirazol-1-il)nicotinamida (0,8 g, 35%). ESI-MS m/z calc. 602,27, encon-trado 603,1 (M+1) +; Tempo de retenção: 1,82 min. Síntese de N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2- dimetil-propóxi)pirazol-1-il]-2-[(4 S )-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (Composto 13) Etapa 1: 2-cloro-N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro- 2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

[00458] Ácido 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol- 1-il]piridina-3-carboxílico (100 mg, 0,2749 mmol) e carbonildiimidazol (53 mg, 0,3269 mmol) foram combinados em THF (600,0 μL) e agitados à temperatura ambiente durante 2 horas. 1,5-dimetilpirazol-4- sulfonamida (53 mg, 0,3025 mmol) foi adicionada seguida de DBU (55 μL, 0,3678 mmol) e a reação foi agitada durante mais 16 h a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com 10 mL de ácido cítrico 1 M e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados para obter um sólido branco, que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação. 2-cloro-N-(1,5-dimetilpirazol-4- il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]piridina-3- carboxamida (140 mg, 98%) ESI-MS m/z calc. 520,09076, encontrado 521,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,68 min. Etapa 2: N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2- dimetil-propóxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida

[00459] 2-cloro-N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3- trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (140 mg, 0,2688 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (120 mg, 0,8018 mmol) e carbonato de potássio (224 mg, 1,621 mmol) foram combinados em DMSO (700,0 μL) e aquecido a 130°C durante 16 h. A reação foi arrefecida à temperatura ambiente e foi adicionado 1 mL de água. Após 15 min de agitação, o conteúdo do frasco foi deixado em repouso e a porção líquida foi removida por pipeta. Os sólidos remanescentes foram dissolvidos com 20 mL de acetato de etila, depois foram lavados com 15 mL de ácido cítrico 1M. As camadas aquosa e orgânica foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes adicionais com 15 mL de acetato de etila. Os orgânicos foram combinados, lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O sólido resultante foi ainda purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 0-10% de metanol em diclo- rometano para obter um sólido branco. N-(1,5-dimetilpirazol-4- il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)- 2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (96 mg, 60%) ESIMS m/z calc. 597,2345, encontrado 598,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,1 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,32 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,57 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,41 (dd, J = 10,3, 7,1 Hz, 1H), 2,17 (dq, J = 12,1, 6,0 Hz, 1H), 1,87 (dd, J = 11,8, 5,5 Hz, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,43 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 1,23 (s, 6H), 0,80 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Síntese de N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-[4-(hidroximetil)-2,2- dimetil-pirrolidin-1-il]-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1- il]piridina-3-carboxamida (Composto 30) Etapa 1: Ácido 2-Hidroximetil-4-metil-4-nitro-pentanoico de éster de metila

[00460] 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (3,6 mL, 24 mmol) foi adicionado a 2-nitropropano (26,5 mL, 292 mmol). Esta mistura foi aquecida a 65°C e o calor foi desligado e 2-(hidroximetil)acrilato de metila foi adicionado gota a gota (25 mL, 243 mmol). O calor foi então ligado a 80°C. Após aquecimento durante 1 h, o calor foi desligado e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite antes de aquecer a 80°C durante mais 2 h. A reação foi diluída com acetato de etila (250 mL) e lavada com cloreto de hidrogênio 1 M (2 x 125 mL), bicarbonato aquoso (125 mL) e solução salina (125 mL). A mistura do produto da reação foi cromatografada em uma coluna de 330 g de sílica-gel em 0-60% de hexanos: éter eluindo a 55-60% para obter ácido 2-hidroximetil-4-metil-4-nitro-pentanoico de éster de metil (29,68 g, 60 %) como um óleo verde claro. ESI-MS m/z calc. 205,21, encontrado 206,1 (M+1)+. Tempo de retenção: 1,67 min. Etapa 2: 3-Hidroximetil-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona

[00461] Ácido 2-hidroximetil-4-metil-4-nitro-pentanoico de éster de metil foi adicionada (4,45 g, 21,7 mmol) a etanol absoluto (60 mL) seguido de Níquel Raney (1,7 g, ~15% em peso). A reação foi aquecida a 60°C sob 2 bar de H2 durante a noite. Mais níquel Raney (1,0 g, ~50% em peso) foi adicionado e a reação foi aquecida a 60°C sob 5 bar de H2 durante 3,5 h. Neste ponto, foi adicionado mais ácido 2- hidroximetil-4-metil-4-nitro-pentanoico de éster de metil (3,95 g, 19,3 mmol) e a reação aquecida durante 72 horas reabastecendo H2 para manter 5 bar. A reação foi filtrada através de celite e lavada com metanol. A reação em bruto foi cromatografada em sílica-gel e eluí- da com 0-10% de diclorometano: metanol a 10%, resultando 3- hidroximetil-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona (3,69 g, 63%) como um sólido branco. 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ ppm 1,31 (d, J=9,01 Hz, 6 H) 1,72 (dd, J=12,52, 10,33 Hz, 1 H) 2,04 (dd, J=12,58, 8,84 Hz, 1 H) 2,73 -2,91 (m, 1 H) 3,31 (d, J=4,72 Hz, 1 H) 3,64 -3,95 (m, 2 H) 5,93 (br. s., 1 H) Etapa 3: (5,5-Dimetil-pirrolidin-3-il)-metanol

[00462] Hidreto de alumínio e lítio (3,90 g, 103,00 mmol) foi sus penso em tetra-hidrofurano (60 mL). 3-hidroximetil-5,5-dimetil- pirrolidin-2-ona (3,69 g, 25,77 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi então adicionado gota a gota e a reação foi aquecida a 65°C durante 40 h. A reação foi diluída com 2-metil-tetra-hidrofurano (125 mL) e depois arrefecida em um banho de gelo antes de ser adicionado, gota a gota, sal de Rochelle aquoso saturado (200 mL). A camada orgânica foi extraída com 2-metil-tetra-hidrofurano (2 x 200 mL) e seca sobre sulfato de sódio para obter (5,5-dimetil-pirrolidin-3-il)-metanol em bruto (3,47 g, 104%). 1H RMN (250 MHz, CDCl3 δ ppm 1,06 -1,24 (m, 6 H) 1,29 (dd, J=12,58, 7,20 Hz, 2 H) 1,43 (s, 1 H) 1,68 -1,89 (bs, 1 H) 2,31 -2,52 (m, 1 H) 2,83 (dd, J=11,10, 5,49 Hz, 1 H) 3,05 -3,26 (m, 1 H) 3,48 -3,71 (m, 1 H). Etapa 4: 4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-2,2-dimetil-pirrolidina

[00463] A (5,5-dimetil-pirrolidin-3-il)-metanol (3,08 g, 23,8 mmol), cloreto de terc-butildimetilsilila (4,31 g, 28,6 mmol) em acetonitrila (24 mL) foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (5,3 mL, 35,7 mmol). A reação foi agitada durante 3,5 h. A reação foi diluída com clorofórmio (250 mL) e lavada com água (125 mL) e solução salina (125 mL) e depois seca sobre sulfato de sódio. O produto em bruto foi cro- matografado em sílica-gel e eluído com diclorometano/metanol, eluin- do a 15-35% de metanol para obter 4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)- 2,2-dimetil-pirrolidina (3,88 g, 67%) como um óleo amarelo depois de duas colunas. ESI-MS m/z calc. 243,47, encontrado 244,2 (M+1)+ Tempo de retenção: 2,52 min. 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ ppm -0,05 -0,11 (m, 6 H) 0,89 (s, 9 H) 1,19 (d, J=18,02 Hz, 6 H) 1,25 -1,32 (m, 1 H) 1,74 (dd, J=12,63, 8,79 Hz, 1 H) 1,92 (br, s,, 1 H) 2,32 -2,50 (m, 1 H) 2,81 (dd, J=11,54, 6,37 Hz, 1 H) 3,11 (dd, J=11,48, 7,97 Hz, 1 H) 3,45 -3,61 (m, 2 H). Etapa 5. 2-[4-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-il]- N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil- propóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

[00464] 2-cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro- 2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (30 mg, 0,05759 mmol), terc-butil-[(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)metóxi]-dimetil-silano (apro-ximadamente 42,07 mg, 0,1728 mmol), e K2CO3 (aproximadamente 39,80 mg, 0,2880 mmol) foram combinados em DMSO (600,0 μL) e aquecidos a 130°C durante 16 h. A reação foi particionada entre uma solução de ácido cítrico 1M e acetato de etila e os orgânicos foram separados. Os orgânicos foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O material em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel eluindo com 0-10% de metanol em diclo- rometano para obter 2-[4-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2,2- dimetilpirrolidin-1-il]-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3- trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (19 mg, 45%). ESI-MS m/z calc. 727,3159, encontrado 728,4 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,94 min. Etapa 6. Síntese de N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-[4-(hidroximetil)- 2,2-dimetil-pirrolidin-1-il]-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol- 1-il]piridina-3-carboxamida

[00465] 2-[4-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-il]- N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi) pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida foi dissolvida (19 mg) em THF (1 mL) e arrefecida em um banho de gelo. TBAF (aproximadamente 288,0 μL de 1 M, 0,2880 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 1 h e depois particionada entre acetato de etila e solução de ácido cítrico a 1 M. Os orgânicos foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O material em bruto foi purificado por cro- matografia sobre sílica-gel eluindo com 0-10% de metanol em dicloro- metano para obter N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-[4-(hidroximetil)- 2,2-dimetil-pirrolidin-1-il]-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1- il]piridina-3-carboxamida (8,7 mg, 54%). ESI-MS m/z calc. 613,22943, encontrado 614,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,81 min. Síntese de N-[3-(hidroximetil)-1-metil-pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-(3,3,3- trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1- il]piridina-3-carboxamida (Composto 39)

[00466] 4-bromo-1-metil-pirazol-3-carboxilato de metil (508 mg, 2,319 mmol), (3-metoxi-3-oxo-propil)sulfinilóxi-sódico (810 mg, 4,651 mmol) e cobre(1+) (Íon de iodeto (1)) (1,31 g, 6,878 mmol) foram combinados em DMSO desgaseificado (3,048 mL). O nitrogênio foi borbulhado através da reação durante mais 5 min e depois foi selado e aquecido a 80°C. A reação foi aquecida durante 48 h e depois arrefecida à temperatura ambiente. A reação foi diluída com acetato de etila (25 mL) e NH4Cl (10 mL). Um precipitado espesso foi formado que foi filtrado e descartado. As camadas foram separadas e as camadas orgânicas foram lavadas com uma solução saturada de NH4Cl (30 mL), uma solução saturada de NaHCO3 (30 mL) e solução salina (30 mL). Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O material em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel eluindo com 0-100% de acetato de etila em hexanos para obter 4-(3-metóxi-3- oxo-propil)sulfonil-1-metil-pirazol-3-carboxilato de metila (297 mg, 44%) ESI-MS m/z calc. 290,05725, encontrado 291,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,32 min. Etapa 2: metil-1-metil-4-sulfamoil-pirazol-3-carboxilato de metila Etapa 1:

[00467] 4-(3-metoxi-3-oxo-propil)sulfonil-1-metil-pirazol-3- carboxilato de metila (297 mg, 1,023 mmol) em THF (4 mL) e NaOMe a 25% em metanol (220 μL de 25% p/v, 1,018 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante 5 min e evaporada. Hexano foi adicionado e a mistura evaporada novamente. Etapa 2:

[00468] O produto da etapa 1 foi dissolvido em diclorometano (4 mL) e foi adicionada N-clorossuccinimida (138 mg, 1,033 mmol). A reação foi agitada por 30 min. A mistura reacional foi adicionada lentamente a uma solução arrefecida em banho de gelo de amônia em metanol (1,5 mL de 7 M, 10,50 mmol) e foi agitada durante mais 30 min. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água. Os orgânicos foram separados, lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O produto em bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1-metil-4-sulfamoil-pirazol-3- carboxilato de metil (110 mg, 49%) ESI-MS m/z calc. 219,03137, encontrado 220,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,2 min. Etapa 3: 4-[[2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il] piridina-3-carbonil]sulfamoil]-1-metil-pirazol-3-carboxilato de metila

[00469] Ácido 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol- 1-il]piridina-3-carboxílico (aproximadamente 186,2 mg, 0,5018 mmol) e carbonil diimidazol (aproximadamente 81,37 mg, 0,5018 mmol) foram combinados em THF (2 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 3 h. À mistura reacional foi adicionado 1-metil-4-sulfamoil-pirazol-3- carboxilato de metila (110 mg, 0,5018 mmol) e DBU (aproximadamente 76,39 mg, 75,04 μL, 0,5018 mmol) e a reação foi agitada durante mais 16 h. A mistura reacional foi particionada entre acetato de etila e uma solução de ácido cítrico 1M. Os orgânicos foram separados, lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O produto em bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adi- cional.

[00470] 4-[[2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1- il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-1-metil-pirazol-3-carboxilato de metila (178 mg, 63%) ESI-MS m/z calc. 564,08057, encontrado 565,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,67 min. Etapa 4. N-[3-(hidroximetil)-1-metil-pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-(3,3,3- trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1- il]piridina-3-carboxamida Etapa 1:

[00471] 4-[[2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1- il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-1-metil-pirazol-3-carboxilato de metila (145 mg, 0,2567 mmol) foi dissolvido em boro-hidreto de lítio (2,0 M em THF) (aproximadamente 1,283 mL de 2 M, 2,567 mmol) e agitado durante 4 h. A mistura reacional foi extinta com metanol, depois particionada entre acetato de etila e uma solução de ácido cítrico 1M. Os orgânicos foram separados, lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e evaporados. Etapa 2:

[00472] O álcool resultante da etapa 1 foi dissolvido em NMP (0,5 mL) com (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (aproximadamente 76,84 mg, 0,5134 mmol) e carbonato de potássio (aproximadamente 106,4 mg, 0,7701 mmol) e o a reação foi aquecida a 130°C durante 16 h. A mistura reacional foi particionada entre acetato de etila e uma solução de ácido cítrico 1M. Os orgânicos foram separados, lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e evaporados. A mistura reacional em bruto foi purificada por cromatografia sobre sílica-gel eluindo com 0-10% de metanol em diclorometano. O produto continha NMP, pelo que o produto foi ainda purificado por LC/MS utilizando um gradiente de 10-99% de acetonitrila em 5 mM de HCl aquoso. A fração desejada foi extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram separados, lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter N-[3- (hidroximetil)-1-metil-pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil- propóxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (8 mg, 5%) ESI-MS m/z calc. 613,22943, encontrado 614,5 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,96 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,60 (q, J = 13,0 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,56 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,16 (s, 1H), 1,91 -1,84 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,42 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 1,23 (s, 6H), 0,83 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Síntese de (7S)-7,9,9-trimetil-2-(3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)- 1H-pirazol-1-il)-6a,7,8,9-tetrahidro-5 H-pirido[2,3-d] pirrol[2,1- b ][1,3]oxazin-5-ona (Composto 57) Etapa 1: Ácido 6-[3-(3,3,3-Trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]-2- [(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxílico

[00473] Ácido 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol- 1-il]piridina-3-carboxílico (200 mg, 0,5389 mmol) e fluoreto de césio (81,86 mg, 0,5389 mmol) foram combinados em DMSO (2 mL). (4S)- 2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (aproximadamente 242,0 mg, 1,617 mmol) foi adicionado seguido de carbonato de potássio finamente moído (aproximadamente 223,5 mg, 1,617 mmol). A mistura reacio- nal foi tapada e deixada a agitar durante a noite a 150°C. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com ácido cítrico aquoso (1 M, 2 x 50 mL) e solução salina (1 x 50 mL). As camadas or-gânicas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto foi isolado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de 0-5% MeOH/DCM ao longo de 40 min em uma coluna de 12 gramas de sílica-gel. As frações puras foram combinadas e concentradas para fornecer ácido 6-[3- (3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4- trimetilpirrolidina-1-il]piridina-3-carboxílico (154 mg, 65%) como um sólido espumante branco. ESI-MS m/z calc. 440,20352, encontrado 441,6 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,87 min. Etapa 2: (7 S )-7,9,9-trimetil-2-(3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)-1 H- pirazol-1-il)-6a,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]pirrol[2,1-b][1,3]oxazin-5- ona

[00474] Ácido 6-[3-(3,3,3-Trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]-2- [(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxílico (50 mg, 0,1135 mmol), água (20 μL, 1,110 mmol), acetato de sódio (19 mg, 0,2316 mmol) e [Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)]PF6 (5 mg, 0,004457 mmol) foram dis-solvidas em DMA (872 mL). A mistura reacional foi colocada sob uma fonte de luz fluorescente compacta de 23 W durante cinco horas. A fonte de luz emitiu calor suficiente para aquecer a mistura de reação a ~40°C. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia sobre sílica- gel eluindo com gradiente de 0-100% de EtOAc/hexano para obter (7S)-7,9,9-trimetil-2-(3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)-1H-pirazol-1- il)-6a,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]pirrol[2,1-b][1,3]oxazin-5-ona (24,6 mg, 50%). ESI-MS m/z calc. 438,18787, encontrado 439,6 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,27 min. Síntese de N-(1,3-Dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2- dimetil-propóxi)pirazol-1-il]-2-[(4 R )-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (Composto 37)

[00475] A uma mistura de 2-cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil- 6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]piridina-3- carboxamida (2 g, 3,839 mmol) e (4R)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal clori- drato) (aproximadamente 1,322 g, 8,830 mmol) em N-metilpirrolidinona (10,00 mL) e 1,2-dietoxietano (2,000 mL) foi adicionado carbonato de potássio (aproximadamente 2,654 g, 19,20 mmol). A suspensão foi aquecida a 130°C durante 40 horas. A suspensão reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e adicionada lentamente a uma solução rapidamente agitada de HCl (8,958 mL de 6 M, 53,75 mmol) em água gelada (100,0 mL) obtendo uma pasta esbranquiçada. O precipitado foi coletado e lavado três vezes com 10 mL de água. O sólido foi seco ao ar durante uma hora. O sólido em bruto foi dissolvido em álcool iso- propílico quente (30,00 mL) e deixado repousar durante duas horas. O sólido foi coletado e o sólido esbranquiçado foi lavado três vezes com 2 mL de álcool isopropílico frio. O sólido foi seco ao ar durante uma hora e depois seco in vacuo a 45°C durante 18 horas para obter N- (1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi) pirazol-1-il]-2-[(4R)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (1,4 g, 61%). ESI-MS m/z calc. 597,2345, encontrado 598,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 3,1 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,36 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,55 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,41 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,19 (dt, J = 12,0, 6,2 Hz, 1H), 1,87 (dd, J = 11,9, 5,6 Hz, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,42 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 1,23 (s, 6H), 0,81 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Síntese de 6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]-N-(1,3,5- trimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (Composto 17) Etapa 1: 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]-N- (1,3,5-trimetilpirazol-4-il)sulfonil-piridina-3-carboxamida

[00476] Ácido 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol- 1-il]piridina-3-carboxílico (100 mg, 0,2749 mmol) e CDI (53 mg, 0,3269 mmol) foram combinados em THF (600,0 μL) e agitados à temperatura ambiente durante 2 horas em um frasco (frasco 1). Entretanto, o cloreto de 1,3,5-trimetilpirazol-4-sulfonil (69 mg, 0,3307 mmol) foi combinado com amônia (250 μL de 7 M, 1,750 mmol) (em metanol) em um frasco separado (frasco 2). Após agitação durante mais 20 min, os voláteis foram removidos por evaporação do frasco 2, e 1 mL de dicloro- metano foi adicionado ao resíduo sólido e também foi evaporado. DBU (60 μL, 0,4012 mmol) foi então adicionado ao frasco 2 e agitado a 60°C durante 5 min (para facilitar a remoção de amônia de qualquer cloreto de amônio residual). Após arrefecimento até a temperatura ambiente, 1 mL de THF foi adicionado e depois evaporado sob pressão reduzida. O conteúdo do frasco 1 foi então adicionado ao frasco 2 por seringa e a mistura reacional foi agitada durante 4 h temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com 10 mL de acetato de etila e lavada com 10 mL de ácido cítrico 1 M. A camada aquosa foi extraída com 2 x 10 mL de acetato de etila, e os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados para obter um sólido branco. Este material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro- 2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]-N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)sulfonil- piridina-3-carboxamida (142 mg, 97%) ESI-MS m/z calc. 534,1064, en-contrado 535,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,7 min. Etapa 2: 6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]-N-(1,3,5- trimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida

[00477] 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]- N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)sulfonil-piridina-3-carboxamida (142 mg, 0,2655 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (119 mg, 0,7951 mmol) e carbonato de potássio (221 mg, 1,599 mmol) foram combinados em DMSO (531,0 μL) e aquecidos a 130°C durante 16 h. A reação foi arrefecida à temperatura ambiente e foi adicionado 1 mL de água. Após 15 min de agitação, o conteúdo do frasco foi deixado assentar, a porção líquida foi removida por pipeta e os sólidos remanescentes foram dissolvidos com 20 mL de acetato de etilao, depois lavados com 15 mL de ácido cítrico 1M. As camadas aquosa e orgânica foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes adicionais com 15 mL de acetato de etila. Os orgânicos foram combinados, lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O sólido resultante foi ainda purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 0-10% de metanol em diclorometano para obter um sólido branco. 6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]-N- (1,3,5-trimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1- il]piridina-3-carboxamida (84 mg, 52%) ESI-MS m/z calc. 611,2502, encontrado 612,2 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,16 min. (S)-2-(2,2-dimetil-4-(metil-d3)pirrolidin-1-il-3,3-d2)-N-((3-metil-1H- pirazol-4-il)sulfonil)-6-(3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)-1H-pirazol- 1-il)nicotinamida (Composto 3)

[00478] 2-Cloro-N-[(3-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-6-[3-(3,3,3- trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (5,34 g, 10,5 mmol), carbonato de potássio (7,27 g, 52,6 mmol) e (4S)-3,3- dideuterio-2,2-dimetil-4-(trideuteriometil)pirrolidina (sal cloridrato) (4,88 g, 31,6 mmol) foram combinados em DMSO (45 mL) e aquecidos a 130°C durante 16 h. A reação foi particionada entre acetato de etila (30 vol) e um 1M de solução de ácido cítrico (pH 4-5). Os orgânicos foram separados e lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O material em bruto foi purificado por cromatogra- fia sobre sílica-gel eluindo com 0-40% de acetato de etila em heptano seguido de trituração com MTBE/diclorometano (2:1). O sólido obtido foi transferido para um frasco de fundo redondo de 100 mL e seco durante 4 dias temperatura ambiente para obter (S)-2-(2,2-dimetil-4- (metil-d3)pirrolidin-1-il-3,3-d2)-N-((3-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-6-(3- (3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida (2,6 g, 42%). ESI-MS m/z calc. 588,66, encontrado 589,2 (M+1) +; Tempo de retenção: 20,2 min (35 min de execução). Síntese de N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoropropóxi) pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4]-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (Composto 11) Etapa 1: 3-(3,3,3-trifluoropropóxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butila

[00479] 3-hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butila (2,03 g, 11,02 mmol), 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (aproximadamente 1,320 g, 11,57 mmol) e trifenil fosfina (aproximadamente 3,189 g, 2,817 mL, 12,16 mmol) foram combinados em THF (20,40 mL) e a reação foi arrefecida em um banho de gelo. À mistura foi adicionado DIAD (aproximadamente 2,507 g, 2,441 mL, 12,40 mmol) gota a gota e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi evaporada e o material resultante foi particionado entre acetato de etila (50 mL) e hidróxido de sódio 1 N (50 mL). Os orgânicos foram separados, lavados com solução salina (30 mL), secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O material em bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluin- do com 0-30% de acetato de etila em hexanos para obter 3-(3,3,3- trifluoropropóxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 65%) ESI-MS m/z calc. 280,1035, encontrado 281,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,62 min. Etapa 2: 3-(3,3,3-trifluoropropóxi)-1 H-pirazol

[00480] 3-(3,3,3-trifluoropropóxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 7,137 mmol) e TFA (aproximadamente 8,138 g, 5,499 mL, 71,37 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (20,00 mL) e agitados durante 2 h e depois evaporado a um sólido. O sólido foi particionado entre acetato de etila e uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Os orgânicos foram separados, lavados com solução salina e secos sobre sulfato de sódio. Os orgânicos foram secos para obter 3- (3,3,3-trifluoropropóxi)-1H-pirazol (1,24 g, 96%) ESI-MS m/z calc. 180,05104, encontrado 180,9 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,37 min. Etapa 3: 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoropropóxi)pirazol-1-il]piridina-3- carboxilato de terc-butila

[00481] 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butila (aproximadamente 1,433 g, 5,774 mmol), 3-(3,3,3-trifluoropropóxi)-1H-pirazol (1,04 g, 5,774 mmol), e carbonato de potássio (aproximadamente 957,6 mg, 6,929 mmol) (recém-moído) foram combinados em DMSO anidro (28,66 mL). 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (aproximadamente 129,6 mg, 1,155 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com água (20 mL) e agitada durante 15 min. O sólido resultante foi coletado e lavado com água. O sólido foi dissolvido em diclorometano e a pequena quantidade de camada aquosa foi removida. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter 2-cloro-6- [3-(3,3,3-trifluoropropóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butila (1,81 g, 80%) ESI-MS m/z calc. 391,09106, encontrado 392,2 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,84 min. Etapa 4: Ácido 2-cloro-6-[3-[(1 R,2S,4S)-norboman-2-il]oxipirazol-1- il]piridina-3-carboxílico

[00482] 2-Cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoropropóxi)pirazol-1-il]piridina-3- carboxilato de terc-butila (1,81 g, 4,620 mmol) e TFA (3,6 mL, 47 mmol) foram combinados em cloreto de metileno (18 mL) e aquecido a 40°C durante 3 h. A reação foi evaporada até a secura e o sólido resultante foi evaporado de novo a partir de hexanos. O sólido foi ainda seco para obter ácido 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoropropóxi)pirazol-1- il]piridina-3-carboxílico (1,55 g, 100%) ESI-MS m/z calc. 335,02844, encontrado 336,0 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,61 min. Etapa 5: 2-cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3- trifluoropropóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida Etapa 1: formação de sulfonamida

[00483] Cloreto de 1,3-dimetilpirazol-4-sulfonila (aproximadamente 97,42 mg, 0,5005 mmol) foi dissolvido em amônia em metanol (apro-ximadamente 298,0 μL de 7 M, 2,086 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi evaporada à secura e evaporada de novo a partir de diclorometano. Os sólidos foram dissolvidos em THF (1 mL) e foi adicionado DBU (aproximadamente 211,6 mg, 207,9 μL, 1,390 mmol). A mistura foi agitada a 70°C durante 30 min para liberar qualquer amônia restante da reação. Etapa 2:

[00484] Ácido 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoropropóxi)pirazol-1-il]piridina- 3-carboxílico (140 mg, 0,4171 mmol) e carbonil diimidazol (aproxima-damente 85,36 mg, 0,5264 mmol) foram combinados em THF (1,250 mL) e agitados durante 2 h. Neste ponto, a mistura foi adicionada à mistura de sulfonamida da etapa 1. Foi adicionado DBU (aproximadamente 211,6 mg, 207,9 μL, 1,390 mmol) e a reação foi agitada durante mais 30 min a temperatura ambiente. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com uma solução de ácido cítrico a 1 M, seguida de solução salina. Os orgânicos foram separados, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter 2-cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil- 6-[3-(3,3,3-trifluoropropóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (196 mg, 95%) ESI-MS m/z calc. 492,05945, encontrado 493,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,61 min. Etapa 6: N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[(3,3,3-trifluoropropóxi) pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida

[00485] 2-cloro-N-metilsulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoropropóxi)pirazol-1- il]piridina-3-carboxamida (aproximadamente 100 mg, 0,2 mmol), (sal cloridrato) (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (aproximadamente 91 mg, 0,60 mmol) e carbonato de potássio (aproximadamente 141 mg, 1,0 mmol) foram combinados em DMSO (500,0 μL) e aquecidos a 130°C durante 16 h. A reação foi diluída com água (3 mL) e agitada durante 20 min. Um sólido formado e o líquido aquoso foi decantado. O sólido foi dissolvido em acetato de etila e lavado com uma solução de ácido cítrico 1 M, depois solução salina. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O material em bruto foi purificado por cromatogra- fia sobre sílica-gel eluindo com 0-10% de metanol em diclorometano para obter N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoropropóxi) pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (29 mg, 25%) ESI-MS m/z calc. 569,20, encontrado 570,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,89 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,36 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,83 (qt, J = 11,5, 5,9 Hz, 2H), 2,59 -2,53 (m, 1H), 2,46 -2,37 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,26 -2,10 (m, 1H), 1,88 (dd, J = 11,9, 5,5 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 11,1 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 0,81 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Síntese de N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoropropóxi) pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4]-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (Composto 12) Etapa 1:2-cloro-N-( 1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3- trifluoropropóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

[00486] Ácido 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoropropóxi)pirazol-1-il]piridina- 3-carboxílico (151 mg, 0,4499 mmol) e carbonil diimidazol (aproxima-damente 92,07 mg, 0,5678 mmol) foram combinados em THF (1,348 mL) e agitados durante 2 h. Neste ponto, 1,5-dimetilpirazol-4- sulfonamida (aproximadamente 78,83 mg, 0,4499 mmol) foi adicionado seguido por DBU (aproximadamente 228,4 mg, 224,4 μL, 1,500 mmol) e a reação foi agitada durante 30 min adicionais a temperatura ambiente. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com uma solução de ácido cítrico a 1 M, seguida de solução salina. Os orgânicos foram separados, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter 2-cloro-N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoropropóxi) pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (216 mg, 97%) ESI-MS m/z calc. 492,05945, encontrado 493,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,61 min. Etapa 2: N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[(3,3,3-trifluoropropóxi) pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida

[00487] 2-cloro-N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3- trifluoropropóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (aproximadamente 100 mg, 0,2 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (apro-ximadamente 91 mg, 0,60 mmol) e carbonato de potássio (aproxima-damente 141 mg, 1,0 mmol) foram combinados em DMSO (500,0 μL) e aquecidos a 130°C durante 16 h. A reação foi diluída com água (3 mL) e agitada durante 20 min. Um sólido formado e o líquido aquoso foi decantado. O sólido foi dissolvido em acetato de etila e lavado com uma solução de ácido cítrico 1 M, depois solução salina. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O material em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel eluindo com 0-10% de metanol em diclorometano para obter N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil- 6-[3-(3,3,3-trifluoropropóxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1- il]piridina-3-carboxamida (51 mg, 44%) ESI-MS m/z calc. 569,20, en-contrado 570,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,89 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,36 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,83 (qt, J = 11,5, 5,9 Hz, 2H), 2,59 -2,53 (m, 1H), 2,46 -2,37 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,26 -2,10 (m, 1H), 1,88 (dd, J = 11,9, 5,5 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 11,1 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 0,81 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Síntese de 6-[3-(Diciclopropilmetóxi)pirazol-1-il]-N-(1,3-dimetilpirazol-4- il)sulfonil-2-[(4 S )-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (Composto 48) Etapa 1: 3-(diciclopropilmetóxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butila

[00488] Diciclopropilmetanol (aproximadamente 468,9 mg, 4,180 mmol), 3-hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butila (700 mg, 3,800 mmol) e PPh3 (aproximadamente 1,296 g, 4,940 mmol) foram dissolvidos em THF (19,00 mL) e arrefecidos à 0 ° C em banho de gelo. DIAD (aproximadamente 998,9 mg, 956,8 μL, 4,940 mmol) foi adicionado gota a gota através de seringa, e a mistura reacional foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente ao longo de uma hora, e depois agitada 16 horas a temperatura ambiente, e 2 horas a 60 ° C. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo restante foi então dissolvido em 60 mL de acetato de etila e lavado com 50 mL de NaOH 1N. A camada aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila (2x40 mL), e os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O material em bruto foi então purificado por cromatografia em sílica-gel, empregando um gradiente de 0-40% de acetato de etila em hexanos. As frações con- tendo o produto desejado foram combinadas e concentradas para obter 3-(diciclopropilmetóxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butila (483 mg, 46%). ESI-MS m/z calc. 278,16306, encontrado 279,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,11 min. 1H RMN (400 MHz, DMF) δ 8,02 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,80 (td, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 1,0 Hz, 9H), 1,23 -1,04 (m, 2H), 0,59 -0,27 (m, 8H). Etapa 2: 3-(diciclopropilmetóxi)-1 H-pirazol

[00489] A 3-(diciclopropilmetóxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butila (470 mg, 1,689 mmol) em 1,2-dimetoxietano (5,875 mL) foi adicionado carbonato de sódio (537 mg, 5,067 mmol) em água (2,5 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 90°C durante 16 horas em um frasco de tampa de rosca. A mistura reacional foi arrefecida a temperatura ambiente e diluída com água (50 mL) e acetato de etila (50 mL). Os orgânicos foram separados e a camada aquosa foi extraída 2x 25 mL de acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados para obter um óleo incolor, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 3- (diciclopropilmetóxi)-1H-pirazol (230 mg, 76%) ESI-MS m/z calc. 178,11061, encontrado 179,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,32 min. Etapa 3: 2-cloro-6-[3-(diciclopropilmetóxi)pirazol-1-il]piridina-3- carboxilato de etila

[00490] Um frasco de fundo redondo foi carregado sob nitrogênio com 3-(diciclopropilmetóxi)-1H-pirazol (226 mg, 1,268 mmol), 2,6- dicloropiridina-3-carboxilato de etila (280 mg, 1,272 mmol), K2CO3 (264 mg, 1,910 mmol) (recém moído em um almofariz) e DMF anidra (2,100 mL). DABCO (26 mg, 0,2318 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (50 mL) e água (50 mL) e as duas fases foram separadas. A fase aquosa foi ainda extraída com acetato de etila (2 x 30 mL), e os extratos combinados foram lavados com solução salina e secos sobre sulfato de sódio, após o que o sol-vente foi removido sob pressão reduzida. O material foi submetido a cromatografia rápida em sílica-gel utilizando um gradiente de acetato de etila 0 a 30% em hexanos. As frações puras foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer um sólido branco; 2-cloro-6-[3-(diciclopropilmetóxi)pirazol-1-il]piridina-3- carboxilato de etila (210 mg, 46%). ESI-MS m/z calc. 361,11932, encontrado 362,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,82 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,48 -8,31 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,27 -1,14 (m, 2H), 0,60 -0,35 (m, 8H). Etapa 4: Ácido 2-cloro-6-[3-(diciclopropilmetóxi)pirazol-1-il]piridina-3- carboxílico

[00491] A uma solução de 2-cloro-6-[3-(diciclopropilmetóxi)pirazol- 1-il]piridina-3-carboxilato de etila (5 g, 13,82 mmol) em THF (35,00 mL) e MeOH (15,00 mL) foi adicionado NaOH (aproximadamente 13,82 mL de 2 M, 27,64 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 45 min. A mistura foi acidificada com a adição lenta de HCl (aproximadamente 27,64 mL de 1 M, 27,64 mmol) e a mistura foi extraída com EtOAc (125 mL). A fase aquosa foi separada e a fase orgânica foi lavada com 75 mL de solução salina, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto era um sólido esbranquiçado usado sem mais purificação. Ácido 2-cloro-6-[3-(diciclopropilmetóxi)pirazol-1- il]piridina-3-carboxílico (4,5 g, 98%). ESI-MS m/z calc. 333,088, encon-trado 334,0 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,81 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,60 (s, 1H), 8,41 - 8,34 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 1,29 - 1,12 (m, 2H), 0,59 - 0,38 (m, 8H). Etapa 5: 2-Cloro-6-[3-(diciclopropilmetóxi)pirazol-1-il]-N-(1,3- dimetilpirazol-4-il)sulfonilpiridina-3-carboxamida

[00492] Ao ácido 2-cloro-6- [3- (diciclopropilmetóxi) pirazol-1-il] piri- dina-3-carboxílico (4,5 g, 13,48 mmol) em THF (45 mL) foi lentamente adicionado CDI (2,4 g, 15 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. Ao éster ativado adicionou-se 1,3- dimetilpirazol-4-sulfonamida (2,6 g, 14,84 mmol) em porções seguida de DBU (2,4 mL, 16 mmol) e agitou-se a mistura temperatura ambiente durante uma hora. Mistura reacional adicionou-se lentamente ácido cítrico (10,4 g, 54,1 mmol) em água (90 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (120 mL) e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vácuo. O produto em bruto foi cromatografado em uma coluna de 120 g de sílica-gel ISCO eluindo com 0-100% de EtOAc/hexanos produzindo 2-cloro-6- [3- (diciclopropilmetóxi) pirazol-1-il]-N- (1,3-dimetilpirazol- 4-il) sulfonil- piridina-3-carboxamida (5,3 g, 80%). ESI-MS m/z calc. 490,119, encon- trado 491,1 (M +1) +; Tempo de retenção: 2,57 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,71 (s, 1H), 8,52 - 8,25 (m, 2H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,26 - 1,14 (m, 2H), 0,55 - 0,40 (m, 8H). Etapa 6: 6-[3-(Diciclopropilmetóxi)pirazol-1-il]-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il) sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida

[00493] A uma solução de 2-cloro-6-[3-(diciclopropilmetóxi)pirazol- 1-il]-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-piridina-3-carboxamida (5,2 g, 10,59 mmol) e (4S) -2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (3,65 g, 24,39 mmol) em NMP (25 mL) e 1,2-dietoxietano (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (7,32 g, 53,0 mmol). A suspensão foi aquecida a 130°C durante 20 horas. A suspensão reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e adicionada lentamente a uma solução rapidamente agitada de HCl (18 mL de 6 M, 108 mmol) em água gelada (150 mL) proporcionando uma suspensão esbranquiçada. O precipitado foi coletado e lavado três vezes com 10 mL de água. O sólido foi seco ao ar durante uma hora. O sólido foi dissolvido em 150 mL de EtOAc e lavado com 100 mL de HCl 1 M e 100 mL de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vácuo, proporcionando um sólido esbranquiçado. O sólido foi dissolvido em 20 mL de acetonitrila e cromatografado em uma coluna de fase reversa ISCO de 415 g eluindo com 5-100% de acetonitrila/água. As frações de produto foram coletadas e concentradas in vácuo. O produto foi re- cromatografado em uma coluna de sílica-gel de 80 g de ISCO eluindo com EtOAc 0-100%/hexanos. As frações puras foram coletadas e con- centradas in vácuo, proporcionando um sólido esbranquiçado. O sólido foi seco sob vácuo a 45°C durante quatro horas para dar 6-[3- (diciclopropilmetóxi)pirazol-1-il]-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2- [(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida(4,1 g, 68%). ESI-MS m/z calc. 567,26276, encontrado 567,0 (M +1) +; Tempo de retenção: 3,06 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,34 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,55 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,41 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,18 (dq, J = 11,5, 6,1 Hz, 1H), 1,87 (dd, J = 11,9, 5,6 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 10,8 Hz, 6H), 1,41 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 1,18 (dtd, J = 12,9, 8,0, 5,1 Hz, 2H), 0,81 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,56 - 0,38 (m, 8H). Síntese de 6-[3-(3-Biciclo[1.1.1]pentanilmetóxi)pirazol-1-il]-N-(1,5- dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-[(4 S )-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (Composto 23) Etapa 1: 3-(3-biciclo[1.1.1]pentanilmetóxi)pirazol-1-carboxilato de terc- butila

[00494] Uma solução de 3-biciclo[1.1.1]pentanilmetanol (0,23 g, 2,3 mmol), 3-hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butila (0,42 g, 2,3 mmol) e trifenilfosfina (0,66 g, 2,5 mmol) em THF (12 mL) foi arrefecida em um banho de gelo e foi lentamente adicionado N- isopropoxicarboniliminocarbamato de isopropila (0,49 mL, 2,5 mmol). A reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente e foi agitada durante três dias. Diluiu-se com acetato de etila lavou-se com bi-carbonato de sódio aquoso saturado, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel com 0-40% de acetato de etila em hexanos para dar 3- (3-biciclo[1.1.1] pentanilmetóxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor (0,40 g, 66%) ESI-MS m/z calc. 264,15, encontrado 265,2 (M +1) +; Tempo de retenção: 0,79 min. Etapa 2: 3-({Biciclo [1.1.1]pentan-1-il}metóxi)-1 H-pirazol

[00495] Uma solução de 3-(3-biciclo[1.1.1]pentanilmetóxi)pirazolo-1- carboxilato de terc-butila (0,40 g, 1,513 mmol) e ácido trifluoroacético (583 μL, 7,57 mmol) em diclorometano (3 mL) foi agitada durante quatro horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo, e o resíduo foi basi- ficado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e evaporados para dar 3-({biciclo[1.1.1]pentan-1-il}metóxi)-1H- pirazol como um óleo incolor (0,23 g, 93%) ESI-MS m/z calc. 164,09, encontrado 165,1 (M +1) +; Tempo de retenção: 0,45 min. Etapa 3: 6-[3-(3-biciclo[1.1.1 ]pentanilmetóxi)pirazol-1-il]-2-cloro-piridina -3-carboxilato de terc-butila

[00496] Uma mistura de 3-(3-biciclo[1.1.1]pentanilmetóxi)-1H-pirazol (0,23 g, 1,4 mmol), 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butila (0,35 g, 1,4 mmol), carbonato de potássio (0,23 g, 1,7 mmol) e 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (32 mg, 0,29 mmol) em DMSO (7 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e água, secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel com 0-5% de metanol em diclorometano para dar 6-[3-(3-biciclo[1.1.1] pentanilmetóxi)pirazol-1-il]-2-cloro-piridina-3-carboxilato de terc-butila (0,45 g, 85%) ESI-MS m/z calc. 375,13, encontrado 376,2 (M +1) +; Tempo de retenção: 0,93 min. Etapa 4: Ácido 6-[3-(3-biciclo[1.1.1]pentanilmetóxi)pirazol-1-il]-2-cloro- piridina-3-carboxílico

[00497] Uma solução de 6-[3-(3-biciclo[1.1.1]pentanilmetóxi)pirazol- 1-il]-2-cloro-piridina-3-carboxilato de terc-butila (0,45 g, 1,2 mmol) e ácido trifluoroacético (0,95 mL, 12 mmol) em diclorometano (6 mL) foi agitado durante quatro horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi coletado em acetonitrilo. O solvente foi evaporado para dar ácido 6-[3- (3-biciclo[1.1.1]pentanilmetóxi)pirazol-1-il]-2-cloro-piridina-3-carboxílico como um sólido incolor (0,38 g, 100%) ESI-MS m/z calc. 319,07, en-contrado 320,1 (M +1) +; Tempo de retenção: 0,69 minutes 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 - 8,34 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,54 (s, 1H), 1,81 (s, 6H). Etapa 5: 6-[3-(3-Biciclo[1.1.1]pentanilmetóxi)pirazol-1-il]-2-cloro-N-(1,5- dimetilpirazol-4-il)sulfonilpiridina-3-carboxamida

[00498] Uma solução de ácido 6-[3-(3-biciclo[1.1.1]pentanilmetóxi) pirazol-1-il]-2-cloro-piridina-3-carboxílico (0,12 g, 0,3753 mmol) e car- bonil di-imidazol (aproximadamente 73 mg, 0,45 mmol) em THF (1,9 mL) foi agitado durante 30 min, e 1,5-dimetilpirazol-4-sulfonamida (aproximadamente 85 mg, 0,49 mmol) e diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (aproximadamente 68 mg, 67 μL, 0,45 mmol) foram adicionados. Após 16 horas a reação foi diluída com ácido cítrico aquoso a 1 M e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para dar 6-[3-(3- biciclo[1.1.1]pentanilmetóxi)pirazol-1-il]-2-cloro-N-(1,5-dimetilpirazol-4- il)sulfonil-piridina-3-carboxamida que foi utilizada na etapa seguinte como tal (0,19 g, 106%) ESI-MS m/z calc. 476,10, encontrado 477,2 (M +1) +; Tempo de retenção: 0,68 min. Etapa 6: 6-[3-(3-Biciclo[1.1.1]pentanilmetóxi)pirazol-1-il]-N-(1,5- dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida

[00499] Uma mistura de 6-[3-(3-biciclo[1.1.1]pentanilmetóxi)pirazol- 1-il]-2-cloro-N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-piridina-3-carboxamida (aproximadamente 0,18 g, 0,38 mmol), (4S) -2,2,4-trimetilpirrolidina (sal de cloridrato) (aproximadamente 160 mg, 1,1 mmol) e carbonato de potássio (aproximadamente 320 mg, 2,3 mmol) em DMSO (1,9 mL) foi agitado a 130°C durante 16 horas. A reação foi filtrada e purificada por HPLC-MS de fase reversa (30% -99% de acetonitrilo /água (5 mM de HCl)) para dar 6-[3-(3-biciclo[1.1.1]pentanilmetóxi)pirazol-1-il]-N- (1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina- 3-carboxamida (90 mg, 42%) ESI-MS m/z calc. 553,25, encontrado 554,5 (M +1) +; Tempo de retenção: 2,11 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,62 - 2,52 (m, 5H), 2,40 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,27 - 2,11 (m, 1H), 1,87 (dd, J = 11,9, 5,6 Hz, 1H), 1,80 (s, 6H), 1,55 (d, J = 15,0 Hz, 6H), 1,43 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 0,80 (d, J = 6,2 Hz, 3H) Síntese de N- (1,3-Dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(2-diespiro[2.0.2.1] heptan-7-iletóxi)pirazol-1-il]-2-[(4 S )-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (Composto 56) Etapa 1: 1-ciclopropilciclopropanol

[00500] A uma solução de ciclopropanocarboxilato de metila (75 g, 749,1 mmol) em éter (450 mL) foi adicionado isopropóxido de titânio (IV) (55,3 mL, 187,4 mmol). Mistura foi adicionado lentamente brometo de etilmagnésio (1,6 L de 1 M, 1,60 mol) ao longo de 2 h. A adição é exotérmica e controlada com monitoramento da taxa de adição e uso de um banho de resfriamento. A temperatura da reação foi mantida entre 21-26°C durante a adição. A mistura foi agitada durante mais 2 horas à temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura foi arrefecida a -5°C utilizando um banho de acetona/gelo seco e foi rapidamente arrefecida com ácido sulfúrico (970 g de 10% de p/p, 990 mmol). A mistura reacional foi arrefecida em um banho de gelo seco/acetona para manter o reator abaixo de 0°C durante o arrefecimento. Quando o arrefecimento progride, um sólido cinza/roxo se forma. Após a adição completa de ácido sulfúrico aquoso, o sólido nunca entrou em solução. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h. O precipitado foi filtrado através de celite utilizando uma frita média e o precipitado foi lavado com éter dietílico (900 mL). O filtrado foi transferido para um funil de separação e a fase orgânica foi lavada com salmoura (1 L), bicarbonato de sódio saturado (1 L) e salmoura (1 L). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada sobre celite e o solvente foi evaporado sob vácuo a 100 torr e o banho de água foi colocado a 20°C. O produto em bruto foi armazenado a -23°C durante a noite e utilizado sem purificação adicional. Verificou-se que o 1-ciclopropilciclopropanol (61 g, 83%) continha ~ 50% de solvente (THF e iPrOH) e utilizado tal como na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 1,32 (tt, J = 8,2, 5,1 Hz, 1H), 0,71 - 0,61 (m, 2H), 0,51 - 0,43 (m, 2H), 0,43 - 0,33 (m, 2H), 0,23 - 0,14 (m, 2H). Etapa 2: 1 -bromo-1-ciclopropil-ciclopropano

[00501] Uma solução de trifenilfosfina (56,1 g, 213,9 mmol) em DCM (200 mL) foi arrefecida a -10°C. Uma solução de bromo (11,0 mL, 214 mmol) em DCM (40 mL) foi adicionada e a reação foi agitada a -10°C durante 15 min adicionais. Arrefeceu-se então a mistura reaci- onal para -30°C e adicionou-se piridina (3,3 mL, 41 mmol). Uma solução de 1-ciclopropilciclopropanol (20,0 g, 204 mmol), piridina (17,3 mL, 214 mmol) e DCM (100 mL) foi adicionada gota a gota enquanto se mantinha a temperatura entre -15°C e -20°C. Após 30 min, a adição estava completa e a reação foi deixada aquecer gradualmente até a temperatura ambiente. A análise por 1H RMN mostrou algum produto. A reação foi agitada a 40°C durante a noite. A análise GCMS mostrou 89% de produto. A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e depois extinta com água (100 mL). A reação foi agitada durante 10 min e depois as fases foram separadas. A fase orgânica lavada sucessivamente com 1 M de HCl (102 mL), bicarbonato de sódio sat. (50 mL), seco sobre sulfato de sódio e concentrado (30° C/vácuo doméstico ~ 300 torr) para remover a maior parte do DCM. A mistura reacional bruta foi destilada instantaneamente (40°C /20 torr) para proporcionar o produto (aproximadamente 50 g). O resíduo sólido (Ph3PO e produto) foi reaquecido e destilado (50 - 60°C/20 torr) para proporcionar 60,4 g. Depois de combinar todos os itens acima e enxaguar com DCM, a concentração produziu 21,5 g (65% de rendimento) de um líquido incolor, turvo. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,30 (s, 1H), 1,61 (tt, J = 8,2, 5,0 Hz, 1H), 1,07 - 1,02 (m, 2H), 0,78 - 0,66 (m, 2H), 0,67 - 0,51 (m, 2H), 0,35 - 0,21 (m, 2H). Etapa 3: ciclopropilidenociclopropano

[00502] Uma solução de terc-butóxido de potássio (16,7 g, 148,8 mmol) em DMSO (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente em um balão RB de 250 mL com 3 gargalos. Foi adicionado, gota a gota, 1- bromo-1-ciclopropil-ciclopropano (20,0 g, 124,2 mmol) e a reação tornou-se imediatamente escura e depois castanha. A reação foi levemente exotérmica (manteve a temperatura entre 18° C e 22° C utilizando um banho de gelo-água). Após 10 min, a adição foi concluída. O banho de água gelada foi removido e a reação foi deixada a agitar a TA (RT). Após 90 min, a análise por 1H RMN mostrou que a reação estava quase completa. A mistura reacional foi destilada sob vácuo utilizando uma destilação de bolbo para bolbo. A destilação ocorreu de 60° C a 80° C entre 40 e 100 torr. O destilado foi lentamente coletado no recipiente para fornecer 18,2 g (~ 95% para olefina/t-BuOH combinados;) de um líquido incolor que foi analisado por 1H RMN para conter (7,28 gramas de olefina) juntamente com t-BuOH.

[00503] O destilado foi ainda lavado com água (5 x 10 mL). DCM (10 mL) foi adicionado e as fases reacionais foram separadas a cada lavagem. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para proporcionar 17,30 g (contendo 7,30 g de produto; 73%) como um fluido incolor (solução). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 1,19 (s, 8H). A 1H RMN confirma a presença de DCM e uma pequena quantidade de terc-butanol. Etapa 4: diespiro[2.0.2.1]heptano-7-carboxilato de etil

[00504] A uma solução de ciclopropilidenociclopropano (49,5 g, 617,8 mmol) em DCM (110 mL) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado acetato de ródio (II) (4,2 g, 9,503 mmol). À mistura a 0°C foi adicionado 2-diazoacetato de etila (106,8 mL, 1,016 mol) usando uma bomba de seringa ajustada em uma taxa de adição de 0,02 mL/min (1,2 mL/h). A adição foi contínua durante 89 horas. A mistura reacional bruta foi filtrada através de um tampão de sílica, lavando 3X com 150 mL de DCM. Os materiais voláteis foram removidos in vácuo proporcionando um óleo amarelo escuro, contendo 20% de DCM, (E)- but-2-enedioato de dietila e (Z)-but-2-enedioato de dietil como subpro-dutos. [2.0.2.1] heptano-7-carboxilato de etil diespiro (100 g, 97%), 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,23 (s, 1H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 - 0,93 (m, 4H), 0,90 - 0,82 (m, 2H), 0,77 (ddd, J = 8,2, 5,0, 3,5 Hz, 2H). Etapa 5: diespiro [2.0.2.1] heptan-7-il} metanol

[00505] A uma suspensão de LiAlH4(7,8 g, 200,2 mmol) em éter die- tílico (300 mL) arrefecido com um banho de gelo foi adicionado lentamente [2.0.2.1] heptano-7-carboxilato de etil diespiro (10,77 g, 64,79 mmol). Deixou-se a mistura aquecer até um refluxo suave durante a adição e continuou-se a agitar à temperatura ambiente durante 1 hora. Por 1H RMN, a reação foi completa. A reação foi arrefecida com um banho de gelo e lentamente extinta com a adição de água (8,0 mL, 440 mmol), seguida de hidróxido de sódio (8,0 mL de 2 M, 16 mmol) e depois água (24,0 mL, 1,33 mol). A suspensão amarela clara foi filtrada sobre celite e lavada 3X com 150 mL de MTBE. O filtrado foi concentrado in vácuo, proporcionando 8,87 g de um óleo transparente. {diespiro[2.0.2.1]heptan-7-il}metanol (8,87 g, 110%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 3,71 (dd, J = 6,7, 5,5 Hz, 2H), 1,76 - 1,65 (m, 1H), 1,46 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 0,87 (q, J = 1,9 Hz, 4H), 0,72 - 0,61 (m, 2H), 0,60 - 0,50 (m, 2H). Etapa 6: 7-(bromometil) diespiro [2.0.2.1] heptano

[00506] Um frasco RB de 1000 mL com três gargalos foi equipado com um agitador mecânico, um banho de arrefecimento, um funil de adi-ção, uma sonda de temperatura J-Kem e uma entrada/saída de nitrogê-nio. O recipiente foi carregado sob uma atmosfera de nitrogênio com tri- fenilfosfina (102,7 mL, 443,2 mmol) e diclorometano (1 L) que proporcio-nou uma solução límpida e incolor. A agitação foi iniciada e o banho de arrefecimento foi carregado com acetona. Adicionou-se gelo seco em porções até se obter uma temperatura do recipiente de -15° C. O funil de adição foi carregado com uma solução de bromo (22,82 mL, 443,0 mmol) em diclorometano (220 mL, 10 mL/g) que foi subsequentemente adicio-nado gota a gota ao longo de 1 hora. Adicionou-se gelo seco em porções durante a adição para manter a temperatura do recipiente a -15° C. Após a adição estar completa, a suspensão amarelo-clara foi continuada a agi-tar a -15° C durante 15 min altura em que a suspensão foi arrefecida a - 30° C. O funil de adição foi carregado com uma solução de heptan-7- ilmetanol (50 g, 402,6 mmol) de diespiro [2.0.2.1], piridina (35,82 mL, 442,9 mmol) e diclorometano (250 mL, 5 mL/g). A solução amarela clara límpida foi então adicionada gota a gota durante 1,5 hora mantendo a temperatura do recipiente a -30° C. A mistura reacional amarela clara resultante foi deixada aquecer gradualmente até a temperatura de um pote de -5° C e depois continuar a agitar a -5° C durante 1 hora. Uma alíquota foi removida, diluída com hexano que resultou na formação de um precipitado. A suspensão foi filtrada através de um tampão de celite. O filtrado límpido foi concentrado sob pressão reduzida (temperatura do banho de água a 20° C) para proporcionar um óleo amarelo claro. Análise por 1H RMN não indicou nenhum material de partida remanescente. A conclusão da reação foi determinada pelo desaparecimento do dupleto de material inicial a 3,71 ppm e aparecimento de dupleto de produto a 3,49 ppm. A mistura reacional foi vertida em hexano (2000 mL), o que resultou na formação de um precipitado. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e depois filtrada através de um funil Buchner de vidro com uma camada de 20 mm de Celite. O filtrado límpido foi concentrado sob pressão reduzida (temperatura do banho de água a 20°C) para proporcionar um óleo amarelo com alguns precipitados pre-sentes. O óleo foi diluído com hexano, deixado repousar à temperatura ambiente durante 15 min e depois filtrado através de um funil Buchner de vidro com uma camada de 20 mm de celite. O filtrado límpido foi concen-trado sob pressão reduzida (temperatura do banho de água a 20°C) para proporcionar 7-(bromometil)diespiro[2.0.24.13]heptano (70 g, 93%) 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 3,49 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 1,06 - 0,84 (m, 4H), 0,71 (ddd, J = 9,1, 5,1, 4,0 Hz, 2H), 0,54 (dddd, J = 8,6, 4,8, 3,8, 1,0 Hz, 2H) como um óleo amarelo claro (70 g, 0,374 mol, 93% de rendimento). Etapa 7: 2-diespiro [2.0.2.1] heptano-7-ilacetonitrila

[00507] Um frasco de RB com três gargalos de 1000 mL foi equipado com um agitador mecânico, um banho de arrefecimento, usado como contenção secundária, uma sonda de temperatura J-Kem e uma entrada/saída de nitrogênio. O recipiente foi carregado sob uma at-mosfera de nitrogênio com 7-(bromometil)diespiro[2.0.2.1]heptano (35 g, 187,1 mmol) e dimetilsulfóxido (245 mL), o que proporcionou uma solução âmbar límpida. A agitação foi iniciada e a temperatura do reci-piente foi registada a 19° C. O recipiente foi então carregado com cianeto de sódio (11,46 g, 233,8 mmol) adicionado como um sólido em uma porção que resultou em uma solução escura e uma exotermia gradual a 49° C durante 15 min. Após alguns min a temperatura do recipiente começou a diminuir e a mistura continuou a agitar à temperatura ambiente durante à noite (cerca de 15 horas). A mistura reacio- nal escura foi extinta com solução saturada de carbonato de sódio gelada (500 mL) e depois transferida para um funil de separação e parti- cionada com éter dietílico (500 mL). O orgânico foi removido e o meio aquoso residual foi extraído com éter dietílico (2 x 250 mL). O orgânico combinado foi lavado com água (500 mL), seco sobre sulfato de sódio (200 g) e depois filtrado através de um funil de Buchner com frita de vidro. O filtrado âmbar claro foi concentrado sob pressão reduzida (temperatura do banho de água 20° C) para proporcionar 2-diespiro [2.0.2.1]heptan-7-ilacetonitrilo (21 g, 84%) 1H RMN (400 MHz, Cloro- fórmio-d) δ 2,42 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,69 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 1,02 - 0,88 (m, 4H), 0,79 - 0,70 (m, 2H), 0,66 - 0,55 (m, 2H) como um óleo âmbar escuro translúcido (21 g, 0.158 mol, 84% de rendimento). Etapa 8: Ácido 2-diespiro [2.0.2.1] heptan-7-ilacético

[00508] Um frasco de RB com três gargalos de 5000 mL foi equipado com um agitador mecânico, uma manta de aquecimento, uma son- da/controlador de temperatura J-Kem, uma água do condensador de refluxo refrigerado e uma entrada/saída de nitrogênio. O recipiente foi subsequentemente carregado sob uma atmosfera de nitrogênio com 2- diespiro[2.0.2.1]heptano-7-ilacetonitrila (105 g, 788,3 mmol) e álcool etílico (1,05 L), o que proporcionou uma solução âmbar clara. A agitação foi iniciada e a temperatura do recipiente foi registada a 19° C. O recipiente foi então carregado com hidróxido de sódio (525,5 mL de 6 M, 3,153 mol) adicionado em uma porção. A solução âmbar límpida resultante foi aquecida a uma temperatura do recipiente de 70° C e a condição foi mantida durante 24 horas. Após arrefecimento até a tem-peratura ambiente, a mistura reacional foi concentrada para remover o álcool etílico. Diluiu-se a solução aquosa residual com água (500 ml) e depois transferiu-se para um funil de separação e repartiu-se com éter dietílico (250 mL). O orgânico foi removido e o meio aquoso residual foi extraído com éter dietílico (250 mL). O aquoso foi removido e o pH foi ajustado para pH ~ 1 com solução de HCl 6 molar. A solução aquosa resultante foi transferida para um funil de separação e particionada com éter dietílico (500 ml). O orgânico foi removido e o meio aquoso residual foi extraído com éter dietílico (2 x 250 mL). O orgânico combinado foi seco sobre sulfato de sódio (250 g) e depois filtrado através de um funil de Buchner com frita de vidro. O filtrado límpido foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o produto desejado ácido 2-diespiro [2.0.2.1] heptan-7-ilacético (103 g, 86%) 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 2,44 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,67 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 0,91 (ddd, J = 9,0, 5,2, 3,9 Hz, 2H), 0,81 (ddd, J = 8,9, 5,2, 3,9 Hz, 2H), 0,68 (ddd, J = 8,9, 5,2, 3,9 Hz, 2H), 0,50 (dddd, J = 8,9, 5,0, 3,9, 0,9 Hz, 2H). (103 g, 0.676 mol, 86% de rendimento) de um óleo âmbar claro que solidificou em repouso. Etapa 9: 2-diespiro [2.0.2.1] heptano-7-etanol

[00509] Um frasco RB com 3 gargalos de 1000 mL foi equipado com um agitador mecânico, um banho de arrefecimento, um funil de adição, uma sonda de temperatura J-Kem e uma entrada/saída de nitrogênio. O recipiente foi carregado sob uma atmosfera de nitrogênio com hidreto de alumínio e lítio (6,483 g, 170,8 mmol). O recipiente foi então carregado sob uma atmosfera de nitrogênio com tetra- hidrofurano (200 mL). A agitação foi iniciada e a temperatura do recipiente foi registada a 20° C. A mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 0,5 horas para permitir que os grânulos se dissolvessem. A temperatura do recipiente da suspensão cinzenta resultante foi registrada a 24° C. O banho de arrefecimento foi então carregado com gelo/água triturados e a temperatura do recipiente foi baixada para 0° C. O funil de adição foi carregado com uma solução de ácido 2- diespiro[2.0.2.1]heptan-7-ilacético (20 g, 131,4 mmol) em tetra- hidrofurano (60 mL, 3 mL/g) e a solução âmbar clara límpida foi adicio-nada gota a gota mais de 1 hora. Após a adição completa, a temperatura do recipiente da suspensão castanho-acinzentada resultante foi registrada a 5° C. A mistura foi deixada aquecer lentamente até a tem-peratura ambiente e continuou a agitar à temperatura ambiente durante 24 horas. A suspensão foi arrefecida a 0°C com um banho de arre-fecimento com gelo esmagado/água e depois extinta pela adição gota a gota muito lenta de água (6,483 mL), seguida por solução de hidróxido de sódio a 15% em peso (6,483 mL) e depois finalmente com água (19,45 mL). A temperatura do vaso da suspensão branca resultante foi registada a 5° C. A suspensão continuou a agitar a ~ 5° C durante 30 min e depois filtrada através de um funil de Buchner com frita de vidro com uma camada de 20 mm de celite. O resíduo de filtração foi lavado por deslocamento com tetra-hidrofurano (2 x 150 ml) e depois seco sob pressão reduzida durante 15 min. O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio (250 g) e depois filtrado através de um funil de Buchner com frita de vidro. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 2-diespiro [2.0.2.1] heptan-7-etanol (16,7 g, 92%) 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 3,63 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,68 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 0,90 - 0,73 (m, 4H), 0,65 (ddd, J = 8,0, 4,8, 3,5 Hz, 2H), 0,57 - 0,43 (m, 2H) como um óleo âmbar pálido e límpido. O próton RMN indica 5% em peso de tetra-hidrofurano residual (0,95) 17,6 g = 16,7 g (92% de rendimento) Etapa 10: 3-(2-diespiro[2.0.2.1]heptan-7-iletóxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butila

[00510] Um frasco de RB de 3 gargalos com 5000 mL foi equipado com um agitador mecânico, uma manta de aquecimento, um sen- sor/controlador de temperatura J-Kem, um funil de adição, um con- densador de refluxo resfriado com água e uma entrada/saída de ni-trogênio. O recipiente foi carregado sob uma atmosfera de nitrogênio com 5-oxo-1H-pirazol-2-carboxilato de terc-butilao (100 g, 542,9 mmol) e tetra-hidrofurano (1.200 mL) que proporcionaram uma solução amarela pálida límpida. A agitação começou e a temperatura da panela foi registrada a 19° C. O recipiente foi então carregado com 2- diespiro [2.0.2.1] heptan-7-iletanol (82,54 g, 597,2 mmol) adicionado puro em uma porção seguida por trifenilfosfina (156,6 g, 597,1 mmol) adicionado como um sólido em uma porção. A solução amarela clara límpida resultante foi então tratada com azodicarboxilato de di- isopropila (120,8 g, 597,4 mmol) (líquido laranja avermelhado claro) adicionado gota a gota durante 60 min o que resultou em uma exo- termia gradual até 40° C e uma solução âmbar clara límpida. A mistura reacional foi então aquecida a uma temperatura do recipiente de 50°C e o estado foi mantido durante 2 horas quando a análise por LC/MS indicou consumo completo do material de partida. Concentrou-se a mistura reacional âmbar límpida sob pressão reduzida e suspendeu-se o óleo âmbar escuro límpido resultante em tolueno (800 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora, tempo durante o qual precipitou um sólido (óxido de trifenilfosfina). A pasta espessa foi filtrada através de um funil Buchner de vidro e o bolo de filtração foi lavado com tolueno (2 x 500 mL) com vácuo, foi extraído durante mais 30 min. O bolo de filtro sólido esbranquiçado foi consistente por LC/MS para óxido de trifenilfosfina. O filtrado âmbar claro foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar um óleo âmbar pálido límpido (175 g). O material foi purificado por cromatografia "rápida" em sílica-gel eluindo com um gradiente de 100% de hexano a 20% de acetato de etila em hexano, coletando frações de 50 ml. O produto elui cerca de 5% de acetato de etila em hexano. As frações desejadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 3-(2-diespiro[2.0.2.1] heptan-7-iletóxi)pirazol-1- carboxilato de terc-butila (124 g, 75%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,77 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,55 (s, 9H), 1,43 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 0,88 - 0,77 (m, 4H), 0,67 - 0,60 (m, 2H), 0,52 - 0,45 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 304,17868, encontrado 305,0 (M +1) +; Tempo de retenção: 2,18 min como um óleo amarelo pálido límpido (124 g, 0,407 mol, 75% de rendimento) que solidificou após repouso. Etapa 11: 3- (2-diespiro [2.0.2.1] heptan-7-iletoxi) -1H-pirazol

[00511] Um balão RB de 3 gargalos de 5000 mL foi equipado com um agitador mecânico, uma manta de aquecimento, uma son- da/controlador de temperatura J-Kem, um condensador de refluxo arrefecido a água, um funil de adição e uma entrada/saída de nitrogênio. O recipiente foi carregado sob uma atmosfera de nitrogênio com 3-(2- diespiro[2.0.2.1]heptan-7-iletóxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butila (123 g, 404,1 mmol), diclorometano (492 mL) e álcool metílico. (492 mL) que proporcionou uma solução amarela pálida límpida. A agitação foi iniciada e a temperatura do recipiente foi registada a 19° C. O funil de adição foi carregado com cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (303 mL de 4 M, 1,212 mol), que foi subsequentemente adicionado gota a gota durante 2 horas, o que resultou em uma exotermia gradual até 30° C. A solução amarela pálida límpida resultante foi aquecida até uma temperatura do recipiente de 45° C e a condição foi mantida durante 1 hora quando a análise por LC/MS indicou a conclusão da reação. A mistura reacional foi deixada arrefecer até a temperatura ambiente e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo sólido branco remanescente foi dissolvido em éter metil-terc-butílico (984 mL) e depois transferido para um funil separador e particionado com hidróxido de sódio gelado (606 mL de 2 M, 1,212 mol). O orgânico foi removido e o meio aquoso residual foi extraído com éter metílico de terc-butila (2 x 250 mL). O orgânico combinado foi lavado com solução saturada de cloreto de sódio (2 x 100 mL), seco sobre sulfato de sódio (150 g) e depois filtrado através de um funil Buchner de vidro. O filtrado amarelo pálido claro foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 3-(2-diespiro[2.0.2.1]heptan-7-iletóxi)-1H-pirazol (77 g, 93%) ESI-MS m/z calc. 204,1267, encontrado 205,1 (M +1) +; Tempo de retenção: 1,53 min como um óleo amarelo claro límpido (77 g, 0,377 mol, 93% de rendimento). Etapa 12: 2-Cloro-6-[3-(2-diespiro[2.0.2.1]-heptan-7-iletóxi)pirazol-1- il]piridina-3-carboxilato de etil

[00512] Um balão de RB de 3 gargalos de 5000 mL foi equipado com um agitador mecânico, um banho de arrefecimento usado como contenção secundária, uma sonda de temperatura J-Kem, um condensador de refluxo arrefecido a água, um funil de adição e uma entra- da/saída de nitrogênio. O recipiente foi carregado sob uma atmosfera de nitrogênio com 3-(2-diespiro[2.0.2.1]heptan-7-iletóxi)-1H-pirazol (64,98 g, 318,1 mmol) e N,N-dimetilformamida (840 mL) que proporcionou uma solução amarela pálida límpida. A agitação foi iniciada e a temperatura do recipiente foi registada a 17° C. O recipiente foi então carregado com 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de etil (70 g, 318,1 mmol) adicionado como um sólido em uma porção. A solução amarela pálida límpida resultante foi então tratada com carbonato de potássio (57,15 g, 413,5 mmol) adicionado como um sólido em uma porção seguido por 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (5,353 g, 47,72 mmol) adicio- nado como um sólido em uma porção. A suspensão amarela pálida resultante foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 24 horas.

[00513] Após 24 horas, um balão de RB com três gargalos de 5000 mL foi equipado com um agitador mecânico, um banho de resfriamento usado como contenção secundária, uma sonda de temperatura J-Kem e um funil de adição. O recipiente foi carregado com água gelada (2,800 L) e a agitação foi iniciada. A temperatura do vaso foi registada a 5° C. O funil de adição foi carregado com a mistura reacional, a qual foi subsequentemente adicionada durante 1 hora resultando em formação de um precipitado e uma exotermia a 15° C. A suspensão resultante continuou a agitar a 15° C durante 30 min e depois foi filtrada através de um funil de Buchner com frita de vidro. O bolo de filtração foi lavado com água (3 x 500 mL) e depois seco sob pressão reduzida no funil de Buchner durante 2 horas. O material foi depois seco sob vácuo durante a noite para proporcionar (137 g) um solido branco sujo como o produto bruto. O material foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (15: 1) em um funil Buchner de vidro frita eluindo com um gradiente de 100% hexano a 10% de acetato de etila em hexano, coletando frações de 1000 mL. As frações desejadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 2-cloro-6- [3-(2-diespiro[2.0.2.1]-heptan-7-iletóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de etil (121 g, 98%) ESI-MS m/z calc. 387,13498, encontrado 388,1 (M +1) +; Tempo de retenção: 3,57 min como um sólido branco. Etapa 13: Ácido 2-cloro-6-[3-(2-diespiro[2.0.2.1]-heptan-7- iletóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico

[00514] Um frasco de RB de 3 gargalos com 5000 mL foi equipado com um agitador mecânico, uma manta de aquecimento, um sen- sor/controlador de temperatura J-Kem, um funil de adição, um conden-sador de refluxo resfriado com água e uma entrada/saída de nitrogênio. O recipiente foi carregado sob uma atmosfera de nitrogênio com 2- cloro-6-[3-(2-diespiro[2.0.2.1]heptan-7-iletóxi)pirazol-1-il]piridina-3- carboxilato de etil (155 g, 399,6 mmol), tetra-hidrofurano (1.240 mL) e álcool metílico (1.240 mL) que proporcionaram uma solução de âmbar pálido límpido. A agitação foi iniciada e a temperatura do recipiente foi registada a 19° C. O funil de adição foi carregado com hidróxido de sódio (399,6 mL de 2 M, 799,2 mmol) que foi subsequentemente adicionado ao longo de 15 min, o que resultou em uma exotermia gradual até 27° C. A mistura reacional âmbar clara límpida foi aquecida a uma temperatura do recipiente de 40°C durante 30 min. A análise por LC/MS indicou consumo completo do material de partida. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte do solvente orgânico. A suspensão aquosa restante foi ainda diluída com água (1000 mL). O pH foi então ajustado para pH ~ 1 com solução de HCl 2 M gelada. A pasta muito espessa resultante foi filtrada a vácuo através de um funil Buchner de frita de vidro. O bolo de filtração foi lavado por deslocamento com água (2 x 250 mL) e depois seco sob pressão reduzida durante 45 min. O material foi dissolvido em diclorometano (1000 mL) e transferido para um funil de separação e particionado com solução saturada de cloreto de sódio (250 mL). O orgânico foi removido e seco sobre sulfato de sódio (250 g) e depois filtrado através de um funil de Buchner com frita de vidro. O filtrado límpido foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer ácido 2- cloro-6-[3-(2-diespiro[2.0.2.1]heptan-7-iletóxi)pirazol-1-il]piridina-3- carboxílico (143 g, 97%) ESI-MS m/z calc. 359,10367, encontrado 360,1 (M +1) +; Tempo de retenção: 2,97 min de um sólido branco. A análise por HPLC indicou 97,12% de área Rendimento real: 0,9712 (143) = 138,9 g (96% de rendimento) Recristalização de ácido 2-cloro-6-[3-(2-diespiro[2.0.2.1]-heptan-7- iletóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico

[00515] Ácido 2-cloro-6-[3-(2-diespiro[2.0.2.1]-heptan-7- iletóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (143 g, 397,4 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1000 mL) que forneceu uma solução amarela pálida límpida. A solução foi filtrada sob vácuo através de um funil Buchner com papel Whatman para remover quaisquer impurezas sólidas. A solução transparente de diclorometano foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um sólido branco. O sólido foi então concentrado sob pressão reduzida a partir de tolueno (1000 mL). O sólido resultante foi novamente concentrado sob pressão reduzida a partir de tolueno (1000 mL), o que proporcionou um sólido branco. Um balão de RB de 3 gargalos com 5000 mL foi equipado com um agitador mecânico, uma manta de aquecimento, um sensor/controlador de temperatura J-Kem, um funil de adição, um condensador de refluxo resfriado com água e uma entrada/saída de nitrogênio. O recipiente foi carregado sob uma atmosfera de nitrogênio com ácido 2-cloro-6-[3-(2- diespiro[2.0.2.1]-heptan-7-iletóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (143 g, 0,3974 mol) e tolueno (1430 mL) (10 mL/g) que proporcionaram uma suspensão branca. Iniciou-se a agitação (rotação lenta) e aqueceu-se a temperatura do recipiente até (110° C) ao refluxo, o que proporcionou uma solução amarela pálida ligeiramente turva. A solução foi mantida a refluxo durante 15 min e depois deixada arrefecer muito lentamente até a temperatura ambiente. O processo de resfriamento de 110° C até a temperatura ambiente foi feito em um período de 6 horas. Um sólido começou a se formar quando a temperatura do vaso foi registrada a 90° C. O material foi coletado por filtração a vácuo em um funil de Buchner com papel Whatman. O bolo de filtração foi lavado com tolueno (125 mL) e depois foi puxado no funil de Buchner durante 1 hora para proporcionar ácido 2-cloro-6-[3-(2-diespiro[2.0.2.1]heptan- 7-iletóxi) pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (113 g, 79%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,59 (s, 1H), 8,56 - 8,33 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,82 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 0,95 - 0,75 (m, 4H), 0,72 - 0,58 (m, 2H), 0,60 - 0,44 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 359,10367, encontrado 360,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,98 min (113 g, 0,314 mol, 79% de recuperação) de um sólido branco. A análise por HPLC indicou 99,45% de área. Etapa 14: 2-Cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(2-diespiro [2.0.2.1]heptan-7-iletóxi)pirazol-1-il]piridina 3-carboxamida

[00516] Ácido 2-cloro-6-[3-(2-diespiro[2.0.2.1]heptan-7- iletóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (20 mg, 0,05559 mmol) e car- bonil di-imidazole (13,52 mg, 0,08338 mmol) foram combinados em THF (260 μL) e agitados temperatura ambiente durante uma hora. Adicionou-se 1,3-dimetilpirazol-4-sulfonamida (97,4 mg, 0,5559 mmol) seguida por DBU (42,34 mg, 0,2781 mmol) e agitou-se a mistura reacio- nal durante mais três horas. A mistura reacional foi diluída com ácido cítrico 1 M e extraída duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados para dar 2-cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il) sul- fonil-6-[3-(2-diespiro[2.0.2,1]heptan-7-iletóxi)pirazol-1-il]piridina-3- carboxamida (28,74 mg, 100%) ESI-MS m/z calc. 516,13464, encontrado 517,0 (M +1) +; Tempo de retenção: 0,77 min como um sólido branco, que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação. Etapa 15: N- (1,3-Dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(2-diespiro[2.0.2.1] heptan-7-iletóxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida 2-Cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(2-diespiro[2.0.2.1] hep- tan-7-iletóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (28,74 mg, 0,05559 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal de cloridrato) (81,79 mg, 0,5465 mmol), três peneiras moleculares angstrom (1 grânulo) e carbonato de potássio (150,1 mg, 1,086 mmol) foram combinados em DMSO (492,6 μL) e aquecidos a 165°C durante 16 horas. A mistura reacional bruta foi arrefecida a temperatura ambiente, filtrada e depois foi purificada diretamente por cromatografia preparativa de fase reversa utilizando uma coluna C18 e método HPLC 50-99 (acetonitril - (água + 5 mmol HCl)) durante 15 min para proporcionar um sólido branco de N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(2-diespiro[2.0.2.1]- heptan-7-iletóxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (13 mg, 39%) ESI-MS m/z calc. 593,27844, encontrado 594,2 (M +1) +; Tempo de retenção: 2,38 min. Síntese de 6-[3-[(2,2-Difluoro-1-metil-ciclopropil)metóxi]pirazol-1-il]-N- (1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-[(4 S )-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina- 3-carboxamida (Composto 24) Etapa 1: 3-[(2,2-Difluoro-1-metil-ciclopropil)metóxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butila

[00517] 3-Hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butila (1,00 g, 5,429 mmol), (2,2-difluoro-1-metil-ciclopropil) metanol (aproximadamente 729,3 mg, 5,972 mmol), e trifenilfosfina (aproximadamente 1,994 g, 1,761 mL, 7,601 mmol) foram combinados e dissolvidos em THF (10 mL). A solução resultante foi arrefecida a 0° C, e DIAD (aproximadamente 1,537 g, 1,472 mL, 7,601 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e foi agitada durante à noite. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo remanescente foi dissolvido em acetato de etila (50 mL) e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 50 mL) e salmoura (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica- gel eluindo com um gradiente de 0-25% de EtOAc/hexano em uma coluna de 80 gramas de sílica-gel. Foi obtido 3-[(2,2-difluoro-1-metil- ciclopropil)metóxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butila (1,27 g, 75%) como um óleo incolor límpido. ESI-MS m/z calc. 288,12854, encontrado 289,2 (M +1) +; Tempo de retenção: 1,75 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,32 (dt, J = 10,8, 2,4 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 1,66 (dt, J = 11,4, 7,8 Hz, 1H), 1,55 (s, 9H), 1,39 (dt, J = 10,2, 7,5 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 2,3 Hz, 3H). Etapa 2: 3-[(2,2-Difluoro-1-metil-ciclopropil) metóxi]-1 H-pirazol

[00518] Dissolveu-se 3-[(2,2-difluoro-1-metil-ciclopropil)metóxi] pira- zol-1-carboxilato de terc-butila (1,27 g, 4,405 mmol) em 1,2- dimetoxietano (15,88 mL). Adicionou-se uma solução de carbonato de sódio (aproximadamente 750,7 mg, 7,083 mmol) em água (4,762 mL). O frasco reacional foi selado e aquecido durante a noite a 90°C e, depois, a 100°C durante um dia. A mistura reacional foi arrefecida a temperatura ambiente e diluída com água (50 mL) e acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O produto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de 0-100% EtOAc/hexano em uma coluna de 80 gramas de sílica-gel. Foi obtido 3-[(2,2-difluoro-1-metil- ciclopropil)metóxi]-1H-pirazol (490 mg, 59%) como um óleo ligeiramente amarelo límpido. ESI-MS m/z calc. 188,07613, encontrado 189,0 (M +1) +; Tempo de retenção: 1,01 min. Etapa 3: 2-Cloro-6-[3-[(2,2-difluoro-1-metil-ciclopropil)metóxi]pirazol-1- il]piridina-3-carboxilato de etil

[00519] 3-[(2,2-Difluoro-1-metil-ciclopropil)metóxi]-1H-pirazol (490 mg, 2,604 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL). Adicionou-se 2,6- dicloropiridina-3-carboxilato de etil (aproximadamente 573,0 mg, 2,604 mmol) seguido por 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano (aproximadamente 58,42 mg, 0,5208 mmol) e carbonato de potássio finamente triturado (aproximadamente 539,8 mg, 3,906 mmol). A mistura reacional foi dei-xada agitar durante à noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com solução salina (1x 75 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentra- das sob pressão reduzida. O produto em bruto foi isolado por cromato- grafia em coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de 0-20% de EtOAc/hexano em uma coluna de 40 gramas de sílica-gel. Foi obtido 2-cloro-6-[3-[(2,2-difluoro-1-metil-ciclopropil)metóxi]pirazol-1-il]piridina- 3-carboxilato de etil (797 mg, 82%) como um sólido branco 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (dd, J = 2,8, 0,9 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 2,9, 0,9 Hz, 1H), 4,44 - 4,37 (m, 1H), 4,37 - 4,31 (m, 2H), 4,17 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,67 (q, J = 8,9 Hz, 1H), 1,42 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 1,38 - 1,30 (m, 6H). ESI-MS m/z calc. 371,08484, encontrado 372,0 (M +1) +; Tempo de retenção: 2,09 min. Etapa 4: Ácido 2-cloro-6-[3-[(2,2-difluoro-1-metil-ciclopropil)metóxi] pi- razol-1-il]piridina-3-carboxílico

[00520] Uma solução de hidróxido de sódio (aproximadamente 428,8 mg, 10,72 mmol) em água (3,985 mL) foi adicionada a uma solução de 2-cloro-6- [3 - [(2,2- difluoro-1-metil-ciclopropil) metoxietil] pi- razol-1-il] piridina-3-carboxilato (797 mg, 2,144 mmol) em isopropanol (3,985 mL) com agitação a 90°C. A mistura reacional foi deixada a agitar a 85°C durante 30 min. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com EtOAc (50 mL) e extraída com NaOH aquoso (1 N, 2 x 50 mL). As camadas aquosas foram combinadas, arrefecidas a 0° C e acidificadas para pH 1 com a adição de 6 N HCl. Os sólidos foram coletados por filtração. Os sólidos obtidos da camada aquosa foram dissolvidos em EtOAc e adicionados à camada orgânica. Foi então seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Foi obtido ácido 2-cloro-6-[3-[(2,2-difluoro-1- metil-ciclopropil)metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (950 mg, 129%) como um sólido branco. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,37 (dt, J = 10,8, 2,3 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,64 (dd, J = 10,4, 7,9 Hz, 1H), 1,40 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 2,1 Hz, 3H). ESI-MS m/z calc. 343,05353, encontrado 344,2 (M +1) +; Tempo de retenção: 0,63 min. Etapa 5: 2-Cloro-6-[3-[(2,2-difluoro-1-metil-ciclopropil)metóxi]pirazol-1- il]-N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-piridina-3-carboxamida

[00521] Adicionou-se carbonil di-imidazol (aproximadamente 28,31 mg, 0,1746 mmol) a uma solução de ácido 2-cloro-6-[3-[(2,2-difluoro-1- metil-ciclopropil)metóxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (50 mg, 0,1455 mmol) em THF (2 mL). A solução foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se 1,5-dimetilpirazol-4- sulfonamida (aproximadamente 33,15 mg, 0,1891 mmol) seguido de DBU (aproximadamente 26,58 mg, 26,11 μL, 0,1746 mmol). A mistura reacional final foi então deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo re-manescente foi diluído com acetato de etila (2 mL) e lavado com ácido cítrico aquoso (1 M, 2 x 2 mL) e salmoura (1 x 2 mL). As camadas or-gânicas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação posterior. 2-Cloro-6-[3-[(2,2-difluoro-1-metil-ciclopropil)metóxi] pirazol-1-il]-N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-piridina-3-carboxamida (61 mg, 83,70%) foi obtida. ESI-MS m/z calc. 500,0845, encontrado 501,0 (M +1) +; Tempo de retenção: 1,67 min. Etapa 6: 6-[3-[(2,2-Difluoro-1-metil-ciclopropil)metóxi]pirazol-1-il]-N- (1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina- 3-carboxamida

[00522] 2-Cloro-6-[3-[(2,2-difluoro-1-metil-ciclopropil)metóxi]pirazol-1- il]-N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-piridina-3-carboxamida (61 mg, 0,1218 mmol) foi dissolvida em DMSO (2 mL). Adicionou-se (4S)-2,2,4- trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (aproximadamente 54,69 mg, 0,3654 mmol) seguido de carbonato de potássio finamente moído (aproximada-mente 101,0 mg, 0,7308 mmol). O frasco reacional foi selado e deixado em agitação durante a noite a 130°C. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada com ácido cítrico aquoso (1 N, 2 x 50 mL) e salmoura (1 x 50 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produ-to foi isolado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de 0-5% de MeOH/DCM em uma coluna de 24 grama de sílica- gel para dar 6-[3-[(2,2-difluoro-1-metil-ciclopropil) metóxi]pirazol-1-il]-N- (1,5-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (20,3 mg, 28,85%) ESI-MS m/z calc. 577,2283, encontrado 578,5 (M +1) +; Tempo de retenção: 1,99 min. Síntese de N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[3,3,3-trifluoro-2- (hidroximetil)-2-metil-propóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin- 1-il]piridina-3-carboxamida (Composto 45) Etapa 1: 2-(trifluorometil)propanodioato de dimetila

[00523] Dissolveu-se 2-[difluoro(metóxi)metil]-1,1,1,3,3,3- hexafluoro-propano (4,64 g, 19,99 mmol) em DMF anidra (4 mL) e ar-refeceu-se em um banho de gelo. Adicionou-se trietilamina (5,6 mL, 40,18 mmol) gota a gota por seringa, seguida de adição gota a gota de metanol (4 mL, 98,75 mmol) e continuou-se a agitação a 0° C durante 90 min. A mistura reacional foi vertida para um funil de separação com 70 mL de água e a camada orgânica resultante foi separada. A camada aquosa foi ainda extraída 2 x 40 mL de éter dietílico, e os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. Ácido sulfúrico (0,5 mL, 9,380 mmol) foi então adicionado ao óleo resultante e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi então vertida em 40 mL de água gelada e extraída com 3 x 20 mL de éter dietílico. Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O material em bruto foi então purificado por cromatografia em sílica utilizando um gradiente de 0-90% de acetato de etila em hexanos para dar um óleo incolor, com algum solvente remanescente, mas utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 2-(trifluorometil)propanodioato de dimetila (1,79 g, 45%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 5,39 (q, J = 8,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 6H). Etapa 2: 2-metil-2-(trifluorometil)propanodioato de dimetila

[00524] Foi combinado 2-(trifluorometil)propanodioato de dimetila (1,79 g, 8,945 mmol) e iodometano (640 μL, 10,28 mmol) em diglima (18 mL) e foi adicionado fluoreto de césio (4,1 g, 26,99 mmol) em uma porção. A mistura reacional foi então agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Após este tempo a mistura reacional foi diluída com 100 mL de água e 100 mL de éter dietílico e os orgânicos foram separados. A camada aquosa foi extraída com 50 mL adicionais de éter dietílico e os orgânicos foram combinados e lavados com 50 mL de água, depois com salmoura e secos sobre sulfato de sódio. Após filtração, a mistura reacional foi concentrada para dar 6 g de um óleo bruto. O material bruto foi submetido a cromatografia de coluna em sílica utilizando um gradiente de acetato de etila 0 a 100% em hexanos. As frações foram combinadas e concentradas. O óleo resultante foi então diluído com 250 mL de éter dietílico e lavado com 10 x 50 mL de água e 1 x 50 mL de salmoura para remover o diglima que permaneceu após a cromato- grafia. Os orgânicos foram concentrados e secos sobre sulfato de sódio para dar um óleo ligeiramente amarelo (restando alguns solventes residuais). O material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 2-metil-2- (trifluorometil)propanodioato de dimetil (880 mg, 46%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 3,79 (s, 6H), 1,65 (q, J = 0,8 Hz, 3H). Etapa 3: 2-metil-2-(trifluorometil)propano-1,3-diol

[00525] Foi adicionado 2-metil-2-(trifluorometil)propanodioato de dimetila (880 mg, 4,109 mmol), dissolvido em THF anidro (8,218 mL), gota a gota a uma solução de hidreto de alumínio e lítio (8 mL de 2 M, 16,00 mmol) (em THF) a 0° C. Após 20 min, a mistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante mais 5 horas. A mistura reacional foi então novamente arrefecida a 0° C e cuidadosamente extinta com 2 mL de água e 2 mL de 1M NaOH. Após agitação durante 20 min à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com éter dietílico, filtrada através de celite, depois completamente seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Este material bruto foi então purificado por cromatografia em sílica-gel usando um gradiente de 0-100% de acetato de etila em hexanos, dando um sólido incolor. 2-metil-2-(trifluorometil)propano-1,3-diol (280 mg, 43%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 4.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 4H), 0.97 (d, J = 0.7 Hz, 3H). Etapa 4: 3-[3,3,3-trifluoro-2-(hidroximetil)-2-metil-propóxi]pirazol-1- carboxilato de terc-butila

[00526] 2-Metil-2-(trifluorometil)propano-1,3-diol(278 mg, 1,758 mmol), 3-hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butila (324 mg, 1,759 mmol) e PPh3 (507 mg, 1,933 mmol) foram dissolvidos em THF (11,72 mL) e arrefecidos a 0° C em um banho de gelo. DIAD (358 μL, 1,848 mmol) foi adicionado gota a gota através de uma seringa e a mistura reacional foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente e foi agitada durante 16 h. UPLC/LCMS mostrou uma conversão muito baixa para o produto desejado e a temperatura da reação foi aumentada para 60° C. A conversão para o produto aumentou, depois parou após 7 horas. A reação foi removida do calor e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo restante foi então dissolvido em 60 mL de acetato de etila e lavado com 50 mL de 1N NaOH. A camada aquosa foi adicionalmente extraída com 2x40 mL de acetato de etilaila, e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O material em bruto foi então purificado por cromatografia em sílica-gel, empregando um gradiente de 0-100% de acetato de etila em hexanos. As frações puras foram combinadas e concentradas para dar 3-[3,3,3-trifluoro-2-(hidroximetil)-2-metil- propóxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butila (115 mg, 20%) ESI-MS m/z calc. 324,1297, encontrado 325,3 (M +1) +; Tempo de retenção: 0,58 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,11 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,22 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,34 - 4,19 (m, 2H), 3,65 (dd, J = 11,2, 5,7 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 11,2, 5,6 Hz, 1H), 1,55 (s, 9H), 1,14 (s, 3H). Etapa 5: 3-[2-[[terc-butil(difenil)silil]oximetil]-3,3,3-trifluoro-2-metil- propóxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butila

[00527] 3-[3,3,3-Trifluoro-2-(hidroximetil)-2-metil-propóxi]pirazol-1- carboxilatodeterc-butil (113 mg, 0,3484 mmol) e imidazol (47 mg, 0,6904 mmol) foram dissolvidos em DMF (696,8 μL) e arrefecida em um banho de gelo. Adicionou-se então terc-butil-cloro-difenil-silano (110 μL, 0,4230 mmol) em uma única porção e após 15 min o banho de gelo foi removido e a mistura reacional foi deixada a agitar 16 ho- ras temperatura ambiente. Foram adicionados 2 mL de cloreto de amônio aquoso saturado e a reação foi agitada durante 10 min, depois diluída adicionalmente com éter dietílico (50 mL) e cloreto de amônio saturado adicional (10 mL) e água (30 mL). As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída mais duas vezes com éter, depois os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando um gradiente de 0-20% de acetato de etila em hexanos, para dar um óleo incolor, (impureza não identificada presente, mas utilizada na etapa seguinte sem purificação adicional) 3-[2-[[terc-butil(difenil)silil]oximetil]-3,3,3- trifluoro-2-metil-propóxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butila (195 mg, 99%). ESI-MS m/z calc. 562,2475, encontrado 563,4 (M +1) +; Tempo de retenção: 0,97 min Etapa 6: terc-butil-difenil- [3,3,3- trifluoro-2-metil-2- (1H-pirazol-3- iloximetil) propóxi] silano

[00528] 3-[2-[[terc-butil(difenil)silil]oximetil]-3,3,3-trifluoro-2-metil- propóxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butila (195 mg, 0,3465 mmol) foi dissolvido em DCM (4,062 mL) com TFA (350 μL, 4,543 mmol) e a reação foi agitada temperatura ambiente durante 60 min. Hexanos (1 mL) foram adicionados e a reação foi evaporada. O óleo resultante foi particionado entre acetato de etila (10 mL) e uma solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL). Os orgânicos foram separados e a camada aquosa foi extraída com mais 2x10 mL de acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para dar um óleo incolor (com uma impureza não identificada presente, mas usado na etapa seguinte sem purificação adicional) terc-butil-difenil-[3,3,3-trifluoro-2- metil-2- (1H-pirazol-3-iloximetil)propóxi]silano (159 mg, 99%) ESIMS m/z calc. 462,19504, encontrado 463,4 (M +1) +; Tempo de retenção: 0,86 min. Etapa 7: 6-[3-[2-[[terc-butil(difenil)silil]oximetil]-3,3,3-trifluoro-2- metilpropóxi]pirazol-1-il]-2-cloro-piridina-3-carboxilato de terc-butila

[00529] Um frasco purgado com nitrogênio foi carregado com terc-butil-difenil-[3,3,3-trifluoro-2-metil-2-(1H-pirazol-3- iloximetil)propóxi] silano (159 mg, 0,3437 mmol), 2,6-dicloropiridina- 3-carboxilato de terc-butila (110 mg, 0,4434 mmol), K2CO3 (76 mg, 0,5499 mmol) (moído na hora em um almofariz) e DMF anidra (572,8 μL). DABCO (7 mg, 0,06240 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (50 mL) e água (50 mL) e as duas fases foram separadas. A fase aquosa foi ainda extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução salina e secos sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material foi submetido a cromatografia rápida em sílica-gel utilizando um gradiente de acetato de etila (0-5%) em hexanos. As frações puras foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para proporcionar 6-[3-[2-[[terc-butil(difenil)silil] oximetil]-3,3,3-trifluoro-2- metil-propóxi]pirazol-1-il]-2-cloro-piridina-3-carboxilato de terc-butila (170 mg, 73%) ESI-MS m/z calc. 673,23505, encontrado 674,5 (M +1) +; Tempo de retenção: 0,87 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 8,1, 1,8 Hz, 4H), 7,50 - 7,40 (m, 6H), 6,25 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,57 (s, 9H), 1,23 (s, 3H), 0,96 (s, 9H). Etapa 8: Ácido 6-[3-[2-[[terc-butil(difenil)silil]oximetil]-3,3,3-trifluoro- 2-metilpropóxi]pirazol-1-il]-2-cloro-piridina-3-carboxílico

[00530] 6-[3-[2-[[terc-butil(difenil)silil]oximetil]-3,3,3-trifluoro-2- metil-propóxi]pirazol-1-il]-2-cloro-piridina-3-carboxilato de terc-butila (170 mg, 0,2521 mmol) e TFA (450 μL, 5,841 mmol) foram combinados em diclorometano (1,703 mL) e agitados temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi evaporada. Hexanos foram adicionados e a mistura foi evaporada novamente para dar um sólido branco de ácido 6-[3-[2-[[terc-butil(difenil)silil]oximetil]-3,3,3-trifluoro-2-metil- propóxi]pirazol-1-il] -2-cloro-piridina-3-carboxílico (117 mg, 75%) ESI-MS m/z calc. 617,1724, encontrado 618,5 (M +1)+; Tempo de retenção: 0,63 min. Etapa 9: 6-[3-[2-[[terc-butil(difenil)silil]oximetil]-3,3,3-trifluoro-2- metilpropóxi]pirazol-1-il]-2-cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil- piridina-3-carboxamida

[00531] Ácido 6-[3-[2-[[terc-butil(difenil)silil]oximetil]-3,3,3-trifluoro-2- metilpropóxi]pirazol-1-il]-2-cloro-piridina-3-carboxílico (40 mg, 0,06471 mmol) e CDI (14 mg, 0,08634 mmol) foram combinados em THF (200 μL) e agitados temperatura ambiente durante 2 horas. 1,3- dimetilpirazol-4-sulfonamida (14 mg, 0,07990 mmol) foi adicionado seguido por DBU (13 μL, 0,08693 mmol) e a reação foi agitada por mais 2 h temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com 10 mL de ácido cítrico a 1 M e extraída com 3 x 10 mL de acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com água, solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados para obter um sólido branco, que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação (algum material inicial restante). 6-[3-[2-[[terc-butil(difenil)silil]oximetil]-3,3,3-trifluoro -2-metilpropóxi]pirazol-1-il]-2-cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il) sulfonil- piridina-3-carboxamida (48 mg, 96%) ESI-MS m/z calc. 774,2034, encontrado 775,5 (M +1)+; Tempo de retenção: 0,6 min Etapa 10: N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[3,3,3-trifluoro-2- (hidroximetil)-2-metil-propóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin- 1-il]piridina-3-carboxamida

[00532] 6-[3-[2-[[terc-Butil(difenil)silil]oximetil]-3,3,3-trifluoro-2- metilpropóxi]pirazol-1-il]-2-cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4- il)sulfonilpiridina-3-carboxamida (48 mg, 0,06191 mmol), (4S) -2,2,4- trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (56 mg, 0,3742 mmol) e carbonato de potássio (103 mg, 0,7453 mmol) foram combinados em DMSO (154,8 μL) e aquecidos a 130°C durante 9 horas. A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e diluída com 15 mL de ácido cítrico 1 M e 20 mL de acetato de etila. As camadas aquosa e orgânica foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes adicionais com 15 mL de acetato de etila. Os orgânicos foram combinados, lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. A mistura reacional foi a purificada por cromatografia em sílica-gel (eluindo com 0-10% de metanol em DCM), e uma porção do produto que tinha dessililado sob as condições reacionais foi isolada. Este material foi adicionalmente purificado por meio de modificador HCl de prep. HPLC (1-99ACN), para dar, após a extração com acetato de etila e concentração sob pressão reduzida, N-(1,3- dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-[3,3,3-trifluoro-2-(hidroximetil)-2-metil- propóxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il] piridina-3- carboxamida (8 mg, 21%) ESI-MS m/z calc. 613,22943, encontrado 614,4 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,81 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,36 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 2,71 - 2,62 (m, 1H), 8,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,27 - 5,18 (m, 1H), 4,38 - 4,25 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,67 (dd, J = 11,1, 5,7 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 11,2, 5,6 Hz, 1H), 2,41 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,87 (dd, J = 12,0, 5,6 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 11,3 Hz, 6H), 1,43 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 1,16 (s, 3H), 0,81 (d, J = 6,2 Hz, 3H). N-((1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil)-2-((S)-2,2-dimetil-4-(metil-d3) pirrolidin-1-il-3,3-d2)-6-(3-(3,3,3-trifluoro-2-(hidroximetil)-2- metilpropóxi)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida (Composto 4)

[00533] 6-[3-[2-[[terc-Butil(difenil)silil]oximetil]-3,3,3-trifluoro-2- metilpropóxi]pirazol-1-il]-2-cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonilpiridina-3- carboxamida (900 mg, 1,16 mmol), (4S)-3,3-dideutério-2,2-dimetil-4- (trideuteriometil)pirrolidina (sal cloridrato) (1,8 g, 12 mmol) e carbonato de potássio (3,2 g, 23 mmol) foram combinados em DMSO (3 mL) e dimeto- xietano (0,5 mL) e aquecidos a 130°C durante 2 dias. A reação foi arrefe- cida até a temperatura ambiente e diluída com 20 mL de ácido cítrico 1 M e 40 mL de acetato de etila. As camadas aquosa e orgânica foram sepa-radas e a camada aquosa foi extraída duas vezes adicionais com 50 mL de acetato de etila. Os orgânicos foram combinados, lavados com solu-ção salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. A mistura reaci- onal foi purificada por cromatografia em sílica-gel para dar o álcool livre N-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-2-((S)-2,2-dimetil-4-(metil- d3)pirrolidin-1-il-3,3-d2)-6-(3-(3,3,3-trifluoro-2-(hidroximetil)-2- metilpropóxi)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida (0,7 g, 98%) ESI-MS m/z calc. 618,26, encontrado 619,7 (M +1)+; Tempo de retenção: 5,06 min (17 min). Síntese de N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(norboman-7-ilmetóxi) pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina-1-il]piridina-3-carboxamida (Composto 52) Etapas 1-3: 3-(7-biciclo[2.2.1]hept-2-enilmetóxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butila Etapa 1: biciclo[2.2.1]hept-2-eno-7-carbaldeído

[00534] 7-bromobiciclo[2.2.1]hept-2-eno (400 mg, 2,311 mmol) e magnésio (67 mg, 2,757 mmol) (superfície riscada) foram combinados em um frasco em éter dietílico anidro (4 mL) e aquecidos para 40° C durante 2 horas, altura em que o magnésio foi principalmente, mas não completamente consumido. Arrefeceu-se então a mistura reacional a 0°C e adicionou-se, gota a gota, DMF (220 μL, 2,841 mmol), resultando na formação de um precipitado branco sólido. A mistura reacional foi devolvida a 40°C durante mais 2 horas, depois arrefecida a temperatura ambiente e extinta com 3 mL de 0,1 M de HCl. Depois de diluir com 25 mL de água e 25 mL de éter dietílico, separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com mais 3 x 20 mL de éter dietíli- co. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre sulfato de sódio, depois parcialmente concentrados a um volume inferior a 1 mL, depois utilizados na etapa seguinte sem isolamento. Etapa 2: 7-biciclo[2.2.1]hept-2-enilmetanol

[00535] A mistura da etapa anterior foi diluída com metanol (3 mL) e arrefecida a 0°C em um banho de gelo. Foi adicionado boro-hidreto de sódio (262 mg, 6,925 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas, durante as quais o gelo fundiu principalmente. A mistura reacio- nal foi extinta com 3 mL de cloreto de amônio saturado, depois diluída com 20 mL de água e 20 mL de acetato de etila. Os orgânicos foram separados e a camada aquosa foi extraída em um 4x 20 mL de acetato de etila adicional. Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, e secos sobre sulfato de sódio, então concentrados a um óleo. O resultado bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3:

[00536] O material em bruto da etapa 2 foi combinado com PPh3 (606 mg, 2,310 mmol) e 3-hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butila (426 mg, 2,313 mmol) em THF (6 mL), depois arrefecido a 0°C, em que ponto DIAD (448 μL, 2,313 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 30 min a mistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A temperatura da reação foi então aumentada para 50° C durante 1 hora, mas pareceu tornar-se rapidamente mais confusa e voltou à temperatura ambiente durante mais 16 horas. A mistura reacional foi então diluída com 100 mL de acetato de etila e lavada com 50 mL de NaOH aquoso 1 M e a camada aquosa foi extraída com mais 50 mL de acetato de etila. Os orgânicos combinados foram então lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O material resultante foi purificado por cromato- grafia rápida em sílica-gel para dar 3- (7-biciclo [2.2.1] hept-2- enilme- toxi) pirazol-1-carboxilato de terc-butila (20 mg, 2%) ESI-MS m/z calc. 290,16306, encontrado 291,3 (M +1) +; Tempo de retenção: 0,74 min com uma impureza significativa não identificada. Etapa 4: 3-(norboman-7-ilmetóxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butila

[00537] 3-(7-biciclo [2.2.1]hept-2-enilmetóxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butila (20 mg, 0,04959 mmol) foi combinado com 10% de paládio sobre carbono (20 mg, 0,01879 mmol) em etanol (500 μL) e hidrogênio gasoso foi borbulhado através da mistura reacional a partir de um balão durante 15 min e a reação foi agitada durante mais 6 horas com o balão de hidrogênio no lugar acima do nível do solvente. A mistura re- acional foi então filtrada e concentrada para dar 3-(norbornan-7- ilmetóxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butila (17 mg, 84%) ESI-MS m/z calc. 292,17868, encontrado 293,3 (M +1) +; Tempo de retenção: 0,83 min. Etapa 5: 3-(norboman-7-ilmetóxi)-1 H-pirazol o I ,

[00538] 3-(norbornan-7-ilmetóxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butila (17 mg, 0,0412 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL) com TFA (aproximadamente 84,81 mg, 57,30 μL, 0,7438 mmol), e foi agitado para 1 hora à temperatura ambiente. A reação foi então concentrada em pressão reduzida. Hexanos foram adicionados e a mistura reacio- nal foi reconcentrada para dar 3- (norbornan-7-ilmetoxi) -1H-pirazol (11 mg, 83%) ESI-MS m/z calc. 192,12627, encontrado 193,1 (M +1) +; Tempo de retenção: 0,56 min Etapa 6: 2-cloro-6- [3- (norboman-7-ilmetoxi) pirazol-1- il] piridina-3- carboxilato de terc-butila

[00539] Um frasco reacional foi carregado sob nitrogênio com 2,6- dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butila (14 mg, 0,05643 mmol), 3- (norbornan-7- ilmetoxi) -1H-pirazol (11 mg, 0,04119 mmol), e K2CO3 (10 mg, 0,07236 mmol) (moído na hora em um almofariz) e DMF anidra (200 μL). DABCO (1 mg, 0,008915 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 8 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (10 mL) e água (10 mL) e as duas fases foram separadas. A fase aquosa foi ainda extraí- da com acetato de etila (2 x 10 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material foi submetido a croma- tografia rápida em sílica-gel utilizando um gradiente de acetato de etila (0 a 20%) em hexanos. As frações puras foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 2-cloro-6- [3- (norbornan-7- ilmetóxi) pirazol-1-il] piridina-3-carboxilato de terc- butila (9 mg, 39%) ESI-MS m/z calc. 403,16626, encontrado 404,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,95 min. Etapa 7: Ácido 2-cloro-6-[3-(norboman-7-ilmetóxi)pirazol-1-il] piridina- 3-carboxílico

[00540] 2-cloro-6-[3-(norbornan-7-ilmetóxi)pirazol-1-il]piridina-3- carboxilato de terc-butila (9 mg, 0,02228 mmol) e TFA (30 μL, 0,3894 mmol) foram combinados em diclorometano (90,00 μL) e aquecido a 40°C durante 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, então foram adicionados hexanos e a mistura foi evaporada novamente para dar um ácido 2-cloro-6- [3- (norbornan-7- ilmetóxi) pirazol-1-il] pi- ridina-3-carboxílico (7 mg, 90%) ESI-MS m/z calc. 347,10367, encontrado 348,2 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,76 min. Etapa 8: 2-Cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(norboman-7- ilmetóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida CDI; então

[00541] Ácido 2-cloro-6-[3-(norbornan-7-ilmetóxi)pirazol-1-il]piridina- 3- carboxílico (7 mg, 0,02013 mmol) e CDI (5 mg, 0,03084 mmol) foram combinados em THF (100 μL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. 1,3-dimetilpirazol-4-sulfonamida (54,233 mg, 0,3095 mmol) foi adicionada seguida de DBU (8 μL, 0,05350 mmol) e a reação foi agitada durante mais 16 h a temperatura ambiente. A mistura reaci- onal foi diluída com 10 mL de ácido cítrico a 1 M e extraída com 3 x 10 mL de acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com água, solução salina, secos sobre sulfato de sódio e concentrados para obter um sólido branco, que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação. 2-cloro-N- (1,3-dimetilpirazol-4-il) sulfonil-6- [3- (norbornan- 7- ilmetóxi) pirazol-1-il] piridina-3-carboxamida (10 mg, 98%) ESI -MS m/z calc. 504,13464, encontrado 505,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,74 min. Etapa 9: N-(1,3-Dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(norboman-7-ilmetóxi) pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina-1-il]piridina-3-carboxamida

[00542] 2-Cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(norbornan-7- ilmetóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (10 mg, 0,01980 mmol), (4S)- 2,2,4-trimetilpirrolidina (sal cloridrato) (15 mg, 0,1002 mmol) e carbonato de potássio (27 mg, 0,1954 mmol) foram combinados em DMSO (150 μL) e aquecidos a 130°C durante 16 h. A reação foi arrefecida até a tempera- tura ambiente e diluída com 15 mL de acetato de etila e 15 mL de ácido cítrico 1M. As camadas aquosa e orgânica foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes adicionais com 15 mL de acetato de etila. Os orgânicos foram combinados, lavados com solução salina, secos so-bre sulfato de sódio e concentrados. O produto bruto resultante foi purifi-cado por HPLC preparativa (1-99ACN) com modificador de HCl, 30 min de execução. As frações contendo o produto foram concentradas e secas sob vácuo para dar N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(norbornan-7- ilmetóxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (2 mg, 17%) ESI-MS m/z calc. 581,27844, encontrado 582,5 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,32 min. Síntese de (7S)-6-((1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil)-7,9,9-trimetil-2- (3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)-1H-pirazol-1-il)-6a,7,8,9- tetrahidropirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirimidin-5(6H)-ona (Composto 36)

[00287] N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2- dimetil-propóxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (50,5 mg, 0,08450 mmol), NaOAc (13,86 mg, 0,1690 mmol), água (15,22 mg, 15,22 μL, 0,8450 mmol) e [Ir{dF(CF3)ppy}2 (dtb- py)] PF6 (94,80 mg, 0,08450 mmol) foram combinados em DMA (880,7 μL) e a mistura de reação foi colocada ao lado de uma fonte de luz 23 WCFL por 1,5 h. A reação foi injetada diretamente em uma coluna de sílica-gel sem qualquer trabalho. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia sobre sílica-gel eluindo com 0-100% de acetato de etila em hexanos. O produto foi contaminado com DMA, pelo que o produto foi re- purificado por cromatografia sobre sílica-gel eluindo com 0-100% de ace-tato de etila em hexanos para dar C26H32F3N7O4S (10,4 mg, 21%) ESI-MS m/z calc. 595,2189, verificado 596,4 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,4 min. Preparações de Dispersões Secas por Pulverização (SDDs) do Com-posto 1

[00288] Uma dispersão seca por pulverização do Composto 1 foi preparada utilizando o Buchi Mini Spray Dryer B290. HPMCAS-HG (6,0 gramas) foi dissolvido em 200 ml de MeOH (metanol)/DCM (diclo- rometano) (1/3), e o Composto 1 (15,0 gramas) foi adicionado e agitado durante 30 min formando uma solução límpida. A solução resultante foi seca por pulverização sob as seguintes condições resultando em uma dispersão seca por pulverização de HPMCAS-HG a 50% em peso de Composto 1/50 (rendimento: 70%, carga sólida: 13%).

[00289] SDDs adicionais do Composto 1 foram preparadas como se segue: 400 mg de Composto 1 foram adicionados a 100 mg de um dos seguintes polímeros: HPMC E15, HPC, HPMCAS-HF e PVP VA64. Cada uma das quatro misturas resultantes foi dissolvida em 40 mL de t-butanol por agitação durante a noite e as soluções foram então congeladas rapidamente em um banho de acetona/gelo seco. As amostras congeladas foram liofilizadas (vácuo de 0,01 mbar, coletor -55C) durante 72 horas. As amostras liofilizadas foram determinadas como amorfas por XRPD. Ensaios para Detecção e Medição do modulador F508del-CFTR Pro- priedades dos Compostos Métodos ópticos de potencial de membrana para avaliar propriedades de moduladores F508del-CFTR

[00290] O ensaio utiliza corantes sensores de voltagem fluorescente para medir as alterações no potencial de membrana utilizando um leitor de placas fluorescentes (por exemplo, FLIPR III, Molecular Devices, Inc.) como uma leitura para aumento em F508del funcional nas células NIH 3T3. A força motriz para a resposta é a criação de um gradiente de íon cloreto em conjunção com a ativação do canal e concomitante com o tratamento do composto por uma única etapa de adição de líquido depois de as células terem sido previamente carregadas com um corante de detecção de voltagem. A1. Identificação de moduladores F508del-CFTR

[00291] Para identificar moduladores de F508del, foi desenvolvido um formato de ensaio HTS baseado em fluorescência. Este ensaio HTS utiliza corantes sensores de voltagem fluorescente para medir as alterações no potencial de membrana no FLIPR III como uma medida para o aumento da entrada (condutância) de células F508del NIH 3T3. A força motriz para a resposta é a criação de um gradiente de íon cloreto em conjunção com a ativação do canal e concomitante com o tratamento do composto por uma única etapa de adição de líquido depois de as células terem sido previamente carregadas com um corante de detecção de voltagem. Os dados para os Compostos 1-65 que foram obtidos utilizando o ensaio descrito neste documento estão resumidos na Tabela 9 abaixo. Por exemplo, utilizando este método, o Composto 1 tinha uma EC50 inferior a 3 μM e uma% de Eficácia de >100% em relação ao Composto II. Soluções

[00292] Solução de banho #1: (em mM) NaCl 160, KCl 4,5, CaCh 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7,4 com NaOH, Glicose 10.

[00293] Solução de banho isenta de cloreto: Os sais de cloreto na solução de banho # 1 (acima) são substituídos por sais de gluconato. Cultura de Células

[00294] Fibroblastos NIH3T3 de camundongo expressando esta- velmente F508del foram utilizados para medições ópticas do potencial de membrana. As células foram mantidas a 37°C em 5% CO2 e 90% de umidade em meio Eagle modificado por Dulbecco suplementado com 2 mM de glutamina, 10% de soro fetal bovino, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep e 25 mM HEPES em Frascos de cultura de 175 cm2. Para todos os ensaios ópticos, as células foram semeadas a 12.000 célu- las/poço em placas revestidas com matrigel de 384 poços e cultivadas durante 18-24 h a 37°C para o ensaio do potenciador. Para o ensaio de correção, as células foram cultivadas a 37°C com e sem compostos por 18 a 24 horas. Ensaios Eletrofisiológicos para ensaio de propriedades de modulação de compostos F508del. Câmara de Ensaio Ussing

[00295] Os experimentos da câmara Ussing realizados nas células epiteliais das vias respiratórias que expressam polarizada F508del para caracterizar adicionalmente os moduladores F508del identificados nos ensaios ópticos. Os epitélios das vias aéreas não FC e FC foram isolados a partir de tecido brônquico, cultivados como previamente descrito (Galietta, L.J.V., Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, O., Romano, L., Rossi, G.A., & Zegarra-Moran, O. (1998) In Vitro Cell. Dev. Biol. 34, 478-481) e plaqueados nos filtros Costar® SnapwellTM que foram pré- revestidos com meio condicionado com NIH3T3. Após quatro dias, o meio apical foi removido e as células foram cultivadas em uma interface de ar líquido por> 14 dias antes do uso. Isso resultou em uma mo- nocamada de células colunares totalmente diferenciadas e ciliadas, características que são características dos epitélios das vias aéreas. Não-FC HBE foram isolados de não fumantes que não tinham nenhuma doença pulmonar conhecida. FC-HBE foram isolados de pacientes homozigotos para F508del ou compostos heterozigotos para F508del com uma doença diferente causando mutação no outro alelo.

[00296] O HBE cultivado em pastilhas de cultura celular Costar® Snapwell ™ foi montado em uma câmara de Ussing (Physiologic Ins-truments, Inc., San Diego, Califórnia) e a resistência transepitelial e corrente de curto-circuito na presença de um gradiente basolateral a apical de Cl- (ISC) foram medidos usando um sistema de tensão- grampo (Departamento de Bioengenharia, Universidade de Iowa, IA). Resumidamente, o HBE foi examinado sob condições de gravação de braçadeira de tensão (Vhold= 0 mV) a 37oC. A solução basolateral con-tinha (em mM) 145 NaCl, 0,83 K2HPO4, 3,3 KH2PO4, 1,2 MgCl2, 1,2 CaCl2, 10 Glicose, 10 HEPES (pH ajustado a 7,35 com NaOH) e a so-lução apical continha (em mM) 145 NaGluconato, 1,2 MgCl2, 1,2 CaCl2, 10 glicose, 10 HEPES (pH ajustado para 7,35 com NaOH). A2. Identificação de moduladores F508del-CFTR

[00297] O protocolo típico utilizou um gradiente de concentração de Cl- basolateral ao apical na membrana. Para estabelecer este gradiente, foram utilizados toques normais na membrana basolateral, enquanto o NaCl apical foi substituído por gluconato de sódio equimolar (titulado para pH 7,4 com NaOH) para dar um grande gradiente de concentração de Cl- ao longo do epitélio. Os moduladores foram adicionados ao lado basolateral 18 - 24 antes do ensaio ou ao lado apical durante o ensaio. Forskolin (10 μM) foi adicionado ao lado apical durante o ensaio para estimular o transporte de Cl- mediado por CFTR. Gravações de patch-clamp

[00298] A corrente total de Cl- nas células F508del-NIH3T3 foi monito-rizada utilizando a configuração de gravação de emplastros perfurados como descrito anteriormente (Rae, J., Cooper, K., Gates, P., & Watsky, M. (1991) J. Neurosci. Methods 37, 15-26). As gravações de braçadeiras de tensão foram realizadas a 22°C usando um amplificador de patch-clamp Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). A solução de pipeta continha (em mM) 150 N--metil-D-glucamina (NMDG) -Cl, 2 MgCl2,2 CaCl2, 10 EGTA, 10 HEPES e 240 μg/mL de anfotericina B (pH ajustado para 7,35 com HCl). O meio extracelular continha (em mM) 150 NMDG-Cl, 2 MgCl2, 2 CaCl2, 10 HEPES (pH ajustado para 7,35 com HCl). Geração de pulso, aquisição de dados e análise foram realizadas usando um PC equipado com uma interface Digidata 1320 A/D em con-junto com a Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Para ativar o F508del, μforam adicionados 10 μM de forscolina e 20 μM de genisteína ao banho e a relação tensão-corrente foi monitorada a cada 30 s. ^3. Identificação de moduladores F508del-CFTR

[00299] A capacidade de F508del- dos moduladores CFTR para aumentar a corrente macroscópica F508 del Cl- (IF508del) nas células NIH3T3 estáveis expressando F508del foi também investigada usando técnicas de gravação de emplastros perfurados. Os moduladores identificados a partir dos ensaios ópticos provocaram um aumento dependente da dose em IΔF508 com potência e eficácia semelhantes observadas nos ensaios ópticos. Cultura de Células

[00300] Os fibroblastos de camundongo NIH3T3 que expressam F508del de forma estável são utilizados para gravações de células completas. As células são mantidas a 37°C em 5% de CO2e 90% de umidade em meio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado com glutamina 2 mM, 10% de soro bovino fetal, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep e 25 mM HEPES em Frascos de cultura de 175 cm2. Para registros de células inteiras, 2.500 - 5.000 células foram semeadas em lamínulas de vidro revestidas com poli-L-lisina e cultivadas por 18 - 24 horas na presença ou ausência de moduladores 37°C. Gravações de canal único

[00301] A atividade de ativação de F508del-CFTR expressa nas células NIH3T3 após o tratamento com modulador foi observada utilizando registos de emplastros de membrana excisados do lado de dentro como descrito anteriormente (Dalemans, W., Barbry, P., Cham- pigny, G., Jallat, S., Dott, K., Dreyer, D., Crystal, R.G., Pavirani, A., Le- cocq, J-P., Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 526 - 528) utilizando um amplificador de patch-clamp Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). A pipeta continha (em mM): 150 NMDG, 150 ácido aspártico, 5 CaCl2, 2 MgCl2, e 10 HEPES (pH ajustado para 7,35 com Tris base). O banho continha (em mM): 150 NMDG-Cl, 2 MgCl2, 5 EGTA, 10 TES e 14 Tris base (pH ajustado para 7,35 com HCl). Após a excisão, ambos wt e F508del foram ativados pela adição de 1 mM de Mg-ATP, 75 nM da subunidade catalítica da proteína quinase dependente de cAMP (PKA; Promega Corp. Madison, WI) e 10 mM de NaF para inibir fosfatases proteicas, que impediu o resumo atual. O potencial da pipeta foi mantido a 80 mV. A atividade do canal foi analisada a partir de fragmentos de membrana contendo < 2 canais ativos. O número máximo de aberturas simultâneas determinou o número de canais ativos durante o curso de uma experiência. Para determinar a amplitude de corrente de canal único, os dados gravados a partir de 120 seg de atividade de F508del foram filtrados "off-line" a 100 Hz e usados para construir histogramas de amplitude de ponto que foram ajustados com funções multigaussianas usando o software Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp. France). A corrente microscópica total e a probabilidade aberta (Po) foram determinadas a partir de 120 segundos de atividade do canal. O Po foi determinado usando o software Bio-Patch ou da relação Po = I/i (N), onde I = corrente média, i = amplitude de corrente de canal único e N = número de canais ativos no emplastro. Cultura de Células

[00302] Os fibroblastos NIH3T3 de camundongo que expressam F508del de forma estável são utilizados para gravações de patchclamp de membrana excisada. As células são mantidas a 37°C em 5% de CO2 e 90% de umidade em meio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado com glutamina 2 mM, 10% de soro bovino fetal, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep e 25 mM HEPES em Frascos de cultura de 175 cm2. Para gravações de canal único, 2.500 - 5.000 células foram semeadas em lamínulas de vidro revestidas com poli-L-lisina e cultivadas por 18 - 24 horas na presença ou ausência de moduladores a 37°C. B. Determinação Cromatográfica de Ensaio de Albumina de Soro Humano (HSA)

[00303] A determinação cromatográfica dos valores de albumina de soro humano (HSA) foi realizada em um sistema UPLC-MS utilizando uma coluna ChiralPak® HSA (n/p: 58469AST) da Sigma Aldrich. A fase móvel A consistiu em tampão de acetato de amônio 50 mM em água ajustada a pH = 7,4 e a fase móvel B foi 2-propanol. O compartimento da coluna foi mantido a uma temperatura constante de 30 ° C. A determinação do tempo de retenção na coluna HSA foi realizada injetando 3 mL de 0,5 mM de composto (em DMSO) usando um gradiente linear de 0% - 30% B em 2,5 min, seguido por uma retenção a 30% B por 2 min, e a etapa de equilíbrio final de 30% - 0% de B em 1,5 min, durante um tempo total de 6 min. A taxa de fluxo foi mantida constante ao longo do gradiente e ajustada para 1,8 mL/min. O tempo de retenção do composto na coluna HSA foi convertido em valores de% HSA de acordo com um protocolo publicado anteriormente (Valko et al., 2003) correlacionando os tempos de retenção da coluna aos valores padrão de ligação às proteínas plasmáticas (PPB) obtidos de experiências de diálise. Os dados de HSA para certos compostos estão resumidos na Tabela 9 abaixo.

[00304] Valko, K., Nunhuck, S., Bevan, C., Abraham, M. H., Rey nolds, D. P. Fast Gradient HPLC Method to Determine Compounds Binding to Human Serum Albumin. Relationships with Octanol/Water and Immobilized Artificial Membrane Lipophilicity. J. of Pharm. Sci. 2003, 92, 2236-2248. C. Protocolo Experimental para estudos de Rato IV e PO PK

[00305] O composto testado foi administrado a ratos Sprague- Dawley machos como uma dose intravenosa nominal única de 3,0 mg/kg como uma solução em 10% de NMP, 10% de solutol, 15% de EtOH, 35% de PEG400 e 30% de D5W. O composto testado foi também administrado a ratos Sprague-Dawley machos com uma dose oral nominal única de 3 mg/kg como uma solução em 5% de NMP, 30% de PEG400, 10% de TPGS, 5% de PVP-K30 a 5 mL/kg de volume de dose. Análises de preparações de plasma e dose foram realizadas usando LC/MS/MS.

[00306] Os perfis de concentração no plasma em tempo do composto testado em ratos Sprague-Dawley em tempos de amostragem progra-mados (nominais) foram analisados por métodos farmacocinéticos não compartimentais utilizando a função PK no software Watson LIMS, versão 7.4.2 (Thermo Scientific Inc, Waltham, MA). Os valores de AUC foram calculados usando a regra trapezoidal linear. D. Protocolo Experimental para Ensaio PXR

[00307] A propensão para a indução de CYP3A4 mediada por PXR é avaliada utilizando a linha celular DPX-2 in vitro. Esta linha celular, que foi licenciada pela Puracyp Inc. foi derivada de células HepG2 e foi transfectada estavelmente com genes que codificam PXR humano, bem como um repórter de luciferase modificado ligado à região promotora de CYP3A4 e potenciadores distais e proximais relacionados.

[00308] O ensaio é realizado em formato de 384 poços e cada artigo de teste é administrado em 11 doses variando de 0,1 a 60 μM. No dia 1, as células DPX-2 que foram previamente expandidas interna- mente e criopreservadas são descongeladas e semeadas em placas de cultura de tecidos. No dia seguinte, o meio é mudado e as células são cultivadas em meios contendo artigo de teste, controle de veículo ou o composto de controle positivo, o indutor de CYP3A4 clinicamente validado rifampicina. As células são cultivadas na presença do artigo de teste durante 48 horas e depois avaliada a viabilidade celular utilizando um ensaio baseado em fluorescência (Cell Titer-Fluor, Prome- ga) com um leitor de placas EnVision (PerkinElmer). Subsequentemente, a transativação de CYP3A4, que é proporcional à atividade da luciferase, é medida lendo a luminescência utilizando o sistema reagente Promega One-Glo utilizando o mesmo leitor de placas.

[00309] O processamento de dados no pacote de software Genedata permite a comunicação da indução da prega máxima em comparação com o controle do veículo, um valor de EC50 para os indutores do CYP3A4 e uma curva de resposta de dose de 11 pontos. Os poços com viabilidade celular inferior a 70% não são utilizados para a análise e as placas em que a resposta de controle positivo da rifampicina se encontra fora do intervalo esperado, quer em potência quer na indução da prega máxima, não são reportadas. E. Dados de Compostos CFTR

[00310] Os compostos de fórmula (I) são úteis como moduladores da atividade de CFTR. A Tabela 9 abaixo ilustra a EC50 dos compostos da Tabela 9 utilizando procedimentos descritos acima (ensaio descrito acima em A1). A Tabela 9 abaixo também resume a atividade de CFTR (CFTR dF508 EC50), indução de PXR Max, depuração de Rato IV, dados de AUC de PO de Rato e de PO de Rato para certos compostos descritos acima. F. Metabólitos

[00311] Foi determinado que o Composto 1 é metabolizado tanto in vitro como in vivo, principalmente pelo metabolismo oxidativo. Os compostos 30, 31, 36, 39, 45 e 57 são metabólitos do Composto 1. Exemplo G: Experiências de Transporte de Cloreto

[00312] Em uma experiência de câmara de Ussing com células F508del/F508del-HBE, o Composto 1 aumentou o transporte de cloreto. O efeito do Composto 1 no transporte de cloreto foi aditivo ao efeito do Composto II. Adicionalmente, o F508del-CFTR administrado na superfície celular pelo Composto 1 sozinho ou em combinação com o Composto II foi potenciado pelo Composto III. A combinação tripla do Composto 1/Composto II/Composto III proporcionou um aumento superior no transporte de cloreto em comparação com os 3 regimes duplos sob a maioria das condições testadas. Exemplo G2: Processamento e Tráfico F508del-CFTR de Experimentos In Vitro

[00313] A combinação do Composto 1 e Composto II resultou em mais do que melhoria aditiva no processamento e tráfico de CFTR em comparação com o corretor CFTR sozinho, sugerindo que os dois cor-retores CFTR atuam através de diferentes mecanismos de ação, que atuam sinergicamente para aumentar a quantidade de F508del-CFTR entregue na superfície da célula.

[00314] Além disso, o efeito mais do que aditivo da combinação do Composto 1 e Composto II no processamento e tráfico de CFTR sugere que os dois corretores CFTR atuam através de mecanismos diferentes para resultar na entrega de mais proteína CFTR à superfície celular em comparação com qualquer Corretor CFTR sozinho. Outras Modalidades

[00315] A discussão anterior divulga e descreve modalidades meramente exemplificativas desta descrição. Um especialista na técnica reconhecerá facilmente a partir dessa discussão e dos desenhos e rei-vindicações anexos, que podem ser feitas várias modificações, modifi-cações e variações sem se afastar do espírito e do escopo da descrição como definido nas reivindicações a seguir.

Claims

1. Derivado deuterado de um composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte Fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do derivado deuterado.

2. Derivado deuterado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o derivado deuterado, como definido na reivindicação 1 ou 2, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que compreende ainda o Composto II:

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 3, caracterizada pelo fato de que compreende ainda o Composto III:

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende ainda o Composto III:

7. Sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é de um derivado deuterado, como definido na reivindicação 1.

8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o sal farmaceuticamente aceitável, como definido na rei-vindicação 7, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 8, caracterizada pelo fato de que compreende ainda o Composto II:

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica-ção 8, caracterizada pelo fato de que compreende ainda o Composto III:

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que compreende ainda o Composto III:

12. Uso de um derivado deuterado, como definido na rei-vindicação 1 ou 2, um sal farmaceuticamente aceitável, como definido na reivindicação 7, ou uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 3 a 6 e 8 a 11, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de fibrose cística em um paciente.