BR112020020961A2

BR112020020961A2 - Métodos de tratamento de câncer

Info

Publication number: BR112020020961A2
Application number: BR112020020961-9A
Authority: BR
Inventors: Alison A. Armour
Original assignee: Endocyte, Inc.
Priority date: 2018-04-17
Filing date: 2019-04-16
Publication date: 2021-01-19
Also published as: EP3781215A4; AU2019255692A1; TW202012000A; JP2021522193A; EP3781215A1; CN112368024A; IL277981A; JP2024059640A; KR20210003135A; MX2020010813A; US20210161911A1; PH12020551715A1; WO2019204335A1; CL2020002637A1; CA3097381A1; SG11202010217YA

Abstract

métodos de tratamento de câncer. a presente invenção refere-se a conjugados de entrega de fármacos para terapia alvejada. a invenção descrita neste documento se refere a métodos de tratamento de cânceres que expressam psma com um composto da fórmula 1. a invenção descrita neste documento também se refere a métodos de tratamento de cânceres que expressam psma com um composto da fórmula 1 em pacientes em que resulta a doença estável após o tratamento com o composto da fórmula 1.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTO- DOS DE TRATAMENTO DE CÂNCER".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica prioridade sob 35 U.S.C. § 119 (e) do Pedido Provisório nº de série U.S. 62/659.016 depositado em 17 de abril de 2018 e do Pedido Provisório nº de série U.S. 62/670.442 de- positado em 11 de maio de 2018, cujas divulgações são incorporadas ao presente documento em sua totalidade a título de referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A invenção descrita refere-se a conjugados de entrega de fármacos para terapia direcionada. A invenção descrita neste docu- mento se refere a métodos de tratamento de cânceres que expressam PSMA com um composto da fórmula 1. A invenção descrita neste do- cumento também se refere a métodos de tratamento de cânceres que expressam PSMA com um composto da fórmula 1 em pacientes em que resulta na doença estável após o tratamento com o composto da fórmula 1.

ANTECEDENTES

[003] O antígeno de membrana específico da próstata (PSMA) é uma glicoproteína ligada à membrana da superfície celular do tipo II com peso molecular de, aproximadamente, 110 kD, incluindo um seg- mento intracelular (aminoácidos 1-18), um domínio transmembranar (aminoácidos 19-43) e domínio extracelular extenso (aminoácidos 44- 750). Embora as funções do segmento intracelular e dos domínios transmembranares sejam atualmente consideradas insignificantes, o domínio extracelular está envolvido em várias atividades distintas. O PSMA desempenha um papel no sistema nervoso central, no qual o mesmo metaboliza o glutamato de N-acetil-aspartila (NAAG) em ácido glutâmico e N-acetil aspártico. Consequentemente, às vezes, também é referido como uma dipeptidase ácida ligada a N-acetil alfa (NAALA-

Dase). PSMA também é, algumas vezes, referido como hidrolase de folato I (FOLH I) ou glutamato carboxipeptidase (GCP II) devido ao seu papel no intestino delgado proximal, no qual o mesmo remove o glu- tamato γ-ligado do folato poli-γ-glutamatado e do glutamato α-ligado de peptídeos e pequenas moléculas.

[004] O PSMA é nomeado, em grande parte, devido ao seu nível mais alto de expressão nas células do câncer de próstata; entretanto, sua função particular nas células do câncer de próstata permanece sem solução. O PSMA é superexpresso nos tecidos malignos da prós- tata quando comparado a outros órgãos do corpo humano, como rim, intestino delgado proximal e glândulas salivares. Ao contrário de mui- tas outras proteínas ligadas à membrana, o PSMA sofre rápida inter- nalização na célula de maneira semelhante aos receptores ligados à superfície celular, como os receptores de vitaminas. O PSMA é inter- nalizado por meio de poços revestidos de clatrina e, subsequentemen- te, pode reciclar para a superfície celular ou ir para os lisossomos. Foi sugerido que a forma de dímero e monômero de PSMA são intercon- vertíveis, embora evidências diretas da interconversão estejam sendo debatidas. Mesmo assim, apenas o dímero de PSMA possui atividade enzimática, e o monômero não.

[005] Embora a atividade do PSMA na superfície celular das célu- las da próstata permaneça sob investigação, foi reconhecido pelos in- ventores, neste documento, que o PSMA representa um alvo viável para a entrega seletiva e/ou específica de agentes biologicamente ati- vos, incluindo compostos de fármacos para tais células da próstata. Um desses compostos de fármaco é o Composto 1

(também conhecido como ácido (3S,10S,14S)-3-[(naftalen-2-il)metil]- 1,4,12-trioxo-1-[(1R,4S)-4-[[2-[4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra- azaciclododecan-1-il]acetamido]metil]ciclo-hexil]-2,5,11,13-tetra-aza- hexadecano-10,14,16-tricarboxílico) em que 177Lu é complexado com o composto, útil para o tratamento de câncer como descrito no docu- mento nº WO2015/055318. O Composto 1 pode ser preparado de acordo com os métodos descritos nos documentos nºs WO2015/055318, e WO2015/055318 é incorporado a título de referên- cia para a preparação do Composto 1, conforme descrito no Exemplo 3 e no Exemplo 5.

[006] Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que o PSMA-617 consiste no ligante farmacóforo, glutamato-ureia-lisina; o quelante 177 DOTA (capaz de complexar Lu); e um ligante conectando essas 2 entidades. Acredita-se, ainda, que o motivo de ligação à base de ureia permite que o agente se ligue ao PSMA, e seja internalizado pelo me- nos, no local da doença. Acredita-se ainda que a ligação de 177Lu- PSMA-617 leva à internalização por meio de endocitose e a uma re- tenção sustentada do ligante e de sua carga radioativa ligada dentro da célula cancerosa.

[007] Outro composto é o conjugado de imagiologia de PSMA 4 (também conhecido como ácido 4,6,12,19- tetra-azadocosano-1,3,7- tricarboxílico, 22-[3-[[[2-[[[5-(2-carboxietil)-2-hidroxifenil]metil](carbo- ximetil)amino]etil](carboximetil)amino]metil]-4-hidroxifenil]-5,13,20- 68 trioxo-,(3S,7S)) em que Ga (ou isótopo de metal radioativo similar) é complexado ao conjugado, útil para a imagiologia de câncer, conforme descrito em Eder M., Schafer M., Bauder-Wust U, Hull WE, Wangler C, Mier W, et al. 68Ga-complex lipophilicity and the targeting property of a urea-based PSMA inhibitor for PET imaging. Bioconjug Chem. 2012; 23: 688 a 697. O conjugado de imagiologia de PSMA 4 que pode ser preparado de acordo com os métodos descritos em (Eder, 2012), e (Eder, 2012) é incorporado a título de referência para a preparação do conjugado de imagiologia de PSMA 4, conforme descrito nos exem- plos.

SUMÁRIO

[008] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para tratar um câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1.

[009] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece o uso do Composto 1 para o tratamento de um câncer em um paciente. Em alguns aspectos, o uso compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1.

[0010] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece o uso do Composto 1 na preparação de um medicamento útil para o tra- tamento de um câncer em um paciente. Em alguns aspectos, o medi- camento compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1.

[0011] Em alguns aspectos dessas modalidades, o câncer é um câncer que expressa PSMA. Em alguns aspectos dessas modalida- des, o composto é, pelo menos, cerca de 98 por cento puro. Em algu- mas modalidades, o câncer é selecionado do grupo que consiste em um glioma, um carcinoma, um sarcoma, um linfoma, um melanoma, um mesotelioma, um carcinoma nasofaríngeo, uma leucemia, um ade- nocarcinoma e um mieloma.

[0012] Em alguns aspectos dessas modalidades, o câncer é sele- cionado do grupo que consiste em câncer de pulmão, câncer ósseo, câncer de pâncreas, câncer de pele, câncer de cabeça, câncer de pescoço, melanoma cutâneo, melanoma intraocular, câncer uterino, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer retal, câncer de estôma- go, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de mama triplo negativo, câncer de mama metastático, carcinoma das trompas de Falópio, car- cinoma do endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da va- gina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer de esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer da glândula adrenal, sarcoma de te- cidos moles, câncer da uretra, câncer de pênis, câncer de próstata, leucemia crônica, leucemia aguda, linfomas linfocíticos, mesotelioma pleural, câncer de bexiga, linfoma de Burkitt, câncer de ureter, câncer de rim, carcinoma de células renais, carcinoma da pelve renal, neo- plasmas do sistema nervoso central (SNC), linfoma primário do SNC, tumores do eixo espinhal, glioma, glioma do tronco cerebral, adenoma pituitário e adenocarcinoma da junção gastroesofágica. Em alguns as- pectos dessas modalidades, o câncer é um câncer cerebral primário ou secundário. Em alguns aspectos dessas modalidades, o câncer é câncer de próstata. Em alguns aspectos dessas modalidades, o cân- cer é câncer de próstata metastático.

[0013] Em alguns aspectos dessas modalidades, o Composto 1 é administrado em uma forma de dosagem parenteral. Em alguns aspec- tos dessas modalidades, a forma de dosagem parenteral é seleciona- da a partir do grupo que consiste em intradérmico, subcutâneo, intra- muscular, intraperitoneal, intravenoso e intratecal. Em alguns aspectos dessas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 2 GBq a cerca de 13 GBq. Em alguns aspectos dessas modalida- des, a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 4 GBq a cer- ca de 11 GBq. Em alguns aspectos dessas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 5 GBq a cerca de 10 GBq. Em alguns aspectos dessas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 6 GBq a cerca de 9 GBq. Em alguns aspectos dessas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 6,5 GBq a cerca de 8,5 GBq. Em alguns aspectos dessas modali- dades, a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 7 GBq a cerca de 8 GBq. Em alguns aspectos dessas modalidades, a quanti- dade terapeuticamente eficaz é de cerca de 7,4 GBq. Em alguns as- pectos dessas modalidades, a dose total está na faixa de cerca de 15 GBq a cerca de 200 GBq. Em alguns aspectos dessas modalidades, a dose total está na faixa de cerca de 25 GBq a cerca de 185 GBq. Em alguns aspectos dessas modalidades, a dose total está na faixa de cerca de 35 GBq a cerca de 150 GBq. Em alguns aspectos dessas modalidades, a dose total está na faixa de cerca de 40 GBq a cerca de 100 GBq. Em alguns aspectos dessas modalidades, a dose total é de cerca de 44 GBq. Em alguns aspectos dessas modalidades, a duração máxima do tratamento de um sujeito é de cerca de 19 a 23 meses.

[0014] Em alguns aspectos dessas modalidades, a quantidade te- rapeuticamente eficaz é de 2 GBq a 13 GBq. Em alguns aspectos des- sas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é de 4 GBq a 11 GBq. Em alguns aspectos dessas modalidades, a quantidade tera- peuticamente eficaz é de 5 GBq a 10 GBq. Em alguns aspectos des- sas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é de 6 GBq a 9 GBq. Em alguns aspectos dessas modalidades, a quantidade tera- peuticamente eficaz é de 6,5 GBq a 8,5 GBq. Em alguns aspectos dessas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é de 7 GBq a 8 GBq. Em alguns aspectos dessas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é de 7,4 GBq.

[0015] Em alguns aspectos dessas modalidades, a quantidade te- rapeuticamente eficaz é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 6,0 mg/m2. Em alguns aspectos dessas modalidades, a quantidade terapeutica- mente eficaz é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5,0 mg/m2. Em al- guns aspectos dessas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 4,0 mg/m2. Em alguns as- pectos dessas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 3,5 mg/m2. Em alguns aspectos dessas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 3,0 mg/m2. Em alguns aspectos dessas mo- dalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 2,5 mg/m2. Em alguns aspectos dessas modalida- des, a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 2,0 mg/m2.

[0016] Em alguns aspectos dessas modalidades, a quantidade te-

rapeuticamente eficaz é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 6,0 mg/m2. Em alguns aspectos dessas modalidades, a quantidade terapeutica- mente eficaz é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 5,0 mg/m2. Em al- guns aspectos dessas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 4,0 mg/m2. Em alguns as- pectos dessas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 3,5 mg/m2. Em alguns aspectos dessas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 3,0 mg/m2. Em alguns aspectos dessas mo- dalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 2,5 mg/m2. Em alguns aspectos dessas modalida- des, a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 2,0 mg/m2.

[0017] Em outros aspectos, os métodos e usos descritos neste do- cumento compreendem, ainda, a imagiologia da expressão de PSMA pelo câncer. Em alguns aspectos dessas modalidades, a etapa de ge- ração de imagiologia ocorre antes da etapa de administração. Em al- guns aspectos dessas modalidades, a imagiologia é realizada por imagiologia, em que a imagiologia é selecionada a partir do grupo que consiste em imagiologia SPECT, imagiologias PET, IHC e FISH. Em alguns aspectos dessas modalidades, a imagiologia é realizada por imagiologia SPECT.

[0018] Em alguns aspectos dessas modalidades, a etapa de gera- ção de imagiologia compreende a administração ao paciente de um conjugado de imagiologia de ligante de PSMA de fórmula 2 2 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R’ é hi- drogênio, ou R' é selecionado a partir do grupo que consiste em alqui- la, aminoalquila, carboxialquila, hidroxialquila, heteroalquila, arila, ari- lalquila e heteroarilalquila, cada um dos quais é, opcionalmente, subs- tituído e em que um radionuclídeo está ligado ao conjugado.

[0019] Em alguns aspectos dessas modalidades, a etapa de gera- ção de imagiologia compreende a administração de um conjugado de imagiologia de ligante de PSMA de fórmula 3 3 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é hi- drogênio, ou R' é selecionado a partir do grupo que consiste em alqui- la, aminoalquila, carboxialquila, hidroxialquila, heteroalquila, arila, ari- lalquila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substi- tuído, e em que M é um cátion de um radionuclídeo. Em alguns as- pectos dessas modalidades, M no conjugado, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, é selecionado do grupo que consiste em um isótopo de gálio, um isótopo de índio, um isótopo de cobre, um isó- topo de tecnécio e um isótopo de rênio. Em alguns aspectos dessas modalidades, M no conjugado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um isótopo de tecnécio.

[0020] Em alguns aspectos dessas modalidades, o conjugado de imagiologia de ligante de PSMA tem a fórmula 2a

2a ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que um radio- nuclídeo está ligado ao conjugado. Em alguns aspectos dessas moda- lidades, o conjugado de imagiologia de ligante de PSMA tem a fórmula 3a 3a ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0021] Em alguns aspectos dessas modalidades, a etapa de ima- giologia compreende a administração ao paciente de um conjugado de imagiologia de ligante de PSMA de fórmula 4 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que um radio- nuclídeo está ligado ao conjugado. Em alguns aspectos dessas moda- lidades, o radionuclídeo é 68Ga.

[0022] Em outros aspectos, os métodos e usos descritos neste do- cumento compreendem ainda a determinação do status de PSMA do paciente por imagiologia. Em alguns aspectos dessas modalidades, a imagiologia é uma imagiologia SPECT. Em alguns aspectos dessas modalidades, o status de PSMA do paciente se correlaciona com um benefício clínico para o paciente. Em alguns aspectos dessas modali- dades, o benefício clínico é selecionado a partir do grupo que consiste em inibição do crescimento do tumor, doença estável, uma resposta parcial e uma resposta completa. Em alguns aspectos dessas modali- dades, o benefício clínico é a doença estável. Em alguns aspectos dessas modalidades, as lesões positivas para PSMA indicam PSMA funcionalmente ativo.

[0023] Em alguns aspectos dessas modalidades, a etapa de de- terminação compreende a administração ao paciente de um conjugado de imagiologia de ligante de PSMA da fórmula 2 2 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é hi- drogênio ou R' é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, aminoalquila, carboxialquila, hidroxialquila, heteroalquila, arila, arilal- quila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituí- do e em que o conjugado está ligado a um radionuclídeo.

[0024] Em alguns aspectos dessas modalidades, a etapa de de- terminação compreende a administração de um conjugado de imagio-

logia de ligante de PSMA de fórmula 3 3 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é hi- drogênio, ou R' é selecionado a partir do grupo que consiste em alqui- la, aminoalquila, carboxialquila, hidroxialquila, heteroalquila, arila, ari- lalquila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substi- tuído, e em que M é um cátion de um radionuclídeo.

[0025] Em alguns aspectos dessas modalidades, M no conjugado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado do grupo que consiste em um isótopo de gálio, um isótopo de índio, um isótopo de cobre, um isótopo de tecnécio e um isótopo de rênio. Em alguns aspectos dessas modalidades, M no conjugado, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, é um isótopo de tecnécio. Em alguns aspectos dessas modalidades, o conjugado de imagiologia de ligante de PSMA tem a fórmula 2a 2a ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que um radio- nuclídeo está ligado ao conjugado.

[0026] Em alguns aspectos dessas modalidades, o conjugado de imagiologia de ligante de PSMA tem a fórmula 3a

3a ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0027] Em alguns aspectos dessas modalidades, a etapa de de- terminação compreende a administração ao paciente de um conjugado de imagiologia de ligante de PSMA da fórmula 4 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que um radio- nuclídeo está ligado ao conjugado. Em alguns aspectos dessas moda- lidades, o radionuclídeo é 68Ga.

[0028] Em outras modalidades, a presente divulgação fornece um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto 1 em que Lu é complexado com o Composto 1, em que resulta na do- ença estável após o Composto 1, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, ser administrado.

[0029] Em outras modalidades, a presente divulgação fornece o uso de um Composto 1 1 177 em que Lu é complexado com o Composto 1, em que resulta na do- ença estável após o Composto 1, ou um sal farmaceuticamente acei-

tável do mesmo, ser administrado. Em alguns aspectos dessas moda- lidades, o uso compreende a administração ao paciente de uma quan- tidade terapeuticamente eficaz do Composto 1.

[0030] Em outras modalidades, a presente divulgação fornece o uso de um Composto 1 1 177 em que Lu é complexado com o Composto 1, na preparação de um medicamento útil para o tratamento de um câncer em um paciente, em que resulta na doença estável após o Composto 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, ser administrado. Em alguns aspec- tos, o medicamento compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0031] Em alguns aspectos dessas modalidades, o paciente foi tratado com pelo menos um tratamento anterior. Em alguns aspectos dessas modalidades, o pelo menos um tratamento anterior é selecio- nado do grupo que consiste em um tratamento sistêmico do eixo geo- métrico de androgênio, um agente quimioterapêutico, cirurgia, radiote- rapia, imunoterapia, terapia fotodinâmica, terapia com células-tronco e hipertermia. Em alguns aspectos dessas modalidades, o pelo menos um tratamento anterior é um tratamento sistêmico. Em alguns aspec- tos dessas modalidades, o tratamento sistêmico é selecionado a partir do grupo que consiste em palifosfamida, 5-fluorouracil, capecitabina, pemetrexede, cisplatina, carboplatina, gemcitabina, paclitaxel, vinorel- bina, eribulina, docetaxel, ciclofosfamida, doxorrubicina, regorafinibici- na e combinações dos mesmos. Em alguns aspectos dessas modali- dades, o câncer é um câncer que expressa PSMA. Em alguns aspec- tos dessas modalidades, o composto é, pelo menos, cerca de 98 por cento puro.

[0032] As modalidades da invenção são, ainda, descritas pelas seguintes cláusulas enumeradas:

[0033] 1. Um método para tratar um câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula 1 ou 2 1 em que o composto é complexado com um metal.

[0034] 2. O método, de acordo com a cláusula 1, em que o câncer é um câncer que expressa PSMA.

[0035] 3. O método de acordo com a cláusula 1 ou 2, em que o composto da fórmula 1 é, pelo menos, cerca de 98 por cento puro.

[0036] 4. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o câncer é câncer de próstata.

[0037] 5. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o câncer é o câncer de próstata metastático resis- tente à castração.

[0038] 6. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o composto da fórmula 1 é administrado em uma forma de dosagem parenteral.

[0039] 7. O método, de acordo com a cláusula 6, em que a forma de dosagem parenteral é selecionada a partir do grupo que consiste em intradérmico, subcutâneo, intramuscular, intraperitoneal, intraveno- so e intratecal.

[0040] 8. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 2 GBq a cerca de 13 GBq.

[0041] 9. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 4 GBq a cerca de 11 GBq.

[0042] 10. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 5 GBq a cerca de 10 GBq.

[0043] 11. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 6 GBq a cerca de 9 GBq.

[0044] 12. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 6,5 GBq a cerca de 8,5 GBq.

[0045] 13. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 7 GBq a cerca de 8 GBq.

[0046] 14. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 7,4 GBq.

[0047] 15. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que compreende, ainda, a imagiologia da expressão de PSMA pelo câncer.

[0048] 16. O método, de acordo com a cláusula 15, em que a ima- giologia ocorre antes da etapa de administração.

[0049] 17. O método, de acordo com a cláusula 16, em que a ima- giologia é realizada por imagiologia e em que a imagiologia é selecio- nada a partir do grupo que consiste em imagiologia SPECT, imagiolo- gia PET, IHC e FISH.

[0050] 18. O método, de acordo com a cláusula 17, em que a ima- giologia é realizada por imagiologia SPECT.

[0051] 19. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 14 que compreende, ainda, determinar o status de PSMA do paci- ente por imagiologia.

[0052] 20. O método, de acordo com a cláusula 19, em que a ima- giologia é a imagiologia SPECT.

[0053] 21. O método, de acordo com a cláusula 20, em que o sta- tus de PSMA do paciente se correlaciona com um benefício clínico pa- ra o paciente.

[0054] 22. O método, de acordo com a cláusula 21, em que o be- nefício clínico é selecionado a partir do grupo que consiste em inibição do crescimento do tumor, doença estável, uma resposta parcial e uma resposta completa.

[0055] 23. O método, de acordo com a cláusula 22, em que o be-

nefício clínico é a doença estável.

[0056] 24. O método, de acordo com a cláusula 21, em que pelo menos uma lesão PSMA positiva indica PSMA funcionalmente ativo.

[0057] 25. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o paciente foi tratado com pelo menos um trata- mento anterior.

[0058] 26. O método, de acordo com a cláusula 25, em que pelo menos um tratamento anterior é selecionado a partir do grupo que consiste em um tratamento sistêmico do eixo geométrico de androgê- nio, agente quimioterapêutico, cirurgia, radioterapia, imunoterapia, te- rapia fotodinâmica, terapia com células-tronco e hipertermia.

[0059] 27. O método, de acordo com a cláusula 26, em que pelo menos um tratamento anterior é um tratamento sistêmico com fármaco do eixo geométrico de androgênio.

[0060] 28. O método, de acordo com a cláusula 26, em que pelo menos um tratamento anterior é selecionado do grupo que consiste em abiraterona, orteronel, galeterona, seviteronel, apalutamida, enza- lutamida e combinações dos mesmos.

[0061] 29. O método, de acordo com a cláusula 25, em que pelo menos um tratamento anterior é selecionado do grupo que consiste em palifosfamida, 5-fluorouracil, capecitabina, pemetrexede, cisplatina, carboplatina, gemcitabina, paclitaxel, vinorelbina, eribulina, docetaxel, ciclofosfamida, doxorrubicina, regorafinibicina e suas combinações.

[0062] 30. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o composto da fórmula 1 é administrado em com- binação com um segundo tratamento.

[0063] 31. O método, de acordo com a cláusula 30, em que o se- gundo tratamento é o melhor tratamento de suporte.

[0064] 32. O método, de acordo com a cláusula 30, em que o se- gundo tratamento é o melhor padrão de tratamento de cuidados.

[0065] 33. O método, de acordo com a cláusula 30, em que o se- gundo tratamento é o melhor suporte/melhor padrão de tratamento de cuidados.

[0066] 34. O método, de acordo com a cláusula 30, em que o se- gundo tratamento é um tratamento sistêmico do eixo geométrico de androgênio.

[0067] 35. O método, de acordo com a cláusula 34, em que o tra- tamento sistêmico do eixo geométrico de androgênio é selecionado a partir do grupo que consiste em abiraterona, orteronel, galeterona, se- viteronel, apalutamida, enzalutamida e combinações dos mesmos.

[0068] 36. O método, de acordo com a cláusula 30, em que o se- gundo tratamento é radioterapia.

[0069] 37. O método, de acordo com a cláusula 30, em que a radi- oterapia é a radioterapia de feixe externo (EBRT).

[0070] 38. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o composto da fórmula 1 é administrado em um cronograma de uma vez por semana.

[0071] 39. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 37, em que o composto da fórmula 1 é administrado em um crono- grama de uma vez a cada 2 semanas.

[0072] 40. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 37, em que o composto da fórmula 1 é administrado em um cronograma de uma vez a cada 3 semanas.

[0073] 41. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 37, em que o composto da fórmula 1 é administrado em um crono- grama de uma vez a cada 4 semanas.

[0074] 42. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 37, em que o composto da fórmula 1 é administrado em um crono- grama de uma vez a cada 5 semanas.

[0075] 43. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas

1 a 37, em que o composto da fórmula 1 é administrado em um crono- grama de uma vez a cada 6 semanas.

[0076] 44. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 37, em que o composto da fórmula 1 é administrado em um crono- grama de uma vez a cada 7 semanas.

[0077] 45. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 37, em que o composto da fórmula 1 é administrado em um crono- grama de uma vez a cada 8 semanas.

[0078] 46. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 37, em que o composto da fórmula 1 é administrado em um crono- grama de uma vez a cada 4 a 6 semanas.

[0079] 47. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas 38 a 46, em que o composto da fórmula 1 é administrado por cerca de 2 a 8 ciclos do cronograma.

[0080] 48. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas 38 a 46, em que o composto da fórmula 1 é administrado por cerca de 3 a 7 ciclos do cronograma.

[0081] 49. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas 38 a 46, em que o composto da fórmula 1 é administrado por cerca de 4 a 6 ciclos do cronograma.

[0082] 50. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o metal complexado com o Composto 1 ou com o 90 Composto 2 é selecionado a partir do grupo que consiste em Y, 177 Lu, 64Cd, 153Gd, 155Gd, 157Gd, 213Bi e 225Ac.

[0083] 51. O método, de acordo com a cláusula 50, em que o me- tal complexado com o Composto 1 é 177Lu.

[0084] 52. O método, de acordo com a cláusula 50, em que o me- tal complexado com o Composto 1 é 225Ac.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0085] A Figura 1 mostra um esquema do projeto do método de tratamento.

DEFINIÇÕES

[0086] De acordo com a invenção, "PSMA funcionalmente ativo" significa uma glicoproteína ligada à membrana da superfície celular que se liga a um ligante PSMA. Será observado que os ligantes de PSMA são bem conhecidos pelos versados na técnica, tais como os descritos na publicação de patente nº US 2010/0324008 A1, incorpo- rado neste documento a título de referência.

[0087] De acordo com a invenção, "benefício clínico" significa uma resposta de um paciente ao tratamento com o Composto 1, em que a resposta inclui a sobrevida global do paciente, capacidade de receber quatro ou mais ciclos de terapia (por exemplo, quatro semanas de te- rapia) com o Composto 1, inibição do crescimento do tumor, doença estável, uma resposta parcial e/ou uma resposta completa, entre ou- tros benefícios clínicos definidos pela Food and Drug Administration nos Estados Unidos da América.

[0088] De acordo com a invenção, "inibição do crescimento do tu- mor" significa redução no tamanho do tumor, desaparecimento com- pleto de um tumor ou crescimento de um tumor de paciente de menos de 30% ao longo do curso da terapia com Composto 1.

[0089] De acordo com a invenção, "doença estável" significa ne- nhuma progressão material da doença em um paciente ao longo do curso da terapia com o Composto 1.

[0090] De acordo com a invenção, "uma resposta parcial" significa uma diminuição no tamanho do tumor de 30% ou mais em um pacien- te tratado com Composto 1.

[0091] De acordo com a invenção, "uma resposta completa" signi- fica o desaparecimento da doença detectável em um paciente tratado com o Composto 1.

[0092] De acordo com a invenção, "tratamento anterior" significa que o paciente foi tratado com pelo menos um tratamento anterior co- nhecido na técnica. Será observado que um tratamento anterior pode ser qualquer tratamento conhecido pelas pessoas versadas na técnica, incluindo, mas não se limitando a, agente quimioterapêutico, cirurgia, radioterapia, imunoterapia, terapia fotodinâmica, terapia com células- tronco, hipertermia e semelhantes. Os tratamentos anteriores podem incluir tratamentos sistêmicos, incluindo, mas não se limitando a, tra- tamento com abiraterona, orteronel, galeterona, seviteronel, apaluta- mida, enzalutamida, palifosfamida, 5-fluorouracil, capecitabina, peme- trexede, cisplatina, carboplatina, gemcitabina, paclitaxel, vinorelbina, eribulina, docetaxel, ciclofosfamida, doxorrubicina, regorafinibe e com- binações dos mesmos.

[0093] De acordo com as invenções, o termo "alquila" inclui uma cadeia de átomos de carbono, que é opcionalmente ramificada. Será ainda entendido que, em certas modalidades, alquila é, vantajosamen- te, de comprimento limitado, incluindo C1-C24, C1-C12, C1-C8, C1-C6 e C1-C4. Ilustrativamente, tais grupos alquila de comprimento particu- larmente limitado, incluindo C1-C8, C1-C6 e C1-C4 podem ser referidos como um grupo alquila inferior. É observado neste documento que grupos alquila, alquenila e/ou alquinila mais curtos podem adicionar menos lipofilicidade ao composto e, consequentemente, terão compor- tamento farmacocinético diferente. Em modalidades da invenção des- crita neste documento, deve ser entendido, em cada caso, que a reci- tação de alquila se refere à alquila como definido no presente docu- mento e, opcionalmente, à alquila inferior. Grupos alquila ilustrativos incluem, mas não se limitam a, metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, 2-pentila, 3-pentila, ne- opentila, hexila, heptila, octila e semelhantes. Conforme usado neste documento, um grupo "carboxialquila" inclui uma combinação de um grupo "alquila", conforme descrito neste documento, com um grupo

"carbóxi". Conforme usado neste documento, um grupo "hidroxialquila" inclui uma combinação de um grupo "alquila", conforme descrito neste documento, com um grupo "hidróxi". Conforme usado neste documen- to, um grupo "aminoalquila" inclui uma combinação de um grupo "al- quila", conforme descrito neste documento, com um grupo "amino".

[0094] De acordo com a invenção, o termo "heteroalquila" inclui uma cadeia de átomos que inclui tanto o carbono quanto, pelo menos, um heteroátomo, e é opcionalmente ramificada. Heteroátomos ilustra- tivos incluem nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em certas variações, os heteroátomos ilustrativos também incluem fósforo e selênio.

[0095] De acordo com a invenção, o termo "arila" inclui grupos carbocíclicos aromáticos monocíclicos e policíclicos que tem de 6 a 14 átomos de carbono no anel, cada um dos quais pode ser, opcional- mente, substituído. Grupos carbocíclicos aromáticos ilustrativos descri- tos neste documento incluem, mas não estão limitados a, fenila, naftila e semelhantes. De acordo com a invenção, o termo "heteroarila" inclui grupos heterocíclicos aromáticos que tem de 5 a 10 átomos no anel, cada um dos quais pode ser, opcionalmente, substituído. Os grupos heterocíclicos aromáticos ilustrativos incluem, mas não estão limitados a, piridinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, tetrazinila, quinolinila, qui- nazolinila, quinoxalinila, tienila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, tiazoli- la, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, benzimi- dazolila, benzoxazolila, benztiazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila e semelhantes. De acordo com a invenção, o termo "heteroarilalquila" inclui uma combinação de um grupo "alquila", conforme descrito neste documento, com um grupo "heteroarila" descrito neste documento. De acordo com a invenção, o termo "arilalquila" inclui uma combinação de um grupo "alquila", conforme descrito neste documento, com um grupo "arila" descrito neste documento, por exemplo, um grupo benzila.

[0096] O termo "opcionalmente substituído", conforme usado neste documento, inclui a substituição de átomos de hidrogênio por outros grupos funcionais no radical que é opcionalmente substituído. Esses outros grupos funcionais incluem, ilustrativamente, mas não estão limi- tados a, amino, hidroxila, halo, tiol, alquila, haloalquila, heteroalquila, arila, arilalquila, arilheteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, hetero- aril-heteroalquila, nitro, ácidos sulfônicos e seus derivados, ácidos car- boxílicos e seus derivados e semelhantes. Ilustrativamente, qualquer um dentre amino, hidroxila, tiol, alquila, haloalquila, heteroalquila, arila, arilalquila, arilheteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroaril- heteroalquila e/ou ácido sulfônico é, opcionalmente, substituído.

[0097] De acordo com a invenção, o termo "administração", con- forme usado neste documento, inclui todos os meios de introdução do Composto 1 e conjugados de imagiologia de ligante de PSMA descri- tos neste documento ao paciente, incluindo, mas não se limitando a, oral (po), intravenoso (iv), intramuscular (im), subcutâneo (sc), trans- dérmico, inalação, bucal, ocular, sublingual, vaginal, retal e semelhan- tes. O composto 1 e os conjugados de imagiologia de ligante de PSMA descritos neste documento podem ser administrados em formas de dosagem unitária e/ou formulações que contêm carreadores, adju- vantes e veículos convencionais não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis.

[0098] De acordo com a invenção, "becquerel" significa uma uni- dade de radioatividade derivada do SI, como é comumente entendido por uma pessoa versada na técnica. Um becquerel é definido como a atividade de uma quantidade de material radioativo em que um núcleo decai por segundo. Um becquerel é, portanto, equivalente a um se- gundo inverso, s−1. O becquerel é conhecido por pessoas versadas na técnica como o sucessor do curie (Ci), uma unidade de radioatividade mais antiga, não SI, baseada na atividade de 1 grama de rádio-226. O curie é definido como 3,7. 1.010 s−1, ou 37 GBq.

[0099] De acordo com a invenção, "Curie" ou "Ci" significa uma unidade de radioatividade com o nome da física e química francesa Marie Curie, como comumente entendido por uma pessoa versada na técnica. Os prefixos mili e micro são do sistema métrico e representam 0,001 e 0,000001, respectivamente. Então, um milicurie (mCi) é 0,001 curie. Um microcurie (µCi) é 0,000001 curie.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[00100] De acordo com a invenção da Requerente descrita neste documento, as modalidades das cláusulas numeradas fornecidas no sumário acima, ou qualquer combinação das mesmas, são contempla- das para combinação com qualquer uma das modalidades descritas na seção Descrição Detalhada deste pedido de patente.

[00101] Com referência à Figura 1, o projeto do método pode ser descrito de acordo com o esquema mostrado. Em algumas modalida- des, os fatores de estratificação para o projeto incluem, mas não estão limitados a, lactato desidrogenase sérica (LDH) (</= 260 IU/L v. >260 IU/L), presença de metástases hepáticas, pontuação ECOG (0-1 v. 2), inclusão de NAAD no melhor suporte/melhor padrão de tratamento e semelhantes. Em algumas modalidades, o desfecho primário pode ser a sobrevida global. Em algumas modalidades, os desfechos secundá- rios incluem, mas não estão limitados a, sobrevida livre de progressão radiográfica (rPFS), resposta RECIST, tempo para o primeiro evento esquelético sintomático (SSE) e semelhantes. Em algumas modalida- des, os desfechos secundários adicionais incluem, mas não estão limi- tados a, segurança e tolerabilidade, qualidade de vida relacionada à urze (HRQoL; EQ-5D-5L, FACT-P e Inventário de dor breve - FORMA abreviada [BPI-SF]), economia da saúde, sobrevida livre de progres- são (PFS) (progressão radiológica, clínica ou PSA), resposta bioquími- ca, como níveis de PSA, nível de fosfatase alcalina e/ou nível de desi- drogenase láctica. Em algumas modalidades, um desfecho para os métodos de tratamento descritos neste documento pode ser um paci- ente que atingiu uma redução de >/= 50% da linha de base que é con- firmada por uma segunda medição de PSA em >/= 4 semanas. Em algumas modalidades, um desfecho para os métodos de tratamento descritos neste documento pode ser um paciente que atingiu uma re- dução de >/= 40% da linha de base que é confirmada por uma segun- da medição de PSA em >/= 4 semanas. Em algumas modalidades, um desfecho para os métodos de tratamento descritos neste documento pode ser um paciente que atingiu uma redução >/= 30% da linha de base que é confirmada por uma segunda medição de PSA> / = 4 se- manas.

[00102] Em uma modalidade, os métodos descritos neste documen- to podem ser usados para aplicações na medicina clínica humana e veterinária. Assim, um "paciente" pode ser administrado com o Com- posto 1 ou conjugados de imagiologia de ligante de PSMA descritos neste documento e pode ser humano ou, no caso de aplicações vete- rinárias, pode ser um animal de laboratório, agrícola, doméstico ou selvagem. Em um aspecto, o paciente pode ser um ser humano, um animal de laboratório, como um roedor (por exemplo, camundongos, ratos, hamsters, etc.), um coelho, um macaco, um chimpanzé, animais domésticos, como cães, gatos e coelhos, animais agrícolas, como va- cas, cavalos, porcos, ovelhas, cabras e animais selvagens em cativei- ro, como ursos, pandas, leões, tigres, leopardos, elefantes, zebras, girafas, gorilas, golfinhos e baleias.

[00103] Em algumas modalidades, os pacientes com exames posi- tivos de PSMA podem ser randomizados em uma proporção de 2:1 para receber o Composto 1 mais o melhor suporte/melhor padrão de tratamento ou para receber o melhor suporte/melhor padrão de trata- mento apenas. Em algumas modalidades, o melhor suporte/melhor padrão de tratamento pode ser determinado pelo médico/investigador responsável pelo tratamento. Em algumas modalidades, o melhor su- porte/melhor padrão de tratamento pode ser determinado pelo médi- co/investigador responsável pelo tratamento, mas excluirá os agentes investigacionais, quimioterapia citotóxica, outros radioisótopos sistêmi- cos e radioterapia de hemicorpo. Em algumas modalidades, novos medicamentos do eixo geométrico de androgênio [NAADs], como abi- raterona ou enzalutamida, são permitidos.

[00104] Em algumas modalidades, os pacientes serão monitorados ao longo do período de tratamento de 6 a 10 meses para sobrevida, progressão da doença e eventos adversos. Em algumas modalidades, um período de acompanhamento de longo prazo pode incluir a coleta de atualizações de sobrevida e tratamento, avaliação de eventos ad- versos, bem como sangue para hematologia e testes químicos.

[00105] Em algumas modalidades, o paciente tem 18 anos de idade ou mais. Em algumas modalidades, o paciente é do sexo masculino. Em algumas modalidades, o paciente foi previamente diagnosticado com câncer de próstata. Em algumas modalidades, o paciente foi pre- viamente diagnosticado com câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC). Em algumas modalidades, o paciente atende a um ou mais critérios, selecionados do grupo que consiste em status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2; uma expectativa de vida de pelo menos 6 meses; confirmação histo- lógica, patológica e/ou citológica de câncer de próstata; um exame de 68 PET/CT de Ga-PSMA-11 positivo; orquiectomia prévia e/ou terapia de privação de androgênio em andamento e um nível de castração de testosterona sérica (<50 ng/dl ou <1,7 nmol/l); recebeu anteriormente pelo menos um NAAD, como enzalutamida e/ou abiraterona; se tratou anteriormente com pelo menos 1 ou 2 regimes de taxano anteriores, em que um regime de taxano compreende uma exposição mínima de 2 ciclos de um taxano, ou recebeu anteriormente apenas um regime de taxano, e a. o paciente não deseja receber um segundo regime de taxano, ou b. O médico do paciente o considera inadequado para re- ceber um segundo regime de taxano, por exemplo, devido à fragilidade avaliada pela avaliação geriátrica ou do estado de saúde ou intolerân- cia; mCRPC progressivo, como mCRPC progressivo documentado com base em pelo menos um critério, como a. progressão do PSA sé- rico definida como 2 aumentos consecutivos no PSA em relação a um valor de referência anterior medido pelo menos 1 semana antes, em que o valor inicial mínimo é de 2,0 ng/ml, b. progressão do tecido mole definida como um aumento de ≥20% na soma do diâmetro (SOD) (eixo geométrico curto para lesões nodais e eixo geométrico longo para le- sões não nodais) de todas as lesões-alvo com base na menor SOD desde o início do tratamento ou o aparecimento de uma ou mais novas lesões, e c. progressão da doença óssea, como doença avaliável ou novas lesões ósseas por cintilografia óssea (2 + 2 critérios PCWG3); pelo menos uma lesão metastática que esteja presente na linha de ba- se de CT, MRI ou imagiologia de cintilografia óssea obtida ≤28 dias antes do início da terapia com Composto 1; recuperado para ≤ Grau 2 de todas as toxicidades clinicamente significativas relacionadas a tera- pias anteriores, como quimioterapia prévia, radiação, imunoterapia e semelhantes; função de órgão adequada, como a. reserva da medula óssea incluindo contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥ 2,5 x 109/l (2,5 x 10^9/l é equivalente a 2,5 x 103/μl e 2,5 x K/μl e 2,5 x 103/cumm e 2.500/μl) ou contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/l (1,5 x 109/l é equivalente a 1,5 x 103/μl e 1,5 x K/μl e 1,5 x 103/cumm e

1.500/μl), plaquetas ≥ 100 x 10^9/l (100 x 10^9/l é equivalente a 100 x 10^3/μl e 100 x K/μl e 100 x 10^3/cumm e 100.000/μl), e/ou hemoglo- bina ≥ 9 g/dl (9 g/dl é equivalente a 90 g/l e 5,59 mmol/l); b. hepática, como bilirrubina total ≤ 1,5 x o limite superior institucional do normal (ULN) (para pacientes com Síndrome de Gilbert conhecida ≤ 3 x ULN é permitido), alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransfe- rase (AST) ≤3,0 x ULN OU ≤ 5,0 x ULN para pacientes com metásta- ses hepáticas, e c. renal, como creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depu- ração de creatinina ≥50 ml/min; albumina> 3,0 g/dl (3,0 g/dl é equiva- lente a 30 g/l); e um regime estável de bisfosfonato ou denosumabe por ≥30 dias antes do tratamento.

[00106] Em algumas modalidades, um paciente pode não receber tratamento se o paciente tiver um ou mais dos tratamentos anteriores com Estrôncio-89, Samário-153, Rênio-186, Rênio-188, Rádio-223 ou irradiação de hemicorpo em cerca de 6 meses antes tratamento; tera- pia prévia com radioligante direcionado ao PSMA; terapia anticâncer sistêmica prévia (por exemplo, quimioterapia, imunoterapia ou terapia biológica [incluindo anticorpos monoclonais]) em cerca de 28 dias an- tes do tratamento; administração prévia de agentes investigacionais dentro de cerca de 28 dias antes do tratamento; uma hipersensibilida- de conhecida aos componentes da terapia ou seus análogos; qualquer outra quimioterapia citotóxica simultânea, imunoterapia, terapia com radioligante ou terapia investigacional; uma transfusão em cerca de 30 dias após o tratamento; uma história de metástases do SNC que rece- beram terapia (cirurgia, radioterapia, gama-faca) e são neurologica- mente estáveis, assintomáticas e não estão recebendo corticosteroi- des para fins de manutenção da integridade neurológica; um supe- rexame como visto na cintilografia óssea de base; compressão do cor- dão sintomática ou achados clínicos ou radiológicos indicativos de compressão do cordão iminente; condições médicas simultâneas gra- ves (conforme determinado por um médico), incluindo, mas não se li- mitando a, insuficiência cardíaca congestiva de classe III ou IV da New York Heart Association, história de síndrome de QT prolongado con- gênito, infecção não controlada, hepatite B ou C ativa ou outras condi- ções comórbidas que, na opinião do investigador, prejudicariam o tra-

tamento ou a cooperação; ou foi diagnosticado com outras doenças malignas que podem alterar a expectativa de vida ou podem interferir na avaliação da doença.

[00107] Em várias modalidades, os cânceres descritos neste docu- mento podem ser uma população de células cancerígenas que é tumo- rigênica, incluindo tumores benignos e tumores malignos ou o câncer pode ser não tumorigênico. O câncer pode surgir espontaneamente ou por processos como mutações presentes na linha germinativa do paciente ou mutações somáticas, ou o câncer pode ser induzido qui- micamente, viralmente ou por radiação. Os cânceres aplicáveis à in- venção descrita neste documento incluem, mas não estão limitados a um glioma, um carcinoma, um sarcoma, um linfoma, um melanoma, um mesotelioma, um carcinoma nasofaríngeo, uma leucemia, um ade- nocarcinoma e um mieloma.

[00108] Em alguns aspectos, os cânceres podem ser câncer de pulmão, câncer ósseo, câncer de pâncreas, câncer de pele, câncer de cabeça, câncer de pescoço, melanoma cutâneo, melanoma intraocu- lar, câncer uterino, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer retal, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de mama triplo negativo, câncer de mama metastático, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoi- de, câncer do pulmão de células não pequenas, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer de próstata, leucemia crônica, leucemia aguda, linfomas linfocí- ticos, mesotelioma pleural, câncer de bexiga, linfoma de Burkitt, câncer de ureter, câncer de rim, carcinoma de células renais, carcinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso central (SNC), linfoma pri-

mário do SNC, tumores do eixo espinhal, glioma, glioma do tronco ce- rebral, adenoma pituitário e adenocarcinoma da junção gastroesofági- ca.

[00109] O Composto 1 tem a fórmula 1 em que 177Lu é complexado com o composto.

[00110] Em outras modalidades, qualquer um dentre uma variedade de conjugados de imagiologia de ligante de PSMA detectáveis por imagiologia de PET, imagiologia de SPECT e semelhantes podem ser usados. A maneira exata de imagiologia não está limitada aos agentes de imagiologia descritos neste documento. Coletivamente, os conju- gados de imagiologia de ligante de PSMA úteis para imagiologia des- critos neste documento, incluindo aqueles descritos por fórmulas e os agentes úteis para imagiologia PET, imagiologia SPECT, etc. são refe- ridos como "conjugados de imagiologia de ligante de PSMA".

[00111] Em uma modalidade, o Composto 1 e os conjugados de imagiologia de ligante de PSMA descritos neste documento ligam-se ao PSMA expresso em células cancerosas. Em um aspecto ilustrativo, o Composto 1 e os conjugados de imagiologia de ligante de PSMA são capazes de se ligar diferencialmente a PSMA em células cancerosas em comparação com células normais devido à expressão preferencial (ou superexpressão) de PSMA nas células cancerosas.

[00112] Em outras modalidades dos métodos descritos neste do- cumento, são fornecidos sais farmaceuticamente aceitáveis do Com- posto 1 e conjugados de imagiologia de ligante de PSMA descritos neste documento. Os sais farmaceuticamente aceitáveis do Composto 1 e conjugados de imagiologia de ligante de PSMA descritos neste do- cumento incluem adição de ácido e sais de base dos mesmos.

[00113] Os sais de adição de ácido adequados são formados a par- tir de ácidos que formam sais não tóxicos. Exemplos ilustrativos inclu- em o acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hiben- zato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, iodidrato/iodeto, isetiona- to, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/di-hidrogenofosfato, sacarato, estearato, suc- cinato, tartarato, tosilato e sais de trifluoroacetato.

[00114] Os sais de base adequados do Composto 1 e os conjuga- dos de imagiologia de ligante de PSMA descritos neste documento são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos. Exemplos ilustrativos incluem os sais de arginina, benzatina, cálcio, colina, dieti- lamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, po- tássio, sódio, trometamina e zinco. Também podem ser formados he- missais de ácidos e bases, por exemplo, sais de hemissulfato e hemi- cálcio.

[00115] Em uma modalidade, o Composto 1 e os conjugados de imagiologia de ligante de PSMA descritos neste documento podem ser administrados como uma formulação em associação com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Os carreadores podem ser excipientes. A escolha do carreador dependerá em grande medida de fatores como o modo particular de administração, o efeito do carreador na solubilidade e na estabilidade e a natureza da forma de dosagem. As composições farmacêuticas adequadas para a entrega do Compos- to 1 e dos conjugados de imagiologia de ligante de PSMA descritos neste documento e os métodos para a sua preparação serão pronta- mente aparentes para as pessoas versadas na técnica. Essas com- posições e métodos para a sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em Remington: The Science & Practice of Pharmacy, 21ª Edição (Lippincott Williams & Wilkins, 2005), incorporado a este docu- mento a título de referência.

[00116] Em um aspecto ilustrativo, um carreador farmaceuticamen- te aceitável inclui todos e quaisquer solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotô- nicos e de retardamento de absorção e semelhantes, e suas combina- ções, que são fisiologicamente compatíveis. Em algumas modalida- des, o carreador é adequado para administração parenteral. Os car- readores farmaceuticamente aceitáveis incluem soluções ou disper- sões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Os compostos ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições da invenção.

[00117] Em várias modalidades, as formulações líquidas podem in- cluir suspensões e soluções. Tais formulações podem compreender um carreador, por exemplo, água, etanol, polietilenoglicol, propilenogli- col, metilcelulose ou um óleo adequado e um ou mais agentes emulsi- onantes e/ou agentes de suspensão. As formulações líquidas também podem ser preparadas pela reconstituição de um sólido.

[00118] Em uma modalidade, uma suspensão aquosa pode conter os materiais ativos em mistura com os excipientes apropriados. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelu- lose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de só- dio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dis- persantes ou umectantes que podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina; um produto de condensação de um óxi- do de alquileno com um ácido graxo, por exemplo, estearato de poli- oxietileno; um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenoxiceta- nol; um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de ácidos graxos e um hexitol, tal como mono-oleato de polioxietileno sorbitol; ou um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitano. As sus- pensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, ácido ascórbico, etila, n-propila ou p-hidroxibenzoato; ou um ou mais agentes corantes.

[00119] Em uma modalidade ilustrativa, os pós dispersíveis e os grânulos adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes corantes, também podem estar presentes.

[00120] Os agentes emulsionantes adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanto; fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, lecitina de soja; e éste- res incluindo ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de sorbitano, e produtos de con- densação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitano.

[00121] Em outras modalidades, agentes isotônicos, por exemplo,

açúcares, poliálcoois, tais como manitol, sorbitol ou cloreto de sódio podem ser incluídos na composição. A absorção prolongada de com- posições injetáveis pode ser conseguida incluindo-se, na composição, um agente que retarda a absorção, por exemplo, sais de monoesteara- to e gelatina.

[00122] Formatos ilustrativos para administração oral incluem com- primidos, cápsulas, elixires, xaropes e semelhantes.

[00123] Dependendo do tipo de câncer, conforme descrito neste documento, a via de administração e/ou se o Composto 1 e/ou os con- jugados de imagiologia de ligante de PSMA são administrados local- mente ou sistemicamente, uma ampla gama de dosagens permissíveis são contempladas neste documento, incluindo doses que caem na fai- xa de cerca de 1 µg/kg a cerca de 1 g/kg. Em algumas modalidades, as dosagens permissíveis são contempladas neste documento nas unidades GBq, incluindo doses que caem na faixa de cerca de 2 GBq a cerca de 13 GBq. As dosagens podem ser únicas ou divididas e po- dem ser administradas de acordo com uma ampla variedade de proto- colos, incluindo q.d., b.i.d., t.i.d. ou mesmo em dias alternados, quin- zenal (b.i.w.), uma vez por semana, uma vez por mês, uma vez por trimestre, e assim por diante. Em cada um desses casos, entende-se que as quantidades terapeuticamente eficazes descritas neste docu- mento correspondem à instância de administração ou, alternativamen- te, à dose total diária, semanal, mensal ou trimestral, conforme deter- minado pelo protocolo de dosagem. Em algumas modalidades, o composto da fórmula 1 pode ser administrado uma vez por semana, ou uma vez a cada duas semanas, ou uma vez a cada três semanas, ou uma vez a cada quatro semanas, ou uma vez a cada cinco sema- nas, ou uma vez a cada seis semanas, ou uma vez a cada sete sema- nas, ou uma vez a cada oito semanas e assim por diante.

[00124] Em um aspecto, um Composto 1 ou um conjugado de ima-

giologia de ligante de PSMA como descrito neste documento pode ser administrado diretamente na corrente sanguínea, no músculo ou em um órgão interno. As vias adequadas para tal administração parente- ral incluem administração intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, epidural, intracerebroventricular, intrauretral, intraesternal, intracraniana, intratumoral, intramuscular e subcutânea. Os meios adequados para administração parenteral incluem injetores de agulha (incluindo microagulha), injetores sem agulha e técnicas de infusão.

[00125] Em um aspecto ilustrativo, as formulações parenterais são, tipicamente, soluções aquosas que podem conter carreadores ou ex- cipientes, tais como sais, carboidratos e agentes tamponantes (de pre- ferência a um pH de 3 a 9), mas, para algumas aplicações, elas po- dem ser formuladas mais adequadamente como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca para ser usada em conjunto com um veículo adequado, tal como água estéril sem pirogênio. Em outras modalidades, qualquer uma das formulações líquidas descrita neste documento pode ser adaptada para administração parenteral do Composto 1 ou dos conjugados de imagiologia de ligante de PSMA descritos neste documento. A preparação de formulações parenterais em condições estéreis, por exemplo, por liofilização em condições es- téreis, pode ser facilmente realizada com o uso de técnicas farmacêu- ticas padrão bem conhecidas pelas pessoas versadas na técnica. Em uma modalidade, a solubilidade de um Composto 1 ou de um conjuga- do de imagiologia de ligante de PSMA usado na preparação de uma formulação parenteral pode ser aumentada pelo uso de técnicas de formulação apropriadas, tais como a incorporação de agentes de au- mento da solubilidade.

[00126] Em várias modalidades, as formulações para a administra- ção parenteral podem ser formuladas para liberação imediata e/ou modificada. Em um aspecto ilustrativo, os agentes ativos da invenção

(isto é, o Composto 1 ou os conjugados de imagiologia de ligante de PSMA) podem ser administrados em uma formulação de liberação de tempo, por exemplo, em uma composição que inclui um polímero de liberação lenta. O Composto 1 ativo ou os conjugados de imagiologia de ligante de PSMA podem ser preparados com carreadores que pro- tegerão o Composto 1 ou o conjugado de imagiologia de ligante de PSMA contra a liberação rápida, tal como uma formulação de libera- ção controlada, incluindo implantes e sistemas de entrega microen- capsulados. Polímeros biodegradáveis e biocompatíveis podem ser usados, tais como etileno vinil acetato, polianidridos, ácido poliglicóli- co, colágeno, poliortoésteres, ácido polilático e copolímeros poliláticos poliglicólicos (PGLA). Os métodos para a preparação de tais formula- ções são geralmente conhecidos pelas pessoas versadas na técnica. Em outra modalidade, o Composto 1 ou os conjugados de imagiologia de ligante de PSMA descritos neste documento ou as composições que compreendem o Composto 1 ou os conjugados de imagiologia de ligante de PSMA podem ser administrados continuamente, quando apropriado.

[00127] Em uma modalidade, um kit é fornecido. Se uma combina- ção de Composto 1 ativo e dos conjugados de imagiologia de ligante de PSMA for administrada, duas ou mais composições farmacêuticas podem ser combinadas sob a forma de um kit adequado para adminis- tração sequencial ou coadministração das composições. Tal kit com- preende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um Composto 1 ou conjugado de imagi- ologia de ligante de PSMA descrito no presente documento e meios para reter, separadamente, as composições, como um recipiente, fras- co dividido ou pacote de folha dividido. Em outra modalidade, são for- necidas composições que compreendem um ou mais dentre o Com- posto 1 ou os conjugados de imagiologia de ligante de PSMA descritos neste documento, em recipientes com marcadores que fornecem ins- truções para o uso do Composto 1 ou dos conjugados de imagiologia de ligante de PSMA para seleção e/ou tratamento de paciente.

[00128] Em uma modalidade, as soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando-se o agente ativo na quantidade neces- sária em um solvente apropriado com um ou uma combinação de in- gredientes descritos acima, conforme necessário, seguido por esterili- zação por filtração. Normalmente, as dispersões são preparadas in- corporando-se o Composto 1 ativo ou o conjugado de imagiologia de ligante de PSMA em um veículo estéril que contém um meio de dis- persão e quaisquer ingredientes adicionais daqueles descritos acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis es- téreis, os métodos de preparação preferenciais são a secagem a vá- cuo e a liofilização que rende um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado a partir de uma solução previamente esterilizada por filtração do mesmo, ou os ingredientes podem ser es- terilizados por filtração juntos.

[00129] A composição pode ser formulada como uma solução, mi- croemulsão, lipossoma ou outra estrutura ordenada adequada para alta concentração de fármaco. O carreador pode ser um solvente ou meio de dispersão que contém, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido e semelhan- tes) e misturas adequadas dos mesmos. Em uma modalidade, a flui- dez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um reves- timento como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula ne- cessário no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos.

[00130] Qualquer regime eficaz para a administração do Composto 1 pode ser usado. Por exemplo, o Composto 1 pode ser administrado em doses únicas, ou as doses podem ser divididas e administradas como um regime de dose múltipla diária. Além disso, um regime esca-

lonado, por exemplo, um a cinco dias por semana pode ser usado co- mo uma alternativa ao tratamento diário, e para a finalidade dos méto- dos descritos neste documento, tal regime diário intermitente ou esca- lonado é considerado equivalente ao tratamento diário e é contempla- do. Em uma modalidade ilustrativa, o paciente é tratado com múltiplas injeções do Composto 1 para tratar o câncer. Em uma modalidade, o paciente é injetado várias vezes (de preferência, cerca de 2 a cerca de 50 vezes) com o Composto 1, por exemplo, em intervalos de 12 a 72 horas ou em intervalos de 48 a 72 horas. Injeções adicionais do Com- posto 1 podem ser administradas ao paciente em um intervalo de dias ou meses após a injeção inicial (ou injeções iniciais) e as injeções adi- cionais podem prevenir a recorrência do câncer.

[00131] Qualquer curso adequado de terapia com o Composto 1 pode ser usado. Em uma modalidade, doses individuais e regimes de dosagem são selecionados para fornecer uma dose total administrada durante um mês de cerca de 15 mg. Em um exemplo ilustrativo, o Composto 1 é administrado em uma única dose diária administrada cinco dias por semana, nas semanas 1, 2 e 3 de cada ciclo de 4 se- manas, sem dose administrada na semana 4. Em um exemplo alter- nativo, o Composto 1 é administrado em uma única dose diária admi- nistrada três dias por semana, das semanas 1 e 3 de cada ciclo de 4 semanas, sem nenhuma dose administrada nas semanas 2 e 4. Em um exemplo alternativo, o Composto 1 é administrado quinzenalmente nas semanas 1 e 2, ou seja, nos dias 1, 4, 8, 11, de um ciclo de 3 se- manas. Em um exemplo alternativo, o Composto 1 é administrado uma vez por semana nas semanas 1 e 2, ou seja, nos dias 1 e 8 de um ci- clo de 3 semanas.

[00132] A dosagem diária unitária do Composto 1 pode variar signi- ficativamente, dependendo da condição do paciente, do câncer a ser tratado, da via de administração do Composto 1 e da distribuição nos tecidos e da possibilidade de coutilização de outros tratamentos tera- pêuticos, como a radioterapia ou fármacos adicionais em terapias de combinação.

A quantidade eficaz a ser administrada a um paciente é baseada na área de superfície corporal, massa e avaliação do médico da condição do paciente.

Doses terapeuticamente eficazes (também referidas neste documento como "quantidade terapeuticamente efi- caz") podem estar na faixa, por exemplo, de cerca de 0,5 mg/m2 a cer- ca de 10,0 mg/m2. As doses terapeuticamente eficazes descritas neste documento também incluem faixas de cerca de 0,5 mg/m2 a cerca de 9,5 mg/m2, cerca de 0,5 mg/m2 a cerca de 9,0 mg/m2, cerca de 0,5 mg/m2 a cerca de 8,5 mg/m2, cerca de 0,5 mg/m2 a cerca de 8,0 mg/m2, cerca de 0,5 mg/m2 a cerca de 7,5 mg/m2, cerca de 0,5 mg/m2 a cerca de 7,0 mg/m2, cerca de 0,5 mg/m2 a cerca de 6,5 mg/m2, cerca de 0,5 mg/m2 a cerca de 6,0 mg/m2, cerca de 0,5 mg/m2 a cerca de 5,5 mg/m2, cerca de 0,5 mg/m2 a cerca de 5,0 mg/m2, cerca de 0,5 mg/m2 a cerca de 4,5 mg/m2, cerca de 0,5 mg/m2 a cerca de 4,0 mg/m2, cerca de 0,5 mg/m2 a cerca de 3,5 mg/m2, cerca de 0,5 mg/m2 a cerca de 3,0 mg/m2, cerca de 0,5 mg/m2 a cerca de 2,5 mg/m2, cerca de 0,5 mg/m2 a cerca de 2,0 mg/m2, cerca de 0,5 mg/m2 a cerca de 1,5 mg/m2, cerca de 1,0 mg/m2 a cerca de 9,5 mg/m2, cerca de 1,0 mg/m2 a cerca de 9,0 mg/m2, cerca de 1,0 mg/m2 a cerca de 8,5 mg/m2, cerca de 1,0 mg/m2 a cerca de 8,0 mg/m2, cerca de 1,0 mg/m2 a cerca de 7,5 mg/m2, cerca de 1,0 mg/m2 a cerca de 7,0 mg/m2, cerca de 1,0 mg/m2 a cerca de 6,5 mg/m2, cerca de 1,0 mg/m2 a cerca de 6,0 mg/m2, cerca de 1,0 mg/m2 a cerca de 5,5 mg/m2, cerca de 1,0 mg/m2 a cerca de 5,0 mg/m2, cerca de 1,0 mg/m2 a cerca de 4,5 mg/m2, cerca de 1,0 mg/m2 a cerca de 4,0 mg/m2, cerca de 1,0 mg/m2 a cerca de 3,5 mg/m2, cerca de 1,0 mg/m2 a cerca de 3,0 mg/m2, cerca de 1,0 mg/m2 a cerca de 2,5 mg/m2, cerca de 1,0 mg/m2 a cerca de 2,0 mg/m2 e cerca de 1,0 mg/m2 a cerca de 1,5 mg/m2. Uma pessoa versada na técnica observará, prontamente,

que a dose terapeuticamente eficaz pode variar dentro de várias faixas fornecidas acima com base nos fatores mencionados acima. A dose terapeuticamente eficaz para qualquer paciente ou grupo de pacientes em particular pode ser qualquer valor numérico entre cerca de 0,5 mg/m2 e cerca de 10,0 mg/m2, incluindo, mas não limitado a, 1,0 mg/m2, 1,5, mg/m2, 2,0 mg/m2, 2,5 mg/m2, 3,0 mg/m2, 3,5 mg/m2, 4,0 mg/m2, 4,5 mg/m2, 5,0 mg/m2, 5,5 mg/m2, 6,0 mg/m2, 6,5 mg/m2, 7,0 mg/m2, 7,5 mg/m2, 8,0 mg/m2, 8,5 mg/m2, 9,0 mg/m2, 9,5 mg/m2 e 10,0 mg/m2. A dose total pode ser administrada em doses únicas ou dividi- das e pode, a critério do médico, estar fora da faixa típica fornecida neste documento.

[00133] Em algumas modalidades, o composto da fórmula 1 pode ser administrado em combinação com um segundo tratamento. Em algumas modalidades, o segundo tratamento é o melhor tratamento de suporte. Em algumas modalidades, o segundo tratamento é o melhor padrão de tratamento de cuidados. Em algumas modalidades, o se- gundo tratamento é o melhor suporte/melhor padrão de tratamento de cuidados. Em algumas modalidades, o segundo tratamento é um tra- tamento sistêmico do eixo geométrico de androgênio. Em algumas modalidades, o tratamento sistêmico do eixo geométrico de androgê- nio é selecionado do grupo que consiste em abiraterona, orteronel, ga- leterona, seviteronel, apalutamida, enzalutamida e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o segundo tratamento é radiote- rapia. Em algumas modalidades, a radioterapia é a radioterapia por feixe externo (EBRT).

[00134] Os conjugados de imagiologia de ligante de PSMA e o Composto 1 descritos neste documento podem conter um ou mais centros quirais, ou podem ser capazes de existir como múltiplos este- reoisômeros. Consequentemente, deve ser entendido que a presente invenção inclui estereoisômeros puros, bem como misturas de estere-

oisômeros, tais como enantiômeros, diastereômeros e misturas enan- tiomericamente ou diastereomericamente enriquecidas. Os conjuga- dos de imagiologia de ligante de PSMA e o Composto 1 descritos nes- te documento podem ser capazes de existir como isômeros geométri- cos. Consequentemente, deve ser entendido que a presente invenção inclui isômeros geométricos puros ou misturas de isômeros geométri- cos.

[00135] É observado que os conjugados de imagiologia de ligante de PSMA e o Composto 1 descritos neste documento podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e estão incluídas no escopo da presente in- venção. Os conjugados de imagiologia de ligante de PSMA e o Com- posto 1 descritos neste documento podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equiva- lentes para os usos contemplados pela presente invenção e se desti- nam a estar dentro do escopo da presente invenção.

[00136] Em outra modalidade, as composições e/ou as formas de dosagem para administração do Composto 1 são preparadas a partir do Composto 1 com uma pureza de pelo menos cerca de 90%, ou cer- ca de 95%, ou cerca de 96%, ou cerca de 97%, ou cerca de 98% ou cerca de 99% ou cerca de 99,5%. Em outra modalidade, as composi- ções e ou as formas de dosagem para administração do Composto 1 são preparadas a partir do Composto 1 com uma pureza de pelo me- nos 90%, ou pelo menos 95%, ou pelo menos 96%, ou pelo menos 97%, ou pelo menos 98%, ou pelo menos 99% ou pelo menos 99,5%.

[00137] Em outra modalidade, as composições e/ou as formas de dosagem para administração do conjugado de imagiologia de ligante de PSMA são preparadas a partir do conjugado de imagiologia de li- gante de PSMA com uma pureza de pelo menos cerca de 90% ou cer-

ca de 95%, ou cerca de 96%, ou cerca 97%, ou cerca de 98%, ou cer- ca de 99% ou cerca de 99,5%. Em outra modalidade, as composições e ou formas de dosagem para administração do conjugado de imagio- logia de ligante de PSMA são preparadas a partir do conjugado de imagiologia de ligante de PSMA com uma pureza de pelo menos 90%, ou pelo menos 95%, ou pelo menos 97% ou pelo menos 98%, ou pelo menos 99% ou pelo menos 99,5%.

[00138] Em outra modalidade, as composições e/ou as formas de dosagem para administração do conjugado de imagiologia de ligante de PSMA radiomarcado são preparadas a partir do conjugado de ima- giologia de ligante de PSMA com uma pureza radioquímica de pelo menos cerca de 90%, ou cerca de 95%, ou cerca de 96%, ou cerca de 97%, ou cerca de 98%, ou cerca de 99% ou cerca de 99,5%. Em ou- tra modalidade, as composições e/ou as formas de dosagem para ad- ministração do conjugado de imagiologia de ligante de PSMA são pre- paradas a partir do conjugado de imagiologia de ligante de PSMA com uma pureza de pelo menos 90%, ou pelo menos 95%, ou pelo menos 96%, ou pelo menos pelo menos 97%, ou pelo menos 98%, ou pelo menos 99% ou pelo menos 99,5%.

[00139] A pureza do Composto 1 ou dos conjugados de imagiologia de ligante de PSMA descritos neste documento pode ser medida com o uso de qualquer técnica convencional, incluindo várias técnicas de cromatográficas ou espectroscópicas, tais como alta pressão ou cro- matografia líquida de alto desempenho (HPLC), espectroscopia de ressonância magnética nuclear, TLC, espectroscopia de absorbância UV, espectroscopia de fluorescência e semelhantes.

[00140] Em outra modalidade, o Composto 1 ou o conjugado de imagiologia de ligante de PSMA descrito neste documento é fornecido em um recipiente ou pacote estéril.

[00141] Em um aspecto, um benefício clínico do paciente para tra-

tamento com Composto 1 pode ser caracterizado como sobrevida glo- bal (OS). Conforme usado neste documento, o termo "sobrevida global (OS)" significa o tempo desde a data da randomização até a data da morte por qualquer causa.

[00142] Em um aspecto, um benefício clínico do paciente ao trata- mento com Composto 1 pode ser caracterizado utilizando-se os Crité- rios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST). Ilustra- tivamente, os critérios foram adaptados do Manual da OMS original (3), levando em consideração a medida do maior diâmetro para todas as lesões-alvo: resposta completa, (CR) — o desaparecimento de to- das as lesões-alvo; resposta parcial (PR) — diminuição de pelo menos 30% na soma do maior diâmetro das lesões-alvo, tomando como refe- rência o maior diâmetro da soma basal; doença estável (SD) — nem o encolhimento suficiente para qualificar como resposta parcial nem o aumento suficiente para qualificar como doença progressiva, tomando como referência a menor soma do maior diâmetro desde o início do tratamento; doença progressiva (DP) — aumento de pelo menos 20% na soma do maior diâmetro das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma do maior diâmetro registrado desde o início do trata- mento ou o aparecimento de uma ou mais novas lesões. Em outro aspecto, a taxa geral de resposta à doença (ORR) é um benefício clí- nico e é calculada como a porcentagem de pacientes que alcançam uma melhor resposta de CR ou PR. A taxa geral de controle da doen- ça (DCR) pode ser outro benefício clínico e é calculada como a por- centagem de pacientes que alcançam uma melhor resposta de CR, PR ou SD. Em algumas modalidades, a resposta pode ser taxa de contro- le de doenças (DCR) medida pelos critérios RECIST v1.1.

[00143] Em outro aspecto, um benefício clínico do paciente ao tra- tamento com o Composto 1 pode ser caracterizado como sobrevida livre de progressão radiográfica (rPFS). Conforme usado neste docu-

mento, "sobrevida livre de progressão radiográfica (rPFS)" significa o tempo desde a data de randomização até a data de progressão da do- ença radiográfica, conforme descrito nas Diretrizes do Grupo de Traba- lho do Câncer de Próstata 3 (PCWG3) ou morte por qualquer causa. Consultar, por exemplo, Scher HI, Morris MJ, Stadler WM, Higano C, Basch E, Fizazi K, et al. Trial Design and Objectives for Castration- Resistant Prostate Cancer: Updated Recommendations from the Pros- tate Cancer Clinical Trials Work Group 3. J Clin Oncol 2016; 34 (12):

1.402 a 1.418. Em outro aspecto, um benefício clínico do paciente pa- ra tratamento com Composto 1 pode ser caracterizado como tempo para um primeiro evento esquelético sintomático (SSE). Será observa- do que o evento esquelético sintomático significa uma fratura patológi- ca clinicamente significativa, cirurgia ou radiação óssea ou compres- são da medula espinhal. Conforme usado neste documento, "tempo para um primeiro evento esquelético sintomático" significa a data de randomização até a data da primeira nova fratura óssea patológica sin- tomática, compressão da medula espinhal, intervenção cirúrgica orto- pédica relacionada ao tumor ou necessidade de radioterapia para ali- viar a dor óssea, o que ocorrer primeiro.

[00144] Em um exemplo ilustrativo, a sobrevida global é o tempo até a morte de um determinado paciente, definida como o número de dias desde o primeiro dia em que o paciente recebeu o tratamento de protocolo (C1D1) até a data de morte do paciente. Todos os eventos de morte podem ser incluídos, independentemente de o evento ter ocorrido enquanto o paciente ainda estava tomando o fármaco do es- tudo ou após o paciente ter descontinuado o fármaco do estudo. Se um paciente não morreu, os dados podem ser censurados na última visita do estudo, ou na data do último contato, ou na última data em que o paciente estava vivo, o que ocorrer por último.

[00145] Alternativamente, um benefício clínico do paciente como resultado do tratamento com o Composto 1 pode ser caracterizado como a inibição do crescimento do tumor que pode ser identificado em um paciente através, por exemplo, de imagiologia de acompanhamen- to do câncer do paciente após o tratamento com o Composto 1. Por exemplo, a inibição do crescimento do tumor pode ser caracterizada pela medição do tamanho dos tumores em um paciente após a admi- nistração do Composto 1 de acordo com qualquer uma das técnicas de imagiologia descritas neste documento, em que a inibição do cres- cimento do tumor é indicada por um tamanho de tumor estável ou por uma redução no tamanho do tumor. Será observado que a identifica- ção da inibição do crescimento do tumor pode ser realizada com o uso de uma variedade de técnicas, e não está limitada aos métodos de imagiologia descritos neste documento (por exemplo, CT, MRI, imagio- logia PET, imagiologia SPECT ou raio-X de tórax).

[00146] Em uma modalidade, um método é fornecido para determi- nar se o Composto 1 é indicado para o tratamento de um paciente com câncer, sendo que o método compreende a etapa de determinar o sta- tus de PSMA em um paciente com câncer, em que o Composto 1 é indicado para o tratamento do paciente se o status de PSMA do paci- ente for positivo.

[00147] Em uma modalidade, é fornecido um método para avaliar se o Composto 1 é indicado para o tratamento de um paciente com um dos cânceres descritos neste documento. O método compreende as etapas de determinar visualmente o status de PSMA no paciente, em que o status de PSMA é baseado em tumores de imagiologia que se- jam PSMA positivos no paciente, e em que o Composto 1 é indicado para o tratamento do paciente quando o status de PSMA do paciente é positivo.

[00148] Nas modalidades descritas acima, se um paciente estiver no grupo com status de PSMA positivo, um benefício clínico do trata-

mento com Composto 1 é indicado. Em uma modalidade, o benefício clínico para o paciente pode ser a sobrevida global do paciente, capa- cidade de receber quatro ou mais ciclos de terapia com Composto 1, inibição do crescimento do tumor, doença estável, uma resposta parci- al do paciente à terapia, uma resposta completa do paciente à terapia, controle da doença (ou seja, o melhor resultado obtido é uma resposta completa, uma resposta parcial ou doença estável), e/ou resposta ge- ral da doença (ou seja, o melhor resultado obtido é uma resposta completa ou parcial). Em um exemplo ilustrativo, o benefício clínico para um paciente em tratamento para mesotelioma pleural ou adeno- carcinoma (por exemplo, adenocarcinoma da junção gastroesofágica) é a doença estável.

[00149] Em outra modalidade, os métodos descritos neste docu- mento incluem os seguintes exemplos. Os exemplos ilustram ainda características adicionais das várias modalidades da invenção descri- tas neste documento. No entanto, deve ser entendido que os exem- plos são ilustrativos e não devem ser interpretados como limitando ou- tras modalidades da invenção descritas neste documento. Além disso, é observado que outras variações dos exemplos estão incluídas nas várias modalidades da invenção descritas neste documento.

EXEMPLOS EXEMPLO 1: A. Projeto:

[00150] Os pacientes com exames positivos de PSMA foram ran- domizados em uma proporção de 2:1 para receber o Composto 1 mais o melhor suporte/melhor padrão de tratamento ou para receber o me- lhor suporte/melhor padrão de tratamento apenas. O melhor supor- te/melhor padrão de tratamento foi determinado pelo médi- co/investigador responsável pelo tratamento. O estudo é aberto e os pacientes são monitorados ao longo de um período de tratamento de 6 a 10 meses para sobrevida, progressão da doença e eventos adver- sos. Um período de acompanhamento de longo prazo inclui a coleta de atualizações de sobrevida e tratamento, avaliação de eventos ad- versos, bem como sangue para hematologia e testes químicos. Duran- te o acompanhamento, os pacientes são contatados a cada 3 meses (± 1 mês) por telefone, e-mail ou carta por 24 meses ou até que a taxa geral de censura para a sobrevida reduza a um nível identificado no SAP. B. Braço 1: Composto 1 mais o melhor suporte/melhor padrão de tra- tamento (BS/BSOC)

[00151] Aproximadamente, 160 pacientes foram randomizados para receber o produto experimental em uma dose de 7,4 GBq (± 10%) do Composto 1 (dose é equivalente a 200 mCi) por via intravenosa a cada 6 semanas (± 1 semana) por um máximo de 6 ciclos, mais o melhor suporte/melhor padrão de tratamento (BS/BSOC). Após 4 ciclos, os pacientes são avaliados quanto a (1) evidência de resposta, (2) doen- ça residual e (3) tolerância ao Composto 1. Uma descarga de solução salina com = 10 ml de solução salina normal é administrada para ga- rantir a permeabilidade da linha intravenosa antes de administrar com 177 177 administração de Lu-PSMA-617. Lu-PSMA-617 foi administrado lentamente por via intravenosa através de um cateter permanente e seguido por uma lavagem com solução salina. O tempo de administra- ção deve ser registrado. A atividade total administrada deve ser medi- da (GBq). Até o momento, os pacientes receberam entre 1 a 6 ciclos no braço randomizado. Até o momento, aproximadamente 320 pacien- tes foram examinados com Conjugado 4 de imagiologia de Ga-PSMA. C. Braço 2: Melhor suporte/melhor padrão de tratamento (BS/BSOC) sozinho

[00152] Os pacientes randomizados para este fim receberão o me- lhor suporte/melhor padrão de tratamento (BS/BSOC), conforme de-

terminado pelo investigador D. Medições de resultado:

[00153] Sobrevida global (OS) em pacientes com mCRPC PSMA positivo progressivo que recebem o Composto 1, além do melhor su- porte/padrão de cuidados.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula 1 1 sendo que o composto é complexado com um metal; o referido uso sendo caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratar um câncer em um pacien- te em necessidade de tal tratamento.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer que expressa PSMA.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula 1 é pelo menos cerca de 98 por cento puro.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de próstata ou câncer de próstata me- tastático resistente à castração.

5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula 1 é adminis- trado em uma forma de dosagem parenteral.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem parenteral é selecionada a partir do grupo que consiste em intradérmica, subcutânea, intramuscular, intra- peritoneal, intravenosa e intratecal.

7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 2 GBq a cerca de 13 GBq, ou cerca de 4 GBq a cerca de 11 GBq, ou cerca de 5 GBq a cerca de 10 GBq, ou cerca de 6 GBq a cerca de 9 GBq, cerca de 6,5 GBq a cerca de 8,5 GBq, ou cerca de 7 GBq a cerca de 8 GBq.

8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 7,4 GBq.

9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a imagiologia da expressão de PSMA pelo câncer.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a imagiologia ocorre antes da etapa de administração.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a imagiologia é realizada por imagiologia e em que a imagiologia é selecionada a partir do grupo que consiste em imagiolo- gia SPECT, imagiologia PET, IHC e FISH.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a imagiologia é realizada por imagiologia SPECT.

13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende ainda determinar o status de PSMA do paciente por imagiologia.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a imagiologia é a imagiologia SPECT.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o status de PSMA do paciente se correlaciona com um benefício clínico para o paciente.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o benefício clínico é selecionado a partir do grupo que consiste em inibição do crescimento do tumor, doença estável, uma resposta parcial e uma resposta completa.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o benefício clínico é doença estável.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma lesão PSMA positiva indica PSMA funcionalmente ativo.

19. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o paciente foi tratado com pelo me- nos um tratamento anterior.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que pelo menos um tratamento anterior é selecionado a partir do grupo que consiste em um tratamento sistêmico do eixo geo- métrico de andrógeno, agente quimioterapêutico, cirurgia, radioterapia, imunoterapia, terapia fotodinâmica, terapia com células-tronco e hiper- termia.

21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que pelo menos um tratamento anterior é um tratamento sistêmico com fármaco do eixo geométrico de andrógeno.

22. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que pelo menos um tratamento anterior é selecionado a partir do grupo que consiste em abiraterona, orteronel, galeterona, se- viteronel, apalutamida, enzalutamida e combinações dos mesmos.

23. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que pelo menos um tratamento anterior é selecionado a partir do grupo que consiste em palifosfamida, 5-fluorouracil, capecita-

bina, pemetrexed, cisplatina, carboplatina, gemcitabina, paclitaxel, vi- norelbina, eribulina, docetaxel, ciclofosfamida, doxorrubicina, regorafi- nib e combinações dos mesmos.

24. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula 1 é admi- nistrado em combinação com um segundo tratamento.

25. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o segundo tratamento é o melhor tratamento de suporte.

26. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o segundo tratamento é o melhor padrão de tratamen- to de cuidados.

27. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o segundo tratamento é o melhor tratamento de su- porte/melhor padrão de tratamento.

28. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o segundo tratamento é um tratamento sistêmico do eixo geométrico de andrógeno.

29. Uso, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o tratamento sistêmico do eixo geométrico de andro- gênio é selecionado a partir do grupo que consiste em abiraterona, or- teronel, galeterona, seviteronel, apalutamida, enzalutamida e combi- nações dos mesmos.

30. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o segundo tratamento é radioterapia.

31. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a radioterapia é radioterapia por feixe externo (EBRT).

32. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula 1 é admi- nistrado em um cronograma de uma vez por semana, ou uma vez a cada 2 semanas, ou uma vez a cada 3 semanas, uma vez a cada 4 semanas, ou uma vez a cada 5 semanas, ou uma vez a cada 6 sema- nas, ou uma vez a cada 7 semanas, ou uma vez a cada 8 semanas.

33. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula 1 é admi- nistrado em um cronograma de uma vez a cada 4 a 6 semanas.

34. Uso, de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracteri- zado pelo fato de que o composto da Fórmula 1 é administrado por cerca de 2 a 8 ciclos do cronograma, ou cerca de 3 a 7 ciclos do cro- nograma, ou cerca de 4 a 6 ciclos do cronograma.

35. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que o metal é selecionado a partir do 90 177 64 153 155 157 213 grupo que consiste em Y, Lu, Cd, Gd, Gd, Gd, Bi, e 225 Ac.

36. Uso, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o metal é 177Lu.

37. Uso, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o metal é 225Ac.

38. Medicamento para tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula 1, como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador, adju- vante e/ou veículo farmaceuticamente aceitável.

39. Kit para tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) um composto de Fórmula 1, como definido na reivindi- cação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou conju- gado de ligante-imageamento de PSMA, ou um medicamento, como definido na reivindicação 38; (b) instruções para seleção e/ou tratamento do paciente.