BR112020026062A2

BR112020026062A2 - derivados de benzodiazepina, composições, e métodos para o tratamento de comprometimento cognitivo

Info

Publication number: BR112020026062A2
Application number: BR112020026062-2A
Authority: BR
Inventors: Belew Mekonnen; John A. Butera; Jianxing Huang; Hemantbhai Patel; Qin Jiang; Robert Jason Herr; Nicholas James Mayhew; Emily Elizabeth FREEMAN
Original assignee: Agenebio, Inc
Priority date: 2018-06-19
Filing date: 2019-06-19
Publication date: 2021-03-23
Also published as: CN112601749A; EP3810611A1; US11414425B2; EA202190076A1; MX2020013927A; IL279530A; US20200048268A1; BR112020026062B1; AU2019288382A1; US20230107032A1; JP7514534B2; JP2021528427A; AU2019288382B2; WO2019246300A1; CA3104478A1; EP3810611A4; CN112601749B

Abstract

A presente invenção refere-se a derivados de benzodiazepina, composições que compreendem quantidades terapeuticamente eficazes desses derivados e métodos de uso desses derivados ou composições no tratamento de comprometimento cognitivo associado a distúrbios do SNC. A invenção também se refere ao uso de um agonista do receptor GABAA contendo a5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo a5) no tratamento de comprometimento cognitivo associado a distúrbios do SNC em um indivíduo em necessidade de tratamento ou em risco, incluindo comprometimento cognitivo relacionado à idade, comprometimento cognitivo leve (CCL), CCL amnéstico, comprometimento da memória associado à idade, declínio cognitivo relacionado à idade, demência, doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, TEPT, esquizofrenia, transtorno bipolar, ELA, comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer, retardo mental, doença de Parkinson, transtornos do espectro autista, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo, e dependência de substâncias. A invenção também se refere ao uso de um agonista do receptor GABAA contendo a5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo a5) no tratamento de cânceres cerebrais (incluindo tumores cerebrais, por exemplo, meduloblastomas), e comprometimento cognitivo associado aos mesmos.

Description

“DERIVADOS DE BENZODIAZEPINA, COMPOSIÇÕES, E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE COMPROMETIMENTO COGNITIVO” DECLARAÇÃO DE APOIO GOVERNAMENTAL

[001] Esta invenção foi feita com o apoio governamental sob a concessão No. U01AG041140, concessão No. UH2NS101856 e concessão No. UH3NS101856 concedidas pelo National Institutes of Health (NIH), e em particular, sua divisão National Institute on Aging (NIA), uma agência do Governo dos Estados Unidos. O Governo dos Estados Unidos tem certos direitos sobre a invenção.

PEDIDOS RELACIONADOS

[002] Este pedido reivindica o benefício e a prioridade a partir do Pedido Provisório US. No. 62/687.195, depositado em 19 de junho de 2018, que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

[003] A invenção refere-se a compostos, composições e métodos para o tratamento de comprometimento cognitivo associado a distúrbios do sistema nervoso central (SNC), comprometimento cognitivo associado a cânceres cerebrais, e cânceres cerebrais em um indivíduo em necessidade de tratamento.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[004] A capacidade cognitiva pode diminuir como uma consequência normal do envelhecimento ou como uma consequência de um distúrbio do sistema nervoso central.

[005] Por exemplo, uma população significativa de adultos idosos experimenta um declínio na capacidade cognitiva que excede o que é típico no envelhecimento normal. Essa perda de função cognitiva relacionada à idade é caracterizada clinicamente por perda progressiva de memória, cognição, raciocínio e julgamento. Comprometimento cognitivo leve (CCL), comprometimento da memória associado à idade (CMAI), declínio cognitivo relacionado à idade (DCRI) ou agrupamentos clínicos similares estão dentre aqueles relacionados a tal perda de função cognitiva relacionada à idade. De acordo com algumas estimativas, existem mais de 16 milhões de pessoas com CMAI apenas nos EUA (Barker e outros, 1995), e estima-se que o CCL afete 5,5 a 7 milhões nos EUA com mais de 65 anos (Plassman e outros, 2008).

[006] O comprometimento cognitivo também está associado a outros distúrbios do sistema nervoso central (SNC), tal como demência, doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar (em particular, mania), esclerose lateral amiotrófica (ELA), comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer, retardo mental, doença de Parkinson (DP), transtornos do espectro autista, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo, e dependência de substâncias.

[007] Há, portanto, uma necessidade de tratamento eficaz de comprometimento cognitivo associado a distúrbios do sistema nervoso central (SNC) e de melhorar a função cognitiva em pacientes diagnosticados com, por exemplo, comprometimento cognitivo relacionado à idade, CCL, CCL amnéstico, CMAI, DCRI, demência, DA, DA prodrômica, TEPT, esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania), esclerose lateral amiotrófica (ELA), comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer, retardo mental, doença de Parkinson (DP), transtornos do espectro autista, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo, e dependência de substâncias e transtornos do sistema nervoso central (SNC) similares com comprometimento cognitivo ou em risco de desenvolvê-los.

[008] Os receptores GABAA (GABAA R) são conjuntos pentaméricos de um grupo de subunidades diferentes (α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε, π, θ) que formam um canal permeável a Cl que é bloqueado pelo neurotransmissor ácido γ-aminobutírico (GABA). Vários efeitos farmacológicos, incluindo transtornos de ansiedade, epilepsia, insônia, sedação pré-anestésica e relaxamento muscular, são mediados por diferentes subtipos de GABAA.

[009] Vários estudos demonstraram que a sinalização reduzida de GABA está ligada a vários distúrbios do SNC com comprometimento cognitivo. Em particular, os GABAA Rs contendo α5, que são relativamente esparsos no cérebro dos mamíferos, desempenham um papel na modificação da aprendizagem e da memória. Estudos anteriores demonstraram uma redução da expressão hipocampal da subunidade α5 do receptor GABAA em ratos com declínio cognitivo relacionado à idade (ver Publicação de Patente Internacional WO 2007/019312). Tais resultados sugerem que a indução da função GABAA R contendo α5 pode ser eficaz no tratamento de comprometimento cognitivo associado aos ditos distúrbios do SNC.

[010] Assim, existe uma necessidade de moduladores alostéricos positivos de GABAA R contendo α5 que sejam úteis em preparações terapêuticas para o tratamento de comprometimento cognitivo associado aos ditos distúrbios do SNC.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[011] A presente invenção aborda a necessidade mencionada acima, fornecendo um composto de fórmula I: I,

[012] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou combinação dos mesmos, em que:

[013] U e os dois átomos de carbono designados por α e β juntos formam um anel aromático de 5 ou 6 membros tendo 0 a 2 átomos de nitrogênio;

[014] A é C, CR6 ou N;

[015] B e F são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6 e N, em que B e F não podem ambos ser N;

[016] D é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2;

[017] E é N, NR7, CR6 ou C(R6)2;

[018] W é N, NR7, CR6 ou C(R6)2;

[019] X é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2;

[020] Y e Z são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6 e N, em que Y e Z não podem ambos ser N;

[021] V é C ou CR6,

[022] ou quando Z é C ou CR6, V é C, CR6 ou N;

[023] em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W é , então R2 é -OR8, -SR8, -(CH2)nOR8, -(CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8 e -(CH2)nN(R’’)R10; e em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[024] m e n são números inteiros independentemente selecionados a partir de 0 a 4;

[025] p é um número inteiro selecionado a partir de 2 a 4;

[026] cada ocorrência da ligação “ ” é ou uma ligação simples ou uma ligação dupla;

[027] cada ocorrência de R1, R2, R4 e R5 é independentemente selecionada a partir de:

[028] halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, - N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR,

-N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, e -P(O)(H)(OR);

[029] R3 está ausente ou é selecionado a partir de:

[030] halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, - N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, e -P(O)(H)(OR);

[031] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[032] cada R7 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[033] cada R8 é independentemente - (C1-C6) alquila, - (C3-C10) cicloalquila, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8 é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[034] cada R10 é independentemente - (C3-C10) cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R10 é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[035] cada R é independentemente selecionado a partir de:

[036] H,

[037] (C1-C12) alifático,

[038] (C3-C10) cicloalquila,

[039] (C3-C10) cicloalquenila,

[040] [(C3-C10) cicloalquila] - (C1-C12) alifático,

[041] [(C3-C10) cicloalquenila] - (C1-C12) alifático,

[042] [(C3-C10) cicloalquila] -O-(C1-C12) alifático,

[043] [(C3-C10) cicloalquenila] -O-(C1-C12) alifático,

[044] (C6-C10) arila,

[045] (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático,

[046] (C6-C10) arila - O-(C1-C12) alifático,

[047] (C6-C10) arila - N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[048] Heterociclila de 3 a 10 membros,

[049] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[050] (Heterociclila de 3 a 10 membros) -O-(C1-C12) alifático,

[051] (Heterociclila de 3 a 10 membros) -N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[052] Heteroarila de 5 a 10 membros,

[053] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[054] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - O-(C1-C12) alifático; e

[055] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - N(R’’)-(C1-C12) alifático;

[056] em que a dita heterociclila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, e a dita heteroarila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O e S;

[057] em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[058] ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um anel aromático ou não aromático de 3 a 10 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0 a 5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, (C3-C10) cicloalquila, ou um heterociclila de 3 a 10 membros;

[059] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2;

[060] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1-C6) alquila, e (C6-C10) -arila - O-(C1-C6) alquila, em que cada ocorrência de R’’ é independentemente substituída por 0 a 3 substituintes selecionados a partir de: halogênio, -Ro, ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2N(Ro)2, C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, e (C6-C10) arila.

[061] Algumas modalidades deste pedido fornecem um composto de fórmula I: I,

[062] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou combinação dos mesmos, em que:

[063] U e os dois átomos de carbono designados por α e β juntos formam um anel aromático de 5 ou 6 membros tendo 0 a 2 átomos de nitrogênio;

[064] A é C, CR6 ou N;

[065] B e F são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6 e N, em que B e F não podem ambos ser N;

[066] D é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2;

[067] E é N, NR7, CR6 ou C(R6)2;

[068] W é N, NR7, CR6 ou C(R6)2;

[069] X é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2;

[070] Y e Z são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6 e N, em que Y e Z não podem ambos ser N;

[071] V é C ou CR6,

[072] ou quando Z é C ou CR6, V é C, CR6 ou N;

[073] em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W é , então R2 é -OR8, -SR8, -(CH2)nOR8, -(CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8 e -(CH2)nN(R’’)R10; e em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[074] m e n são números inteiros independentemente selecionados a partir de 0 a 4;

[075] p é um número inteiro selecionado a partir de 2 a 4;

[076] cada ocorrência da ligação “ ” é ou uma ligação simples ou uma ligação dupla;

[077] cada ocorrência de R1, R2, R4 e R5 é independentemente selecionada a partir de:

[078] halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, - N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR,

[079] R3 está ausente ou é selecionado a partir de:

[080] halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, - N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, e -P(O)(H)(OR);

[081] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[082] cada R7 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[083] cada R8 é independentemente - (C1-C6) alquila, - (C3-C10) cicloalquila, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8 é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[084] cada R10 é independentemente - (C3-C10) cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R10 é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[085] cada R é independentemente selecionado a partir de:

[086] H,

[087] (C1-C12) alifático,

[088] (C3-C10) cicloalquila,

[089] (C3-C10) cicloalquenila,

[090] [(C3-C10) cicloalquila] - (C1-C12) alifático,

[091] [(C3-C10) cicloalquenila] - (C1-C12) alifático,

[092] [(C3-C10) cicloalquila] -O-(C1-C12) alifático,

[093] [(C3-C10) cicloalquenila] -O-(C1-C12) alifático,

[094] (C6-C10) arila,

[095] (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático,

[096] (C6-C10) arila - O-(C1-C12) alifático,

[097] (C6-C10) arila - N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[098] Heterociclila de 3 a 10 membros,

[099] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0100] (Heterociclila de 3 a 10 membros) -O-(C1-C12) alifático,

[0101] (Heterociclila de 3 a 10 membros) -N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[0102] Heteroarila de 5 a 10 membros,

[0103] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0104] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - O-(C1-C12) alifático; e

[0105] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - N(R’’)-(C1-C12) alifático;

[0106] em que a dita heterociclila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, e a dita heteroarila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O e S;

[0107] em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[0108] ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um anel aromático ou não aromático de 3 a 10 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0 a 5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, (C3-C10) cicloalquila, ou um heterociclila de 3 a 10 membros;

[0109] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2;

[0110] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1- C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1- C6) alquila, e (C6-C10) arila - O-(C1-C6) alquila.

[0111] Algumas modalidades deste pedido fornecem um composto de fórmula I: I,

[0112] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou combinação dos mesmos, em que:

[0113] U e os dois átomos de carbono designados por α e β juntos formam um anel aromático de 5 ou 6 membros tendo 0 a 2 átomos de nitrogênio;

[0114] A é C, CR6 ou N;

[0115] B e F são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6 e N, em que B e F não podem ambos ser N;

[0116] D é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2;

[0117] E é N, NR7, CR6 ou C(R6)2;

[0118] W é N, NR7, CR6 ou C(R6)2;

[0119] X é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2;

[0120] Y e Z são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6 e N, em que Y e Z não podem ambos ser N;

[0121] V é C ou CR6,

[0122] ou quando Z é C ou CR6, V é C, CR6 ou N;

[0123] em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W é , então R2 é -OR8, -SR8, e -(CH2)nOR8;

[0124] m e n são números inteiros independentemente selecionados a partir de 0 a 4;

[0125] cada ocorrência da ligação “ ” é ou uma ligação simples ou uma ligação dupla;

[0126] cada ocorrência de R1, R2, R4 e R5 é independentemente selecionada a partir de:

[0127] halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, - N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0- 3R, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0- 3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O) OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0- 3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N( R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N( R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R)2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR )2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, e -P(O)(H)(OR);

[0128] R3 está ausente ou é selecionado a partir de:

[0129] halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, - N(R)2, -SR, -SOR,

-SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, e -P(O)(H)(OR);

[0130] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[0131] cada R7 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[0132] cada R8 é independentemente - (C1-C6) alquila, - (C3-C10) cicloalquila, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8 é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[0133] cada R é independentemente selecionado a partir de:

[0134] H,

[0135] (C1-C12) alifático,

[0136] (C3-C10) cicloalquila,

[0137] (C3-C10) cicloalquenila,

[0138] [(C3-C10) cicloalquila] - (C1-C12) alifático,

[0139] [(C3-C10) cicloalquenila] - (C1-C12) alifático,

[0140] [(C3-C10) cicloalquila] -O-(C1-C12) alifático,

[0141] [(C3-C10) cicloalquenila] -O-(C1-C12) alifático,

[0142] (C6-C10) arila,

[0143] (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático,

[0144] (C6-C10) arila - O-(C1-C12) alifático,

[0145] Heterociclila de 3 a 10 membros,

[0146] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0147] (Heterociclila de 3 a 10 membros) -O-(C1-C12) alifático,

[0148] Heteroarila de 5 a 10 membros,

[0149] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0150] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - O-(C1-C12) alifático; e

[0151] em que a dita heterociclila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, e a dita heteroarila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O e S;

[0152] em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[0153] ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um anel aromático ou não aromático de 3 a 10 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0 a 5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, (C3-C10) cicloalquila, ou um heterociclila de 3 a 10 membros;

[0154] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2;

[0155] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1- C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1- C6) alquila, e (C6-C10) arila - O-(C1-C6) alquila.

[0156] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula II:

II,

[0157] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou combinação dos mesmos, em que m, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos na fórmula I.

[0158] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula III: III,

[0159] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou combinação dos mesmos, em que m, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos na fórmula I.

[0160] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula IV:

IV,

[0161] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou combinação dos mesmos, em que R2 é -OR8, -SR8 ou - (CH2)nOR8, em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’, e em que m, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R8 são conforme definidos na fórmula I.

[0162] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula IV: R6 N R3

N R4 1 (R )m R5

N R2

N N IV,

[0163] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou combinação dos mesmos, em que R2 é -(CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8 ou -(CH2)nN(R’’)R10, em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’, e em que m, n, p, R1, R3, R4, R5, R6, R8, R10, e R’’ são conforme definidos na fórmula I.

[0164] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula V.

V,

[0165] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou combinação dos mesmos, em que:

[0166] U e os dois átomos de carbono designados por α e β juntos formam um anel aromático de 5 ou 6 membros tendo 0 a 2 átomos de nitrogênio;

[0167] A é C, CR6 ou N;

[0168] B e F são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6 e N, em que B e F não podem ambos ser N;

[0169] D é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2;

[0170] E é N, NR7, CR6 ou C(R6)2;

[0171] W é N, NR7, CR6 ou C(R6)2;

[0172] X é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2;

[0173] Y e Z são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6 e N, em que Y e Z não podem ambos ser N;

[0174] V é C ou CR6,

[0175] ou quando Z é C ou CR6, V é C, CR6 ou N;

[0176] em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W é , então R2 é -OR8, -SR8, -(CH2)nOR8, -(CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8 e -(CH2)nN(R’’)R10; e em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0177] m e n são números inteiros independentemente selecionados a partir de 0 a 4;

[0178] p é um número inteiro selecionado a partir de 2 a 4;

[0179] cada ocorrência da ligação “ ” é ou uma ligação simples ou uma ligação dupla;

[0180] cada ocorrência de R1, R2, R4 e R5 é independentemente selecionada a partir de:

[0181] halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, - N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)1-3-O(CR2)1-3-R, -(CR2)0-3- C(O)NR(CR2)0-3R, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(H)(OR), C≡C-R8, CH2CF3, e CHF3;

[0182] cada ocorrência de R8 é -H, - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6- C10) arila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou - (C1-C6) alquila - heteroarila de 5 a 10 membros;

[0183] em que cada R8 excluindo -H e -(C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3, ou O-(C1-C6) alquila;

[0184] R3 está ausente ou é selecionado a partir de:

[0185] halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, - N(R)2, -SR, -SOR,

-SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(H)(OR), C≡C-R9, COOMe, COOEt, -(C1-C6)alquila-C≡C-R10, CH2-OR10, e CH2-O-CH2-R10;

[0186] em que cada um de R9 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila - heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, -C(O) - (C6-C10) arila, , , , ,e ;

[0187] em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11;

[0188] em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de -halogênio, -CF3, -OCF3, -OMe, - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[0189] em que R10 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, -CH2 - (C3-C6) cicloalquila, - CH2 - (C6-C10) arila, e -CH2 - heteroarila de 5 a 10 membros,

[0190] em que cada R10 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0191] em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila - (C1- C6) alquila, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[0192] em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0193] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[0194] cada R7 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[0195] cada R8 é independentemente - (C1-C6) alquila, - (C3-C10) cicloalquila, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8 é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[0196] cada R10 é independentemente - (C3-C10) cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R10 é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[0197] cada R é independentemente selecionado a partir de:

[0198] H,

[0199] (C1-C12) alifático,

[0200] (C3-C10) cicloalquila,

[0201] (C3-C10) cicloalquenila,

[0202] [(C3-C10) cicloalquila] - (C1-C12) alifático,

[0203] [(C3-C10) cicloalquenila] - (C1-C12) alifático,

[0204] [(C3-C10) cicloalquila] -O-(C1-C12) alifático,

[0205] [(C3-C10) cicloalquenila] -O-(C1-C12) alifático,

[0206] (C6-C10) arila,

[0207] (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático,

[0208] (C6-C10) arila - O-(C1-C12) alifático,

[0209] (C6-C10) arila - N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[0210] Heterociclila de 3 a 10 membros,

[0211] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0212] (Heterociclila de 3 a 10 membros) -O-(C1-C12) alifático,

[0213] (Heterociclila de 3 a 10 membros) -N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[0214] Heteroarila de 5 a 10 membros,

[0215] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0216] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - O-(C1-C12) alifático;

[0217] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - N(R’’)-(C1-C12) alifático;

[0218] em que a dita heterociclila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, e a dita heteroarila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O e S;

[0219] em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[0220] ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um anel aromático ou não aromático de 3 a 10 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0 a 5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, (C3-C10) cicloalquila, ou um heterociclila de 3 a 10 membros;

[0221] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2;

[0222] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1-C6) alquila, e (C6-C10) -arila - O-(C1-C6) alquila, em que cada ocorrência de R’’ é independentemente substituída por 0 a 3 substituintes selecionados a partir de: halogênio, -Ro, ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2N(Ro)2, C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, e (C6-C10) arila.

[0223] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula V-a: V-a,

[0224] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[0225] U e os dois átomos de carbono designados por α e β juntos formam um anel aromático de 5 ou 6 membros tendo 0 a 2 átomos de nitrogênio;

[0226] A é C, CR6 ou N;

[0227] B e F são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6 e N, em que B e F não podem ambos ser N;

[0228] D é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2;

[0229] E é N, NR7, CR6 ou C(R6)2;

[0230] W é N, NR7, CR6 ou C(R6)2;

[0231] X é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2;

[0232] Y e Z são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6 e N, em que Y e Z não podem ambos ser N;

[0233] V é C ou CR6,

[0234] ou quando Z é C ou CR6, V é C, CR6 ou N;

[0235] em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W é , então R2 é -OR8, -SR8, -(CH2)nOR8, -(CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8 e -(CH2)nN(R’’)R10; e em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0236] m e n são números inteiros independentemente selecionados a partir de 0 a 4;

[0237] p é um número inteiro selecionado a partir de 2 a 4;

[0238] cada ocorrência da ligação “ ” é ou uma ligação simples ou uma ligação dupla;

[0239] cada ocorrência de R1, R2, R4 e R5 é independentemente selecionada a partir de:

[0240] halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF2H, -CF3, -OCF2H -OCF3, - SiR3, -N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)1- 2 -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0- 3-O(CR )1-3-R, 3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(H)(OR), C≡C-R8, CH2CF3, e CHF3;

[0241] cada ocorrência de R8 é -H, - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6- C10) arila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou - (C1-C6) alquila - heteroarila de 5 a 10 membros;

[0242] em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3, ou O-(C1-C6) alquila;

[0243] R3 está ausente ou é selecionado a partir de:

[0244] halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, - N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(H)(OR), C≡C-R9, COOMe, COOEt, -(C1-C6)alquila-C≡C-R10, CH2-OR10, e CH2-O-CH2-R10;

[0245] em que cada um de R9 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila - heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, -C(O) - (C6-C10) arila, - (C3-C6) cicloalquila - (C6-C10) arila, , , , , ,

,e

[0246] em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11;

[0247] em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de -halogênio, -CF3, -OH, -OCF3, OCHF2, -O-(C1-C6) alquila, -O-CH2- (C3-C6) cicloalquila, -CN, -SCH3 - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[0248] em que R10 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, -CH2- (C3-C6) cicloalquila, - CH2 - (C6-C10) arila, e -CH2 – heteroarila de 5 a 10 membros,

[0249] em que cada R10 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0250] em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila - (C1- C6) alquila, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[0251] em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0252] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[0253] cada R7 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[0254] cada R8 é independentemente - (C1-C6) alquila, - (C3-C10) - cicloalquila, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8 é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[0255] cada R10 é independentemente - (C3-C10) cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R10 é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[0256] cada R é independentemente selecionado a partir de:

[0257] H,

[0258] (C1-C12) alifático,

[0259] (C3-C10) cicloalquila,

[0260] (C3-C10) cicloalquenila,

[0261] [(C3-C10) cicloalquila] - (C1-C12) alifático,

[0262] [(C3-C10) cicloalquenila] - (C1-C12) alifático,

[0263] [(C3-C10) cicloalquila] - O-(C1-C12) alifático,

[0264] [(C3-C10) cicloalquenila] - O-(C1-C12) alifático,

[0265] (C6-C10) arila,

[0266] (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático,

[0267] (C6-C10) arila - O-(C1-C12) alifático,

[0268] (C6-C10) arila -N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[0269] Heterociclila de 3 a 10 membros,

[0270] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0271] (Heterociclila de 3 a 10 membros) -O-(C1-C12) alifático,

[0272] (Heterociclila de 3 a 10 membros) -N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[0273] Heteroarila de 5 a 10 membros,

[0274] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0275] (Heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1-C12) alifático; e

[0276] (Heteroarila de 5 a 10 membros) -N(R’’)-(C1-C12) alifático;

[0277] em que a dita heterociclila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, e a dita heteroarila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O e S;

[0278] em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[0279] ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um anel aromático ou não aromático de 3 a 10 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0 a 5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, (C3-C10) cicloalquila, ou um heterociclila de 3 a 10 membros;

[0280] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2;

[0281] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a de 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1-C6) alquila, e (C6-C10) arila - O-(C1-C6) alquila, em que cada ocorrência de R’’ é independentemente substituída por 0 a 3 substituintes selecionados a partir de: halogênio, -Ro, ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2N(Ro)2, C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 com membros, e (C6-C10) arila.

[0282] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula VI:

VI,

[0283] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[0284] m é 0 a 3;

[0285] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -halogênio, - OMe, -C≡C-R8, -CN, -CHF2, -CH2CF3, -CF3, -OCF3, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C1-C6) alquila – heteroarila de 5 a 10 membros, e (C3-C6) cicloalquila;

[0286] Cada R8 é -H, - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou (C1-C6) alquila – heteroarila de 5 a 10 membros;

[0287] em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de halogênio, - (C1-C6) alquila, CF3, -OCF3, ou O-(C1-C6) alquila;

[0288] R2 é -halogênio, (CR2)1-3-OR, (CR2)1-3-O(CR2)1-3-R, -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila -, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila -, ou -OR9;

[0289] em que cada ocorrência de R é independentemente selecionada a partir de -H, - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático, heteroarila de 5 a 10 membros - (C6-C10) alquila-, ou - (C3-C6) cicloalquila;

[0290] em que cada R excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3 ou -O-(C1-C6) alquila,

[0291] em que R9 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C1- C6) alquila - heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, e - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila;

[0292] em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11;

[0293] em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de -halogênio, -CF3, -OCF3, -OMe, - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[0294] R3 é selecionado a partir de: -halogênio, -CN, -C≡CR9, COOMe, - COOEt, -(C1-C6) alquila-C≡C-R10, -CH2-O-R10, -CH2-O-CH2-R10 , , , ,e ,

[0295] em que R9 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C1- C6) alquila -heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3- C6) cicloalquila, e -C(O) - (C6-C10) arila;

[0296] em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11;

[0297] em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de -halogênio, -CF3, -OCF3, -OMe, - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[0298] em que R10 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, -CH2 - (C3-C6) cicloalquila,

- CH2 - (C6-C10) arila, e -CH2 - heteroarila de 5 a 10 membros,

[0299] em que cada R10 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0300] em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila - (C1- C6) alquila, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[0301] em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0302] em que R3 é substituído por 0 a 5 R’;

[0303] cada ocorrência de R4 e R5 é independentemente –H, -(C1-C6) alquila, ou -(C1-C6) alquila - (C6-C10) arila; a (C6-C10) arila sendo independentemente substituída por 0 a 5 -halogênio;

[0304] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[0305] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2;

[0306] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - O-(C1-C6) alquila, e (C6-C10) -arila - O-(C1-C6) alquila, em que cada ocorrência de R’’ é independentemente substituída por 0 a 5 substituintes selecionados a partir de: halogênio, -Ro, ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2N(Ro)2, C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, e (C6-C10) arila.

[0307] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula VII:

R6 N R3

N R4 (R1)m R5

N R2

N N VII,

[0308] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[0309] m é 0 a 3;

[0310] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -halogênio, - OMe, -C≡C-R9, -CN, -CHF2, -CH2CF3, -CF3, -OCF3, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C1-C6) alquila – heteroarila de 5 a 10 membros, e (C3-C6) cicloalquila;

[0311] em que R9 é -H, - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou (C1-C6) alquila – heteroarila de 5 a 10 membros;

[0312] em que cada R9 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de halogênio, - (C1-C6) alquila, CF3, -OCF3, ou O-(C1-C6) alquila;

[0313] R2 é - (CR2)n-OR8, (CR2)n-O(CR2)n-R8, em que cada ocorrência de R8 é independentemente -H, -(C1-C6) alquila, -(C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, -(C3-C6) cicloalquila - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, ou –(C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila;

[0314] em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3 ou -O-(C1-C6) alquila,

[0315] em que R9 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10)

arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C1- C6) alquila -heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, e - (C1-C6) alquila - (C3- C6) cicloalquila;

[0316] em que n é um número inteiro de 0 a 4;

[0317] em que cada R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0318] R3 é selecionado a partir de: -halogênio, -CN, -C≡CR9, COOMe, - COOEt, -(C1-C6) alquila-C≡C-R10, -CH2-O-R10, -CH2-O-CH2-R10 , , , ,e ,

[0319] em que R9 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C1- C6) alquila -heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3- C6) cicloalquila, e -C(O) - (C6-C10) arila;

[0320] em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11;

[0321] em que R10 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, -CH2 - (C3-C6) cicloalquila, - CH2 - (C6-C10) arila, e -CH2 - heteroarila de 5 a 10 membros,

[0322] em que cada R10 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0323] em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de -halogênio, -CF3, -OCF3, -OMe, - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[0324] em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila - (C1- C6) alquila, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[0325] em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0326] em que R3 é substituído por 0 a 5 R’;

[0327] cada ocorrência de R4 e R5 é independentemente –H, ou -(C1-C6) alquila;

[0328] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[0329] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3, –N(R’’)2, e OMe;

[0330] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - O-(C1-C6) alquila, e (C6-C10) arila - O-(C1-C6) alquila, em que cada ocorrência de R’’ é independentemente substituída por 0 a 5 Rt independentemente selecionados a partir de: halogênio, -Ro, ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2N(Ro)2, C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, e (C6-C10) arila.

[0331] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula VIII:

VIII,

[0332] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[0333] m é 0 a 3;

[0334] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -halogênio, - OMe, -C≡C-R8, -CHF2, -CF3, -OCF3;

[0335] em que R8 é -H, - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou (C1-C6) alquila – heteroarila de 5 a 10 membros;

[0336] em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de halogênio, - (C1-C6) alquila, CF3, -OCF3, ou O-(C1-C6) alquila;

[0337] R2 é -H, -CH2-OR, CH3, CH2 – fenila;

[0338] em que cada ocorrência de R é independentemente selecionada a partir de -(C1-C6) alquila, -(C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, ou (C3-C6) cicloalquila;

[0339] em que cada R excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3 ou -O-(C1-C6) alquila,

[0340] em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de -H, CF3, -OCF3, -OMe, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros;

[0341] R3 é selecionado a partir de: -C≡CR9, -(C1-C6) alquila-C≡C-R10, -CH2- O-R10, , , ,e ,

[0342] em que R9 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10)

arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C1- C6) alquila -heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3- C6) cicloalquila, e -C(O) - (C6-C10) arila;

[0343] em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11;

[0344] em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de -halogênio, -CF3, -OCF3, -OMe, - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[0345] em que R10 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, -CH2 - (C3-C6) cicloalquila, - CH2 - (C6-C10) arila, e -CH2 - heteroarila de 5 a 10 membros,

[0346] em que cada R10 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0347] em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila - (C1- C6) alquila, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[0348] em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0349] cada ocorrência de R4 e R5 é independentemente –H, -(C1-C6) alquila, ou -(C1-C6) alquila - (C6-C10) arila; a (C6-C10) arila sendo independentemente substituída por 0 a 5 -halogênio;

[0350] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila.

[0351] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula IX:

R6 N R3

N R4 (R1)m R5

N R2

N N IX,

[0352] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[0353] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -Cl, -OMe, - C≡C-R9, -CHF2, -CF3, e -OCF3;

[0354] em que R9 é -H, - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou (C1-C6) alquila – heteroarila de 5 a 10 membros;

[0355] em que cada R9 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de halogênio, - (C1-C6) alquila, CF3, -OCF3, ou O-(C1-C6) alquila;

[0356] R2 é - CH2OR8, CH3, CH2 - fenila, em que cada ocorrência de R8 é independentemente -H, -(C1-C6) alquila, -(C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, -(C3-C6) cicloalquila - (C1- C6) alquila - (C6-C10) arila, ou –(C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila;

[0357] em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3 ou -O-(C1-C6) alquila,

[0358] R3 é selecionado a partir de: -C≡CR9, -(C1-C6) alquila-C≡C-R10, , , , ,e ,

[0359] em que R9 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C1- C6) alquila -heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3- C6) cicloalquila, e -C(O) - (C6-C10) arila;

[0360] em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11;

[0361] em que R10 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, -CH2 - (C3-C6) cicloalquila, - CH2 - (C6-C10) arila, e -CH2 - heteroarila de 5 a 10 membros,

[0362] em que cada R10 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0363] em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de -halogênio, -CF3, -OCF3, -OMe, - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[0364] em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila - (C1- C6) alquila, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[0365] em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0366] em que R3 é substituído por 0 a 5 R’;

[0367] cada ocorrência de R4 e R5 é independentemente –H, ou -(C1-C6) alquila;

[0368] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila.

[0369] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula X:

X,

[0370] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[0371] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -halogênio, - (C6-C10) arila, -OMe, -C≡C-R8, -CHF2, -CF3, -OCF3, OCHF2, - (C1-C6) alquila, - (C1- C6) alquila - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C1-C6) alquila - heteroarila de 5 a 10 membros, e (C3-C6) cicloalquila;

[0372] em que R8 é -H, - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou (C1-C6) alquila - heteroarila de 5 a 10 membros;

[0373] em que cada R9 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de halogênio, - (C1-C6) alquila, CF3, -OCF3, ou O-(C1-C6) alquila;

[0374] R2 é -H, -CH2-R8, -CH3, CH2-OR8; em que cada ocorrência de R8 é independentemente selecionada a partir de -H, -(C1-C6) alquila, -(C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, -(C3- C6) cicloalquila, -(C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, ou - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila;

[0375] em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3 ou -O-(C1-C6) alquila,

[0376] R3 é selecionado a partir de: -C≡CR9, -(C1-C6) alquila-C≡C-R10, -CH2-

O-R10, -CH2-O-CH2-R10, , , , , , , ;

[0377] em que cada heterociclo ou heteroarila de 5 membros é substituído por 0 a 4 R7;

[0378] em que R9 é selecionado a partir de -H, -(C1-C6) alquila, -(C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, benzilciclopropila, -(C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, -(C1-C6) alquila – heteroarila de 5 a 10 membros, -(C3-C6) cicloalquila, -(C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, -C(O)-(C6-C10) arila, e heterociclo de 5 a 10 membros, , , , , , , , , , ;

[0379] em que R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11;

[0380] em que R10 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, -CH2 - (C3-C6) cicloalquila, - CH2 - (C6-C10) arila, e -CH2 - heteroarila de 5 a 10 membros,

[0381] em que cada R10 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0382] em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de -halogênio, -CF3, -OCF3, -OMe, - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[0383] em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila - (C1-

C6) alquila, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[0384] em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0385] em que R3 é substituído por 0 a 5 R’;

[0386] em que R’ é selecionado a partir de -Cl, -F, -(C1-C6) alquila, -OMe, e – (C6-C10) arila;

[0387] cada ocorrência de R4 e R5 é independentemente –H, ou -(C1-C6) alquila;

[0388] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila.

[0389] Em outro aspecto, a presente invenção fornece o composto de fórmula X-a: X-a,

[0390] um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[0391] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -halogênio, - (C6-C10) arila, -OMe, -CN, -C≡C-R8, -CHF2, -CF3, -OCF3, OCHF2, - (C1-C6) alquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C1-C6) alquila - heteroarila de 5 a 10 membros, e (C3-C6) cicloalquila;

[0392] em que R8 é -H, - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou (C1-C6) alquila - heteroarila de 5 a 10 membros;

[0393] em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de halogênio, - (C1-C6) alquila, CF3, -OCF3, ou O-(C1-C6) alquila;

[0394] R2 é -H, -CH2-R8, -CH3, CH2-OR8; em que cada ocorrência de R8 é independentemente selecionada a partir de -H, -(C1-C6) alquila, -(C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, -(C3- C6) cicloalquila, -(C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, ou - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila;

[0395] em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3 ou -O-(C1-C6) alquila;

[0396] R3 é selecionado a partir de: -C≡CR9, -(C1-C6) alquila-C≡C-R10, -CH2- O-R10, -CH2-O-CH2-R10, ,

O N S O N N O N

N N , N , N , N , N ,e NH ;

[0397] em que cada heterociclo ou heteroarila de 5 membros é substituído por 0 a 4 R7;

[0398] em que R9 é selecionado a partir de -H, -(C1-C6) alquila, -(C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, benzilciclopropila, -(C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, -(C1-C6) alquila - heteroarila de 5 a 10 membros, -(C3-C6) cicloalquila, -(C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, -C(O)-(C6-C10) arila, e heterociclo de 5 a 10 membros, , , , , ,

N , , , N , N O ,

, , , , ; , , , ,e ;

[0399] em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11;

[0400] em que R10 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, -CH2 - (C3-C6) cicloalquila, - CH2 - (C6-C10) arila, e -CH2 - heteroarila de 5 a 10 membros,

[0401] em que cada R10 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0402] em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de -halogênio, -CF3, -OH, -OCF3, -OCHF2, - O(C6-C10) alquila, - (C1-C6) arila, - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[0403] em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila - (C1- C6) alquila, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[0404] em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0405] em que R3 é substituído por 0 a 5 R’;

[0406] em que R’ é selecionado a partir de -Cl, -F, -(C1-C6) alquila, -OMe, e – (C6-C10) arila;

[0407] cada ocorrência de R4 e R5 é independentemente –H, ou -(C1-C6) alquila;

[0408] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila.

[0409] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula XI:

R6 N R3

N R4 (R1)m R5

N R2

N N XI,

[0410] um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[0411] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -halogênio, - OMe, -C≡C-R8, -CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila;

[0412] em que R8 é -H, - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou (C1-C6) alquila - heteroarila de 5 a 10 membros;

[0413] em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de halogênio, - (C1-C6) alquila, CF3, -OCF3, ou O-(C1-C6) alquila;

[0414] R2 é -CH2OR8, -CH3, -OR8, CH2 - fenila; em que cada ocorrência de R8 é independentemente selecionada a partir de -H, -(C1-C6) alquila, -(C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, -(C3- C6) cicloalquila, -(C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, ou - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila;

[0415] em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3 ou -O-(C1-C6) alquila;

[0416] R3 é selecionado a partir de: -C≡CR9, -(C1-C6) alquila-C≡C-R10,

, , , , , , ,e ;

[0417] em que R9 é selecionado a partir de -H, -(C1-C6) alquila, -(C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, -(C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, -(C1-C6) alquila - heteroarila de 5 a 10 membros, -(C3-C6) cicloalquila, -(C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, -C(O)-(C6-C10) arila, e heterociclo de 5 a 10 membros, , , , , , , , , ,e ;

[0418] em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11;

[0419] em que R10 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, -CH2 - (C3-C6) cicloalquila, - CH2 - (C6-C10) arila, e -CH2 - heteroarila de 5 a 10 membros,

[0420] em que cada R10 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0421] em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de -halogênio, -CF3, -OCF3, OMe, - (C1-C6) arila, - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[0422] em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila - (C1-

[0423] em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0424] em que R3 é substituído por 0 a 5 R’;

[0425] cada ocorrência de R4 e R5 é independentemente –H, ou -(C1-C6) alquila;

[0426] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila

[0427] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de - halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, - NO2, NCS, CN, CF3, OCF3, -N(R’’)2 e -OMe.

[0428] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula XI-a: R6 N R3

N R4 (R1)m R5

N R2

N

N XI-a,

[0429] um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[0430] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -halogênio, - OMe, -C≡C-R8, -CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila;

[0431] em que R8 é -H, - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou (C1-C6) alquila - heteroarila de 5 a 10 membros;

[0432] em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de halogênio, - (C1-C6) alquila, CF3, -OCF3, ou O-(C1-C6) alquila;

[0433] R2 é -CH2OR8, -CH3, -OR8, CH2 - fenila; em que cada ocorrência de R8 é independentemente selecionada a partir de -H, -(C1-C6) alquila, -(C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, -(C3- C6) cicloalquila, -(C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, ou - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila;

[0434] em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3 ou -O-(C1-C6) alquila;

[0435] R3 é selecionado a partir de: -C≡CR9, -(C1-C6) alquila-C≡C-R10,

O N N O O N R7 , N R7 , N R7 , , , , ,e ;

[0436] em que R9 é selecionado a partir de -H, -(C1-C6) alquila, -(C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, -(C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, -(C1-C6) alquila - heteroarila de 5 a 10 membros, -(C3-C6) cicloalquila, -(C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, -C(O)-(C6-C10) arila, e heterociclo de 5 a 10 membros, , , , , ,

S , , , , N, S N N N N N N N

NH N , , NH , , N , N , ,e

;

[0437] em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11;

[0438] em que R10 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, -CH2 - (C3-C6) cicloalquila, - CH2 - (C6-C10) arila, e -CH2 - heteroarila de 5 a 10 membros,

[0439] em que cada R10 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0440] em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de -halogênio, -CF3, -OCF3, -OCF2H -O-(C1-C6) alquila, - (C1-C6) arila, -(C1- C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[0441] em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila - (C1- C6) alquila, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[0442] em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0443] em que R3 é substituído por 0 a 5 R’;

[0444] cada ocorrência de R4 e R5 é independentemente –H, ou -(C1-C6) alquila;

[0445] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila,

[0446] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de - halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, - NO2, NCS, CN, CF3, OCF3, -N(R’’)2 e -OMe.

[0447] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmulas I, II, III, IV, V, V-a, VI, VII, VIII, IX, X, X-a, XI, ou XI-a ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinações dos mesmos.

[0448] Em algumas modalidades, os compostos de fórmula I são moduladores alostéricos positivos do receptor GABAA α5. Em algumas modalidades, os compostos de fórmula II são moduladores alostéricos positivos do receptor GABAA α5. Em algumas modalidades, os compostos de fórmula III são moduladores alostéricos positivos do receptor GABAA α5. Em algumas modalidades, os compostos de fórmula IV são moduladores alostéricos positivos do receptor GABAA α5. Em algumas modalidades, os compostos de fórmula V são moduladores alostéricos positivos do receptor GABAA α5. Em algumas modalidades, os compostos de fórmula V-a são moduladores alostéricos positivos do receptor GABAA α5. Em algumas modalidades, os compostos de fórmula VI são moduladores alostéricos positivos do receptor GABAA α5. Em algumas modalidades, os compostos de fórmula VII são moduladores alostéricos positivos do receptor GABAA α5. Em algumas modalidades, os compostos de fórmula VIII são moduladores alostéricos positivos do receptor GABAA α5. Em algumas modalidades, os compostos de fórmula IX são moduladores alostéricos positivos do receptor GABAA α5. Em algumas modalidades, os compostos de fórmula X são moduladores alostéricos positivos do receptor GABAA α5. Em algumas modalidades, os compostos de fórmula X-a são moduladores alostéricos positivos do receptor GABAA α5. Em algumas modalidades, os compostos de fórmula VI são moduladores alostéricos positivos do receptor GABAA α5. Em algumas modalidades, os compostos de fórmula XI-a são moduladores alostéricos positivos do receptor GABAA α5. Os compostos de fórmula I, II, III, IV, V, V-a, VI, VII, VIII, IX, X, X-a, XI ou XI-a podem ser usados para tratar as condições aqui descritas, tais como através da atividade como moduladores alostéricos positivos de receptor GABAA α5.

[0449] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um método para tratar o comprometimento cognitivo associado a um distúrbio do SNC em um indivíduo em necessidade de tratamento ou em risco de ter o dito comprometimento cognitivo, o método compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o distúrbio do SNC com comprometimento cognitivo inclui, sem limitação, comprometimento cognitivo relacionado à idade, comprometimento cognitivo leve (CCL), CCL amnéstico (CCLA), comprometimento da memória associado à idade (CMAI), declínio cognitivo relacionado à idade (DCRI), demência, Doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA), comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer, retardo mental, doença de Parkinson (DP), transtornos do espectro autista, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo, e dependência de substâncias. Em outro aspecto da invenção, é fornecido um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo em necessidade de tratamento, o método compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos. Em certas modalidades da invenção, um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou uma combinação dos mesmos é administrado a cada 12 ou 24 horas.

[0450] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um método para tratar cânceres cerebrais (incluindo tumores cerebrais, por exemplo, meduloblastomas), o método compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos. Em outro aspecto da invenção, é fornecido um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo que sofre de câncer cerebral (incluindo tumores cerebrais, por exemplo, meduloblastomas), o método compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos. Em certas modalidades da invenção, um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou uma combinação dos mesmos é administrado a cada 12 ou 24 horas.

[0451] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um método para tratar psicose da doença de Parkinson, o método compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos. Em certas modalidades da invenção, um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou uma combinação dos mesmos é administrado a cada 12 ou 24 horas.

[0452] Em algumas modalidades, os compostos e as composições da presente invenção são para uso como um medicamento. Em algumas modalidades, os compostos e as composições da presente invenção são para uso no tratamento de comprometimento cognitivo associado a um distúrbio do SNC em um indivíduo em necessidade de tratamento ou em risco de ter o dito comprometimento cognitivo. Em algumas modalidades, o distúrbio do SNC com comprometimento cognitivo inclui, sem limitação, comprometimento cognitivo relacionado à idade, comprometimento cognitivo leve (CCL), CCL amnéstico (CCLA), comprometimento da memória associado à idade (CMAI), declínio cognitivo relacionado à idade (DCRI), demência, Doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA), comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer, retardo mental, doença de Parkinson (DP), transtornos do espectro autista, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo, e dependência de substâncias. Em algumas modalidades, os compostos e as composições da presente invenção são para uso como um medicamento para tratar cânceres cerebrais (incluindo tumores cerebrais,

por exemplo, meduloblastomas). Em algumas modalidades, os compostos e as composições da presente invenção são para uso como um medicamento para tratar o comprometimento cognitivo associado a cânceres cerebrais (incluindo tumores cerebrais, por exemplo, meduloblastomas). Em algumas modalidades, os compostos e as composições da presente invenção são para uso como um medicamento para tratar psicose da doença de Parkinson.

[0453] Em algumas modalidades, este pedido fornece o uso de um composto ou composição aqui descrito na preparação de um medicamento para o tratamento de comprometimento cognitivo associado a um distúrbio do SNC em um indivíduo em necessidade de tratamento ou em risco de ter tal comprometimento cognitivo. Em algumas modalidades, o distúrbio do SNC com comprometimento cognitivo inclui, sem limitação, comprometimento cognitivo relacionado à idade, comprometimento cognitivo leve (CCL), CCL amnéstico (CCLA), comprometimento da memória associado à idade (CMAI), declínio cognitivo relacionado à idade (DCRI), demência, Doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA), comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer, retardo mental, doença de Parkinson (DP), transtornos do espectro autista, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo, e dependência de substâncias. Em algumas modalidades, os compostos e as composições da presente invenção são para uso na preparação de um medicamento para o tratamento de cânceres cerebrais (incluindo tumores cerebrais, por exemplo, meduloblastomas). Em algumas modalidades, os compostos e as composições da presente invenção são para uso na preparação de um medicamento para o tratamento de comprometimento cognitivo associado a cânceres cerebrais (incluindo tumores cerebrais, por exemplo, meduloblastomas). Em algumas modalidades, os compostos e composições da presente invenção são para uso na preparação de um medicamento para o tratamento de psicose da doença de

Parkinson.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0454] A Figura 1 é um gráfico que descreve os efeitos da administração de metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato na retenção da memória espacial de dez ratos com comprometimento relacionado à idade (AI) em um teste no Labirinto Radial (RAM) de oito braços. As barras pretas referem-se a ratos tratados apenas com veículo; as barras abertas referem-se a ratos tratados com metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato em diferentes doses; a barra tracejada refere-se a ratos tratados com a combinação de TB21007 e metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato.

[0455] A Figura 2 é um gráfico que mostra o efeito de metil 3,5- difenilpiridazina-4-carboxilato (administrado por via intravenosa) na ligação de Ro154513 no hipocampo e cerebelo. Metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato bloqueou a ligação de Ro154513 no hipocampo, mas não afetou a ligação de Ro15413 no cerebelo.

[0456] A Figura 3 é um gráfico que mostra a ocupação do receptor GABAA α5 dose-dependente por metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato administrado por via intravenosa, com a ocupação do receptor determinada ou pela razão entre a exposição no hipocampo (uma região de alta densidade do receptor GABAA α5) de RO 15-4513 e exposição no cerebelo (uma região com baixa densidade do receptor GABAA α5) de RO 15-4513, ou usando o composto seletivo de GABAA α5 L-655,708 (10 mg / kg, i.v.) para definir a ocupação total.

[0457] A Figura 4 é um gráfico que mostra as relações de ocupação de exposição para metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato no hipocampo. Metil 3,5- difenilpiridazina-4-carboxilato ocupa cerca de 32% dos receptores GABAA α5 em exposições que são comportamentalmente ativas em ratos com comprometimento relacionado à idade.

[0458] A Figura 5 é um gráfico que representa o efeito de etil 3-metoxi-7-metil-

9H-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina-10-carboxilato na retenção da memória espacial de dez ratos com comprometimento relacionado à idade (IA) em um teste no labirinto radial (RAM) de oito braços. A Figura 5 mostra o efeito de etil 3-metoxi-7-metil-9H-benzo[f]imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina-10-carboxilato na retenção de memória espacial de dez ratos com comprometimento relacionado à idade (AI) no teste de RAM, onde o veículo de controle foi testado 3 vezes, e as diferentes doses de etil 3-metoxi-7-metil-9H-benzo[f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina-10-carboxilato foram testadas duas vezes. Na Figura 5, as barras pretas referem-se a ratos tratados somente com veículo e as barras abertas referem-se a ratos tratados com etil 3-metoxi-7-metil-9H- benzo[f]imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina-10-carboxilato em diferentes doses.

[0459] A Figura 6 é um gráfico que mostra o efeito de etil 3-metoxi-7-metil-9H- benzo [f]imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina-10-carboxilato (administrado por via intravenosa) na ligação de Ro154513 no hipocampo e cerebelo. Etil 3-metoxi-7-metil-9H-benzo[f]imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina- 10-carboxilato bloqueou a ligação de Ro154513 no hipocampo, mas não afetou a ligação de Ro15413 no cerebelo.

[0460] A Figura 7 é um gráfico que mostra a ocupação do receptor GABAA α5 dose-dependente por etil 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina-10-carboxilato administrado por via intravenosa, conforme calculado pela razão entre a exposição no hipocampo (uma região de alta densidade do receptor GABAA α 5) de RO 15-4513 e exposição no cerebelo (uma região com baixa densidade do receptor GABAA α5) de RO 15-4513 para definir a ocupação total.

[0461] As Figuras 8 (A) - (C) são gráficos que mostram o efeito de 6,6 dimetil- 3- (3-hidroxipropil)tio-1-(tiazol-2-il) -6,7-di-hidro-2- benzotiofen-4 (5H)-ona, em comparação com o veículo dimetil sulfóxido (DMSO), em ratos com comprometimento relacionado à idade usando uma tarefa comportamental do labirinto aquático de Morris. A Figura 8 (A) mostra a latência de escape (ou seja, o tempo médio em segundos que os ratos levaram para encontrar a plataforma oculta na piscina de água) durante o treinamento em ratos que receberam 6,6 dimetil-3-(3-hidroxipropil) tio-1- (tiazol-2-il) -6,7-di-hidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona e os ratos receberam veículo DMSO. A Figura 8 (B) mostra a quantidade de tempo gasto no anel alvo e no anel oposto por ratos que receberam 6,6-dimetil-3-(3-hidroxipropil)tio-1-(tiazol-2-il) -6,7-di- hidro- 2-benzotiofen-4(5H)-ona e ratos que receberam veículo DMSO. A Figura 8 (C) mostra o número de cruzamentos no anel alvo e no anel oposto por ratos que receberam 6,6-dimetil-3-(3-hidroxipropil) tio-1-(tiazol-2-il)-6,7-di-hidro-2-benzotiofen- 4(5H)-ona e ratos receberam veículo DMSO.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0462] Definições

[0463] A menos que definido de outra forma neste documento, os termos científicos e técnicos usados neste pedido devem ter os significados que são comumente compreendidos por aqueles versados na técnica. Geralmente, as nomenclaturas usadas em conjunto com, e técnicas de, química, cultura de células e tecidos, biologia molecular, biologia celular e do câncer, neurobiologia, neuroquímica, virologia, imunologia, microbiologia, farmacologia, genética, e química de proteína e ácido nucleico, aqui descritos, são aquelas bem conhecidas e comumente usadas na técnica.

[0464] Os métodos e as técnicas da presente invenção são geralmente realizados, a menos que indicado de outra forma, de acordo com métodos convencionais bem conhecidos na técnica e conforme descrito em várias referências gerais e referências mais específicas que são citadas e discutidas ao longo desta especificação. Ver, por exemplo, “Principles of Neural Science,” McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000); Motulsky, “Intuitive Biostatistics,” Oxford University Press, Inc.

(1995); Lodish e outros, “Molecular Cell Biology, 4ª ed.,” W. H. Freeman & Co., New York (2000); Griffiths e outros, “Introduction to Genetic Analysis, 7ª ed.,” W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999); e Gilbert e outros, “Developmental Biology, 6ª ed.,” Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000).

[0465] Os termos químicos usados aqui são usados de acordo com o uso convencional na técnica, conforme exemplificado por “The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms”, Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, CA. (1985).

[0466] Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes publicados citados neste pedido são especificamente incorporados aqui por referência. Em caso de conflito, a presente especificação, incluindo suas definições específicas, prevalecerá.

[0467] Ao longo desta especificação, a palavra “compreender” ou variações como “compreende” ou “compreendendo” serão entendidas como implicando a inclusão de um número inteiro (ou componentes) declarado ou grupo de números inteiros (ou componentes), mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro (ou componentes) ou grupo de números inteiros (ou componentes).

[0468] As formas singulares “um”, “uma” e “o”, “a” incluem os plurais, a menos que o contexto dite claramente o contrário.

[0469] O termo “incluindo” é usado para significar “incluindo, mas não limitado a”. “Incluindo” e “incluindo, mas não limitado a” são usados de forma intercambiável.

[0470] O termo “agente” é usado neste documento para denotar um composto químico (tal como um composto orgânico ou inorgânico (incluindo um composto da presente invenção), uma mistura de compostos químicos), uma macromolécula biológica (tal como um ácido nucleico, um anticorpo, incluindo suas partes, bem como anticorpos humanizados, quiméricos e humanos e anticorpos monoclonais, uma proteína ou porção da mesma, por exemplo, um peptídeo, um lipídio, um carboidrato), ou um extrato feito de materiais biológicos, tais como células ou tecidos de bactérias,

plantas, fungos ou animais (particularmente mamíferos). Os agentes incluem, por exemplo, agentes que são conhecidos no que diz respeito à estrutura, e aqueles que não são conhecidos no que diz respeito à estrutura. A atividade agonista do receptor GABAA contendo α5 de tais agentes pode torná-los adequados como “agentes terapêuticos” nos métodos e composições desta invenção.

[0471] Um “paciente”, “sujeito” ou “indivíduo” são usados de forma intercambiável e referem-se a um animal humano ou não humano. Esses termos incluem mamíferos, tais como humanos, primatas, animais de criação (incluindo bovinos, suínos, etc.), animais de companhia (por exemplo, caninos, felinos, etc.) e roedores (por exemplo, camundongos e ratos).

[0472] “Função cognitiva” ou “estado cognitivo” refere-se a qualquer processo cerebral intelectual de ordem superior ou estado do cérebro, respectivamente, envolvido na aprendizagem e / ou memória, incluindo, mas não limitado à atenção, aquisição de informação, processamento de informação, memória de trabalho, memória de curto prazo, memória de longo prazo, memória anterógrada, memória retrógrada, recuperação de memória, aprendizagem de discriminação, tomada de decisão, controle de resposta inibitória, mudança de paradigma, aprendizagem de reforço atrasada, aprendizagem reversa, integração temporal do comportamento voluntário, expressar interesse pelo ambiente e autocuidado, velocidade de processamento, raciocínio e resolução de problemas e cognição social.

[0473] Em seres humanos, a função cognitiva pode ser medida, por exemplo e sem limitação, pela impressão clínica global da escala de mudança (escala CIBIC- plus); o Mini Exame do Estado Mental (MEEM); o Inventário Neuropsiquiátrico (NPI); a Escala de Avaliação Clínica de Demência (CDR); a Bateria de Testes Neuropsicológicos Automatizados de Cambridge (CANTAB); a Avaliação Geriátrica Clínica Sandoz (SCAG), o Teste de Recordação Seletica Buschke (Buschke e Fuld, 1974); o subteste de Pares Verbais Associados; o subteste de Memória Lógica; o subteste de Reprodução Visual da Escala de Memória Wechsler - Revisada (WMS-R) (Wechsler, 1997); o Teste de Retenção Visual de Benton, ou a tarefa de escolha forçada de 3 alternativas explícitas, ou a bateria de testes neuropsicológicos de consenso MATRICS. Ver Folstein e outros, J Psychiatric Res 12: 189-98, (1975); Robbins e outros, Dementia 5: 266-81, (1994); Rey, L’examen clinique en psychologie, (1964); Kluger e outros, J Geriatr Psychiatry Neurol 12:168-79, (1999); Marquis e outros, 2002 e Masur e outros, 1994. Ver também Buchanan, R.W., Keefe, R.S.E., Umbricht, D., Green, M.F., Laughren, T., e Marder, S.R. (2011), The FDA-NIMH- MATRICS guidelines for clinical trial design of cognitive-enhancing drugs: what do we know 5 years later? Schizophr. Bull. 37, 1209 a 1217.

[0474] Em sistemas de modelo animal, a função cognitiva pode ser medida de várias maneiras convencionais conhecidas na técnica, incluindo o uso de um labirinto aquático de Morris (MWM), labirinto circular de Barnes, labirinto radial elevado, labirinto em T ou quaisquer outros labirintos em que os animais usem formação espacial. A função cognitiva pode ser avaliada por aprendizagem reversa, mudança de paradigma extradimensional, aprendizagem de discriminação condicional e avaliações da expectativa de recompensa. Outros testes conhecidos na técnica também podem ser usados para avaliar a função cognitiva, tais como reconhecimento de novos objetos e tarefas de reconhecimento de odores.

[0475] A função cognitiva também pode ser medida usando técnicas de imagem, tais como tomografia por emissão de pósitrons (PET), imagem por ressonância magnética funcional (fMRI), tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), ou qualquer outra técnica de imagem que permite medir a função cerebral. Em animais, a função cognitiva também pode ser medida com técnicas eletrofisiológicas.

[0476] “Promover” a função cognitiva refere-se a afetar a função cognitiva comprometida de modo que se assemelhe mais à função de um indivíduo normal não comprometido. A função cognitiva pode ser promovida em qualquer grau detectável, mas em humanos, de preferência, ela é promovida o suficiente para permitir que um indivíduo comprometido realize as atividades diárias da vida normal em um nível de proficiência o mais próximo possível de um indivíduo normal, não comprometido ou indivíduo normal, não comprometido de idade correspondente.

[0477] Em alguns casos, “promover” a função cognitiva em um indivíduo afetado por uma função cognitiva relacionada à idade se refere a afetar a função cognitiva comprometida de modo que se assemelhe mais à função de um indivíduo normal, não comprometido de idade correspondente, ou a função de um indivíduo adulto jovem. A função cognitiva desse indivíduo pode ser promovida em qualquer grau detectável, mas em humanos, de preferência, ela é promovida o suficiente para permitir que um indivíduo comprometido realize as atividades diárias da vida normal em um nível de proficiência próximo ao de um indivíduo normal, não comprometido ou um indivíduo adulto jovem ou um indivíduo normal não comprometido de idade correspondente.

[0478] “Preservar” a função cognitiva refere-se a afetar a função cognitiva normal ou comprometida, de modo que não diminua ou não caia abaixo do observado no indivíduo na primeira apresentação ou diagnóstico, ou retarde tal declínio.

[0479] “Melhorar” a função cognitiva inclui promover a função cognitiva e / ou preservar a função cognitiva em um indivíduo.

[0480] “Comprometimento cognitivo” refere-se à função cognitiva em indivíduos que não é tão robusta quanto a esperada em um indivíduo normal e não comprometido. Em alguns casos, a função cognitiva é reduzida em cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 30% ou mais, em comparação com a função cognitiva esperada em um indivíduo normal e não comprometido. Em alguns casos, o “comprometimento cognitivo” em indivíduos afetados por comprometimento cognitivo relacionado à idade refere-se à função cognitiva em indivíduos que não é tão robusta quanto a esperada em um indivíduo normal não comprometido de idade correspondente, ou a função de um indivíduo adulto jovem (ou seja, indivíduos com escores médios para uma determinada idade em um teste cognitivo).

[0481] “Comprometimento cognitivo relacionado à idade” refere-se ao comprometimento cognitivo em indivíduos idosos, em que sua função cognitiva não é tão robusta quanto a esperada em um indivíduo normal de idade correspondente ou quanto a esperada em indivíduos adultos jovens. Em alguns casos, a função cognitiva é reduzida em cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 30% ou mais, em comparação com a função cognitiva esperada em um indivíduo normal de idade correspondente. Em alguns casos, a função cognitiva é esperada em um indivíduo normal de idade correspondente, mas reduzida em cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 30%, cerca de 50% ou mais, em comparação com a função cognitiva esperada em um indivíduo adulto jovem. A função cognitiva comprometida relacionada à idade pode estar associada ao Comprometimento Cognitivo Leve (CCL) (incluindo CCL amnéstico e CCL não amnéstico), Comprometimento da Memória Associado à Idade (CMAI) e Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (DCRI).

[0482] “Comprometimento cognitivo” associado à DA ou relacionado à DA ou na DA refere-se à função cognitiva em indivíduos que não é tão robusta quanto a esperada em indivíduos que não foram diagnosticados com DA usando metodologias e padrões convencionais.

[0483] “Comprometimento cognitivo leve” ou “CCL” refere-se a uma condição caracterizada por comprometimento de memória isolado não acompanhado de outras anormalidades cognitivas e habilidades funcionais relativamente normais. Um conjunto de critérios para uma caracterização clínica de CCL especifica as seguintes características: (1) queixa de memória (conforme relatado pelo paciente, informante ou médico), (2) atividades normais de vida diária (ADLs), (3) função cognitiva global normal, (4) memória anormal para a idade (definida como escore de mais de 1,5 desvios padrão abaixo da média para uma determinada idade), e (5) ausência de indicadores de demência (conforme definido pelas diretrizes de DSM-IV). Petersen e outros, Srch. Neurol. 56: 303 a 308 (1999); Petersen, “Mild cognitive loss: Aging to Alzheimer's Disease.” Oxford University Press, N.Y. (2003). O déficit cognitivo em indivíduos com CCL pode envolver qualquer área cognitiva ou processo mental, incluindo memória, linguagem, associação, atenção, percepção, resolução de problemas, função executiva e habilidades visuoespaciais. Ver, por exemplo, Winbald e outros, J. Intern. Med. 256:240-240, 2004; Meguro, Acta. Neurol. Taiwan. 15:55 a 57, 2008; Ellison e outros, SNC Spectr. 13:66 a 72, 2008, Petersen, Semin. Neurol. 27:22 a 31, 2007. O CCL é ainda subdividido em CCL amnéstico (CCLA) e CCL não amnéstico, caracterizado pelo comprometimento (ou falta dele) da memória em particular. CCL é definido como CCLA se a memória estiver comprometida de acordo com a idade e o nível de escolaridade do indivíduo. Se, por outro lado, a memória do indivíduo é considerada intacta para a idade e a educação, mas outros domínios cognitivos não-memória são comprometidos, tais como linguagem, função executiva ou habilidades visuoespaciais, o CCL é definido como um CCL não amnéstico. CCLA e CCL não amnéstico podem ser subdivididos em CCL de domínio único ou múltiplo. CCLA de domínio único refere-se a uma condição em que a memória, mas não outras áreas cognitivas, é comprometida. CCLA de domínio múltiplo refere-se a uma condição em que a memória e pelo menos uma outra área cognitiva são comprometidas. O CCL não amnéstico é um domínio único ou um domínio múltiplo dependente de se, ou não, mais de uma área cognitiva não-memória está comprometida. Ver, por exemplo, Peterson e Negash, SNC Spectr. 13: 45 a 53, 2008.

[0484] O diagnóstico de CCL geralmente envolve uma avaliação objetiva do comprometimento cognitivo, que pode ser obtida através do uso de testes neuropsicológicos bem estabelecidos, incluindo o Mini Exame do Estado Mental (MMSE), a Bateria Testes Neuropsicológicos Automatizados de Cambridge

(CANTAB) e testes individual tais como o Teste de Aprendizagem Auditivo-Verbal de Rey (AVLT), Subteste de Memória Lógica da Escala de Memória Wechsler - Revisada (WMS-R) e o Teste de Recordação de Parágrafo da New York University (NYU). Ver Folstein e outros, J Psychiatric Res 12: 189-98 (1975); Robbins e outros, Dementia 5: 266-81 (1994); Kluger e outros, J Geriatric Psychiatry Neurol 12:168-79 (1999).

[0485] “Comprometimento de Memória Relacionado à Idade (CMAI)” refere- se a um declínio na memória devido ao envelhecimento. Um paciente pode ser considerado como tendo CMAI se ele ou ela tiver pelo menos 50 anos e atender a todos os seguintes critérios: a) O paciente notou um declínio no desempenho da memória, b) O paciente tem pior desempenho em um teste padrão de memória em comparação com adultos jovens, c) Todas as outras causas óbvias de declínio da memória, exceto envelhecimento normal, foram descartadas (em outras palavras, o declínio da memória não pode ser atribuído a outras causas, tais como um ataque cardíaco recente ou traumatismo craniano, depressão, reações adversas a medicamentos, doença de Alzheimer, etc.).

[0486] “Declínio cognitivo relacionado à idade (DCRI)” refere-se a declínios na memória e nas habilidades cognitivas que são uma consequência normal do envelhecimento em humanos (por exemplo, Craik & Salthouse, 1992). Isso também é verdade em praticamente todas as espécies de mamíferos. O Comprometimento da Memória Associado à Idade refere-se a pessoas mais velhas com declínios objetivos de memória em relação aos mais jovens, mas com funcionamento cognitivo normal em relação aos seus parceiros de idade (Crook e outros, 1986). O Declínio de Memória Consistente com a Idade é um rótulo menos pejorativo que enfatiza que essas são mudanças normais de desenvolvimento (Crook, 1993; Larrabee, 1996), não são fisiopatológicas (Smith e outros, 1991) e raramente progridem para demência (Youngjohn & Crook, 1993). O DSM-IV (1994) codificou a classificação diagnóstica de DCRI.

[0487] “Demência” refere-se a uma condição caracterizada por déficit cognitivo severo que interfere nas atividades normais da vida diária. Os indivíduos com demência também apresentam outros sintomas, tais como julgamento comprometido, mudanças na personalidade, desorientação, confusão, mudanças de comportamento, dificuldade para falar, e déficits motores. Existem diferentes tipos de demências, tais como doença de Alzheimer (DA), demência vascular, demência com corpos de Lewy, e demência frontotemporal.

[0488] A doença de Alzheimer (DA) é caracterizada por déficits de memória em sua fase precoce. Os sintomas tardios incluem julgamento comprometido, desorientação, confusão, mudanças de comportamento, dificuldade para falar, e déficits motores. Histologicamente, a DA é caracterizada por placas beta-amiloides e emaranhados de proteína tau.

[0489] A demência vascular é causada por acidentes vasculares cerebrais. Os sintomas se sobrepõem aos da DA, mas sem o foco no comprometimento da memória.

[0490] A demência com corpos de Lewy é caracterizada por depósitos anormais de alfa-sinucleína que se formam dentro dos neurônios no cérebro. O comprometimento cognitivo pode ser semelhante à DA, incluindo comprometimentos na memória e no julgamento e mudanças de comportamento.

[0491] A demência frontotemporal é caracterizada por gliose, perda neuronal, degeneração espongiforme superficial no córtex frontal e / ou lobos temporais anteriores, e corpos de Picks. Os sintomas incluem mudanças na personalidade e no comportamento, incluindo um declínio nas habilidades sociais e na expressão / compreensão da linguagem.

[0492] “Transtorno de estresse pós-traumático (TEPT)” refere-se a um transtorno de ansiedade caracterizado por uma resposta imediata ou retardada a um evento catastrófico, caracterizado por reviver o trauma, entorpecimento psíquico ou evitação de estímulos associados ao trauma, e aumento de excitação. Os fenômenos de revivência incluem memórias intrusivas, revivências, pesadelos e sofrimento psicológico ou fisiológico em resposta a revivências de trauma. Essas respostas produzem ansiedade e podem ter impacto significativo, tanto crônico quanto agudo, na qualidade de vida e na saúde física e emocional de um paciente. O TEPT também está associado ao desempenho cognitivo comprometido, e os indivíduos mais velhos com TEPT apresentam maior declínio no desempenho cognitivo em relação aos pacientes de controle.

[0493] “Esquizofrenia” refere-se a um transtorno debilitante crônico, caracterizado por um espectro de psicopatologia, incluindo sintomas positivos tais como representações mentais aberrantes ou distorcidas (por exemplo, alucinações, delírios), sintomas negativos caracterizados por diminuição da motivação e ação direcionada a um objetivo adaptativo (por exemplo, anedonia, embotamento afetivo, avolição), e comprometimento cognitivo. Enquanto as anormalidades no cérebro são propostas como subjacentes a todo o espectro da psicopatologia na esquizofrenia, os antipsicóticos atualmente disponíveis são amplamente ineficazes no tratamento de deficiências cognitivas em pacientes.

[0494] “Transtorno bipolar” ou “TB” ou “transtorno maníaco-depressivo” ou “doença maníaco-depressiva” refere-se a um transtorno psicológico / do humor crônico que pode ser caracterizado por mudanças de humor significativas, incluindo períodos de depressão e períodos maníacos eufóricos. O TB pode ser diagnosticado por um médico qualificado com base no histórico pessoal e médico, na consulta de entrevista e em exames físicos. O termo “mania” ou “períodos maníacos” ou outras variantes refere-se a períodos em que um indivíduo exibe algumas ou todas as seguintes características: pensamentos acelerados, fala rápida, níveis elevados de atividade e agitação, bem como um senso inflado de autoestima, euforia, mau julgamento, insônia, concentração comprometida e agressão.

[0495] “Esclerose lateral amiotrófica”, também conhecida como ELA, refere-

se a uma doença neurodegenerativa progressiva, fatal, caracterizada por uma degeneração dos neurônios motores, as células nervosas no sistema nervoso central que controlam o movimento muscular voluntário. A ELA também é caracterizada por degeneração neuronal no córtex entorrinal e no hipocampo, déficits de memória, e hiperexcitabilidade neuronal em diferentes áreas do cérebro, tal como o córtex.

[0496] “Comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer” refere- se ao comprometimento cognitivo que se desenvolve em indivíduos que são tratados com terapias contra o câncer, tal como quimioterapia (por exemplo, quimio-cérebro) e radiação. A citotoxicidade e outros efeitos colaterais adversos no cérebro das terapias contra o câncer resultam em comprometimento cognitivo em funções como memória, aprendizado e atenção.

[0497] A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurológico caracterizado por uma diminuição dos movimentos voluntários. O paciente acometido apresenta redução da atividade motora e movimentos voluntários mais lentos em comparação com o indivíduo normal. O paciente tem uma face “máscara” característica, uma tendência a se apressar ao caminhar, postura curvada e fraqueza generalizada dos músculos. Existe uma rigidez típica de “uniforme” nos movimentos passivos. Outra característica importante da doença é o tremor das extremidades que ocorre em repouso e diminui durante os movimentos.

[0498] “Autismo”, como usado neste documento, refere-se a um transtorno do espectro autista caracterizado por um transtorno de desenvolvimento neural que leva à interação social comprometida e comunicação por comportamento restrito e repetitivo. O “transtorno do espectro autista” refere-se a um grupo de deficiências de desenvolvimento que inclui: autismo; síndrome de Asperger; transtorno invasivo do desenvolvimento em outra especificação (DPD-NOS ou autismo atípico); síndrome de Rett; e transtorno desintegrativo da infância.

[0499] O retardo mental é um distúrbio generalizado caracterizado por função cognitiva significativamente comprometida e déficits em comportamentos adaptativos. O retardo mental é geralmente definido como um escore de Quociente de Inteligência (QI) inferior a 70. As causas inatas estão entre as muitas causas subjacentes para o retardo mental. A disfunção na comunicação neuronal também é considerada uma das causas subjacentes do retardo mental (Myrrhe van Spronsen e Casper C. Hoogenraad, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010, 10, 207 a 214).

[0500] Em alguns casos, retardo mental inclui, mas não está limitado à síndrome de Down, síndrome velocardiofacial, síndrome do alcoolismo fetal, síndrome do X frágil, síndrome de Klinefelter, neurofibromatose, hipotireoidismo congênito, síndrome de Williams, fenilcetonúria (PKU), Síndrome de Smith-Lemli-Opitz, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Phelan-McDermid, síndrome de Mowat-Wilson, ciliopatia, síndrome de Lowe, e retardo mental ligado ao X tipo siderium. A síndrome de Down é um distúrbio que inclui uma combinação de defeitos congênitos, incluindo algum grau de retardo mental, traços faciais característicos e, frequentemente, defeitos cardíacos, aumento de infecções, problemas de visão e audição, e outros problemas de saúde. A síndrome do X frágil é uma forma prevalente de retardo mental hereditário, ocorrendo com uma frequência de 1 em 4.000 homens e 1 em 8.000 mulheres. A síndrome também é caracterizada por atraso no desenvolvimento, hiperatividade, transtorno de déficit de atenção, e comportamento semelhante ao autista. Não existe um tratamento eficaz para a síndrome do X frágil.

[0501] O transtorno obsessivo compulsivo (“TOC”) é uma condição mental que é mais comumente caracterizada por pensamentos indesejados repetitivos e intrusivos (obsessões), resultando em comportamentos compulsivos e atos mentais que um indivíduo se sente impelido a realizar (compulsão). Dados epidemiológicos atuais indicam que o TOC é o quarto transtorno mental mais comum nos Estados Unidos. Alguns estudos sugerem que a prevalência de TOC está entre um e três por cento, embora a prevalência de TOC reconhecido clinicamente seja muito menor,

sugerindo que muitos indivíduos com o transtorno podem não ser diagnosticados. Os pacientes com TOC são frequentemente diagnosticados por um psicólogo, psiquiatra ou psicanalista de acordo com os critérios diagnósticos do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, revisão de texto 4ª edição (DSM-IV-TR) (2000) critérios diagnósticos que incluem características de obsessões e compulsões.

[0502] A dependência de substâncias (por exemplo, dependência de drogas, dependência de álcool) é um transtorno mental. A dependência não é desencadeada instantaneamente após a exposição à substância do abuso. Em vez disso, envolve adaptações neurais múltiplas e complexas que se desenvolvem com diferentes cursos de tempo, variando de horas a dias a meses (Kauer J. A. Nat. Rev. Neurosci. 2007, 8, 844 a 858). O caminho para a dependência geralmente começa com o uso voluntário de uma ou mais substâncias controladas, tais como narcóticos, barbitúricos, metanfetaminas, álcool, nicotina e qualquer uma de uma variedade de outras substâncias controladas. Com o tempo, com o uso prolongado da(s) substância(s) controlada(s), a capacidade voluntária de se abster da(s) substância(s) controlada(s) fica comprometida devido aos efeitos do uso prolongado na função cerebral e, portanto, no comportamento. Como tal, a dependência de substâncias geralmente é caracterizada por desejo compulsivo de substância, busca e uso que persiste mesmo face as consequências negativas. Os desejos podem representar mudanças na neurobiologia subjacente do paciente, que provavelmente devem ser abordadas de forma significativa para que a recuperação seja obtida. A dependência de substâncias também é caracterizada em muitos casos por sintomas de abstinência, que para algumas substâncias são fatais (por exemplo, álcool, barbitúricos) e em outras podem resultar em morbidade substancial (que pode incluir náusea, vômito, febre, tontura e suor abundante), angústia e diminuição da capacidade de obter recuperação. Por exemplo, o alcoolismo, também conhecido como dependência de álcool, é uma dessas dependências de substâncias. O alcoolismo é caracterizado principalmente por quatro sintomas, que incluem desejos, perda de controle, dependência física e tolerância. Esses sintomas também podem caracterizar a dependência de outras substâncias controladas. O desejo por álcool, assim como por outras substâncias controladas, geralmente é tão forte quanto a necessidade de comida ou água. Assim, um alcoólatra pode continuar a beber, apesar das graves implicações familiares, de saúde e / ou legais.

[0503] “Tratar” uma condição ou paciente refere-se a tomar medidas para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a, prevenir ou retardar a progressão da doença ou distúrbio, ou aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas de comprometimento cognitivo associado a distúrbios do SNC, tais como comprometimento cognitivo relacionado à idade, comprometimento cognitivo leve (CCL), CCL amnéstico (CCLA), comprometimento da memória associado à idade (CMAI), declínio cognitivo relacionado à idade (DCRI), demência, doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, transtorno de estresse pós- traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA), comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer, retardo mental, doença de Parkinson (DP), transtornos do espectro autista, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo, e dependência de substâncias. Em algumas modalidades, tratar compreende prevenir ou retardar a progressão de um distúrbio do SNC (tal como um aqui descrito). Em certas modalidades, tratar compreende aliviar, a melhorar ou desacelerar a progressão de um ou mais sintomas associados a esse distúrbio do SNC. Em certas modalidades, o sintoma a ser tratado é comprometimento cognitivo ou déficit cognitivo. Tratar o comprometimento cognitivo relacionado à idade compreende ainda retardar a conversão do comprometimento cognitivo relacionado à idade (incluindo, mas não limitado a CCL, DCRI e CMAI) em demência (por exemplo, DA).

[0504] “Tratar o comprometimento cognitivo” refere-se a tomar medidas para melhorar a função cognitiva em um indivíduo com comprometimento cognitivo, de modo que o desempenho do indivíduo em um ou mais testes cognitivos seja melhorado em qualquer grau detectável, ou seja impedido de declínio adicional. De preferência, a função cognitiva desse indivíduo, após o tratamento de comprometimento cognitivo, se assemelha mais à função de um indivíduo normal, não comprometido. Tratar o comprometimento cognitivo em humanos pode melhorar a função cognitiva em qualquer grau detectável, mas de preferência é melhorado o suficiente para permitir que o indivíduo comprometido realize as atividades diárias da vida normal no mesmo nível de proficiência que um indivíduo normal não comprometido. Em alguns casos, “tratar o comprometimento cognitivo” refere-se a tomar medidas para melhorar a função cognitiva em um indivíduo com comprometimento cognitivo, de modo que o desempenho do indivíduo em um ou mais testes cognitivos seja melhorado em qualquer grau detectável, ou seja impedido de declínio adicional. De preferência, a função cognitiva desse indivíduo, após o tratamento do comprometimento cognitivo, se assemelha mais à função de um indivíduo normal, não comprometido. Em alguns casos, “tratar o comprometimento cognitivo” em um indivíduo afetado pelo comprometimento cognitivo relacionado à idade se refere a tomar medidas para melhorar a função cognitiva no indivíduo, de modo que a função cognitiva do indivíduo, após o tratamento do comprometimento cognitivo, assemelha-se mais à função de um indivíduo normal não comprometido de idade correspondente, ou à função de um indivíduo adulto jovem.

[0505] “Administrar” ou “administração de” uma substância, um composto ou um agente a um indivíduo pode ser realizada usando um de uma variedade de métodos conhecidos pelos versados na técnica. Por exemplo, um composto ou agente pode ser administrado por via intravenosa, arterial, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, ocular, sublingual, oral (por ingestão),

intranasal (por inalação), intraespinhal, intracerebral e transdérmica (por absorção, por exemplo, através de um duto na pele). Um composto ou agente também pode ser introduzido apropriadamente por dispositivos poliméricos recarregáveis ou biodegradáveis ou outros dispositivos, por exemplo, emplastros e bombas, ou formulações, que fornecem a liberação prolongada, lenta ou controlada do composto ou agente. A administração também pode ser realizada, por exemplo, uma vez, uma pluralidade de vezes e / ou durante um ou mais períodos prolongados. Em alguns aspectos, a administração inclui tanto a administração direta, incluindo autoadministração, quanto a administração indireta, incluindo o ato de prescrever um fármaco. Por exemplo, conforme usado neste documento, um médico que instrui um paciente a autoadministrar um fármaco, ou a ter o fármaco administrado por outro e / ou que fornece a um paciente uma receita de um fármaco está administrando o fármaco ao paciente.

[0506] Os métodos adequados de administração de uma substância, um composto ou um agente a um indivíduo também dependerão, por exemplo, da idade do indivíduo, se o indivíduo está ativo ou inativo no momento da administração, se o indivíduo está cognitivamente comprometido no momento da administração, a extensão do comprometimento, e as propriedades químicas e biológicas do composto ou agente (por exemplo, solubilidade, digestibilidade, biodisponibilidade, estabilidade e toxicidade). Em algumas modalidades, um composto ou agente é administrado por via oral, por exemplo, a um indivíduo por ingestão, ou por via intravenosa, por exemplo, a um indivíduo por injeção. Em algumas modalidades, o composto ou agente administrado por via oral está em uma formulação de liberação prolongada ou de liberação lenta, ou é administrado usando um dispositivo para tal liberação lenta ou prolongada.

[0507] Tal como aqui utilizado, um “agonista do receptor GABAA contendo α5”, “agonista GABAA R contendo α5” ou um “agonista do receptor GABAA α5” e outras variações, como aqui utilizadas, referem-se a um composto que aumenta a função do receptor GABAA contendo α5 (GABAA R), ou seja, um composto que aumenta as correntes de Cl- dependentes de GABA. Em algumas modalidades, o agonista GABAA R contendo α5, conforme usado aqui, refere-se a um modulador alostérico positivo, que potencializa a atividade de GABA. Os agonistas do receptor GABAA contendo α5, adequados para uso na presente invenção, incluem os agonistas do receptor GABAA contendo α5 de todas as fórmulas e agonistas do receptor GABAA contendo α5 específicos descritos neste documento, e seus hidratos, solvatos, polimorfos, sais (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis), isômeros (por exemplo, estereoisômeros, isômeros E / Z, e tautômeros) e combinações dos mesmos.

[0508] “Antipsicótico”, “agente antipsicótico”, “fármaco antipsicótico” ou “composto antipsicótico” refere-se a (1) um antipsicótico típico ou atípico; (2) um agente que é selecionado a partir de agentes dopaminérgicos, agentes glutamatérgicos, moduladores alostéricos positivos de receptor NMDA, inibidores de recaptação de glicina, inibidor de recaptação de glutamato, receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs), agonistas ou moduladores alostéricos positivos (PAMs) (por exemplo, agonistas mGluR2/3 ou PAMs), moduladores alostéricos positivos (PAMs) do receptor de glutamato glur5, moduladores alostéricos positivos (PAMs) do receptor muscarínico de acetilcolina M1 (mAChR), antagonistas do receptor de histamina H3, antagonistas do receptor AMPA / cainato, ampaquinas (CX-516), pró-fármacos de glutadriona, moduladores do receptor de serotonina, agentes colinérgicos, antagonistas canabinoides CB1, antagonistas da neurocinina 3, agonistas da neurotensina, inibidores de MAO B, inibidores de PDE10, inibidores de nNOS, neuroesteroides, e fatores neurotróficos, agonistas alfa-7 ou moduladores alostéricos positivos (PAMs), agonistas de serotonina 2C; e / ou (3) um agente que é útil no tratamento de um ou mais sinais ou sintomas de esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania).

[0509] “Antipsicóticos típicos”, conforme usado neste documento, referem-se aos antipsicóticos convencionais, que produzem efeitos antipsicóticos, bem como efeitos adversos relacionados ao movimento relacionados a distúrbios no sistema de dopamina nigroestriatal. Esses efeitos colaterais extrapiramidais (EPS) incluem parkinsonismo, acatisia, discinesia tardia e distonia. Ver Baldessarini e Tarazi em Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, Edição 10, 2001, pág. 485 a 520.

[0510] “Antipsicóticos atípicos”, tal como aqui utilizados, referem-se a fármacos antipsicóticos que produzem efeitos antipsicóticos com pouco ou nenhum EPS e incluem, mas não estão limitados a aripiprazol, asenapina, clozapina, iloperidona, olanzapina, lurasidona, paliperidona, quetiapina, risperidona e ziprasidona. Os antipsicóticos “atípicos” diferem dos antipsicóticos convencionais em seus perfis farmacológicos. Enquanto os antipsicóticos convencionais são caracterizados principalmente pelo bloqueio do receptor de dopamina D2, os antipsicóticos atípicos mostram efeitos antagonistas em vários receptores, incluindo os receptores de serotonina 5HTa e 5HTc e vários graus de afinidades do receptor. Os fármacos antipsicóticos atípicos são comumente descritos como antagonistas de serotonina / dopamina, refletindo a hipótese influente de que uma maior afinidade para o receptor 5HT2 do que para o receptor D2 está na base da ação antipsicótica “atípica” ou dos fármacos antipsicóticos de “segunda geração”. No entanto, os antipsicóticos atípicos frequentemente exibem efeitos colaterais, incluindo, mas não se limitados a ganho de peso, diabetes (por exemplo, diabetes mellitus tipo II), hiperlipidemia, prolongamento do intervalo QTc, miocardite, efeitos colaterais sexuais, efeitos colaterais extrapiramidais e catarata. Assim, os antipsicóticos atípicos não representam uma classe homogênea, dadas suas diferenças no contexto tanto de alívio dos sintomas clínicos quanto de seu potencial para induzir efeitos colaterais tais como os listados acima. Além disso, os efeitos colaterais comuns dos antipsicóticos atípicos, conforme descrito acima, muitas vezes limitam as doses antipsicóticas que podem ser usadas para esses agentes.

[0511] A memantina é quimicamente conhecida como 3,5-dimetiladamantan- 1-amina ou 3,5-dimetiltriciclo[3.3.1.13,7]decan-1-amina, que é um antagonista não competitivo do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) com afinidade moderada. Os nomes patenteados da memantina incluem: Axura® e Akatinol® (Merz), Namenda® (Forest Laboratories), Ebixa® e Abixa® (Lundbeck) e Memox® (Unipharm). A memantina está aprovada para o tratamento da doença de Alzheimer (DA) moderada a severa nos Estados Unidos em uma dose de até 28 mg / dia. Derivados ou análogos de memantina, que incluem compostos que estrutural ou quimicamente se assemelham à memantina, também são úteis na presente invenção. Tais derivados ou análogos de memantina incluem, mas não estão limitados aos compostos descritos nas Patentes U.S. Nos. 3.391.142; 4.122.193; 4.273.774; e 5.061.703; Publicação de Pedido de Patente U.S. US20040087658, US20050113458, US20060205822, US20090081259, US20090124659 e US20100227852; Publicação do Pedido de Patente EP EP2260839A2; Patente EP EP1682109B1; e Publicação de Pedido PCT WO2005079779, todos aqui incorporados por referência. A memantina, conforme utilizada na presente invenção, inclui a memantina e seus derivados e análogos, bem como hidratos, polimorfos, pró-fármacos, sais e solvatos dos mesmos. A memantina, tal como aqui utilizada, também inclui uma composição compreendendo memantina ou um derivado ou um análogo ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo ou pró-fármaco do mesmo, em que a composição opcionalmente compreende ainda pelo menos um agente terapêutico adicional (tal como um agente terapêutico útil para tratar um distúrbio do SNC ou comprometimentos cognitivos associados ao mesmo). Em algumas modalidades, a composição de memantina adequada para uso na presente invenção compreende memantina e um segundo agente terapêutico que é donepezil (sob o nome comercial Aricept).

[0512] “Inibidor da acetilcolinesterase” ou “AChE-I”, tal como aqui utilizado, refere-se a um agente que inibe a capacidade da enzima colinesterase de quebrar o neurotransmissor acetilcolina, aumentando assim a concentração e a duração da acetilcolina, principalmente nas sinapses cerebrais ou junções neuromusculares. AChE-Is adequados para uso neste pedido podem incluir, por exemplo, as subcategorias de (i) inibidores reversíveis não competitivos ou inibidores reversíveis competitivos, (ii) inibidores irreversíveis e (iii) inibidores quase irreversíveis.

[0513] O termo “administração simultânea”, tal como aqui utilizado, significa que um agonista do receptor GABAA contendo α5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5) e um segundo agente terapêutico (por exemplo, um antipsicótico, memantina ou um AChE-I), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos ou polimorfos, são administrados com uma separação de tempo de não mais do que cerca de 15 minutos e, em algumas modalidades, não mais do que cerca de 10 minutos. Quando os fármacos são administrados simultaneamente, o agonista do receptor GABAA contendo α5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5) e um segundo agente terapêutico (por exemplo, um antipsicótico, memantina ou um AChE- I), ou seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos, podem estar contidos na mesma dosagem (por exemplo, uma forma de dosagem unitária compreendendo tanto o agonista do receptor GABAA contendo α5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5) quanto um segundo agente terapêutico (por exemplo, um antipsicótico, memantina ou AChE-I) ou em dosagens discretas (por exemplo, o agonista do receptor GABAA contendo α5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5) ou seu sal, hidrato, solvato ou polimorfo está contido em uma forma de dosagem e um segundo agente terapêutico (por exemplo, um antipsicótico, memantina ou um AChE-I), ou seu sal, hidrato, solvato ou polimorfo está contido em outra forma de dosagem.

[0514] O termo “administração sequencial”, tal como aqui utilizado, significa que o agonista do receptor GABAA contendo α5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5) e um segundo agente terapêutico (por exemplo, um antipsicótico, memantina ou um AChE-I), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, são administrados com uma separação de tempo de mais de cerca de 15 minutos e, em algumas modalidades, mais de cerca de uma hora, ou até 12 a 24 horas. O agonista do receptor GABAA contendo α5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5) ou um segundo agente terapêutico (por exemplo, um antipsicótico, memantina ou um AChE-I) pode ser administrado primeiro. O agonista do receptor GABAA contendo α5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5) e um segundo agente terapêutico (por exemplo, um antipsicótico, memantina ou um AChE-I), ou seus sais, hidratos, solventes ou polimorfos, para administração sequencial pode estar contido em formas de dosagem discretas, opcionalmente contido no mesmo recipiente ou embalagem.

[0515] Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um fármaco ou agente é uma quantidade de um fármaco ou agente que, quando administrado a um indivíduo terá o efeito terapêutico pretendido, por exemplo, melhorar a função cognitiva em um indivíduo, por exemplo, um paciente com comprometimento cognitivo associado a um distúrbio do SNC. O efeito terapêutico completo não ocorre necessariamente pela administração de uma dose, e pode ocorrer apenas após a administração de uma série de doses. Assim, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. A quantidade eficaz precisa necessária para um indivíduo dependerá, por exemplo, do tamanho, saúde e idade do indivíduo, da natureza e extensão do comprometimento cognitivo ou de outros sintomas do distúrbio do SNC (tal como comprometimento cognitivo relacionado à idade, comprometimento cognitivo leve (CCL), demência, doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, ELA, comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer, retardo mental, doença de Parkinson (DP), transtornos do espectro autista, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo, e dependência de substâncias), e dos terapêuticos ou combinação de terapêuticos selecionados para administração e do modo de administração. O versado na técnica pode facilmente determinar a quantidade eficaz para uma dada situação por experimentação de rotina.

[0516] Os compostos da presente invenção também incluem pró-fármacos, análogos ou derivados. O termo “pró-fármaco” é reconhecido na técnica e visa abranger compostos ou agentes que, sob condições fisiológicas, são convertidos em moduladores alostéricos positivos de GABAA R contendo α5. Um método comum para preparar um pró-fármaco é selecionar porções que são hidrolisadas ou metabolizadas sob condições fisiológicas para fornecer o composto ou agente desejado. Em outras modalidades, o pró-fármaco é convertido por uma atividade enzimática do animal hospedeiro em um modulador alostérico positivo do receptor GABAA α5.

[0517] “Análogo” é usado neste documento para se referir a um composto que funcionalmente se assemelha a outra entidade química, mas não compartilha a estrutura química idêntica. Por exemplo, um análogo é suficientemente semelhante a uma base ou composto de origem, de modo que pode substituir o composto de base em aplicações terapêuticas, apesar de pequenas diferenças estruturais.

[0518] “Derivado” é usado neste documento para se referir à modificação química de um composto. As modificações químicas de um composto podem incluir, por exemplo, substituição de hidrogênio por um grupo alquila, acila ou amino. Muitas outras modificações também são possíveis.

[0519] O termo “alifático”, conforme aqui utilizado, refere-se a uma alquila, alquenila ou alquinila de cadeia linear ou ramificada. Entende-se que as modalidades de alquenila ou alquinila precisam de pelo menos dois átomos de carbono na cadeia alifática. Os grupos alifáticos contêm tipicamente de 1 (ou 2) a 12 carbonos, tal como de 1 (ou 2) a 4 carbonos.

[0520] O termo “arila”, conforme aqui utilizado, refere-se a um sistema de anel aromático carbocíclico monocíclico ou bicíclico. Arila, conforme usada aqui, inclui um (C6-C12) arila. Por exemplo, a arila como aqui utilizada pode ser um sistema de anel aromático carbocíclico C6-C10 monocíclico ou C8-C12 bicíclico. Em algumas modalidades, a arila, conforme usada aqui, pode ser uma (C6-C10) arila. Fenila (ou Ph) é um exemplo de um sistema de anel aromático monocíclico. Os sistemas de anel aromático bicíclicos incluem sistemas em que ambos os anéis são aromáticos, por exemplo, naftila, e sistemas em que apenas um dos dois anéis é aromático, por exemplo, tetralina.

[0521] O termo “heterocíclico”, tal como aqui utilizado, refere-se a um sistema de anel não aromático monocíclico ou bicíclico com 1 a 4 heteroátomos ou grupos de heteroátomos selecionados a partir de O, N, NH, S, SO ou SO2 em um arranjo quimicamente estável. Heterocíclico, tal como aqui utilizado, inclui uma heterociclila de 3 a 12 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N, NH, S, SO ou SO2. Por exemplo, heterocíclico como aqui utilizado pode ser um sistema de anel não aromático monocíclico de 3 a 10 membros ou bicíclico de 8 a 12 membros tendo 1 a 4 heteroátomos ou grupos de heteroátomos selecionados a partir de O, N, NH, S, SO, ou SO2 em um arranjo quimicamente estável. Em algumas modalidades, heterocíclico, conforme usado neste documento, pode ser uma heterociclila de 3 a 10 membros com 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N, NH, S, SO ou SO2. Em uma modalidade de sistema de anel não aromático bicíclico de “heterociclila”, um ou ambos os anéis podem conter o dito heteroátomo ou grupos de heteroátomos. Em outra modalidade de “heterociclila” bicíclica, um dos dois anéis pode ser aromático. Em ainda outra modalidade de sistema de anel heterocíclico, um anel heterocíclico não aromático pode opcionalmente ser fundido a um carbociclo aromático.

[0522] Exemplos de anéis heterocíclicos incluem 3-1H-benzimidazol-2-ona, 3- (1-alquil)-benzimidazol-2-ona, 2-tetrahidrofuranila, 3-tetrahidrofuranila, 2- tetrahidrotiofenila, 3-tetrahidrotiofenila, 2-morfolina, 3-morfolina, 4-morfolina, 2- tiomorfolina, 3-tiomorfolina, 4-tiomorfolina, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 1-tetrahidropiperazinila, 2-tetrahidropiperazinila, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3- piperidinila, 1-pirazolinila, 3-pirazolinila, 4-pirazolinila, 5-pirazolinila, 1-piperidinila, 2- piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 2-tiazolidinila, 3-tiazolidinila, 4-tiazolidinila, 1- imidazolidinila, 2-imidazolidinila, 4-imidazolidinila, 5-imidazolidinila, indolinila, tetrahidroquinolinila, tetrahidroisoquinolinila, benzotiolano, benzoditiano, e 1,3-di- hidro-imidazol-2-ona.

[0523] O termo “heteroarila”, tal como aqui utilizado, refere-se a um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico com 1 a 4 heteroátomos ou grupos de heteroátomos selecionados a partir de O, N, NH ou S em um arranjo quimicamente estável. Heteroarila, tal como aqui utilizado, inclui uma heteroarila de 5 a 12 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N, NH ou S. Em algumas modalidades, a heteroarila, conforme usada aqui, pode ser uma heteroarila de 5 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N, NH ou S. Por exemplo, heteroarila, como aqui utilizada, pode ser um sistema de anel aromático monocíclico de 5 a 10 membros ou bicíclico de 8 a 12 membros tendo 1 a 4 heteroátomos ou grupos de heteroátomos selecionados a partir de O, N, NH ou S em um ou ambos os anéis em um arranjo quimicamente estável. Em tal modalidade de sistema de anel aromático bicíclico de “heteroarila”:

[0524] - ambos os anéis são aromáticos; e

[0525] - um ou ambos os anéis podem conter o dito heteroátomo ou grupos de heteroátomos.

[0526] Exemplos de anéis heteroarila incluem 2-furanila, 3-furanila, N- imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 5-imidazolila, benzimidazolila, 3-isoxazolila, 4- isoxazolila, 5-isoxazolila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, N-pirrolila, 2-pirrolila, 3- pirrolila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila), 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, tetrazolila (por exemplo, 5-tetrazolila), triazolila (por exemplo, 2-triazolila e 5-triazolila), 2-tienila, 3-tienila, benzofurila, benzotiofenila, indolila (por exemplo, 2-indolila), pirazolila (por exemplo, 2-pirazolila), isotiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,2,4- oxadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, purinila, pirazinila, 1,3,5-triazinila, quinolinila (por exemplo, 2-quinolinila, 3-quinolinila, 4-quinolinila), e isoquinolinila (por exemplo, 1-isoquinolinila, 3-isoquinolinila, ou 4- isoquinolinila).

[0527] O termo “cicloalquila ou cicloalquenila” refere-se a um sistema de anel carbocíclico monocíclico ou fundido ou bicíclico em ponte que não é aromático. Por exemplo, cicloalquila ou cicloalcenila, como aqui utilizado, pode ser um sistema de anel carbocíclico monocíclico C3-C10 ou bicíclico C8-C12 fundido ou em ponte que não é aromático. Os anéis cicloalquenila têm uma ou mais unidades de insaturação. Os grupos cicloalquila ou cicloalcenila preferenciais incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclohexenila, cicloheptila, cicloheptenila, norbornila, adamantila e decalinila.

[0528] O termo “heteroaralquila” refere-se a uma alquila na qual um grupo heteroarila é substituído por um átomo de alquila H. Por exemplo, o grupo alquila é qualquer hidrocarboneto de cadeia linear, e pode incluir de 1 a 12 átomos de carbono (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila e dodecila), em que o dito grupo alquila pode ser substituído por qualquer grupo heteroarila, incluindo, mas não limitado a, 2-furanila, 3-furanila, N-imidazolila, 2- imidazolila, 4-imidazolila, 5-imidazolila, benzimidazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-

isoxazolila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, N-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 2- piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5 -pirimidinila, piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila), 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, tetrazolila (por exemplo, 5- tetrazolila), triazolila (por exemplo, 2-triazolila e 5-triazolila), 2-tienila, 3-tienila, benzofurila, benzotiofenila, indolila (por exemplo, 2-indolila), pirazolila (por exemplo, 2-pirazolila), isotiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,2,4- oxadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadi azolila, purinila, pirazinila, 1,3,5-triazinila, quinolinila (por exemplo, 2-quinolinila, 3-quinolinila, 4- quinolinila) e isoquinolinila (por exemplo, 1-isoquinolinila, 3-isoquinolinila ou 4- isoquinolinila).

[0529] Quando uma porção substituída é descrita sem indicar o átomo por meio do qual tal porção está ligada a um substituinte, então o substituinte pode ser ligado por meio de qualquer átomo apropriado em tal porção. Por exemplo, para uma heteroarila de 5 a 10 membros substituída, um substituinte na heteroarila pode ser ligado a qualquer um dos átomos formadores de anel do anel heteroarila que são substituíveis (isto é, átomos ligados a um ou mais átomos de hidrogênio).

[0530] Quando uma ligação a um substituinte é mostrada como cruzando uma ligação conectando dois átomos em um anel, então, tal substituinte pode ser ligado a qualquer um dos átomos formadores de anel nesse anel que são substituíveis (ou seja, átomos ligados a um ou mais átomos de hidrogênio), a menos que de outra forma especificado ou implícito no contexto. Por exemplo, quando um grupo R é definido como uma piridina, e a dita piridina é representada da seguinte forma: , o anel piridina pode ser ligado ao derivado de benzodiazepina através de qualquer um dos átomos de carbono do anel no anel piridina. Como outro exemplo, quando um grupo R é definido como um pirazol, e o dito pirazol é representado da seguinte forma:

, o anel pirazol pode ser ligado ao derivado de benzodiazepina através de qualquer um dos átomos de carbono do anel pirazol ou ao átomo N sp3.

[0531] Conforme usado neste documento, as designações de átomo de carbono podem ter o número inteiro indicado e qualquer número inteiro intermediário. Por exemplo, o número de átomos de carbono em um grupo (C1-C4) alquila é 1, 2, 3 ou 4. Deve ser entendido que essas designações se referem ao número total de átomos no grupo apropriado. Por exemplo, em uma (C3-C10) heterociclila, o número total de átomos de carbono e heteroátomos é 3 (como na aziridina), 4, 5, 6 (como na morfolina), 7, 8, 9 ou 10.

[0532] “Sal farmaceuticamente aceitável” é usado neste documento para se referir a um agente ou um composto de acordo com a invenção que é uma forma terapeuticamente ativa, não tóxica de sal básico e ácido dos compostos. A forma de sal de adição de ácido de um composto que ocorre na sua forma livre como uma base pode ser obtida tratando a dita forma de base livre com um ácido apropriado, tal como um ácido inorgânico, por exemplo, um ácido hidrohálico tal como ácido clorídrico ou bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e similares; ou um ácido orgânico tal como, por exemplo, ácido acético, hidroxiacético, propanoico, lático, pirúvico, malônico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, cíclico, salicílico, p- aminossalicílico, pamoico e similares. Ver, por exemplo, WO 01/062726.

[0533] Os compostos contendo prótons ácidos podem ser convertidos em sua forma de sal de adição de base não tóxica, terapeuticamente ativa, por exemplo, sais de metal ou amina, por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. As formas de sal de base apropriadas incluem, por exemplo, sais de amônio, sais de metais alcalinos e alcalinos terrosos, por exemplo, sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com bases orgânicas, por exemplo, N-metil-D-

glucamina, sais de hidrabamina, e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina e similares. Inversamente, as ditas formas de sal podem ser convertidas nas formas livres por tratamento com uma base ou ácido apropriado.

[0534] Os compostos e seus sais podem estar na forma de um solvato, que está incluído no escopo da presente invenção. Esses solvatos incluem, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares. Ver, por exemplo, WO 01/062726.

[0535] Tal como aqui utilizado, o termo “hidrato” refere-se a uma combinação de água com um composto em que a água mantém seu estado molecular como água e é absorvida, adsorvida ou contida em uma rede cristalina do composto substrato.

[0536] Conforme usado neste documento, o termo “polimorfo” refere-se a diferentes formas cristalinas do mesmo composto e outras formas moleculares de estado sólido, incluindo pseudo-polimorfos, tais como hidratos (por exemplo, água ligada presente na estrutura cristalina) e solvatos (por exemplo, solventes ligados que não água) do mesmo composto. Diferentes polimorfos cristalinos têm diferentes estruturas cristalinas devido a um empacotamento diferente das moléculas na estrutura. Isso resulta em uma simetria de cristal diferente e / ou parâmetros de célula unitária que influenciam diretamente em suas propriedades físicas, tais como as características de difração de raios-X de cristais ou pós. Um polimorfo diferente, por exemplo, em geral difratará em um conjunto diferente de ângulos e fornecerá valores diferentes para as intensidades. Portanto, a difração de pó de raios-X pode ser usada para identificar diferentes polimorfos, ou uma forma sólida que compreende mais de um polimorfo, de forma reproduzível e confiável. As formas polimórficas cristalinas são de interesse para a indústria farmacêutica e especialmente para aqueles envolvidos no desenvolvimento de formas de dosagem adequadas. Se a forma polimórfica não for mantida constante durante os estudos clínicos ou de estabilidade, a forma de dosagem exata usada ou estudada pode não ser comparável de um lote para outro. É também desejável ter processos para produzir um composto com a forma polimórfica selecionada em alta pureza quando o composto é usado em estudos clínicos ou produtos comerciais, uma vez que as impurezas presentes podem produzir efeitos toxicológicos indesejados. Certas formas polimórficas podem exibir estabilidade termodinâmica aprimorada ou podem ser mais prontamente fabricadas em alta pureza em grandes quantidades e, portanto, são mais adequadas para inclusão em formulações farmacêuticas. Certos polimorfos podem exibir outras propriedades físicas vantajosas, como a ausência de tendências higroscópicas, solubilidade melhorada e taxas aumentadas de dissolução devido a diferentes energias de estrutura.

[0537] Este pedido considera todos os isômeros dos compostos de fórmulas I-XI. “Isômero”, tal como aqui utilizado, inclui isômeros ópticos (tais como estereoisômeros, por exemplo, enantiômeros e diastereoisômeros), isômeros Z (zusammen) ou E (entgegen), e tautômeros. Muitos dos compostos úteis nos métodos e composições desta invenção têm pelo menos um centro estereogênico em sua estrutura. Este centro estereogênico pode estar presente em uma configuração R ou S, a dita notação R e S é usada em correspondência com as regras descritas em Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11 a 30. A invenção também se refere a todas as formas estereoisoméricas, tais como formas enantioméricas e diastereoisoméricas dos compostos ou suas misturas (incluindo todas as misturas possíveis de estereoisômeros). Ver, por exemplo, WO 01/062726. Além disso, certos compostos que contêm grupos alquenila podem existir como isômeros Z (zusammen) ou E (entgegen). Em cada caso, a invenção inclui tanto a mistura quanto os isômeros individuais separados. Múltiplos substituintes em uma piperidinila ou no anel azepanila também podem estar em relação cis ou trans uns com os outros em relação ao plano da piperidinila ou do anel azepanila. Alguns dos compostos também podem existir em formas tautoméricas. Essas formas, embora não explicitamente indicadas nas fórmulas aqui descritas, são destinadas a estar incluídas no escopo da presente invenção. No que diz respeito aos métodos e composições da presente invenção, a referência a um composto ou compostos pretende abranger aquele composto em cada uma das suas formas isoméricas possíveis e suas misturas, a menos que a forma isomérica particular seja citada especificamente. Ver, por exemplo, WO 01/062726.

[0538] Os compostos da invenção aumentam a função de GABAA R contendo α5, ou seja, eles são agonistas de GABAA R contendo α5 (por exemplo, moduladores alostéricos positivos para receptor GABAA contendo α5) e são capazes de aumentar correntes de Cl- associadas a GABA.

[0539] A invenção fornece ainda composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos da invenção juntamente com um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas deste pedido podem compreender ainda um segundo agente terapêutico, tal como um antipsicótico, memantina ou um AChE-I.

[0540] A invenção fornece ainda métodos para tratar o comprometimento cognitivo associado aos ditos distúrbios do SNC que respondem a moduladores alostéricos positivos do receptor GABAA contendo α5, por exemplo, comprometimento cognitivo relacionado à idade, comprometimento cognitivo leve (CCL), CCL amnéstico (CCLA), Comprometimento da Memória Associado à Idade (CMAI), Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (DCRI), demência, Doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA), comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer, retardo mental, doença de Parkinson (DP), transtornos do espectro autista, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo, e dependência de substâncias. Em certas modalidades, o método é um método para tratar o comprometimento cognitivo relacionado à idade, comprometimento cognitivo leve (CCL), CCL amnéstico (CCLA), comprometimento da memória associado à idade

(CMAI), declínio cognitivo relacionado à idade (DCRI), demência, Doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA), comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer, retardo mental, doença de Parkinson (DP), transtornos do espectro autista, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo, e dependência de substâncias. Em certas modalidades, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão de um distúrbio do SNC conforme descrito neste documento (tal como aqueles descritos neste documento). Em certas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados ao distúrbio do SNC. Em certas modalidades, o sintoma a ser tratado é comprometimento cognitivo ou déficit cognitivo. Em outro aspecto da invenção, é fornecido um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo em necessidade de tratamento, o método compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos.

[0541] Os vários distúrbios do SNC com comprometimento cognitivo (por exemplo, comprometimento cognitivo relacionado à idade, comprometimento cognitivo leve (CCL), CCL amnéstico (CCLA), comprometimento da memória associado à idade (CMAI), declínio cognitivo relacionado à idade (DCRI), demência, doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA), comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer, retardo mental, doença de Parkinson (DP), transtornos do espectro autista, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo, e dependência de substâncias) podem ter uma variedade de etiologias. No entanto, o sintoma de comprometimento cognitivo em cada um dos distúrbios mencionados acima pode ter causas sobrepostas. Assim, uma composição ou método de tratamento que trata o comprometimento cognitivo em um distúrbio do SNC também pode tratar o comprometimento cognitivo em outro.

[0542] Derivados de Benzodiazepina

[0543] A presente invenção fornece um composto de fórmula I: I,

[0544] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou combinação dos mesmos, em que:

[0545] U e os dois átomos de carbono designados por α e β juntos formam um anel aromático de 5 ou 6 membros tendo 0 a 2 átomos de nitrogênio;

[0546] A é C, CR6 ou N;

[0547] B e F são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6 e N, em que B e F não podem ambos ser N;

[0548] D é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2;

[0549] E é N, NR7, CR6 ou C(R6)2;

[0550] W é N, NR7, CR6 ou C(R6)2;

[0551] X é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2;

[0552] Y e Z são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6 e N, em que Y e Z não podem ambos ser N;

[0553] V é C ou CR6,

[0554] ou quando Z é C ou CR6, V é C, CR6 ou N;

[0555] em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W é , então R2 é -OR8, -SR8, -(CH2)nOR8, -(CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8 e -(CH2)nN(R’’)R10; e em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0556] m e n são números inteiros independentemente selecionados a partir de 0 a 4;

[0557] p é um número inteiro selecionado a partir de 2 a 4;

[0558] cada ocorrência da ligação “ ” é ou uma ligação simples ou uma ligação dupla;

[0559] cada ocorrência de R1, R2, R4 e R5 é independentemente selecionada a partir de:

[0560] halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, - N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, e -P(O)(H)(OR);

[0561] R3 está ausente ou é selecionado a partir de:

[0562] halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, - N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR,

[0563] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[0564] cada R7 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[0565] cada R8 é independentemente - (C1-C6) alquila, - (C3-C10) cicloalquila, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8 é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[0566] cada R10 é independentemente - (C3-C10) cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R10 é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[0567] cada R é independentemente selecionado a partir de:

[0568] H,

[0569] (C1-C12) alifático,

[0570] (C3-C10) cicloalquila,

[0571] (C3-C10) cicloalquenila,

[0572] [(C3-C10) cicloalquila] - (C1-C12) alifático,

[0573] [(C3-C10) cicloalquenila] - (C1-C12) alifático,

[0574] [(C3-C10) cicloalquila] -O-(C1-C12) alifático,

[0575] [(C3-C10) cicloalquenila] -O-(C1-C12) alifático,

[0576] (C6-C10) arila,

[0577] (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático,

[0578] (C6-C10) arila - O-(C1-C12) alifático,

[0579] (C6-C10) arila - N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[0580] Heterociclila de 3 a 10 membros,

[0581] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0582] (Heterociclila de 3 a 10 membros) -O-(C1-C12) alifático,

[0583] (Heterociclila de 3 a 10 membros) -N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[0584] Heteroarila de 5 a 10 membros,

[0585] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0586] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - O-(C1-C12) alifático; e

[0587] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - N(R’’)-(C1-C12) alifático;

[0588] em que a dita heterociclila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, e a dita heteroarila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O e S;

[0589] em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[0590] ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um anel aromático ou não aromático de 3 a 10 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0 a 5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, (C3-C10) cicloalquila, ou um heterociclila de 3 a 10 membros;

[0591] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2;

[0592] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1-C6) alquila, e (C6-C10) -arila - O-(C1-C6) alquila, em que cada ocorrência de R’’ é independentemente substituída por 0 a 3 substituintes selecionados a partir de: halogênio, -Ro, ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2N(Ro)2, C(O)N(Ro)2,

-C(O)ORo, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, e (C6-C10) arila.

[0593] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I: I,

[0594] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou combinação dos mesmos, em que:

[0595] U e os dois átomos de carbono designados por α e β juntos formam um anel aromático de 5 ou 6 membros tendo 0 a 2 átomos de nitrogênio;

[0596] A é C, CR6 ou N;

[0597] B e F são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6 e N, em que B e F não podem ambos ser N;

[0598] D é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2;

[0599] E é N, NR7, CR6 ou C(R6)2;

[0600] W é N, NR7, CR6 ou C(R6)2;

[0601] X é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2;

[0602] Y e Z são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6 e N, em que Y e Z não podem ambos ser N;

[0603] V é C ou CR6,

[0604] ou quando Z é C ou CR6, V é C, CR6 ou N;

[0605] em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W é , então R2 é -OR8, -SR8, -(CH2)nOR8, -(CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8 e -(CH2)nN(R’’)R10; e em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0606] m e n são números inteiros independentemente selecionados a partir de 0 a 4;

[0607] p é um número inteiro selecionado a partir de 2 a 4;

[0608] cada ocorrência da ligação “ ” é ou uma ligação simples ou uma ligação dupla;

[0609] cada ocorrência de R1, R2, R4 e R5 é independentemente selecionada a partir de:

[0610] halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, - N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, e -P(O)(H)(OR);

[0611] R3 está ausente ou é selecionado a partir de:

[0612] halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, - N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR,

[0613] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[0614] cada R7 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[0615] cada R8 é independentemente - (C1-C6) alquila, - (C3-C10) cicloalquila, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8 é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[0616] cada R10 é independentemente - (C3-C10) cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R10 é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[0617] cada R é independentemente selecionado a partir de:

[0618] H,

[0619] (C1-C12) alifático,

[0620] (C3-C10) cicloalquila,

[0621] (C3-C10) cicloalquenila,

[0622] [(C3-C10) cicloalquila] - (C1-C12) alifático,

[0623] [(C3-C10) cicloalquenila] - (C1-C12) alifático,

[0624] [(C3-C10) cicloalquila] -O-(C1-C12) alifático,

[0625] [(C3-C10) cicloalquenila] -O-(C1-C12) alifático,

[0626] (C6-C10) arila,

[0627] (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático,

[0628] (C6-C10) arila - O-(C1-C12) alifático,

[0629] (C6-C10) arila - N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[0630] Heterociclila de 3 a 10 membros,

[0631] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0632] (Heterociclila de 3 a 10 membros) -O-(C1-C12) alifático,

[0633] (Heterociclila de 3 a 10 membros) -N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[0634] Heteroarila de 5 a 10 membros,

[0635] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0636] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - O-(C1-C12) alifático; e

[0637] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - N(R’’)-(C1-C12) alifático;

[0638] em que a dita heterociclila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, e a dita heteroarila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O e S;

[0639] em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[0640] ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um anel aromático ou não aromático de 3 a 10 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0 a 5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, (C3-C10) cicloalquila, ou um heterociclila de 3 a 10 membros;

[0641] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2;

[0642] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1- C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1- C6) alquila, e (C6-C10) arila - O-(C1-C6) alquila.

[0643] Algumas modalidades fornecem um composto de fórmula I:

I,

[0644] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou combinação dos mesmos, em que:

[0645] U e os dois átomos de carbono designados por α e β juntos formam um anel aromático de 5 ou 6 membros tendo 0 a 2 átomos de nitrogênio;

[0646] A é C, CR6 ou N;

[0647] B e F são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6 e N, em que B e F não podem ambos ser N;

[0648] D é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2;

[0649] E é N, NR7, CR6 ou C(R6)2;

[0650] W é N, NR7, CR6 ou C(R6)2;

[0651] X é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2;

[0652] Y e Z são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6 e N, em que Y e Z não podem ambos ser N;

[0653] V é C ou CR6,

[0654] ou quando Z é C ou CR6, V é C, CR6 ou N;

[0655] em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W é , então R2 é -OR8, -SR8, e -(CH2)nOR8;

[0656] m e n são números inteiros independentemente selecionados a partir de 0 a 4;

[0657] cada ocorrência da ligação “ ” é ou uma ligação simples ou uma ligação dupla;

[0658] cada ocorrência de R1, R2, R4 e R5 é independentemente selecionada a partir de:

[0659] halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, - N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0- 3R, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0- 3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O) OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0- 3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N( R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N( R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R)2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR )2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, e -P(O)(H)(OR);

[0660] R3 está ausente ou é selecionado a partir de:

[0661] halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, - N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, e -P(O)(H)(OR);

[0662] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[0663] cada R7 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[0664] cada R8 é independentemente - (C1-C6) alquila, - (C3-C10)

cicloalquila, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8 é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[0665] cada R é independentemente selecionado a partir de:

[0666] H,

[0667] (C1-C12) alifático,

[0668] (C3-C10) cicloalquila,

[0669] (C3-C10) cicloalquenila,

[0670] [(C3-C10) cicloalquila] - (C1-C12) alifático,

[0671] [(C3-C10) cicloalquenila] - (C1-C12) alifático,

[0672] [(C3-C10) cicloalquila] -O-(C1-C12) alifático,

[0673] [(C3-C10) cicloalquenila] -O-(C1-C12) alifático,

[0674] (C6-C10) arila,

[0675] (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático,

[0676] (C6-C10) arila - O-(C1-C12) alifático,

[0677] Heterociclila de 3 a 10 membros,

[0678] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0679] (Heterociclila de 3 a 10 membros) -O-(C1-C12) alifático,

[0680] Heteroarila de 5 a 10 membros,

[0681] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0682] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - O-(C1-C12) alifático; e

[0683] em que a dita heterociclila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, e a dita heteroarila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O e S;

[0684] em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[0685] ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um anel aromático ou não aromático de 3 a 10 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0 a 5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, (C3-C10) cicloalquila, ou um heterociclila de 3 a 10 membros;

[0686] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2;

[0687] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1- C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1- C6) alquila, e (C6-C10) arila - O-(C1-C6) alquila.

[0688] A presente invenção fornece um composto de fórmula I: I,

[0689] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou combinação dos mesmos, em que:

[0690] U e os dois átomos de carbono designados por α e β juntos formam um anel aromático de 5 ou 6 membros tendo 0 a 2 átomos de nitrogênio;

[0691] A é C, CR6 ou N;

[0692] B e F são, cada um, independentemente selecionados a partir de C,

CR6 e N, em que B e F não podem ambos ser N;

[0693] D é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2;

[0694] E é N, NR7, CR6 ou C(R6)2;

[0695] W é N, NR7, CR6 ou C(R6)2;

[0696] X é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2;

[0697] Y e Z são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6 e N, em que Y e Z não podem ambos ser N;

[0698] V é C ou CR6,

[0699] ou quando Z é C ou CR6, V é C, CR6 ou N;

[0700] em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W é , então R2 é –(CH2)nOR8 ou -(CH2)nO(CH2)nR8; e em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0701] m e n são números inteiros independentemente selecionados a partir de 0 a 4;

[0702] cada ocorrência da ligação “ ” é ou uma ligação simples ou uma ligação dupla;

[0703] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: halogênio, -R, e -OR;

[0704] R2 é selecionado a partir de: halogênio, -R e –(CH2)1-3-OR;

[0705] R3 é selecionado a partir de: -R, e -CN;

[0706] R4 e R5 são, cada um, independentemente -H ou - (C1-C6) alquila;

[0707] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[0708] cada R7 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[0709] cada R8 é independentemente - (C1-C6) alquila, - (C3-C10) cicloalquila, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8 é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[0710] cada R é independentemente selecionado a partir de:

[0711] H,

[0712] (C1-C12) alifático,

[0713] (C3-C10) cicloalquila,

[0714] (C3-C10) cicloalquenila,

[0715] [(C3-C10) cicloalquila] - (C1-C12) alifático,

[0716] [(C3-C10) cicloalquenila] - (C1-C12) alifático,

[0717] [(C3-C10) cicloalquila] -O-(C1-C12) alifático,

[0718] [(C3-C10) cicloalquenila] -O-(C1-C12) alifático,

[0719] (C6-C10) arila,

[0720] (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático,

[0721] (C6-C10) arila - O-(C1-C12) alifático,

[0722] (C6-C10) arila - N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[0723] Heterociclila de 3 a 10 membros,

[0724] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0725] (Heterociclila de 3 a 10 membros) -O-(C1-C12) alifático,

[0726] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - N(R’’)-(C1-C12) alifático

[0727] Heteroarila de 5 a 10 membros,

[0728] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0729] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - O-(C1-C12) alifático; e

[0730] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - N(R’’)-(C1-C12) alifático;

[0731] em que a dita heterociclila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, e a dita heteroarila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O e S;

[0732] em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[0733] ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um anel aromático ou não aromático de 3 a 10 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0 a 5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, (C3-C10) cicloalquila, ou um heterociclila de 3 a 10 membros;

[0734] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2;

[0735] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1-C6) alquila, e (C6-C10) arila - O-(C1-C6) alquila, em que cada ocorrência de R11 é independentemente substituída por 0 a 5 substituintes selecionados a partir de: halogênio, -Ro, ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2N(Ro)2, C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, e (C6-C10) arila.

[0736] A presente invenção fornece um composto de fórmula I: I,

[0737] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou combinação dos mesmos, em que:

[0738] U e os dois átomos de carbono designados por α e β juntos formam um anel aromático de 5 ou 6 membros tendo 0 a 2 átomos de nitrogênio;

[0739] A é C, CR6 ou N;

[0740] B e F são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6 e N, em que B e F não podem ambos ser N;

[0741] D é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2;

[0742] E é N, NR7, CR6 ou C(R6)2;

[0743] W é N, NR7, CR6 ou C(R6)2;

[0744] X é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2;

[0745] Y e Z são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6 e N, em que Y e Z não podem ambos ser N;

[0746] V é C ou CR6,

[0747] ou quando Z é C ou CR6, V é C, CR6 ou N;

[0748] em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W é , então R2 é –(CH2)nOR8 ou -(CH2)nO(CH2)nR8; em que cada ocorrência de R8 é independentemente – (C1-C6) alquila ou (C6-C10) arila (por exemplo, fenila), e em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0749] m e n são números inteiros independentemente selecionados a partir de 0 a 4 (em algumas modalidades, m é 1);

[0750] cada ocorrência da ligação “ ” é ou uma ligação simples ou uma ligação dupla;

[0751] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -Cl, -F, -OMe, e -C≡CH;

[0752] R2 é halogênio, –(CH2)1-3-OR, em que cada ocorrência de R é independentemente selecionada a partir de -H, -(C1-C6) alquila, -(C6-C10) arila (por exemplo, fenil), (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático (por exemplo, fenil-(C1-C6)alquila), e em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[0753] R3 é selecionado a partir de: –CN, -C≡CH, -C≡C-(C1-C6)alquila, -C≡C- e fenila, , em que R3 é substituído por 0 a 5 R’;

[0754] cada ocorrência de R4 e R5 é independentemente -H ou - (C1-C6) alquila;

[0755] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[0756] cada R7 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[0757] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2;

[0758] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1-C6) alquila, e (C6-C10) arila - O-(C1-C6) alquila, em que cada ocorrência de R’’ é independentemente substituída por 0 a 5 substituintes selecionados a partir de: halogênio, -Ro, ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2N(Ro)2, C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, e (C6-C10) arila.

[0759] Em algumas modalidades acima, R3 é selecionado a partir de:

[0760] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de - (C1-C6) alquila (por exemplo, linear ou ramificada), -C≡CH, fenila, tiofeno, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, em que cada R’’ é independentemente substituído por 0 a 3 substituintes selecionados a partir de: halogênio, -Ro, ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2N(Ro)2, C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, - NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, e (C6-C10) arila.

[0761] Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, X, Y, Z, V e W juntos formam um anel aromático ou não aromático de 5 membros com 1 a 4 átomos de nitrogênio, em que o dito anel é substituído por 0 a 3 R6 e 0 a 2 R7. Em algumas modalidades, X, Y, Z, V e W juntos formam um anel aromático de 5 membros tendo 1 a 3 átomos de nitrogênio, em que o dito anel é substituído por 0 a 2 R6 e 0 a 1 R7.

[0762] Em certas modalidades, X, Y, Z, V e W formam um anel que é selecionado a partir de:

e

[0763] Em algumas modalidades, X, Y, Z, V e W formam um anel que é selecionado a partir de:

e

[0764] Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, W é N. Em algumas modalidades, W é N e X, Y, Z, V e W formam um anel que é selecionado a partir de:

e

[0765] Em certas modalidades de um composto de fórmula I, o anel formado por X, Y, Z, V e W é: .

[0766] Em certas modalidades de um composto de fórmula I, o anel formado por X, Y, Z, V e W é: .

[0767] Em certas modalidades de um composto de fórmula I, o anel formado por X, Y, Z, V e W é selecionado a partir de:

e

[0768] Em certas modalidades de um composto de fórmula I, o anel formado por X, Y, Z, V e W é selecionado a partir de: e . Em algumas modalidades, o anel formado por X, Y, Z, V e W é: . Em algumas modalidades, o anel formado por X, Y, Z, V e W é: ou .

[0769] Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, A, B, D, E e F juntos formam um anel aromático ou não aromático de 5 membros com 1-4 átomos de nitrogênio, em que o dito anel é substituído por 0-3 R6 e 0 -2 R7. Em certas modalidades, A, B, D, E e F juntos formam um anel aromático de 5 membros com 1- 3 átomos de nitrogênio, em que o dito anel é substituído com 0-2 R6 e 0-1 R7.

[0770] Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, A, B, D, E e F formam um anel que é selecionado a partir de:

e

[0771] Em certas modalidades de um composto de fórmula I, o anel formado por A, B, D, F e E é: .

[0772] Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, o composto tem uma estrutura de fórmula II: II,

[0773] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que m, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos na fórmula I.

[0774] Em algumas modalidades de um composto da fórmula I, o composto tem uma estrutura da fórmula III: III,

[0775] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que m, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos na fórmula I.

[0776] Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, o composto tem uma estrutura de fórmula IV:

IV,

[0777] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que R2 é -OR8, -SR8 ou - (CH2)nOR8, em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’ e em que m, n, R1, R3, R4, R5, R6 e R8 são conforme definidos na fórmula I. Em algumas modalidades, R2 é -OR8. Em algumas modalidades, R2 é - (CH2)nOR8.

[0778] Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, o composto tem uma estrutura de fórmula IV: IV,

[0779] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que R2 é -(CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8 ou - (CH2)nN(R’’)R10, em que R2 é independentemente substituído com 0 a 5 R’ e em que m, n, p, R1, R3, R4, R5, R6, R8, R10 e R’’ são conforme definidos aqui. Em algumas modalidades, R2 é - (CH2)nO(CH2)nR8.

[0780] Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, II, III ou IV, cada ocorrência de R1 é selecionada a partir de: halogênio, R, OR, NO2, CN, CF3,

OCF3, -N(R)2, e N(R)SO2R, em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0 a 5 R’. Em algumas modalidades, cada ocorrência de R1 é independentemente selecionada a partir de: halogênio, -H, - (C1-C6) alquila, -OH, -O ((C1-C6) alquila), NO2, CN, CF3, OCF3, -NH2, -N ((C1-C6) alquila)2, -N ((C1-C6) alquila)SO2((C1-C6) alquila) e –NHSO2((C1-C6) alquila), em que a dita alquila é independentemente substituída por 0 a 5 R’. Em certas modalidades, cada ocorrência de R1 é independentemente selecionada a partir de: -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -Me, -Et, - OMe, -OEt, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -NH2, -NMe2, -NEt2, –NHSO2Me, e –NHSO2Et. Em certas modalidades de um composto de qualquer uma das fórmulas I-IV, pelo menos um R1 é -OR. Em algumas modalidades, pelo menos um R1 é –O((C1-C6) alquila), tal como –OMe.

[0781] Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, II ou III, R2 é selecionado a partir de: halogênio, -R, -OR, -NO2, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -CN, -CF3, -C(O)NR2, -C(O)OR, e -OCF3, em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0 a 5 R’. Em algumas modalidades, R2 é selecionado a partir de: -H, - (C1-C6) alquila, -CH2-O((C1-C6) alquila), (C((C1-C6) alquila)2)1-3-O((C1-C6) alquila), - OH, -O((C1-C6) alquila), NO2, CN, CF3, OCF3, (C3-C10) -cicloalquila-, C(O)N((C1-C6) alquila)2, C(O)O((C1-C6) alquila), heterociclila de 3 a 10 membros, (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático, (C6-C10) arila - O- (C1-C12) alifático, (C6-C10) arila - N(R’’)-(C1-C12) alifático, (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático-O-, (Heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C12) -alifático, (Heteroarila de 5 a 10 membros) - O-(C1-C12)-alifático, (Heteroarila de 5 a 10 membros) -N (R’’)-(C1- C12)-alifático, (Heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C12)-alifático-O-, (Heterociclila de 3 a 10 membros) - (C1-C12) alifático, (Heterociclila de 3 a 10 membros) - O-(C1- C12) alifático, (Heterociclila de 3 a 10 membros) - N(R ’’)-(C1-C12) alifático, e (Heterociclila de 3 a 10 membros) - (C1-C12) alifático-O-, em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’.

[0782] Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, II ou III, R2 é selecionado a partir de: -H, -Me, -Et, propila, isopropila, butila, ter-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, CF3, -C(O)OMe, -C(O)OEt, -OMe, -CH2OMe, - CH2OEt, -CH2OPh, -CH2-pirrolidina, -CH2-morfolina, -CH2-piridina e -CH2Ph, em que o dito R2 é substituído por 0 a 3 R’. Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, II ou III, R2 é –Me substituído com 0 a 3 R’ selecionado a partir de -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, -C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e – N(R’’)2, em que R’’ é independentemente selecionado a partir de H, - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila, e (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila. Em algumas modalidades, R2 é -Me que é independentemente substituído por 0 a 3 R’ selecionado a partir de –N(Me)2, – N(Et)2 e –N(Me)(CH2Ph).

[0783] Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, II ou III, R2 é selecionado a partir de: -CH2Ph, -CH2CH2Ph, -Ph, -OCH2Ph, -CH2OPh, -OCH2CH2Ph, -CH2CH2OPh, -CH2-pirrolidina, -CH2-morfolina, -CH2-piridina e -CH2Ph em que o dito Ph, pirrolidina, piridina ou morfolina é substituído com 0 a 5 R’. Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, II ou III, R2 é selecionado a partir de: - CH2Ph, -CH2CH2Ph, -Ph, -OCH2Ph, -CH2OPh, -OCH2CH2Ph, -CH2CH2OPh, -CH2- pirrolidina, -CH2-morfolina, -CH2-piridina, e -CH2Ph, em que o dito Ph, pirrolidina, piridina ou morfolina é substituído por 0 a 5 R’ independentemente selecionado a partir de halogênio, (C1-C6) alquila, -OH, -O((C1-C6) alquila), -CH2OH, -CH2O(C1-C6) alquila), -CH2N(C1-C6) alquila)2, -C(O)O(C1-C6) alquila), -C(O)N(C1-C6) alquila)2, NO2, CN, CF3, OCF3 e –N(C1-C6) alquila)2. Em algumas das modalidades acima, o – Ph, pirrolidina, piridina ou morfolina de R2 é substituído por 0 a 5 R’ independentemente selecionados a partir de –F, -Cl, -CN, -Me, -Et, -OMe e –OEt. Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, II ou III, R2 é -CH2Ph, -CH2OPh, -CH2-piridina, -CH2-pirrolidina ou -CH2-morfolina, em que o dito -Ph, pirrolidina, piridina ou morfolina é substituído por 0 a 3 R’ independentemente selecionados a partir de –

F, -Cl, -CN, -Me e -OMe.

[0784] Em algumas modalidades de um composto de fórmula IV, R2 é -OR8, - SR8, -(CH2)nOR8, -(CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8 ou -(CH2)nN(R’’)R10, em que cada R8 é independentemente - (C1-C6) alquila, - (C3-C10) cicloalquila, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8 é independentemente substituída por 0 a 5 R’; n é um número inteiro selecionado a partir de 0 a 4; p é um número inteiro selecionado a partir de 2 a 4; e cada R10 é independentemente - (C3- C10) cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R10 é independentemente substituída por 0 a 5 R’. Em algumas modalidades, R2 é OR8. Em algumas modalidades, R2 é OR8, em que R8 é (C6-C10) arila, substituída por 0-5 R’. Em algumas modalidades, R2 é OR8, em que R8 é (C6-C10) arila, substituído com 0 a 3 halogênio (tal como -F). Em algumas modalidades, R2 é - (CH2)nOR8 ou - (CH2)nO(CH2)nR8. Em algumas modalidades, R2 é - (CH2)nOR8 ou - (CH2)nO(CH2)nR8, em que R8 é - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8 é substituída independentemente por 0-5 R’.

[0785] Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, II, III ou IV, R3 é selecionado a partir de: halogênio, R, CN, CF3, SO2R, C(O)N(R)2, C(O)R e C(O)OR, em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0 a 5 R’. Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de: -F, -Br, -Cl, - (C1-C6) alquila, -CN, -C≡C, CF3, SO2((C1-C6) alquila), -C(O)N((C1-C6) alquila)2, -C(O)NH2, -C(O)((C1-C6) alquila), -SO2((C6-C10) arila), -C(O)O((C1-C6) alquila), -(C2-C6) alquenila, -(C2-C6) alquinila, -(C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, e heterociclila de 3 a 10 membros, em que a dita alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila ou heterociclila é independentemente substituída por 0 a 5 R’. Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, II, III ou IV, R3 é selecionado a partir de: -H, -C(O)OMe, -

C(O)Et, -C(O)NMe2, -C(O)NH2, -C(O)OEt, -C(O)OCH2(ter-butila), -C(O)OCH2CF3, -C(O)O(isopropila),-C(O)NEt2,-CHF2, -CN, -C≡C, -SO2Me, -SO2Et, -SO2Ph(Me), -CF3, -CHF2, -Me, -Et, -Br, -Cl, -CH2Ph, N R7

O O N N R9 O N R9 R9 N

N N N O F O N O N

O R9 R9

N

O OMe

O O

F F OMe OMe

F F

F F O R9 R9

N R9

N

N N R9 R9 N R9 N

N N

[0786] em que R9 é selecionado a partir de –H, –Me, -Et, -CF3, isopropila, - OMe, -OEt, -O-isopropila, -CH2NMe2, -ter-butila e ciclopropila.

[0787] Em certas modalidades de um composto de fórmula I, II, III ou IV, R3 é -C (O) OMe ou -C (O) OEt. Em certas modalidades de um composto de fórmula I, II,

N O

O N R9 R9

N N ou or III ou IV, R3 é em que R9 é selecionado a partir de –H, –Me, -Et, -CF3, isopropila, -OMe, -OEt, -O-isopropila, -CH2NMe2, -ter-butila e ciclopropila.

[0788] Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, II, III ou IV, R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de -H, halogênio e R, em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0 a 5 R’, ou R4 e R5 podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para formar um anel aromático ou não aromático de 3 a 10 membros tendo 0 a 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de N, O, S, SO, e SO2, em que o dito anel é substituído por 0 a 5 R’. Em algumas modalidades, R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de –H, -Me, -Et, -F, ou R4 e R5 são tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um anel alifático de 3 a 8 membros. Em certas modalidades, R4 e R5 são –H.

[0789] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula II: II,

[0790] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[0791] m é 0 a 3 (por exemplo, m é 1);

[0792] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -Cl, -F, -OMe, e -C≡CH;

[0793] R2 é -halogênio, (CR2)1-3-OR, ou (CR2)1-3-O(CR2)1-3-R, em que cada ocorrência de R é independentemente selecionada a partir de -H, - (C1-C6) alquila,

(C6-C10) arila (por exemplo, fenila), heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, piridila) e (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático (por exemplo, fenila - (C1-C6) alquila), e em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[0794] R3 é selecionado a partir de: –CN, -C≡CH, -C≡C-(C1-C6) alquila, -C≡C- fenila, -COOMe, -COOEt, -(C1-C6) alquila, e

[0795] em que R3 é substituído por 0 a 5 R’;

[0796] cada ocorrência de R4 e R5 é independentemente –H, ou -(C1-C6) alquila;

[0797] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[0798] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3, e –N(R’’)2;

[0799] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - O-(C1-C6) alquila, e (C6-C10) arila - O-(C1-C6) alquila, em que cada ocorrência de R’’ é independentemente substituída por 0 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de: halogênio, -Ro, ORo, oxo, -CH2ORo, - CH2N(Ro)2, C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, e (C6-C10) arila.

[0800] Em algumas das modalidades acima, R1 é -Cl.

[0801] Em algumas das modalidades acima, R3 é selecionado a partir de:

[0802] em que cada ocorrência de Rt é independentemente selecionada a partir de: halogênio, -Ro, ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2N(Ro)2, C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, - NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, e (C6-C10) arila. Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de:

[0803] em que cada ocorrência de Rt é independentemente selecionada a partir de: halogênio, -Ro, ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2N(Ro)2, C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, - NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, e (C6-C10) arila, e

[0804] R2 é –(CH2)nOR8, em que R8 é –(C1-C6) alquila (por exemplo, -Me, - Et, -propila, ou -isopropila), em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’.

[0805] Em algumas modalidades acima, R3 é selecionado a partir de:

[0806] Em algumas das modalidades acima, R3 é selecionado a partir de: ,e

[0807] R2 é - (CH2)nOR8, em que R8 é - (C1-C6) alquila (por exemplo, -Me, -

Et, -propila ou -isopropila).

[0808] Em algumas das modalidades acima, R3 é selecionado a partir de:

[0809] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de:

[0810] R2 é - (CH2)nOR8, em que R8 é - (C1-C6) alquila (por exemplo, -Me, - Et, -propila ou -isopropila).

[0811] Em algumas modalidades, R2 é -halogênio, -(CH2)nOR8, ou - (CH2)nO(CH2)nR8, em que cada ocorrência de R8 é independentemente selecionada a partir de - (C6-C10) arila (por exemplo, fenila) ou heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, piridila), e em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’. Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)nOR8, ou -(CH2)nO(CH2)nR8, em que cada ocorrência de R8 é independentemente - (C6-C10) arila (por exemplo, fenila) ou heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, piridila) e em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’, e R3 é selecionado a partir de: –CN, - C≡CH, -C≡C-(C1-C6) alquila, -COOMe, -COOEt, -(C1-C6) alquila, e , em que R3 é substituído por 0 a 3 R’.

[0812] Em algumas modalidades, R2 é -CH2OR8, ou -CH2OCH2R8, em que cada ocorrência de R8 é independentemente - (C6-C10) arila (por exemplo, fenila) ou heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, piridila) e em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’, e R3 é selecionado a partir de: -C≡CH, - C≡C-(C1-C6) alquila, e , em que R3 é substituído por 0 a 2 R’ (por exemplo, R3 não é substituído).

[0813] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula II:

II,

[0814] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[0815] m é 0 a 3 (por exemplo, m é 1);

[0816] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -Cl, -F, -OMe, e -C≡CH;

[0817] R2 é -halogênio, (CR2)1-3-OR, ou (CR2)1-3-O(CR2)1-3-R, em que cada ocorrência de R é independentemente selecionada a partir de -H, - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila (por exemplo, fenila), e (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático (por exemplo, fenila - (C1-C6) alquila), e em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[0818] R3 é selecionado a partir de: –CN, -C≡CH, -C≡C-(C1-C6) alquila, -C≡C- fenila, e , em que R3 é substituído por 0 a 5 R’;

[0819] cada ocorrência de R4 e R5 é independentemente –H, ou -(C1-C6) alquila;

[0820] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[0821] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2,

NCS, CN, CF3, OCF3, e –N(R’’)2;

[0822] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - O-(C1-C6) alquila, e (C6-C10) arila - O-(C1-C6) alquila, em que cada ocorrência de R’’ é independentemente substituída por 0 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de: halogênio, -Ro, ORo, oxo, -CH2ORo, - CH2N(Ro)2, C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, e (C6-C10) arila.

[0823] Em algumas das modalidades acima, R3 é selecionado a partir de:

[0824] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila (por exemplo, linear ou ramificada), -C≡CH-, fenila, tiofeno, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C6) alquila, e (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, em que cada ocorrência de R’’ é independentemente substituída por 0 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: halogênio, -Ro, ORo, oxo, - CH2ORo, -CH2N(Ro)2, C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: - (C1- C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, e (C6-C10) arila.

[0825] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula II: II,

[0826] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[0827] m é 0 a 3;

[0828] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: halogênio (-Cl, -F), -H, -(C1-C6) alquila, -OH, -O((C1-C6) alquila) (por exemplo, - OMe), -NO2, -CN, -CF3, e -OCF3, em que R1 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0829] R2 é selecionado a partir de:

[0830] -H, -halogênio, -(C1-C6) alquila, -OH, -O((C1-C6) alquila, -C(O)O((C1- C6) alquila), -C(O)NR2,

[0831] (C6-C10) arila (por exemplo, fenila),

[0832] (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático,

[0833] (C6-C10) arila - O-(C1-C12) alifático,

[0834] (C6-C10) arila - N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[0835] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0836] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - O-(C1-C12) alifático,

[0837] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[0838] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0839] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - O-(C1-C12) alifático,

[0840] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - N(R’’)-(C1-C12) alifático

[0841] em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0842] R3 é selecionado a partir de:

[0843] -(C1-C6) alquila, -(C2-C6) alquenila (por exemplo, -CH=CH2), -C≡CH, -CN, halogênio (por exemplo, Br), -SO2((C6-C10) arila), -SO2((C1-C6) alquila), -C(O)N((C1-C6) alquila)2, -C(O)NH2, -C(O)O((C1-C6) alquila), -C(O)((C1-C6) alquila), -(C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, heteroarila de 5 membros tal como uma opcionalmente substituída), e heterociclila de 5 a 10 membros (por exemplo, heterociclila de 5 membros tal como uma opcionalmente substituída), em que R3 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0844] R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de -H ou - (C1-C6) alquila;

[0845] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[0846] cada R é independentemente selecionado a partir de:

[0847] H,

[0848] (C1-C12) alifático,

[0849] (C3-C10) cicloalquila,

[0850] (C3-C10) cicloalquenila,

[0851] [(C3-C10) cicloalquila] - (C1-C12) alifático,

[0852] [(C3-C10) cicloalquenila] - (C1-C12) alifático,

[0853] [(C3-C10) cicloalquila] -O-(C1-C12) alifático,

[0854] [(C3-C10) cicloalquenila] -O-(C1-C12) alifático,

[0855] (C6-C10) arila,

[0856] (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático,

[0857] (C6-C10) arila - O-(C1-C12) alifático,

[0858] (C6-C10) arila - N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[0859] Heterociclila de 3 a 10 membros,

[0860] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0861] (Heterociclila de 3 a 10 membros) -O-(C1-C12) alifático,

[0862] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - N(R’’)-(C1-C12) alifático

[0863] Heteroarila de 5 a 10 membros,

[0864] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0865] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - O-(C1-C12) alifático; e

[0866] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - N(R’’)-(C1-C12) alifático;

[0867] em que a dita heterociclila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, e a dita heteroarila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O e S;

[0868] em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[0869] ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um anel aromático ou não aromático de 3 a 10 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0 a 5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, (C3-C10) cicloalquila, ou um heterociclila de 3 a 10 membros;

[0870] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2;

[0871] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-

C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1- C6) alquila, e (C6-C10) arila - O-(C1-C6) alquila.

[0872] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula II: II,

[0873] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[0874] m é 0 a 3;

[0875] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: halogênio (-Cl, -F), -H, -(C1-C6) alquila, -OH, -O((C1-C6) alquila) (por exemplo, - OMe), -NO2, -CN, -CF3, e -OCF3, em que R1 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0876] R2 é selecionado a partir de:

[0877] -H, -(C1-C6) arila (por exemplo, fenila);

[0878] R3 é selecionado a partir de:

[0879] -(C1-C6) alquila, -(C2-C6) alquenila (por exemplo, -CH=CH2), -C≡CH, -CN, halogênio (por exemplo, Br), -SO2((C6-C10) arila), -SO2((C1-C6) alquila), -C(O)N((C1-C6) alquila)2, -C(O)NH2, -C(O)O((C1-C6) alquila), -C(O)((C1-C6) alquila), -(C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, heteroarila de 5 membros tal como uma opcionalmente substituída), e heterociclila de 5 a

10 membros (por exemplo, heterociclila de 5 membros tal como uma opcionalmente substituída), em que R3 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0880] R4 e R5 são, cada um, -H, halogênio e - (C1-C6) alquila;

[0881] R6 é selecionado a partir de –H ou - (C1-C6) alquila;

[0882] cada R é independentemente selecionado a partir de:

[0883] H,

[0884] (C1-C12) alifático,

[0885] (C3-C10) cicloalquila,

[0886] (C3-C10) cicloalquenila,

[0887] [(C3-C10) cicloalquila] - (C1-C12) alifático,

[0888] [(C3-C10) cicloalquenila] - (C1-C12) alifático,

[0889] [(C3-C10) cicloalquila] -O-(C1-C12) alifático,

[0890] [(C3-C10) cicloalquenila] -O-(C1-C12) alifático,

[0891] (C6-C10) arila,

[0892] (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático,

[0893] (C6-C10) arila - O-(C1-C12) alifático,

[0894] (C6-C10) arila - N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[0895] Heterociclila de 3 a 10 membros,

[0896] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0897] (Heterociclila de 3 a 10 membros) -O-(C1-C12) alifático,

[0898] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - N(R’’)-(C1-C12) alifático

[0899] Heteroarila de 5 a 10 membros,

[0900] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0901] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - O-(C1-C12) alifático; e

[0902] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - N(R’’)-(C1-C12) alifático;

[0903] em que a dita heterociclila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, e a dita heteroarila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O e S;

[0904] em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[0905] ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um anel aromático ou não aromático de 3 a 10 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0 a 5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, (C3-C10) cicloalquila, ou um heterociclila de 3 a 10 membros;

[0906] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2;

[0907] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1- C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1- C6) alquila, e (C6-C10) arila - O-(C1-C6) alquila.

[0908] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula II: II,

[0909] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[0910] m é 0 a 3;

[0911] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: halogênio (-Cl, -F), e -O((C1-C6) alquila) (por exemplo, -OMe), em que R1 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0912] R2 é selecionado a partir de:

[0913] -H, -C(O)NR2, e -(C1-C6) arila (por exemplo, fenila);

[0914] R3 é selecionado a partir de:

[0915] halogênio (por exemplo, Br), heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, heteroarila de 5 membros tal como uma opcionalmente substituída), e heterociclila de 5 a 10 membros (por exemplo, heterociclila de 5 membros tal como uma opcionalmente substituída), em que R3 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0916] R4 e R5 são, cada um, -H;

[0917] R6 é –H;

[0918] cada R é independentemente selecionado a partir de:

[0919] H,

[0920] (C1-C12) alifático,

[0921] (C3-C10) cicloalquila,

[0922] (C3-C10) cicloalquenila,

[0923] [(C3-C10) cicloalquila] - (C1-C12) alifático,

[0924] [(C3-C10) cicloalquenila] - (C1-C12) alifático,

[0925] [(C3-C10) cicloalquila] -O-(C1-C12) alifático,

[0926] [(C3-C10) cicloalquenila] -O-(C1-C12) alifático,

[0927] (C6-C10) arila,

[0928] (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático,

[0929] (C6-C10) arila - O-(C1-C12) alifático,

[0930] (C6-C10) arila - N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[0931] Heterociclila de 3 a 10 membros,

[0932] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0933] (Heterociclila de 3 a 10 membros) -O-(C1-C12) alifático,

[0934] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - N(R’’)-(C1-C12) alifático

[0935] Heteroarila de 5 a 10 membros,

[0936] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0937] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - O-(C1-C12) alifático; e

[0938] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - N(R’’)-(C1-C12) alifático;

[0939] em que a dita heterociclila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, e a dita heteroarila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O e S;

[0940] em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[0941] ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um anel aromático ou não aromático de 3 a 10 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0 a 5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, (C3-C10) cicloalquila, ou um heterociclila de 3 a 10 membros;

[0942] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2;

[0943] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1- C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1- C6) alquila, e (C6-C10) arila - O-(C1-C6) alquila.

[0944] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula II: II,

[0945] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[0946] m é 0 a 3;

[0947] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: halogênio (-Cl, -F), -H, -(C1-C6) alquila, -OH, -O((C1-C6) alquila) (por exemplo, - OMe), -NO2, -CN, -CF3, e -OCF3), em que R1 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0948] R2 é selecionado a partir de:

[0949] -H, -(C1-C6) alquila, -OH, -O((C1-C6) alquila, -C(O)O((C1-C6) alquila), -C(O)NR2, (C6-C10) arila,

[0950] (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático,

[0951] (C6-C10) arila - O-(C1-C12) alifático,

[0952] (C6-C10) arila - N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[0953] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0954] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - O-(C1-C12) alifático,

[0955] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[0956] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0957] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - O-(C1-C12) alifático,

[0958] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - N(R’’)-(C1-C12) alifático

[0959] em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0960] R3 é selecionado a partir de:

[0961] -(C2-C6) alquenila (por exemplo, -CH=CH2), e heterociclila de 5 a 10 membros (por exemplo, heterociclila de 5 membros tal como uma opcionalmente substituída), em que R3 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0962] R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de -H, halogênio, e – (C1-C6) alquila;

[0963] R6 é selecionado a partir de –H e – (C1-C6) alquila;

[0964] cada R é independentemente selecionado a partir de:

[0965] H,

[0966] (C1-C12) alifático,

[0967] (C3-C10) cicloalquila,

[0968] (C3-C10) cicloalquenila,

[0969] [(C3-C10) cicloalquila] - (C1-C12) alifático,

[0970] [(C3-C10) cicloalquenila] - (C1-C12) alifático,

[0971] [(C3-C10) cicloalquila] -O-(C1-C12) alifático,

[0972] [(C3-C10) cicloalquenila] -O-(C1-C12) alifático,

[0973] (C6-C10) arila,

[0974] (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático,

[0975] (C6-C10) arila - O-(C1-C12) alifático,

[0976] (C6-C10) arila - N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[0977] Heterociclila de 3 a 10 membros,

[0978] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0979] (Heterociclila de 3 a 10 membros) -O-(C1-C12) alifático,

[0980] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - N(R’’)-(C1-C12) alifático

[0981] Heteroarila de 5 a 10 membros,

[0982] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[0983] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - O-(C1-C12) alifático; e

[0984] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - N(R’’)-(C1-C12) alifático;

[0985] em que a dita heterociclila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, e a dita heteroarila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O e S;

[0986] em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[0987] ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um anel aromático ou não aromático de 3 a 10 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0 a 5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, (C3-C10) cicloalquila, ou um heterociclila de 3 a 10 membros;

[0988] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2;

[0989] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1- C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1-

C6) alquila, e (C6-C10) arila - O-(C1-C6) alquila.

[0990] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula II: II,

[0991] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[0992] m é 0 a 3;

[0993] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: halogênio (-Cl, -F), e -O((C1-C6) alquila) (por exemplo, -OMe), em que R1 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0994] R2 é selecionado a partir de:

[0995] -H, -(C1-C6) alquila, (C6-C10) arila (por exemplo, fenila), e

[0996] (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático,

[0997] em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[0998] R3 é selecionado a partir de:

[0999] -(C2-C6) alquenila (por exemplo, -CH=CH2), e heterociclila de 5 a 10 membros (por exemplo, heterociclila de 5 membros tal como uma opcionalmente substituída), em que R3 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01000] R4 e R5 são, cada um, -H;

[01001] R6 é –H;

[01002] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2;

[01003] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1- C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1- C6) alquila, e (C6-C10) arila - O-(C1-C6) alquila.

[01004] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula II: II,

[01005] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[01006] m é 0 a 3;

[01007] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: halogênio, -H, -(C1-C6) alquila, -OH, -O((C1-C6) alquila), -NO2, -CN, -CF3, e -OCF3, em que a dita alquila é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[01008] R2 é selecionado a partir de: -(C1-C6) alquila, -OH, -O((C1-C6) alquila), -C(O)O((C1-C6) alquila), (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático, (C6-C10) arila - O-(C1-C12) alifático, (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático-O, (Heterociclila de 3 a 10 membros) - (C1-C12) alifático, (Heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

(Heteroarila de 5 a 10 membros) - O-(C1-C12) alifático, (Heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C12) alifático-O, em que a dita alquila, arila ou heteroarila é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[01009] R3 é selecionado a partir de: -(C1-C6) alquila, -SO2((C1-C6) alquila), -C(O)N((C1-C6) alquila)2, e -C(O)O((C1-C6) alquila), em que a dita alquila é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[01010] R’ é como definido neste documento;

[01011] R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de - H, halogênio, e – (C1-C6) alquila; e

[01012] R6 é selecionado a partir de –H e – (C1-C6) alquila.

[01013] Em algumas modalidades de um composto de fórmula II, m é 0, 1 ou 2; quando m é 1 ou 2, pelo menos uma ocorrência de R1 é halogênio ou -O((C1-C6) alquila) (tal como -F e -OMe);

[01014] R2 é selecionado a partir de: - (C1-C6) alquila (por exemplo, -Me), (C6-C10) -arila - (C1-C12) alifático (por exemplo, -CH2Ph), (C6-C10) arila - O- (C1- C12) alifático (por exemplo, -CH2OPh) e (heterociclila de 3 a 10 membros) - (C1-C12) alifático (por exemplo, -CH2-pirrolidina e -CH2-morfolina), em que a dita arila (por exemplo, -Ph) ou heterociclila (por exemplo, pirrolidina ou morfolina) é independentemente substituída por 0 a 5 R’ independentemente selecionado a partir de -F, -Me e -OMe, e em que a alquila (por exemplo, -Me) é independentemente substituída por 0 a 3 R’ selecionado a partir de –N(Et)2 e –N(Me)(CH2Ph).

[01015] R3 é C(O)O((C1-C6) alquila) (por exemplo, -COOEt);

[01016] R4 e R5 são ambos –H; e

[01017] R6 é -H.

[01018] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula II:

II,

[01019] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[01020] m é 0 a 3;

[01021] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -H, -(C1-C6) alquila, -OH, -O((C1-C6) alquila), -NO2, -CN, -CF3, e -OCF3, em que R1 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01022] R2 é selecionado a partir de:

[01023] -(C1-C6) alquila, -OH, -O((C1-C6) alquila, -C(O)O((C1-C6) alquila),

[01024] (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático,

[01025] (C6-C10) arila - O-(C1-C12) alifático,

[01026] (C6-C10) arila - N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[01027] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[01028] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - O-(C1-C12) alifático,

[01029] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[01030] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[01031] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - O-(C1-C12) alifático,

[01032] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - N(R’’)-(C1-C12) alifático

[01033] em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01034] R3 é selecionado a partir de:

[01035] -(C1-C6) alquila, -C≡C, -CN, halogênio, -SO2((C6-C10)

arila), -SO2((C1-C6) alquila), -C(O)N((C1-C6) alquila2, -C(O)NH2, -C(O)O((C1-C6) alquila), -C(O)((C1-C6) alquila), -(C6-C10) arila, e heteroarila de 5 a 10 membros, em que R3 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01036] R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de - H, halogênio, e – (C1-C6) alquila;

[01037] R6 é selecionado a partir de –H e – (C1-C6) alquila; e

[01038] R’ e R’’ são como definidos neste documento.

[01039] Em algumas modalidades de um composto de fórmula II:

[01040] m é 0, 1 ou 2;

[01041] quando m é 1 ou 2, pelo menos uma ocorrência de R1 é halogênio ou -O((C1-C6) alquila);

[01042] R2 é selecionado a partir de:

[01043] - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático, (C6-C10) arila - O- (C1-C12) alifático, (heteroarila de 5 a 10 membros) – (C1-C12) alifático, e (heterociclila de 3 a 10 membros) - (C1-C12) alifático, em que R2 é independentemente substituído por 0 a 3 R’;

[01044] R3 é halogênio, –CN, -C≡C, -C(O)NH2, -(C1-C6) alquila, -C(O)((C1- C6) alquila), -C(O)O((C1-C6) alquila), -SO2(Ph(Me)),

[01045] em que R3 é independentemente substituído por 0 a 3 R’, e em que R9 é selecionado a partir de –H, –Me, -Et, -CF3, isopropila, -OMe, -ter-butila, e ciclopropila;

[01046] R4 e R5 são ambos -H;

[01047] R6 é -H; e

[01048] R’ é como definido neste documento.

[01049] Em algumas modalidades de um composto de fórmula II, R3 é:

N O

O N R9 R9

N N or ou , em que R9 é selecionado a partir de –H, –Me, -Et, -CF3, isopropila, -OMe, e -ter-butila.

[01050] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula III: III,

[01051] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[01052] m é 0, 1 ou 2, e quando m é 1 ou 2, pelo menos uma ocorrência de R1 é -O((C1-C6) alquila) (tal como –OMe);

[01053] R2 é selecionado a partir de: - (C1-C6) alquila (por exemplo, -Me) e (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático (por exemplo, -CH2Ph);

[01054] R3 é C(O)O((C1-C6) alquila) (por exemplo, -COOEt);

[01055] R4 e R5 são ambos –H; e

[01056] R6 é -H.

[01057] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula IV:

[01058] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[01059] m é 0-3 (por exemplo, m é 1);

[01060] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -Cl, -F, -OMe e -C≡CH;

[01061] R2 é - (CH2)nOR8 ou - (CH2)nO(CH2)nR8, em que cada ocorrência de R8 é independentemente - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila (por exemplo, fenila), ou heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, piridila) e em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01062] R3 é selecionado a partir de: –CN, -C≡CH, -C≡C- (C1-C6) alquila, - C≡C-fenila, -COOMe, -COOEt, - (C1-C6) alquila, e

[01063] em que R3 é substituído por 0 a 5 R’;

[01064] cada ocorrência de R4 e R5 é independentemente –H, ou -(C1-C6) alquila;

[01065] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[01066] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2;

[01067] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - O-(C1-C6) alquila, e (C6-C10) arila - O-(C1-C6) alquila, em que cada ocorrência de R’’ é independentemente substituída por 0 a 5 Rt selecionados a partir de: halogênio, -Ro, ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2N(Ro)2, C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, e (C6-C10) arila.

[01068] Em algumas modalidades acima, R1 é -Cl.

[01069] Em algumas modalidades acima, R3 é selecionado a partir de:

[01070] em que cada ocorrência de Rt é independentemente selecionada a partir de: halogênio, -Ro, ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2N(Ro)2, C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, - NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, e (C6-C10) arila. Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir:

[01071] em que cada ocorrência de Rt é independentemente selecionada a partir de: halogênio, -Ro, ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2N(Ro)2, C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, - NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, e (C6-C10) arila, e

[01072] R2 é - (CH2)nOR8, em que R8 é - (C1-C6) alquila (por exemplo, -Me, - Et, -propila ou -isopropila), em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’.

[01073] Em algumas das modalidades acima, R3 é selecionado a partir de:

[01074] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de:

[01075] R2 é - (CH2)nOR8, em que R8 é - (C1-C6) alquila (por exemplo, -Me, - Et, -propila ou -isopropila).

[01076] Em algumas das modalidades acima, R3 é selecionado a partir de:

[01077] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de:

[01078] R2 é - (CH2)nOR8, em que R8 é - (C1-C6) alquila (por exemplo, -Me, -

Et, -propila ou -isopropila).

[01079] Em algumas modalidades, R2 é - (CH2)nOR8 ou - (CH2)nO(CH2)nR8, em que cada ocorrência de R8 é independentemente (C6-C10) arila (por exemplo, fenila) ou heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, piridila) e em que R2 é independentemente substituído com 0 a 5 R’. Em algumas modalidades, R2 é - (CH2)nOR8 ou - (CH2)nO(CH2)nR8, em que cada ocorrência de R8 é independentemente (C6-C10) arila (por exemplo, fenila) ou heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, piridila) e em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’, e R3 é selecionado a partir de: –CN, -C≡CH, -C≡C-(C1-C6) alquila, -COOMe, - COOEt, - (C1-C6) alquila, e , em que R3 é substituído por 0 a 3 R’.

[01080] Em algumas modalidades, R2 é - CH2OR8 ou - CH2OCH2R8, em que cada ocorrência de R8 é independentemente (C6-C10) arila (por exemplo, fenila) ou heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, piridila) e em que R2 é independentemente substituído com 0 a 5 R’; e R3 é selecionado a partir de: -C≡CH, -C≡C-(C1-C6) alquila, e , em que R3 é substituído por 0 a 2 R’ (por exemplo, R3 não é substituído).

[01081] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula IV:

R6 N R3

N R4 (R1)m R5

N R2

N N IV,

[01082] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[01083] m é 0-3 (por exemplo, m é 1);

[01084] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -Cl, -F, -OMe e -C≡CH;

[01085] R2 é - (CH2)nOR8 ou - (CH2)nO(CH2)nR8, em que cada ocorrência de R8 é independentemente - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila (por exemplo, fenila), e em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01086] R3 é selecionado a partir de: –CN, -C≡CH, -C≡C-(C1-C6) alquila, - C≡C-fenila, e , em que R3 é substituído por 0 a 5 R’;

[01087] cada ocorrência de R4 e R5 é independentemente -H ou – (C1-C6) alquila;

[01088] cada R6 é independentemente -H ou – (C1-C6) alquila;

[01089] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2;

[01090] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1-C6) alquila, e (C6-C10) -arila - O-(C1-C6) alquila, em que cada ocorrência de R’’ é independentemente substituída por 0 a 5 substituintes selecionados a partir de: halogênio, -Ro, ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2N(Ro)2, C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, e (C6-C10) arila.

[01091] Em algumas modalidades acima, R3 é selecionado a partir de:

[01092] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de - (C1-C6) alquila (por exemplo, linear ou ramificada), -C≡CH, fenila, tiofeno, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C6) alquila, e (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, em que cada R’’ é independentemente substituído por 0 a 3 substituintes selecionados a partir de: halogênio, -Ro, ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2N(Ro)2, C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, - NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, e (C6-C10) arila.

[01093] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula IV:

R6 N R3

N R4 (R1)m R5

N R2

N N IV,

[01094] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[01095] m é 0 a 3;

[01096] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: halogênio (por exemplo, Cl), -H, - (C1-C6) alquila, -C≡CH, -OH, -O ((C1-C6) alquila) (por exemplo, OMe), -NO2, -CN, -CF3 e -OCF3, em que R1 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01097] R2 é selecionado a partir de -OR8, -SR8, -(CH2)nOR8 (por exemplo, - CH2OMe, -CH2OEt, -CH2Oisopropila, -CH2Opiridila), -(CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8 e - (CH2)nN(R’’)R10, em que n é um número inteiro selecionado a partir de 0 a 4; p é um número inteiro selecionado a partir de 2 a 4; cada R8 é independentemente - (C1-C6) alquila, - (C3-C10) cicloalquila, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8 é independentemente substituída por 0 a 5 R’; cada R10 é independentemente - (C3-C10) cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R10 é independentemente substituída por 0 a 5 R’; e em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01098] R3 é selecionado a partir de:

[01099] -H, -CN, halogênio (por exemplo, Br), - (C1-C6) alquila, -C≡CH, SO2((C1-C6) alquila), C(O)N((C1-C6) alquila)2), C(O)NH ((C1-C6) alifático)2 (por exemplo, C(O)NH((C2-C6) alquinila)2), (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático, C(O)((C1- C6) alquila), C(O)O((C1-C6) alquila), heterociclila de 5 ou 6 membros (por exemplo,

O

N opcionalmente substituída ou opcionalmente substituída), e heteroarila de 5 ou 6 membros (por exemplo, opcionalmente substituída, , opcionalmente substituída, em que R9 é selecionado a partir de –Me, -Et, isopropila, -CF3, -OMe, -OEt, -O-isopropila, - CH2NMe2 e ciclopropila; e em que R3 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01100] R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de - H, halogênio e – (C1-C6) alquila;

[01101] R6 é selecionado a partir de -H e – (C1-C6) alquila;

[01102] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2;

[01103] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1-C6) alquila, e (C6-C10) -arila - O-(C1-C6) alquila.

[01104] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula IV:

R6 N R3

N R4 (R1)m R5

N R2

N N IV,

[01105] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[01106] m é 1;

[01107] cada R1 é -C≡CH, opcionalmente substituído por um R’;

[01108] R2 é selecionado a partir de -OR8, -SR8, -(CH2)nOR8 (por exemplo, - CH2OMe, -CH2OEt, -CH2Oisopropila, -CH2Opiridila), -(CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8 e - (CH2)nN(R’’)R10, em que n é um número inteiro selecionado a partir de 0 a 4; p é um número inteiro selecionado a partir de 2 a 4; cada R8 é independentemente - (C1-C6) alquila, - (C3-C10) cicloalquila, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8 é independentemente substituída por 0 a 5 R’; cada R10 é independentemente - (C3-C10) cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R10 é independentemente substituída por 0 a 5 R’; e em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01109] R3 é selecionado a partir de:

[01110] -H, -CN, halogênio (por exemplo, Br), - (C1-C6) alquila, -C≡CH, SO2((C1-C6) alquila), C(O)N((C1-C6) alquila)2), C(O)NH ((C1-C6) alifático)2 (por exemplo, C(O)NH((C2-C6) alquinila)2), (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático, C(O)((C1- C6) alquila), C(O)O((C1-C6) alquila), heterociclila de 5 ou 6 membros (por exemplo,

O

[01111] R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de - H, halogênio e – (C1-C6) alquila;

[01112] R6 é selecionado a partir de -H e – (C1-C6) alquila;

[01113] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2;

[01114] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1-C6) alquila, e (C6-C10) -arila - O-(C1-C6) alquila.

[01115] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula IV: R6 N R3

N R4 (R1)m R5

N R2

N N IV,

[01116] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[01117] m é 1;

[01118] cada R1 é -C≡CH, opcionalmente substituído por um R’;

[01119] R2 é -(CH2)nOR8 (por exemplo, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2Oisopropila, -CH2Opiridila), e em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01120] R3 é selecionado a partir de:

O N

[01121] heterociclila de 5 ou 6 membros (por exemplo, opcionalmente substituída ou opcionalmente substituída), e heteroarila de 5 ou 6 membros (por exemplo, opcionalmente substituída, ou opcionalmente substituída, em que R3 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01122] R4 e R5 são, cada um, -H;

[01123] R6 é -H;

[01124] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2;

[01125] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1-C6) alquila, e (C6-C10) -arila - O-(C1-C6) alquila.

[01126] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula IV:

R6 N R3

N R4 (R1)m R5

N R2

N N IV,

[01127] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[01128] m é 0 a 3;

[01129] quando m é 1 ou 2, pelo menos uma ocorrência de R1 é -halogênio ou -O((C1-C6) alquila);

[01130] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: halogênio (por exemplo, Cl), -H, - (C1-C6) alquila, -C≡CH, -OH, -O((C1-C6) alquila) (por exemplo, OMe), -NO2, -CN, -CF3 e -OCF3, em que R1 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01131] R2 é selecionado a partir de -OR8, -SR8, -(CH2)nOR8 (por exemplo, - CH2OMe, -CH2OEt, -CH2Oisopropila, -CH2Opiridila), -(CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8 e - (CH2)nN(R’’)R10, em que n é um número inteiro selecionado a partir de 0 a 4; p é um número inteiro selecionado a partir de 2 a 4; cada R8 é independentemente - (C1-C6) alquila, - (C3-C10) cicloalquila, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8 é independentemente substituída por 0 a 5 R’; cada R10 é independentemente - (C3-C10) cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R10 é independentemente substituída por 0 a 5 R’; e em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01132] R3 é selecionado a partir de:

[01133] -C≡CH, C(O)NH((C1-C6) alifático)2 (por exemplo, -C(O)NH((C1-C6) alquinila)2), (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático, heterociclila de 5 ou 6 membros (por

O

N exemplo, opcionalmente substituída ou opcionalmente substituída), e opcionalmente substituída, e opcionalmente substituída; em que R3 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01134] R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de - H, halogênio e – (C1-C6) alquila;

[01135] R6 é selecionado a partir de -H e – (C1-C6) alquila; e

[01136] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2;

[01137] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1-C6) alquila, e (C6-C10) -arila - O-(C1-C6) alquila.

[01138] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula IV: R6 N R3

N R4 (R1)m R5

N R2

N N IV,

[01139] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[01140] m é 0 a 3;

[01141] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: halogênio (por exemplo, Cl), -C≡CH, e -O((C1-C6) alquila) (por exemplo, OMe), em que R1 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01142] R2 é -(CH2)nOR8 (por exemplo, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2Oisopropila, -CH2Opiridila), em que n é um número inteiro selecionado a partir de 0 a 4; R8 é - (C1- C6) alquila, - (C3-C10) cicloalquila, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8 é independentemente substituída por 0 a 5 R’; e em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01143] R3 é selecionado a partir de:

[01144] -C≡CH, C(O)NH((C1-C6) alifático)2 (por exemplo, -C(O)NH((C1-C6) alquinila)2), (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático, heterociclila de 5 ou 6 membros (por

O

[01145] R4 e R5 são, cada um, -H;

[01146] R6 é -H ou – (C1-C6) alquila; e

[01147] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2;

[01148] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1-C6) alquila, e (C6-C10) -arila - O-(C1-C6) alquila.

[01149] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula IV: IV,

[01150] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[01151] m é 0, 1 ou 2, e quando m é 1 ou 2, pelo menos uma ocorrência de R1 é –O((C1-C6) alquila) (tal como -OMe);

[01152] R2 é OR8, em que R8 é (C6-C10) arila (tal como fenila), substituída com 0 a 3 halogênio (tal como -F);

[01153] R3 é -C(O)O((C1-C6) alquila) (por exemplo, -COOEt);

[01154] R4 e R5 são ambos -H; e

[01155] R6 é -H.

[01156] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula IV:

IV,

[01157] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[01158] m é 0 a 3;

[01159] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: halogênio, -H, -(C1-C6) alquila, -OH, -O((C1-C6) alquila), -NO2, -CN, -CF3, e -OCF3, em que R1 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01160] R2 é selecionado a partir de -OR8, -SR8, -(CH2)nOR8, - (CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8 e -(CH2)nN(R’’)R10, em que n é um número inteiro selecionado a partir de 0 a 4; p é um número inteiro selecionado a partir de 2 a 4; cada R8 é independentemente - (C1-C6) alquila, - (C3-C10) cicloalquila, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8 é independentemente substituída por 0 a 5 R’; cada R10 é independentemente –(C3-C10) cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R10 é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[01161] R3 é selecionado a partir de:

[01162] -H, -CN, halogênio, -(C1-C6) alquila, SO2((C1-C6) alquila), - C(O)N((C1-C6) alquila)2, -C(O)((C6-C10) alquila), -C(O))((C1-C6) alquila), e , em que R9 é selecionado a partir de -Me, -Et,

isopropila, -CF3, -OMe, -OEt, -O-isopropila, -CH2NMe2, e ciclopropila; e em que R3 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01163] R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de - H, halogênio, e –(C1-C6) alquila;

[01164] R6 é selecionado a partir de -H e – (C1-C6) alquila; e

[01165] R’ e R’’ são como definidos neste documento.

[01166] Em algumas modalidades de um composto de fórmula IV:

[01167] m é 0, 1 ou 2;

[01168] R2 é -OR8, -(CH2)nOR8, -(CH2)nO(CH2)nR8, em que n é 1; e em que R8 é - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que R8 é independentemente substituído por 0 a 3 R’;

[01169] R3 é halogênio, -H, -CN, -(C1-C6) alquila, -C(O)((C6-C10) alquila), - C(O)O((C1-C6) alquila), e , em que a dita alquila é independentemente substituída por 0 a 3 R’; R9 é selecionado a partir de -Me, -Et, isopropila, e -CF3;

[01170] R4 e R5 são ambos -H;

[01171] R6 é -H; e

[01172] R’ é como definido neste documento.

[01173] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula V:

[01174]

V,

[01175] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou combinação dos mesmos, em que:

[01176] U e os dois átomos de carbono designados por α e β juntos formam um anel aromático de 5 ou 6 membros tendo 0 a 2 átomos de nitrogênio;

[01177] A é C, CR6 ou N;

[01178] B e F são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6 e N, em que B e F não podem ambos ser N;

[01179] D é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2;

[01180] E é N, NR7, CR6 ou C(R6)2;

[01181] W é N, NR7, CR6 ou C(R6)2;

[01182] X é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2;

[01183] Y e Z são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6 e N, em que Y e Z não podem ambos ser N;

[01184] V é C ou CR6,

[01185] ou quando Z é C ou CR6, V é C, CR6 ou N;

[01186] em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W é , então R2 é -OR8, -SR8, -(CH2)nOR8, -(CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8 e -(CH2)nN(R’’)R10; e em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01187] m e n são números inteiros independentemente selecionados a partir de 0 a 4;

[01188] p é um número inteiro selecionado a partir de 2 a 4;

[01189] cada ocorrência da ligação “ ” é ou uma ligação simples ou uma ligação dupla;

[01190] cada ocorrência de R1, R2, R4 e R5 é independentemente selecionada a partir de:

[01191] halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, - N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)1-3-O(CR2)1-3-R, -(CR2)0-3- C(O)NR(CR2)0-3R, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(H)(OR), C≡C-R8, CH2CF3, e CHF3, e em particular, em alguns aspectos da invenção, pelo menos um de R1, R2, R4 e R5 é selecionado a partir de C≡C-R8, CH2CF3, e CHF3;

[01192] cada ocorrência de R8 é -H, - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, -(C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, ou - (C1-C6) alquila – heteroarila de 5 a 10 membros;

[01193] em que cada R8 excluindo – H e – (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3, ou O-(C1-C6) alquila;

[01194] R3 está ausente ou é selecionado a partir de:

[01195] halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, -

N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(H)(OR), C≡C-R9, COOMe, COOEt, -(C1-C6)alquila-C≡C-R10, CH2-OR10, e CH2-O-CH2-R10, e em particular, em alguns aspectos da invenção, R3 é selecionado a partir de C≡C-R9, COOMe, COOEt, -(C1-C6)alquila-C≡C-R10, CH2-OR10, e CH2-O-CH2-R10;

[01196] em que cada R9 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6- C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila - heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3- C6) cicloalquila, -C(O)-(C6-C10) arila, , , , ,e ;

[01197] em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11;

[01198] em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de -halogênio, -CF3, -OCF3, -OMe, -(C6-C10) arila, -(C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[01199] em que R10 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, -CH2-(C3-C6) cicloalquila, -CH2-(C6-C10) arila, e CH2-heteroarila de 5 a 10 membros,

[01200] em que R10 é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[01201] em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila - (C1- C6) alquila, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[01202] em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01203] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[01204] cada R7 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[01205] cada R8 é independentemente - (C1-C6) alquila, - (C3-C10) cicloalquila, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8 é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[01206] cada R10 é independentemente - (C3-C10) cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R10 é independentemente substituída por 0 a 5 R’

[01207] cada R é independentemente selecionado a partir de:

[01208] H,

[01209] (C1-C12) alifático,

[01210] (C3-C10) cicloalquila,

[01211] (C3-C10) cicloalquenila,

[01212] [(C3-C10) cicloalquila] - (C1-C12) alifático,

[01213] [(C3-C10) cicloalquenila] - (C1-C12) alifático,

[01214] [(C3-C10) cicloalquila] -O-(C1-C12) alifático,

[01215] [(C3-C10) cicloalquenila] -O-(C1-C12) alifático,

[01216] (C6-C10) arila,

[01217] (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático,

[01218] (C6-C10) arila - O-(C1-C12) alifático,

[01219] (C6-C10) arila - N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[01220] Heterociclila de 3 a 10 membros,

[01221] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[01222] (Heterociclila de 3 a 10 membros) -O-(C1-C12) alifático,

[01223] (Heterociclila de 3 a 10 membros) -N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[01224] Heteroarila de 5 a 10 membros,

[01225] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[01226] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - O-(C1-C12) alifático; e

[01227] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - N(R’’)-(C1-C12) alifático;

[01228] em que a dita heterociclila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, e a dita heteroarila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O e S;

[01229] em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[01230] ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um anel aromático ou não aromático de 3 a 10 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0 a 5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, (C3-C10) cicloalquila, ou um heterociclila de 3 a 10 membros;

[01231] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2;

[01232] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1-C6) alquila, e (C6-C10) -arila - O-(C1-C6) alquila, em que cada ocorrência de R’’ é independentemente substituída por 0 a 3 substituintes selecionados a partir de: halogênio, -Ro, ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2N(Ro)2, C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, e (C6-C10) arila.

[01233] A presente invenção fornece o composto de fórmula V-a: V-a,

[01234] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou combinação dos mesmos, em que:

[01235] U e os dois átomos de carbono designados por α e β juntos formam um anel aromático de 5 ou 6 membros tendo 0 a 2 átomos de nitrogênio;

[01236] A é C, CR6 ou N;

[01237] B e F são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6 e N, em que B e F não podem ambos ser N;

[01238] D é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2;

[01239] E é N, NR7, CR6 ou C(R6)2;

[01240] W é N, NR7, CR6 ou C(R6)2;

[01241] X é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2;

[01242] Y e Z são, cada um, independentemente selecionados a partir de C,

CR6 e N, em que Y e Z não podem ambos ser N;

[01243] V é C ou CR6,

[01244] ou quando Z é C ou CR6, V é C, CR6 ou N;

[01245] em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W é , então R2 é -OR8, -SR8, -(CH2)nOR8, -(CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8 e -(CH2)nN(R’’)R10; e em que R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01246] m e n são números inteiros independentemente selecionados a partir de 0 a 4;

[01247] p é um número inteiro selecionado a partir de 2 a 4;

[01248] cada ocorrência da ligação “ ” é ou uma ligação simples ou uma ligação dupla;

[01249] cada ocorrência de R1, R2, R4 e R5 é independentemente selecionada a partir de:

[01250] halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF2H, -CF3, -OCF2H -OCF3, - SiR3, -N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)1- 3-O(CR2)1-3-R, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0- 3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O) OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(H)(OR), C≡C-R8, CH2CF3, e CHF3, e em particular, em alguns aspectos da invenção, pelo menos um de R1, R2, R4 e R5 é -OCF2H;

[01251] cada ocorrência de R8 é -H, - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila,

(C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, -(C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou - (C1-C6) alquila – heteroarila de 5 a 10 membros;

[01252] em que cada R8 excluindo – H e – (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3, ou O-(C1-C6) alquila;

[01253] R3 está ausente ou é selecionado a partir de:

[01254] halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, - N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(H)(OR), C≡C-R9, COOMe, COOEt, -(C1-C6)alquila-C≡C-R10, CH2-OR10, e CH2-O-CH2-R10;

[01255] em que cada R9 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6- C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila - heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3- C6) cicloalquila, -C(O)-(C6-C10) arila, -(C3-C6) cicloalquila – (C6-C10) arila, , , , ,

e

[01256] e em particular, em alguns aspectos da invenção, R9 é selecionado a partir de –(C3-C6) cicloalquila – (C6-C10) arila, e

[01257] em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11;

[01258] em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de -halogênio, -CF3, -OH, -OCF3, -OCHF2, -O-(C1-C6) alquila, -CN, -SCH3-(C6-

C10) arila, -(C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros, e em particular, em alguns aspectos da invenção, R11 é independentemente selecionado a partir de halogênio, -OH, -OCHF2, -O-(C1-C6) alquila, O-CH2-(C3-C6) cicloalquila, -CN, e SCH3;

[01259] em que R10 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, -CH2-(C3-C6) cicloalquila, -CH2-(C6-C10) arila, e CH2-heteroarila de 5 a 10 membros,

[01260] em que R10 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01261] em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila - (C1- C6) alquila, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[01262] em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01263] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[01264] cada R7 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[01265] cada R8 é independentemente - (C1-C6) alquila, - (C3-C10) cicloalquila, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8 é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[01266] cada R10 é independentemente - (C3-C10) cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R10 é independentemente substituída por 0 a 5 R’

[01267] cada R é independentemente selecionado a partir de:

[01268] H,

[01269] (C1-C12) alifático,

[01270] (C3-C10) cicloalquila,

[01271] (C3-C10) cicloalquenila,

[01272] [(C3-C10) cicloalquila] - (C1-C12) alifático,

[01273] [(C3-C10) cicloalquenila] - (C1-C12) alifático,

[01274] [(C3-C10) cicloalquila] -O-(C1-C12) alifático,

[01275] [(C3-C10) cicloalquenila] -O-(C1-C12) alifático,

[01276] (C6-C10) arila,

[01277] (C6-C10) arila - (C1-C12) alifático,

[01278] (C6-C10) arila - O-(C1-C12) alifático,

[01279] (C6-C10) arila - N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[01280] Heterociclila de 3 a 10 membros,

[01281] (Heterociclila de 3 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[01282] (Heterociclila de 3 a 10 membros) -O-(C1-C12) alifático,

[01283] (Heterociclila de 3 a 10 membros) -N(R’’)-(C1-C12) alifático,

[01284] Heteroarila de 5 a 10 membros,

[01285] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

[01286] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - O-(C1-C12) alifático; e

[01287] (Heteroarila de 5 a 10 membros) - N(R’’)-(C1-C12) alifático;

[01288] em que a dita heterociclila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, e a dita heteroarila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O e S;

[01289] em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

[01290] ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um anel aromático ou não aromático de 3 a 10 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0 a 5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, (C3-C10) cicloalquila,

ou um heterociclila de 3 a 10 membros;

[01291] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2;

[01292] em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1-C6) alquila, e (C6-C10) arila - O-(C1-C6) alquila, em que cada ocorrência de R’’ é independentemente substituída por 0 a 3 substituintes selecionados a partir de: halogênio, -Ro, ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2N(Ro)2, C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, e (C6-C10) arila.

[01293] Em algumas modalidades do composto de fórmula V, o composto tem estrutura de acordo com a fórmula X: X,

[01294] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[01295] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -halogênio, - (C6-C10) arila, -OMe, -CN, -C≡C-R8, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, - (C1-C6) alquila,

- (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C1-C6) alquila – heteroarila de 5 a 10 membros, e (C3-C6) cicloalquila;

[01296] em que R8 é -H, - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou - (C1-C6) alquila – heteroarila de 5 a 10 membros;

[01297] em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3 ou O- (C1-C6) alquila;

[01298] R2 é -H, -CH2R8, -CH3, -CH2-OR8, em que cada ocorrência de R8 é independentemente -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, ou - (C1-C6) alquila - (C3- C6) cicloalquila;

[01299] em que cada R8 excluindo -H e -(C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3, ou -O-(C1-C6) alquila;

[01300] R3 é selecionado a partir de: -C≡CR9, - (C1-C6) alquila-C≡C-R10, - CH2-O-R10, -CH2-O-CH2-R10, , , , , , ,e ;

[01301] em que cada heterociclo ou heteroarila de 5 membros é substituído por 0 a 4 R7;

[01302] em que R9 é selecionado a partir de -H, -(C1-C6) alquila, -(C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, benzilciclopropila, -(C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, -(C1-C6) alquila – heteroarila de 5 a 10 membros, -(C3-C6) cicloalquila, -(C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, -C(O)-(C6-C10) arila, e heterociclo de 5 a 10 membros,

, , , , , , , , , ;

[01303] em que R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11;

[01304] em que R10 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, -CH2-(C3-C6) cicloalquila, - CH2- (C6-C10) arila, e -CH2-heteroarila de 5 a 10 membros,

[01305] em que cada R10 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01306] em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de -halogênio, -CF3, -OCF3, -OMe, - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[01307] em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila - (C1- C6) alquila, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[01308] em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01309] em que R3 é substituído por 0 a 5 R’;

[01310] em que R’ é selecionado a partir de -Cl, -F, -(C1-C6) alquila, -OMe, e –(C6-C10) arila;

[01311] cada ocorrência de R4 e R5 é independentemente –H, ou -(C1-C6) alquila;

[01312] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila.

[01313] Em algumas modalidades de um composto de fórmula V-a, o composto tem uma estrutura de acordo com a fórmula X-a:

X-a,

[01314] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[01315] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -halogênio, - (C6-C10) arila, -OMe, -CN, -C≡C-R8, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, - (C1-C6) alquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C1-C6) alquila – heteroarila de 5 a 10 membros, e (C3-C6) cicloalquila;

[01316] em que R8 é -H, - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou - (C1-C6) alquila – heteroarila de 5 a 10 membros;

[01317] em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3 ou O-(C1-C6) alquila;

[01318] R2 é -H, -CH2R8, -CH3, -CH2-OR8, em que cada ocorrência de R8 é independentemente -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, ou - (C1-C6) alquila - (C3- C6) cicloalquila;

[01319] em que cada R8 excluindo -H e -(C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3, ou -O-(C1-C6) alquila;

[01320] R3 é selecionado a partir de: -C≡CR9, - (C1-C6) alquila-C≡C-R10, -

CH2-O-R10, -CH2-O-CH2-R10, , ,

O N S O N N O N

N N N , N , N , N ,e NH ;

[01321] em que cada heterociclo ou heteroarila de 5 membros é substituído por 0 a 4 R7;

[01322] em que R9 é selecionado a partir de -H, -(C1-C6) alquila, -(C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, benzilciclopropila, -(C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, -(C1-C6) alquila – heteroarila de 5 a 10 membros, -(C3-C6) cicloalquila, -(C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, -C(O)-(C6-C10) arila, e heterociclo de 5 a 10 membros, , , , , ,

N , , , N , N O , N S N S N N N N N NH , N, N , , NH ; , N , N NH

N N , ,e O, e em particular, em algumas modalidades, R9 é

N selecionado a partir de , N , N O ,

N S N S N N N N N NH , N, N , , NH ; , N ,

, ,e ;

[01323] em que R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11;

[01324] em que R10 é selecionado a partir de -H, halogênio, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, -CH2-(C3-C6) cicloalquila, - CH2- (C6-C10) arila, e -CH2-heteroarila de 5 a 10 membros,

[01325] em que cada R10 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01326] em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de -halogênio, -CF3, -OH, -OCF3, -OCHF2, -O(C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros, e em particular, em alguns aspectos da invenção, R11 é selecionado a partir de -OH, -OCHF2, e -O(C1-C6) alquila,

[01327] em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila - (C1- C6) alquila, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[01328] em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01329] em que R3 é substituído por 0 a 5 R’;

[01330] em que R’ é selecionado a partir de -Cl, -F, -(C1-C6) alquila, -OMe, e –(C6-C10) arila;

[01331] cada ocorrência de R4 e R5 é independentemente –H, ou -(C1-C6) alquila;

[01332] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila.

[01333] Em algumas modalidades de um composto de fórmula V, o composto tem uma estrutura de acordo com a fórmula XI:

R6 N R3

N R4 (R1)m R5

N R2

N N XI,

[01334] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[01335] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -halogênio, - OMe, -C≡C-R8, -CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila;

[01336] em que R8 é -H, - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou - (C1-C6) alquila – heteroarila de 5 a 10 membros;

[01337] em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3 ou O-(C1-C6) alquila;

[01338] R2 é -CH2OR8, -CH3, -OR8, CH2-fenila, em que cada ocorrência de R8 é independentemente -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, ou - (C1-C6) alquila - (C3- C6) cicloalquila;

[01339] em que cada R8 excluindo -H e -(C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3, ou -O-(C1-C6) alquila;

[01340] R3 é selecionado a partir de: -C≡CR9, - (C1-C6) alquila-C≡C-R10,

, , , , , ,e ;

[01341] em que R9 é selecionado a partir de -H, -(C1-C6) alquila, -(C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, -(C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, -(C1-C6) alquila – heteroarila de 5 a 10 membros, -(C3-C6) cicloalquila, -(C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, -C(O)-(C6-C10) arila, e heterociclo de 5 a 10 membros, , , , , , , , , ,e ;

[01342] em que R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11;

[01343] em que R10 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, -CH2-(C3-C6) cicloalquila, - CH2- (C6-C10) arila, e -CH2-heteroarila de 5 a 10 membros,

[01344] em que cada R10 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01345] em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de -halogênio, -CF3, -OCF3, -OMe, -(C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[01346] em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila - (C1- C6) alquila, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[01347] em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01348] em que R3 é substituído por 0 a 5 R’;

[01349] cada ocorrência de R4 e R5 é independentemente –H, ou -(C1-C6) alquila;

[01350] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[01351] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, -OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, -C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, - NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, –N(R’’)2, e -OMe.

[01352] Em algumas modalidades de um composto de fórmula V-a, o composto tem uma estrutura de acordo com a fórmula XI-a: R6 N R3

N R4 (R1)m R5

N R2

N

N XI-a,

[01353] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em que:

[01354] cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -halogênio, - OMe, -C≡C-R8, -CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila;

[01355] em que R8 é -H, - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou - (C1-C6) alquila – heteroarila de 5 a 10 membros;

[01356] em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3 ou O-(C1-C6) alquila;

[01357] R2 é -CH2OR8, -CH3, -OR8, CH2-fenila, em que cada ocorrência de R8 é independentemente -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, ou - (C1-C6) alquila - (C3- C6) cicloalquila;

[01358] em que cada R8 excluindo -H e -(C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3, ou -O-(C1-C6) alquila;

[01359] R3 é selecionado a partir de: -C≡CR9, - (C1-C6) alquila-C≡C-R10,

O N N O

O N R7 , N R7 , N R7 , , , , ,e ;

[01360] em que R9 é selecionado a partir de -H, -(C1-C6) alquila, -(C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, -(C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, -(C1-C6) alquila – heteroarila de 5 a 10 membros, -(C3-C6) cicloalquila, -(C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, -C(O)-(C6-C10) arila, e heterociclo de 5 a 10 membros, , , , , ,

S , , , , N, N

N , , , , , , ,e , e em particular, em alguns aspectos da invenção, R9 é selecionado a

N

N partir de , , , , , , , , e;

[01361] em que R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11;

[01362] em que R10 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, -CH2-(C3-C6) cicloalquila, - CH2- (C6-C10) arila, e -CH2-heteroarila de 5 a 10 membros,

[01363] em que cada R10 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01364] em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de -halogênio, -CF3, -OCF3, -OCF2H, -O-(C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, -(C1- C6) alquila e heteroarila de 5 a 10 membros, e em particular, em alguns aspectos da invenção, R11 é selecionado a partir de - OCF2H, -O-(C1-C6) alquila,

[01365] em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila - (C1- C6) alquila, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

[01366] em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01367] em que R3 é substituído por 0 a 5 R’;

[01368] cada ocorrência de R4 e R5 é independentemente –H, ou -(C1-C6) alquila;

[01369] cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

[01370] em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, -OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, -C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, - NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, –N(R’’)2, e -OMe.

[01371] Em algumas modalidades de um composto de fórmula X, cada R1 é independentemente selecionado a partir de: Cl, -Br, - (C6-C10) arila, -OMe, -CF3 e - OCHF2;

[01372] R2 é -H, -CH2R8, -CH3, em que cada ocorrência de R8 é independentemente -H, - (C1-C6) alquila e - (C6-C10) arila;

[01373] em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio;

[01374] R3 é selecionado a partir de: -C≡CR9, -CH2-O-CH2-R10, -CH2-O-R10, , ,

S O N N

N N NH , , N , N ,e

[01375] em que cada heterociclo ou heteroarila de 5 membros é substituído por 0 a 4 R7;

[01376] em que R9 é selecionado a partir de -H, -(C1-C6) alquila, -(C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, e benzilciclopropila;

[01377] em que R10 é halogênio;

[01378] em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11;

[01379] em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionado a partir de -CF3 e -OMe;

[01380] em que R7 é selecionado a partir de –(C1-C6) alquila, -(C6-C10) arila, e –(C6-C10) arila – (C1-C6) alquila,

[01381] em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01382] em que R3 é selecionado a partir de -Cl, -F, -(C1-C6) alquila, -OMe, e –(C6-C10) arila;

[01383] cada ocorrência de R4 e R5 é -H;

[01384] cada R6 é -H.

[01385] Em algumas modalidades de um composto de fórmula X-a, cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -Cl, -Br, –(C6-C10) arila, -OMe, -CF3, e -OCHF2;

[01386] R2 é -H, CH2R8, -CH3, em que cada ocorrência de R8 é independentemente -H, -(C1-C6) alquila, e –(C6-C10) arila;

[01387] Em que cada R8 excluindo -H e –(C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio;

[01388] R3 é selecionado a partir de: -C≡CR9,-CH2-O-CH2-R10, -CH2-O-R10, , ,

S O N N N N NH , , , N , N ,e

[01389] em que cada heterociclo ou heteroarila de 5 membros é substituído por 0 a 4 R7;

[01390] em que R9 é selecionado a partir de -H, -(C1-C6) alquila, -(C6-C10)

N arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila, e benzilciclopropila, N

N S N S N N NH , N O , N, N , , NH , N

N N ,e ;

[01391] em que R10 é halogênio;

[01392] em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11;

[01393] em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de -CF3, -OCHF2 e -O(C1-C6) alquila;

[01394] em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila,

e - (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila,

[01395] em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01396] em que R3 é substituído por 0 a 5 R’;

[01397] em que R’ é selecionado a partir de -Cl, -F, - (C1-C6) alquila, -OMe e - (C6-C10) arila;

[01398] cada ocorrência de R4 e R5 é -H;

[01399] cada R6 é -H.

[01400] Em algumas modalidades de um composto de acordo com a fórmula XI, cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -Cl e -OMe;

[01401] R2 é -CH2OR8 ou -OR8, em que cada ocorrência de R8 é independentemente -H, e - (C6-C10) arila;

[01402] R3 é selecionado a partir de: -C≡CR9, , ,e ;

[01403] em que R9 é selecionado a partir de - (C6-C10) arila e heteroarila de 5 a 10 membros;

[01404] em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11;

[01405] em que cada ocorrência de R11 é -OMe;

[01406] em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila e - (C6-C10) arila;

[01407] cada ocorrência de R4 e R5 é –H;

[01408] cada R6 é –H.

[01409] Em algumas modalidades de um composto de acordo com a fórmula XI-a, cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -Cl e -OMe;

[01410] R2 é -H, CH2R8, -CH3, em que cada ocorrência de R8 é independentemente -H, -(C1-C6) alquila, e –(C6-C10) arila;

[01411] Em que cada R8 excluindo -H e –(C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio;

[01412] R3 é selecionado a partir de: -C≡CR9,-CH2-O-CH2-R10, -CH2-O-R10, , ,

S O N N N N NH , , , N , N ,e

[01413] em que cada heterociclo ou heteroarila de 5 membros é substituído por 0 a 4 R7;

[01414] em que R9 é selecionado a partir de -H, -(C1-C6) alquila, -(C6-C10)

N arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila, e benzilciclopropila, N

N S N S N N NH , N O , N, N , , NH , N

N N ,e ;

[01415] em que R10 é halogênio;

[01416] em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11;

[01417] em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de -CF3, -OCHF2 e -O(C1-C6) alquila;

[01418] em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, e - (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila,

[01419] em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

[01420] em que R3 é substituído por 0 a 5 R’;

[01421] em que R’ é selecionado a partir de -Cl, -F, - (C1-C6) alquila, -OMe e - (C6-C10) arila;

[01422] cada ocorrência de R4 e R5 é -H;

[01423] cada R6 é -H.

[01424] Em algumas modalidades de um composto de acordo com a fórmula XI, cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -Cl e -OMe;

[01425] R2 é -CH2OR8 ou -OR8, em que cada ocorrência de R8 é independentemente -H, -CH3, -CHF2 e - (C6-C10) arila;

[01426] R3 é selecionado a partir de: -C≡CR9, , ,e ;

[01427] em que R9 é selecionado a partir de - (C6-C10) arila, ,

N

N , , , , , , , ou ;

[01428] em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11;

[01429] em que cada ocorrência de R11 é -OMe ou –(C1-C6) alquila;

[01430] em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, -(C3-C6) cicloalquila, - (C6-C10) arila, e heteroarila de 5 a 10 membros;

[01431] cada ocorrência de R4 e R5 é –H;

[01432] cada R6 é –H.

[01433] Exemplos de compostos particulares do presente pedido incluem: Composto Estrutura 1

Composto Estrutura 2 3 4 5 6

N CO2Et 7 N MeO N

N

Composto Estrutura

8

9

10

11

Composto Estrutura 12 ,

N CO2Et

N 44 F N

N N

N CO2Et N Cl 45 F N

N N

N CO2Et

N F 46 F N

N N

N CO2Et N Cl 47 N

N N

N CO2Et

N 48 MeO N N

N N

Composto Estrutura

N CO2Et 49 N

O MeO N N

N N

N CO2Et

N 50 MeO N N

N N

N CO2Et

N 51 MeO N N

N N

N CO2Et

N Cl 52 MeO N

N N

N CO2Et

N

CN 53 MeO N

N N

N CO2Et

N 54 Me N N Cl

N

Composto Estrutura

N CO2Et

N 55 MeO N O

N N

N CO2Et

N MeO N O

F 56 N

N

N CO2Et 101 N Me N

N N

N CO2Et 102 N Me N N Me

N

N CO2Et

N 103 MeO N

N N O

N CO2Et

N 104 MeO N

N O N

Composto Estrutura

N CO2Et

N 105 MeO N

N O

N OMe

N CO2Et 106 N MeO N N Br

N

N CO2Et 107 N

F N O N N

N CO2Et 108 N MeO N N Cl

N N O N

N N 109

F N N N

N O N 110 N N

F N N N

Composto Estrutura

N CO2Et

N 111

N N N N

N O 112 N O

F N N N

N O 113 N O

F N N N

N O 114 N O F

F F F N N N N

CN 115 N

N N N N

CN 116 N

F N N N

Composto Estrutura

N O N NH2 117

N N N

N O N 118 N N MeO N O

N N

N O 119

N O MeO N O

N N

N O 120 N O MeO N O

N N

N 121 N

N N N N

CN 122 N MeO N O

N N

Composto Estrutura

N 123 N O MeO N O

N N

N F 124 N F MeO N O

N N

N O 125 N

N N N

N O N 126 N N

N N N

N N O 127 N N

N N N

N O N 128 N N MeO N OMe

N N

Composto Estrutura

N Br 129 N MeO N OMe

N N

N O N 130 N N MeO N OMe

N N

N 131 N MeO N OMe

N N

N O N 132 N N

N N N

N N O 133 N N

N N N

N O 134 N

N O N N

Composto Estrutura

N 135 N

F N N N

N Br 136 N

F N N N

N CO2Et 137 N F N OPh

N N

N O N 138 N N F N OPh

N N

N 139 N

F N N N

N 140 N N

F N N N

Composto Estrutura

N O N 141 N N

F N O N N

N 142

N MeO N O

N N N O O

S 143 N

F N N N

N N 144 N N

F N N N

N N O 145 N N

F N N N

N N 146 N N

N N N

Composto Estrutura

N N O

N N 147

F N O N N

N N O 148 N N

F N O N N

N N O 149 N N

F N N N

N N O 150 N N CF3

F N N N

N N O 151 N N

F N N N N N

N 152 N

F N N N

Composto Estrutura

N O 153

N O N N N N

N 154 N

F N N N

N N O 155 N N

F N N N

N O 156 N O F N OPh

N N N

CN 157 N F N OPh

N N

N N O 158 N N F N OPh

N N

Composto Estrutura

N N O 159 N N CF3 F N OPh

N N

N N O 160 N N

F N N N

N 161 N

N N N

N N O 162 N N MeO N OPh

N N

N N O 163 N N MeO N O

N F N

N N O 164 N N MeO N OMe

N N

Composto Estrutura

N N O 165 N N MeO N O

N N N

CN 166 N MeO N O

N N

N O N 167 N N MeO N

N N N N O

N N 168 MeO N O

N N F

N N O 169 N N MeO N OMe

N N N O N

N N 170 MeO N

N N N

Composto Estrutura

N N O 171 N N MeO N OPh

N N

N N O 172 N N MeO N O

N F N

N N O 173 N N MeO N OEt

N N N N O

N N 174 MeO N O

N N F N N O

N N 175 MeO N O

N

N Cl

N N O 176 N N MeO N O

N N N

Composto Estrutura

N N O

N N 177 MeO N O

N N N N O

N N 178 MeO N

N N O N N O

N N 179 MeO N O

N N F N N O

N N 180 MeO N O F

N N N N O

N N 181 MeO N O

N N F N N O

N N 182 MeO N O

N N

Composto Estrutura

N N O

N N 183 MeO N O

N F N N N O

N N 184 F MeO N O

N N N N O

N N 185

F N O N N N N N O

N N 186 F N OMe

N N N N O

N N 187 F N OEt

N N N N O

N N 188

F N O F N N

Composto Estrutura

N N O

N N 189

F N O N N F N N O

N N 190

F N O N N N CN

N 191 MeO N O

N N F N CN

N 192 MeO N O

N N N CN

N 193 CF3 MeO N O

N N N N O

N N 194 MeO N

N N

Composto Estrutura

N N O

N N 195 F MeO N

N N N CN

N 196 MeO N O F

N N N CN

N 197 Cl N O

N N N O N

N N 198 Cl N O

N N F N F

N 199 Cl N O

N N N F

N F 200 Cl N O

N N

Composto Estrutura

N N O

N N 201 MeO N O

N N

N Br

N 202 Cl N O

N N N N O

N N 203 MeO N O

N N N N O

N O 204 Cl N O

N N N

N 205 Cl N O

N N N O N

N N 206 Cl N O

N N

Composto Estrutura

N CN

N 207 MeO N

N N N CN

N 208 MeO N N Cl

N N CN

N 209 Cl MeO N

N N N CN

N 210 N MeO N

N N

N Br

N 211 H3CO N

N N

N Br

N 212 H3CO N

N N

Composto Estrutura

N Br

N 213 H3CO N

N N F

N Br

N 214 H3CO N

N N

N O 215 N Cl N O

N N

N Br 216 N Cl N O

N N

N Br 217 N Cl N O

N N

Composto Estrutura

N

N F 218 MeO N

N N O

N N Cl 219 MeO N

N N O

N 220 N MeO N

N N

N 221 N MeO N

N N N

CN 222 N MeO N O

F N N N

CN 223 N

F MeO N O

N N N

CN 224 N MeO N O

N N

Composto Estrutura

N

CN 225 N Br MeO N O

N N N

CN 226 N Cl N O

N N N

CN 227 N

F Cl N O

N N N

CN 228 N Cl N O F

N N

N Br 229 F N

N N N N N O

F N N 230

N O N N F

Composto Estrutura

N N O

F N N 231

N N N F

N Br

N 232 MeO N O

N N

N O N 233 N Cl N O

N N

N O 234 N HN Cl N O

N N

N Br

N 235 MeO N O

N N N N

N 236 H3CO N O

N N

Composto Estrutura

N O 237 N N Cl N O

N N

N O 238 N N Cl N O

N N

N O 239 N N Cl N O

N N

N N 240 N O Cl N

N N O N

N 241 H3CO N O

N N N

N N 242

N O Cl N O

N N

Composto Estrutura

N O 243 N N Cl N O

N N

N N 244 N O Cl N O

N N

N N 245

N O Cl N O

N N

N N 246

N O Cl N O

N N

N Br

N 247 MeO N O

N N NH

Composto Estrutura

N Br

N 248 MeO N O

N N N

N O 249 N N Cl N O

N N N CN

N 250 MeO N N

N N N

CN 251 N MeO N N

N N N

CN 252 N MeO N N

N N N

CN 253 N MeO N N

N N

Composto Estrutura

N O N 254 N N Cl N O

N N

N O N 255 N N Cl N O

N N

N 256 N Cl N O

N N

N O N 257 N N MeO N

N N

N O N 258 N N MeO N

N N

N O 259 N N Cl N O

N N

Composto Estrutura

N O 260 N N Cl N O

N N

N 261 N Cl N O

N N N

CN 262 N MeO N

N N

N O 263 N N Cl N O

N N

N O 264 N N Cl N O

N N

N O 265 N N Cl N O

N N

N O 266 N N Cl N O

N N

Composto Estrutura

N O 267 N N Cl N O

N N

N O 268 N N Cl N O

N N

N O 270 N N Cl N O

N N

N O 271 N N Cl N O

N N

N O N 272 N N MeO N

N N

N O N 273 N N MeO N

N N

N O 274 N

N Cl N O

N N

Composto Estrutura

N O 275 N N Cl N O

N N

N O 276 N N Cl N O

N N

N O N 277 N N MeO N

N N

N O N 278 N Cl N O

N N

N CO2Et

N 279 MeO N

N

N Cl

N O 280 N N

N O N N

N O N 281 N Cl N O

N N

Composto Estrutura

N O 282 N N Cl N O

N N

N O 283 N N Cl N O

N N

N O 284 N N

N O N N N

N 285 Cl N O

N N

N O 286 N N Cl N O

N N

N O 287 N N Cl N O

N N

Composto Estrutura

N 288 N Cl N O

N N

N O 289 N N MeO N

N N

N O 290 N N MeO N

N N

N O 291 N N MeO N

N N

N O 292 N N MeO N

N N

N 293 N Cl N O

N N

N O 294 N N Cl N O

N N

Composto Estrutura

N O 295 N N Cl N O

N N

N O 296 N N Cl N O

N N

N O 297 N N Cl N O

N N

N O 298 N N MeO N O

N N

N O 299 N N Cl N O

N N

N O 300 N N Cl N O

N N

Composto Estrutura

N O 301 N N

N O N N

N O 302 N N

N O N N

N O N 303 N Cl N O CF3

N N

N O 304 N N Cl N O CF3

N N N

N 305 Cl N O

N N N

N 306 Cl N O

N N N

N 307 F Cl N O

N N

Composto Estrutura

N CO2Et

N 308 Cl N O CF3

N N N N

N O 309 Cl N O CF3

N N N

N 310 Cl N O

N N N

N 311 Cl N O

N N N N

N O 312 Cl N O CF3

N N

N N 313 N O Cl N O CF3

N N N N

N O 314 Cl N O

N N

Composto Estrutura

N N

N O 315 Cl N O

N N N N

N O 316 Cl N O

N N N N

N O 317 Cl N O

N N

N CO2Et

N 318 MeO N

N N N N

F 319 N O Cl N O

N N F

N N 320 N O Cl N O

N N

Composto Estrutura

N N

F 321 N O Cl N O

N N N N

F 322 N O Cl N O

N N N N

F 323 N O Cl N O

N N F

N N 324 N O Cl N O

N N F

N N 325 N O Cl N O

N N

Composto Estrutura

F

N N 326 N O Cl N O

N N N N

N O 327 Cl N O

N N N

N 328 MeO N O

N N N

N 329 MeO N O

N N

N N 330 N O Cl N O

N N N N

O 331 N O Cl N O

N N

Composto Estrutura

O

N N 332 N O Cl N O

N N O

N N 333 N O Cl N O

N

N Cl

N N 334 N O Cl N O

N N F F

N N 335 N O Cl N O

N

N CF3

N N 336 N O Cl N O

N

N CF3

N N 337 N O Cl N O

N N

Composto Estrutura

N N 338 N O Cl N O

N N N

N 339 Cl N O

N N

N N 340 N O MeO N O

N N N N

N O 341 Cl N O

N N N

N 342 Cl N O CF3

N N

N N 343 N O MeO N O

N N

Composto Estrutura

N N

N O 344 MeO N

N N N

N 345 Cl N O

N N N

N 346 Cl N O

N N N N

N O 347 MeO N

N N N O

N N 348 Cl N

N N O O N

N N 349

N Cl

N N O

Composto Estrutura

N N

N O 350 N Cl

N N O N

N 351 N Cl

N N O N

N 352 N Cl

N N O N

N 353 N Cl

N N O F N

N 354 N Cl

N N O F

Composto Estrutura

N N

N O 355 N Cl

N N O F N

N 356 Cl N

N N N O (S)

N N 357 Cl N

N N N O (R)

N N 358 Cl N

N N N O

N N 359

F Cl N

N N N O F

N N 360 Cl N

N N

Composto Estrutura

N O

N N 361 Cl Cl N

N N N O

N N 362 CF3 Cl N

N N N O

N N 363 Cl N

N N N O

N N 364 Cl N

N N

N O N CF3

N 365 Cl N

N N N O F

N N 366 MeO N

N N

Composto Estrutura

N O

N N 367

F MeO N

N N N O

N N 368 Cl MeO N

N N N O N F

N 369

F MeO N

N N N O

N N 370 MeO N

N N

N O N N CF3 371 MeO N

N N N O

N N 372 CF3 MeO N

N N

Composto Estrutura

N O

N N 373 MeO N

N N N O

N N 374 Cl Cl MeO N

N N

N O N CF3

N 375

F MeO N

N N N O

N N 376 Cl N

N N N O

N N 377 Cl N

N N N O

N N 378

F Cl N

N N

Composto Estrutura

N O

N N 379

F Cl N

N N N O

N N 380 Cl N

N N N O

N N 381 Cl N

N N N O

N N 382 MeO N

N N N O

N N 383 MeO N

N N N O

N N 384

N

N N OMe

Composto Estrutura

N O

N N 385 Cl N

N N N O

N N 386 CF3 Cl N

N N N O

N N 387 Cl N

N N N O

N N 388 MeO N

N N

N O N N CF3 389 MeO N

N N N O

N N 390

CF MeO N 3

N N

Composto Estrutura

N O

N N 391 Cl Cl MeO N

N N

N O N CF3

N 392

F MeO N

N N N O

N N 393 Cl N

N N N O

N N 394 MeO N

N N N

N 395 Cl N

N N N

N 396 Cl N

N N

Composto Estrutura

N O

N 397 Cl N

N N N F

N F 398 F Cl N

N N F N

N 399 Cl N

N N

N CF3

N 400 Cl N

N N N

N N 401 Cl N

N N N

N N 402 Cl N

N N

Composto Estrutura

N

N 403 MeO N

N N N

N 404 MeO N

N N N

N 405 MeO N

N N

N CF3

N 406 MeO N

N N N

N N 407 MeO N

N N N

N N 408 MeO N

N N

Composto Estrutura

N

N 409 OMe MeO N

N N N

N 410 MeO N

N N N

N 411 F MeO N

N N N

OCF N 3 412 MeO N

N N N

N 413 MeO N

N N

N OMe

N 414 MeO N

N N

Composto Estrutura

N

N 415 Cl N

N N N

N 416 Cl N

N N N

N 417 Cl MeO N

N N N

N 418 OCF3 MeO N

N N N

N 419 F MeO N

N N

N OCF3

N 420 MeO N

N N

Composto Estrutura

N N

F 421 Cl N OMe

N N N

N Cl 422 Cl N OMe

N N N

N OCF3 423 Cl N OMe

N N N

N 424 MeO N

N

N Me

N N N

N O 425 Cl N

N N N N N

N O 426 Cl N

N N

Composto Estrutura

N N O

N N 427 Cl N OMe

N N

N N O N N CF3 428 Cl N OMe

N N N

N O 429 Cl N OMe

N N N

N O 430 Cl N OMe

N N N F

N O 431 Cl N OMe

N N N

N O F 432 Cl N OMe

N N

Composto Estrutura

N F

N O 433 Cl N

N N OMe

F N

N O 434 Cl N

N N OMe

N N

O F 435 Cl N

N

N OMe

N

N O F 436 Cl N

N N N

N O 437 F Cl N

N N N

N O 438 Cl Cl N

N N

Composto Estrutura

N N O Cl 439 Cl N

N N N

N O 440 Cl N

N N N F

N O 441 Cl N

N N F N

N O 442 Cl N

N N N

N O F 443 Cl

N N N N

N O 444 Cl Cl N

N N OMe

Composto Estrutura

N N O Cl 445 Cl N

N N OMe

N

N 446 Cl N O

N N F N

N 447 Cl N O

N N N O

N 448 Cl N

N N N

N 449 MeO N

N N N F

N 450 MeO N F

N N

Composto Estrutura

N

N 451 F MeO N

N N

N Br

N 452 Cl N

N N N

N 453

N N N

N Br

N 454

N N N O N

N 455 Cl N OMe

N

N 456

Composto Estrutura

457

458

459

460

461

462

Composto Estrutura

463

464

465

466

467

468

Composto Estrutura

469

470

471

,

472

473

474

Composto Estrutura

475

476

477

478

479

Composto Estrutura

480

481

482

483

Composto Estrutura

484

485

486

487

Composto Estrutura

488

489

490

491

Composto Estrutura

492

493

494

495

Composto Estrutura

496

497

498

499

500

501

Composto Estrutura

502

503

504

505

506

507

508

Composto Estrutura 509 510

N O (S) 511 N N MeO N

N N

N O (R) 512 N N MeO N

N N

N O (S) 513 N N Cl N

N N

N O (R) 514 N N Cl N

N N

Composto Estrutura

N O

N N 515 Cl N Cl

N N N O

N N 516 MeO N Cl

N N N O

N N 517 Cl MeO N

N N N O

N N 518 Cl Cl N

N N N O

N N 519

F MeO N

N N N O

N N 520 OMe MeO N

N N N O

N N 521 OMe Cl N

N N N O

N N 522

F Cl N

N N

Composto Estrutura

N N N N

N 523 Cl N

N N N N N N

N 524 MeO N

N N N N N N

N 525 F Cl N

N N

N OMe

N 526 Cl N O

N N N N O

N 527 Cl N

N N O

N OMe

N N 528 Cl N O

N N

N CF3

N N 529 MeO N

N N N N O

N 530 MeO N

N N

Composto Estrutura

N O

N N 531 MeO N

N N

N N OMe

N 532 Cl N

N N

N N OMe

N 533 Cl N

N N N

N 534 Cl N

N N N

N 535 MeO N

N N

N N O N N t-Bu 536 Cl N

N N

N N O N N Ph 537 Cl N

N N

Composto Estrutura

N N O N N i-Pr 538 Cl N

N N N N O

N N 539 Cl N

N N N N O

N N 540 Cl N OMe

N N N O

N N 541 Cl N

N O N N

N O 542 Cl Cl N

N N N

N O 543 F Cl N

N N N

N O 544 Cl N

N N

Composto Estrutura

N N

O F 545 Cl

N N N F N

N O 546 Cl N

N N N F

N O 547 Cl N

N N N

N O 548 Cl N

N

N 549 550

Composto Estrutura 551 552 553 554

N N O

N 555 F2HCO N

N

N 556

Composto Estrutura

557

558

559

560

561

562

Composto Estrutura

563

564

565

566

567

568

Composto Estrutura

569

570

571

572

573

574

Composto Estrutura

575

576

577

578

579

580

Composto Estrutura

581

582

583

584

585

586

Composto Estrutura

587

588

589

590

591

592

Composto Estrutura

593

594

595

596

597

598

Composto Estrutura

599

600

601

602

603

604

Composto Estrutura

605

606

607

608

609

610

Composto Estrutura

611

612

613

614

615

616

Composto Estrutura

617

618

619

620

621

622

Composto Estrutura

623

624

625

626

627

Composto Estrutura

628

629

630

631

632

Composto Estrutura

633

634

635

636

637

Composto Estrutura

638

639

640

641

642

643

Composto Estrutura

644

646

647

648

649

650

Composto Estrutura

651

652

653

654

655

656

Composto Estrutura

657

658

659

660

661

Composto Estrutura

662

663

664

665

666

Composto Estrutura

667

668

669

670

671

672

Composto Estrutura

673

674

675

676

677

678

Composto Estrutura

679

680

681

682

683

684

Composto Estrutura

685

686

687

689

690

691

Composto Estrutura

692

693

694

695

696

Composto Estrutura

697

698

700

701

702

703

Composto Estrutura

705

707

708

709

710

711

Composto Estrutura

712

713

714

715

716

Composto Estrutura

717

718

719

720

721

Composto Estrutura

723

724

725

726

727

728

Composto Estrutura 729 730

[01434] e seu sal farmaceuticamente adequado, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinações dos mesmos.

[01435] A invenção também inclui várias combinações de R1, R2 e R3 conforme descrito acima. Estas combinações podem, por sua vez, ser combinadas ou com qualquer ou todos os valores das outras variáveis aqui descritas. Por exemplo, R1 pode ser –OR ou halogênio; R2 pode ser (C1-C4) alquila, -OR8, - (CH2)nOR8, ou - (CH2)nO(CH2)nR8; e opcionalmente R3 é –C(O)OR, ou C(O)N(R)2. Em outro exemplo, R1 é –OR ou halogênio; R2 é (C1-C4) alquila, -OR8, - (CH2)nOR8, ou - (CH2)nO(CH2)nR8; e R3 é um heteroarila de 5 ou 6 membros, tal como

N O

O N R9 R9

N N or . Para cada um dos exemplos acima, os compostos podem ter os valores específicos dos grupos aqui descritos.

[01436] Qualquer modalidade aqui descrita também é destinada a representar formas não marcadas, bem como formas marcadas isotopicamente dos compostos, a menos que indicado de outra forma. Os compostos marcados isotopicamente têm estruturas representadas pelas fórmulas fornecidas neste documento, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados aos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I, respectivamente. A invenção inclui vários compostos marcados isotopicamente como aqui definidos, por exemplo aqueles nos quais os isótopos radioativos, tais como 3H, 13C e 14C, estão presentes. Esses compostos marcados isotopicamente são úteis em estudos metabólicos (de preferência com 14C), estudos de cinética de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou de imagem, tal como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição de fármacos ou substratos em tecidos, ou no tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um 18F ou composto marcado pode ser particularmente preferencial para estudos PET ou SPECT. Os compostos desta invenção marcados isotopicamente e seus pró-fármacos podem geralmente ser preparados realizando os procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo, substituindo um reagente marcado isotopicamente prontamente disponível por um reagente não marcado isotopicamente.

[01437] Qualquer uma das modalidades individuais aqui citadas pode definir a fórmula I, II, III, IV, V, Va VI, VII, VIII, IX, X, Xa, XI ou XI-a individualmente ou podem ser combinadas para produzir uma modalidade preferencial desta invenção.

[01438] Metodologia Sintética Geral

[01439] Os compostos desta invenção podem ser preparados em geral por métodos conhecidos dos versados na técnica. Os Esquemas 1-10 abaixo fornecem vias sintéticas gerais para a preparação de compostos de fórmulas I-XI. Outros esquemas equivalentes, que serão facilmente evidentes para o químico orgânico versado na técnica, podem alternativamente ser usados para sintetizar várias porções das moléculas conforme ilustrado pelos esquemas gerais abaixo.

[01440] Esquema 1. Síntese geral de um composto de fórmula I, V ou V-a em que X, Y, Z, V e W formam um anel 1,2,3-triazol, ou um composto de fórmula II, VI, X ou X-a.

“click de triazol” LG = haleto de diazônio, etc.

1. redução de nitro formação de imidazol

2. ciclização

[01441] Esquema 2. Síntese geral de um composto de fórmula I, III, V ou V-a em que X, Y, Z, V e W formam um anel pirazol.

1. diazotização

2. redução formação de pirazol

1. redução de nitro formação de imidazol

2. ciclização

[01442] Esquema 3. Síntese geral de um composto de fórmula I, V ou Va, em que X, Y, Z, V e W formam um anel 1,2,3-triazol fenóxi-substituído, ou um composto de fórmula II, X ou Xa.

“click de triazol” LG = haleto de diazônio, etc.

1. redução de nitro formação de imidazol

2. ciclização

1. hidrólise

2. redução

[01443] Esquema 4. Síntese geral de compostos de fórmula I, II, V, X ou X-a para permitir a funcionalização divergente no anel triazolo formado por X, Y, Z, V e W.

Anexar imidazol Northern

[01444] Esquema 5. Síntese geral de um composto de fórmula I, V ou V-a em que X, Y, Z, V e W formam um anel 1,2,3-triazol aminometil-substituído, ou um composto de fórmula II.

N N R3 R3 N 1.

N R4 1. oxidação oxidation R4 (R1) (R1) R5 m R5 m 2. aminação reductive redutiva amination N

N N N N OH N N R R

[01445] Esquema 6. Síntese geral de um composto de fórmula I em que X, Y, Z, V e W formam um anel 1,2,3-triazol aralquil-substituído ou heteroaralquil- substituído, ou um composto de fórmula II, X ou X-a.

N N R3 R3

N N R4 1.1.halogenação halogenation R4 (R1) (R1) m R5 R5 N 2.2.acoplamento cross-coupling cruzado m

N

N N N OH N Ar

[01446] Esquema 7. Síntese geral de um composto de fórmula I, IV, V, V-a, XI ou XI-a, em que X, Y, Z, V e W formam um anel 1,2,4-triazol substituído. OMe H2N NH2 OMe NO2 NO2 OMe redução de nitro H (R1) OMe (R1) H nitro reduction (R1) m N m N m CO2H EDC, HOBt O OMe O OMe Br

O O H O N formação de imidazol Br K2CO3, DMF imidazole formation Cl NH OMe (R1) (R1) H m N DIPEA m N OMe

O O OMe MeO

N N R3 N R3 N R3 desproteção ácida formação de triazol N acid deprotection N triazole formation (R1) (R1) m N (R1) m m N OMe NH R2

O N N

O MeO R2 is -OR8, -SR8, -(CH2)nOR8, -(CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8, or -(CH2)nN(R'')R 10

[01447] Esquema 8. Síntese geral de um composto de fórmula I, V ou Va em que X, Y, Z, V e W formam um anel 1, 2, 3-triazol metil-substituído, ou um composto de fórmula II, X ou Xa.

O EtO2C CO2Et NO2 NO2 NO2 R4 R5 1 NaN3 R4R 5 (R1) (R ) (R1) m m m N CO2Et LG N3 "triazole “click declick" triazol” N LG N CO2Et LG= =diazonium, haleto de halide, diazônio, etc.etc.

O O O

H NH N redução halogenação NH

1. redução de nitro reduction R4 halogenation R4

1. nitro reduction R4 1 (R ) (R1) (R1)

2.ciclização cyclization m R5 m R5 m R5

2. N N N CO2Et N N

N N OH N N Br O R6 N NH R3 hidrogenação catalítica 1 R4 formação de imidazol

N catalytic hydrogenation (R ) R4 m R5 imidazole formation (R1) N m R5 CH3 N N CH3

N N N

[01448] Esquema 9. Síntese geral de um composto de fórmula I, V ou Va, em que X, Y, Z, V e W formam um anel 1,2,3-triazol benzil-substituído, ou um composto de fórmula II, X ou Xa.

oxidação (2) redução formação de imidazol

[01449] Esquema 10. Síntese geral de um composto de fórmula I, II, IV, V, Va, X, Xa, XI ou XI-a em que X, Y, Z, V e W formam um anel triazol substituído, tal como um anel 1,2,3-triazol ou um anel 1,2,4-triazol, e o imidazol superior é substituído por um anel 1,2,4-oxadizaol como ilustrado em 10(a) e 10(b).

R6 R6 10(a) N CO2Et

N

CN N (1)LiOH; (2) CDI, N R4 NH4OH; (3) TFAA R4 NH2OH, K2CO3 (R1)m (R1)m Z R5 Z R5

Y Y V R2 V R2

X X

W W R6 N OH R6 N

N N O N NH2 N N R9 R4 CDI, R9COOH R4 (R1)m (R1)m Z R5 Z R5

Y Y V R2 V R2

X X

W W 10(b) R6 N R6 O N

OH N CO2Et N N N N R9 R4 R4 R9 NH2 (R1)m (R1)m Z R5 R5

Y Y Z V R2 V X X R2

W W

[01450] Esquema 10a. A síntese geral de um composto em que R3 é um di- hidrooxazol opcionalmente substituído ou anel oxazinila é ilustrada no Esquema 10a.

q = 1 ou 2 (1) oxalil cloreto, Et3N; ou HOBT, EDC; R* = H ou Et

[01451] Esquemas 10b(a) e 10b(b). A síntese geral de um composto em que R3 é um oxazol ou isoxazol opcionalmente substituído é ilustrada nos Esquemas 10b(a) e 10b(b).

N O N O R' R' (a) N N m

DDQ N N (R1)m (R1)m

Y Z Y Z V R2 V R2

X X

W W N R' OH N O N COEt R'

N

N N (b) (R1)m (R1)m n-BuLi, conc. H2SO4

Y Z Y Z V R2 V R2

X X W W

[01452] Esquema 10c. A síntese geral de um composto em que R3 é um grupo alquinila opcionalmente substituído é ilustrada no Esquema 10c.

[01453] Como seria reconhecido pelos versados na técnica, os compostos de fórmulas I-XI, V-a, X-a e XI-a com variáveis que não as representadas acima podem ser preparados por vários reagentes químicos ou pelas vias sintéticas.

[01454] Composições Farmacêuticas e Modos de Administração

[01455] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmulas I-XI, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros ou combinações dos mesmos.

[01456] Os grupos contendo nitrogênio básicos presentes nos compostos da invenção podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquila inferior,

tais como cloreto, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; dialquil sulfatos, tais como dimetil, dietil, dibutil e diamil sulfatos, haletos de cadeia longa, tais como decil, lauril, miristil e estearil cloretos, brometos e iodetos, haletos de aralquila, tais como brometos de benzila e fenetila e outros. Produtos solúveis ou dispersíveis em água ou óleo são assim obtidos.

[01457] Será apreciado que os compostos e agentes usados nas composições desta invenção devem, de preferência, penetrar prontamente na barreira hematoencefálica quando administrados perifericamente. Os compostos que não conseguem penetrar na barreira hematoencefálica, no entanto, ainda podem ser administrados de forma eficaz diretamente no sistema nervoso central, por exemplo, por uma via intraventricular ou outra via neuro-compatível.

[01458] Em algumas modalidades desta invenção, o modulador alostérico positivo de GABAA R contendo α5 é formulado com um carreador farmaceuticamente aceitável. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nessas composições incluem, mas não estão limitados a, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas tal como albumina de soro humano, substâncias tampão tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de pviamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetil celulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno - polioxipropileno, polietileno glicol e cera de lã. Em outras modalidades, nenhum carreador é usado. Por exemplo, o agonista GABAA R contendo α5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5) pode ser administrado isoladamente ou como um componente de uma formulação farmacêutica (composição terapêutica). O agonista GABAA R contendo α5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5) pode ser formulado para administração de qualquer maneira conveniente para uso em medicina humana.

[01459] Em algumas modalidades, os métodos terapêuticos da invenção incluem administrar a composição de um composto ou agente topicamente, sistemicamente ou localmente. Por exemplo, as composições terapêuticas de compostos ou agentes da invenção podem ser formuladas para administração, por exemplo, por injeção (por exemplo, intravenosa, subcutânea ou intramuscular), inalação ou insuflação (pela boca ou nariz) ou oral, bucal, sublingual, transdérmica, nasal ou parenteral. As composições de compostos ou agentes aqui descritos podem ser formuladas como parte de um implante ou dispositivo, ou formuladas para liberação lenta ou prolongada. Quando administrada por via parenteral, a composição terapêutica de compostos ou agentes para uso nesta invenção está preferencialmente em uma forma fisiologicamente aceitável livre de pirogênios. Técnicas e formulações geralmente podem ser encontradas em Remington’s Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing Co., Easton, PA.

[01460] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral podem compreender o modulador alostérico positivo de GABAA R contendo α5 em combinação com uma ou mais soluções aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções injetáveis estéreis ou dispersões imediatamente antes do uso, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido ou agentes de suspensão ou espessantes. Exemplos de carreadores aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregues nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e similares) e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais tal como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis tal como etil oleato. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, através do uso de materiais de revestimento, tal como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.

[01461] Uma composição compreendendo um modulador alostérico positivo de GABAA R contendo α5 também pode conter adjuvantes, tais como conservantes, agentes molhantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio e similares nas composições. Além disso, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes que retardam a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.

[01462] Em certas modalidades da invenção, as composições compreendendo um modulador alostérico positivo de GABAA R contendo α5 podem ser administradas por via oral, por exemplo, na forma de cápsulas, hóstias, pílulas, comprimidos, pastilhas (usando uma base flavorizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou de água em óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (usando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e similares, cada um contendo uma quantidade predeterminada do modulador alostérico positivo de GABAA R contendo α5 como um ingrediente ativo.

[01463] Em formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e similares), uma ou mais composições compreendendo o modulador alostérico positivo de GABAA R contendo α5 podem ser misturadas com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcico, e / ou qualquer um dos seguintes: (1) enchimentos ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e / ou ácido silícico; (2) ligantes, tais como, por exemplo, carboximetil celulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e / ou acácia; (3) umectantes, tal como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes retardadores de solução, tal como parafina; (6) aceleradores de absorção, tal como compostos de amônio quaternário; (7) agentes molhantes, tais como, por exemplo, cetil álcool e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tais como caulim e argila bentonita; (9) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, laurel sulfato de sódio e misturas dos mesmos; e (10) agentes corantes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes tamponantes. As composições sólidas de um tipo similar também podem ser utilizadas como enchimentos em cápsulas de gelatina mole e dura usando excipientes como lactose ou açúcares do leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.

[01464] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do modulador alostérico positivo de GABAA R contendo α5, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico (etanol), álcool isopropílico, etil carbonato, etil acetato, álcool benzílico, benzil benzoato, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleo de semente de algodão, de amendoim, de milho, de gérmen, de oliva, de rícino e de gergelim), glicerol, tetrahidrofuril álcool, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitana, e misturas dos mesmos. Além dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes molhantes, agentes emulsificantes e de suspensão, adoçantes, flavorizantes,

corantes, perfumantes e conservantes.

[01465] As suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão, tais como isoestearil álcoois etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitana, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar- ágar e tragacanto, e misturas dos mesmos.

[01466] Conforme descrito neste documento, os compostos, agentes e composições dos mesmos podem ser administrados para liberação lenta, controlada ou prolongada. O termo “liberação prolongada” é amplamente reconhecido na técnica das ciências farmacêuticas e é usado neste documento para se referir a uma liberação controlada de um composto ou agente ativo de uma forma de dosagem para um ambiente ao longo (durante) um período de tempo prolongado, por exemplo, maior ou igual a uma hora. Uma forma de dosagem de liberação prolongada liberará o fármaco a uma taxa substancialmente constante durante um período de tempo prolongado ou uma quantidade substancialmente constante de fármaco será liberada incrementalmente ao longo de um período de tempo prolongado. O termo “liberação prolongada” aqui utilizado inclui os termos “liberação controlada”, “liberação estendida”, “liberação sustentada”, “liberação retardada” ou “liberação lenta”, conforme esses termos são usados nas ciências farmacêuticas. Em algumas modalidades, a dosagem de liberação prolongada é administrada na forma de um emplastro ou bomba.

[01467] Um versado na técnica, tal como um médico, é prontamente capaz de determinar a quantidade necessária de modulador(es) alostérico(s) positivo(s) de GABAA R contendo α5 para tratar o indivíduo usando as composições e os métodos da invenção. Entende-se que o regime de dosagem será determinado para um indivíduo, levando em consideração, por exemplo, vários fatores que modificam a ação do modulador alostérico positivo de GABAA R contendo α5, a gravidade ou estágio da doença, a via de administração e as características exclusivas do indivíduo,

tal como idade, peso, tamanho e extensão do comprometimento cognitivo.

[01468] É bem conhecido na técnica que a normalização à área de superfície corporal é um método apropriado para extrapolar doses entre espécies. Para calcular a dose equivalente humana (HED) a partir de uma dosagem usada no tratamento do comprometimento cognitivo dependente da idade em ratos, a fórmula HED (mg / kg) = dose em rato (mg / kg) x 0,16 pode ser empregue (ver Estimating the Safe Begin Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers, dezembro de 2002, Center for Biologics Evaluation and Research). Por exemplo, usando essa fórmula, uma dosagem de 10 mg / kg em ratos é equivalente a 1,6 mg / kg em humanos. Esta conversão é baseada em uma fórmula mais geral HED = dose animal em mg / kg x (peso do animal em kg / peso humano em kg) 0,33.

[01469] Em certas modalidades da invenção, a dose do modulador alostérico positivo de GABAA R contendo α5 está entre 0,0001 e 100 mg / kg / dia (o que, dado um indivíduo humano típico de 70 kg, está entre 0,007 e 7000 mg /dia).

[01470] Em certas modalidades da invenção, o intervalo de administração é uma vez a cada 12 ou 24 horas. A administração em intervalos menos frequentes, tal como uma vez a cada 6 horas, também pode ser usada.

[01471] Se administrado por um implante, um dispositivo ou uma formulação de liberação lenta ou prolongada, o modulador alostérico positivo de GABAA R contendo α5 pode ser administrado uma vez, ou uma ou mais vezes periodicamente ao longo da vida do paciente, conforme necessário. Outros intervalos de administração intermediários ou mais curtos do que estes intervalos de dosagem para aplicações clínicas também podem ser usados e podem ser determinados por um versado na técnica seguindo os métodos desta invenção.

[01472] O tempo de administração desejado pode ser determinado por experimentação de rotina por um versado na técnica. Por exemplo, o modulador alostérico positivo de GABAA R contendo α5 pode ser administrado por um período de

1 a 4 semanas, 1 a 3 meses, 3 a 6 meses, 6 a 12 meses, 1 a 2 anos ou mais, até o tempo de vida do paciente.

[01473] Além do modulador alostérico positivo de GABAA R contendo α5, as composições desta invenção também podem incluir outros agentes terapeuticamente úteis. Estes outros agentes terapeuticamente úteis podem ser administrados em uma única formulação, simultaneamente ou sequencialmente com o modulador alostérico positivo de GABAA R contendo α5 de acordo com os métodos da invenção.

[01474] Será entendido por um versado na técnica que as composições descritas neste documento podem ser adaptadas e modificadas conforme apropriado à aplicação sendo abordada e que as composições descritas neste documento podem ser empregues em outras aplicações adequadas. Por exemplo, as composições deste pedido podem compreender ainda um segundo agente terapêutico. Essas outras adições e modificações não abandonarão o escopo deste documento.

[01475] Composições Farmacêuticas com Antipsicóticos

[01476] Os compostos ou as composições deste pedido podem ser usados em combinação com um antipsicótico no tratamento do comprometimento cognitivo associado à esquizofrenia ou transtorno bipolar em um sujeito tendo ou em risco de ter a dita esquizofrenia ou transtorno bipolar (por exemplo, mania). O antipsicótico ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou polimorfo do mesmo que é útil nos métodos e composições desta invenção incluem antipsicóticos típicos e atípicos. Em algumas modalidades, os compostos ou as composições da presente invenção podem ser usados para tratar um ou mais sintomas positivos e / ou negativos, bem como comprometimento cognitivo associado à esquizofrenia. Em algumas modalidades, os compostos ou as composições da presente invenção podem ser usados para tratar um ou mais sintomas, bem como comprometimento cognitivo associado ao transtorno bipolar (em particular, mania). Em algumas modalidades desta invenção, os compostos ou as composições desta invenção previnem ou retardam a progressão do comprometimento cognitivo associado à esquizofrenia ou ao transtorno bipolar (em particular, mania) no dito sujeito.

[01477] Em algumas modalidades, os antipsicóticos adequados para uso na presente invenção são selecionados a partir de antipsicóticos atípicos. Esses antipsicóticos atípicos incluem, mas não estão limitados àqueles descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. 4.734.416, 5.006.528, 4.145.434, 5.763.476, 3.539.573,

5.229.382, 5.532.372, 4.879.288, 4.804.663, 4.710.500, 4.831.031, e 5.312.925, e nas patentes EP EP402644 e EP368388, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos e polimorfos.

[01478] Em algumas modalidades, os antipsicóticos atípicos adequados para uso na presente invenção incluem, mas não estão limitados a aripiprazol, asenapina, clozapina, iloperidona, olanzapina, lurasidona, paliperidona, quetiapina, risperidona e ziprasidona, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos e polimorfos. Em algumas modalidades, o antipsicótico adequado para uso aqui é selecionado a partir de aripiprazol (Bristol-Myers Squibb), olanzapina (Lilly) e ziprasidona (Pfizer) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos e polimorfos.

[01479] Em algumas modalidades, os antipsicóticos adequados para uso na presente invenção são antipsicóticos típicos, incluindo, mas não limitados a, acepromazina, benperidol, bromazepam, bromperidol, clorpromazina, clorprotixeno, clotiapina, ciamemazina, diazepam, dixirazina, droperidol, flupentixol, flufenazina, fluspirileno, haloperidol, heptaminol, iodeto de isopropamida, levomepromazina, levosulpirida, loxapina, melperona, mesoridazina, molindona, oxipertina, oxiprotepina, penfluridol, perazina, periciazina, perfenazina, pimozida, pipamperona, pipotiazina, proclorperazina, promazina, prometazina, protipendil, piridoxina, sulpirida, sultoprida, tetrabenazina, tioproperazina, tioridazina, tiaprida, tiotixeno, trifluoperazina, triflupromazina, trihexifenidil e zuclopentixol, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos e polimorfos.

[01480] Em algumas modalidades da presente invenção, o antipsicótico ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou polimorfo do mesmo pode ser selecionado a partir de compostos que são agentes dopaminérgicos (tais como antagonistas ou agonistas do receptor D1 da dopamina, antagonistas do receptor D2 da dopamina ou agonistas parciais, antagonistas do receptor D3 da dopamina ou agonistas parciais, antagonistas do receptor D4 da dopamina), agentes glutamatérgicos, moduladores alostéricos positivos do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), inibidores da recaptação da glicina, inibidor da recaptação do glutamato, agonistas ou moduladores alostéricos positivos (PAMs) de receptores metabotrópicos do glutamato (mGluRs) (por exemplo, agonistas mGluR2 / 3 ou PAMs), moduladores alostéricos positivos (PAMs) do receptor de glutamato glur5, moduladores alostéricos positivos (PAMs) do receptor de acetilcolina muscarínico M1 (mAChR), antagonistas do receptor H3 de histamina, antagonistas do receptor de α-amino-3-hidroxi-5- metilisoxazol-4-propiônico (AMPA) / cainato, ampaquinas (CX-516), pró-fármacos de glutationa, agentes noradrenérgicos (tal como agonistas ou antagonistas do receptor alfa-2 adrenérgico e inibidores da catecol-O-metil transferase (COMT)), moduladores do receptor de serotonina (tal como antagonistas do receptor 5-HT2A, agonistas parciais do receptor 5-HT1A, agonistas de 5-HT2C e antagonistas de 5-HT6, agonistas de serotonina 2C), agentes colinérgicos (tal como agonistas ou PAMs de receptores nicotínicos alfa-7, agonistas de receptores nicotínicos alfa4-beta2, moduladores alostéricos de receptores nicotínicos e inibidores de receptores de acetilcolinesterase, agonistas e antagonistas de receptores muscarínicos), antagonistas de canabinoides CB1, antagonistas da neurocinina 3, agonistas da neurotensina, inibidores da monoamina oxidase (MAO) B, inibidores de PDE10, inibidores de óxido nítrico sintase neuronal (nNOS), neuroesteroides, e fatores neurotróficos.

[01481] Em algumas modalidades, um modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5 como aqui descrito e um antipsicótico como aqui descrito, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos ou polimorfos, são administrados simultaneamente, ou sequencialmente, ou em uma única formulação, ou em formulações separadas embaladas juntas. Em outras modalidades, o modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5 e o antipsicótico, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos ou polimorfos, são administrados por vias diferentes. Conforme usado neste documento, “combinação” inclui a administração por qualquer uma dessas formulações ou vias de administração.

[01482] Composições Farmacêuticas com Memantina

[01483] Os compostos ou as composições deste pedido podem ser usados em combinação com memantina ou um derivado ou um análogo deste no tratamento de comprometimento cognitivo associado a distúrbios do sistema nervoso central (SNC) em um sujeito em necessidade de tratamento ou em risco de ter os mesmos, incluindo, sem limitação, indivíduos tendo ou em risco de ter comprometimento cognitivo relacionado à idade, comprometimento cognitivo leve (CCL), CCL amnéstico, comprometimento da memória associado à idade (AAMI), declínio cognitivo relacionado à idade (DCRI), demência, doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia ou transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA) e comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer.

[01484] A memantina, quimicamente também conhecida como 3,5- dimetiladamantan-1-amina ou 3,5-dimetiltriciclo[3.3.1.13,7]decan-1-amina, é um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) não competitivo com afinidade moderada. Os nomes patenteados da memantina incluem: Axura® e Akatinol® (Merz), Namenda® (Forest Laboratories), Ebixa® e Abixa® (Lundbeck) e Memox® (Unipharm). A memantina está atualmente disponível nos EUA e em mais de 42 países em todo o mundo. Ela é aprovada para o tratamento da doença de Alzheimer (DA) moderada a severa nos Estados Unidos na dose de até 28 mg / dia. A memantina e alguns dos seus derivados e análogos que são úteis na presente invenção são descritos nas Patentes U.S. Nos. 3.391.142, 4.122.193, 4.273.774, e 5.061.703, todas aqui incorporadas por referência. Outros derivados ou análogos de memantina que são úteis na presente invenção incluem, mas não estão limitados àqueles compostos descritos na Publicação de Pedido de Patente U.S. US20040087658, US20050113458, US20060205822, US20090081259, US20090124659 e US20100227852; Publicação de Pedido de Patente EP2260839A2; Patente EP1682109B1; e Publicação de Pedido PCT WO2005079779, todos aqui incorporados por referência. A memantina, conforme utilizada na presente invenção, inclui a memantina e seus derivados e análogos, bem como hidratos, polimorfos, pró- fármacos, sais e solvatos dos mesmos. A memantina, tal como aqui utilizada, também inclui uma composição compreendendo memantina ou um derivado ou um análogo ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo ou pró-fármaco do mesmo, em que a composição opcionalmente compreende ainda pelo menos um agente terapêutico adicional (tal como um agente terapêutico útil para tratar um distúrbio do SNC ou comprometimentos cognitivos associados ao mesmo). Em algumas modalidades, a composição de memantina adequada para uso na presente invenção compreende memantina e um segundo agente terapêutico que é donepezil (sob o nome comercial Aricept).

[01485] Em outras modalidades da invenção, o modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5 e a memantina (ou o derivado / análogo de memantina) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos ou pró-fármacos são administrados simultaneamente, ou sequencialmente, ou em uma única formulação ou em formulações separadas embaladas juntas. Em outras modalidades, o modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5 e a memantina (ou o derivado / análogo de memantina) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos ou pró-fármacos são administrados por vias diferentes. Tal como aqui utilizado, “combinação” inclui a administração por qualquer uma destas formulações ou vias de administração.

[01486] Composições Farmacêuticas com Inibidores de Acetilcolina Esterase (AChE-Is)

[01487] Os compostos ou as composições deste pedido podem ser usados em combinação com um inibidor de acetilcolina esterase no tratamento de comprometimento cognitivo associado a distúrbios do sistema nervoso central (SNC) em um sujeito em necessidade de tratamento ou em risco de ter os mesmos, incluindo, sem limitação, sujeitos tendo ou em risco de ter comprometimento cognitivo relacionado à idade, comprometimento cognitivo leve (CCL), CCL amnéstico, comprometimento da memória associada à idade (AAMI), declínio cognitivo relacionado à idade (DCRI), demência, doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia ou transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA) e comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer.

[01488] Os AChE-Is conhecidos por um versado na técnica podem pertencer às subcategorias de (i) inibidores reversíveis não competitivos ou inibidores reversíveis competitivos, (ii) inibidores irreversíveis e / ou (iii) inibidores quase irreversíveis.

[01489] Em certas modalidades, os AChE-Is úteis na presente invenção incluem aqueles descritos nos pedidos PCT WO2014039920 e WO2002032412; Patentes EP Nos. 468187; 481429-A; e Patentes U.S. Nos. 4.816.456, 4.895.841,

5.041.455, 5.106.856, 5.602.176, 6.677.330, 7.340.299, 7.635.709, 8.058.268,

8.741.808, e 8.853.219, todos aqui incorporados por referência.

[01490] Em certas modalidades, os AChE-Is típicos que podem ser usados de acordo com esta invenção incluem, mas não estão limitados a, ungeremina, ladostigil, demecário, ecotiofato (Phospholine), edrofonio (Tensilon), tacrina (Cognex), Pralidoxima (2-PAM), piridostigmina (Mestinon), fisostigmina (serina, Antilirium), abmenônio (Mytelase), galantamina (Reminyl, Razadyne), rivastigmina (Exelon, SZD- ENA-713), Huperzina A, Icopezil, Neostigmina (Vagostigmina), Aricept (Donepezil, E2020), Lactucopicrin, monoamina acridinas e seus derivados, derivados de piperidina e piperazina, derivados de N-benzil-piperidina, compostos de piperidinil- alcanoil heterocíclicos, derivados de quinolina fundida 4-(1-benzil:piperidil)- substituída, e derivados de amida cíclica. Outros AChE-Is típicos incluem carbamatos e compostos de organofosfonato tal como Metrifonato (Triclorfon). Os benzazepinóis, tal como a galantamina, também são AChE-Is úteis. Em algumas modalidades, os AChE-Is adequados para uso em combinação com os compostos e composições deste pedido incluem: Donepezil (aricept), Galantamina (razadyne) ou Rivastigmina (exelon).

[01491] Em outras modalidades da invenção, o modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5 e o AChE-I, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos ou pró-fármacos são administrados simultaneamente, ou sequencialmente, ou em uma única formulação ou em formulações separadas embaladas juntas. Em outras modalidades, o modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5 e o AChE-I, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos ou pró-fármacos, são administrados por diferentes vias. Tal como aqui utilizado, “combinação” inclui a administração por qualquer uma destas formulações ou vias de administração.

[01492] Em algumas modalidades, os compostos e as composições aqui descritos são para uso como um medicamento. Em algumas modalidades, os compostos e as composições da presente invenção são para uso no tratamento de comprometimento cognitivo associado a um distúrbio do SNC em um sujeito em necessidade de tratamento ou em risco de ter o dito comprometimento cognitivo. Em algumas modalidades, o distúrbio do SNC com comprometimento cognitivo inclui, sem limitação, comprometimento cognitivo relacionado à idade, comprometimento cognitivo leve (CCL), CCL amnéstico (CCLA), comprometimento da memória associado à idade (AAMI), declínio cognitivo relacionado à idade (DCRI), demência, Doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA), comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer, retardo mental, doença de Parkinson (DP), transtornos do espectro autista, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo e dependência de substâncias.

[01493] Em algumas modalidades, este pedido fornece o uso de um composto ou composição aqui descrito na preparação de um medicamento para o tratamento de comprometimento cognitivo associado a um distúrbio do SNC em um sujeito em necessidade de tratamento ou em risco de ter o dito comprometimento cognitivo. Em algumas modalidades, o distúrbio do SNC com comprometimento cognitivo inclui, sem limitação, comprometimento cognitivo relacionado à idade, comprometimento cognitivo leve (CCL), CCL amnéstico (CCLA), comprometimento da memória associado à idade (AAMI), declínio cognitivo relacionado à idade (DCRI), demência, Doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA), comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer, retardo mental, doença de Parkinson (DP), transtornos do espectro autista, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo e dependência de substâncias.

[01494] Métodos de Avaliação do Comprometimento Cognitivo

[01495] Os modelos animais servem como um recurso importante para o desenvolvimento e avaliação de tratamentos para comprometimento cognitivo associado a distúrbios do SNC. As características que caracterizam o comprometimento cognitivo em modelos animais geralmente se estendem para o comprometimento cognitivo em humanos. A eficácia em tais modelos animais é, portanto, esperada como sendo preditiva de eficácia em humanos. A extensão do comprometimento cognitivo em um modelo animal para um distúrbio do SNC, e a eficácia de um método de tratamento para o dito distúrbio do SNC podem ser testadas e confirmados com o uso de uma variedade de testes cognitivos.

[01496] Uma tarefa comportamental Labirinto Radial (RAM) é um exemplo de um teste cognitivo, testando especificamente a memória espacial (Chappell e outros, Neuropharmacology 37: 481 a 487, 1998). O aparelho RAM consiste, por exemplo, de oito braços espaçados equidistantemente. Um braço de labirinto se projeta a partir de cada faceta de uma plataforma central. Um poço de alimento está localizado na extremidade distal de cada braço. O alimento é usado como recompensa. Blocos podem ser posicionados para impedir a entrada em qualquer braço. Numerosas pistas de labirinto extras em torno do aparelho também podem ser fornecidas. Após as fases de habituação e treinamento, a memória espacial dos sujeitos pode ser testada no RAM sob controle ou em condições tratadas com o composto de teste. Como uma parte do teste, os indivíduos são pré-tratados antes dos ensaios com um veículo de controle ou uma de uma gama de dosagens do composto de teste. No início de cada ensaio, um subconjunto dos braços do labirinto de oito braços é bloqueado. Os sujeitos têm permissão para obter alimentos nos braços desbloqueados, aos quais o acesso é permitido durante esta “fase de informação” inicial do ensaio. Os sujeitos são então removidos do labirinto por um período de atraso, por exemplo, um atraso de 60 segundos, um atraso de 15 minutos, um atraso de uma hora, um atraso de duas horas, um atraso de seis horas, um atraso de 24 horas ou mais, entre a fase de informação e o subsequente “teste de retenção”, durante o qual as barreiras do labirinto são removidas, permitindo o acesso a todos os oito braços. Após o período de atraso, os indivíduos são colocados de volta na plataforma central (com as barreiras para os braços previamente bloqueados removidas) e podem obter as recompensas de alimentos restantes durante esta fase de teste de retenção do ensaio. A identidade e a configuração dos braços bloqueados variam entre os ensaios. O número de “erros” que os indivíduos cometem durante a fase de teste de retenção é rastreado. Ocorre um erro no ensaio se os indivíduos entraram em um braço do qual o alimento já havia sido retirado no componente pré-atraso do ensaio, ou se ele revisitou um braço na sessão pós-atraso que já havia sido visitado. Um número menor de erros indicaria uma memória espacial melhor. O número de erros cometidos pelo indivíduo de teste, sob vários regimes de tratamento de composto de teste, pode então ser comparado quanto à eficácia do composto de teste no tratamento de comprometimento cognitivo associado a distúrbios do SNC.

[01497] Outro teste cognitivo que pode ser usado para avaliar os efeitos de um composto de teste no comprometimento cognitivo de um modelo animal de distúrbio do SNC é o labirinto aquático de Morris. Um labirinto aquático é uma piscina cercada por um novo conjunto de padrões relativos ao labirinto. O protocolo de treinamento para o labirinto aquático pode ser baseado em uma tarefa de labirinto aquático modificada que demonstrou ser dependente do hipocampo (de Hoz e outros, Eur. J. Neurosci., 22: 745-54, 2005; Steele e Morris, Hippocampus 9: 118-36, 1999). O indivíduo é treinado para localizar uma plataforma de escape submersa, escondida sob a superfície da piscina. Durante o ensaio de treinamento, um indivíduo é liberado no labirinto (piscina) a partir de posições iniciais aleatórias ao redor do perímetro da piscina. A posição inicial varia de ensaio para ensaio. Se o indivíduo não localizar a plataforma de escape dentro de um determinado tempo, o experimentador orienta e coloca o indivíduo na plataforma para “ensinar” a localização da plataforma. Após um período de atraso após o último ensaio de treinamento, um teste de retenção na ausência da plataforma de escape é fornecido para avaliar a memória espacial. O nível de preferência do indivíduo pela localização da (agora ausente) plataforma de escape, medida, por exemplo, pelo tempo gasto naquela localização ou o número de travessias dessa localização feitas pelo camundongo, indica melhor memória espacial, ou seja, tratamento de comprometimento cognitivo. A preferência pela localização da plataforma de escape em diferentes condições de tratamento pode então ser comparada quanto à eficácia do composto de teste no tratamento de comprometimento cognitivo associado a distúrbios do SNC.

[01498] Existem vários testes conhecidos na técnica para avaliar a função cognitiva em humanos, por exemplo e sem limitação, a impressão clínica global da escala de mudança (escala CIBIC-plus); o Mini Exame do Estado Mental (MEEM); o Inventário Neuropsiquiátrico (NPI); a Escala de Avaliação Clínica de Demência (CDR); a Bateria de Testes Neuropsicológicos Automatizados de Cambridge (CANTAB); a Avaliação Geriátrica Clínica Sandoz (SCAG), o Teste de Recordação Seletica Buschke (Buschke e Fuld, 1974); o subteste de Pares Verbais Associados; o subteste de Memória Lógica; o subteste de Reprodução Visual da Escala de Memória Wechsler - Revisada (WMS-R) (Wechsler, 1997); o Teste de Retenção Visual de Benton, ou a tarefa de escolha forçada de 3 alternativas explícitas, ou a bateria de testes neuropsicológicos de consenso MATRICS, que inclui testes de memória de trabalho, velocidade de processamento, atenção, aprendizagem verbal, aprendizagem visual, raciocínio e resolução de problemas, e cognição social. Ver Folstein e outros, J Psychiatric Res 12: 189-98, (1975); Robbins e outros, Dementia 5: 266-81, (1994); Rey, L’examen clinique en psychologie, (1964); Kluger e outros, J Geriatr Psychiatry Neurol 12:168-79, (1999); Marquis e outros, 2002 e Masur e outros, 1994. Ver também Buchanan, R.W., Keefe, R.S.E., Umbricht, D., Green, M.F., Laughren, T., e Marder, S.R. (2011), The FDA-NIMH-MATRICS guidelines for clinical trial design of cognitive- enhancing drugs: what do we know 5 years later? Schizophr. Bull. 37, 1209 a 1217. Outro exemplo de teste cognitivo em humanos é a tarefa de escolha forçada de 3 alternativas explícitas. Neste teste, aos indivíduos são apresentadas fotografias coloridas de objetos comuns, consistindo de uma mistura de três tipos de pares de imagens: pares similares, pares idênticos e folhas não relacionadas. O segundo do par de objetos similares é conhecido como a “isca”. Esses pares de imagens são totalmente aleatórios e apresentados individualmente como uma série de imagens. Os indivíduos são instruídos a fazer um julgamento sobre se os objetos vistos são novos, antigos ou similares. Uma resposta “similar” à apresentação de um estímulo isca indica uma recuperação de memória bem-sucedida pelo indivíduo. Em contraste, chamar o estímulo isca de “antigo” ou “novo” indica que a recuperação correta da memória não ocorreu.

[01499] Além de avaliar o desempenho cognitivo, a progressão do comprometimento cognitivo relacionado à idade e a demência, bem como a conversão do comprometimento cognitivo relacionado à idade em demência, podem ser monitoradas avaliando alterações substitutas no cérebro do indivíduo. As alterações substitutas incluem, sem limitação, alterações nos volumes regionais do cérebro, degradação da via perfurante, e alterações vistas na função cerebral por meio de fMRI em estado de repouso (R-fMRI) e tomografia por emissão de pósitrons de fluorodeoxiglicose (FDG-PET). Exemplos de volumes cerebrais regionais úteis no monitoramento da progressão do comprometimento cognitivo relacionado à idade e da demência incluem redução do volume do hipocampo e redução do volume ou espessura do córtex entorrinal. Esses volumes podem ser medidos em um indivíduo, por exemplo, por MRI. Aisen e outros, Alzheimer’s & Dementia 6: 239 a 246 (2010). Foi demonstrado que a degradação da via perfurante está associada à idade, bem como a redução da função cognitiva. Por exemplo, adultos mais velhos com mais degradação da via perfurante tendem a ter um desempenho pior em testes de memória dependentes do hipocampo. A degradação da via perfurante pode ser monitorada em indivíduos por meio de imagem por tensor de difusão de resolução ultra-alta (DTI). Yassa e outros, PNAS 107: 12687 a 12691 (2010). O fMRI em estado de repouso (R-fMRI) envolve a imagem do cérebro durante o repouso e o registro de flutuações de baixa frequência (< 0,1 Hz) espontâneas de grande amplitude no sinal de fMRI que são temporalmente correlacionadas em áreas funcionalmente relacionadas. A conectividade funcional baseada em sementes, análises de componentes independentes e / ou análises no domínio da frequência dos sinais são usadas para revelar a conectividade funcional entre áreas do cérebro, particularmente aquelas áreas cuja conectividade aumenta ou diminui com a idade, bem como a extensão do comprometimento cognitivo e / ou da demência. O FDG-PET usa a captação de FDG como uma medida da atividade metabólica regional no cérebro. Foi demonstrado que o declínio da captação de FDG em regiões como o córtex cingulado posterior, córtex temporoparietal e córtex de associação pré-frontal está relacionado à extensão do declínio cognitivo e da demência. Aisen e outros, Alzheimer’s & Dementia 6: 239 a 246 (2010), Herholz e outros, NeuroImage 17: 302 a 316 (2002).

[01500] Comprometimento Cognitivo Relacionado à Idade

[01501] A invenção fornece métodos e composições para o tratamento de comprometimento cognitivo relacionado à idade ou o risco de ter o mesmo usando um modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5 (isto é, um composto da invenção), tal como um selecionado a partir dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros ou combinações dos mesmos, conforme descrito neste documento. Em certas modalidades, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão do comprometimento cognitivo relacionado à idade. Em certas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados ao comprometimento cognitivo relacionado à idade. Em certas modalidades, o tratamento do comprometimento cognitivo relacionado à idade compreende retardar a conversão do comprometimento cognitivo relacionado à idade (incluindo, mas não limitado a CCL, DCRI e CMAI) em demência (por exemplo, DA).

Os métodos e as composições podem ser usados para pacientes humanos em aplicações clínicas no tratamento de comprometimento cognitivo relacionado à idade em condições como CCL, DCRI e CMAI ou para o risco dos mesmos. A dose da composição e o intervalo de dosagem para o método são, conforme descrito neste documento, aqueles que são seguros e eficazes nessas aplicações. Em algumas modalidades da invenção, é fornecido um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo com comprometimento cognitivo relacionado à idade, o método compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos.

[01502] Em algumas modalidades, um indivíduo a ser tratado pelos métodos e composições desta invenção exibe comprometimento cognitivo relacionado à idade ou está em risco de ter tal comprometimento. Em algumas modalidades, o comprometimento cognitivo relacionado à idade inclui, sem limitação, comprometimento da memória associado à idade (CMAI), comprometimento cognitivo leve (CCL) e declínio cognitivo relacionado à idade (DCRI).

[01503] Os modelos animais servem como um recurso importante para desenvolver e avaliar tratamentos para tais comprometimentos cognitivos relacionados à idade. As características que caracterizam o comprometimento cognitivo relacionado à idade em modelos animais geralmente se estendem para o comprometimento cognitivo relacionado à idade em humanos. A eficácia em tais modelos animais é, portanto, esperada como sendo preditiva de eficácia em humanos.

[01504] Vários modelos animais de comprometimento cognitivo relacionado à idade são conhecidos na técnica. Por exemplo, a caracterização comportamental extensiva identificou uma forma de ocorrência natural de comprometimento cognitivo em uma linhagem heterogênica de ratos Long-Evans idosos (Charles River

Laboratories; Gallagher e outros, Behav. Neurosci. 107: 618 a 626, (1993)). Em uma avaliação comportamental com o Labirinto Aquático de Morris (MWM), os ratos aprendem e se lembram da localização de uma plataforma de escape guiada por uma configuração de pistas espaciais ao redor do labirinto. A base cognitiva do desempenho é testada em ensaios de sondagem usando medidas do viés espacial do animal em busca da localização da plataforma de escape. Os ratos idosos da população de estudo não têm dificuldade em nadar até uma plataforma visível, mas um comprometimento dependente da idade é detectado quando a plataforma é camuflada, exigindo o uso de informação espacial. O desempenho de ratos individuais idosos na linhagem heterogênica Long-Evans varia muito. Por exemplo, uma proporção desses ratos tem desempenho semelhante ao dos adultos jovens. No entanto, aproximadamente 40 a 50% estão fora da faixa de desempenho jovem. Esta variabilidade entre ratos idosos reflete diferenças individuais confiáveis. Assim, dentro da população idosa, alguns animais têm comprometimento cognitivo e são designados como comprometidos pela idade (AI) e outros animais não são comprometidos e são designados como não comprometidos pela idade (AU). Ver, por exemplo, Colombo e outros, Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14195-14199, (1997); Gallagher and Burwell, Neurobiol. Aging 10: 691 a 708, (1989); Gallagher e outros Behav. Neurosci. 107:618 a 626, (1993); Rapp e Gallagher, Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 9926 a 9930, (1996); Nicolle e outros, Neuroscience 74: 741 a 756, (1996); Nicolle e outros, J. Neurosci. 19: 9604 a 9610, (1999); Publicação de patente internacional WO 2007/019312 e Publicação de patente internacional WO 2004/048551. Tal modelo animal de comprometimento cognitivo relacionado à idade pode ser usado para avaliar a eficácia dos métodos e composições desta invenção no tratamento de comprometimento cognitivo relacionado à idade.

[01505] A eficácia dos métodos e das composições desta invenção no tratamento do comprometimento cognitivo relacionado à idade pode ser avaliada usando uma variedade de testes cognitivos, incluindo o labirinto aquático de Morris e o labirinto radial, como aqui discutido.

[01506] Demência

[01507] A invenção também fornece métodos e composições para o tratamento de demência usando um modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5, tal como um selecionado a partir dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros ou combinações dos mesmos, como aqui descrito. Em certas modalidades, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão da demência. Em certas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados à demência. Em certas modalidades, o sintoma a ser tratado é o comprometimento cognitivo. Em algumas modalidades da invenção, é fornecido um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo com demência, o método compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos. Em certas modalidades, a demência é a doença de Alzheimer (DA), demência vascular, demência com corpos de Lewy ou demência frontotemporal. Os métodos e as composições podem ser usados para pacientes humanos em aplicações clínicas no tratamento da demência. A dose da composição e o intervalo de dosagem para o método são, conforme descrito neste documento, aqueles que são seguros e eficazes nessas aplicações.

[01508] Os modelos animais servem como um recurso importante para o desenvolvimento e a avaliação de tratamentos para a demência. As características que caracterizam a demência em modelos animais geralmente se estendem para a demência em humanos. Assim, espera-se que a eficácia em tais modelos animais seja preditiva da eficácia em humanos. Vários modelos animais de demência são conhecidos na técnica, tais como os camundongos transgênicos PDAPP, Tg2576, APP23, TgCRND8, J20, hPS2 Tg e APP + PS1. Sankaranarayanan, Curr. Top. Medicinal Chem. 6: 609 a 627, 2006; Kobayashi e outros, Genes Brain Behav. 4: 173 a 196. 2005; Ashe e Zahns, Neuron. 66: 631-45, 2010. Tais modelos animais de demência podem ser usados para avaliar a eficácia dos métodos e das composições desta invenção no tratamento da demência.

[01509] A eficácia dos métodos e das composições desta invenção no tratamento da demência, ou de comprometimento cognitivo associado à demência, pode ser avaliada em modelos animais de demência, bem como em indivíduos humanos com demência, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, como discutido aqui.

[01510] Transtorno de Estresse Pós-Traumático

[01511] A invenção também fornece métodos e composições para o tratamento de transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) usando um modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5, tal como um selecionado a partir dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros, ou combinações dos mesmos como aqui descrito. Em certas modalidades, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão de TEPT. Em certas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados ao TEPT. Em certas modalidades, o sintoma a ser tratado é o comprometimento cognitivo. Em algumas modalidades da invenção, é fornecido um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo com TEPT, o método compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos. Os métodos e composições podem ser usados para pacientes humanos em aplicações clínicas no tratamento de TEPT. A dose da composição e o intervalo de dosagem para o método são, conforme descrito neste documento, aqueles que são seguros e eficazes nessas aplicações.

[01512] Pacientes com TEPT (e, em um grau menor, pacientes expostos a trauma sem TEPT) têm volumes de hipocampo menores (Woon e outros, Prog. Neuro- Psychopharm. & Biological Psych. 34, 1181 a 1188; Wang e outros, Arch. Gen. Psychiatry 67: 296 a 303, 2010). O TEPT também está associado ao desempenho cognitivo comprometido. Indivíduos mais velhos com TEPT têm maiores declínios no desempenho cognitivo em relação aos pacientes de controle (Yehuda e outros, Bio. Psych. 60: 714 a 721, 2006) e têm maior probabilidade de desenvolver demência (Yaffe e outros, Arch. Gen. Psych. 678: 608 a 613, 2010).

[01513] Os modelos animais servem como um recurso importante para o desenvolvimento e a avaliação de tratamentos para TEPT. As características que caracterizam o TEPT em modelos animais normalmente se estendem para o TEPT em humanos. Assim, espera-se que a eficácia em tais modelos animais seja preditiva da eficácia em humanos. Vários modelos animais de TEPT são conhecidos na técnica.

[01514] Um modelo de rato de TEPT é a sensibilização dependente do tempo (TDS). A TDS envolve a exposição do animal a um evento severamente estressante seguido por um lembrete situacional do estresse anterior. A seguir está um exemplo de TDS. Os ratos são colocados em um limitador, então colocados em um tanque de natação e colocados para nadar por um período de tempo, por exemplo, de 20 min. Em seguida, cada rato é imediatamente exposto a um anestésico gasoso até a perda de consciência e, finalmente, seco. Os animais são deixados sem serem incomodados por vários dias, por exemplo, uma semana. Os ratos são então expostos a uma sessão de “restrição” que consiste em um estressor inicial, por exemplo, uma sessão de natação no tanque de natação (Liberzon e outros, Psychoneuroendocrinology 22: 443 a 453, 1997; Harvery e outros, Psychopharmacology 175: 494 a 502, 2004). A TDS resulta em um aumento da resposta de sobressalto auditivo (ASR) no rato, que é comparável ao sobressalto auditivo exagerado que é um sintoma proeminente de TEPT (Khan e Liberzon, Psychopharmacology 172: 225 a 229, 2004). Tais modelos animais de TEPT podem ser usados para avaliar a eficácia dos métodos e das composições desta invenção no tratamento de TEPT.

[01515] A eficácia dos métodos e das composições desta invenção no tratamento de TEPT, ou de comprometimento cognitivo associado ao TEPT, também pode ser avaliada em modelos animais de TEPT, bem como em indivíduos humanos com TEPT, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, como aqui discutido.

[01516] Esquizofrenia e Transtorno Bipolar

[01517] A invenção fornece adicionalmente métodos e composições para o tratamento de esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania) usando um modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5, tal como um selecionado a partir dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros ou combinações dos mesmos, conforme descrito neste documento. Em certas modalidades, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão da esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania). A esquizofrenia é caracterizada por um amplo espectro de psicopatologia, incluindo sintomas positivos, tal como representações mentais aberrantes ou distorcidas (por exemplo, alucinações, delírios) ou sintomas associados à desregulação da dopamina (por exemplo, respostas hiperdopaminérgicas, respostas comportamentais hiperdopaminérgicas, hiperatividade dopaminérgica ou atividade hiperlocomotora, ou psicose), sintomas negativos caracterizados por diminuição da motivação e ação adaptativa direcionada a um objetivo (por exemplo, anedonia, embotamento afetivo, avolição) e comprometimento cognitivo. Em certas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas positivos e / ou negativos, bem como o comprometimento cognitivo associado à esquizofrenia. Além disso, há uma série de outras doenças psiquiátricas, tal como transtorno esquizotípico e esquizoafetivo, outras psicoses agudas e crônicas e transtorno bipolar (em particular, mania), que têm uma sintomatologia sobreposta à esquizofrenia. Em algumas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas, bem como o comprometimento cognitivo associado ao transtorno bipolar (em particular, mania). Em algumas modalidades da invenção, é fornecido um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo com esquizofrenia ou transtorno bipolar, o método compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou combinação dos mesmos. Os métodos e composições podem ser usados para pacientes humanos em aplicações clínicas no tratamento de esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania). A dose da composição e o intervalo de dosagem para o método são, conforme descrito neste documento, aqueles que são seguros e eficazes nessas aplicações.

[01518] Comprometimentos cognitivos estão associados à esquizofrenia. Eles precedem o início da psicose e estão presentes em parentes não afetados. Os comprometimentos cognitivos associados à esquizofrenia constituem um bom preditor para o resultado funcional e são uma característica central do transtorno. As características cognitivas na esquizofrenia refletem a disfunção nos circuitos fronto- corticais e do hipocampo. Pacientes com esquizofrenia também apresentam patologias hipocampais, tais como reduções no volume do hipocampo, redução no tamanho neuronal e hiperatividade disfuncional. Um desequilíbrio na excitação e na inibição nessas regiões do cérebro também foi documentado em pacientes esquizofrênicos, sugerindo que os fármacos direcionados aos mecanismos inibitórios poderiam ser terapêuticos. Ver, por exemplo, Guidotti e outros, Psychopharmacology 180: 191 a 205, 2005; Zierhut, Psych. Res. Neuroimag. 183:187 a 194, 2010; Wood e outros, NeuroImage 52:62 a 63, 2010; Vinkers e outros, Expert Opin. Investig. Drugs 19:1217 a 1233, 2009; Young e outros, Pharmacol. Ther. 122:150 a 202, 2009.

[01519] Os modelos animais servem como um recurso importante para o desenvolvimento e a avaliação de tratamentos para esquizofrenia. Características que caracterizam a esquizofrenia em modelos animais normalmente se estendem para a esquizofrenia em humanos. Assim, espera-se que a eficácia em tais modelos animais seja preditiva da eficácia em humanos. Vários modelos animais de esquizofrenia são conhecidos na técnica.

[01520] Um modelo animal de esquizofrenia é o tratamento prolongado com metionina. Os camundongos tratados com metionina apresentam expressão deficiente de GAD67 no córtex frontal e hipocampo, similares aos relatados no cérebro de pacientes com esquizofrenia pós-morte. Eles também exibem inibição pré-pulso de déficits de sobressalto e de interação social (Tremonlizzo e outros, PNAS, 99: 17095 a 17100, 2002). Outro modelo animal de esquizofrenia é o tratamento com acetato de metilaoximetanol (MAM) em ratos. Ratas prenhas recebem MAM (20 mg / kg, intraperitoneal) no dia gestacional 17. O tratamento com MAM recapitula um processo de desenvolvimento patológico de fenótipos similares à esquizofrenia na prole, incluindo alterações anatômicas, déficits comportamentais e processamento de informação neuronal alterado. Mais especificamente, os ratos tratados com MAM exibem uma densidade diminuída de interneurônios GABAérgicos parvalbumina- positivos em porções do córtex pré-frontal e do hipocampo. Em testes comportamentais, os ratos tratados com MAM apresentam inibição latente reduzida. A inibição latente é um fenômeno comportamental em que há redução no aprendizado sobre um estímulo ao qual houve exposição prévia com alguma consequência. Acredita-se que essa tendência de ignorar estímulos previamente benignos, e reduzir a formação de associação com tais estímulos previne a sobrecarga sensorial. A baixa inibição latente é indicativa de psicose. A inibição latente pode ser testada em ratos da seguinte maneira. Os ratos são divididos em dois grupos. Um grupo é pré-exposto a um tom em múltiplos ensaios. O outro grupo não tem apresentação de tom. Ambos os grupos são então expostos a um procedimento de condicionamento do medo auditivo, no qual o mesmo tom é apresentado simultaneamente com um estímulo nocivo, por exemplo, um choque elétrico no pé. Subsequentemente, a ambos os grupos o tom é apresentado, e a mudança dos ratos na atividade locomotora durante a apresentação do tom é monitorada. Após o condicionamento do medo, os ratos respondem à apresentação do tom reduzindo fortemente a atividade locomotora. No entanto, o grupo que foi exposto ao tom antes do período de condicionamento exibe uma inibição latente robusta: a supressão da atividade locomotora em resposta à apresentação do tom é reduzida. Os ratos tratados com MAM, em contraste, apresentam inibição latente comprometida. Ou seja, a exposição ao tom anterior ao procedimento de condicionamento do medo não tem efeito significativo na supressão do condicionamento do medo. (ver Lodge e outros, J. Neurosci., 29: 2344 a 2354, 2009). Esses modelos animais de esquizofrenia podem ser usados para avaliar a eficácia dos métodos e das composições da invenção no tratamento da esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania).

[01521] Os ratos tratados com MAM exibem uma resposta locomotora significativamente aumentada (ou atividade locomotora aberrante) à administração de D-anfetamina em baixas doses. Os ratos tratados com MAM também exibem um número significativamente maior de neurônios de dopamina tegmental ventral (DA) de disparo espontâneo. Acredita-se que esses resultados sejam uma consequência da atividade hipocampal excessiva porque em ratos tratados com MAM, a inativação do hipocampo ventral (vHipp) (por exemplo, por administração intra-vHipp de um bloqueador do canal de sódio, tetrodotoxina (TTX), para ratos MAM) reverteu completamente a atividade elevada da população de neurônios DA e também normalizou o aumento do comportamento locomotor induzido por anfetamina.

Acredita-se que a correlação da disfunção hipocampal e da hiper-responsividade do sistema DA seja a base da resposta aumentada à anfetamina em animais tratados com MAM e psicose em pacientes com esquizofrenia. Ver Lodge D. J. e outros Neurobiology of Disease (2007), 27 (42), 11424 a 11430. O uso de ratos tratados com MAM no estudo acima pode ser adequado para uso para avaliar a eficácia dos métodos e das composições da presente invenção no tratamento de esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania). Por exemplo, os métodos e as composições desta invenção podem ser avaliados, usando animais tratados com MAM, quanto aos seus efeitos sobre a regulação do hipocampo ventral (vHipp), sobre a atividade elevada da população de neurônios DA e sobre a resposta locomotora hiperativa à anfetamina nos animais tratados com MAM.

[01522] Em ratos tratados com MAM, a disfunção hipocampal (HPC) leva à hiperatividade do sistema dopaminérgico. Um modulador alostérico positivo (PAM) de benzodiazepina, seletivo para a subunidade α5 do receptor GABAA, SH-053-2’F-R- CH3, é testado quanto aos seus efeitos na saída do hipocampo (HPC). O efeito de SH-053-2’F-R-CH3 na resposta locomotora hiperativa à anfetamina em animais tratados com MAM também é examinado. O α5GABAAR PAM reduz o número de neurônios DA espontaneamente ativos na área tegmental ventral (VTA) de ratos MAM para níveis observados em ratos tratados com solução salina (grupo de controle), tanto quando administrado sistemicamente quanto quando administrado diretamente infundido no HPC ventral. Além disso, os neurônios HPC em animais tratados com solução salina e animais tratados com MAM mostram respostas evocadas corticais diminuídas após o tratamento com α5GABAAR PAM. Além disso, a resposta locomotora aumentada à anfetamina observada em ratos tratados com MAM é reduzida após o tratamento com α5GABAAR PAM. Ver Gill K. M e outros Neuropsychopharmacology (2011), 1 a 9. O uso de ratos tratados com MAM no estudo acima pode ser adequado para uso na presente invenção para avaliar a eficácia dos métodos e das composições da invenção no tratamento de esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania). Por exemplo, os métodos e as composições desta invenção podem ser avaliados, usando animais tratados com MAM, quanto aos seus efeitos na saída do hipocampo (HPC) e na resposta locomotora hiperativa à anfetamina nos animais tratados com MAM.

[01523] A administração de MAM a ratas prenhas no dia embrionário 15 (E15) prejudica severamente a memória espacial ou a capacidade de aprender a localização espacial de quatro itens em um labirinto radial de oito braços na prole. Além disso, os ratos tratados com MAM do dia embrionário 17 (E17) são capazes de atingir o nível de desempenho dos ratos de controle nos estágios iniciais de treinamento, mas são incapazes de processar e recuperar informação espacial quando um atraso de 30 min é interposto, indicando um comprometimento significativo na memória de trabalho. Ver Gourevitch R. e outros (2004). Behav. Pharmacol, 15, 287 a 292. Tais modelos animais de esquizofrenia podem ser usados para avaliar a eficácia dos métodos e das composições da invenção no tratamento da esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania).

[01524] Escalada induzida por apomorfina (AIC) e estereótipo induzido por apomorfina (AIS) em camundongos é outro modelo animal útil nesta invenção. Os agentes são administrados a camundongos em um nível de dosagem desejado (por exemplo, via administração intraperitoneal). Subsequentemente, por exemplo, trinta minutos depois, os camundongos experimentais são provocados com apomorfina (por exemplo, com 1 mg / kg sc). Cinco minutos após a injeção de apomorfina, a síndrome do cheirar-lamber-roer (comportamento estereotipado) e o comportamento de escalada induzido pela apomorfina são classificados e registrados para cada animal. As leituras podem ser repetidas a cada 5 minutos durante uma sessão de teste de 30 minutos. Os escores para cada animal são totalizados ao longo da sessão de teste de 30 minutos para cada síndrome (comportamento estereotipado e escalada). Se um efeito atingiu pelo menos 50% de inibição, e o valor ID50 (intervalo de confiança de 95%) é calculado usando um cálculo de mínimos quadrados não linear com predição inversa. Escores médios de escalada e estereótipo podem ser expressos como uma porcentagem dos valores de controle observados em camundongos tratados com veículo (por exemplo, tratados com solução salina) que recebem apomorfina. Ver Grauer S. M. e outros Psychopharmacology (2009) 204, 37 a 48. Este modelo de camundongo pode ser usado para avaliar a eficácia dos métodos e das composições da invenção no tratamento da esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania).

[01525] Em outro modelo pré-clínico bem estabelecido de esquizofrenia, ratos expostos cronicamente à cetamina, um antagonista não competitivo do receptor N- metil-D-aspartato (NMDA), produz sintomas psicóticos positivos e negativos e comprometimento cognitivo. Ratos machos Long-Evans são injetados intraperitonealmente com cetamina (30 mg / kg, duas vezes ao dia) durante duas semanas durante a adolescência (2 meses de idade). Os ratos são testados comportamentalmente quando atingem a idade adulta (aproximadamente 4 a 5 meses de idade) quanto aos sintomas comportamentais da exposição à cetamina e quanto à eficácia do tratamento para aliviar esses sintomas. Ver, por exemplo, Enomoto e outros Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 33 (2009) 668 a 675.

[01526] A eficácia dos métodos e das composições desta invenção no tratamento da esquizofrenia ou comprometimento cognitivo associado a ela também pode ser avaliada em modelos animais de esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania), bem como em indivíduos humanos com esquizofrenia, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, como aqui discutido.

[01527] Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA)

[01528] A invenção fornece adicionalmente métodos e composições para o tratamento de ELA usando um modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5, tal como um selecionado a partir dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros ou combinações dos mesmos, como aqui descrito. Em certas modalidades, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão de ELA. Em certas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados com ELA. Em certas modalidades, o sintoma a ser tratado é o comprometimento cognitivo. Em algumas modalidades da invenção, é fornecido um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo com ELA, o método compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos. Os métodos e as composições podem ser usados para pacientes humanos em aplicações clínicas no tratamento de ELA. A dose da composição e o intervalo de dosagem para o método são, conforme descrito neste documento, aqueles que são seguros e eficazes nessas aplicações.

[01529] Além da degeneração dos neurônios motores, ELA é caracterizada por degeneração neuronal no córtex entorrinal e no hipocampo, déficits de memória e hiperexcitabilidade neuronal em diferentes áreas do cérebro, tal como o córtex.

[01530] A eficácia dos métodos e das composições desta invenção no tratamento de ELA, ou comprometimento cognitivo associada a ELA, também pode ser avaliada em modelos animais de ELA, bem como em indivíduos humanos com ELA, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, como aqui discutido.

[01531] Comprometimento Cognitivo Relacionado à Terapia de Câncer

[01532] A invenção fornece adicionalmente métodos e composições para o tratamento de comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer usando um modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5, tal como um selecionado a partir dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros ou combinações dos mesmos como aqui descrito. Em certas modalidades, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão do comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer. Em certas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados ao comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer. Em algumas modalidades da invenção, é fornecido um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo com comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer, o método compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos. Os métodos e composições podem ser usados para pacientes humanos em aplicações clínicas no tratamento de comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer. A dose da composição e o intervalo de dosagem para o método são, conforme descrito neste documento, aqueles que são seguros e eficazes nessas aplicações.

[01533] As terapias que são usadas no tratamento de câncer, incluindo quimioterapia, radiação ou combinações das mesmas, podem causar comprometimento cognitivo em pacientes, em funções como memória, aprendizagem e atenção. A citotoxicidade e outros efeitos colaterais adversos das terapias de câncer no cérebro são a base dessa forma de comprometimento cognitivo, que pode persistir por décadas. (Dietrich e outros, Oncologist 13: 1285-95, 2008; Soussain e outros, Lancet 374: 1639-51, 2009).

[01534] O comprometimento cognitivo após as terapias de câncer reflete a disfunção nos circuitos fronto-corticais e do hipocampo que são essenciais para a cognição normal. Em modelos animais, a exposição à quimioterapia ou à radiação afeta adversamente o desempenho em testes de cognição especificamente dependentes desses sistemas cerebrais, especialmente o hipocampo (Kim e outros, J. Radiat. Res. 49: 517 a 526, 2008; Yang e outros, Neurobiol. Learning and Mem. 93: 487 a 494, 2010). Assim, os fármacos direcionados a esses sistemas corticais e hipocampais podem ser neuroprotetores em pacientes recebendo terapias de câncer e eficazes no tratamento de sintomas de comprometimento cognitivo que podem durar além das intervenções utilizadas como terapias de câncer.

[01535] Os modelos animais servem como um recurso importante para o desenvolvimento e a avaliação de tratamentos para comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer. As características que caracterizam o comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer em modelos animais geralmente se estendem para o comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer em humanos. Assim, espera-se que a eficácia em tais modelos animais seja preditiva da eficácia em humanos. Vários modelos animais de comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer são conhecidos na técnica.

[01536] Exemplos de modelos animais de comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer incluem o tratamento de animais com agentes antineoplásicos, tal como ciclofosfamida (CYP) ou com radiação, por exemplo, raios gama 60Co. (Kim e outros, J. Radiat. Res. 49: 517 a 526, 2008; Yang e outros, Neurobiol. Learning and Mem. 93: 487 a 494, 2010). A função cognitiva de modelos animais de comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer pode então ser testada com testes cognitivos para avaliar a eficácia dos métodos e das composições da invenção no tratamento de comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer. A eficácia dos métodos e das composições desta invenção no tratamento de comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer, bem como indivíduos humanos com comprometimento cognitivo relacionado à terapia de câncer, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, foi avaliada conforme discutido neste documento.

[01537] Doença de Parkinson (DP)

[01538] A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurológico caracterizado por uma diminuição dos movimentos voluntários. O paciente acometido apresenta redução da atividade motora e movimentos voluntários mais lentos em comparação com o indivíduo normal. O paciente tem uma face “máscara” característica, tendência a se apressar ao caminhar, postura curvada e fraqueza generalizada dos músculos. Existe uma rigidez típica de “uniforme” nos movimentos passivos. Outra característica importante da doença é o tremor das extremidades que ocorre em repouso e diminui durante os movimentos.

[01539] A psicose na doença de Parkinson é experimentada por cerca de um terço dos pacientes com DP e afeta significativamente a qualidade de vida do paciente. A psicose é caracterizada por alucinações, delírios e outros distúrbios sensoriais, incluindo ilusões e alucinações de “sensação de presença”. A causa subjacente da psicose em pacientes com DP não é bem compreendida. No entanto, a ocorrência de comprometimento cognitivo em pacientes com DP foi identificada como um fator de risco associado ao desenvolvimento de psicose (Laura B. Zahodne e Hubert H. Fernandez, Drugs Aging. 2008, 25 (8), 665 a 682).

[01540] A doença de Parkinson, de etiologia desconhecida, pertence a um grupo de distúrbios de movimento mais comuns denominado parkinsonismo, que afeta aproximadamente uma pessoa em cada mil. Esses outros distúrbios agrupados sob o nome de parkinsonismo podem resultar de infecção viral, sífilis, arteriosclerose e trauma e exposição a produtos químicos tóxicos e narcóticos. No entanto, acredita-se que a perda inadequada da estabilidade sináptica pode levar ao rompimento dos circuitos neuronais e a doenças cerebrais. Seja como resultado da genética, uso de drogas, o processo de envelhecimento, infecções virais ou outras várias causas, a disfunção na comunicação neuronal é considerada a causa subjacente para muitas doenças neurológicas, tal como DP (Myrrhe van Spronsen e Casper C. Hoogenraad, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010, 10, 207 a 214).

[01541] Independentemente da causa da doença, a principal característica patológica é a degeneração das células dopaminérgicas nos gânglios basais, especialmente na substância negra. Devido à morte prematura dos neurônios contendo dopamina na substância negra, a maior estrutura dos gânglios basais, o corpo estriado, terá entrada reduzida da substância negra, resultando na diminuição da liberação de dopamina. A compreensão da patologia subjacente levou à introdução do primeiro tratamento bem-sucedido que pode aliviar a doença de Parkinson. Praticamente todas as abordagens para a terapia da doença são baseadas na reposição de dopamina. Os fármacos usados atualmente no tratamento podem ser convertidos em dopamina após cruzarem a barreira hematoencefálica, ou podem aumentar a síntese de dopamina e reduzir sua degradação. Infelizmente, o principal evento patológico, a degeneração das células da substância negra, não é ajudado. A doença continua a progredir e, frequentemente, após um certo período de tempo, o tratamento de reposição de dopamina perderá sua eficácia.

[01542] A invenção fornece métodos e composições para o tratamento de DP usando um modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5, tal como um selecionado a partir dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros ou combinações dos mesmos, como aqui descrito. Em certas modalidades, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão da DP. Em certas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados à DP. Em certas modalidades, o sintoma a ser tratado é o comprometimento cognitivo. Por exemplo, os métodos e as composições da descrição podem ser usados para melhorar os comprometimentos motores / cognitivos sintomáticos da doença de Parkinson. Além disso, os métodos e as composições da descrição podem ser úteis para tratar o comprometimento da memória sintomático da doença de Parkinson. Em algumas modalidades da invenção, é fornecido um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo com DP, o método compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos. Em outra modalidade da invenção, é fornecido um método de tratamento da psicose na doença de Parkinson, o método compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos.

[01543] Existem vários modelos animais para DP. Os modelos animais exemplificativos para DP incluem o modelo de reserpina, o modelo de metanfetamina, o modelo de 6-hidroxidopamina (6-OHDA), o modelo de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6- tetrahidropiridina (MPTP), o modelo de paraquat (PQ) - Maneb, o modelo da rotenona, o modelo de 3-nitrotirosina, e modelos genéticos usando camundongos transgênicos. Os modelos transgênicos incluem camundongos que superexpressam α-sinucleína, expressam formas mutantes humanas de α-sinucleína, ou camundongos que expressam mutações LRKK2. Ver a revisão desses modelos por Ranjita B. e outros (Ranjita B. e outros BioEssays 2002, 24, 308 a 318). Informações adicionais sobre esses modelos animais estão prontamente disponíveis em Jackson Laboratories (consultar também http://research.jax.org/grs/parkinsons.html), bem como em várias publicações que descrevem o uso desses modelos validados.

[01544] A eficácia dos métodos e das composições desta invenção no tratamento de DP, ou comprometimento cognitivo associada à DP, pode ser avaliada em qualquer um dos modelos animais de DP acima, bem como em indivíduos humanos com DP, usando uma variedade de métodos cognitivos testes conhecidos na técnica, como aqui discutido.

[01545] Autismo

[01546] O autismo é um distúrbio do neurodesenvolvimento caracterizado por disfunção em três dimensões comportamentais centrais: comportamentos repetitivos, déficits sociais e déficits cognitivos. O domínio do comportamento repetitivo envolve comportamentos compulsivos, apegos incomuns a objetos, aderência rígida a rotinas ou rituais, e maneirismos motores repetitivos tal como estereotipias e comportamentos autoestimulantes. A dimensão do déficit social envolve déficits nas interações sociais recíprocas, falta de contato visual, capacidade diminuída de manter uma conversa, e habilidades de interação diária comprometidas. Os déficits cognitivos podem incluir anormalidades de linguagem. O autismo é um distúrbio neurológico incapacitante que afeta milhares de americanos e abrange uma série de subtipos, com várias causas putativas e poucos tratamentos melhoradores documentados. Os transtornos do espectro autista podem estar presentes no nascimento ou podem ter início mais tarde, por exemplo, aos dois ou três anos. Não existem marcadores biológicos definidos para o autismo. O diagnóstico do transtorno é feito levando-se em consideração o grau de compatibilidade da criança com a síndrome comportamental, que se caracteriza por habilidades comunicativas deficientes, peculiaridades nas capacidades sociais e cognitivas, e padrões de comportamento inadequados. A disfunção na comunicação neuronal é considerada uma das causas subjacentes do autismo (Myrrhe van Spronsen e Casper C. Hoogenraad, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010, 10, 207 a 214). Estudos recentes mostraram que há um déficit de GABAA α5 no transtorno do espectro autista (ASD) e suportam investigações adicionais do sistema GABA neste transtorno (Mendez MA, e outros Neuropharmacology. 2013, 68: 195 a 201).

[01547] A invenção também fornece métodos e composições para o tratamento do autismo usando um modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5, tal como um selecionado a partir dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros ou combinações dos mesmos, como aqui descrito. Em certas modalidades, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão do autismo. Em certas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados ao autismo. Em certas modalidades, o sintoma a ser tratado é comprometimento cognitivo ou déficit cognitivo. Por exemplo, os métodos e as composições da descrição podem ser usados para melhorar os déficits motores / cognitivos sintomáticos do autismo. Em algumas modalidades da invenção, é fornecido um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo com autismo, o método compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos.

[01548] O modelo de rato com ácido valproico (VPA) de autismo usando técnicas eletrofisiológicas in vitro, estabelecido por Rodier e outros (Rodier, PM e outros Reprod. Toxicol. 1997, 11, 417 a 422) é um dos modelos animais de autismo baseados em insultos mais exaustivamente estabelecidos e é baseado na observação de que mulheres grávidas tratadas com VPA na década de 1960, durante uma janela de tempo circunscrita de embriogênese, tinham um risco muito maior de fornecer à luz uma criança autista do que a população normal. A prole de ratas prenhas expostas ao VPA apresenta vários sintomas anatômicos e comportamentais típicos de autismo, tal como diminuição do número de neurônios de Purkinje cerebelares, interação social comprometida, comportamentos repetitivos, bem como outros sintomas de autismo, incluindo processamento aprimorado da memória do medo. Ver, Rinaldi T. e outros Frontiers in Neural Circuits, 2008, 2, 1 a 7. Outro modelo de camundongo, camundongos BTBR T+tf/J (BTBR), um modelo estabelecido com fenótipos comportamentais robustos relevantes para os três sintomas comportamentais diagnósticos do autismo – interações sociais incomuns, comunicação comprometida e comportamentos repetitivos – foi usado para testar a eficácia de um modulador alostérico negativo seletivo do receptor mGluR5, GRN-529. Ver, por exemplo, Silverman J. L. e outros Sci Transl. Med. 2012, 4, 131. A eficácia dos métodos e das composições desta invenção no tratamento do autismo, ou déficits cognitivos associados ao autismo, pode ser avaliada no modelo de rato de autismo tratado com VPA ou no modelo de camundongo BTBR T+tf/J (BTBR), bem como em indivíduos humanos com autismo, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, conforme discutido aqui.

[01549] Retardo Mental

[01550] O retardo mental é um distúrbio generalizado caracterizado por função cognitiva significativamente comprometida e déficits em comportamentos adaptativos. O retardo mental é geralmente definido como um escore de quociente de inteligência (QI) inferior a 70. As causas inatas estão entre as muitas causas subjacentes para o retardo mental. A disfunção na comunicação neuronal também é considerada uma das causas subjacentes do retardo mental (Myrrhe van Spronsen e Casper C. Hoogenraad, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010, 10, 207 a 214).

[01551] Em alguns casos, o retardo mental inclui, mas não está limitado à síndrome de Down, síndrome velocariofacial, síndrome de alcoolismo fetal, síndrome do X frágil, síndrome de Klinefelter, neurofibromatose, hipotireoidismo congênito, síndrome de Williams, fenilcetonúria (PKU), Síndrome de Smith-Lemli-Opitz, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Phelan-McDermid, síndrome de Mowat-Wilson, ciliopatia, síndrome de Lowe e retardo mental ligado ao X tipo siderium. A síndrome de Down é um distúrbio que inclui uma combinação de defeitos congênitos, incluindo algum grau de retardo mental, traços faciais característicos e, frequentemente, defeitos cardíacos, aumento de infecções, problemas de visão e audição e outros problemas de saúde. A síndrome do X frágil é uma forma prevalente de retardo mental hereditário, ocorrendo com uma frequência de 1 em 4.000 homens e 1 em 8.000 mulheres. A síndrome também é caracterizada por atraso no desenvolvimento, hiperatividade, transtorno de déficit de atenção e comportamento semelhante ao autista. Não existe um tratamento eficaz para a síndrome do X frágil.

[01552] A presente invenção considera o tratamento de retardo mental leve, retardo mental moderado, retardo mental severo, retardo mental profundo e severidade de retardo mental não especificada. Esse retardo mental pode estar, mas não é obrigatório, associado a alterações cromossômicas (por exemplo, síndrome de Down devido à trissomia do cromossomo 21), hereditariedade, gravidez e problemas perinatais, e outros transtornos mentais severos. Esta invenção fornece métodos e composições para o tratamento do retardo mental usando um modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5, tal como um selecionado a partir dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros ou combinações dos mesmos como aqui descrito. Em certas modalidades, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão do retardo mental. Em certas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados ao retardo mental. Em certas modalidades, o sintoma a ser tratado é déficit / comprometimento cognitivo. Por exemplo, os métodos e as composições da descrição podem ser usados para melhorar os comprometimentos motores / cognitivos sintomáticos de retardo mental. Em algumas modalidades da invenção, é fornecido um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo com retardo mental, o método compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos.

[01553] Vários modelos animais foram desenvolvidos para retardo mental. Por exemplo, um modelo de rato nocaute foi desenvolvido para a síndrome do X Frágil. A síndrome do X frágil é uma forma comum de retardo mental causado pela ausência da proteína FMR1, FMRP. Dois homólogos de FMRP foram identificados, FXR1P e FXR2P. FXR2P mostra alta expressão no cérebro e testículos, como FMRP. Ambos os camundongos nocaute Fxr2 e Fmr1 e camundongos nocaute duplo Fmr1 / Fxr2 são considerados modelos úteis para o retardo mental, como a síndrome do X Frágil. Ver Bontekoe C. J. M. e outros, Murmurar. Mol. Genet. 2002, 11 (5): 487 a 498. A eficácia dos métodos e das composições desta invenção no tratamento de retardo mental ou déficit / comprometimento cognitivo associado ao retardo mental pode ser avaliada nestes modelos de camundongos e em outros modelos animais desenvolvidos para retardo mental, bem como em indivíduos humanos com retardo mental, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, conforme discutido neste documento.

[01554] Comportamento Compulsivo (Transtorno Obsessivo-Compulsivo)

[01555] O transtorno obsessivo-compulsivo (“TOC”) é uma condição mental que é mais comumente caracterizada por pensamentos indesejados repetitivos e intrusivos (obsessões), resultando em comportamentos compulsivos e atos mentais que um indivíduo se sente impulsionado a realizar (compulsão). Dados epidemiológicos atuais indicam que o TOC é o quarto transtorno mental mais comum nos Estados Unidos. Alguns estudos sugerem que a prevalência de TOC está entre um e três por cento, embora a prevalência de TOC reconhecido clinicamente seja muito menor, sugerindo que muitos indivíduos com o transtorno podem não ser diagnosticados. Pacientes com TOC são frequentemente diagnosticados por um psicólogo, psiquiatra ou psicanalista de acordo com os critérios diagnósticos do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, revisão de texto 4ª edição (DSM-IV-TR) (2000) que incluem características de obsessões e compulsões. As características da obsessão incluem: (1) pensamentos, impulsos ou imagens recorrentes e persistentes que são experimentados como intrusivos e que causam ansiedade ou angústia acentuada; (2) os pensamentos, impulsos ou imagens não são simplesmente preocupações excessivas com problemas da vida real; e (3) a pessoa tenta ignorar ou suprimir tais pensamentos, impulsos ou imagens, ou neutralizá-los com algum outro pensamento ou ação. A pessoa reconhece que os pensamentos, impulsos ou imagens obsessivas são produtos de sua própria mente e não se baseiam na realidade. As características da compulsão incluem: (1) comportamentos repetitivos ou atos mentais que a pessoa se sente impelida a realizar em resposta a uma obsessão ou de acordo com regras que devem ser aplicadas rigidamente; (2) os comportamentos ou atos mentais visam prevenir ou reduzir o sofrimento ou prevenir algum evento ou situação temida; no entanto, esses comportamentos ou atos mentais não estão realmente relacionados ao problema, ou são excessivos.

[01556] Os indivíduos com TOC geralmente realizam tarefas (ou compulsão) para buscar alívio da ansiedade relacionada à obsessão. Comportamentos repetitivos, tais como lavar as mãos, contar, verificar ou limpar, costumam ser realizados com a esperança de evitar pensamentos obsessivos ou de fazê-los desaparecer. Realizar esses “rituais”, entretanto, fornece apenas um alívio temporário. As pessoas com TOC também podem ser diagnosticadas com um espectro de outros transtornos mentais, tal como transtorno de ansiedade generalizada, anorexia nervosa, ataques de pânico, ou esquizofrenia.

[01557] A disfunção na comunicação neuronal é considerada uma das causas subjacentes do transtorno de obsessão (Myrrhe van Spronsen e Casper C. Hoogenraad, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010, 10, 207 a 214). Estudos sugerem que o TOC pode estar relacionado a níveis anormais de um neurotransmissor chamado serotonina. O tratamento de primeira linha do TOC consiste de terapia comportamental, terapia cognitiva e medicamentos. Os medicamentos para o tratamento incluem inibidores da recaptação de serotonina (SRIs), tal como paroxetina (Seroxat™, Paxil®, Xetanor™, ParoMerck™, Rexetin™), sertralina (Zoloft®, Stimuloton™), fluoxetina (Prozac®, Bioxetina™), escitalopram (Lexapro®) e fluvoxamina (Luvox®), bem como os antidepressivos tricíclicos, em particular a clomipramina (Anafranil®). As benzodiazepinas também são usadas no tratamento. No entanto, cerca de 40 a 60% dos pacientes não respondem adequadamente à terapia com SRI e uma proporção ainda maior de pacientes não consegue apresentar remissão completa de seus sintomas.

[01558] A invenção fornece métodos e composições para o tratamento de TOC usando um agonista do receptor GABAA contendo α5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5), tal como um selecionado a partir dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros ou combinações dos mesmos, conforme descrito neste documento. Em certas modalidades, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão do TOC. Em certas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar da progressão de um ou mais sintomas associados ao TOC. Em certas modalidades, o sintoma a ser tratado é comprometimento cognitivo ou déficit cognitivo. Por exemplo, os métodos e as composições da descrição podem ser usados para tratar os déficits cognitivos no TOC e / ou para melhorar a função cognitiva em pacientes com TOC. Em algumas modalidades da invenção, é fornecido um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo com TOC, o método compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos.

[01559] Um modelo de rato sensibilizado com quinpirol foi desenvolvido para TOC. O comportamento de verificação compulsiva dos ratos sensibilizados com quinpirol está sujeito à interrupção, que é um atributo característico das compulsões do TOC. Além disso, um modelo de roedor de polidipsia induzida por esquema (SIP) de transtorno obsessivo-compulsivo foi usado para avaliar os efeitos do novo agonista do receptor 5-HT2C WAY-163909. Ver, por exemplo, Rosenzweig-Lipson S. e outros

Psychopharmacology (Berl) 2007, 192, 159-70. A eficácia dos métodos e das composições desta invenção no tratamento de TOC, ou comprometimento cognitivo ou déficits cognitivos associados ao TOC, pode ser avaliada nos modelos animais acima e outros modelos animais desenvolvidos para TOC, bem como indivíduos humanos com TOC, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, como aqui discutido.

[01560] Dependência de Substâncias

[01561] A dependência de substâncias (por exemplo, dependência de drogas, dependência de álcool) é um transtorno mental. A dependência de substâncias não é desencadeada instantaneamente após a exposição à substância de abuso. Em vez disso, ela envolve adaptações neurais múltiplas e complexas que se desenvolvem com diferentes cursos de tempo, variando de horas a dias a meses (Kauer J. A. Nat. Rev. Neurosci. 2007, 8, 844 a 858). O caminho para a dependência de substâncias geralmente começa com o uso voluntário de uma ou mais substâncias controladas, tal como narcóticos, barbitúricos, metanfetaminas, álcool, nicotina e qualquer uma de uma variedade de outras substâncias controladas. Com o tempo, com o uso prolongado da(s) substância(s) controlada(s), a capacidade voluntária de se abster da(s) substância(s) controlada(s) fica comprometida devido aos efeitos do uso prolongado na função cerebral e, portanto, no comportamento. Como tal, a dependência de substâncias geralmente é caracterizada por desejo compulsivo, busca e uso de substâncias que persistem mesmo em face de consequências negativas. Os desejos podem representar mudanças na neurobiologia subjacente do paciente, que provavelmente devem ser abordadas de forma significativa para que a recuperação seja obtida. A dependência de substâncias também é caracterizada, em muitos casos, por sintomas de abstinência, que para algumas substâncias são fatais (por exemplo, álcool, barbitúricos) e em outras podem resultar em morbidade substancial (que pode incluir náusea, vômito, febre, tontura e suor abundante),

angústia e diminuição da capacidade de obter recuperação. Por exemplo, o alcoolismo, também conhecido como dependência de álcool, é uma dessas dependências de substâncias. O alcoolismo é caracterizado principalmente por quatro sintomas, que incluem desejos, perda de controle, dependência física e tolerância. Esses sintomas também podem caracterizar a dependência de outras substâncias controladas. O desejo por álcool, assim como por outras substâncias controladas, geralmente é tão forte quanto a necessidade de comida ou água. Assim, um alcoólatra pode continuar a beber, apesar das graves implicações familiares, de saúde e / ou legais.

[01562] Trabalhos recentes que exploram os efeitos do abuso de álcool, estimulantes centrais e opiáceos no sistema nervoso central (SNC) demonstraram uma variedade de efeitos adversos relacionados à saúde mental, incluindo deficiências cognitivas induzidas por substâncias. Ver Nyberg F. Cognitive Impairments in Drug Addicts, Capítulo 9. Em vários laboratórios e clínicas, danos substanciais na função cerebral são vistos como resultado dessas drogas. Dentre os efeitos nocivos do abuso de drogas no cérebro estão aqueles que contribuem para a obsolescência acelerada. Uma observação que recebeu atenção especial nos últimos anos é que usuários crônicos de drogas apresentam comprometimento pronunciado nas áreas do cérebro associadas às funções executivas e de memória. Uma notável neuroadaptação causada por drogas viciantes, tal como álcool, estimulantes centrais e opiáceos, envolve a diminuição da neurogênese na zona subgranular (SGZ) do hipocampo. De fato, foi proposto que a diminuição da neurogênese adulta no SGZ poderia modificar a função hipocampal de tal forma que contribui para a recidiva e a manutenção do comportamento viciante. Também levanta a possibilidade de que a neurogênese diminuída pode contribuir para déficits cognitivos provocados por essas drogas abusivas.

[01563] A invenção fornece métodos e composições para o tratamento da dependência de substâncias usando um modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5, tal como um selecionado a partir dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros ou combinações dos mesmos, como aqui descrito. Em certas modalidades, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão da dependência de substâncias. Em certas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados à dependência de substâncias. Em certas modalidades, o sintoma a ser tratado é o comprometimento cognitivo. Por exemplo, os métodos e as composições da descrição podem ser usados para tratar o comprometimento cognitivo e / ou para melhorar a função cognitiva em pacientes com dependência de substâncias. Em algumas modalidades da invenção, é fornecido um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo com dependência de substâncias, o método compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos.

[01564] Vários modelos animais foram desenvolvidos para estudar a dependência de substâncias. Por exemplo, um modelo de rato com preferência pelo álcool (msP) Marchigian Sardinian, selecionado geneticamente, foi desenvolvido para estudar a neurobiologia do alcoolismo. Ver, Ciccocioppo R. e outros Substance addiction Biology 2006, 11, 339 a 355. A eficácia dos métodos e das composições desta invenção no tratamento da dependência de substâncias, ou de comprometimento cognitivo associado à dependência de substâncias, também pode ser avaliada em modelos animais de dependência de substâncias, bem como em indivíduos humanos com dependência de substâncias, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, como aqui discutido.

[01565] Cânceres Cerebrais

[01566] O câncer cerebral é o crescimento de células anormais nos tecidos do cérebro geralmente relacionado ao crescimento de tumores cerebrais malignos. Os tumores cerebrais crescem e pressionam as áreas próximas do cérebro, o que pode impedir essa parte do cérebro de funcionar como deveria. O câncer cerebral raramente se espalha para outros tecidos fora do cérebro. O grau do tumor, com base na aparência anormal das células cancerosas sob um microscópio, pode ser usado para dizer a diferença entre tumores de crescimento lento e rápido. Os tumores cerebrais são classificados de acordo com o tipo de célula da qual o tumor parece se originar. Astrocitomas difusos e fibrilares são o tipo mais comum de tumor cerebral primário em adultos. Esses tumores são divididos histopatologicamente em três graus de malignidade: astrocitoma de grau II da Organização Mundial da Saúde (OMS), astrocitoma anaplásico de grau III da OMS e glioblastoma multiforme de grau IV da OMS (GBM). Os astocitomas de grau II da OMS são os mais indolentes do espectro do astrocitoma difuso. Os astrocitomas exibem uma tendência notável de se infiltrar no cérebro circundante, confundindo as tentativas terapêuticas de controle local. Essas habilidades invasivas são frequentemente aparentes em tumores de baixo grau e também em tumores de alto grau.

[01567] O glioblastoma multiforme é o estágio mais maligno de astrocitoma, com tempos de sobrevida de menos de 2 anos para a maioria dos pacientes. Histologicamente, esses tumores são caracterizados por densa celularidade, altos índices de proliferação, proliferação endotelial e necrose focal. A natureza altamente proliferativa dessas lesões provavelmente resulta de múltiplos efeitos mitogênicos. Uma das marcas do GBM é a proliferação endotelial. Uma série de fatores de crescimento angiogênicos e seus receptores são encontrados em GBMs.

[01568] Existem subconjuntos biológicos de astrocitomas, que podem refletir a heterogeneidade clínica observada nesses tumores. Esses subconjuntos incluem gliomas do tronco cerebral, que são uma forma de astrocitoma fibrilar difuso pediátrico que geralmente segue um curso maligno. GBMs de tronco cerebral compartilham características genéticas com aqueles GBMs adultos que afetam pacientes mais jovens. O xantoastrocitoma pleomórfico (PXA) é um tumor astrocítico superficial de baixo grau que afeta predominantemente adultos jovens. Embora esses tumores tenham uma aparência histológica bizarra, eles são tipicamente tumores de crescimento lento que podem ser passíveis de cura cirúrgica. Alguns PXAs, entretanto, podem recorrer como GBM. O astrocitoma pilocítico é o tumor astrocítico mais comum da infância e difere clínica e histopatologicamente do astrocitoma fibrilar difuso que afeta os adultos. Os astrocitomas pilocíticos não apresentam as mesmas alterações genômicas que os astrocitomas fibrilares difusos. Os astrocitomas subependimários de células gigantes (SEGA) são tumores astrocíticos periventriculares de baixo grau, geralmente associados à esclerose tuberosa (ET), e são histologicamente idênticos às chamadas “calhas de vela” que revestem os ventrículos de pacientes com ET. Semelhante a outras lesões tumorais na ET, estas têm crescimento lento e podem ser mais similares a hamartomas do que neoplasias verdadeiras. O astrocitoma cerebral desmoplásico da infância (DCAI) e ganglioglioma infantil desmoplásico (DIGG) são astrocitomas benignos grandes, superficiais, geralmente císticos, que afetam crianças no primeiro ou segundo ano de vida.

[01569] Os oligodendrogliomas e oligoastrocitomas (gliomas mistos) são tumores cerebrais geralmente difusos, que são clínica e biologicamente mais intimamente relacionados aos astrocitomas fibrilares difusos. Os tumores, entretanto, são muito menos comuns do que os astrocitomas e geralmente têm prognósticos melhores do que os astrocitomas difusos. Os oligodendrogliomas e oligoastrocitomas podem progredir, tanto para oligodendroglioma anaplásico de grau III da OMS ou oligoastrocitoma anaplásico, ou para GBM de grau IV da OMS. Assim, as alterações genéticas que levam aos tumores oligodendrogliais constituem mais uma via para o GBM.

[01570] Os ependimomas são um grupo clinicamente diverso de gliomas que variam de tumores intraventriculares agressivos em crianças a tumores benignos da medula espinhal em adultos. As transições de ependimoma para GBM são raras. Os tumores do plexo coroide também são um grupo variado de tumores que ocorrem preferencialmente no sistema ventricular, variando de tumores intraventriculares supratentoriais agressivos de crianças a tumores benignos do ângulo cerebelopontino de adultos. Tumores do plexo coroide foram relatados ocasionalmente em pacientes com síndrome de Li-Fraumeni e doença de von Hippel-Lindau (VHL).

[01571] Meduloblastomas são tumores primitivos altamente malignos que surgem na fossa posterior, principalmente em crianças. O meduloblastoma é o tumor cerebral maligno mais comum na infância. O subtipo de meduloblastoma mais letal exibe uma alta expressão do gene do receptor GABAA subunidade α5 e amplificação de MYC. Ver, por exemplo, J Biomed Nanotechnol. Junho de 2016; 12 (6): 1297-302.

[01572] Os meningiomas são tumores intracranianos comuns que surgem nas meninges e comprimem o cérebro subjacente. Os meningiomas são geralmente benignos, mas alguns meningiomas “atípicos” podem recidivar localmente e alguns meningiomas são francamente malignos e podem invadir o cérebro ou metastatizar. Os meningiomas atípicos e malignos não são tão comuns quanto os meningiomas benignos. Schwannomas são tumores benignos que surgem nos nervos periféricos. Os schwannomas podem surgir em nervos cranianos, particularmente na porção vestibular do oitavo nervo craniano (schwannomas vestibulares, neuromas acústicos), onde se apresentam como massas do ângulo cerebelopontino. Os hemangioblastomas são tumores de origem incerta que são compostos por células endoteliais, pericitos e as chamadas células do estroma. Esses tumores benignos ocorrem com mais frequência no cerebelo e na medula espinhal de adultos jovens. Hemangioblastomas múltiplos são característicos da doença de von Hippel-Lindau (VHL). Os hemangiopericitomas (HPCs) são tumores durais que podem apresentar comportamento agressivo localmente e metastatizar. A histogênese do hemangiopericitoma de base dural (HPC) é muito debatida, com alguns autores classificando-o como uma entidade distinta e outros classificando-o como um subtipo de meningioma.

[01573] A invenção fornece métodos e composições para o tratamento de cânceres cerebrais (por exemplo, tumores cerebrais como aqui descritos) usando um modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5, tal como um selecionado a partir dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos polimorfos, isômeros ou combinações dos mesmos, conforme descrito neste documento. Em certas modalidades, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão dos cânceres cerebrais. Em certas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados a cânceres cerebrais. Em certas modalidades, o sintoma a ser tratado é o comprometimento cognitivo. Por exemplo, os métodos e as composições da descrição podem ser usados para tratar o comprometimento cognitivo e / ou para melhorar a função cognitiva em pacientes com câncer cerebral. Em algumas modalidades da invenção, é fornecido um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo com câncer cerebral, o método compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o tumor cerebral é meduloblastoma.

[01574] Critérios no Domínio da Pesquisa (RDoC)

[01575] A invenção fornece ainda métodos e composições para o tratamento de comprometimento em distúrbios neurológicos e condições neuropsiquiátricas usando um modulador alostérico positivo de GABAA R contendo α5 ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, como aqui descrito. Em certas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados a tal comprometimento. Em outro aspecto da invenção, são fornecidos métodos e composições para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo em necessidade de tratamento, usando um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos.

[01576] Espera-se que os Critérios no Domínio da Pesquisa (RDoC) aumentem os critérios clínicos, tais como DSM e ICD, para o diagnóstico de doenças e distúrbios que afetam o sistema nervoso (ver, por exemplo, Am. J. Psychiatry 167: 7 (2010)). O RDoC se destina a fornecer classificação com base em descobertas em genômica e neurociência, bem como observação clínica. A alta expressão de receptores GABAA contendo α5 em circuitos neurais específicos no sistema nervoso poderia ser alvos terapêuticos para disfunção do circuito neural identificada sob RDoC.

[01577] Ensaios para ligação de GABAA subunidade α5 e atividade do modulador alostérico positivo do receptor

[01578] A afinidade dos compostos de teste com um receptor GABAA compreendendo a subunidade GABAA α5 pode ser determinada usando ensaios de ligação ao receptor que são conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Patente U.S.

7.642.267 e Patente U.S. 6.743.789, que são aqui incorporadas por referência.

[01579] A atividade dos compostos de teste como um modulador alostérico positivo de GABAA R contendo α5 pode ser testada por métodos eletrofisiológicos conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Patente U.S. 7.642.267 e Guidotti e outros, Psychopharmacology 180: 191 a 205, 2005. A atividade do modulador alostérico positivo pode ser testada, por exemplo, por ensaio de condutância de íon cloreto induzida por GABA de receptores GABAA compreendendo a subunidade GABAA α5.

As células que expressam tais receptores podem ser expostas a uma quantidade eficaz de um composto da invenção. Essas células podem ser colocadas em contato in vivo com compostos da invenção através do contato com um fluido corporal contendo o composto, por exemplo, através do contato com líquido cefalorraquidiano. Testes in vitro podem ser feitos colocando-se em contato as células com um composto da invenção na presença de GABA. O aumento da condutância de cloreto induzida por GABA em células que expressam receptores GABAA compreendendo a subunidade GABAA α5 na presença do composto de teste indicaria atividade de modulador alostérico positivo do dito composto. Tais alterações na condutância podem ser detectadas, por exemplo, usando um ensaio de tensão-clamp realizado em oócitos Xenopus injetados com mRNA da subunidade do receptor GABAA (incluindo RNA da subunidade GABAA α5), células HEK 293 transfectadas com plasmídeos codificando as subunidades do receptor GABAA, ou in vivo, ex vivo, ou neurônios em cultura.

[01580] Será entendido por aqueles versados na técnica que os métodos descritos neste documento podem ser adaptados e modificados conforme apropriado à aplicação sendo abordada e que os métodos descritos neste documento podem ser empregues em outras aplicações adequadas, e que tais outras adições e modificações não abandonarão o escopo deste documento.

[01581] Esta invenção será melhor compreendida a partir dos Exemplos que se seguem. No entanto, um versado na técnica apreciará prontamente que os métodos e resultados específicos discutidos são meramente ilustrativos da invenção, conforme descrito mais detalhadamente nas modalidades a seguir.

[01582] Exemplo 1: Síntese do Composto 1

[01583] Esquema 11 pTsOH.H2O p-xileno 1,2,4-triazol Composto 1 Composto 2 Composto 3 Composto 110 Composto 167

[01584] A uma mistura agitada de 5-metoxi-2-nitroanilina (5g, 29,7 mmol) em HCl (conc. 39 mL) a 0° C foi adicionada por gotejamento uma solução de NaNO2 (2,05 g, 29,7 mmol) em H2O (19 mL). A temperatura interna foi mantida abaixo de 10° C. Após a adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. O sal diazônio foi coletado por filtração, e usado na etapa seguinte. Ao sal diazônio em um prato de cristalização sob agitação rápida em temperatura ambiente foi adicionada por gotejamento uma solução de NaN3 (1,93 g, 29,6 mmol) em H2O (7 mL). Após a evolução do gás parar (3 h), ele foi filtrado. O sólido coletado foi recristalizado a partir de MeOH para fornecer 4,342 g (rendimento 75% para 2 etapas) do produto 13 como um sólido amarelo. A uma mistura da fenilazida 13 (1,94 g, 10 mmol) e dietil 1,3- acetona-dicarboxilato (2,20 mL, 12 mmol) em EtOH (40 mL) em temperatura ambiente foi adicionado Et3N (1,67 mL, 12 mmol). Após a mistura ter sido agitada em temperatura ambiente durante 60 h, a suspensão inicial transformou-se em uma solução amarela clara. A solução foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep 24 g, EtOAc de 10% a 40% em hexanos) para fornecer 2,905 g de triazol 14 como um sólido amarelo. MS: [M + 1] =

379.

[01585] O triazol 14 acima (2,95 g, 7,66 mmol) em EtOH (50 mL) com Pd/C (10% em peso, 407 mg, 0,38 mmol) foi agitado sob H2 (balão) durante 24 h. Foi filtrado por Celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia (coluna RediSep 24 g de gel de sílica, 10% a 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer 2,453 g de anilina 15 como um sólido branco. (Rendimento de 70% para duas etapas.) MS: [M + 1] = 349.

[01586] O Composto 15 (2,45 g, 7,03 mmol) e quantidade catalítica de p- TsOH • H2O (24 mg) em p-xileno (30 mL) foram aquecidos em um banho de óleo de 140° C durante a noite. A mistura foi resfriada e filtrada. O sólido foi lavado com EtOAc frio. Após a secagem, forneceu 1,88 g (rendimento de 88%) da lactama 16. MS: [M + 1] = 303.

[01587] A uma suspensão do éster de lactama 16 (837 mg, 2,77 mmol) em THF (20 mL) em temperatura ambiente foi adicionado LiBH4 (2 M em THF, 1,39 mL, 2,78 mmol). Após a mistura ter sido agitada em temperatura ambiente durante 60 h, mais LiBH4 (2 M em THF, 0,28 mL, 0,56 mmol) foi adicionado e foi agitado em temperatura ambiente durante mais 24 h. Uma mistura de EtOAc / EtOH (10 mL / 10 mL) foi adicionada à reação e ela foi concentrada em vácuo. O resíduo foi retomado em EtOAc / CH2Cl2 / MeOH e foi adicionado gel de sílica solta. Após a evaporação dos solventes voláteis, o sólido foi carregado em uma coluna de gel de sílica RediSep de 24 g. A cromatografia (solvente A: EtOAc, solvente B: 10:1 v / v CH2Cl2 / MeOH; gradiente de eluente: A para B) forneceu 540 mg (75% de rendimento) do álcool 17 como um sólido branco. MS: [M + 1] = 261.

[01588] A uma solução do álcool 17 (105,4 mg, 0,40 mmol) e CBr4 (336 mg, 1,01 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionada lentamente uma solução de PPh3 (255 mg, 0,97 mmol) em DMF (1 mL) ao longo de 20 min. Após a adição, TLC mostrou que a reação foi concluída. Água foi adicionada para resfriar rapidamente a reação e a mistura foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram lavados sequencialmente com H2O, salmoura e secos sobre Na2SO4. A filtração e a concentração forneceram o produto bruto. A cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep 12 g, CH2Cl2 a 30% de EtOAc em CH2Cl2) forneceu 439,2 mg de uma mistura do brometo 18 ([M + 1] = 324) e Ph3PO. A mistura acima (439 mg) em EtOAc / EtOH (8 mL / 8 mL) com Pd/C (10% em peso, 200 mg, 0,19 mmol) foi agitada sob H2 (balão) durante 2 h, depois foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep 12 g, solvente A: 1:1 v / v CH2Cl2 / hexanos, solvente B: EtOAc; eluente gradiente: A para B) para fornecer 99 mg (~ 80% de rendimento para 2 etapas) do produto 19 como um sólido branco. MS: [M + 1] = 245.

[01589] Em um frasco separado, 1,2,3-triazol (55,3 mg, 0,80 mmol) em CH3CN (1 mL) a 0° C foi tratado com i-Pr2NEt (146 µL, 0,84 mmol), seguido por POCl3 (23 µL, 0,25 mmol). A solução foi agitada a 0° C durante 2 h. A lactama 19 foi adicionada em um lote e a suspensão resultante foi aquecida em um banho de óleo a 80° C por 20 h. Água foi adicionada para resfriar rapidamente a reação. Foi extraído três vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre Na2SO4. A filtração e a concentração forneceram 48,8 mg do produto bruto 20, que foi usado diretamente na etapa seguinte. Uma solução de KO-t-Bu (37,2 mg, 0,33 mmol) em DMF (0,5 mL) foi resfriada a -50° C. Etil isocianoacetato (40 µL, 0,36 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada a -50° C durante 1 h. O produto bruto acima 20 em DMF (1 mL) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi deixada aquecer até 10° C e agitada a 10° C durante 1 h. Solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada e foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram lavados sequencialmente com água, salmoura e secos sobre Na2SO4. A filtração e a concentração forneceram o produto bruto.

[01590] Cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep 12 g, solvente A: 1:1 v / v CH2Cl2 / hexanos, solvente B: EtOAc; eluente gradiente: 20% a 80% B em A) para fornecer 15 mg (21% rendimento para 2 etapas) do Composto 1 (Exemplo 1) como um sólido esbranquiçado. MS: [M + 1] = 340. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : 7,74 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 3,0, 8,5 Hz), 4,44 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,95 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

[01591] Exemplo 2: Síntese do Composto 2:

[01592] O composto do Exemplo 2 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 1, usando 5-fluoro-2-nitro-anilina como o material de partida para fornecer o Composto 2 como um sólido castanho claro: MS: [M + 1] =

328. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : 7,90 (br dd, 1H, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,62 (br dd, 1H, J = 5,0, 9,0 Hz), 7,35 (m, 1H), 4,45 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,45 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

[01593] Exemplo 3: Síntese do Composto 3:

[01594] O Composto do Exemplo 3 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 1, usando 2-nitro-anilina como o material de partida para fornecer o Composto 3 como um sólido amarelo claro: MS: [M + 1] = 310; 1H- NMR (500 MHz, CDCl3) : 8,161 (br d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,66 (m, 3H), 4,45 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,45 (s, 3H), 1,46 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

[01595] Exemplo 4: Síntese do Composto 110

N O N N N F N N N

[01596] A acetamida oxima foi azeotropada três vezes em tolueno antes do uso. A uma suspensão de acetamida oxima (30 mg, 0,4 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado NaH a 60% em dispersão de óleo (16 mg, 0,4 mmol). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. O composto de éster 2 (65 mg, 0,2 mmol) foi adicionado. O frasco contendo o éster foi enxaguado com THF (1 mL) que foi adicionado à mistura reacional. A suspensão castanha resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. depois aquecida a 70° C durante 2h e 30 min. A suspensão foi resfriada rapidamente com MeOH. O solvente foi evaporado e o óleo bruto foi purificado por cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep 4 g, eluída com 70% de EtOAc em hexanos) para fornecer 28 mg (41% de rendimento) de produto. MS: [M + 1] = 338. 1H-NMR (CDCl3)  7,92 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,90 (1H, s), 7,67 (1H, dd, J = 4,5, 9,5 Hz), 7,38 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,46 (3H, s).

[01597] Exemplo 5: Síntese do Composto 167

N O N

N N H3CO N

N N

[01598] O composto foi preparado analogamente a partir do Composto 1 para fornecer o Composto 167: MS: [M + 1] = 350. 1H-NMR (CDCl3)  7,87 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 3 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,5, 9 Hz), 3,96 (3H, s), 2,5 (3H, s), 2,45 (3H, s).

[01599] Esquema 12.

1,2,4-triazol R1 = OMe, R2 = H: Composto 4 Composto 109 R1 = H, R2 = H: Composto 5 R1 = F, R2 = H: Composto 6 R1 = F, R2 = 4-CH3: Composto 44 R1 = F, R2 = 4-Cl: Composto 45 R1 = F, R2 = 4-F: Composto 46 R1 = H, R2 = 4-Cl: Composto 47

[01600] Exemplo 6: Síntese do Composto 4:

[01601] A uma solução do composto 17 preparado como no Exemplo 1 (260 mg) em DMSO (4 mL) e CH2Cl2 (6 mL) foi adicionado Et3N (0,7 mL, 5 mmol), seguido por Py•SO3 (398 mg, 2,5 mmol). Foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi vertida em água e extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram lavados sequencialmente com H2O, salmoura e secos sobre

Na2SO4. A filtração e a concentração forneceram 198,5 mg do aldeído 21 bruto, que foi usado sem purificação adicional. A uma suspensão de aldeído 21 (198,5 mg, 0,77 mmol) em THF (10 mL) a 0° C foi adicionado por gotejamento PhMgBr (1 M em THF, 1,54 mL, 1,54 mmol). Foi agitado a 0° C durante 30 min. Solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada e foi extraída com EtOAc três vezes.

[01602] Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre Na2SO4. A filtração e a concentração forneceram 252,9 mg do álcool benzílico 22 como um sólido espumoso castanho. Ele foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. A uma solução do álcool bruto 22 acima em CH2Cl2 (8 mL) com Et3SiH (0,60 mL, 3,76 mmol) foi adicionado TFA (0,64 mL, 8,27 mmol). A solução reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. Após a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep 12 g, 20% a 80% de EtOAc em hexanos) para fornecer 34,1 mg (rendimento 12% para quatro etapas) do produto reduzido 23 como um sólido espumoso branco. MS: [M + 1] = 321.

[01603] Em um frasco separado, uma solução de 1,2,4-triazol (27 mg, 0,39 mmol) em CH3CN (0,5 mL) a 0° C foi tratada com i-Pr2NEt (72 µL, 0,41 mmol), seguido por POCl3 (11 µL, 0,12 mmol). A mistura foi agitada a 0° C durante 2 h. O material de lactama 23 (32,2 mg, 0,1 mmol, sólido) foi adicionado em um lote à mistura reacional e foi aquecido em um banho de óleo a 80° C durante 20 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e foi observado um precipitado sólido cremoso. Água (0,5 mL) foi adicionada e foi agitada em temperatura ambiente durante 5 min. O precipitado sólido foi coletado por filtração e lavado com 0,5 mL de água, seguido por secagem sob alto vácuo para fornecer 15,8 mg (rendimento 42%) do aducto 24 como um sólido fofo esbranquiçado. MS: [M + 1] = 372. Uma solução de KO-t-Bu (9,5 mg, 85 µmol) em DMF (0,5 mL) foi resfriada a -50° C. Etil isocianoacetato (10,4 µL, 95 µmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura resultante foi agitada a -50° C durante 1 h. A triazol amidina 24 (15,8 mg, 42 µmol, sólido) foi adicionada em um lote. A mistura agitada foi deixada aquecer até 10° C em 1 h e mantida a 10° C durante 1 h. Solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada e foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram lavados sequencialmente com H2O, salmoura e secos sobre Na2SO4. A filtração e a concentração forneceram o produto bruto. A cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep 4 g. Solvente A: 1:1 v / v CH2Cl2 / hexanos, solvente B: EtOAc; eluente de gradiente: A a 50% B em A) forneceu 16,8 mg (rendimento de 95%) do composto do Exemplo 6 como um sólido branco. MS: [M + 1] = 416. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : 7,74 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,30 (br d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,29 (br d, 2H, 7,5 Hz), 7,20 (m, 1H), 7,13 (dd, 1H, J = 2,5, 9,0 Hz), 4,41 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 4,17 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,43 (t, 3H, 7,5 Hz).

[01604] Exemplo 7: Síntese do Composto 5:

[01605] O composto do Exemplo 7 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 6, usando 2-nitro-anilina como o material de partida para fornecer o Composto 5 como um sólido castanho: MS: [M + 1] = 386. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : 8,16 (br d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,60-7,68 (m, 3H), 7,34 (br d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,29 (br d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,20 (m, 1H), 4,42 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,18 (s, 2H), 1,44 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

[01606] Exemplo 8: Síntese do Composto 6:

[01607] O composto do Exemplo 8 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 6, usando 5-fluoro-2-nitro-anilina como o material de partida para fornecer o composto 8 como um sólido castanho: MS: [M + 1] = 404. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : 7,90 (dd, 1H, J = 3,5, 8,5 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H, J = 5,0, 10,5 Hz), 7,28 -7,37 (m, 5H), 7,21 (m, 1H), 4,43 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,17 (s, 2H), 1,44 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

[01608] Exemplo 9: Síntese do Composto 44:

[01609] O composto do Exemplo 9 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 6, usando 5-fluoro-2-nitro-anilina como o material de partida para fornecer o composto do Exemplo 9 como um sólido acastanhado: MS: [M + 1] = 418. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : 7,89 (br d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H, J = 5,5, 10,0 Hz), 7,35 (br t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,22 (br d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,09 (br d, 2H, J = 7,5 Hz), 4,43 (q, 2H, J = 7,5 Hz) ), 4,12 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,44 (t, 3H, J = 7,5 Hz).

[01610] Exemplo 10: Síntese do Composto 45:

[01611] O composto do Exemplo 10 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 6, usando 5-fluoro-2-nitro-anilina como o material de partida para fornecer o composto do Exemplo 10 como um sólido acastanhado: MS: [M + 1] = 438. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : 7,90 (dd, 1H, J = 3,0, 8,0 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H, J = 5,0, 9,0 Hz), 7,36 (m, 1H), 7,25 (br s, 4H), 4,42 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,14 (s, 2H), 1,44 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

[01612] Exemplo 11: Síntese do Composto 46:

[01613] O composto do Exemplo 11 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 6, usando 5-fluoro-2-nitro-anilina como o material de partida para fornecer o composto do Exemplo 11 como um sólido amarelado: MS: [M + 1] = 422. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : 7,90 (dd, 1H, J = 3,0, 8,5 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H, J = 5,0, 9,0 Hz), 7,36 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 4,42 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 4,14 (s, 2H), 1,44 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

[01614] Exemplo 12: Síntese do Composto 47:

[01615] O composto do Exemplo 12 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 6, usando 2-nitro-anilina como o material de partida para fornecer o composto do Exemplo 12 como um sólido amarelado: MS: [M + 1] =

420. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : 8,16 (br d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,80 (s, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,25 (m, 4H), 4,41 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,14 (s, 2H), 1,44 (t, 3H, J = 8,0 Hz).

[01616] Exemplo 13: Síntese do Composto 109:

N O N N N F N N

N 109

[01617] A acetamida oxima (50 mg, 0,67 mmol) foi azeotropada com tolueno 3 vezes. THF (5 mL) foi adicionado, em seguida, NaH a 60% em dispersão de óleo (25 mg, 0,62 mmol). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. 2 mL desta suspensão foram adicionados ao composto de éster 6 (40 mg, 0,099 mmol) e a solução resultante foi aquecida a 70° C durante 3 h. A solução foi resfriada rapidamente com água. A solução foi extraída com EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram o produto bruto. A cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep 12 g. Eluída com 50% de EtOAc em hexanos) forneceu 6 mg (rendimento de 20%) do produto Composto 109 como um sólido amarelo. MS: [M + 1] = 414). 1H-NMR (CDCl3)  7,93 (1H, dd, J = 3, 8,5 Hz), 7,89 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J = 5,5, 9 Hz), 7,38 (1H, m), 7,23 (5H, m), 4,2 (2H, s), 2,50 (3H, s).

[01618] Exemplo 14: Síntese do Composto 7:

[01619] A uma mistura agitada de 5-metoxi-2-nitroanilina (5g, 29,7 mmol) em HCl (conc. 12,9 mL) a 0° C foi adicionada por gotejamento uma solução de NaNO2 (2,05 g, 29,7 mmol) em H2O (8 mL). A temperatura interna foi mantida abaixo de 5° C. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente em 1 h. A mistura foi resfriada até 0° C e uma solução de SnCl2 • 2H2O (20,13 g, 89,2 mmol) em HCl (conc. 13 mL) foi adicionada lentamente por gotejamento. Após a adição, foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O sólido amarelo resultante foi coletado por filtração e lavado com HCl a 6 N frio (0° C). Após secagem em forno a vácuo, forneceu 3,245 g (rendimento 50%) de sólido castanho como aril hidrazina 25. MS: [M + H2O + Na] = 224. Em um frasco separado, uma mistura de dietil 1,3- acetonadicarboxilato (2,426 g, 12 mmol) e dietoximetil acetato (1,946 g, 12 mmol) foi aquecida sob radiação de micro-ondas a 100° C durante 1 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o componente volátil residual foi removido por co-destilação com tolueno (5 mL) em vácuo para fornecer o produto de condensação 26, que foi utilizado diretamente na próxima etapa.

[01620] Esquema 13.

NO2 NO2 NaNO2 NO2 HCl (conc.) SnCl2 H2O HCl, H2O MeO NHNH2•HCl MeO NH2 MeO N2+ Cl- (~50% for 22 steps) (~50% para etapas) 25 MS (4Å) EtOH, rt

O O EtO O 100°C, 1h EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et neat, microwave EtO O puro, micro-ondas 26 EtO pTsOH•H 2O

H O NO2 NH2 N CO2Et CO2Et 29 H2, Pd/C EtOH + MeO MeO N MeO N N CO2Et CO2Et CO2Et

N N N 27 28 (24% for 33 steps) (24% para etapas)

H O H O Dibal-H N CBr4 N CH2Cl2 PPh3 H2, Pd/C 74% DMF EtOAc/EtOH MeO N MeO N (~78% for 2 etapas) (~78% para steps)

N N 30 OH 31 Br 1,2,4-triazol N H O 1) 1,2,4-triazole CO2Et N POCl3, i-Pr2NEt N CH3CN MeO N MeO N compound Composto 7 7 N 2) CN CO2Et N 32 KO-t-Bu, DMF

[01621] O produto 26 acima foi dissolvido em EtOH (30 mL). Peneiras moleculares (4 Å, 2 g) e cloridrato de hidrazina 25 (2,19 g, 10 mmol) foram adicionados. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 24 h. Foi filtrada através de Celite e o sólido foi lavado com EtOAc (10 mL x 3). O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (coluna RediSep de 40 g de gel de sílica, 10% a 40% de EtOAc em hexanos) para fornecer 2,091 g de pirrol 27 que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. MS: [M + 1] = 378.

[01622] O grupo nitro acima em 27 (2,09 g, 5,5 mmol) foi reduzido em EtOH (40 mL) com Pd/C (10% em peso, 295 mg, 0,28 mmol) sob H2 (balão) durante 18 h. A mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep 24 g, hexanos a 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer 1,127 g do produto não ciclizado 28 como um óleo pegajoso amarelo ([M + 1] = 348), mais 154 mg de produto ciclizado 29 como um sólido cinza (MS: [M + 1] = 302). A anilina não ciclizada 28 (1,127 g, 3,2 mmol) em p-xileno (20 mL) foi tratada com quantidade catalítica de p-TsOH • H2O (15 mg) em um banho de óleo a 140° C por 20 h. A mistura reacional foi resfriada, concentrada e o resíduo foi triturado com EtOAc frio (0° C). A filtração forneceu 559 mg do produto lactama 29 como um sólido amarelo. O peso total do produto lactama 29 combinado é de 713 mg (24% para 3 etapas). MS: [M + 1] = 302.

[01623] A uma suspensão do éster 29 (566 mg, 1,88 mmol) em CH2Cl2 (35 mL) a -78° C foi adicionado Dibal-H (1 M em hexano, 6,60 mL, 6,60 mmol). A suspensão foi agitada durante 10 min a -78° C. O banho frio foi removido e foi agitado durante 20 min enquanto a temperatura subia para a temperatura ambiente. Neste ponto, TLC mostrou ~ 80% de conclusão da reação. Ela foi resfriada a -78° C e mais Dibal-H (1 M em hexano, 1,0 mL, 1,0 mmol) foi adicionado. Após agitação a -78° C durante 30 min, LCMS mostrou que a reação prosseguiu até a conclusão. A reação foi resfriada rapidamente pela adição de solução aquosa de sal de Rochelle (20%) seguida por EtOAc. Foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente até se tornar uma mistura clara de duas camadas. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. A filtração e a concentração forneceram 480 mg do álcool bruto 30 como um sólido ligeiramente amarelo. MS: [M + 1] = 260.

[01624] A uma solução de álcool 30 (200 mg, 0,77 mmol) e CBr4 (640 mg, 1,93 mmol) em DMF (8 mL) foi adicionada uma solução de PPh3 (486 mg, 1,85 mmol) em DMF (2 mL) lentamente em 30 min. Após a adição, ela foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Água foi adicionada para resfriar rapidamente a reação e a mistura foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram lavados sequencialmente com H2O, salmoura e secos sobre Na2SO4. A filtração e a concentração forneceram o produto bruto. A cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep 12 g, solvente A: 1:1 v / v CH2Cl2 / hexanos, solvente B: EtOAc; eluente gradiente: 10% a 40% B em A) forneceu 221 mg de uma mistura do brometo 31 e Ph3PO.

[01625] A mistura acima em EtOAc / EtOH (8 mL / 8 mL) com Pd/C (10% em peso, 200 mg, 0,19 mmol) foi agitada sob H2 (balão) durante 1 h. Foi filtrada por Celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep 12 g, solvente A: 1:1 v / v CH2Cl2 / hexanos, solvente B: EtOAc; eluente gradiente: 10% a 40% B em A) para fornecer 146 mg de uma mistura do produto de redução 32 ([M + 1] = 244) e Ph3PO.

[01626] Em um frasco separado, 1,2,4-triazol (81 mg, 1,17 mmol) em CH3CN (1 mL) a 0° C foi tratado com i-Pr2NEt (214 µL, 1,23 mmol), seguido por POCl3 (34 µL, 0,36 mmol). A solução foi agitada a 0° C durante 2 h. A lactama 32 (~ 60% de pureza por LCMS) foi adicionada em um lote e a suspensão resultante foi aquecida em um banho de óleo a 80° C por 18 h. Água foi adicionada para resfriar rapidamente a reação. Foi extraída três vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados sequencialmente com H2O, salmoura e secos sobre Na2SO4. A filtração e a concentração forneceram 126,6 mg do produto bruto 33 como uma cola amarela, que foi usada diretamente na reação seguinte. MS: [M + 1] = 295. Uma solução de KO-t- Bu (97 mg, 0,86 mmol) em DMF (1 mL) foi resfriada a -50° C. Etil isocianoacetato (104 µL, 0,95 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada a -50° C durante 1 h. O produto bruto 33 acima em DMF (1,5 mL) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi deixada aquecer até 10° C e agitada a 10° C durante 1 h. Solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada e foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram lavados sequencialmente com água, salmoura e secos sobre Na2SO4. A filtração e a concentração forneceram o produto bruto. Cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep 12 g, solvente A: 1:1 v / v CH2Cl2 / hexanos, solvente

B: EtOAc; eluente gradiente: 10% a 40% B em A) para fornecer 22 mg de um sólido branco, que foi ainda purificado por TLC preparativa (desenvolvido com 1:1 A / B) para fornecer 12,8 mg do produto final Composto 7 (Exemplo 14) como um sólido branco. MS: [M + 1] = 339. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : 7,70 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 2,5, 9,5 Hz), 5,29 (br s, 1H), 4,44 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,55 (s l, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

[01627] Exemplo 15: Síntese do Composto 8:

[01628] Esquema 14

H O N H O H O

N N Py·SO3, Et3N PhMgBr MeO OH Et3SiH

N DMSO, CH2Cl2 THF TFA, CH2Cl2 MeO N MeO N N (59% (59%forpara 3 etapas)

CHO N N 35 3 steps) OH 34 30

N N N H O CO2Et

N N N

N 1,2,4-triazol 1,2,4-triazole CN CO2Et MeO POCl3, i-Pr2NEt KO-t-Bu N MeO N CH3CN MeO N DMF N -50°C N 69% N -50o C ato1010°C o

C 36 94% 94% 37 compound Composto 8 8

[01629] A uma solução do álcool 30 (261 mg, 1,0 mmol) que foi preparada no Exemplo 14 em DMSO (4 mL) e CH2Cl2 (6 mL) foi adicionado Et3N (0,7 mL, 5 mmol), seguido por Py•SO3 (398 mg, 2,5 mmol). Ela foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi vertida em água e extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram lavados sequencialmente com H2O, salmoura e secos sobre Na2SO4. A filtração e a concentração forneceram 226 mg do aldeído bruto 34 como um sólido amarelo. Ele foi usado na próxima etapa sem purificação. MS: [M + 1] = 258.

[01630] A uma suspensão do aldeído bruto 34 (202 mg, 0,79 mmol) em THF (10 mL) a 0° C foi adicionado por gotejamento PhMgBr (1 M em THF, 1,58 mL, 1,58 mmol). Ela foi agitada a 0° C durante 30 min. Solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada e foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre Na2SO4. A filtração e a concentração forneceram 275 mg do produto bruto 35 como um sólido espumoso amarelo, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação.

[01631] A uma solução do álcool bruto 35 acima em CH2Cl2 (10 mL) com Et3SiH (0,66 mL, 4,10 mmol) foi adicionado TFA (0,70 mL, 9,02 mmol). A solução reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Após concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep 24 g, 10% a 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer 187,8 mg (rendimento 59% para três etapas) do produto 36 como um sólido cinza. MS: [M + 1] = 320.

[01632] Em um frasco separado, uma solução de 1,2,4-triazol (127 mg, 1,83 mmol) em CH3CN (1,6 mL) a 0° C foi tratada com i-Pr2NEt (336 µL, 1,93 mmol), seguido por POCl3 (53 µL, 0,56 mmol). A mistura foi agitada a 0° C durante 2 h. Lactama 36 (150 mg, 0,47 mmol, sólido) foi adicionada em um lote à mistura reacional e foi aquecida em um banho de óleo a 80° C durante 18 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e foi observado um precipitado sólido. Água (2,1 mL) foi adicionada e foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. A filtração, lavagem do sólido com 2 mL de água, seguida de secagem sob alto vácuo, forneceu 118,8 mg (rendimento 69%) da triazol amidina 37 como um sólido fofo esbranquiçado. MS: [M + 1] = 371. Uma solução de KO-t-Bu (72 mg, 0,64 mmol) em DMF (2 mL) foi resfriada a -50° C. Etil isocianoacetato (77 µL, 0,71 µmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura resultante foi agitada a -50° C durante 1 h. A triazol amidina 37 (118,8 mg, 42 µmol, sólido) foi adicionada em lote. A mistura agitada foi deixada aquecer até 10° C em 1 h e mantida a 10° C durante 1 h. Solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada e foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram lavados sequencialmente com H2O, salmoura e secos sobre Na2SO4. Filtração, concentração, depois cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep 12 g. Solvente A: 1:1 v / v CH2Cl2 / hexanos, solvente B: EtOAc; gradiente de eluente: A a 40% B em A) forneceu 125,1 mg (rendimento 94 %) do Composto 8 como um sólido branco. MS: [M + 1] = 415. 1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : 7,72 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,44 (br d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,29 (br d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,20 (m, 3H), 7,01 (br d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,30 (br s, 1H), 4,38 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,92 (br s, 5H), 3,54 (br s, 1H), 1,41 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

[01633] Exemplo 16: Síntese do Composto 9:

[01634] Esquema 15

N N

H O H O N N N 1,2,4-triazol N

1. LiOH; H+ 1,2,4-triazole POCl 3, i-Pr2NEt X 2. BnOH, EDC, DMAP CH3CN

N X N X N N CO2Et CO2Bn CO2Bn

N N N

N N 16 39 40

N N N CO2Et CO2Et N N CO2Et CN CO2Et POBr3 N

1. H2, Pd/C KO-t-Bu, DMF X N 2. BDS X N OH X N Br CO2Bn

N N 41 N N N 43 N PhOH, DIAD, Ph3P OH PdCl2(PPh3)2 B

OH

N N CO2Et

N N CO2Et R1 N

X N O N N X N N

N RR1 ==H, 1 H,XX==OCH3: compound OCH : composto99 3 N RR11==4-F, 4-F,XX==OCH OCH : composto 10 3: 3compound 10 Composto R1 = CH3, X = F: compound 111 111 R1 = 3- OCH3, X = OCH3: composto 11 RR1 ==3-OCH 1 3, X =, OCH 2,4-di-CH 3 3: compound X = OCH 11 12 : composto 3 RR11==2,4-di-CH H, X = F:3,composto X = OCH3:107 compound 12 R1 = H, X = F: compound 107

[01635] LiOH (1,09 g, 45,5 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação do éster 16 (preparado no Exemplo 1) (2,75 g, 9,10 mmol) em THF (24 mL) e água (20 mL) em temperatura ambiente. Foi adicionado MeOH (4 mL) e a agitação continuou durante 2 h em temperatura ambiente, ponto em que LCMS indicou consumo completo do éster. Após concentração em vácuo, a mistura reacional foi acidificada a pH 3 - 4 por adição de HCl a 2N (20 mL). Após 20 min de agitação, a mistura reacional foi resfriada para 0o C, um precipitado sólido foi coletado por filtração, lavado com 3 a 4 ml de água, e seco para fornecer 1,59 g (64%) do ácido 38 correspondente como um sólido acinzentado. MS: [M + 1] = 275. Ao ácido 38 (1,59 g, 5,8 mmol) suspenso e agitado em DCM (30 mL) foi adicionado EDC (5,6 g, 29,2 mmol), álcool benzílico (2,5 g, 23,2 mmol) e DMAP (3,54 g, 29,2 mmol). Após 3 dias de agitação em temperatura ambiente, a reação foi concentrada em vácuo. Água (80 mL) foi adicionada à pasta fluida, seguida por dietil éter (40 mL), e a mistura foi agitada vigorosamente durante 40 min, ponto em que a pasta fluida se transformou em um precipitado e foi coletada por filtração por sucção. O sólido foi lavado com água e uma pequena quantidade de dietil éter e seco para fornecer 1,65 g (78%) de benzil éster

39 como um sólido branco. MS: [M + 1] = 365.

[01636] O composto 1,2,4-triazol (1,22 g, 17,7 mmol) em CH3CN (15 mL) a 0° C foi tratado com i-Pr2NEt (3,24 mL, 18,6 mmol), seguido por POCl3 (0,507 mL, 5,44 mmol). A solução foi agitada a 0° C durante 2 h. Benzil éster 39 (1,65 g, 4,53 mmol) foi adicionado em lote e a suspensão resultante foi aquecida em um banho de óleo a 80° C durante 18 h. LCMS mostrou 5 a 10% de lactama inicial restante. Em um frasco separado, 1,2,4-triazol (307 mg, total de 4,9 eq) em CH3CN (3,8 mL) foi tratado com i- Pr2NEt (0,82 mL, total de 5,1 eq) e POCl3 (0,127 mL; total de 1,5 eq) a 0o C por 2 h. A solução clara resultante foi transferida para a mistura reacional anterior. Após 2 h de aquecimento a 80º C, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, água foi adicionada lentamente para resfriar rapidamente a reação (10 min). Após resfriamento em banho de gelo, os sólidos formados foram coletados por filtração, lavados com água (5 mL) e secos para fornecer 1,61 g (86%) do produto 40 como um sólido ligeiramente amarelo. MS: [M + 1] = 416.

[01637] Uma solução de KO-t-Bu (0,739 g, 6,59 mmol) em DMF (11 mL) foi resfriada a -50° C. Etil isocianoacetato (0,810 mL, 7,00 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada a -50° C durante 1 h. O intermediário triazol 40 acima (1,61 g, 3,87 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a -50° C durante 30 min e aquecida lentamente até a temperatura ambiente ao longo de 4 a 5 h. Solução aquosa saturada de NH4Cl (10 mL) foi adicionada, seguida por EtOAc (10 mL). A mistura foi sonicada para quebrar pedaços sólidos, em seguida, agitada completamente por 30 min. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, Et2O e seco para fornecer o produto bruto como um sólido branco. O filtrado foi dividido entre água e EtOAc; a camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc duas vezes; a camada de EtOAc combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente forneceram um resíduo sólido que foi combinado com o sólido obtido acima para purificação cromatográfica, usando coluna de gel de sílica RediSep 24 g e gradiente de eluição com 0,5 a 5% de MeOH em DCM, para fornecer 1,78 g (100%) de imidazol 41 como um sólido branco. MS: [M + 1] = 460. O benzil éster 41 (1,78 g, 3,87 mmol) foi submetido à hidrogenólise (balão de hidrogênio) na presença de quantidade catalítica de Pd em carvão a 10% em uma mistura de solvente de THF (40 mL), MeOH (20 mL) e EtOAc (20 mL) durante 20 h. LCMS mostrou o desaparecimento completo do material de partida. O catalisador sólido foi removido por filtração sobre Celite e enxaguado repetidamente com ampla quantidade de MeOH a 30% em DCM até quase todos os produtos serem recuperados (monitor de TLC). O filtrado contendo o produto foi concentrado em vácuo para fornecer 1,22 g (85%) do produto ácido 42 que foi obtido como um sólido amarelado. MS: [M + 1] =

370.

[01638] Ao ácido 42 (1,22 g, 3,30 mmol) suspenso e agitado em THF (25 mL) a 0o C foi adicionado complexo de dimetilsulfeto de borano (2M THF; 19 mL, 38 mmol) por gotejamento. O banho de gelo foi removido e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Após o resfriamento em um banho de gelo, a reação foi cuidadosamente resfriada rapidamente com MeOH (20 mL) e, em seguida, agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos em vácuo. MeOH foi adicionado e removido em vácuo mais duas vezes. A purificação de ISCO (coluna RediSep 24g) usando um gradiente de 1 a 8% de MeOH em DCM forneceu 0,625 g (53%) do produto álcool 43 como um sólido branco. MS: [M + 1] =

356.

[01639] Diisopropil azodicarboxilato (48,3 mg, 0,233 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução em agitação de álcool 43 (37,5 mg, 0,106 mmol), fenol (14,9 mg, 0,158 mmol) e Ph3P (55,6 mg, 0,212 mmol) em THF anidro (0,8 mL) a 0o C. O banho de gelo foi removido e a agitação continuou em temperatura ambiente durante 16 h. LCMS mostrou o desaparecimento completo do álcool de partida. A mistura reacional foi particionada entre NaHCO3 e EtOAc. A camada orgânica foi separada e lavada com água, salmoura e seca sobre MgSO4. O produto desejado foi isolado da mistura reacional por duas TLC preparativas consecutivas (4% MeOH em DCM, e hexanos / EtOAc / MeOH = 47,5 / 47,5 / 5, v / v / v) para fornecer 5,3 mg (12%) de produto que é o Composto 9 como um sólido branco. MS: [M + 1] = 432. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : 7,77 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,31 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H, J = 3,0, 8,5 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 6,99 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 5,30 (s, 2H), 4,40 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,96 (s, 3H), 1,38 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

[01640] Exemplo 17: Síntese do Composto 10:

[01641] O composto do Exemplo 17 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 16, usando 4-fluoro-fenol na etapa final para fornecer o Composto 10 (4,9 mg) como um sólido branco: MS: [M + 1] = 450. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : 7,76 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 2,5, 8,0 Hz), 7,01 (m, 4H), 5,26 (s, 2H), 4,40 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,96 (s, 3H), 1,40 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

[01642] Exemplo 18: Síntese do Composto 11:

[01643] O composto do Exemplo 18 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 16, usando 3-metoxifenol na etapa final para fornecer o Composto 11 (6,1 mg) como um sólido branco: MS: [M + 1] = 462. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : 7,76 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,15-7,22 ( m, 2H), 6,67 (m, 2H), 6,55 (br dd, 1H, J = 2,5, 8,0 Hz), 5,28 (s, 2H), 4,39 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,39 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

[01644] Exemplo 19: Síntese do Composto 12:

[01645] O composto do Exemplo 19 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 16, usando 2,4-dimetilfenol na etapa final para fornecer o Composto 12 (3,1 mg) como um sólido branco: MS: [M + 1] = 460. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : 7,76 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 2,5, 8,5 Hz), 6,98 (m, 3H), 5,26 (s, 2H), 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,96 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,36 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

[01646] Exemplo 20: Síntese do Composto 107:

N CO2Et

N F N O N

N 107

[01647] A uma solução de álcool 43 onde X = F (preparado de maneira idêntica ao exemplo onde X = OCH3) (60 mg, 0,17 mmol) em THF (0,8 mL) foi adicionado fenol (30 mg, 0,32 mmol), trifenilfosfina (84 mg, 0,32 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. Foi então resfriada com um banho de gelo e DIAD (64 µL, 0,32 mmol) em THF (0,2 mL) foi adicionado lentamente. O banho de gelo foi removido e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. LCMS indicou ainda a presença de algum material de partida. Fenol (10 mg), trifenilfosfina (28 mg) e DIAD (21 µL) foram adicionados à mistura reacional e agitados por mais uma hora. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep 12 g. Solvente de eluição: EtOAc) e TLC prep (solvente de eluição: 5% MeOH / 47,5% EtOAc / 47,5% hexanos) para fornecer 11,4 mg (rendimento 16%) do produto Composto 107. [M + 1] = 421). 1H-NMR (CDCl3)  7,92 (1H, dd, J = 3,5, 8,5 Hz), 7,80 (1H, s), 7,63 (1H, dd, J = 5, 10 Hz), 7,38 (1H, m), 7,31 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,00 (1H, t, J = 8,5 Hz), 5,3 (2H, s), 4,39 (2H, q, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz).

[01648] Exemplo 21: Síntese do Composto 111:

N CO2Et

N N N

N 111 N

[01649] A uma suspensão de álcool 43 (X = Me) (160 mg, 0,47 mmol) em acetonitrilo (9 mL) foi adicionado POBr3 (405 mg, 1,41 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 80° C durante 5 h. A mistura reacional foi resfriada com um banho de gelo e solução de NaHCO3 sat. aq. foi adicionada. A solução resultante foi extraída com DCM (3X). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4. O solvente foi concentrado para fornecer o produto desejado, 166 mg, rendimento de 88%, [M + 1] = 403).

[01650] A uma suspensão do derivado alquil brometo acima (30 mg; 0,075 mmol) em DME desoxigenado (2,7 mL) foi adicionado ácido 3-piridino borônico (14 mg, 0,11 mmol) e uma solução de Na2CO3 a 2M (0,22 mL, 0,44 mmol). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 5 min, em seguida, PdCl2(PPh3)2 (10 mg, 0,015 mmol) foi adicionado. A suspensão foi aquecida a um MW a 85° C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada e diluída com água e extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre MgSO4. Filtração e concentração forneceram o produto bruto que foi purificado por 2 TLC prep (sistema de eluição: 3% MeOH em DCM) para fornecer 5,3 mg (rendimento 18%) do produto Composto 111. MS: [M + 1] = 401. 1H-NMR (CDCl3)  8,66 (1H, bs), 8,48 (1H, bs), 7,96 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 7 Hz), 7,23 (1H, m), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 4,18 (2H, s), 2,54 (3H, s), 1,44 (3H, t, J = 7 Hz).

[01651] Exemplo 22: Síntese do Composto 48:

N CO2Et

N MeO N N

N

N 48

[01652] Esquema 16.

Composto 48 Composto 49 Composto 50 Composto 170 Composto 51

[01653] Ao álcool 43 (186 mg, 0,523 mmol) em agitação em DMSO (1 mL) e diclorometano (2,5 mL) em temperatura ambiente foi adicionada trietilamina (0,394 mL, 2,82 mmol) e complexo de trióxido de enxofre - piridina (225 mg, 1,41 mmol). Após

3 h de agitação, a reação foi resfriada rapidamente com água (5 mL) e extraída com etil acetato três vezes. A solução orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre MgSO4. O produto aldeído 57 foi isolado por cromatografia em coluna à média pressão ISCO (coluna RediSep 4g) usando um gradiente de eluição de 0,5 a 8% de MeOH em DCM. 84,4 mg (46%) foram obtidos como um sólido espumoso amarelado. MS: [M + 1] = 354.

[01654] A uma solução em agitação do aldeído 57 (15,5 mg, 0,0439 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,3 mL) em temperatura ambiente foi adicionada pirrolidina (5,5 uL, 0,0658 mmol). Após 2 min de agitação, a solução tornou-se clara e foi adicionado NaBH(OAc)3 (14,4 mg). A mistura reacional foi agitada durante 4 h e foi resfriada rapidamente com NaHCO3 saturado, e extraída com etil acetato três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre Na2SO4. TLC Prep com 10% de MeOH em DCM forneceu 13,1 mg (73%) do Composto 48 desejado como um sólido claro transparente. MS: [M + 1] = 409. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : 7,74 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 3,5, 9,0 Hz), 4,42 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,87 (br s, 2H), 2,65 (br s, 4H), 1,79 (br s, 4H), 1,44 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

[01655] Exemplo 23: Síntese do Composto 49:

N CO2Et

N O MeO N N

N

N 49

[01656] O composto do Exemplo 23 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 22, usando morfolina na etapa final para fornecer o composto do Exemplo 23 como um sólido claro transparente: MS: [M + 1] = 425. 1H- NMR (500 MHz, CDCl3) : 7,75 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 3,0, 9,0 Hz), 4,42 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,76 (br s,

2H), 3,71 (br s, 4H), 2,57 (br s, 4H), 1,44 (t, 3H, J = 8,0 Hz).

[01657] Exemplo 24: Síntese do Composto 50:

N CO2Et

N MeO N N

N

N 50

[01658] O composto do Exemplo 24 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 22, usando dietilamina na etapa final para fornecer o composto do Exemplo 24 como um sólido claro transparente: MS: [M + 1] = 411. 1H- NMR (500 MHz, CDCl3) : 7,74 (s, 1H), 7,64 (br d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 2,5, 9,0 Hz), 4,43 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,86 (br s, 2H), 2,64 (br s, 4H), 1,44 (t, 3H, J = 8,5 Hz), 1,15 (br s, 6H).

[01659] Exemplo 25: Síntese do Composto 51:

[01660] O composto do Exemplo 25 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 22, usando metil benzil amina na etapa final para fornecer o composto do Exemplo 25 como um sólido claro transparente: MS: [M + 1] = 459. 1H -NMR (500 MHz, CDCl3) : 7,75 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,36 (br d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,30 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H, J = 3,0, 9,0 Hz), 4,38 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,85 (s l, 2H), 3,63 (s l, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,41 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

[01661] Exemplo 26: Síntese do Composto 170:

N O N

N N MeO N

N

N N 170

[01662] Isobutiramidoxima (41,8 mg, 0,41 mmol) e éster 48 (27,9 mg, 0,0683 mmol) em um frasco de fundo redondo foram azeotropados em tolueno em um Viavap várias vezes, suspensos em THF anidro (0,6 mL) e, em seguida, resfriados a 0o C. Foi adicionado NaH (suspensão de óleo a 60%; 10,9 mg, 0,273 mmol). O banho de gelo foi removido e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 20 min antes de ser aquecida a 70º C por 6 horas e resfriada. Foi adicionada água (4 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc três vezes. A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. TLC Prep. com 10% de MeOH em EtOAc forneceu 10,4 mg (34%) do produto desejado, Composto 170, como um sólido claro transparente. MS: [M + 1] = 447.

[01663] Exemplo 27: Síntese do Composto 52:

[01664] Esquema 17.

N CO2Et N

N N CO2Et N CO2Et POBr3 H2 Pd/C N R1 N OH R1 N Br R1 N R2

N N N

N N R1 = OMe: 43 N R1 = Me; R2 = H: compound 102 Composto 102 (HO)2B R Pd(PPh3)4, Na2CO3 or PdCl2dppf

N CO2Et N R1 = OMe; R2 = m-Cl-Ph: compound Composto 5252 R1 R2 R1 = OMe; R2 = m-CN-Ph: compound Composto 5353

N N R1 = Me; R2 = o-Cl-Ph: compound Composto 5454

N R1 = Me; R2 = Ph: compound 101 Composto 101 R1 = OMe; o-Cl-Ph: compound 108 Composto 108

[01665] O álcool de partida 43 (160 mg, 0,45 mmol) foi tratado com tribrometo de óxido fosforoso (400 mg, 1,4 mmol) em acetonitrilo (10 mL) a 80º C por 5 h. A reação foi então resfriada para 0o C, resfriada rapidamente com NaHCO3, e extraída com diclorometano duas vezes. A solução combinada de diclorometano foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e remoção do solvente em vácuo forneceram 173,3 mg (92%) do brometo como um sólido espumoso amarelado. MS: [M + 1] = 418.

[01666] A uma suspensão de brometo (55 mg, 0,131 mmol) em dimetoxietano (2 mL; desgaseificado) foi adicionado Na2CO3 a 2M (0,39 mL, 0,78 mmol) e ácido 3- clorofenil borônico (42,2 mg, 0,27 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 2 min, então Pd(PPh3)4 (75 mg, 0,065 mmol) foi adicionado, e a suspensão foi aquecida em um banho de óleo a 85º C por 90 min. Após o resfriamento, a mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc três vezes. Todas as camadas orgânicas foram reunidas e secas sobre Na2SO4, depois filtradas e o solvente foi removido em vácuo. O produto foi isolado por sucessivas purificações de TLC prep., usando 20% de hexanos em EtOAc seguido por 5% de MeOH em DCM. 9,6 mg de produto (Composto 52) foi obtido como um sólido acastanhado. MS: [M + 1] = 450. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : 7,75 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 9,5 Hz ), 7,31 (br s, 1H), 7,23 (br s, 1H), 7,17 (m, 3H), 4,43 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,44 (t, 3H, J = 8,0 Hz).

[01667] Exemplo 28: Síntese do Composto 53:

[01668] O composto do Exemplo 28 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 27, usando ácido 3-cianofenil borônico na etapa final para fornecer o composto do Exemplo 28 como um sólido acastanhado: MS: [M + 1] = 441. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : 7,75 (s, 1H), 7,66 (br s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,61 (br d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 3,5, 9,5 Hz), 4,45 (q, 2H, J = 7,0H), 4,20 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

[01669] Exemplo 29: Síntese do Composto 54:

N CO2Et

N Me N N Cl

N 54

[01670] O composto do Exemplo 29 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 27, começando com o álcool em que R1 = metila, e usando ácido 2-clorofenil borônico na etapa final para fornecer o composto do Exemplo 29 como um sólido acastanhado: MS: [M + 1] = 434.

[01671] Exemplo 30: Síntese do Composto 101:

N CO2Et

N Me N

N

N 101

[01672] O composto do Exemplo 30 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 27, começando com o álcool onde R1 = metila, e usando ácido fenil borônico na etapa final para fornecer o composto do Exemplo 30 como um produto sólido acastanhado que foi purificado por cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep 4 g. Solvente de eluição: EtOAc), em seguida, uma TLC prep (sistema de eluição: 40% DCM / 40% Hexanos / 17% EtOAc / 3% MeOH) para fornecer 5,9 mg (rendimento de 31%) do produto Composto 101. MS: [M + 1] = 402. 1H-NMR (CDCl3)  7,96 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,55 (1H, m), 7,47 (1H, m), 7,32 (5H, m), 4,41 (2H, q, J = 7 Hz), 4,17 (2H, s), 2,53 (3H, s), 1,43 (3H, t, J = 7 Hz).

[01673] Exemplo 31: Síntese do Composto 102:

N CO2Et

N Me N N Me

N 102

[01674] A uma suspensão do brometo em EtOAc (2mL) e MeOH (2mL) foi adicionado Pd/C ativado a 10% (5 mg). A suspensão foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 48 h. A solução foi filtrada em celite. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep 4 g. Solvente de eluição: EtOAc) para fornecer 15,9 mg (33%) do produto desejado Composto 102. MS: [M + 1] = 324. 1H-NMR (CDCl3)  7,96 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 9 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,53 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,45 (3H, t, J =

7,5 Hz).

[01675] Exemplo 32: Síntese do Composto 108:

N CO2Et

N MeO N N Cl

N 108

[01676] A uma suspensão do derivado brometo em que R1 = OMe, (18 mg; 0,043 mmol) em DME desoxigenado (2 mL) foi adicionado ácido 2-clorofenil borônico (10 mg, 0,065 mmol) e uma solução de Na2CO3 a 2M (0,13 mL, 0,26 mmol). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min, então PdCl2dppf (7 mg, 0,009 mmol) foi adicionado. A suspensão foi aquecida em banho de óleo a 85° C durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre Na2SO4. A filtração e a concentração forneceram o produto bruto que foi purificado por TLC Prep. (sistema de eluição: 5% MeOH / 47,5% Hex / 47,5% EtOAc) para fornecer 3,5 mg (rendimento 18%) do produto Composto 108. MS: [M + 1] = 451. 1H-NMR (CDCl3)  7,77 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,36 (1H, m), 7,31 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,14 (1H, dd, J = 3, 9 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7 Hz), 4,27 (2H, s), 3,94 (3H, s), 1,41 (3H, t, J = 7 Hz).

[01677] Esquema 18a.

OMe H2N NO2 NO2 OMe H2, 10% Pd-C NH2 OMe OMe H H

N N MeO CO2H EDC, HOBt, DCM MeO MeOH MeO O OMe O OMe 58 59 60 Br

O O H O

N Br K2CO3, DMF Cl NH OMe 1. (EtO)2P(O)Cl, tBuOK DIPEA, DCM H MeO N

N MeO OMe O 2. CNCH2CO2Et, tBuOK O OMe 61 62 MeO

N CO2Et N N N CO2Et CO2Et N POCl3, PhCl TfOH, TFA, DCM N MeO N OMe MeO NH N N O MeO 63 64 O 65 Cl MeO

N N O CO2Et R1 = CH2OPh: compound Composto55 55 LiOH O R1CONHNH2 N N OH

N ROH, EDC, DMAP R1 = CH2O-4-F-Ph: compound Composto 56 56 N DIPEA, PhCl OR MeO N N R1 R1 = CH2OCH3: compound Composto 103 103 MeO N N R1 OH 66 N N MeO N 1) LiOH N R1 2) NBS/NaHCO3 N N R NH2 R1 = CH2OPh; R = CH2C(CH3)3: compound Composto 119 119

1. CDI, NH4OH 1 N O N Composto 120 R = CH2OPh; R = i-Pr: compound N 2. POCl3 Br

N N N R N

CN R1 = CH2OPh, R = Me: compound Composto 118 118 N MeO N MeO N R1 R1 R1 = CH OCH , R = Me: compound Composto128 128 N N N N 2 3

N MeO 1 R1 = CH2OCH3, R = i-Pr: compound Composto130 130 R1 R = CH2OCH3: compound Composto129 129 N N N

H N R1 = CH2OPh: compound Composto 122 122 Pd/C MeO N R1

N N 1 R = CH2OCH3: compound Composto131 131

[01678] Esquema 18b.

Composto 142 Composto 123 Composto 124

[01679] Exemplo 33: Síntese do Composto 55:

[01680] A uma solução do composto 58 (6,6 g, 33,5 mmol) em diclorometano (100 mL) foram adicionados DIPEA (8,65 g, 67 mmol), HOBt (5,4 g, 36,85 mmol) e EDCI (9,6 g, 50,3 mmol). Após cerca de 15 min de agitação, à mistura reacional homogênea foi adicionada uma solução de 2,4-dimetoxibenzil amina (5,6 g, 33,5 mmol) em diclorometano (50 mL) por gotejamento sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi lavada sucessivamente com NaOH a 1 N (100 mL), água (100 mL) e salmoura (100 mL). A fase orgânica foi então seca sobre Na2SO4 e evaporada para fornecer um produto sólido bruto 59 que cristalizou a partir de etil éter. A filtração e a secagem com sucção ao ar livre forneceram um produto puro sólido esbranquiçado 9,8 g (96%), (MS: [M + 1] = 347).

[01681] A uma solução do composto 59 (9,8 g, 28,3 mmol) em MeOH / EtOAc (1:1, 100 mL) foi adicionado Pd-C úmido a 10% (1,8 g, 10% mmol). Após três vácuos e lavagens consecutivas com nitrogênio, a mistura reacional heterogênea foi submetida a um balão de hidrogenação à pressão atmosférica até a absorção de hidrogênio cessar, cerca de 4 h. A mistura reacional foi filtrada através de um filtro de celite e evaporada para fornecer o produto puro desejado 60 como um óleo castanho 8,63 g (96%), (MS: [M + 1 = 317]). Este produto foi usado diretamente na próxima etapa.

[01682] A uma solução do composto 60 (8,63 g, 27,3 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionada trietilamina (5,5 g, 54,6 mmol). A mistura foi resfriada com banho de gelo e tratada com bromoacetil cloreto (5,2 g, 32,76 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. O banho de gelo foi removido e a mistura foi deixada em agitação durante 18 h. A mistura reacional foi lavada sucessivamente com NaHCO3 saturado (100 mL), água (100 mL) e salmoura (100 mL). A fase orgânica foi então seca sobre Na2SO4 e evaporada para fornecer um produto sólido bruto 61. O produto bruto foi cristalizado a partir de metanol, filtrado e seco para fornecer um produto puro sólido castanho 10,3 g (87%), [MS: 439].

[01683] A uma solução do composto 61 (10 g, 22,9 mmol) em DMF (1000 mL) foi adicionado K2CO3 (4,8 g, 45,8 mmol). A mistura foi aquecida a 50° C durante 24 h. LCMS mostrou uma conversão completa para o produto desejado. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e o sólido inorgânico foi filtrado. O solvente foi removido sob alto vácuo. O produto bruto resultante 62 foi cristalizado a partir de metanol, filtrado e seco para fornecer um produto sólido castanho puro 6,4 g (78%), (MS: [M + 1] = 357).

[01684] Ao composto 62 (4,46 g, 12,52 mmol) dissolvido em 2,5:1 THF / DMF (50 mL) a -20º C foi adicionado t-BuOK (97%, 1,88 g, 16,28 mmol). A mistura foi aquecida para 25° C, e após agitação durante 30 min foi resfriada novamente para - 20° C. Após a adição por gotejamento de dietil clorofosfato (2,35 mL, 16,28 mmol), a mistura foi agitada durante 3 h enquanto aquecia de -20º C para 25º C. A mistura reacional resfriada novamente para 0o C e a ela foi adicionado etil isocianoacetato (1,92 mL, 17,53 mmol). O resfriamento subsequente para -78º C foi seguido pela adição de t-BuOK (97%, 1,88 g, 16,28 mmol) e agitação em temperatura ambiente por 5 h. O progresso foi monitorado por LC / MS. A reação foi resfriada rapidamente pela adição de NaHCO3 / H2O saturado 1:1 (140 mL), o precipitado foi filtrado, lavado com H2O e seco ao ar durante a noite para fornecer 4,81 g (85%) de derivado imidazol 63 como um sólido amarelo (MS: [M + 1] = 452).

[01685] Ao composto 63 (4,81 g, 10,65 mmol) em diclorometano (35 mL) a 0o C foi adicionado ácido trifluoroacético (35 mL) seguido de ácido trifluorometanossulfônico por gotejamento (1,9 mL, 21,31 mmol). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente, agitada durante 2 h, depois concentrada para produzir um resíduo que foi dissolvido em diclorometano (120 mL). A solução bruta foi particionada entre NaHCO3 saturado resfriado e diclorometano. As extrações orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concentradas para obter 3,2 g (99%) do produto desprotegido 64 (sólido castanho) de pureza suficiente para seguir para a próxima etapa (MS: [M + 1] = 302).

[01686] À lactama 64 (51,8 mg, 0,172 mmol) e N,N-dimetil-p-toluidina (93,0 mg, 0,688 mmol) com agitação em clorobenzeno (1 ml) sob nitrogênio foi adicionado POCl3 (52,7 mg, 0,344 mmol). A reação foi então aquecida a 135º C por 2 h. Após resfriamento para a temperatura ambiente, foi adicionada hidrazida de ácido fenoxiacético (228,4 mg, 1,36 mmol) in situ ao imino-cloreto 65, seguido por DIPEA (90 ul). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, depois aquecida a 100º C por 90 min. A mistura reacional foi resfriada, foi adicionado NaHCO3 saturado (aq.) e extraído com etil acetato três vezes; a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. Após filtração e concentração, o produto Composto 55 foi isolado por cromatografia em coluna à média pressão ISCO (coluna RediSep 4 g, 1 a 10% de MeOH em DCM como gradiente de eluição) como um sólido branco, Peso: 8,6 mg. MS: [M + 1] = 432. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : 7,81 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 9,0 Hz ), 7,32 (m, 2H), 7,21 (dd, 1H, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,02 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,38 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,94 (s, 3H), 1,39 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

[01687] Exemplo 34: Síntese do Composto 56:

[01688] O composto do Exemplo 34 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 33, usando hidrazida de ácido 4-fluoro- fenoxiacético na etapa final para fornecer o composto do Exemplo 34 como um sólido amarelado: MS: [M +1] = 450. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : 7,82 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 3,5, 9,0 Hz), 7,08-6,99 (m, 4H), 5,41 (s, 2H), 4,41 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,95 (s, 3H), 1,42 (t, 3H, J = 6,5 Hz).

[01689] Exemplo 35: Síntese do Composto 103:

N CO2Et

N MeO N

N

N O 103

[01690] O composto do Exemplo 35 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 33, usando hidrazida de ácido 2-metoxi acético na etapa final para fornecer o composto do Exemplo 35 como um sólido amarelado: MS: [M + 1] = 370.

[01691] Exemplo 36: Síntese do Composto 118:

N O N

N N MeO N O

N

N 118

[01692] O acetamida oxima (8,4 mg, 0,108 mmol) foi azeotropada em tolueno três vezes em um Viavap, em seguida, suspensa em THF (1,0 mL). NaH (suspensão mineral a 60%; 3,3 mg, 0,081 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em RT durante 10 min. Éster 55 (23,2 mg, 0,054 mmol) foi adicionado a seguir. Após 40 min de agitação em temperatura ambiente, a mistura reacional foi aquecida para 70º C por 4 h. Após o resfriamento, água fria (5 mL) foi adicionada à mistura reacional e os ppts foram coletados por filtração, lavados com água e secos para fornecer 9,7 mg (41%) do produto desejado como um sólido amarelado. MS: [M + 1] = 442.

[01693] Exemplo 37: Síntese do Composto 128:

N O N

N N MeO N O

N

N 128

[01694] O composto do Exemplo 37 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 36 acima, usando o composto éster 103 na etapa final para fornecer o composto do Exemplo 37 como um sólido acastanhado: MS: [M + 1] = 380.

[01695] Exemplo 38: Síntese do Composto 130:

N O N

N N MeO N OCH3

N

N 130

[01696] O composto do Exemplo 38 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 36, começando com o composto éster 103 e condensando com isobutiramidoxima para fornecer o composto do Exemplo 38 como um sólido amarelado: MS: [M + 1] = 408.

[01697] Exemplo 39: Síntese do Composto 119:

N O

N O MeO N O

N

N 119

[01698] Ao ácido carboxílico (13,9 mg, 0,0345 mmol; obtido através de hidróxise de LiOH do precursor éster 55) agitando em DCM (0,2 mL) foi adicionado Neopentil álcool (30,4 mg, 0,345 mmol), DMAP (4,2 mg, 0,0345 mmol) e EDC (20 mg, 0,104 mmol). Após cinco horas de agitação, a mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com NH4Cl, NaHCO3 sat., salmoura e seca sobre MgSO4. A purificação cromatográfica em gel de sílica usando um gradiente de 0 a 8% de MeOH em EtOAc forneceu 11,7 mg (72%) do produto desejado Composto 119 como um sólido amarelado. MS: [M + 1] = 474.

[01699] Exemplo 40: Síntese do Composto 120:

N O

N O MeO N O

N

N 120

[01700] O composto do Exemplo 40 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 39 acima, usando 2-propil álcool na etapa final para fornecer o composto do Exemplo 40 como um sólido amarelado: MS: [M + 1] =

446.

[01701] Exemplo 41: Síntese do Composto 129:

N Br

N MeO N O

N

N 129

[01702] O composto 103 (Esquema 18a) (66,1 mg, 0,179 mmol) foi hidrolisado em um sistema de solvente de THF / água / MeOH (1,8 ml no total, relação 6/5/1) por tratamento com LiOH (21,4 mg, 0,895 mmol) em temperatura ambiente por 2 h. HCl dil. foi adicionado para acidificar (pH ~ 3) a mistura reacional. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco para fornecer 49,0 mg (80%) do ácido como um sólido acastanhado.

[01703] O ácido assim obtido foi agitado em DMF (0,7 mL) a 0o C. NaHCO3 (48,1 mg, 0,572 mmol) foi adicionado, seguido por N-bromossuccinamida (96,7 mg, 0,543 mmol). Após agitação durante a noite, a reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 aq. A camada foi separada e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto brometo foi obtido por cromatografia em coluna de gel de sílica com um gradiente de eluição de 0 a 13% de MeOH em EtOAc como um sólido branco (Composto 129). Peso: 28,6 mg (53%). MS: [M + 1] = 377.

[01704] Exemplo 42: Síntese do Composto 131:

N H

N MeO N O

N

N 131

[01705] O composto 129 (22,6 mg, 0,060 mmol) foi hidrogenado sobre Pd-C a 10% em EtOAc (1 mL) e MeOH (1 mL) durante 16 h. A filtração sobre Celite e a remoção do solvente forneceram 14,9 mg (84%) do produto des-bromo, Composto 131, como um sólido ligeiramente amarelado. MS: [M + 1] = 298.

[01706] Exemplo 43: Síntese do Composto 122:

N CN

N MeO N O

N

N 122

[01707] O análogo fenóxi (Esquema 18a, R1 = OPh) do ácido 66 (20,4 mg, 0,0506 mmol) foi suspenso e agitado em DCM (0,5 mL) em temperatura ambiente. Carbonil diimidazol (16,4 mg, 0,101 mmol) foi adicionado. Após 2 h de agitação, a suspensão resultante foi resfriada para 0o C e amônia (30 uL) foi adicionada por gotejamento. Após 20 min de agitação, o banho de gelo foi removido e a reação foi deixada prosseguir em RT durante 1 h. A reação foi concentrada removendo DCM em vácuo. Foi adicionada água (3 mL), e o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco para fornecer 16,2 mg da amida primária bruta que foi utilizada sem purificação adicional.

[01708] A amida primária (16,2 mg, 0,0402 mmol) foi tratada com POCl3 (46,2 mg, 0,302 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 mL) a 95º C durante a noite. A mistura reacional foi então resfriada rapidamente com NaHCO3 (5 mL), resfriada para 0o C, e o precipitado coletado por filtração por sucção, lavado com água e seco para fornecer 13,6 mg (88%) da nitrila como um sólido acastanhado, Composto 122. MS: [M + 1] =

385.

[01709] Exemplo 44: Síntese do Composto 123:

N

N O MeO N O

N

N 123

[01710] Ao ácido 66 (15,8 mg, 0,0392 mmol) com agitação em THF (0,15 mL) e DCM (0,15 mL) foi adicionado N,O-dimetil-hidroxilamina HCl (4,6 mg, 0,047 mmol) e hidrato de N-hidroxilbenzotriazol (6,0 mg). EDC (11,3 mg, 0,0588 mmol) e trietilamina (11,9 mg, 0,118 mmol) foram então adicionados, e a reação foi agitada em RT durante 12 horas, diluída com EtOAc, lavada com solução sat. De NH4Cl, salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente em vácuo forneceram 14,4 mg (82%) da amida de Weinreb que foi utilizada sem purificação adicional.

[01711] À amida de Weinreb (14,4 mg, 0,0323 mmol) em agitação em THF (0,3 mL) a 0o C foi adicionado eterato de brometo de etil magnésio (3M; 0,323 mL). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 14 horas, resfriada rapidamente com NH4Cl, extraída com EtOAc três vezes; a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente forneceram o produto cetona bruto que foi purificado por TLC prep. usando 8% de MeOH em EtOAc. Peso: 4,6 mg (34%) de Composto 123. MS: [M + 1] = 416.

[01712] Exemplo 45: Síntese do Composto 124:

N F

N F MeO N O

N

N 124

[01713] A amida de Weinreb (18,0 mg, 0,0403 mmol) descrita acima foi tratada com DIBAL (1M THF; 0,363 mL) a -78º C por 1 hora, então ainda a -78º C, resfriada rapidamente com solução de sal de Rochelle (20%) durante a noite. A solução aq. foi extraída três vezes com EtOAc; a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente em vácuo forneceram 13,7 mg do aldeído bruto que foi usado sem purificação adicional.

[01714] O aldeído bruto (13,7 mg) em DCM (0,7 mL) em temperatura ambiente foi tratado com Deoxo-Fluor (54,8 mg, 0,248 mmol) durante 16 horas. A reação foi resfriada rapidamente com NaHCO3 (5 mL) durante 20 min, extraída com EtOAc três vezes; a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção de solvente seguida por purificação por TLC prep. usando 10% de MeOH em EtOAc forneceu 7,5 mg (52%) do difluoreto desejado, Composto 124, como um sólido amarelado. MS: [M + 1] = 410.

[01715] Exemplo 46: Síntese do Composto 142:

N

N MeO N O

N

N 142

[01716] A amida de Weinreb (8,8 mg, 0,0197 mmol) acima em THF (0,15 mL) a 0o C foi tratada com brometo de fenil magnésio (1M THF; 0,54 mL) por 2,5 horas, resfriada rapidamente com NH4Cl, extraída com EtOAc duas vezes; a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente forneceram a cetona bruta que foi usada sem purificação adicional. A cetona em THF (0,5 mL) foi tratada com NaBH4 (6 mg) em temperatura ambiente por 2 horas, em seguida, resfriada rapidamente com NH4Cl, extraída com EtOAc três vezes; a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente forneceram o álcool bruto que foi usado sem purificação adicional. O álcool assim obtido em DCM (1,4 mL) foi tratado com trietil silano (86,4 mg, 0,75 mmol) e ácido trifluoroacético (171,0 mg, 1,5 mmol) a 40º C durante a noite, depois concentrado em vácuo, diluído com EtOAc, lavado com solução sat. De NaHCO3, salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente forneceram o produto benzil bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 0 a 12% de MeOH em EtOAc como eluente; 3,6 mg do Composto 142 foram obtidos como um sólido amarelado. MS: [M + 1] = 450.

[01717] Esquema 19: Composto 106 Composto 104 Composto 105

[01718] Exemplo 47: Síntese do Composto 106:

N CO2Et

N MeO N Br

N N 106

[01719] À lactama 64 (185,7 mg, 0,616 mmol) em clorobenzeno (5 mL) foi adicionada N,N-dimetil-p-toluidina (333,3 mg, 2,465 mmol) e oxicloreto de fosforoso (188,9 mg, 1,232 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 135º C por 2 horas, resfriada até a temperatura ambiente, e formilhidrazida (296,0 mg, 4,93 mmol) foi adicionada, seguida por diisopropiletil amina (238,8 mg, 1,85 mmol). Após 30 min de agitação em temperatura ambiente, a reação foi aquecida para 100º C durante 1 hora, resfriada e NaHCO3 (15 mL) adicionado, extraído com EtOAc duas vezes; a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente forneceram o produto triazol bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando 0 a 15% de MeOH em eluição de EtOAc, 35,9 mg (18%) foi obtido como um sólido acastanhado. MS: [M + 1] = 326.

[01720] O triazol acima em DCM (1mL) foi tratado com N-bromossuccinamida (37,6 mg, 0,21 mmol) a 0o C. A reação foi deixada aquecer lentamente até a RT e prosseguiu em RT durante a noite, diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3, salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente forneceram o brometo bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando gradiente de 0 a 10% de MeOH em EtOAc; 22,9 mg (51%) do Composto 106 foram obtidos como um sólido esbranquiçado. [MS]: 406.

[01721] Exemplo 48: Síntese do Composto 104:

N CO2Et

N MeO N

O

N N 104

[01722] Um recipiente de reação de micro-ondas foi carregado com fenol (20,3 mg, 0,216 mmol), o substrato de brometo do Exemplo 47 (29,1 mg, 0,0719 mmol), Cs2CO3 (117,0 mg, 0,360 mmol), dietil 1,3-acetonadicarboxilato (14,5 mg, 0,0719 mmol) e DMF (0,5 ml). O recipiente foi lavado com gás nitrogênio. CuI (6,8 mg, 0,036 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 min antes de ser aquecida a 140º C sob condições de radiação MW por 60 min. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com água; a camada aq. separada e extraída com EtOAc duas vezes; a solução orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente forneceram o produto éter bruto que foi purificado por TLC prep. usando 5% de MeOH em DCM; 6,6 mg do Composto 104 foram obtidos como um sólido amarelado. MS: [M + 1] = 418.

[01723] Exemplo 49: Síntese do Composto 105:

N CO2Et

N MeO N

N O

N OMe 105

[01724] O composto do Exemplo 49 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 48 acima, usando 3-metoxi fenol no lugar do fenol, para fornecer o composto do Exemplo 49 como um sólido espumoso amarelado: MS: [M +1] = 448.

[01725] Esquema 20:

O N O O O N N N

O N OH Cl

N N OR LiOH SOCl2 ROH N

F N F N F N F N N N N N

N N N 2 N R = i-Pr: compound Composto 112 NBS / NaHCO3 R = CH2C(CH3)3: compound Composto 113 R = CH2CF3: compound 114 Composto 114

N Br N

R

N PdCl2dppf / CsCO4/ RB(OH)2 N

F N F N N N N

N compound Composto 136 136 R R == Ph: Ph: Compound Composto 139 139 R = 3-Piridil: Composto 140

R R == 3-Pyridyl: Compound 1-Me-4-Pirazolil: 140 152 Composto R = 2-Me-4-Piridil: Composto 154 R = 1-Me-4-Pyrazolyl: Compound 152 R = 2-Me-4-Pyridyl: Compound 154

[01726] Exemplo 50: Síntese do Composto 112:

N O N O F N N

N 112

[01727] A uma solução do Composto 2 (160 mg, 0,49 mmol) em THF (6 mL), água (5 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionado LiOH (59 mg, 2,45 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A solução foi concentrada e o material bruto foi acidificado com HCl a 1 N até pH 3 a 4. Nenhum sólido foi observado. EtOAc foi adicionado e a fase orgânica foi extraída (3x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram 112 mg (77% de rendimento) do produto ácido carboxílico desejado como um sólido laranja MS: [M + 1] = 300.

[01728] A uma suspensão de ácido (30 mg, 0,1 mmol) em dicloroetano (0,2 mL) foi adicionado tionil cloreto (0,4 mL; 5 mmol) e DMF (20 µL). A solução resultante foi aquecida a 70° C durante 1 hora. Outros 0,2 mL de tionil cloreto foram adicionados e a solução foi aquecida por mais 30 min. O solvente foi removido. O material bruto foi seco sob vácuo.

[01729] O cloreto ácido bruto (0,1 mmol) foi suspenso em isopropanol e agitado em temperatura ambiente durante 18 h. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por cromatografia. (coluna de gel de sílica RediSep de 4 g, eluída com 10% de MeOH em DCM) para fornecer 8,6 mg (25% de rendimento) do produto Composto 112 [M + 1] = 342).

[01730] 1H-NMR (CDCl3)  7,90 (1H, d, J = 9 Hz), 7,79 (1H, bs), 7,63 (1H, bs), 7,36 (1H, bs), 3,48 (1H, m), 2,45 (3H, s), 1,43 (6H, d, J = 6,5 Hz).

[01731] Exemplo 51: Síntese do Composto 113:

N O N O F N N

N 113

[01732] O cloreto ácido bruto preparado acima (0,066 mmol) foi suspenso em dicloroetano (1mL) e 2,2-dimetil-1-propanol (300 mg, 3,4 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. Nenhum produto foi formado. À solução acima, foi adicionado DMAP (5 mg, 0,004 mmol) e DCC (15 mg, 0,073 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi aplicada diretamente em uma TLC prep. (sistema de eluição: 75 EtOAc em hexanos) para fornecer 7,2 mg (30% de rendimento) do produto Composto 113. MS: [M + 1] = 370. 1H-NMR (CDCl3)  7,91 (1H, dd, J = 3, 9 Hz), 7,79 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J = 4,5, 9 Hz), 7,35 (1H, m), 4,11 (2H, s), 2,44 (3H, s), 1,07 (9H, s).

[01733] Exemplo 52: Síntese do Composto 114:

N O N O F F F F N N

N 114

[01734] O cloreto ácido bruto preparado acima (0,066 mmol) foi suspenso em dicloroetano (1 mL) e 2,2,2-trifluoroetanol (0,1 mL, 1,4 mmol) seguido por trietilamina (0,6 mL, 4,3 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h e 30 min. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por cromatografia. (coluna de gel de sílica RediSep 4 g, eluída com EtOAc), em seguida, purificada com uma TLC prep. (sistema de eluição: 70% de EtOAc em hexanos) para fornecer 8,1 mg (32% de rendimento) do produto Composto 114 [M + 1] = 382).

[01735] 1H-NMR (CDCl3)  7,91 (1H, dd, J = 3,5, 9,5 Hz), 7,83 (1H, s), 7,63 (1H, dd, J = 4,5, 9,5 Hz), 7,35 (1H, m), 4,77 (2H, m), 2,43 (3H, s).

[01736] Exemplo 53: Síntese do Composto 136:

N Br

N F N N

N 136

[01737] A uma solução de ácido preparado no Exemplo 50 (100 mg, 0,33 mmol) em DMF (1,5 mL) resfriada com um banho de gelo foi adicionado NaHCO3 (111 mg, 1,32 mmol) seguido por NBS (117 mg, 0,66 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 14 h. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com EtOAc (5X). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (2x) e secos sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um produto bruto. Cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep 4 g, eluída com EtOAc) para fornecer 93 mg (rendimento de 85%) do produto Composto 136 [M + 1] = 334).1H-NMR (CDCl3)

 7,87 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,72 (1H, s), 7,56 (1H, dd, J = 6, 10 Hz), 7,33 (1H, m), 2,44 (3H, s).

[01738] Exemplo 54: Síntese do Composto 139:

N N F N N

N 139

[01739] Procedimento geral de acoplamento: A uma solução do Composto 136 (20 mg, 0,061 mmol) em DME desgaseificado (0,9 mL) e água (0,1 mL) foi adicionado ácido fenil borônico (11 mg, 0,092 mmol), carbonato de césio (80 mg, 0,24 mmol) e Pd Cl2dppf (5 mg, 0,066 mmol). A suspensão foi aquecida a 80° C durante uma hora. A mistura reacional foi diluída com água, extraída com EtOAc (3X). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (2x) e secos sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um produto bruto que foi purificado por TLC prep. (sistema de eluição: 3% MeOH em EtOAc).

[01740] O composto 139 foi preparado usando ácido fenil borônico. Foram obtidos 10,8 mg (54% de rendimento) de produto. MS: [M + 1] = 332. 1H-NMR (CDCl3)  7,87 (1H, dd, J = 3,5, 9,5 Hz), 7,85 (1H, s), 7,63 (3H, m), 7,50 (2H, t, J = 6,5 Hz), 7,35 (2H, m), 2,41 (3H, s).

[01741] Exemplo 55: Síntese do Composto 140:

N N N F N N

N 140

[01742] O composto 140 foi preparado de forma semelhante usando ácido 3- piridino borônico. Foram obtidos 8,9 mg (rendimento de 27%) de produto. MS: [M + 1] = 333. 1H-NMR (CDCl3)  8,86 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 5 Hz), 8,01 (1H, m), 7,90 (2H,

m), 7,64 (1H, dd, J = 5,5, 9 Hz), 7,44 (1H, m), 7,36 (1H, m), 2,39 (3H, s).

[01743] Exemplo 56: Síntese do Composto 152:

N N N N F N N

N 152

[01744] O composto 152 foi preparado usando ácido 1-metilpirazol-4- borônico, HCl. Foram obtidos 12,5 mg (rendimento de 63%) de produto. MS: [M + 1] = 336. 1H-NMR (CDCl3 + MeOD4)  9,04 (1H, bs), 7,99 (1H, bs), 7,75 (2H, m), 7,41 (2H, m), 3,95 (3H, s), 2,32 (3H, s).

[01745] Exemplo 57: Síntese do Composto 154:

N N N F N N

N 154

[01746] O composto 154 foi preparado usando pinacol éster de ácido 2- metilpiridino-4-borônico. Foram obtidos 7,1 mg (rendimento de 34%) de produto. MS: [M + 1] = 347. 1H-NMR (CDCl3)  8,6 (1H, d, J = 6 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 3,5, 8,5 Hz), 7,87 (1H, s), 7,64 (1H, dd, J = 5,5, 9 Hz), 7,48 (1H, s), 7,36 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,41 (3H, s).

[01747] Esquema 21:

O O NH O

NH NH LiBH 4 HBr

N N CO2Et N

N N

N N OH N N Br 16'

O N N 1,2,4-triazol N N O N NH 1,2,4-triazole; N etil isocianoacetato CO2Et H2, Pd/C N ethyl isocyanoacetate POCl3, DIPEA KOt-Bu N N N NaH R'

N N N OH N N N N N

N N N N R' NH2 N Compound Composto 3 3 R'=CH 3: Compound 126126 Composto

N O N O Composto R'=i-Pr: Compound 132132 CO2Et N N N 1- CDI

CN O N N N OH 2-NH 4OH N N LiOH NH2 TFAA, Et3N H2N H N N

N N N N N N N N

N N N Compound 3 N N Composto 3 N Compound 117 N H Composto 117 Compound Composto 115115 NBS /NaHCO 3 O N Compound Composto 146 146 NH2OH.HCl EDC, HOBT K2CO3

N O

N Br N OCH3 N N O N NH2

N N N N Ac2O N N OH

R N

N N or

N N N N

N 1) PdCl2(PPH 3)2 CuI N CDI / RCOOH N

N N TMS EtMgBr R = CH 3; Compound 127 R = CH3: Composto 127 2) KOH R =R = i-Pr: i-Pr; Composto Compound 133 133

N O N N N N N

N N N Compound 125 N Composto 125 Compound 161 Composto 161

N N O CO2Et N O N N 1- SOCl2

OH N LiOH 2- i-Propanol O

N N N N N N

N N Compound 3 N Composto 3 Compound Composto 153 153

[01748] Exemplo 58: Síntese do Composto 117:

N O N NH2

N N

N 117

[01749] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, o éster de lactama 16’ (2 g, 7,35 mmol; que foi preparado de forma análoga à 16 descrita no Esquema 11) foi dissolvido em 60 mL de THF anidro. A solução foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. LiBH4 (2 M em THF, 4 mL, 8 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 18 h. Mais LiBH4 (2 M em THF, 2 mL, 4 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura reacional foi agitada durante mais 24 h. Uma mistura de EtOAc / EtOH (20 mL / 20 mL) foi adicionada à mistura reacional e foi concentrada. O resíduo foi coletado em MeOH e gel de sílica foi adicionado. Após a evaporação dos solventes voláteis, o sólido foi carregado em uma coluna de gel de sílica RediSep de 40 g. O produto desejado foi eluído com 5:1 v / v CH2Cl2 / MeOH. O álcool foi obtido como um sólido branco (1,14 g, 67% de rendimento). MS: [M + 1] = 231.

[01750] O álcool (1,14 g, 4,96 mmol) foi suspenso em 16 mL de HBr a 33% em AcOH e aquecido a 80° C durante 18 h. A solução foi resfriada com um banho de gelo e diluída com EtOAc. Um sólido branco pode ser observado. Lentamente, uma solução de NaHCO3 aq. saturada foi adicionada. Grande quantidade de EtOAc e MeOH foi usada para solubilizar o sólido. A fase orgânica foi extraída (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um produto bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: [M + 1] = 293.

[01751] A uma solução de derivado alquil brometo (4,96 mmol) em EtOAc (50 mL), MeOH (200 mL) e THF (50 mL) foi adicionado Pd/C úmido a 10% (250 mg) e a suspensão resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 7 dias. A suspensão foi filtrada através de Celite e a solução resultante foi concentrada e co- evaporada com tolueno. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[01752] A uma solução de 1,2,4-triazol (2,7 g, 39,7 mmol) em CH3CN anidro (20 mL) a 0° C foi adicionado i-Pr2NEt (7,6 mL, 43,6 mmol). Uma vez que todo o triazol foi dissolvido, POCl3 (1,11 mL, 11,9 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0° C durante 2 h. A solução foi transferida para o frasco contendo a lactama (4,96 mmol).

A solução resultante foi aquecida em um banho de óleo a 80° C durante 16 h. A mistura viscosa foi resfriada com um banho de gelo e o solvente evaporado, diluído com EtOAc, e água foi adicionada. Ela foi extraída com EtOAc cinco vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um produto bruto, que foi usado diretamente na próxima reação. MS: [M + 1] = 266.

[01753] Uma solução de KOtBu (1,11 g, 9,92 mmol) em DMF (10 mL) foi resfriada a -50° C sob uma atmosfera de nitrogênio. Etil isocianoacetato (1,2 mL, 10,9 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada entre -60° C e -40° C durante 1 h. O intermediário 1,2,4-triazolo bruto acima da etapa 4 (4,96 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado lentamente. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente ao longo de 16 h. Solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada e foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3x) e secos sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um produto bruto. Cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep de 24 g, eluída com 70% de EtOAc em hexanos) para fornecer 296 mg (20% de rendimento para 4 etapas) de produto. MS: [M + 1] = 310.

[01754] A uma solução de derivado éster (260 mg, 0,84 mmol) em THF (6 mL), água (5 mL) e MeOH (1 mL), foi adicionado LiOH (117 mg, 4,85 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A solução foi concentrada e o material bruto foi acidificado com HCl a 1 N até pH 3 a 4. O sólido foi coletado por filtrações múltiplas para fornecer 178 mg (rendimento de 75%) do produto desejado. MS: [M + 1] = 282.

[01755] A uma suspensão de ácido (80 mg, 0,28 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado CDI (50 mg, 0,31 mmol). A suspensão foi aquecida a 65° C durante 3 h. LCMS indicou que a reação estava incompleta. Foi adicionado mais CDI (10 mg) e a solução foi aquecida durante outra hora. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente e uma solução de NH4OH (1 mL) foi adicionada. A solução foi agitada durante uma hora. O sólido foi coletado por filtração para fornecer 33 mg (42%) do Composto 117 como o produto desejado como um sólido branco. MS: [M + 1] = 281. 1H-NMR (MeOD4)  8,1 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,73 (3H, m), 7,07 (2H, s), 2,40 (3H, s).

[01756] Exemplo 59: Síntese do Composto 115:

N CN N N N

N 115

[01757] A uma suspensão do Composto 117 (8 mg, 0,029 mmol) e trietilamina (8 µL; 0,058 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado anidrido trifluoroacético (8 µL; 0,058 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. LCMS indicou apenas 30% de conversão. Mais anidrido trifluoroacético (30 µL) e trietilamina (30 µL) foram adicionados. A solução tornou-se clara e agitada durante mais uma hora. A reação foi resfriada rapidamente com MeOH. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por TLC prep (sistema de eluição: 70% de EtOAc em hexanos) para fornecer 6,6 mg (83%) do Composto 115. MS: [M + 1] = 263. 1H-NMR (CDCl3)  8,17 (1H, d, J = 7 Hz), 7,88 (1H, s), 7,67 (3H, m), 2,46 (3H, s).

[01758] Exemplo 60: Síntese do Composto 127:

N N O N N N N

N 127

[01759] A uma suspensão do Composto 115 (16 mg, 0,06 mmol) em EtOH (0,8 mL) e água (0,2 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (6 mg, 0,09 mmol) e carbonato de potássio (12 mg, 0,09 mmol). A suspensão foi aquecida a 80° C durante 16 h. A solução foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada aq. foi separada e extraída com EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram 12,2 mg (rendimento de 67%) do produto desejado. MS: [M + 1] = 296.

[01760] Uma suspensão de oxima (10 mg, 0,034 mmol) em anidrido acético (0,5 mL) foi aquecida a 110° C durante 1 hora. Em seguida, a solução foi aquecida a 130° C durante 1 hora. Finalmente, a temperatura foi elevada para 140° C e aquecida por mais 2 horas. A mistura reacional foi resfriada e EtOH (1 mL) foi adicionado à mistura reacional que foi aquecida durante 16 h a 80° C. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por TLC prep (sistema de eluição: EtOAc) para fornecer 6,1 mg (56% de rendimento) do produto desejado Composto 127. MS: [M + 1] = 320). 1H-NMR (CDCl3)  8,16 (1H, m), 7,92 (1H, s), 7,65 (3H, m), 2,68 (3H, s), 2,46 (3H, s).

[01761] Exemplo 61: Síntese do Composto 133:

N N O N N N N

N 133

[01762] A uma solução de ácido isobutírico (19 µL, 0,2 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado CDI (10 mg, 0,062 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A solução foi então transferida para um frasco contendo o derivado de oxima descrito acima (12 mg, 0,041 mmol) e aquecida a 70° C durante 2 h. LCMS indicou que a reação estava incompleta. Outro lote de reagente (ácido isobutírico e CDI) foi preparado e adicionado à mistura reacional que foi aquecida a 70° C durante outra hora. LCMS indicou que todo o material de partida foi consumido. O solvente foi evaporado e o material bruto foi suspenso em ácido isobutírico (1 mL) e aquecido a 130° C durante uma hora. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por TLC Prep (sistema de eluição: 70% de EtOAc em hexanos) para fornecer 6,7 mg (71%) do produto desejado Composto 133. MS: [M + 1] = 348.

[01763] 1H-NMR (CDCl3)  8,16 (1H, m), 7,92 (1H, s), 7,65 (3H, m), 3,32 (1H, m), 2,46 (3H, s), 1,5 (6H, d, J = 7 Hz )

[01764] Exemplo 62: Síntese do Composto 126:

N O N N N N N

N 126

[01765] A oxima de acetamida foi azeotropada três vezes em tolueno antes do uso. A uma suspensão de acetamida oxima (24 mg, 0,32 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado NaH a 60% em dispersão de óleo (13 mg, 0,32 mmol). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. O composto 3 (50 mg, 0,16 mmol) foi adicionado. O frasco contendo o éster foi enxaguado com DMF (1 mL), que foi adicionado à mistura reacional. A suspensão castanha resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e depois aquecida a 70° C durante 2 h. A suspensão foi resfriada rapidamente com água e a solução foi mantida no refrigerador durante a noite. O sólido foi coletado por filtrações múltiplas para fornecer 16 mg (rendimento de 31%) do produto Composto 126. MS: [M + 1] = 320. 1H-NMR (CDCl3)  8,18 (1H, m), 7,94 (1H, s), 7,67 (3H, m), 2,51 (3H, s), 2,46 (3H, s).

[01766] Exemplo 63: Síntese do Composto 125:

N O N N N

N 125

[01767] A uma suspensão do ácido carboxílico derivado do Composto 3 (30 mg, 0,11 mmol), cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (13 mg, 0,13 mmol), hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (17 mg, 0,11 mmol) e trietilamina ( 46 µL, 0,33 mmol) em THF (0,3 mL) e DCM (0,3 mL) foi adicionado cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-

etilcarbodiimida (32 mg, 0,17 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi resfriada rapidamente com uma solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (3x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram 31,2 mg (rendimento de 88%) de um sólido laranja que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: [M + 1] = 325.

[01768] A uma solução do derivado de amida de Weinreb acima (31,2 mg, 0,093 mmol) em THF (0,5 mL) resfriado a -78° C foi adicionada uma solução de brometo de etil magnésio a 3 M (0,31 mL, 0,93 mmol). A mistura reacional foi agitada abaixo de -10° C durante um período de 60 min. Em seguida, foi resfriada rapidamente com uma solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (2X). Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um produto bruto. Cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep 4 g, eluída com 80% de EtOAc em Hexanos) para fornecer 11,1 mg (41% de rendimento) do produto Composto 125. MS: [M + 1] = 294. 1H-NMR (CDCl3)  8,15 (1H, m), 7,76 (1H, s), 7,65 (3H, m), 3,08 (2H, q, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 1,22 (3H, t, J = 7 Hz).

[01769] Exemplo 64: Síntese do Composto 132:

N O N N N N N

N 132

[01770] A uma solução de isobutironitrilo (2,6 mL; 29 mmol) em EtOH (30 mL) e água (10 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (2,01 g, 29 mmol) e carbonato de potássio (4 g, 29 mmol). A suspensão resultante foi aquecida a 80° C durante 16 h. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi co-evaporado com tolueno. O material bruto foi lavado com EtOH e filtrado para remover o cloreto de sódio. O filtrado foi evaporado, co-evaporado com tolueno várias vezes e seco sob vácuo para fornecer 2 g (69%) de N-hidroxibutiramidina.

[01771] A uma suspensão de N-hidroxibutiramidina (47 mg, 0,46 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado NaH a 60% em dispersão de óleo (18 mg, 0,46 mmol). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. O composto 3 (47 mg, 0,15 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e depois aquecida a 70° C durante 2 h. Após uma hora, apenas 50% de conversão foi observada. Nenhuma alteração foi observada após uma hora. Mais reagente (N-hidroxibutiramidina e NaH) como descrito acima foi preparado e adicionado à mistura reacional que foi aquecida por mais 40 min. Neste ponto, LCMS mostrou que a reação estava completa. A suspensão foi temperada com água. Foi adicionado algum MeOH para ajudar na dissolução completa e a solução foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3x) e secos sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um produto bruto. Cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep 4 g, eluída com EtOAc) para fornecer 20 mg (38% de rendimento) do produto Composto 132. MS: [M + 1] = 348. 1H-NMR (CDCl3)  8,18 (1H, d, J = 8 Hz), 7,93 (1H, s), 7,69 (3H, m), 3,22 (1H, m), 2,46 (3H, s), 1,43 (6H, d, J = 9,5 Hz).

[01772] Exemplo 65: Síntese do Composto 161:

N N N N

N 161

[01773] A uma solução de ácido derivado do Composto 3 (90 mg, 0,32 mmol) em DMF (2 mL) resfriada com um banho de gelo foi adicionado NaHCO3 (108 mg, 1,28 mmol) seguido por NBS (114 mg, 0,64 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com EtOAc (3X). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (2x)

e secos sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um produto bruto. Cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep 4 g, eluída com EtOAc) para fornecer 54 mg (rendimento de 53%) de produto. MS: [M + 1] = 316.

[01774] A uma solução de derivado brometo (30 mg, 0,1 mmol) em dioxano (1 mL) e trietilamina (1 mL) foi adicionado TMS-acetileno (71 µL, 0,5 mmol), CuI (2 mg, 0,01 mmol) e PdCl2(PPh3)2 (7 mg, 0,01 mmol). A solução foi aquecida a 110° C durante 6 h. Mais catalisador de Pd (7 mg) e TMS-acetileno (0,2 mL) foram adicionados e a mistura reacional aquecida por mais 12 h. Neste momento, LCMS mostrou cerca de 80% de conversão. Mais catalisador de Pd (7 mg) e TMS-acetileno (0,2 mL) foram adicionados e a mistura reacional aquecida por mais 12 h. LCMS mostrou conversão completa. A mistura reacional foi então diluída com água e extraída com EtOAc (3x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (2x) e secos sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um produto bruto. Cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep 4 g, eluída com EtOAc 70% em hexanos) para fornecer 23 mg (rendimento de 69%) de produto. MS: [M + 1] = 334.

[01775] A uma solução de derivado alquino (23 mg, 0,069 mmol) em MeOH (0,6 mL) e H2O (0,2 mL) foi adicionado KOH (4 mg, 0,076 mmol) a 0o C. A solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente mais de 16 h. A mistura reacional foi diluída com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (2x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (2x) e secos sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um produto bruto que foi purificado por TLC prep (sistema de eluição: 80% de EtOAc em hexanos) para fornecer 8,1 mg (45% de rendimento) do produto Composto 161. MS: [M + 1] = 262. 1H-NMR (CDCl3)  8,13 (1H, m), 7,76 (1H, s), 7,62 (3H, m), 4,09 (2H, bs), 3,28 (1H, s), 2,44 (3H, s).

[01776] Exemplo 66: Síntese do Composto 146:

N N N N N N

N 146

[01777] A uma solução de 3-amino-2-metilacroleína (65 mg, 0,76 mmol) em THF anidro (2 mL) foi adicionado NaH a 60% em dispersão de óleo (30 mg, 0,76 mmol). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. O composto 115 (50 mg, 0,19 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 65° C durante 3 h. A mistura reacional foi resfriada com um banho de gelo e foi adicionada água. A mistura reacional foi armazenada no refrigerador durante a noite. O sólido foi coletado por filtração para fornecer 27,5 mg (44% de rendimento) de um sólido branco Composto 146. MS: [M + 1] = 330. 1H-NMR (CDCl3)  8,66 (2H, s), 8,15 (1H, m), 7,89 (1H, s), 7,65 (3H, m), 2,44 (3H, s), 2,36 (3H, s).

[01778] Exemplo 67: Síntese do Composto 153:

N O N O N N

N 153

[01779] A uma suspensão de derivado ácido do Composto 3 (30 mg, 0,11 mmol) em dicloroetano (0,2 mL) foi adicionado tionil cloreto (1 mL; 13,8 mmol) e DMF (20 µL). A solução resultante foi aquecida a 70° C durante 1 hora. O solvente foi removido. O material bruto foi seco sob vácuo. O material bruto foi suspenso em isopropanol (2 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi evaporado, co-evaporado com metanol e o material bruto foi purificado por TLC prep (sistema de eluição: EtOAc) para fornecer 7,2 mg (rendimento de 21%) do produto Composto 153. MS: [M + 1] = 324. H1 NMR (CDCl3)  8,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,81 (1H,

s), 7,64 (3H, m), 5,32 (1H, q, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 1,43 (6H, d, J = 7 Hz).

[01780] Esquema 22 Composto 116 Composto 144 Composto 145 Composto 143 ácido isobutírico Composto 149 anidrido trifluoroacético Composto 150 ácido fórmico Composto 151 ácido propiônico Composto 155 ácido piválico Composto 160

[01781] Exemplo 68: Síntese do Composto 116:

N CN N F N N

N 116

[01782] Uma via alternativa para os derivados imidazol nitrilo-substituídos também foi implementada. Como um exemplo, o Composto 116 foi preparado a partir de derivado imino como mostrado no Esquema 22. Uma solução de isociano acetonitrilo (206 mg, 3,12 mmol) em DMF (7 mL) foi resfriada a -50° C sob uma atmosfera de nitrogênio. KOtBu (320 mg, 2,85 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a -50° C durante 1 h. O derivado imino (preparado de maneira idêntica ao derivado imino mostrado acima no Esquema 21) (350 mg, 1,24 mmol) foi adicionado lentamente a -50 ºC. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente ao longo de 16 h. Solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada e foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3x) e secos sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um produto bruto. Cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep 12 g, eluída com 70% de EtOAc em hexanos) para fornecer 230 mg (70% de rendimento) do produto Composto 116. MS: [M + 1] = 281. 1H-NMR (CDCl3)  7,92 (1H, dd, J = 3, 8,5 Hz), 7,81 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J = 4,5, 9 Hz), 7,38 (1H, m), 2,47 (3H, s).

[01783] Exemplo 69: Síntese do Composto 145:

N N O N N F N N

N 145

[01784] A uma suspensão do derivado cianeto Composto 116 (50 mg, 0,18 mmol) em EtOH (1,6 mL) e água (0,4 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (17 mg, 0,24 mmol) e carbonato de potássio (28 mg, 0,2 mmol). A suspensão foi aquecida a 80° C durante 30 min e depois resfriada até a temperatura ambiente. Um precipitado sólido foi coletado por filtração para fornecer 37,8 mg (rendimento de 68%) do produto desejado amino oxima, [M + 1] = 314.

[01785] Uma suspensão de amida oxima (10 mg, 0,032 mmol) em anidrido acético (0,5 mL) foi aquecida a 140° C por 4 h. A mistura reacional foi resfriada e EtOH (1 mL) foi adicionado à mistura reacional que foi aquecida durante 16 h a 80° C. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por TLC prep (sistema de eluição: EtOAc) para fornecer 6,6 mg (rendimento de 61%) do produto desejado Composto 145. MS: [M + 1] = 338. 1H-NMR (CDCl3)  7,91 (1H, dd, J = 3,5, 8,5 Hz),

7,89 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J = 5,5, 10 Hz), 7,35 (1H, m), 2,69 (3H, s), 2,45 (3H, s).

[01786] Exemplo 70: Síntese do Composto 149:

N N O N N F N N

N 149

[01787] A uma solução de ácido isobutírico (30 µL, 0,32 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado CDI (16 mg, 0,096 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O derivado amida oxima acima (10 mg, 0,032 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 70° C durante 45 min. O solvente foi evaporado e o material bruto foi suspenso em ácido isobutírico (1 mL) e aquecido a 130° C durante 3 h. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por TLC Prep (sistema de eluição: 80% EtOAc em Hexanos) para fornecer 10,6 mg (91%) do produto desejado Composto 149. MS: [M + 1] = 366. 1H-NMR (CDCl3)  7,90 (1H, dd, J = 3,5, 9 Hz), 7,89 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J = 4,5, 8,5 Hz), 7,36 (1H, m), 3,32 (1H, q, J = 6,5 Hz), 2,46 (3H, s), 1,49 (6H, d, J = 8 Hz).

[01788] Exemplo 71: Síntese do Composto 150:

N N O N N CF3

F N N

N 150

[01789] Uma suspensão da amida oxima anterior (10 mg, 0,032 mmol) em anidrido trifluoroacético (0,5 mL) foi aquecida sob refluxo durante 10 min. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por TLC Prep (sistema de eluição: 80% de EtOAc em hexanos) para fornecer 11,8 mg (94%) do produto desejado Composto

150. MS: [M + 1] = 392. 1H-NMR (CDCl3)  7,92 (2H, m), 7,69 (1H, dd, J = 5,5, 9,5 Hz), 7,39 (1H, m), 2,45 (3H, s).

[01790] Exemplo 72: Síntese do Composto 151:

N N O N N F N N

N 151

[01791] A uma solução de ácido fórmico (12 µL, 0,32 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado CDI (16 mg, 0,096 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O derivado de amida oxima acima (10 mg, 0,032 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 70° C durante 45 min. O solvente foi evaporado e o material bruto foi suspenso em ácido fórmico (1 mL) e aquecido a 60° C durante 3 h. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por TLC Prep (sistema de eluição: 80% de EtOAc em Hexanos) para fornecer 2,1 mg (20%) do produto desejado Composto 151. MS: [M + 1] = 324. 1H-NMR (CDCl3)  8,83 (1H, s), 7,92 (1H, dd, J = 3,5, 8 Hz), 7,91 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J = 4,5, 9 Hz), 7,37 (1H, m), 2,45 (3H, s).

[01792] Exemplo 73: Síntese do Composto 155:

N N O N N F N N

N 155

[01793] A uma solução de ácido propiônico (22 µL, 0,29 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado CDI (14 mg, 0,087 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O derivado amida oxima acima (10 mg, 0,032 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 70° C durante 90 min. O solvente foi evaporado e o material bruto foi suspenso em ácido propiônico (1 mL) e aquecido a 130° C durante 1 h. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por TLC Prep (sistema de eluição: 80% EtOAc em Hexanos) para fornecer

9,4 mg (94%) do produto desejado Composto 155. MS: [M + 1] = 352. 1H-NMR (CDCl3)  7,91 (1H, dd, J = 2, 8,5 Hz), 7,88 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J = 6, 9,5 Hz), 7,36 (1H, m), 3,01 (2H, q, J = 8,5 Hz), 2,46 (3H, s), 1,48 (3H, t, J = 8,5 Hz).

[01794] Exemplo 74: Síntese do Composto 160:

N N O N N F N N

N 160

[01795] A uma solução de ácido piválico (30 mg, 0,29 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado CDI (14 mg, 0,087 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O derivado amida oxima acima (10 mg, 0,032 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 70° C durante 90 min. O solvente foi evaporado e o material bruto foi suspenso em ácido acético (1 mL) e aquecido sob refluxo durante 3 h. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por TLC Prep (sistema de eluição: 80% de EtOAc em hexanos) para fornecer 7,4 mg (67%) do produto desejado Composto 160. MS: [M + 1] = 380. 1H- NMR (CDCl3)  7,90 (1H, dd, J = 2,7, 9 Hz), 7,88 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J = 4,5, 9 Hz), 7,35 (1H, m), 2,47 (3H, s ), 1,53 (9H, s).

[01796] Exemplo 75: Síntese do Composto 143:

N O O S N F N N

N 143

[01797] Uma solução de KOtBu (40 mg, 0,36 mmol) em DMF (3 mL) foi resfriada a -50° C sob uma atmosfera de nitrogênio. Foi adicionado p-

toluenoslfonilmetil isocianeto (76 mg, 0,39 mmol). A mistura foi agitada a -50° C durante 1 h. O derivado imino a partir do Esquema 22 (50 mg, 0,18 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente ao longo de 16 h. Solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada e foi extraída com EtOAc cinco vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3x) e secos sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram o produto bruto. Cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep 4 g, eluída com 70% de EtOAc em hexanos) seguida por uma TLC Prep (sistema de eluição: 30% de EtOAc em DCM) para fornecer 22,2 mg (30% de rendimento) de um composto sólido branco 143. MS: [M + 1] = 410.

[01798] 1H-NMR (CDCl3)  7,91 (2H, d, J = 8 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,74 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J = 5,5, 9 Hz), 7,34 (3H, m), 2,50 (3H, s), 2,42 (3H, s).

[01799] Exemplo 76: Síntese do Composto 144:

N N N N F N N

N 144

[01800] À 3-etoximetacroleína (100 mg, 0,88 mmol) foi adicionado amônia a 7 N em metanol (1,3 mL, 8,8 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi evaporado e o sólido amarelo bruto correspondente a 3- amino-2-metilacroleína foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[01801] A uma solução de 3-amino-2-metilacroleína (7 mg, 0,087 mmol) em THF anidro (1 mL) foi adicionado NaH a 60% em dispersão de óleo (6 mg, 0,16 mmol). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. O derivado cianeto (22 mg, 0,079 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 65° C durante 1 hora. Conforme descrito acima, um novo lote de reagentes foi preparado com 3-amino-2-metilacroleína (20 mg) e NaH (20 mg) em THF (1 mL) e adicionado à mistura reacional que foi aquecida a 65° C durante mais uma hora. LCMS indicou a conclusão da reação. A mistura reacional foi resfriada rapidamente com metanol. O solvente foi evaporado. O material bruto foi suspenso em água e um sólido foi coletado por filtração para fornecer 5,2 mg (19% de rendimento) de um sólido vermelho claro Composto 144. MS: [M + 1] = 348. 1H-NMR (CDCl3)  8,67 (2H, s), 7,90 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,85 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J = 4,5, 9 Hz), 7,34 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,36 (3H, s).

[01802] Esquema 23

O N N N NH N CO2Et 1,2,4-triazol; POCl3 KOtBu, N 1,2,4-triazole; POCl3 N KOtBu, DIPEA etil isocianoacetato ethyl isocyanoacetate

R N CO2Et R R N

N N N CO2Et CO2Et

N N

N N 16'

N N N

N N N LiBH4 OH HBr Br H2, Pd/C

R N R N R N

N N N N Br N

N OH R = H: Compound Composto121 121 Na / EtOH Composto135 R = F: Compound 135

N N O

R N Composto 134 R = H: Compound 134

N N O

[01803] Exemplo 77: Síntese do Composto 121:

N N N N

N 121

[01804] A uma solução de 1,2,4-triazol, (2,03 g, 29,4 mmol) em CH3CN anidro (20 mL) a 0° C foi adicionado i-Pr2NEt (5,6 mL, 32,4 mmol). Uma vez que todo o triazol foi dissolvido, POCl3 (0,82 mL, 8,8 mmol) e o composto 16’ (1 g, 3,68 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 0° C durante 2 h. A solução resultante foi aquecida em um banho de óleo a 80° C durante 16 h. A mistura foi resfriada com um banho de gelo, diluída com EtOAc e foi adicionada água. Ela foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram 1,05 g (rendimento de 88%) de um sólido laranja que foi usado diretamente na próxima etapa. MS: [M + 1] = 324.

[01805] Uma solução de KOtBu (696 mg, 6,2 mmol) em DMF (15 mL) foi resfriada a -50° C sob uma atmosfera de nitrogênio. Etil isocianoacetato (0,75 mL, 6,8 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada a -50° C durante 1 h. O produto bruto acima da etapa 1 (1 g, 3,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente ao longo de 18 h. Solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada e foi extraída com EtOAc oito vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3x) e secos sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram o produto bruto. Cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep de 24 g, eluída com 70% de EtOAc em hexanos) para fornecer 950 mg (83% de rendimento) de produto. MS: [M + 1] = 368.

[01806] A uma solução de diéster (200 mg, 0,54 mmol) em THF anidro (4 mL) agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado LiBH4 (2 M em THF, 0,66 mL, 1,3 mmol). A mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 24 h. Uma mistura de EtOAc / EtOH (3 mL / 3 mL) foi adicionada à mistura reacional e foi concentrada. O resíduo foi coletado em MeOH e foi adicionado gel de sílica. Após a evaporação dos solventes voláteis, o sólido foi carregado em uma coluna de gel de sílica RediSep de 4 g. O produto desejado foi eluído com 10:1 v / v CH2Cl2 / MeOH. O diol foi obtido como um sólido (60 mg, 39% de rendimento). MS: [M + 1] = 284.

[01807] O diol (60 mg, 0,21 mmol) foi suspenso em 5 mL de HBr a 33% em AcOH e aquecido a 80° C durante 18 h. A solução foi resfriada com um banho de gelo e diluída com EtOAc. Lentamente, foi adicionada uma solução aquosa saturada de

NaHCO3. A solução foi extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um produto bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: [M + 1] = 408.

[01808] A uma solução de derivado dialquil brometo (0,21 mmol) em EtOAc (10 mL) e MeOH (10 mL) foi adicionado Pd/C úmido a 10% (quantidade catalítica) e a suspensão resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 60 h. A suspensão foi filtrada através de Celite e a solução resultante foi concentrada. O produto bruto foi purificado por TLC prep múltipla (sistema de eluição: 3% de MeOH em EtOAc) para fornecer 6,2 mg (12% de rendimento ao longo de 2 etapas) do produto desejado Composto 121. MS: [M + 1] = 252. 1H-NMR (CDCI3)  8,09 (1H, m), 7,74 (1H, s), 7,56 (3H, m), 7,90 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,29 (3H, s).

[01809] Exemplo 78: Síntese do Composto 135:

N N F N N

N 135

[01810] O composto 135 foi sintetizado de uma maneira análoga ao Composto 121 da seguinte forma: A uma solução de 1,2,4-triazol (952 mg, 13,8 mmol) em CH3CN anidro (20 mL) a 0° C foi adicionado i- Pr2NEt (2,6 mL, 15,2 mmol). Uma vez que todo o triazol foi dissolvido, POCl3 (0,45 mL, 4,8 mmol) e o éster de lactama (1 g, 3,45 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 0° C durante 2 h. A solução resultante foi aquecida em um banho de óleo a 80° C durante 16 h. A mistura foi resfriada com um banho de gelo, diluída com EtOAc e foi adicionada água. Ela foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram 1,03 g (87% de rendimento) de um sólido laranja que foi usado diretamente na próxima etapa. MS: [M

+ 1] = 342.

[01811] Uma solução de KOtBu (658 mg, 5,9 mmol) em DMF (15 mL) foi resfriada a -50° C sob uma atmosfera de nitrogênio. Etil isocianoacetato (0,71 mL, 6,5 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada a -50° C durante 1 h. O produto bruto acima da etapa 1 (1 g, 2,9 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente ao longo de 18 h. Solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada e foi extraída com EtOAc oito vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3x) e secos sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram o produto bruto. Cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep de 24 g, eluída com 70% de EtOAc em hexanos) para fornecer 1,02 g (90% de rendimento) de produto. MS: [M + 1] = 386.

[01812] A uma solução de diéster (600 mg, 1,56 mmol) em THF anidro (8 mL) agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado LiBH4 (2 M em THF, 3,1 mL, 6,24 mmol). A mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 24 h. Uma mistura de EtOAc / EtOH (10 mL / 10 mL) foi adicionada à mistura reacional e foi concentrada. O resíduo foi retomado em MeOH e foi adicionado gel de sílica. Após a evaporação dos solventes voláteis, o sólido foi carregado em uma coluna de gel de sílica RediSep de 12 g. O produto desejado foi eluído com 10:1 v / v CH2Cl2 / MeOH. O diol foi obtido como um sólido (187 mg, rendimento de 40%). MS: [M + 1] = 302.

[01813] O diol (80 mg, 0,27 mmol) foi suspenso em 7 mL de HBr a 33% em AcOH e aquecido a 80° C durante 48 h. A solução foi resfriada com um banho de gelo e diluída com EtOAc. Lentamente, foi adicionada uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A solução foi extraída (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4. A filtração, a concentração e a co-evaporação com tolueno forneceram 100 mg (rendimento de 88%) de um sólido bege que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: [M + 1] = 426.

[01814] A uma solução de derivado dialquil brometo (70 mg, 0,16 mmol) em EtOAc (10 mL) e MeOH (10 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (quantidade catalítica) e a suspensão resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 48 h. A suspensão foi filtrada através de Celite e a solução resultante foi concentrada. O produto bruto foi purificado por TLC prep múltipla (sistema de eluição 1: 75% de EtOAc em Hexanos; sistema de eluição de 2: 5% de MeOH em EtOAc; sistema de eluição de 3: EtOAc) para fornecer 4,1 mg (rendimento de 10%) do produto desejado Composto 135. MS: [M + 1] = 270. 1H-NMR (CDCl3)  7,84 (1H, dd, J = 2,5, 9 Hz), 7,70 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 7,30 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,28 (3H, s).

[01815] Exemplo 79: Síntese do Composto 134:

N O N N O N

N 134

[01816] A uma suspensão de derivado dialquil brometo descrito no Esquema 23, R = H, (30 mg, 0,074 mmol) em EtOH (1mL) e aquecido a 80° C foi adicionada uma solução de NaOEt a 2M recém-preparada (75 µL, 0,15 mmol). A solução foi aquecida durante 10 min. O solvente foi evaporado. O material bruto foi suspenso em EtOAc e filtrado. O filtrado foi concentrado e purificado por TLC prep (sistema de eluição: EtOAc) para fornecer 3,1 mg (rendimento de 12%) do produto desejado Composto 134. MS: [M + 1] = 340.

[01817] Esquema 24

OMe H2N NO2 NO2 OMe Zn, NH2 OMe OMe H HOAc H

N N F CO2H EDC, HOBt, DCM F F 70oC O OMe O OMe Br

O O H O

N Br K2CO3, DMF Cl NH OMe 1. (EtO)2P(O)Cl, THF DIPEA, DCM H F N

N F OMe O 2. CNCH 2CO2Et, THF O OMe MeO

N CO2Et N N N CO2Et CO2Et TfOH, TFA, DCM N POCl3, PhCl N

F N OMe F NH N N

O F O Cl MeO

OH N O N

N N CO2Et

N N N R R1CONHNH 2 R NH2 Et3N PhCl N F N F R1 R1 N N

N N R1 = CH2OPh: compound Composto137 137 R = CH3, R1 = CH2OPh: compound Composto138 138 1) LiOH R = i-Pr, R1 = CH2OPh: compound Composto141 141 2) iPrOH 1) LiOH EDC 2) CDI / NH4OH 3) TFFA

N O N OH N N N N O

CN N O N NH2OH / K2CO3 N NH2 Ac 2O

N N R or

F N F N F N R1 F N R1 R1 CDI / R-CO2H

N N N N N N N N O R1 = CH2OPh: compound Composto156 156 R1 = CH2OPh: compound Composto157 157 Composto147 R = i-Pr: compound 147 Composto148 R = Me: compound 148 Composto158 R = Et: compound 158 Composto159 R = CF3: compound 159

[01818] Exemplo 80: Síntese do Composto 137:

N CO2Et

N F N O N

N 137

[01819] A uma solução de ácido 5-fluoro-2-nitrobenzoico (6,6 g, 35,66 mmol) em diclorometano (100 mL) foram adicionados DIPEA (9,22 g, 71,3 mmol), HOBt (6,0 g, 39,2 mmol) e EDCI (10,2 g, 53,5 mmol). Após cerca de 15 min de agitação, à mistura reacional foi adicionada uma solução de 2,4-dimetoxibenzil amina (5,96 g, 35,66 mmol) em diclorometano (50 mL) por gotejamento sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi lavada sucessivamente com HCl a 1 N (100 mL), solução sat. De NaHCO3 (100 mL) e salmoura (100 mL). A fase orgânica foi então seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente em vácuo forneceram um sólido amarelado, em peso: 9,3 g (78%). MS: [M + 1] = 335.

[01820] Ao análogo de nitrobenzeno (9,3 g, 27,8 mmol) suspenso e agitado em uma mistura de solvente de HOAc / THF / MeOH / H2O (25/100/50/25 mL) em RT foi adicionado pó de Zn. A mistura foi aquecida a 70º C durante 20 h, resfriada e filtrada. O sólido foi enxaguado com THF e o filtrado combinado foi concentrado em vácuo. À pasta fluida resultante foi adicionado NaHCO3 sat. lenta e cuidadosamente para evitar a formação excessiva até o pH atingir 7 a 8. A mistura foi extraída com EtOAc (3x); a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente forneceram o produto amina bruto como uma pasta de goma castanha escura, peso: 8,7 g.

[01821] A uma solução da anilina acima (8,7 g) em diclorometano (150 mL) foi adicionada trietilamina (3,37 g, 33,4 mmol). A mistura foi resfriada com banho de gelo e tratada com bromoacetil cloreto (4,81 g, 30,6 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. O banho de gelo foi removido e a mistura foi deixada sob agitação durante 72 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, a pasta resultante tratada com Et2O (100 mL) e água (100 mL). O produto precipitado foi coletado por filtração e seco para fornecer 5,6 g de produto como um sólido castanho. A camada de Et2O foi separada da camada aq. e diluída com DCM (50 mL), lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente forneceram 5,3 g de produto adicional como um sólido castanho espumoso. Peso total: 11 g (100%).

[01822] A uma solução do brometo (11 g) em DMF (550 mL) foi adicionado K2CO3 (7,1 g, 51,7 mmol). A mistura foi aquecida a 50° C durante 48 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e o sólido inorgânico foi removido por filtração.

O filtrado foi concentrado em vácuo, tratado com água / MeOH (60/10 mL), extraído com DCM (3x); a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente seguida por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 5 a 50% de EtOAc em DCM forneceram 3,2 g (36%) da lactama de 7 membros como um sólido acastanhado. MS: [M + 1] = 345.

[01823] À lactama (1,32 g, 3,83 mmol) dissolvida e agitada em THF (20 mL) e DMF (3 mL) a -200º C foi adicionado t-BuOK (0,645 g, 5,75 mmol). Após 30 min de agitação a -20º C, dietil clorofosfato (1,19 mL, 6,89 mmol) foi adicionado por gotejamento e a mistura foi agitada durante 3 h enquanto aquecia de -20 a 20º C. A mistura reacional foi resfriada a -78º C e a ela foi adicionado etil isocianoacetato (0,791 mL, 6,89 mmol), seguido pela adição de t-BuOK (0,645 g, 5,75 mmol) e a agitação continuou durante a noite enquanto a temperatura atingiu a temperatura ambiente. A reação foi resfriada rapidamente com NH4Cl saturado, extraída com EtOAc (2x); a solução orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente forneceram um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 15 a 100% de EtOAc em DCM, em peso: 0,861 g (47%), como um sólido castanho. MS: [M + 1] = 440.

[01824] Ao imidazol éster acima (861 mg) em diclorometano (5 mL) a 0o C foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL) seguido por ácido trifluorometanossulfônico (0,345 mL). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente, agitada durante 3 h, em seguida concentrada para produzir um resíduo que foi dissolvido em diclorometano (50 mL), ao qual foi adicionado NaHCO3 sat. (50 mL), seguido por 20 min de agitação. O pH da camada aq. de cima foi testado básico, e ela foi separada, extraída com DCM (3x); a solução de DCM combinada lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente forneceram 0,58 g (100%) da lactama como um sólido amarelado. MS: [M + 1] = 290.

[01825] À lactama (209,1 mg, 0,723 mmol) e N,N-dimetil-p-toluidina (234,7 mg, 1,74 mmol) com agitação em clorobenzeno (2,5 mL) sob nitrogênio foi adicionado POCl3 (133,0 mg, 0,867 mmol). A reação foi então aquecida a 135º C por 2 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, foi adicionada hidrazida de ácido fenoxiacético (189,0 mg, 1,08 mmol), seguida por DIPEA (0,455 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, então aquecida a 100º C por 60 min. A mistura reacional foi resfriada, NH4Cl saturado (aq.) foi adicionado e extraído com etil acetato três vezes; a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. Após filtração e concentração, o produto foi isolado por cromatografia em coluna à média pressão ISCO usando 0 a 10% de MeOH em EtOAc, em peso: 116,7 mg (36%) de Composto 137 como um sólido amarelado. MS: [M + 1] = 420.

[01826] Exemplo 81: Síntese do Composto 156:

N O N O F N O N

N 156

[01827] Etil éster Composto 137 (244,2 mg, 0,582 mmol) em um sistema de solvente de THF / água / MeOH (6,0 mL no total, proporção de 6/5/1) foi tratado com LiOH (69,7 mg, 2,91 mmol) em temperatura ambiente por 4 horas, concentrado em vácuo, acidificado a pH ~ 3 e o precipitado coletado por filtração. Após lavagem com água e secagem, 179,3 mg (79%) do ácido foram obtidos como um sólido amarelado. MS: [M + 1] = 392.

[01828] Ao ácido (10,8 mg, 0,0276 mmol) em agitação em DCM (0,1 mL) em RT foi adicionado EDCI (21,3 mg, 0,11 mmol), DMAP (6,7 mg, 0,0552 mmol) e álcool isopropílico (13,2 mg, 0,221 mmol). Após 12 horas, a reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3; a camada aq. separada e extraída com EtOAc, a camada orgânica combinada lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a purificação por TLC prep. do concentrado usando 10% de MeOH em EtOAc forneceram 8,7 mg (73%) do isopropil éster Composto 156 como um sólido espumoso amarelado. MS: [M + 1] = 434.

[01829] Exemplo 82: Síntese do Composto 138:

N O N N N F N O N

N 138

[01830] A acetamida oxima (10,7 mg, 0,144 mmol) foi azeotropada quatro vezes em tolueno e adicionada ao etil éster Composto 137 (9,5 mg, 0,0226 mmol). THF (0,3 mL) foi adicionado, seguido por NaH a 60% de suspensão em óleo (4,5 mg, 0,112 mmol). A mistura reacional foi agitada em RT por 30 min, depois aquecida a 70º C por 2 h, resfriada para RT e o solvente removido em vácuo, água (1,5 mL) adicionada para resfriar rapidamente a reação, agitada por 20 min e resfriada a 4º C. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco para fornecer 5,2 mg (59%) do produto oxadiazol Composto 138 como um sólido amarelo claro. MS: [M + 1] = 430.

[01831] Exemplo 83: Síntese do Composto 141:

N O N N N F N O N

N 141

[01832] O composto do Exemplo 83 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 82, usando isobutiramidoxima em vez de acetamida oxima para fornecer o composto do Exemplo 83 como um sólido amarelado: MS: [M + 1] = 458.

[01833] Exemplo 84: Síntese do Composto 157:

N CN N F N O N

N 157

[01834] Ao ácido preparado acima no Exemplo 81 (60,2 mg, 0,154 mmol) sob agitação em DCM (0,7 mL) em RT foi adicionado carbonil diimidazol (49,9 mg, 0,308 mmol). A mistura foi agitada durante 40 min, em seguida, resfriada para 0o C e amônia (0,112 ml) adicionada, aquecida à temperatura ambiente enquanto a agitação continuou durante a noite. A reação foi concentrada, água (8 mL) adicionada e bem agitada durante 30 min. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco para fornecer 51,1 mg (85%) da amida primária como um sólido acastanhado. MS: [M + 1] = 391.

[01835] A amida (51,1 mg) acima foi tratada com POCl3 (200,8 mg, 1,31 mmol) em 1,4-dioxano (0,9 mL) a 90º C por 14 horas. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi cuidadosamente resfriada rapidamente com NaHCO3 (5 mL), agitado durante 20 min. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco para fornecer 40,9 mg (85%) do produto nitrilo Composto 157 como um sólido acastanhado. MS: [M + 1] = 373.

[01836] Exemplo 85: Síntese do Composto 147:

N N O N N F N O N

N 147

[01837] Ao nitrilo (45,8 mg, 0,123 mmol) em um frasco de fundo redondo foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (14,5 mg, 0,209 mmol), K2CO3 (22,3 mg, 0,161 mmol), etanol (0,6 mL) e água (0,15 mL). A mistura reacional foi aquecida a 80º C por 30 min, resfriada e concentrada em vácuo. A pasta fluida resultante foi tratada com água (1,5 mL), sonicada para ajudar na misturação, e agitada em temperatura ambiente por 1 h antes de ser resfriada a 4º C. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água fria (1 mL) e seco para fornecer 40,8 mg (82%) do aducto como um sólido esbranquiçado. MS: [M + 1] = 406.

[01838] O ácido isobutírico (31,4 mg, 0,582 mmol) foi tratado com carbonil diimidazol (28,4 mg, 0,175 mmol) em THF (0,5 mL) durante 2 horas. O aducto de N- hidroxicarboxamida (11,8 mg, 0,0291 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em RT durante 30 min. Mais ácido isobutírico (0,5 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 110º C por 16 h, resfriada, NaHCO3 sat. (8 mL) foi adicionado e extraído com EtOAc (3x); a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. TLC Prep (5% de MeOH em EtOAc) do filtrado concentrado forneceu 11,2 mg (84%) do oxadiazol Composto 147 como um sólido branco. MS: [M + 1] = 458.

[01839] Exemplo 86: Síntese do Composto 148:

N N O N N F N O N

N 148

[01840] O composto do Exemplo 86 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 85, usando ácido acético em vez de ácido isobutírico para fornecer o composto do Exemplo 86 como um sólido branco: MS: [M + 1] = 430.

[01841] Exemplo 87: Síntese do Composto 158:

N N O N N F N O N

N 158

[01842] O composto do Exemplo 87 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 85, usando ácido propiônico em vez de ácido isobutírico para fornecer o composto do Exemplo 87 como um sólido branco: MS: [M + 1] = 444.

[01843] Exemplo 88: Síntese do Composto 159:

N N O N N CF3

F N O N

N 159

[01844] Anidrido trifluoroacético (196,9 mg, 0,938 mmol) foi adicionado ao aducto de N-hidroxicarboxamida (19,0 mg, 0,0469 mmol) suspenso e agitado em THF (0,2 mL) em temperatura ambiente. Após 30 min de agitação, a reação foi aquecida a 70º C por 1 h, resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc (10 mL), ao qual foi adicionado NaHCO3 e agitado durante 30 min. A camada aq. foi separada e extraída com EtOAc (1x); a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente forneceram uma pasta à qual foi adicionado nBuOH (5 mL) e HOAc (0,5 mL). Esta foi aquecida a 115º C durante 16 h, resfriada e concentrada em vácuo, diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3, salmoura e seca sobre MgSO4. TLC Prep. (5% de MeOH em EtOAc) do filtrado concentrado forneceu 11,5 mg (51%) do análogo trifluorometil oxadiazol desejado Composto 159 como um sólido amarelado. MS: [M + 1] = 484.

[01845] Esquema 25

H O N N O CN N N O N O N N N N TFA, TFAA N

N N MeO OMe MeO N

O (EtO)2P(O)Cl, THF OMe MeO NH MeO O 62 O MeO

N O

O N N H2 N When R = CH2OCH2Ph: CN N R N N 1) H2 / Pd-C N

H N 2) HCl MeO N 3) POCl3 MeO O

R N N

N N R = CH2OPh: compound Composto 162 compound 166 Composto 166 R = CH2O-4-F-Ph: compound Composto 163 R = CH2OCH3: compound Composto 164 Composto 165 R = CH2OCH2Ph: compound 165

[01846] Exemplo 89: Síntese do Composto 162:

N N O

N N MeO N O

N

N 162

[01847] À lactama 62 (503,4 mg, 1,42 mmol) sob agitação em THF (2,9 mL) e DMF (0,8 mL) a -20º C foi adicionado tBuOK (240,2 mg). Após 30 min de agitação, dietil clorofosfato (377,7 mg, 2,12 mmol) foi adicionado por gotejamento, e a mistura reacional foi lentamente aquecida para 8º C em 3 h antes de ser resfriada para -20º C. Foram adicionados 2,26 mL (2,26 mmol) de oxadiazol isocianato (ref. JMC, 1996, 39, 170; preparado como solução de THF a 1M). A mistura reacional foi adicionalmente resfriada a -78º C, tBuOK (238,4 mg) foi adicionado, e a reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente durante a noite. NH4Cl sat. (5 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (2x), lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. Após filtração e concentração, o produto foi isolado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando uma eluição gradiente de 0 a 10% de MeOH em EtOAc para fornecer 246,0 mg de produto imidazol como um sólido amarelado. MS: [M + 1] = 462.

[01848] O imidazol (246,0 mg, 0,533 mmol) obtido acima foi agitado em DCM

(3 mL). Foi adicionado ácido trifluoroacético (3 mL), seguido por ácido trifluorometil sulfônico (160,0 mg, 1,07 mmol). Após 3 h de agitação, a reação foi diluída com DCM (20 mL), lavada com NaHCO3; a camada aq. foi separada e extraída com DCM (2x); a solução de DCM combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente em vácuo forneceram 208,7 mg do produto lactama bruto como um sólido amarelado em flocos. [M + 1] = 312.

[01849] Oxicloreto fosforoso (29,9 mg, 0,195 mmol) foi adicionado a uma solução da lactama obtida acima (22,5 mg, 0,0723 mmol) e N,N-dimetil-p-toluidina (51,8 mg, 0,383 mmol) sob agitação em clorobenzeno ( 0,45 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 135º C por 3 h, em seguida, resfriada até a temperatura ambiente. Diisopropiletilamina (75,7 mg, 0,586 mmol) e hidrazida fenoxiacética (50,1 mg, 0,302 mmol) foram adicionadas, e a mistura reacional foi aquecida a 100º C por 14 h, resfriada até a temperatura ambiente e particionada entre NH4Cl sat. e EtOAc. A camada aq. foi separada e extraída com EtOAc; a solução combinada de EtOAc foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. Após filtração e concentração, o produto Composto 162 foi isolado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de eluição de 0 a 10% de MeOH em EtOAc como um sólido amarelado. Peso: 11,8 mg (37%). MS: [M + 1] = 442.

[01850] Exemplo 90: Síntese do Composto 163:

N N O

N N MeO N O F

N

N 163

[01851] O composto do Exemplo 90 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 89, usando hidrazida 4-fluorofenoxiacética em vez de hidrazida fenoxiacética para fornecer o composto do Exemplo 90 como um sólido amarelado: MS: [M + 1] = 460.

[01852] Exemplo 91: Síntese do Composto 164:

N N O

N N MeO N O CH3

N

N 164

[01853] O composto do Exemplo 91 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 89, usando hidrazida metoxiacética em vez de hidrazida fenoxiacética para fornecer o composto do Exemplo 91 como um sólido amarelado: MS: [M + 1] = 380.

[01854] Exemplo 92: Síntese do Composto 165:

N N O

N N MeO N O

N

N 165

[01855] Preparação de hidrazida benziloxi acética: carbonil diimidazol (1,52 g, 9,39 mmol) foi adicionado a ácido benziloxi acético (1,2 g, 7,22 mmol) sob agitação em THF (60 mL) a 0o C. O banho de gelo foi removido e a agitação continuou durante 1 hora. A solução turva resultante foi adicionada à hidrazina (0,927 g, 28,9 mmol) sob agitação em THF (40 mL) em temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura reacional foi concentrada em uma pasta fluida, à qual foi adicionada água (120 mL), extraída com DCM (3x); solução de DCM combinada lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente forneceram 0,908 g (70%) da hidrazida como um óleo viscoso claro. Este foi azeotropado em tolueno algumas vezes antes do uso.

[01856] O composto do Exemplo 92 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 89, usando hidrazida benziloxiacética em vez de hidrazida fenoxiacética para fornecer o composto do Exemplo 92 como um sólido amarelado: MS: [M + 1] = 456.

[01857] Exemplo 93: Síntese do Composto 166:

N CN

N MeO N O

N

N 166

[01858] O composto 165 acima (58,5 mg, 0,128 mmol) foi tratado com Pd-C a 10% (catalítico) em EtOAc (4 mL) e MeOH (4 mL) sob atmosfera de hidrogênio por 2 h. O catalisador foi removido por filtração sobre Celite. Ao filtrado foi adicionado HCl conc. (0,89 mL) e a mistura foi agitada em RT durante 16 h. Foi adicionado excesso de Na2CO3 (aq.) e a solução foi extraída com EtOAc (2x); a solução orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. TLC Prep. do filtrado concentrado usando 15% de MeOH em EtOAc forneceu 14,9 mg da amida primária ([M + 1] = 417) como um sólido amarelado. Esta amida primária foi tratada com oxicloreto fosforoso (54,9 mg, 0,358 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) a 90º C por 14 h. Após o resfriamento, a mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3; a camada aq. separada e extraída com EtOAc (1x), a solução orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. TLC Prep. do filtrado concentrado usando 5% de MeOH em EtOAc forneceu 5,2 mg do produto nitrilo desejado Composto 166 como agulhas brancas. [M + 1] = 399.

[01859] Esquema 26

H O N N N O

1. (EtO)2P(O)Cl, THF N N O

N N MeO N TfOH, TFA, DCM N N OMe N O 2. CN N O MeO MeO N OMe MeO NH 62 O (Ref: JMC, 1996, 39, 170) O MeO

N N O N O

N POCl3, PhCl N N 1 R CONHNH2 N N N MeO N DIPEA, PhCl MeO N Cl R1

N N O R1 = CH2OCH3: compound Composto169 169 DIPEA, PhCl H2N OH N R1 = CH2OPh: compound Composto 171 171

H R1 = CH2O-4-F-Ph: compound Composto 172 172 N N O R1 = CH2OEt: compound Composto 173 173 N N R1 = CH2O-2-F-Ph: compound Composto 174 N R1 = CH2O-2-Cl-Ph: compound Composto 175 MeO N N OH R1 = CH2O-3-Pyr: compound Composto 176 1 R1 == CH R CH22O-1-Naftila: O-1-Napthyl:Composto 177 177 compound NaH Br R1 = CH2O-3-F-Ph: compound Composto 179 179

N N O

N N MeO N

N N O Composto178 compound 178 (2135) (2135)

[01860] Exemplo 94: Síntese do Composto 169:

N N O

N N MeO N OMe

N

N 169

[01861] À lactama 62 (2,23 g, 6,24 mmol) sob agitação em THF (10 mL) e DMF (3 mL) a -20º C foi adicionado tBuOK (1,05 g, 9,36 mmol). Após 30 min de agitação, dietil clorofosfato (1,66 g, 9,36 mmol) foi adicionado por gotejamento, e a mistura reacional foi aquecida lentamente a 8 - 10º C em 3 h antes de ser resfriada para -20º C. Foram adicionados 10,0 ml (10,0 mmol) de oxadiazol isocianato (ref. JMC, 1996, 39, 170; preparado como solução de THF a 1M). A mistura reacional foi adicionalmente resfriada para -78º C, tBuOK (1,05 g, 9,36 mmol) foi adicionado, e a reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente durante a noite. NH4Cl sat. (20 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (3x), lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. Após filtração e concentração, o produto foi isolado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando uma eluição gradiente de 10 a 100% de EtOAc em DCM para fornecer 1,07 g (35%) do produto imidazol como um sólido espumoso amarelado. MS: [M + 1] = 490.

[01862] O imidazol (1,07 g, 2,18 mmol) obtido acima foi agitado em DCM (11 mL). Foi adicionado ácido trifluoroacético (11 mL), seguido por ácido trifluorometil sulfônico (0,656 g, 4,37 mmol). Após 4 h de agitação, a reação foi concentrada em vácuo, diluída com DCM (50 mL), lavada com NaHCO3; a camada aq. foi separada e extraída com DCM (2x); a solução de DCM combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente in vácuo forneceram 0,872 g do produto lactama bruto como um sólido acastanhado. [M + 1] = 340.

[01863] Oxicloreto fosforoso (51,0 mg, 0,333 mmol) foi adicionado a uma solução da lactama obtida acima (45,0 mg, 0,133 mmol) e N,N-dimetil-p-toluidina (89,6 mg, 0,663 mmol) sob agitação em clorobenzeno ( 0,60 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 135º C por 3 h, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. Diisopropiletilamina (137,5 mg, 1,06 mmol) e hidrazida metoxiacética (83,1 mg, 0,798 mmol) foram adicionadas, e a mistura reacional foi aquecida a 100º C por 4 h, resfriada à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 sat., salmoura, e seca sobre MgSO4. Após filtração e concentração, o produto Composto 169 foi isolado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando uma eluição gradiente de 0 a 13% de MeOH em EtOAc como um sólido acastanhado. Peso: 14,3 mg (26%). MS: [M + 1] = 408.

[01864] Exemplo 95: Síntese do Composto 171:

N N O

N N MeO N OPh

N

N 171

[01865] O composto do Exemplo 95 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 94, usando hidrazida fenoxiacética em vez de hidrazida metoxiacética para fornecer o composto do Exemplo 95 como um sólido amarelado: MS: [M + 1] = 470.

[01866] Exemplo 96: Síntese do Composto 172:

N N O

N N MeO N O

N F

N 172

[01867] O composto do Exemplo 96 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 94, usando hidrazida 4-fluoro-fenoxiacética em vez de hidrazida metoxiacética para fornecer o composto do Exemplo 96 como um sólido amarelado: MS: [M + 1] = 488.

[01868] Exemplo 97: Síntese do Composto 173:

N N O

N N MeO N OEt

N

N 173

[01869] O composto do Exemplo 97 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 94, usando hidrazida etoxiacética em vez de hidrazida metoxiacética para fornecer o composto do Exemplo 97 como um sólido amarelado: MS: [M + 1] = 422.

[01870] Exemplo 98: Síntese do Composto 174:

N N O

N N MeO N O

N N

F 174

[01871] O composto do Exemplo 98 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 94, usando hidrazida 2-fluoro-fenoxiacética em vez de hidrazida metoxiacética para fornecer o composto do Exemplo 98 como um sólido amarelado: MS: [M + 1] = 488.

[01872] Exemplo 99: Síntese do Composto 175:

N N O

N N MeO N O

N

N Cl 175

[01873] O composto do Exemplo 99 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 94, usando hidrazida 2-cloro-fenoxiacética em vez de hidrazida metoxiacética para fornecer o composto do Exemplo 99 como um sólido amarelado: MS: [M + 1] = 504.

[01874] Exemplo 100: Síntese do Composto 176:

N N O

N N MeO N O

N

N N 176

[01875] Preparação de hidrazida 3-piridiloxi acética: uma solução de etil 3- piridiloxi acetato (0,50 g, 2,76 mmol) e hidrazina (0,31 g, 9,66 mmol) em álcool isopropílico (35 mL) foi aquecida a 85º C por 30 h, resfriada e concentrada em vácuo. O sólido branco resultante foi dissolvido em uma pequena quantidade de solução de NaCl, e extraído com EtOAc repetidamente. A solução orgânica combinada foi seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente forneceram 177 mg da hidrazida acética desejada como um sólido branco. A umidade residual da água foi removida por azeotropia em tolueno.

[01876] O composto do Exemplo 100 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 94, usando hidrazida 3-piridiloxi acética em vez de hidrazida metoxiacética para fornecer o composto do Exemplo 100 como um sólido amarelado: MS: [M + 1] = 471.

[01877] Exemplo 101: Síntese do Composto 177:

N N O

N N MeO N O

N

N 177

[01878] O composto do Exemplo 101 foi sintetizado em uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 94, usando hidrazida 1-naftoxi-acética em vez de hidrazida metoxiacética para fornecer o composto do Exemplo 101 como um sólido esbranquiçado: MS: [M + 1] = 520.

[01879] Exemplo 102: Síntese do Composto 179:

N N O

N N MeO N O

N N

F 179

[01880] O composto do Exemplo 102 foi sintetizado por uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 94, usando hidrazida 3-fluorofenoxi acética em vez de hidrazida metoxiacética para fornecer o composto do Exemplo 102 como um sólido amarelado: MS: [M + 1] = 488.

[01881] Exemplo 103: Síntese do Composto 178:

N N O

N N MeO N

N

N O 178

[01882] Oxicloreto fosforoso (64,8 mg, 0,422 mmol) foi adicionado a uma solução de oxadiazolil imidazol lactama (57,5 mg, 0,169 mmol) e N,N-dimetil-p- toluidina (114,6 mg, 0,847 mmol) sob agitação em clorobenzeno (0,70 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 135º C por 3 h, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. Foi adicionada diisopropiletilamina (174,7 mg, 1,35 mmol), t-BuOH (0,3 mL) e hidrazida 2-hidroxiacética (91,3 mg, 1,01 mmol). A mistura reacional foi agitada em RT por 20 min, depois aquecida a 50º C por uma hora seguida por aquecimento a 80º C por uma hora antes de finalmente ser aquecida a 100º C durante a noite. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A cromatografia em coluna de gel de sílica do filtrado concentrado usando uma eluição gradiente de 0 a 20% de MeOH em EtOAc forneceu o produto hidroximetil triazol desejado como um sólido amarelado. Peso: 18,1 mg (27%). MS: [M + 1] = 394.

[01883] A uma solução de hidroximetil triazol acima (18,1 mg, 0,046 mmol), ciclopentil brometo (274,0 mg, 1,84 mmol) e HMPA (16,5 mg, 0,092 mmol) sob agitação em THF (0,5 ml) foi adicionado NaH (60 % de suspensão; 18,4 mg, 0,46 mmol). Após 10 min, a reação foi aquecida a 100º C por 6 horas, resfriada e resfriada rapidamente com NaHCO3 e extraída com EtOAc (2x), lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. TLC Prep. do filtrado concentrado usando 8% de MeOH em EtOAc forneceu 5,5 mg (26%) do éter desejado Composto 178 como um sólido amarelado. [M + 1] = 462.

Scheme 27 Esquema 27

O N NH 1 – triazol, DIPEA 1- triazole, DIPEA CO2Bn N POCl3 N CO2H

N 2- NCCH2CO2Bn, KOtBu H2, Pd/C

O N CO 2Et O N N CO2Et O N

N N N CO2Et 16' N

N N N NH2

N 1- CDI CONH2 CN NH2OH 2- NH4OH N N OH POCl3 K2CO3 N N

O N O N O N CO 2Et CO 2Et N N CO2Et

N N N N N N

O N N 1- 1 –LAH

LAH O 2- 2 –POBr POBr N N 33 CDI, AcOH N 3 –3-fluorophenol, 3- 3-fluorofenol, KK 2CO N 2CO 3 3

O N F

O N N CO2Et N O

N

N Composto Compound 168168

[01884] Exemplo 104: Síntese do Composto 168:

N N O

N N MeO N O

N N

F 168

[01885] A uma suspensão de cloridrato de benzil glicinato (5 g, 24,8 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado EDC.HCl (6,2 g, 33,2 mmol) e trietilamina (5,2 mL, 37,2 mmol). A suspensão foi resfriada até -50° C, em seguida, ácido fórmico (1,4 mL, 37,2 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a -50º C por uma hora, em seguida, a 4º C por 3 h. A solução foi diluída com HCl a 1 N e extraída com DCM (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram 3,89 g (rendimento de 81%) de glicina formilada como um óleo (M + 1 = 194)

[01886] A uma solução de derivado glicina formilada (1 g, 5,2 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionada trietilamina (3,2 mL, 23 mmol). A solução foi resfriada até -50º C e POCl3 (1,9 mL, 20,8 mmol) foi adicionado lentamente. A solução foi agitada a -50°

C durante 10 min, depois agitada em temperatura ambiente durante 40 min. A solução se tornou vermelho-acastanhada claro. Foi diluída com DCM e foi adicionada uma solução de carbonato de sódio a 20% (100 mL). A mistura reacional foi agitada vigorosamente durante 15 min. A fase orgânica foi separada duas vezes e seca sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram benzil isocianoacetato desejado com rendimento quantitativo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

[01887] A uma solução de 1,2,4-triazol (914 mg, 13,2 mmol) em CH3CN anidro (20 mL) a 0° C foi adicionado i-Pr2NEt (2,5 mL, 14,6 mmol). Uma vez que todo o triazol foi dissolvido, POCl3 (0,43 mL, 4,6 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0° C durante 2 h. O éster de lactama 16’ (1 g, 3,31 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi aquecida em um banho de óleo a 80° C durante 16 h. A mistura foi resfriada com um banho de gelo, diluída com EtOAc, em seguida, foi adicionada água. A camada aq. foi separada e extraída com EtOAc quatro vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um sólido amarelo claro que foi usado diretamente na próxima etapa (M + 1 = 354).

[01888] Uma solução de benzil isocianoacetato (892 mg, 5,1 mmol) em DMF (10 mL) foi resfriada a -50° C sob uma atmosfera de nitrogênio. Foi adicionado KOtBu (514 mg, 4,6 mmol). A mistura foi agitada a -50° C durante 1 h. O derivado triazol preparado acima (900 mg, 2,55 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado lentamente a - 50° C. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente ao longo de 16 h. Solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada e foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3x) e secos sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um produto bruto. Cromatografia (coluna de gel de sílica RediSep de 24 g, eluída com EtOAc 70% em hexanos) para fornecer 886 mg (rendimento de 76%) de produto (M + 1 = 460).

[01889] A uma solução de derivado benzil éster (770 mg, 1,68 mmol) em

EtOAc (10 mL) e MeOH (30 mL) foi adicionado Pd/C úmido (60 mg) e a suspensão resultante foi agitada sob atmosfera de hidrogênio 48 h. A suspensão foi filtrada através de Celite e a solução resultante foi concentrada. O produto desbenzilado bruto (530 mg, rendimento de 86%) foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (M + 1 = 370).

[01890] A uma suspensão de ácido (530 mg, 1,44 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado CDI (931 mg, 5,75 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A solução foi resfriada com um banho de gelo e uma solução de NH4OH (6 mL) foi adicionada. A solução foi agitada durante 30 min e foi concentrada. O sólido foi coletado por filtração e lavado com água para fornecer 422 mg (80%) do produto desejado como um sólido castanho. (M + 1 = 369).

[01891] A uma suspensão de derivado amida primária (422 mg, 1,15 mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionado POCl3 (160 µL, 1,7 mmol). A suspensão foi aquecida a 90º C por 2 h. A solução resultante foi resfriada com um banho de gelo e resfriada rapidamente com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. O sólido foi coletado por filtração para fornecer 308 mg (rendimento de 77%) do derivado cianeto desejado. (M + 1 = 351).

[01892] A uma suspensão de derivado cianeto (150 mg, 0,44 mmol) em EtOH (4 mL) e água (1 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (40 mg, 0,57 mmol) e carbonato de potássio (67 mg, 0,48 mmol). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. LCMS indicou conversão de cerca de 50%. Mais cloridrato de hidroxilamina (40 mg, 0,57 mmol) e carbonato de potássio (67 mg, 0,48 mmol) foram adicionados e agitados por mais 24 h. A solução foi diluída com EtOAc e lavada com água. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram 145 mg (rendimento de 86%) do produto desejado. (M + 1 = 384).

[01893] A uma solução de ácido acético (0,22 mL, 3,8 mmol) em THF (5 mL)

foi adicionado CDI (123 mg, 0,76 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A solução foi então vertida em um frasco contendo o derivado oxima (145 mg, 0,38 mmol) e aquecida a 70° C durante 1 hora. O solvente foi evaporado e o material bruto foi suspenso em ácido acético (8 mL) e aquecido a 130º C por uma hora. O solvente foi evaporado e o material bruto foi triturado com água para fornecer 134 mg (86%) do produto desejado (M + 1 = 408).

[01894] A uma suspensão de derivado éster (50 mg, 0,12 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (7 mg, 0,18 mmol). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. LCMS indicou cerca de 70% de conversão ao longo de alguns outros produtos secundários e algum material de partida restante. Foi adicionado mais hidreto de alumínio e lítio (4 mg) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante mais 30 min. A mistura reacional foi resfriada rapidamente com HCl a 1N. A solução foi extraída com EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram 20 mg (rendimento de 45%) do produto álcool desejado. (M + 1 = 366).

[01895] A uma suspensão de álcool (20 mg, 0,055 mmol) em dioxano (1 mL) foi adicionado POBr3 (31 mg, 0,11 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 110º C por 1 hora. A mistura reacional foi resfriada com um banho de gelo e foi adicionada solução de NaHCO3 sat. aq. A solução resultante foi extraída com EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4. O solvente foi concentrado para fornecer 22 mg (96% de rendimento) do produto desejado (M + 1 = 428).

[01896] A um frasco contendo derivado alquil brometo (22 mg, 0,052 mmol) foi adicionado 3-fluorofenol (58 mg, 0,52 mmol) em dioxano (1 mL) e carbonato de potássio (72 mg, 0,52 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 90º C durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com solução de NaHCO3 aq. A solução resultante foi extraída com EtOac (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um produto bruto. A purificação por TLC prep (sistema de eluição: EtOAc) para fornecer 5 mg (21% de rendimento) do produto desejado Composto 168 (M + 1 = 460). 1H-NMR (CDCl3)  7,87 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,57 (1H, d, J = 10 Hz), 7,24 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J = 3,5, 9 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 2,5, 9,5 Hz), 6,72 (2H, m), 5,26 (2H, s), 3,97 (3H, s), 2,48 (3H, s).

[01897] Síntese dos Compostos 215 a 313

[01898] Esquema 28 (50,2% rendimento) (~ Quantitativo) p-Xileno (75,8% rendimento) (~43% rendimento) (rendimento ~ Quantitativo) Intermediário A Intermediário B Intermediário C R = Ph Intermediário D R = Bn

[01899] Síntese do intermediário A (etil 15-cloro-9-(metoximetil)-2,4,8,10,11- penta-azatetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²]heptadeca-1(17),3,5,9,11,13,15-heptaeno-5- carboxilato).

[01900] Solução de etil bromoacetato (Esquema 28) (10,0 g, 59,87 mmol) em 20,0 mL de THF anidro foi adicionada por gotejamento a uma solução de (2,4- dimetoxibenzil) amina (10,0 g, 59,81 mmol) e trietilamina (6,06 g, 59,87 mmol) em THF anidro (20,0 mL) a 0o C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante a noite. Aproximadamente 100 mL de salmoura foram adicionados, e a mistura reacional foi extraída com etil acetato (2 x ~ 100 mL). Os extratos combinados foram secos sobre MgSO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. A purificação foi realizada usando cromatografia combiFlash, Gradiente: 20:80 a 50:50 v / v Etilacetato: Hexano. Foram obtidos 7,6 g (rendimento de 50,2%) do produto de alquilação como um líquido incolor. m / z calculado para C13H19NO4 [M + H]+: 254; Obtido: 254,1.

[01901] O éster (7,5 g, 29,6 mmol) foi dissolvido em 40,0 mL de metanol. A mistura reacional foi resfriada e solução de NaOH aq. a 2N foi adicionada (88,82 mmol, 44,0 mL) por gotejamento. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A mistura reacional foi diluída com ~ 75,0 mL de água, resfriada em banho de gelo e neutralizada até ~ 5,0 a 4,5 pH usando HCl aq. a 2N. O excesso de água foi concentrado sob pressão reduzida e ar circulado para obter um pó sólido branco. O sólido foi dissolvido em 85:15 v / v, DCM: MeOH (100,0 mL) e filtrado, o filtrado foi evaporado para obter 7,1 g de ácido carboxílico como um pó branco (higroscópico). m / z calculado para C11H15NO4 [M + Na]+: 248; Obtido: 248,1.

[01902] O composto acima (7,0 g, 31,08 mmol) e 6,14 g, 31,08 mmol de anidrido 5-cloroisatoico foram misturados em 70,0 mL de p-xileno e submetidos a refluxo na temperatura de 140º C durante 3 h. A mistura reacional foi filtrada e o produto bruto recristalizado em metanol. 8,5 mg de 7-cloro-4-[(2,4-dimetoxifenil)metil]- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina-2,5-diona foi obtido como um pó branco (rendimento de 75,8%). m / z calculado para C18H17ClN2O4 [M + H]+: 361; Obtido: 361,1.

[01903] A benzodiazepina-2,5-diona anterior (4 g, 11,1 mmol) foi dissolvida em THF / DMF (57,2 / 12,7 mL) e resfriada à temperatura de -20º C. Pó de ter-butóxido de potássio finamente dividido (1,9 g, 16,6 mmol) foi adicionado e a mistura reacional agitada a -20º C durante 20,0 min. 3,1 g, 17,7 mmol de dietilclorofosfato foram adicionados por gotejamento à mistura reacional a -20º C e deixados a 0 - 5º C durante 3 h. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10,0 min. 2,1 g, 18,4 mmol de etil isocianoacetato foram adicionados à mistura reacional a -20º C e a mistura reacional foi adicionalmente resfriada até -78º C. 1,9 g, 16,6 mmol de pó de ter-butóxido de potássio finamente dividido foram adicionados a -78° C e a mistura reacional foi agitada durante a noite aquecendo lentamente até a temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada rapidamente com solução de NH4Cl aquosa saturada (10 mL), extraída com etil acetato (3 x 20 mL). Os extratos combinados foram secos sobre MgSO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi recristalizado a partir de etil acetato para obter 2,2 g de etil 12-cloro-8-[(2,4- dimetoxifenil)metil]-9-oxo-2,4,8-triazatriciclo[8.4.0.0²,⁶]tetradeca-1(14),3,5,10,12- pentaeno-5-carboxilato como um sólido branco. Uma segunda colheita foi obtida a partir do licor mãe para produzir outros 3,5 g de produto (rendimento de 64%).

[01904] O grupo de proteção dimetoxibenzil foi removido dissolvendo o composto acima (2,2 g, 4,83 mmol) em DCM (25,0 mL), seguido pela adição de 25,0 mL de ácido trifluoroacético e 1,45 g, 9,65 mmol de ácido trifluorometanossulfônico. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 90 min. A mistura reacional foi neutralizada com NaHCO3 aq. e os ppts foram filtrados, lavados com água e secos para se obter 1,9 g de etil 12-cloro-9-oxo-2,4,8-triazatriciclo [8.4.0.0²,⁶] tetradeca-1(14),3,5,10,12-pentaeno-5-carboxilato como um produto sólido. m / z calculado para C14H12ClN3O3 [M + H]+: 306; Obtido: 306,1.

[01905] Na primeira etapa, o etil 12-cloro-9-oxo-2,4,8- triazatriciclo[8.4.0.0²,⁶]tetradeca-1(14),3,5,10,12-pentaeno-5-carboxilato acima (1,9 g, 6,21 mmol) foi dissolvido em 25,0 mL de clorobenzeno, seguido pela adição de 2,52 g, 18,64 mmol de 4, N,N-trimetilanilina, 1,42 g, 9,32 mmol de POCl3 e a mistura reacional foi submetido a refluxo a 135º C por 2 h. LCMS mostra que ~ 50% do material de partida permaneceu sem reagir. 1,68 g, 12,42 mmol de 4,N,N-trimetilanilina adicional e 0,95 g, 6,21 mmol de POCl3 foram adicionalmente adicionados à mistura reacional em temperatura ambiente e submetidos a refluxo a 135º C durante 1 h. LCMS mostra que ~ 10% do material de partida permaneceu sem reagir. Mais 0,84 g, 6,21 mmol de 4,N,N-trimetilanilina (total de 6,0 eq.) e 0,48 g, 3,11 mmol de POCl3 (total de 3 eq.) foram adicionalmente adicionados à mistura reacional em temperatura ambiente e submetidos a refluxo a 135º C por 1 h.

[01906] Na segunda etapa, 4,67 g, 44,75 mmol de hidrazida de ácido metoxiacético (total 7,2 eq.), seguido por 7,71 g, 59,66 mmol de N,N- diisopropiletilamina foram adicionados à mistura reacional em temperatura ambiente e submetidos a refluxo a 100º C por 1 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e neutralizada com solução de NaHCO3 aq. (~ 25,0 mL). O orgânico foi extraído com etil acetato (75 mL x 3), seguido por DCM (50,0 mL x 3) e lavado com salmoura. A camada orgânica de EtOAc foi separada por filtração dos ppts insolúveis (0,805 g de produto puro) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro, concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia Combiflash (fase móvel: 0 a 10% MeOH: EtOAc) para produzir mais 0,8 g de sólido amarelo. Rendimento total para as duas últimas etapas do Intermediário A (etil 15-cloro-9- (metoximetil)-2,4,8,10,11-penta azatetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²]- heptadeca-1(17), 3,5,9,11,13,15-heptaeno-5-carboxilato) foi de 72,58%. m / z calculado para C17H16ClN5O3 [M + H]+: 374; Obtido: 374,1.

[01907] Síntese de Intermediário B (Ácido 15-cloro-9-(metoximetil)- 2,4,8,10,11-penta-azatetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²]heptadeca-1(17),3,5,9,11,13,15- heptaeno-5-carboxílico).

[01908] O intermediário A (0,4 g, 1,07 mmol) foi dissolvido na mistura de THF / H2O / MeOH (3,2 / 4,8 / 8,0 v / v mL). 0,05 g, 2,14 mmol de LiOH foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reacional foi acidificada com solução aq. de HCl a 2N, os ppts foram coletados e lavados com água DI. Depois de secar, 0,36 g de Intermediário B (ácido 15-cloro-9- (metoximetil)-2,4,8,10,11-penta-azatetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²]heptadeca- 1(17),3,5,9,11,13,15-heptaeno-5-carboxílico) foi obtido como um sólido branco. m / z calculado para C15H12ClN5O3 [M + H]+: 346; Obtido: 345,9.

[01909] O Intermediário C (etil 15-cloro-9-(fenoximetil)-2,4,8,10,11- pentaazatetraciclo [11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²] heptadeca-1(17),3,5,9,11,13,15-heptaeno-5- carboxilato) e o Intermediário D (etil 15-cloro-9-(benziloximetil)-2,4,8,10,11- pentaazatetraciclo [11.4.0,0², ⁶,0⁸, ¹²] heptadeca-1(17),3,5,9,11,13,15-heptaeno-5- carboxilato) foram sintetizados de forma análoga ao Intermediário A usando, respectivamente, 2-fenoxiaceto-hidrazida e 2-(benziloxi)aceto-hidrazida em vez de 2- metoxiaceto-hidrazida.

[01910] O Esquema 29 ilustra alguns exemplos selecionados usando o Intermediário A para gerar novos análogos.

[01911] Esquema 29 Composto 215 Composto 314 Periodinano de Dess-Martin R = 1-adamantila Composto 274 Composto 256 Composto 339 R = Me Composto 345 R = Et Composto 346 R = Bn DDQ (2,5 eq.) Tolueno, 100º C 3h Composto 249 Composto 254 Composto 285 Tolueno, 100º C Tolueno, 16 h Refluxo, 16 h 2) DAST 2) DAST, K2CO3, K2CO3, DCM DCM -78º C Intermediário A -78º C Composto 238 Composto 239 Tolueno, 110º C, 16 h H2SO4 conc., Xileno, 132º C, 16 h refluxo Composto 243 Composto 244 Composto 233

[01912] Síntese do Composto 233:

N O N

N Cl N

N

N O Composto 233 compound 233

[01913] A acetoxima (0,22 g, 0,31 mmol) foi dissolvida em THF anidro (0,5 mL). 0,38 mL, 0,62 mmol de n-BuLi 1,6 M foram adicionados por gotejamento e a mistura reacional foi agitada a 0 - 5º C durante 1 h em frasco separado. Uma solução de Intermediário A (0,05 g, 0,13 mmol) em 1,0 mL de THF foi adicionada por cânula a 0 -5º C e o rxn foi agitado durante 16 h por aquecimento gradual em temperatura ambiente. LCMS indicou material de partida e intermediário m / z: 374,1 (~ 45/14%, dois picos mesclados), m / z 401 (~ 10%), m / z 402 (18%).

[01914] A mistura reacional foi resfriada rapidamente com 0,03 mL de H2SO4 conc., seguido por 0,03 mL de água DI e submetida a refluxo por 2 h. LCMS indicou material de partida, produto e intermediário. m / z: 374,1 (~ 43%), m / z 383 (~ 40%), m / z 402 (17%).

[01915] A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e neutralizada com NaHCO3 aq., as amostras coletadas e lavadas com água DI. Após secagem forneceu 22,0 mg de ppts brutos. O composto foi purificado por placa TLC prep usando 1:99 MeOH:CHCl3.

[01916] Síntese do Composto 238:

N O

N N Cl N

N

N O Composto238 compound 238

[01917] Etapa: 1 O intermediário A (0,045 g, 0,12 mmol) foi dissolvido em tolueno anidro (3,0 mL). 0,05 mL, 0,25 mmol de aminoetanol (35,0 eq) foram adicionados e a mistura reacional foi submetida a refluxo durante 16 h. O tolueno foi evaporado e a mistura reacional foi dissolvida em DCM (25,0 mL). A camada de DCM foi lavada com salmoura seguida por água DI, separada e seca sobre MgSO4 anidro. A evaporação da camada orgânica forneceu 38,3 mg da amida correspondente. LCMS indicou a formação do produto. m / z: 389.

[01918] Etapa: 2 A amida acima (0,038 g, 0,09 mmol) foi dissolvida em DCM seco (2,0 mL). 0,026 mL, 0,2 mmol de DAST (2,0 eq) foram adicionados à mistura reacional a 0o C de temperatura e agitada durante 1,5 h a 0o C. 0,065 g de K2CO3 sólido (4,8 eq) foram adicionados a 0o C e a mistura reacional foi agitada durante 30 min. A mistura reacional foi diluída com solução aq. de NaHCO3 e extraída com DCM (15,0 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca sobre MgSO4 anidro. A evaporação do solvente forneceu 36 mg de produto sólido branco. m / z calculado para C17H15ClN6O2 [M + H]+: 371; Obtido: 371.

[01919] Síntese do Composto 239: Composto 239

[01920] Etapa: 1 O intermediário A (0,05 g, 0,13 mmol) foi dissolvido em tolueno anidro (3,0 mL). 0,28 g, 2,67 mmol de aminoetanol (20,0 eq) foram adicionados e a mistura reacional foi submetida a refluxo durante 16 h. O tolueno foi evaporado e a mistura reacional foi dissolvida em DCM (25,0 mL). A camada de DCM foi lavada com salmoura seguida por água DI, separada e seca sobre MgSO4 anidro. A evaporação da camada orgânica forneceu a amida. LCMS indicou a formação do produto. m / z: 431

[01921] Etapa: 2 A amida acima (0,057 g, 0,13 mmol) foi dissolvida em DCM seco (2,0 mL). 0,035 mL, 0,3 mmol de DAST (2,0 eq) foram adicionados à mistura reacional a 0o C de temperatura e agitada durante 1,5 h a 0o C. LCMS indicou a formação do produto m / z 413. 0,088 g de K2CO3 sólido (4,8 eq) foram adicionados a 0o C e a mistura reacional foi agitada durante 30 min. A mistura reacional foi diluída com solução aq. de NaHCO3 e extraída com DCM (15,0 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca sobre MgSO4 anidro. A concentração da camada orgânica forneceu um produto que foi triturado com Hex / EtOAc 20/80 para fornecer um sólido que foi coletado por filtração e seco: 49,4 mg (89%).

[01922] Síntese do Composto 243: Composto 243

[01923] Etapa: 1 O intermediário A (0,05 g, 0,13 mmol) foi dissolvido em tolueno anidro (3,0 mL). 0,02 mL, 2,67 mmol do amino álcool (20,0 eq) foram adicionados e a mistura reacional foi submetida a refluxo durante 16 h. LCMS indicou material de partida restante. Xileno foi colocado (3,0 mL) e 10,0 eq de 3-aminobutan- 1-ol adicionados, e a mistura reacional submetida a refluxo durante 16 h. Finalmente, um total de 40,0 eq de amino etanol foi necessário para converter todo o material de partida em produto em xileno de refluxo. A mistura rxn foi resfriada a 0o C e os ppts filtrados. O filtrado foi extraído com DCM (15,0 mL x 4). A camada de DCM foi lavada com salmoura seguida por água DI, separada e seca sobre MgSO4 anidro. A evaporação da camada orgânica forneceu a amida correspondente. LCMS indicou a formação do produto m / z: 403.

[01924] Etapa: 2 A amida acima (0,054 g, 0,13 mmol) foi dissolvida em DCM seco (2,0 mL). 0,05 mL, 0,33 mmol de DAST foram adicionados à mistura reacional a 0o C de temperatura e agitados durante 1,5 h a 0o C. LCMS indicou formação de produto. 0,09 g de K2CO3 sólido foram adicionados a 0o C e a mistura reacional foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com solução aq. de NaHCO3 e extraída com DCM (15,0 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca sobre MgSO4 anidro. A evaporação do solvente forneceu o produto bruto. A purificação foi realizada por TLC prep, Fase

Móvel: 95:05, DCM: MeOH. m / z calculado para C18H17ClN6O2 [M + H]+: 385; Obtido:

385.

[01925] Síntese do Composto 244: Composto 244

[01926] O composto 243 acima (0,011 g, 0,03 mmol) foi dissolvido em tolueno (2,0 mL). 0,010 g, 0,04 mmol de DDQ foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 50o C durante 1 h. LCMS indicou material de partida m / z 385 e pouca quantidade de produto m / z 383. A mistura rxn foi agitada a 60o C por 3 h. LCMS indicou material de partida m / z 385, produto m / z 383. A mistura rxn foi agitada a 70o C durante 2 h. LCMS indicou material de partida m / z 385, produto m / z 383 e produto secundário m / z 421. A mistura reacional foi agitada a 40o C durante 16 h. LCMS indicou a maior quantidade de produto m / z 383 e pouca quantidade de produto secundário m / z 421 e material de partida. O tolueno foi evaporado e o produto bruto foi purificado por placa TLC prep. Fase móvel DCM: MeOH, 95:05 v / v para obter 4,4 mg de produto. m / z calculado para C18H15ClN6O2 [M + H]+: 383; Obtido: 383.

[01927] Síntese do Composto 249: Composto 249

[01928] O composto 238 acima (0,016 g, 0,05 mmol) foi dissolvido em tolueno (2,0 mL). 0,015 g, 0,07 mmol de DDQ foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 50o C durante 1 h. LCMS indicou material de partida m / z 371. A mistura rxn foi agitada a 60o C durante 5 h. LCMS indicou material de partida m / z 371, produto m / z 369 e m / z indesejado 407. A mistura rxn foi agitada a 30o C durante 16 h. LCMS indicou material de partida m / z 371, produto m / z 369 e produto secundário m / z

407. A mistura reacional foi agitada a 65º C durante 4 h. LCMS indicou produto m / z 369, produto secundário m / z 407 e pouca quantidade de material de partida. O tolueno foi evaporado e o produto bruto foi purificado por placa TLC prep. Fase móvel DCM: MeOH, 95:05 v / v para obter 2,3 mg de produto. m / z calculado para C17H13ClN6O2 [M + H]+: 369; Obtido: 369.

[01929] Síntese do Composto 256: Composto 256

[01930] Etapa 1: O intermediário A (0,1 g, 0,27 mmol) foi dissolvido em THF anidro (3,0 mL). 0,67 mL, 0,67 mmol de solução 1,0 M de DIBAL em THF foi adicionado por gotejamento e a mistura reacional foi agitada a 0 - 5º C durante 2 h. LCMS mostra a formação de produto de redução de álcool m / z 332. A reação foi resfriada rapidamente com MeOH (1,0 mL), seguido por água (0,5 mL). A solução saturada de NaHCO3 foi adicionada e os ppts foram filtrados através de celite. O produto foi extraído usando DCM (25,0 mL x 3). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas sobre Na2SO4 anidro. A evaporação do solvente forneceu 46,1 mg de [15-cloro-9-(metoximetil)-2,4,8,10,11- pentaazatetraciclo [11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²] heptadeca-1(17),3,5,9,11,13,15-heptaen-5- il]metanol como um produto sólido, Rendimento de 51,9%. m / z calculado para C15H14ClN5O2 [M + H]+: 332; Obtido: 332.

[01931] Etapa 2: O álcool acima (0,05 g, 0,14 mmol) foi dissolvido em DCM anidro (3,0 mL). Foram adicionados 0,09 g de Periodinano de Dess-Martin e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. LCMS mostra a formação do produto m / z 330. A reação foi resfriada rapidamente com solução de NaOH a 1 N (2 mL). A solução saturada de NaHCO3 foi adicionada e o produto foi extraído usando

DCM (20,0 mL x 3). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas sobre Na2SO4 anidro. A evaporação do solvente forneceu o aldeído desejado (15-cloro-9-(metoximetil) -2,4,8,10,11- pentaazatetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²] heptadeca-1(17),3,5,9,11,13,15-heptaeno-5- carbaldeído) como um produto sólido, Rendimento Quantitativo. m / z calculado para C15H12ClN5O2 [M + H]+: 330; Obtido: 330.

[01932] Etapa 3: Solução de n-BuLi a 1,6 M em hexano (0,68 mL, 1,08 mmol) foi adicionada por gotejamento em 1,4 mL, 0,86 mmol de solução de trimetilsilildiazometano em hexano dissolvido em 3,0 mL de THF a -78º C de temperatura. A mistura reacional foi agitada a -78º C de temperatura durante 30 min. O aldeído obtido na Etapa 2 (0,142 g, 0,43 mmol) em solução em 3,0 mL de THF foi adicionado por gotejamento à mistura reacional a -78º C de temperatura e gradualmente aquecido até a temperatura ambiente. LCMS mostra a formação do produto m / z 326 e material de partida m / z 330. A mistura reacional foi resfriada rapidamente com solução saturada de NH4Cl. O produto foi extraído usando DCM (15,0 mL x 3). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas sobre Na2SO4 anidro. A purificação do produto bruto foi realizada pelo sistema de purificação ISCO Combiflash, fase móvel: etil acetato / hexano. Foram obtidos 19,0 mg do Composto 256 e 71,6 mg do material de partida foram isolados. m / z calculado para C16H12ClN5O [M + H]+: 326; Obtido: 326.

[01933] Síntese do Composto 285: Composto 285

[01934] O composto 256 (0,025 g, 0,08 mmol) foi dissolvido em DMF desgaseificado (2,0 mL). 0,03 mL, 0,23 mmol de iodobenzeno foram adicionados à mistura reacional seguido por 0,06 mL, 0,41 mmol de TEA. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente. 0,04 g, 0,04 mmol de Pd(PPh3)4 e 0,003 g, 0,015 mmol de mistura de CuI foram adicionados à mistura reacional e agitados durante 16 h. LCMS mostra a formação do produto m / z 402. A mistura reacional foi diluída com água DI. O produto foi extraído usando DCM (10,0 mL x 3). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas sobre Na2SO4 anidro. A mistura reacional bruta foi purificada através de placa de TLC prep. Fase móvel: EtOAc / MeOH. m / z calculado para C22H16ClN5O [M + H]+: 402; Obtido: 402.

[01935] Síntese do Composto 314: Composto 314

[01936] O aldeído (15-cloro-9-(metoximetil)-2,4,8,10,11 penta-azatetraciclo [11.4.0.0²,⁶.0⁸, ¹²] heptadeca-1(17),3,5,9,11,13,15-heptaeno-5-carbaldeído) a partir da síntese do composto 256; Etapa 2 (0,015 g, 0,04 mmol) e 0,011 g (0,055 mmol) de TosMIC foram dissolvidos em MeOH (2,5 mL). 0,013 g (0,09 mmol) de K2CO3 foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 60o C durante 2 h. LCMS mostra a formação do produto m / z 369,1. O MeOH foi evaporado e os ppts foram dissolvidos em água e acidificados com solução de HCl aq. a 2N. As amostras foram filtradas e lavadas com água DI para fornecer 10,4 mg (62%) de Composto 314; m / z calculado para C17H13ClN6O2 [M + H]+: 369; Obtido: 369,1.

[01937] Síntese do Composto 339: Composto 339

[01938] Cloreto de 1,3-Bis(1-adamantil)imidazólio (0,07 g, 0,01 mmol),

[(alil)PdCl]2 (0,003 g, 0,009 mmol), CuI (0,004 g, 0,02 mmol) e Cs2CO3 (0,04 g, 0,13 mmol) foram adicionados ao frasco sob nitrogênio. Uma mistura de dietil éter e DMF (2:1, 2,0 mL) foi adicionada, seguida por 0,03 g (0,09 mmol) de Composto 256 e 0,014 g (0,1 mmol) de Mel. A mistura reacional foi agitada a 40o C de temperatura durante 16 h. LCMS mostra a formação do produto m / z 340,2. A mistura reacional foi resfriada rapidamente com água (20,0 mL) e diluída com etil acetato (40,0 mL). As camadas combinadas foram filtradas. A camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4 anidro. A evaporação da camada orgânica forneceu o produto bruto. A purificação do produto bruto foi realizada por placa de TLC prep: Fase móvel: EtOAc: MeOH, 97:03 v / v mL para fornecer 8,5 mg de Composto 339 (27%):

[01939] m / z calculado para C17H14ClN5O [M + H]+ 340, Obtido 340,2.

[01940] Síntese do Composto 345: Composto 345

[01941] O composto 345 foi preparado de forma análoga ao composto 339 (Esquema 29) usando iodeto de etila em vez de iodeto de metila para se obter o composto m / z calculado para C18H16ClN5O [M + H]+ 354, obtido 354,2.

[01942] Síntese do Composto 346: Composto 346

[01943] O composto 346 foi preparado de forma análoga ao composto 339

(Esquema 29) usando brometo de benzila em vez de iodeto de metila para gerar o composto m / z calculado para C23H18ClN5O [M + H]+ 416, obtido 416,3.

[01944] Síntese do Composto 329: Composto 329

[01945] O álcool [15-cloro-9-(metoximetil)-2,4,8,10,11-pentaazatetraciclo- [11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²]heptadeca-1(17),3,5, 9,11,13,15-heptaen-5-il] metanol

[01946] Síntese do Composto 254:

N O N

N N Cl N O

N

N Composto 254

[01947] Isobutironitrilo (10,0 g, 144,70 mmol) foi dissolvido em EtOH:Água (150:50 mL, v / v), seguido pela adição de 10,0 g, 144,70 mmol de cloridrato de hidroxilamina e 20,0 g, 144,70 mmol de K2CO3. A mistura reacional foi submetida a refluxo a 80o C durante 6 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o sólido resultante foi tratado com 150 mL de etanol, sonicado, filtrado e lavado com 100 mL de etanol. O filtrado combinado foi evaporado sob pressão reduzida e azeotropado com tolueno (25,0 mL x 3) para fornecer 8,1 g de N’-hidroxi-2-metilpropimidamida como uma pasta líquida incolor (54,8% de rendimento). A amida oxima acima (1,37 g, 13,38 mmol) foi azeotropada com tolueno (10 mL x 5) antes do uso e dissolvida em 20,0 mL de THF anidro. 0,27 g, 6,69 mmol de NaH foram adicionados em três porções à mistura reacional a 0o C e agitados em temperatura ambiente durante 30,0 min. 0,5 g, 1,34 mmol de Intermediário A foram adicionados e a mistura reacional foi agitada durante 45,0 min em temperatura ambiente e submetida a refluxo a 67º C durante 90 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a pasta amarela resultante tratada com 25,0 mL de solução aq. saturada de NaHCO3. As amostras foram filtradas através de funil e lavadas com 10,0 mL de água e 10,0 mL de hexano para fornecer 0,380 g de sólido (69,1% de rendimento). m / z calculado para C19H18ClN7O2 [M + H]+: 412,0; Obtido: 412,1.

[01948] Síntese do Composto 215 Composto 215

[01949] O álcool [15-cloro-9-(metoximetil)-2,4,8,10,11- pentaazatetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²]heptadeca-1(17),3,5,9,11,13,15-heptaen-5-il] metanol (preparado no Composto 256, Etapa 1) (34 mg, 0,1025 mmol) foi suspenso em THF seco (2 mL). HMPA (36,7 mg, 0,205 mmol) foi adicionado seguido por iodeto de etila (0,33 mL) e NaH (41 mg de 60% de suspensão em óleo). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 min, depois aquecida a 70° C durante a noite. A mistura foi resfriada e particionada entre EtOAc e salmoura. A fase orgânica foi seca e concentrada para fornecer um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna (0% a 10% de MeOH em DCM) para fornecer 3,7 mg do Composto 215 como um óleo.

[01950] Síntese do Composto 274 Composto 274

[01951] [15-cloro-9-(metoximetil)- 2,4,8,10,11pentaazatetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²] heptadeca-1(17),3,5,9,11,13,15- heptaen-5-il] metanol (0,02 g, 0,06 mmol) foi dissolvido em THF anidro (3,0 mL). 0,003 g de NaH foram adicionados e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. 0,012 mL, 0,12 mmol de 2-bromopiridina foram adicionados por gotejamento e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi submetida a refluxo durante mais 2 h. LCMS mostra m / z 409. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com solução saturada de NaHCO3. O produto foi extraído usando DCM (10,0 mL x 4). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas sobre Na2SO4 anidro. A purificação foi realizada por TLC prep, Fase Móvel: 95:05, DCM: MeOH. Obtido ~ 1,0 mg de produto. m / z calculado para C20H17ClN6O2 [M + H]+: 409; Obtido: 409.

[01952] O Esquema 30 ilustra alguns exemplos selecionados usando Intermediário B para gerar novos análogos.

[01953] Esquema 30 Composto 264; R = H Composto 332; R = 4-OCH3 Composto 334; R = 4-Cl Composto 335; R = 2,5-F Composto 336; R = 3-CF3 Composto 337; R = 4-CF3 Composto 338; R = anel fundido CHCHCHCH (naft-1-ila) Oxalilcloreto Composto 245 Et3N, DCM Tolueno, 50o C 3 h, 0o C Composto 240 Tolueno, 50o C Oxalilcloreto Et3N, DCM 3 h, 0o C Intermediário B Composto 242 Oxalilcloreto EDC, HCl, Et3N, DCM Hidrato HOBt 3 h, 0o C Composto 319; R = 2-F Composto 320; R = 4-F Composto 330; R = 2-CH3 Composto 331; R = 2-OCH3 Composto 234 R = CH2CC Composto 333; R = 3-OCH3 Quando R = 2-OH Fenila Tolueno/Xileno Refluxo Composto 237 Composto 263 Composto 323; R = 2-F Composto 348 Composto 324; R = 4-F

[01954] Síntese do Composto 234: Composto 234

[01955] Intermediário B (0,043 g, 0,12 mmol), 0,3 mmol de EDC.HCl e 0,048 g, 0,31 mmol de hidrato de HOBt foram dissolvidos em THF / DCM (1: 1, v / v 1,5 mL), seguido pela adição de 0,09 mL, 0,62 mmol de trimetilanilina e 0,016 mL, 0,25 mmol de propargilamina. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi diluída com cloreto de amônio aq. e extraído com etil acetato. As camadas combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas sobre MgSO4 anidro. A evaporação da camada orgânica forneceu ~ 13,0 mg de produto bruto. O produto bruto foi purificado através de placa de TLC preparativa, Fase Móvel: 5:95, MeOH, Etil Acetato. m / z calculado para C18H15ClN6O3 [M + H]+: 383; Obtido: 383,1.

[01956] Síntese do Composto 348:

[01957] Etapa 1: De maneira semelhante à síntese do composto 234, o Intermediário B foi convertido em 15-cloro-N-(2-hidroxifenil)-9-(metoximetil)- 2,4,8,10,11- pentaazatetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²]heptadeca-1(17),3,5,9,11,13,15- heptaeno-5-carboxamida.

[01958] Etapa 2: A amida acima (0,017 g, 0,038 mmol) foi dissolvida em tolueno anidro (2,5 mL). O ácido p-toluenossulfônico monohidratado (0,043 g, 0,23 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi submetida a refluxo por 16 h. LCMS mostra uma relação de ~ 50:50 de produto e material de partida. O tolueno foi substituído por xileno (2,5 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 130o C por 6 h. LCMS mostra a formação do produto m / z 419,2. A mistura reacional foi concentrada e diluída com etil acetato (25,0 mL). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 seguido por salmoura. A camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4 anidro. A evaporação do solvente forneceu o produto bruto. A purificação do produto bruto foi realizada por placa de TLC prep, Fase móvel: EtOAc: MeOH, 95:05 v / v para fornecer o composto 348.

[01959] Síntese do Composto 240: Composto 240

[01960] Etapa 1: O intermediário B (0,05 g, 0,15 mmol) foi dissolvido em DCM seco (2,0 mL). 0,05 mL, 0,36 mmol de trimetilamina (2,5 eq), seguido por 0,024 mL, 0,29 mmol de oxalil cloreto (2,0 eq) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada durante 60 min em temperatura ambiente. 0,076 mL, 0,7 mmol de aminoálcool (5,0 eq) foram adicionados à mistura reacional a 0o C e agitados durante 2,5 h. A mistura reacional foi diluída com solução aq. de NaHCO3 e extraída com DCM (15,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas sobre MgSO4 anidro. A evaporação da camada orgânica forneceu 54,1 mg da amida. LCMS indicou a formação do produto m / z: 431

[01961] Etapa 2: (2S)-2-amino-3-metilbutil 15-cloro-9-(metoximetil)- 2,4,8,10,11-pentaazatetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²]heptadeca-1(17),3,5,9,11,13,15- heptaeno-5-carboxilato (0,027 g, 0,06 mmol) foi dissolvido em DCM seco (2,0 mL). 0,016 mL, 0,13 mmol de DAST foram adicionados à mistura reacional na temperatura de 0o C e agitados durante 3 h a 0 - 5º C. LCMS indicou formação de produto. 0,04 g de K2CO3 sólido foram adicionados a 0o C e a mistura reacional foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com solução aq. de NaHCO3 e extraída com DCM (15,0 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca sobre MgSO4 anidro. A evaporação do solvente forneceu o produto bruto. A purificação foi realizada por TLC prep, Fase Móvel: 95:05, DCM: MeOH. Foram obtidos 23,7 mg de produto sólido. Massa. M / z calculada para C20H21ClN6O2 [M + H]+: 413; Obtido: 413.

[01962] Síntese do Composto 246: Composto 246

[01963] O Composto 240 foi convertido no Composto 246 usando DDQ, Tolueno a 50º C de uma maneira análoga ao Composto 245 para fornecer 5,5 mg (37%) do Composto 246. LCMS indicou a formação do produto m / z: 411.

[01964] Síntese do Composto 242: Composto 242

[01965] Etapa 1: O intermediário B (0,025 g, 0,07 mmol) foi dissolvido em DCM seco (2,0 mL). 0,03 mL, 0,21 mmol de trimetilamina (3,0 eq), seguido por 0,015 mL, 0,18 mmol de oxalil cloreto (2,5 eq) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada durante 60 min em temperatura ambiente. 0,05 g, 0,36 mmol de (R,S)-2- amino-2-feniletan-1-ol (5,0 eq) foram adicionados à mistura reacional a 0o C e agitados durante 2,5 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com solução aq. de NaHCO3 e extraída com DCM (15,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas sobre MgSO4 anidro. A evaporação da camada orgânica forneceu a amida desejada. LCMS indicou a formação do produto m / z: 465.

[01966] Etapa 2: A amida acima (0,034 g, 0,07 mmol) foi dissolvida em DCM seco (2,0 mL). 0,03 mL, 0,22 mmol de DAST foram adicionados à mistura reacional a 0o C de temperatura e agitados a 0o C durante 1,5 h. LCMS indicou a formação do produto. 0,05 g de K2CO3 sólido foram adicionados a 0o C e a mistura reacional foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com solução aq. de NaHCO3 e extraída com DCM (15,0 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca sobre MgSO4 anidro. A evaporação do solvente forneceu o produto bruto. A purificação foi realizada por TLC prep, Fase Móvel: 95:05, DCM: MeOH. m / z calculado para C23H19ClN6O2 [M + H]+: 447; Obtido:

447.

[01967] Síntese do Composto 245: Composto 245

[01968] O composto 242 (0,015 g, 0,03 mmol) foi dissolvido em tolueno (1,5 mL). 0,009 g, 0,04 mmol de DDQ foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 50o C durante 1,5 h. LCMS indicou material de partida m / z 447 e produto m / z 445 na relação de 1:3. 0,005 g, 0,022 mmol de DDQ foram adicionalmente adicionados e a mistura rxn foi agitada a 50o C durante 1,5 h. material de partida m / z 447 e produto m / z 445 na relação de 1:6. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A purificação foi realizada por TLC prep, Fase Móvel: 95:05, DCM: MeOH. A banda com m / z: 445 foi isolada e foram obtidos 9,3 mg de composto sólido (Rendimento de 62,4%). m / z calculado para C23H17ClN6O2 [M + H]+: 445; Obtido:

445.

[01969] Síntese do Composto 237:

Composto 237

[01970] Etapa 1: O intermediário B (0,025 g, 0,07 mmol) foi dissolvido em DCM seco. 0,009 mL, 0,02 mL, 0,14 mmol de trimetilamina, seguido por 0,11 mmol de oxalil cloreto foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. 0,028 mL, 0,36 mmol de 3-amino-1-propanol foram adicionados à mistura reacional a 0o C e agitados por 2,5 h e, em seguida, concentrados. LCMS indicou a formação do produto m / z: 403, pouco material de partida restante.

[01971] Etapa 2: A amida bruta da Etapa 1 (0,018 g, 0,045 mmol) foi dissolvida em DCM seco (2,0 mL). 0,012 mL, 0,09 mmol de DAST foram adicionados à mistura reacional a -78º C de temperatura e gradualmente aquecidos para 0o C. 0,03 g de K2CO3 sólido foram adicionados a -78º C e a mistura reacional foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com solução aq. de NaHCO3 e extraída com DCM (15,0 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca sobre MgSO4 anidro. A evaporação do solvente forneceu 14,7 mg do composto 237 como um produto sólido branco. m / z calculado para C18H17ClN6O2 [M + H]+: 385; Obtido: 385,1.

[01972] Síntese do Composto 263: Composto 263

[01973] Etapa 1: O Intermediário B (0,03 g, 0,09 mmol), 0,034 g, 0,17 mmol de EDC.HCl e 0,027 g, 0,17 mmol de HOBt.xH2O foram dissolvidos em DCM anidro

(2,5 mL). 0,024 g, 0,17 mmol de R-(-)-2-fenilglicinol foram adicionados e a mistura reacional foi agitada durante 6 h em temperatura ambiente. LCMS indicou a formação do produto m / z 464,9. A mistura rxn foi diluída com água DI e extraída com DCM (10,0 mL x 3). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas sobre Na2SO4 anidro. A evaporação da camada orgânica forneceu o produto bruto. Foi obtido um xarope líquido. m / z calculado para C23H21ClN6O3 [M + H]+: 465; Obtido: 464,9.

[01974] Etapa 2: A amida acima (0,04 g, 0,086 mmol) foi dissolvida em DCM seco (2,0 mL). 0,03 mL, 0,21 mmol de DAST foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 0o C de temperatura durante 2 h. LCMS indicou a formação do produto m / z 446,9. 0,06 g de K2CO3 sólido foram adicionados a 0o C e a mistura reacional foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com solução aq. de NaHCO3 e extraída com DCM (15,0 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca sobre Na2SO4 anidro. A evaporação do solvente forneceu o produto bruto. A purificação foi realizada por TLC prep, Fase Móvel: 95:05, DCM: MeOH. Foram obtidos 25,0 mg de produto sólido. m / z calculado para C23H19ClN6O2 [M + H]+: 447; Obtido: 446,9.

[01975] Síntese do Composto 264: Composto 264

[01976] Etapa 1: O Intermediário B (0,03 g, 0,09 mmol), 0,034 g, 0,17 mmol de EDC.HCl e 0,027 g, 0,17 mmol de HOBt.xH2O foram dissolvidos em DCM anidro (2,5 mL). 0,024 g, 0,17 mmol de S-(+)-2-fenilglicinol foram adicionados e a mistura reacional foi agitada durante 6 h em temperatura ambiente. LCMS indicou a formação do produto m / z 464,9. A mistura rxn foi diluída com água DI e extraída com DCM

(10,0 mL x 3). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas sobre Na2SO4 anidro. A evaporação da camada orgânica forneceu o produto bruto. Foi obtido um xarope líquido. m / z calculado para C23H21ClN6O3 [M + H]+: 465; Obtido: 464,9.

[01977] Etapa: 2: A amida acima (0,04 g, 0,086 mmol) foi dissolvida em DCM seco (2,0 mL). 0,03 mL, 0,21 mmol de DAST foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 0o C de temperatura durante 2 h. LCMS indicou a formação do produto m / z 446,9. 0,06 g de K2CO3 sólido foram adicionados a 0o C e a mistura reacional foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com solução aq. de NaHCO3 e extraída com DCM (15,0 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca sobre Na2SO4 anidro. A evaporação do solvente forneceu o produto bruto. A purificação foi realizada por TLC prep, Fase Móvel: 95:05, DCM: MeOH. Foram obtidos 26,4 mg de produto sólido. m / z calculado para C23H19ClN6O2 [M + H]+: 447; Obtido: 446,9.

[01978] Os Compostos 332, 334, 335, 336, 337 e 338 foram preparados usando um procedimento sintético que é similar ao usado para a síntese do Composto 264 como representado no Esquema 30.

[01979] Os Compostos 180, 181 e 182 foram preparados usando um procedimento sintético que é similar ao usado para a síntese do Composto 168 como representado no Esquema 27.

[01980] Os Compostos 183 a 193 foram preparados usando um procedimento sintético que é similar ao usado para a síntese dos Compostos 169 a 193, conforme representado no Esquema 26.

[01981] Os Compostos 194 e 195 foram preparados usando um procedimento sintético que é similar ao representado nos Esquemas 21 e 22.

[01982] Os Compostos 196 a 198 e 206 foram preparados usando um procedimento sintético que é similar ao representado no Esquema 18a.

[01983] O Composto 202 foi preparado usando um procedimento sintético que é similar ao usado para a síntese do Composto 129 como representado no Esquema 18a.

[01984] Os Compostos 199, 200, 204 e 205 foram preparados usando um procedimento sintético que é similar ao representado no Esquema 18b.

[01985] Os Compostos 201 e 203 foram preparados usando um procedimento sintético que é similar ao representado no Esquema 24.

[01986] Os Compostos 207 a 210 foram preparados usando um procedimento sintético que é similar ao representado no Esquema 17.

[01987] Os substituintes de nitrilo nos Compostos 207 a 210 foram gerados de forma análoga às transformações mostradas no Esquema 22.

[01988] Os Compostos 211 a 214 foram preparados usando um procedimento sintético que é similar ao representado no Esquema 20.

[01989] O Composto 255 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao Composto 254.

[01990] O Composto 259 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao Composto 243.

[01991] O Composto 260 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao Composto 242.

[01992] O Composto 261 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao Composto 256.

[01993] O Composto 265 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao

Composto 264.

[01994] O Composto 266 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao Composto 264.

[01995] O Composto 267 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao Composto 264.

[01996] O Composto 268 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao Composto 263.

[01997] O Composto 270 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao Composto 264.

[01998] O Composto 271 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao Composto 264.

[01999] O Composto 275 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao Composto 264.

[02000] O Composto 276 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao Composto 245.

[02001] O Composto 278 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao Composto 233.

[02002] O Composto 281 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao

Composto 233.

[02003] Os Compostos 282, 283, 286, 287 foram preparados a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao Composto 243.

[02004] O Composto 288 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao Composto 256.

[02005] O Composto 293 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao Composto 285.

[02006] Os Compostos 294, 295 e 296 foram preparados a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar aos Compostos 243 e 244.

[02007] O Composto 303 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao Composto 233.

[02008] O Composto 304 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao Composto 264.

[02009] O Composto 297 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao Composto 243.

[02010] O Composto 307 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao Composto 285.

[02011] O Composto 308 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas no Esquema 28; similar ao

Intermediário A.

[02012] O Composto 309 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao Composto 238.

[02013] O Composto 310 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao Composto 285.

[02014] O Composto 311 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao Composto 285.

[02015] O Composto 312 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao Composto 244.

[02016] O Composto 313 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao Composto 244.

[02017] O Composto 315 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao Composto 314.

[02018] O Composto 316 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao Composto 238.

[02019] O Composto 317 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao Composto 238.

[02020] Síntese do Composto 319

Composto 319

[02021] Etapa 1: O intermediário B (0,04 g, 0,12 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (1,0 mL). HATU (0,088 g, 0,23 mmol) e trietilamina (0,048 mL, 0,35 mmol) foram adicionados à mistura reacional seguido por (S)-2-amino-2-(2-fluorofenil)-etan-1-ol (0,044 g, 0,23 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. LCMS mostra a formação do produto m / z 483,0 e pouca quantidade de material de partida. 0,044 g (0,23 mmol) de (S)-2-amino-2-(2-fluorofenil)-etan-1-ol foram adicionalmente adicionados em temperatura ambiente e a mistura rxn foi agitada por mais 4 h. LCMS indicou a formação do produto m / z 483,0. A mistura rxn foi diluída com água DI e extraída com DCM (10,0 mL x 3). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas sobre Na2SO4 anidro. A evaporação da camada orgânica forneceu o produto bruto.

[02022] m / z calculado para C23H20ClFN6O3 [M + H]+: 483; Obtido: 483,0

[02023] Etapa 2: A amida acima (0,06 g, 0,12 mmol) foi dissolvida em DCM seco (2,5 mL). 0,03 mL (0,23 mmol) de DAST foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 0o C de temperatura durante 2 h. LCMS indicou a formação do produto m / z 465,2. K2CO3 sólido (0,06 g, 0,46 mmol) foi adicionado a 0o C e a mistura reacional foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com solução aq. de NaHCO3 e extraída com DCM (10,0 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca sobre Na2SO4 anidro. A evaporação do solvente forneceu o produto bruto. A purificação foi realizada por TLC prep, Fase Móvel: 95:05, DCM: MeOH. O produto puro Composto 319 (44,2 mg) foi obtido como um sólido (Rendimento de 82,2%); m / z calculado para C23H18ClFN6O3 [M + H]+: 465; Obtido: 465,2.

[02024] O Composto 320 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao Composto 319.

[02025] O Composto 321 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao Composto 319.

[02026] O Composto 322 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao Composto 319.

[02027] O Composto 325 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao Composto 320.

[02028] O Composto 326 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao Composto 320.

[02029] O Composto 330 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao Composto 319.

[02030] O Composto 331 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao Composto 319.

[02031] O Composto 333 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao Composto 319.

[02032] O Composto 340 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados (centro quiral derivado de (2R)-2-amino-2-feniletan-1-ol) usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao Composto 319.

[02033] O Composto 343 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados (centro quiral derivado de (2S)-2-amino-2-feniletan-1-ol) usando as vias sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao Composto 319.

[02034] Síntese do Composto 323: Composto 323

[02035] O composto 319 (0,018 g, 0,04 mmol) foi dissolvido em tolueno (2,0 mL). DDQ (0,011 g, 0,05 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 50o C durante 3 h. LCMS indicou material de partida m / z 465,2 e produto m / z 463,2 na relação ~ 1:0,9. A mistura rxn foi agitada a 65º C durante 2 h, LCMS mostra o material de partida m / z 465,2 e o produto m / z 463,2 na relação de 1:1,6. DDQ adicional (0,003 g, 0,012 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 75º C durante 5 h. LCMS indicou a conclusão da reação. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. A purificação foi realizada por TLC prep, Fase Móvel: 80:20, EtOAc: Hexano. Foram obtidos ~ 5,8 mg de Composto 323; m / z calculado para C23H16ClFN6O2 [M + H]+: 463,2; Obtido: 463,2

[02036] O Composto 324 foi preparado a partir do Composto 320 usando as mesmas condições que as mostradas para a síntese do Composto 323.

[02037] Síntese dos Compostos 305 e 306

[02038] Esquema 31

N N N

N N N LDA, MeI + Cl N THF Cl N Cl N N -78 oC N

N N N

O O N O Compound Composto 288 288 Compound 305 Composto 305 Compound Composto306 306

[02039] O composto 288 (0,015 g, 0,042 mmol) foi dissolvido em THF anidro (3,0 mL). 0,003 mL, 0,05 mmol de iodeto de metila foram adicionados a -78º C de temperatura, seguido por 0,05 mL, 0,05 mmol de solução de LDA a 1,0 M. A mistura reacional foi agitada a -78º C e gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. LCMS mostra a formação de produto principal m / z 368, material de partida não reagido m / z 354 e produto desconhecido dimetilado m / z 382,1. A mistura reacional foi resfriada rapidamente com solução saturada de NH4Cl e extraída com EtOAC. A camada orgânica foi seca e concentrada. A purificação da mistura reacional bruta foi realizada por placa de TLC prep, Fase Móvel: EtOAc: Hexano 75:25 v / v mL para isolar três bandas. Verificou-se por meio de MS que a 1ª banda confirmou m / z 354 do material de partida, a 2ª banda confirmou m / z 368 do produto mono metil substituído Composto 305 e a 3ª banda confirmou m / z 382,1 do produto dimetil substituído Composto 306. Os dados 1H-NMR (CDCl3) confirmaram a substituição de mono metil no anel imidazol. Nota: Os dados 1H NMR confirmaram a formação de produtos e o isolamento de produtos puros.

[02040] O Composto 216 foi preparado de forma similar ao Composto 129 no Esquema 18a. MS: [M + 1] = 395.

[02041] O Composto 217 foi preparado de forma similar ao Composto 129 no Esquema 18a. MS: [M + 1] = 381.

Esquema 32 Composto 347 NRR’ = NHMe: Composto 247 NRR’ = N(CH2)4: Composto 248 Composto 344 DMF; amina Intermediário do Esquema 27 Esquema 30 R = H: Composto 220 R = Me: Composto 221 Composto 298 R = F: Composto 218 R = Cl: Composto 219 (ver Esquema 32) Composto 218

[02042] Síntese do Composto 218: Composto 218

[02043] Ao ácido 5-(etoxicarbonil)-16-metoxi-2,3,4,10,12-pentaazatetraciclo [11.4.0.02,6.08,12]heptadeca-1(17),3,5,8,10,13,15-heptaeno-9-carboxílico do Esquema 27 (0,609 g, 1,65 mmol) com agitação em DMF (10ml) a 0o C foram adicionados

NaHCO3 (0,749 g, 8,9 mmol) e NBS (0,793 g, 4,45 mmol). A reação foi deixada prosseguir até a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi então diluída com EtOAc, resfriada a 0o C e solução sat. de tiossulfato de sódio foi adicionada cuidadosamente sob agitação. Depois de parar a espumação, a camada orgânica foi separada, lavada com NaHCO3, salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente forneceram o brometo bruto que foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão usando um gradiente de eluição de 0 a 80% de EtOAc em hexanos. 424,2 mg (64%) foi obtido como um sólido amarelado. MS: [M + 1] = 405.

[02044] Ao brometo aacima (286,7 mg, 0,709 mmol) em uma rbf de parede espessa foi adicionado CuI (121,5 mg, 0,638 mmol), trimetilsilil acetileno (1,04 g, 10,7 mmol), trietilamina (0,717 g, 7,09 mmol), diciclohexil (2’,6’-dimetoxibifenil-2-il)fosfino (0,349 g, 0,851 mmol) e 1,4-dioxano (2,5 mL; desgaseificado). O recipiente de reação foi lavado com gás nitrogênio e foi adicionado dicloreto de bis (trifenilfosfina) paládio (II) (298,2 mg, 0,425 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, em seguida, aquecida a 100º C sob condições de tubo selado por 16 horas, diluída com EtOAc e lavada com solução sat. De NaHCO3, salmoura e seca (MgSO4). A cromatografia em coluna de gel de sílica da mistura reacional filtrada e concentrada usando um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em hexanos forneceu 157,9 mg (53%) do produto trimetilsilil acetileno desejado como um sólido acastanhado. MS: [M + 1] = 422.

[02045] O trimetilsilil alquino obtido acima (128,7 mg, 0,305 mmol) foi tratado com hidróxido de lítio (36,6 mg, 1,53 mmol) em uma mistura de solvente de THF (0,9 mL), água (0,75 mL) e MeOH (0,15 mL) em RT por duas horas. A mistura foi então acidificada a pH 3 - 4 com ácido clorídrico dil., e extraído com EtOAc (3x). O restante precipitado na camada aq. revelou-se um produto e foi coletado por filtração, e combinada com o produto isolado a partir da camada orgânica para fornecer 95,6 mg do ácido como um sólido amarelado.

[02046] Ao ácido (95,6 mg, 0,298 mmol) em THF (1,3 ml) e diclorometano (1,3 ml) foi adicionado cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (232,4 mg, 2,38 mmol), cloridrato de EDC (456,7 mg, 2,38 mmol), hidrato de HOBt (91,2 mg) e trietilamina (0,833 mL, 5,93 mmol). Após 16 horas de agitação, a reação foi diluída com EtOAc e lavada com NH4Cl. A camada aq. foi separada e extraída com EtOAc (3x), a camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO3, salmoura e seca (MgSO4). A filtração seguida pela remoção do solvente forneceu 104,8 mg da amida como um sólido amarelado.

[02047] À amida de Weinreb acima (20,1 mg, 0,0552 mmol) com agitação em THF anidro (0,8 mL) resfriado em um banho de gelo-sal foi adicionada solução de brometo de 4-fluorofenil magnésio (1M THF; 0,828 mL) lentamente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente ao longo de 4 horas, em seguida resfriada rapidamente com NH4Cl, extraída com EtOAc (3x), lavada com NaHCO3, salmoura e seca (MgSO4). TLC Prep. da mistura concentrada filtrada usando 5% de MeOH em DCM forneceu 2,0 mg de Composto 218 como um sólido esbranquiçado. MS: [M + 1] = 400.

[02048] O composto 219 foi preparado de forma similar ao Composto 218, conforme representado no Esquema 32. MS: [M + 1] = 416.

[02049] Síntese do Composto 220: Composto 220

[02050] 5-benzoil-9-etinil-16-metoxi-2,3,4,10,12-pentaazatetraciclo [11.4.0.02,6.08,12] heptadeca-1(17),3,5,8,10,13,15-heptaeno (90,3 mg, 0,237 mmol; obtido de forma similar a 218, foi agitado em THF (1,5 mL) em temperatura ambiente.

NaBH4 (26,8 mg, 0,71 mmol) foi adicionado. Após 1 h, a reação foi resfriada rapidamente com NH4Cl por 5 min, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente em vácuo forneceu um óleo viscoso claro, que foi tratado com trietilsilano (241,9 mg, 2,08 mmol) e ácido trifluoroacético (0,32 mL) em DCM (1,5 mL) durante 3 horas. A mistura reacional foi colocada em Rotovap para remoção de solvente, diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 sat. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc, a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura. TLC preparativa do concentrado filtrado usando 2% de MeOH em DCM / EtOAc (1:1) forneceu 2,5 mg do Composto 220 como um sólido transparente claro. MS: [M + 1] = 370.

[02051] O Composto 221 foi preparado de forma similar ao Composto 220 conforme representado no Esquema 32. MS: [M + 1] = 384.

[02052] Síntese do Composto 344: Composto 344

[02053] O intermediário brometo no Esquema 32 (26,5 mg, 0,0656 mmol), 2- (tri-n-butilestanil)-oxazol (58,7 mg, 0,164 mmol) e aducto dicloro 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II) diclorometano (7,2 mg) em dioxano (0,5 mL) foi aquecido sob atmosfera de nitrogênio a 150º C por 5 h. Após o resfriamento, a mistura reacional foi diluída com etil acetato, lavada com NaHCO3 sat., salmoura, e seca sobre MgSO4. A separação por TLC Prep. usando 5% de MeOH em etil acetato como eluente forneceu 6,4 mg (25%) do produto oxazol etil éster como um sólido amarelado.

[02054] O etil éster (6,4 mg) acima foi tratado com hidróxido de lítio (6,0 mg) em uma mistura de solvente de THF / H2O / MeOH (6:5:1; 0,24 mL) durante 16 horas. Foi adicionado ácido acético (3 mL) e a reação foi aquecida a 120º C durante 4 horas.

Após o resfriamento, a mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3. A camada aq. foi separada e extraída com EtOAc (3x). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. TLC Prep. usando 8% de MeOH em DCM como sistema solvente eluente forneceu 1,6 mg (31% ao longo de duas etapas) do produto descarboxilado Composto 344 como um sólido amarelado. MS: [M + 1] =

321.

[02055] Síntese do Composto 347: Composto 347

[02056] O produto de acoplamento de oxazol Stille no Esquema 32 (21,2 mg, 0,054 mmol) foi tratado com borohidreto de sódio (0,44 mL, 0,5 M em 2-metoxietil éter) a 0o C por três dias, então resfriado rapidamente com acetona (2 mL) durante 60 min. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3, salmoura e seca sobre MgSO4. O álcool bruto foi obtido após filtração e remoção do solvente, sendo tratado com oxibrometo fosforoso (55mg) em acetonitrilo (1mL) a 85º C por 7h. Após o resfriamento, a reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3, salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente sob pressão reduzida forneceram o produto brometo bruto como um sólido esverdeado.

[02057] O brometo acima foi hidrogenado com quantidade catalítica de Pd a 10% em carvão em EtOAc / MeOH (5mL, 1:1 v / v) durante 2 horas. A filtração através de Celite, lavada com 10% de MeOH em DCM, e a remoção do solvente em vácuo após a hidrogenação forneceu o produto metil desejado, que foi purificado por TLC prep. (8% de MeOH em DCM como eluente), fornecendo 3,6 mg (20% ao longo de três etapas) do Composto 347 como um sólido amarelado. MS: [M + 1] = 335.

Esquema 33 amina ou (ClCO)2, DMF; então NaBH4 NRR’ = N(CH2)4: Composto 250 NRR’ = N(CH2)5: Composto 251 A partir do Esquema 27 NRR’ = NEt2: Composto 252 NRR’ = 4-fenil piperidina: Composto 253 R = 4-F: Composto 222 R = 2-F: Composto 223 R = H: Composto 224 R = 3-Br: Composto 225 Composto 262 (ver Esquema 33) Composto 222

[02058] Síntese do Composto 222: Composto 222

[02059] O ciano éster (407,1 mg, 1,16 mmol) foi tratado com hidróxido de lítio (83,5 mg, 3,49 mmol) em uma mistura de solvente de THF (6 ml), água (5 ml) e MeOH (1 ml) em temperatura ambiente por 16 horas, em seguida, concentrado em vácuo, acidificado a pH 3 - 4 com HCl dil., e resfriado a 0o C. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com uma pequena quantidade de água e seco para fornecer 271,9 mg (73%) de ácido como um sólido acinzentado. Este ácido (271,9 mg) foi suspenso e agitado em THF (2 mL) a 0o C, ao qual foi adicionada solução de dimetilsulfeto de borano (2M THF; 8,4 mL) por gotejamento. A reação foi deixada prosseguir para temperatura ambiente durante a noite, resfriada em um banho de gelo, resfriada rapidamente com MeOH (10 mL) durante duas horas, e concentrada em vácuo. O resíduo sólido resultante foi particionado entre DCM e solução sat. de NaHCO3 e agitado durante 20 min. A camada aq. foi separada e extraída com DCM (3x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente forneceram 137,8 mg do produto álcool bruto como um sólido ceroso amarelado.

[02060] O álcool acima (137,8 mg) foi tratado com oxibrometo fosforoso (256,3 mg, 0,894 mmol) em 1,4-dioxano (5ml) a 100º C por 3 h. Após o resfriamento em um banho de gelo, a mistura reacional foi tratada com NaHCO3 (15 mL) e EtOAc (15 mL) sob condições de agitação durante cerca de 20 min. A camada aq. básica foi separada e extraída com EtOAc (2x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente em vácuo forneceram o brometo primário bruto como uma pasta sólida que foi armazenada a frio e utilizada sem purificação adicional quando necessário.

[02061] O brometo bruto acima (27,0 mg, 0,0727 mmol) foi tratado com 4- fluorofenol (65,2 mg, 0,585 mmol) e carbonato de césio (47,4 mg, 0,145 mmol) em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. TLC Prep. do concentrado filtrado usando 5% de MeOH em DCM / EtOAc (1:1) forneceu 1,2 mg do Composto 222 como um sólido amarelado. MS: [M + 1] = 403.

[02062] O Composto 223 foi preparado de forma similar ao Composto 222 conforme representado no Esquema 33. MS: [M + 1] = 403.

[02063] O Composto 224 foi preparado de forma similar ao Composto 222 conforme representado no Esquema 33. MS: [M + 1] = 385.

[02064] O Composto 225 foi preparado de forma similar ao Composto 222 conforme representado no Esquema 33. MS: [M + 1] = 464.

Esquema 34 R = Bn: Composto 299 R = Me: Composto 300 (ver Esquema 21)

3. NaOMe, MeOH 1,2,4-triazol, POCl3 Preparado similarmente como 14 no Esquema 11 R = H: Composto 226 R = 3-F: Composto 227 R = 4-F: Composto 228

H O NO2 (ver Esquema (see Scheme 34) 34) N CO2Et Cl N SnCl2 Cl N N CO2Et CO2Et

N N N

[02065] Etil 1-(5-cloro-2-nitrofenil)-5- (2-etoxi-2-oxoetil) -1H-1,2,3-triazol-4- carboxilato (21,2g; obtido de forma similar a 14 no Esquema 11) foi tratado com cloreto de estanho (II) hidratado (60g) em uma mistura de solvente de EtOAc / EtOH (1:2, 300ml) a 70º C por 3 h. HCl (40 ml; 37%) foi adicionado e o aquecimento continuou durante 3 dias. Mais cloreto de estanho (II) hidratado (25 g) e HCl (15 mL) foram adicionados e o aquecimento continuou durante 2 dias. A reação foi resfriada, concentrada sob pressão reduzida a um óleo acastanhado, diluída com EtOAc (250 mL), e cuidadosamente basificada para pH 8 - 9 com solução de carbonato de sódio.

A camada aq. foi separada e extraída com EtOAc repetidamente. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente seguida de recristalização em MeOH forneceu 3,3 g (51%) do mono-éster ciclizado como um sólido amarelado. MS: [M + 1] = 307.

[02066] Preparação de ter-butil isocianoacetato:

[02067] A uma suspensão de cloridrato de ter-butil glicinato (10,0 g, 60 mmol) em DCM (200 mL) foi adicionado EDC.HCl (14,9 g, 78 mmol) e trietilamina (12,5 mL, 89,8 mmol). A mistura reacional foi resfriada até -50º C, ácido fórmico (3,4 mL, 89,8 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado lentamente. A mistura reacional foi agitada a - 50º C por uma hora, em seguida, a 4º C por 3 h. Água (150 mL) foi adicionada. Após 30 min de agitação, a camada aq. foi separada e extraída com DCM (3x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente sob pressão reduzida forneceram 10 g (100%) da formil amida como um óleo viscoso claro. 1H-NMR (CDCl3)  8,23 (1H, s), 6,17 (1H, br s), 3,98 (2H, d, J = 5,5 Hz) e 1,48 (9H, s).

[02068] A uma solução de formil amida (10,5 g, 66 mmol) em DCM (180 mL) foi adicionada trietilamina (36,8 mL, 264 mmol). A solução foi resfriada em um banho de gelo-sal, e POCl3 (7,4 mL, 79,2 mmol) foi adicionado lentamente. A reação foi agitada no banho frio durante uma hora. Em seguida, carbonato de sódio (7,7 g, 72,6 mmol) em água (90 mL) foi adicionado à mistura reacional fria. Após 15 min, o banho frio foi removido e a agitação continuou em temperatura ambiente durante uma hora. A camada aq. foi separada e extraída com DCM (3x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente sob pressão reduzida forneceram 7,9 g (84%) de ter-butil isocianoacetato como um líquido castanho escuro. 1H-NMR (CDCl3)  4,12 (2H, s) e 1,51 (9H, s).

N N N CO2H N (ver Esquema (see Scheme 34) 34) N

N CN CO2tBu Cl N Cl N 1. CO2Et CO2Et KO-t-Bu N

N N N 2. TFA

[02069] Uma solução de ter-butil isocianoacetato (1,51g, 10,7mmol) em DMF (43ml) foi resfriada a -50º C sob atmosfera de nitrogênio. Foi adicionado t-butóxido de potássio (1,05 g, 9,4 mmol; finamente prensado). Após uma hora de agitação a -50º C, o intermediário 1,2,4-triazol (2,32 g, 6,48 mmol; preparado de forma similar ao Composto 20 no Esquema 11) foi adicionado à solução clara avermelhada resultante, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado NaHCO3 sat. (15 mL) e a mistura reacional foi extraída com dietil éter (5x), lavada com salmoura e seca (MgSO4). A cromatografia em gel de sílica do concentrado filtrado usando um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em hexanos forneceu 2,5 g (89%) do produto de t-butil éster de imidazol como um sólido amarelado. MS: [M + 1-tBu] = 374.

[02070] O t-butil éster de imidazol acima (1,1g, 2,56mmol) foi tratado com ácido trifluoroacético (13 ml) em DCM (13 ml) durante 3 horas ou até que todo o t-butil éster inicial fosse hidrolisado. A reação foi então concentrada sob pressão reduzida. O TFA residual foi removido com adição e evaporação repetidas de tolueno. O produto ácido foi obtido como um material oleoso viscoso castanho escuro e foi utilizado sem purificação adicional. MS: [M + 1] = 374.

N (ver N CN (seeEsquema Scheme34) 34) CN

N

1. LiOH N

2. BDS Cl N

3. POBr3 Cl N Br N CO2Et

N N N

[02071] Etil 16-cloro-9-ciano-2,3,4,10,12-pentaazatetraciclo[11.4.0.02,6.08,12] heptadeca-1(17),3,5,8,10,13,15-heptaeno-5-carboxilato (477 mg, 1,34 mmol); obtido de forma similar a etil 9-ciano-16-metoxi-2,3,4,10,12-pentaazatetraciclo [11.4.0.02,6.08,12]heptadeca-1(17),3,5,8,10,13,15-heptaeno-5-carboxilato no Esquema

27) foi tratado com hidróxido de lítio (80,5 mg, 3,36 mmol) em uma mistura de solvente de THF (6 mL), água (5 mL) e MeOH (1 mL) em temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida, acidificada a pH 3 - 4 com HCl dil., e resfriada para 0o C. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com uma pequena quantidade de água e posteriormente seco para fornecer 396,2 mg de produto de ácido triazolo carboxílico bruto, MS: [M + 1] = 327.

[02072] A uma suspensão do ácido bruto acima (396,2 mg) em THF anidro (7 mL) a 0o C foi adicionado complexo de dimetilssulfeto de borano (10,9 mL; THF 2 M) por gotejamento. A reação foi deixada prosseguir até a temperatura ambiente durante a noite e foi resfriada para 0o C, então lentamente resfriada rapidamente com MeOH. Após 30 min de agitação, a mistura reacional foi concentrada em vácuo. A pasta fluida resultante foi tratada com MeOH que foi subsequentemente removida em vácuo. Este processo foi repetido várias vezes. O resíduo resultante foi então tratado com 5% de MeOH em DCM e lavado com solução sat. de NaHCO3. A camada aq. foi extraída com DCM (3x), a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente forneceram uma mistura do produto álcool bruto ([M + 1] = 313) e a amida primária correspondente devido à hidrólise do grupo ciano ([M + 1] = 331). 388,8 mg desta mistura bruta foram obtidos e usados sem purificação adicional.

[02073] A mistura de álcool (388,8 mg) acima foi tratada com oxibrometo fosforoso (2,02 g) em 1,4-dioxano (10 mL) a 100º C por 8 horas. A reação foi resfriada a 0o C e cuidadosamente resfriada rapidamente com NaHCO3 (15 ml). Após 20 min de agitação, a mistura reacional foi extraída com EtOAc (3x), lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente sob pressão reduzida forneceram o brometo bruto como uma pasta viscosa, que foi usada na próxima etapa sem purificação adicional.

Composto 226

[02074] O Composto 226 foi preparado de forma similar ao Composto 222 no Esquema 33 usando o brometo preparado acima. MS: [M + 1] = 389.

[02075] O Composto 227 foi preparado de uma forma similar ao Composto 226, representado no Esquema 34. MS: [M + 1] = 407.

[02076] O Composto 228 foi preparado de uma forma similar ao Composto 226, representado no Esquema 34. MS: [M + 1] = 407.

Esquema Scheme 35 35

N N Br N N Br F N CO2H Br F N N 1. LiOH 1. NaBH4

F NBS F N

N NaHCO3 2. MeNHOMe, EDC N O 2. Et3SiH, TFA

3. ArMgBr N

N N N N CO2Et N N N CO2Et

N N

1. CDI, NH4OH RR ==H:H: compound 229 229 Composto R

2. POCl3 R

N N O N

CN N F N N 1. LiOH

F

1. NH2OH, K2CO3 2. MeNHOMe, EDC

2. isobutyric acid,

2. ácido isobutírico, N 3. ArMgBr N CDI; heat CO2Et CDI, calor N CO2Et

N N N N O N N O N N N F N N F

1. NaBH4

N O N

2. Et3SiH, TFA

N N

N N RR= =F:F: compound Composto 230230 R RR = F: = F: 231 231 R compound Composto

[02077] Síntese do Composto 229:

[02078] O análogo de benzila 229, mostrado no Esquema 35, foi preparado de forma similar à benzila Composto 220 no Esquema 32. MS: [M + 1] = 411.

[02079] Síntese do Composto 230:

[02080] O análogo de cetona 230, mostrado no Esquema 35, foi preparado de forma similar à cetona 218 no Esquema 32. MS: [M + 1] = 474.

[02081] Síntese do Composto 231:

[02082] O análogo de benzila 231, mostrado no Esquema 35, foi preparado de forma similar à benzila Composto 220 no Esquema 32. MS: [M + 1] = 460.

Esquema 36 63 (Esquema 18a) DMB*: DMB DMB: dimetoxi benzil monobrominado Ar = Ph: Composto 232 Ar = 3-piridila: Composto 235 Ar = Ph: Composto 236 Ar = 3-piridila: Composto 241

N CO2Et N N (see Scheme 36) (ver Esquema 36) Br

N MeO N 1. LiOH

2. NBS, NaHCO3 MeO N

DMB O DMB* O

[02083] O composto 63 (0,805 g, 1,78 mmol; do Esquema 18a) foi tratado com hidróxido de lítio (0,128 g, 5,34 mmol) em uma mistura de solvente de THF (6 ml), água (5 ml) e MeOH (1 ml) em temperatura ambiente durante 16 horas A reação foi então concentrada em vácuo, acidificada a pH 3 - 4 com HCl dil. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco para fornecer 0,638 g de ácido como um sólido amarelo. MS: [M + 1] = 424.

[02084] O ácido acima (0,638 g, 1,5 mmol) foi tratado com NBS (1,61 g, 9 mmol) e NaHCO3 (1,51 g, 18 mmol) em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reacional foi resfriada a 0o C, tiossulfato de sódio (aq.) sat. foi adicionado cuidadosa e lentamente. Este foi extraído com EtOAc (2x), lavado com NaHCO3, salmoura e seco sobre MgSO4. A cromatografia em gel de sílica do concentrado filtrado com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em hexanos forneceu 0,580 g (72%) do produto di- bromo como um sólido amarelado. MS: [M + 1] = 538.

[02085] O Composto 232 foi preparado de forma similar ao Composto 55 no Esquema 18a, usando o brometo preparado acima. MS: [M + 1] = 439.

[02086] O Composto 235 foi preparado de forma similar ao Composto 55 no Esquema 18a, usando o brometo preparado acima. MS: [M + 1] = 440.

[02087] Composto 236 A porção alquino foi preparada de forma similar ao Composto 161 no Esquema 21. MS: [M + 1] = 384.

[02088] Composto 241 A fração alquino foi preparada de forma similar ao Composto 161 no Esquema 21. MS: [M + 1] = 385.

(ver Esquema 32) amina Composto 247

[02089] Síntese do Composto 247:

[02090] O brometo éster (13,9 mg, 0,0344 mmol) foi tratado com hidróxido de lítio (10 mg) em uma mistura de solvente de THF (0,3 mL), água (0,25 mL) e MeOH (0,05 mL) em temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi então concentrada em vácuo, acidificada a pH 3 - 4 com HCl dil. e resfriado a 0o C. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco para fornecer 9,5 mg (74%) de ácido como um sólido castanho claro. MS: [M + 1] = 377.

[02091] Ao ácido acima (5,1 mg, 0,0136 mmol) com agitação em DCM (0,15 mL) foi adicionado oxalil cloreto (8,6 mg, 0,0678 mmol) e DMF (5 ul). Após 2 horas de agitação, o solvente e o reagente em excesso foram removidos em vácuo. O resíduo resultante foi ressuspenso em DCM (0,15 mL), resfriado em um banho de gelo-sal, e metilamina etanólica (100 ul; 33%) foi adicionada por gotejamento. Após 20 min de agitação, a mistura reacional foi aplicada a uma placa de TLC prep. e o produto foi isolado usando 5% de MeOH em DCM como eluente. 4,3 mg (81%) do Composto 247 foram obtidos como um sólido branco. MS: [M + 1] = 390.

[02092] O Composto 248 foi preparado de forma similar ao Composto 247, conforme representado no Esquema 32. MS: [M + 1] = 430.

N N CN (ver Esquema CN N (see Scheme 33) 33) N MeO N MeO N N CO2H CHO

N N N

[02093] Ao ácido (108,0 mg, 0,335 mmol) suspenso em DCM (2 ml) a 0o C foi adicionado oxalil cloreto (170,1 mg, 1,34 mmol) lentamente, seguido por DMF (20 ul). Após o borbulhamento parar, o banho de gelo foi removido e a reação foi deixada prosseguir em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente e o reagente em excesso foram removidos em vácuo. O sólido castanho claro resultante foi resfriado a 0o C. Foi adicionada solução de NaBH4 (2,2 mL; 1,5 M em metoxietoxi etano). Após 30 min, a reação foi resfriada rapidamente com HCl a 1N (0,2 mL), e a agitação continuou até o borbulhamento parar. EtOAc (10 ml) e solução sat. de NaHCO3 (10 mL) foram adicionados e foram agitados durante a noite. A camada aq. foi separada e extraída com EtOAc (3x); a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente forneceram 97,0 mg (94%) do álcool como um sólido amarelado. MS: [M + 1] = 309.

[02094] O álcool acima (97,0 mg, 0,315 mmol) foi tratado com Periodinano de Dess-Martin (266,9 mg, 0,629 mmol) em DCM (2 mL) durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3. A camada aq. foi separada e extraída com DCM (3x), a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente sob pressão reduzida forneceram um rendimento quantitativo do aldeído bruto como um sólido acastanhado, que foi usado sem purificação adicional.

[02095] O Composto 250 foi preparado de forma similar ao Composto 48 no Esquema 16 usando o aldeído acima, conforme representado no Esquema 33. MS: [M + 1] = 362.

[02096] O Composto 251 foi preparado de forma similar ao Composto 250, conforme representado no Esquema 33. MS: [M + 1] = 376.

[02097] O Composto 252 foi preparado de forma similar ao Composto 250, conforme representado no Esquema 33. MS: [M + 1] = 364.

[02098] O Composto 253 foi preparado de forma similar ao Composto 250, conforme representado no Esquema 33. MS: [M + 1] = 452.

Esquema 37 Preparação similar ao composto 1 no Esquema 11 A partir do Esquema 15 Preparação similar ao composto 167 no Esquema 11 R = 2-propil: Composto 257 R = Me: Composto 258 R = 2-propil: Composto 272 Composto 279 R = Me: Composto 273 Composto 318

H O H O N (ver Esquema (see Scheme 37) 37) N MeO N HOAc;120oC MeO N N CO2H

N N N

[02099] O ácido (16 no Esquema 15, X = OMe; 258,1 mg, 0,941 mmol) foi tratado com ácido acético (2 mL) a 120º C durante 5 h. O solvente foi então removido em vácuo. O resíduo sólido foi tratado em água (7 mL) com sonicação, filtrado, lavado com água e seco para fornecer 158,4 mg (73%) do produto descarboxilado como um sólido acastanhado. MS: [M + 1] = 231.

N O N

N N MeO N

N

N compound 257 Composto 257

[02100] O Composto 257 foi preparado de forma similar ao Composto 167 no Esquema 11. MS: [M + 1] = 364.

[02101] O Composto 258 foi preparado de forma similar ao Composto 167 no Esquema 11. MS: [M + 1] = 336.

[02102] Síntese do Composto 262: (ver Esquema 33) Composto 262

[02103] Brometo de benzil trifenil fosfônio (29,0 mg, 0,0669 mmol) foi agitado em THF (0,5 mL) e resfriado em um banho de gelo-sal. Foi adicionado hidreto de sódio (4,12 mg, 0,103 mmol; suspensão de óleo a 60%). Após 20 min de agitação, foi adicionado aldeído (15,8 mg, 0,0515 mmol). A reação foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente ao longo de quatro horas, então resfriada rapidamente com NH4Cl, extraído com EtOAc (3x), lavado com salmoura e seco sobre MgSO4. O Composto 262 foi isolado por TLC prep. repetida usando 2% de MeOH em DCM. 1,1 mg foi isolado como um sólido branco. MS: [M + 1] = 381.

N N CO2Et CO2Et (ver Esquema (see Scheme37) 37) N

N

1. NBS MeO MeO N N 2. PhB(OH)2, Pd(PPh3)4

N N N N

[02104] O éster de partida (76,4 mg, 0,235 mmol) foi tratado com N- bromossuccinamida (83,6 mg, 0,470 mmol) em acetonitrilo (2,3 mL) em temperatura ambiente por três dias. À mistura reacional foi adicionado tiossulfato de sódio sat. Após 15 min de agitação, a camada aq. foi separada e extraída com EtOAc (2x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. O produto brometo foi isolado por TLC prep. usando hexanos: EtOAc = 1:3 como solvente de eluição. 50,2 mg (52%) foram obtidos como um sólido espumoso castanho claro. MS: [M + 1] = 405.

[02105] Ao brometo acima (24,1 mg, 0,0596 mmol) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado ácido fenil borônico (10,3 mg, 0,083 mmol), tetraquis(trifenilfosfino) paládio (0) (6,9 mg, 0,006 mmol), dimetoxietano (0,69 mL; desgaseificado) e solução aq. de Na2CO3 (77 ul; 2 M). A reação foi aquecida a 100º C por 5 horas, resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3, salmoura e seca sobre MgSO4. TLC Prep. com hexanos: EtOAc = 1:3 forneceu 17,2 mg (72%) do produto de acoplamento de Suzuki como um material amorfo amarelado. MS: [M + 1] = 402.

[02106] Síntese dos Compostos 272, 273 e 277:

[02107] O Composto 272 foi preparado de forma similar ao Composto 167 no Esquema 11, partindo do éster de imidazol acima. MS: [M + 1] = 440.

[02108] O Composto 273 foi preparado de forma similar ao Composto 167 no Esquema 11, partindo do éster de imidazol acima. MS: [M + 1] = 412.

[02109] O Composto 277 foi preparado de forma similar ao Composto 167 no Esquema 11. MS: [M + 1] = 378.

[02110] O Composto 279 foi preparado por meio de acoplamento de Suzuki de uma forma similar à detalhada acima (ver Esquema 37). MS: [M + 1] = 436.

[02111] Síntese do Composto 318

[02112] Etapa 1. O material de partida de brometo 5-bromo-16-metoxi- 2,3,4,10,12 pentaazatetraciclo-[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²]heptadeca-1(17),3,5,8,10,13,15- heptaeno-9-carboxilato (35,4 mg, 0,088 mmol) preparado no Esquema 37 foi tratado com CuI (13,3 mg, 0,07 mmol), X-Phos (35,9 mg, 0,088 mmol), em DME (0,55 mL) e TFA (0,122 mL). O frasco foi purgado com N2 e a esta mistura foi adicionado Cl2Pd(PPh3)2 (30,7 mg, 0,0438 mmol). A reação foi aquecida a 100° C durante 20 h, resfriada e particionada entre EtOAc e água. A fase orgânica foi seca e concentrada para fornecer o produto bruto, bem como o material de-sililado, etil 5-etinil-16-metoxi- 2,3,4,10,12-pentaazatetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁶,¹² ]heptadeca-1(17),3,5,8,10,13,15- heptaeno-9-carboxilato. Os dois compostos foram separados por TLC prep. (Hex / EtOAc 1:2).

[02113] Etapa 2. O etil 5-etinil-16-metoxi-2,3,4,10,12-pentaazatetraciclo- [11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²]heptadeca-1(17),3,5,8,10,13,15-heptaeno-9-carboxilato (6,2 mg, 0,0177 mmol) da Etapa 1 foi dissolvido em DMF (0,2 mL). À solução foi adicionado iodobenzeno (10,9 mg, 0,0532 mmol), TEA (12,5uL), CuI (0,7 mg, 0,0035 mmol) e Pd(PPh3)4 (10,2 mg, 0,009 mmol). A mistura foi agitada em RT durante a noite. A mistura foi diluída com água e extraída 3x com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca. A concentração forneceu 9,7 mg de Composto 318 puro.

Composto 267 Composto 280

[02114] Síntese do Composto 280:

[02115] Ao composto 267 (11,7 mg, 0,0274 mmol) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado diciclohexil [2-(2,4,6-triisopropilfenil) fenil] fosfano (7,8 mg,

0,0164 mmol), carbonato de césio (22,3 mg, 0,0685 mmol) e acetonitrilo (0,30 mL). O frasco de reação foi lavado com gás nitrogênio, e diclorobis(acetonitrilo) paládio (II) (1,42 mg, 0,0055 mol) foi adicionado. Após agitação em temperatura ambiente por 30 min, trimetilsilil acetileno (80,7 mg, 0,822 mmol) foi adicionado, e a reação foi aquecida a 90º C por 5 horas, resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, e lavada com solução sat. de NaHCO3. A camada aq. foi separada e extraída com EtOAc (2x), a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. TLC Prep. do concentrado filtrado usando 5% de MeOH em DCM / EtOAc (1:1) forneceu 4,1 mg de derivado de trimetilsilil acetileno como um sólido amarelado. MS: [M + 1] =

489.

[02116] O trimetilsilil acetileno (4,1 mg, 0,0084 mmol) acima foi tratado com carbonato de potássio (1,2 mg, 0,0084 mmol) em metanol (0,2 mL) em temperatura ambiente por 3 horas. TLC Prep. usando 7% de MeOH em DCM / EtOAc (1:1) como solvente de eluição forneceu 1,6 mg do Composto 280 como um sólido amarelado. MS: [M + 1] = 417.

[02117] Síntese dos Compostos 284, 301 e 302:

[02118] O Composto 284 foi preparado de forma similar ao Composto 280 a partir do Composto 240. MS: [M + 1] = 403.

[02119] O Composto 301 foi preparado de forma similar ao Composto 280 a partir do Composto 264. MS: [M + 1] = 437.

[02120] O Composto 302 foi preparado de forma similar ao Composto 280 a partir do Composto 245. MS: [M + 1] = 435.

N N O CO2Et N (ver (see Esquemas 29and Schemes 29 e 30) 30) *

N N R RR==(S)-Ph: (S)-Ph:compound Composto289 289 MeO N MeO N RR==(R)-Ph: (R)-Ph:compound Composto290 290 N N RR==(R)-Me: (R)-Me:compound Composto291 291

N N RR==(S)-Me: (S)-Me:compound Composto292 292

[02121] Síntese dos Compostos 289, 290, 291 e 292:

[02122] O Composto 289 foi preparado de forma similar ao Composto 263,

conforme representado no Esquema 30. MS: [M + 1] = 399.

[02123] O Composto 290 foi preparado de forma similar ao Composto 263, conforme representado no Esquema 30. MS: [M + 1] = 399.

[02124] O Composto 291 foi preparado de forma similar ao Composto 243, conforme representado no Esquema 29. MS: [M + 1] = 337.

[02125] O Composto 292 foi preparado de forma similar ao Composto 243, conforme representado no Esquema 29. MS: [M + 1] = 337.

(ver Esquema 32) Composto 298

[02126] Síntese do Composto 298:

[02127] O éster (107,9 mg, 0,264 mmol) em THF (2,4ml) foi tratado com solução de borohidreto de lítio (0,264 ml; 2M THF) a 0o C. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente ao longo de 4 horas, em seguida, foi resfriada com NaHCO3 lentamente, extraída com EtOAc (4x), lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente forneceram 77,3 mg (86%) de álcool como um sólido amarelado.

[02128] O álcool acima (16,4 mg, 0,0448 mmol) foi tratado com oxibrometo fosforoso (25,7 mg, 0,0895 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 mL) a 95º C por 3 horas. A reação foi então resfriada a 0o C, resfriada rapidamente com NaHCO3 (5 mL) durante 20 min e extraída com EtOAc (3x), lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a secagem forneceram 16,6 mg de sólido amarelado que foi dissolvido em MeOH anidro (18 ul) e THF (0,35 mL). Este foi resfriado a 0o C, e NaH (9,2 mg; suspensão a 60%) foi adicionado. Após 2 horas de agitação a 0o C, a reação foi resfriada rapidamente com NaHCO3, extraída com EtOAc (3x), lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. TLC Prep. usando 10% de MeOH em DCM forneceu 0,8 mg de

Composto 298 como um sólido amarelado. MS: [M + 1] = 381.

H O H O N 1. HBr, HOAc N (Scheme (Esquema 21) 21) Cl N OH 2. NaOMe, MeOH Cl N OMe

N N N N

[02129] O álcool de partida (616 mg) foi convertido no brometo correspondente conforme descrito anteriormente (ver Esquema 21). O brometo bruto resultante foi dissolvido em metanol anidro (23 mL) e resfriado a 0o C. NaH (932 mg; suspensão a 60%) foi adicionado em porções. Depois de parar o borbulhamento, a mistura reacional foi aquecida a refluxo durante 30 min, depois resfriada até a temperatura ambiente e tratada com HCl a 2N (11 mL). O precipitado resultante foi coletado por filtração e o metil éter desejado foi isolado por cromatografia em gel de sílica, usando um gradiente de eluição de 0 a 10% de MeOH em DCM. 217 mg foram coletados como um sólido amarelado. MS: [M + 1] = 279.

N O

N N R Cl N OMe

N

N RR==Bn: Bn: compound Composto 299299 RR==Me: Me: 300 Composto 200

[02130] Síntese dos Compostos 299 e 300

[02131] O Composto 299 foi preparado de forma similar ao Composto 289, usando o intermediário metil éter acima. MS: [M + 1] = 461.

[02132] O Composto 300 foi preparado de forma similar ao Composto 289, usando o intermediário metil éter acima. MS: [M + 1] = 385.

[02133] Esquema 38

Reagente de Burgess THF seco, 70º C, 5 h Composto 327

[02134] Síntese do Composto 327: Composto 327

[02135] Etapa 1. O análogo isopropóxi, ácido (15-cloro-9-[(propan-2- iloxi)metil]-2,4,8,10,11-pentaazatetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²]heptadeca- 1(17)3,5,9,11,13,15-heptaeno-5-carboxílico) do Intermediário B foi preparado de uma forma análoga usando a mesma sequência de reação mostrada no Esquema 28. Este composto (0,05 g, 0,13 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (2,5 mL). HATU (0,061 g, 0,16 mmol) e aminoacetaldeído dimetilacetal (0,029 mL, 0,27 mmol) foram adicionados à mistura reacional seguido por 0,047 mL (0,26 mmol) de diisopropiletilamina. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. LCMS mostra a formação do produto m / z 461,3 e pouca quantidade de material de partida. Mais 0,030 g (0,08 mmol) de HATU e 0,029 mL (0,27 mmol) de aminoacetaldeído dimetilacetal foram adicionados e a mistura rxn agitada durante mais 2 h. LCMS indicou a conclusão da reação. A mistura rxn foi diluída com água DI e extraída com etil acetato (15,0 mL x 3). As camadas de etil acetato combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas sobre Na2SO4 anidro. A evaporação da camada orgânica forneceu o produto bruto 15-cloro-N-(2,2-dimetoxietil)-9-[(propan- 2-iloxi)metil]-2,4,8,10,11-pentaazatetraciclo- [11.4. 0,0²,⁶,0⁸,¹²]heptadeca- 1(17),3,5,9,11,13,15-heptaeno-5-carboxamida (62 mg, 100%); m / z calculado para C21H25ClN6O4 [M + H]+: 461; Obtido: 461,3.

[02136] Etapa 2. A porção acetal foi removida por agitação do composto acima (0,062 g, 0,13 mmol) em THF (2,0 mL) com 1,3 mL, (1,3 mmol) de solução de HCl a 1,0 M a 35 - 40o C de temperatura por 16 h. LCMS mostra aldeído desprotegido m / z 415.3. A mistura reacional foi diluída com 30,0 mL de etil acetato e lavada com solução saturada de NaHCO3 seguido por salmoura. A camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4 anidro. A evaporação do solvente forneceu o produto bruto (15- cloro-N- (2-oxoetil)-9-[(propan-2-iloxi) metil] -2,4,8,10,11-pentaazatetraciclo [11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²] heptadeca-1(17),3,5,9,11,13,15-heptaeno-5-carboxamida (55 mg, 100%); m / z calculado para C19H19ClN6O3 [M + H]+ 415, Obtido 415,3.

[02137] Etapa 3. O aldeído acima (0,055 g, 0,13 mmol) foi dissolvido em THF anidro (5,0 mL). Reagente de Burgess (0,064 g, 0,26 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 70o C por 2 h. LCMS mostra a mistura de material de partida m / z 415 e produto; m / z 397,2. Reagente de Burgess adicional (0,032 g, 0,13 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 70o C por 3 h. LCMS mostra a formação do produto m / z 397,2. A mistura reacional foi diluída com etil acetato (30,0 mL) e lavada com solução saturada de NaHCO3 seguido por salmoura. A camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4 anidro. A evaporação do solvente forneceu o produto bruto. A purificação do produto bruto foi realizada por placa TLC prep.: Fase móvel: EtOAc: MeOH, 96:04 v / v mL. Foram obtidos 13,5 mg de Composto 327 sólido (rendimento de 25,4%); m / z calculado para C19H17ClN6O3 [M + H]+ 397, Obtido 397,2.

[02138] O Composto 341 foi preparado de forma similar ao Composto 327, como mostrado no Esquema 38.

[02139] Síntese do Composto 349: Composto 349

[02140] O intermediário C (preparado no Esquema 28) foi convertido no ácido carboxílico correspondente ácido (15-cloro-9-(fenoximetil)-2,4,8,10,11 pentaaza- tetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²heptadeca-1(17),3,5,9,11,13,15-heptaeno-5-carboxílico de forma análoga à transformação do Intermediário A em Intermediário B. O composto foi então convertido no Composto 349 em uma sequência de três etapas analogamente ao Composto 327 mostrado no Esquema 38 usando os reagentes apropriados.

[02141] Síntese do Composto 350: Composto 350

[02142] O composto 350 foi sintetizado de maneira análoga à mostrada para o Composto 349 usando os materiais de partida apropriados e as mesmas reações descritas no Esquema 38.

[02143] Síntese do Composto 355: Composto 355

[02144] O composto 355 foi sintetizado de uma maneira análoga à mostrada para o Composto 349 usando os materiais de partida apropriados e as mesmas reações descritas no Esquema 38.

[02145] Esquema 39 (Via usada para os Compostos 342 & 351) R = 1-adamantila Composto 342 R = CH2CF3 Composto 351 R = CH2Ph Composto 352 R = CH2Ph Composto 353 R = 2-F-Ph Composto 354 R = 2-F-Ph (Via usada para o Composto 353)

[02146] Síntese do Composto 342: Composto 342

[02147] O aldeído acima, R = CH2CF3, (15-cloro-9-[(2,2,2-trifluoroetoxi) metil]- 2,4,8,10,11-pentaazatetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²]heptadeca-1(17),3,5,9,11,13,15- heptaeno-5-carbaldeído) foi preparado analogamente ao aldeído mostrado no Esquema 29 (15-cloro-9-(metoximetil)-2,4,8,10,11 penta-azatetraciclo [11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²]heptadeca-1(17),3,5,9,11,13,15-heptaeno-5-carbaldeído). Este composto (0,04 g, 0,1 mmol) foi dissolvido em 3,0 mL de MeOH seco e K2CO3 (0,028 g, 0,2 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. O reagente de Ohira Bestman (0,02 mL, 0,14 mmol) foi adicionado por gotejamento e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. LCMS mostra a formação do produto m / z 394,2. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e diluída com 20,0 mL de solução aq. de bicarbonato de sódio. Os ppts foram filtrados e lavados com água DI para obter 34,0 mg de sólido após secagem (Rendimento de 85,9%); m / z calculado para C17H11ClF3N5O [M + H]+: 394; Obtido: 394.

[02148] Síntese do Composto 351: Composto 351

[02149] O aldeído acima, R = CH2Ph, 9 - [(benziloxi) metil] -15-cloro- 2,4,8,10,11-pentaazatetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²]heptadeca-1(17),3,5,9,11,13,15- heptaeno-5-carbaldeído foi preparado analogamente ao aldeído mostrado no Esquema 29 (15-cloro-9-(metoximetil) -2,4,8,10,11 penta-azatetraciclo [11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²]heptadeca-1(17),3,5,9,11,13,15-heptaeno-5-carbaldeído). Ele foi convertido no Composto 351 analogamente ao Composto 342 como mostrado no Esquema 39.

[02150] Síntese do Composto 353:

[02151] O derivado de acetileno acima Composto 353 (15-cloro-5-etinil-9-(2- fluorofenoximetil)-2,4,8,10,11-pentaazatetraciclo [11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²] heptadeca- 1(17),3,5,9,11,13,15-heptaeno) foi preparado a partir de etil 12-cloro-9-oxo-2,4,8- triazatriciclo[8.4.0.0²,⁶]tetradeca-1(10),3,5,11,13-pentaeno-5-carboxilato e 2-(2- fluorofenoxi) acetohidrazida com sequências análogas às descritas no Esquema 28.

[02152] Síntese do Composto 328:

[02153] O aldeído (15-metoxi-9-(metoximetil)-2,4,8,10,11-pentaazatetraciclo- [11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²]heptadeca-1(17),3,5,9,11,13,15-heptaeno-5-carbaldeído) foi preparado analogamente como foi descrito no Esquema 29 para 15-cloro-9- (metoximetil)-2,4,8,10,11 pentaazatetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²]heptadeca- 1(17),3,5,9,11,13,15-heptaeno-5-carbaldeído. Este composto foi convertido no Composto 328 analogamente ao mostrado no Esquema 39 para o Composto 342 para fornecer 5-etinil-15-metoxi-9-(metoximetil)-2,4,8,10,11-pentaazatetraciclo [11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²] heptadeca-1(17),3,5,9,11,13,15-heptaeno (Composto 328).

[02154] Síntese dos Compostos 352 e 354:

[02155] Os Compostos 352 e 354 foram preparados, respectivamente, a partir dos Compostos 351 e 353 de uma maneira análoga à relatada no Esquema 29 para o Composto 339.

[02156] Esquema 40 Composto 103 Composto 329

[02157] Síntese do Composto 329:

[02158] Etapa 1: O Composto 103 (descrito no Esquema 18a) (107 mg, 0,29 mmol) foi agitado em THF (1,5 mL) a 0o C e a ele foi adicionado DIBAL (0,73 mL, 1M sol em hexano, 0,73 mmol). A mistura foi agitada durante 2 h. 0,5 eq adicional de DIBAL foi adicionado para levar a reação à conclusão. Após 30 min, a mistura foi resfriada rapidamente com NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc (3x). A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca (MgSO4). A concentração forneceu o produto bruto que foi purificado por TLC preparativa (10% MeOH / DCM) para fornecer 57 mg

(61%) de [15-metoxi-9-(metoximetil)-2,4,8,10,11- pentaazatetraciclo[11.4.0,0²,⁶,0⁸,¹²]heptadeca- 1(17),3,5,9,11,13,15-heptaen-5-il] metanol.

[02159] Etapa 2: O álcool acima (18,9 mg, 0,0577 mmol) foi agitado em AcCN (1 mL) e a ele foi adicionado POBr3 (50 mg, 0,173 mmol). A mistura foi agitada a 90º C por 3 h, resfriada, diluída com EtOAc e tratada com NaHCO3 saturado. A mistura foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas e concentradas para obter o produto bruto que foi usado diretamente na reação seguinte.

[02160] Etapa 3: O brometo bruto acima foi agitado com Pd/C a 10% (atm. catalítica) em 8 mL de MeOH / EtOAc 1:1 sob um balão preenchido com H2 durante 48 h. A mistura foi filtrada através de Celite. A concentração forneceu o produto bruto que foi purificado por TLC prep (15% MeOH / DCM) para fornecer 11,3 mg do Composto 329 como um sólido branco.

[02161] Síntese do Composto 356: Composto 356

[02162] Esquema 41

N O N O N

1. CH3NHOMe, HATU

N O N OH N

1. LiOH

2. DIBAL

3. O Cl N 2. HOAc, 120oC Cl N O Cl CO2Et N N N N N P(OMe)2

N N N2 (a partir (from do Esquema scheme 34) 34) Compound 356 Composto 356

[02163] 9-ter-butil 5-etil 16-cloro-2,3,4,10,12- pentaazatetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²]heptadeca-1(17),3,5,8,10,13,15-heptaeno-5,9- dicarboxilato (preparado no Esquema 34) (100,7 mg, 0,234 mmol) foi tratado com hidróxido de lítio (28,1 mg, 1,17 mmol) em uma mistura de solvente de THF (0,6 mL),

água (0,5 mL) e MeOH (0,1 mL) durante 12 horas. A mistura reacional foi então concentrada removendo a maioria dos solventes orgânicos sob pressão reduzida, re- suspensa em ácido acético (3 mL) e aquecida a 120º C por 20 horas. A solução clara acastanhada resultante foi então adicionada por gotejamento a 30 mL de água fria em agitação. A solução foi então resfriada em um banho de gelo por mais de 30 min. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e posteriormente seco para originar 45,4 mg (64% em dois passos) de ácido 16-cloro-2,3,4,10,12- pentaazatetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²]heptadeca-1(17),3,5,8,10,13,15-heptaeno-9- carboxílico como um sólido acastanhado. MS: [M + 1] = 302.

[02164] Ao monoácido acima (45,3 mg, 0,150 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado cloridrato de N,O-dimetil hidroxilamina (22,0 mg, 0,225 mmol), HATU (62,7 mg, 0,165 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (58,2 mg, 0,450 mmol). Após duas horas de agitação, a mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com HCl a 0,5 N, solução sat. de NaHCO3, salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração seguida pela remoção do solvente em vácuo forneceu 40,8 mg (79%) de amida de Weinreb como um sólido amarelado. MS: [M + 1] = 345.

[02165] À amida acima (40,8 mg, 0,118 mmol) em THF anidro (0,5 mL) a -78º C foi adicionada solução de hidreto de diisobutilalumínio (0,5 mL; 1 M em hexano). Após 1h de agitação, a reação foi deixada aquecer lentamente até -10º C e resfriada novamente até -78º C. Uma solução aquosa saturada de tartarato de sódio e potássio (5 mL) foi adicionada e agitada durante 60 min. A solução foi extraída com EtOAc (4x), lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente forneceram 18,7 mg (55%) de 16-cloro-2,3,4,10,12-pentaazatetraciclo [11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²] heptadeca-1(17),3,5, 8,10,13,15-heptaeno-9-carbaldeído como um sólido amarelado. MS: [M + 1] = 286.

[02166] Ao aldeído acima (18,7 mg, 0,0655 mmol) sob agitação em MeOH (1 mL) em temperatura ambiente foi adicionado carbonato de potássio (18,1 mg, 0,131 mmol) e dimetil 1-diazo-2-oxopropil fosfonato (21,4 mg, 0,111 mmol). Após 16 horas de agitação, a reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3, a camada aq. foi separada e extraída com EtOAc duas vezes; a solução orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente forneceram uma mistura bruta a partir da qual o alquino desejado Composto 356 foi isolado por TLC prep. usando 5% de MeOH em EtOAc / diclorometano (1:1) como eluente. 8,7 mg do Composto 356 foram obtidos como um sólido amarelo claro. MS: [M + 1] = 282.

[02167] Síntese do Composto 508: Composto 508

[02168] Esquema 42

N O

H O N Preparação Similar similar à as preparation N descrita noinEsquema OEt described Sceme 37 37 N2 H4 •H2 O Cl N Cl EtOH,refluxo ref lux N EtOH, N CO 2Et

N N

N 16'' (Scheme 15, 16’’ (Esquema 15,XX==Cl) Cl) 508-1

N O O

N N NH Ac2 O N HN NH H 2N O Cl N Et 3N, EtOH Cl N reflux N refluxo N N Lawesson's Reagente dereagent Lawesson N toluene, 508-2 tolueno,reflux refluxo 508-3 PPA CH 3 120°C N S CH 3 N

N O N N N

N N Cl N

N Cl N N 509

N 508 N

[02169] A uma suspensão agitada do Composto 508-1 (120 mg, 0,38 mmol) em etanol (1,5 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (92 µL, 1,90 mmol). A mistura reacional foi aquecida a refluxo durante 66 h. Depois de resfriada até a temperatura ambiente, a mistura reacional resultante foi diluída com água e o precipitado resultante foi coletado por filtração para fornecer o Composto 508-2 como um sólido esbranquiçado (87 mg, 72%.): MS [M + 1] = 316.

[02170] A uma suspensão agitada do Composto 508-2 (87 mg, 0,28 mmol) em etanol (7 mL) foi adicionado Et3N (58 µL, 0,41 mmol) e anidrido acético (41 µL, 0,44 mmol) em temperatura ambiente sob N2. A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 5 h. A mistura resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secos para fornecer o Composto 508-3 como um sólido branco (88 mg, 89%.): MS [M + 1] = 358.

[02171] Uma suspensão do Composto 508-3 (44 mg, 0,12 mmol) em PPA (0,85 g) foi aquecida a 120° C com agitação sob N2. Após 3 h, a mistura resultante foi resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água, basificada com adição cuidadosa de solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em gel de sílica eluindo com 0% a 20% de CH2Cl2 / MeOH / NH4OH (80:18:2) / CH2Cl2 para gerar o Composto 508 como um sólido branco (27 mg, 65%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)  8,43 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 5,01 - 4,50 (br s, 2H), 2,59 (s, 3H); MS [M + 1] = 340.

[02172] Síntese do Composto 509: Composto 509

[02173] A uma suspensão do Composto 508-3 (40 mg, 0,11 mmol) em tolueno (3 mL) foi adicionado o reagente de Lawesson (49 mg, 0,12 mmol) sob N2 em temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 3 h e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com CH2Cl2 (50 mL) e particionada com solução aquosa de NaOH a 1 N (10 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em gel de sílica eluindo com 0% a 20% de CH2Cl2 / MeOH / NH4OH (80:18:2) / CH2Cl2 para obter o Composto 509 como um sólido branco (36 mg, 90%): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  8,38 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 5,06 - 4,57 (br s, 2H), 2,75 (s, 3H); ESI [M + 1] =

356.

[02174] Síntese do Composto 510: Composto 510

[02175] Esquema 43

H O N Similar preparation Preparação similar à as N OCH 3

N CN descrita describedno Esquema in Sceme2727 N NaOMe N NH F3 CO N CO2 Et F3CO N MeOH N F3CO N

N

N 16''' (Scheme 15, 15,XX= =OCF OCF ) N N 16’’’ (Esquema 3) 3 510-1 N 510-2

N O N N

OH H 2N F3CO N

N CH 2Cl2, 45 °C N 510

[02176] A uma solução agitada do Composto 510-1 (67 mg, 0,20 mmol), em MeOH (0,2 mL) foi adicionado NaOMe (11 mg, 0,20 mmol) em temperatura ambiente sob N2. A mistura reacional foi agitada durante 36 h em temperatura ambiente e, em seguida, mais NaOMe (1 mg, 0,02 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada por mais 4 h. À mistura resultante foi adicionado AcOH (12 µL, 0,20 mmol) em temperatura ambiente. A solução foi agitada durante 1 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o Composto 510-2 como um filme marrom claro (107 mg, > 99%).

[02177] A uma solução agitada do Composto bruto 510-2 (37 mg, 0,10 mmol) em CH2Cl2 (2,5 mL) em um frasco de micro-ondas foi adicionado (R)-1-amino-2-metil- 1-fenilpropano-2-ol (33 mg, 0,20 mmol) em temperatura ambiente sob N2. O frasco foi então selado e aquecido a 45° C com agitação durante 72 h. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em gel de sílica eluindo com 0% a 10% de CH2Cl2 / MeOH / NH4OH (80:18:2) / CH2Cl2 para gerar o Composto 510 como um sólido branco (32 mg, 66%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)  8,31 (s, 1H), 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H), 7,44 - 7,21 (m, 5H), 5,06 (s, 1H), 4,98 - 4,56 (br s, 2H), 1,62 (s, 3H), 0,85 (s, 3H); MS [M + 1] = 481.

[02178] Os Compostos 357-375, 382, 383, 385-398, 399-412, 414, 416 e 425- 428 foram preparados de maneira análoga àquelas descritas nos Esquemas 29, 30 e 34 usando os materiais de partida apropriados. Para o Composto 398, iodeto de trifluoroetila foi usado na reação de Sonogashira.

[02179] Os Compostos 376-381 foram preparados como mostrado no Esquema 21 antes da instalação da porção oxazolina.

[02180] O Composto 384 foi preparado de forma similar ao Composto 280, após a instalação da porção oxazolina.

[02181] O Composto 413 foi preparado como mostrado no Esquema 39 usando brometo de benzila em vez de iodeto de metila.

[02182] O Composto 415 foi preparado de forma similar ao Composto 280, começando com o Composto 452 e 3-metil-1-butino. Dois compostos adicionais foram formados nesta mistura reacional – o Composto 453 (produto bis-alquino) e o Composto 454 (átomo de Cl do anel A substituído por porção alquino).

[02183] Os Compostos 417-423 foram preparados como mostrado no Esquema 39 usando brometo de benzila apropriadamente substituído em vez de iodeto de metila.

[02184] O Composto 424 foi preparado de forma similar ao Composto 280, usando brometo como o material de partida.

[02185] O Composto 429 foi preparado pela reação de Mitsunobu entre fenol e imidazoil metil álcool (ver Esquema 15 e exemplos seguintes para as condições de reação).

[02186] O Composto 430 foi preparado como mostrado no Esquema 29, por alquilação do imidazoil metil álcool com BnBr usando NaH em THF como o meio básico.

[02187] Os Compostos 431-432 foram preparados como mostrado no Esquema 29, por alquilação do imidazoil metil álcool com o brometo de benzila apropriadamente substituído usando NaH em THF como o meio básico.

[02188] Os Compostos 433-435 foram preparados de forma similar ao Composto 429 utilizando o fenol apropriadamente substituído.

[02189] O Composto 436 foi preparado de forma similar ao Composto 430 por alquilação do álcool de partida apropriado com 2-F brometo de benzila nas mesmas condições básicas.

[02190] O Composto 437 foi preparado de forma similar ao Composto 430 por alquilação do álcool de partida apropriado com 3-F brometo de benzila nas mesmas condições básicas.

[02191] O Composto 438 foi preparado de forma similar ao Composto 430 por alquilação do álcool de partida apropriado com 3-Cl brometo de benzila sob as mesmas condições básicas.

[02192] O Composto 439 foi preparado de forma similar ao Composto 430 por alquilação do álcool de partida apropriado com 2-Cl brometo de benzila sob as mesmas condições básicas.

[02193] Os Compostos 440-443 foram preparados de forma similar ao Composto 429 por reação de Mitsunobu entre o fenol e o álcool primário correspondente.

[02194] Os Compostos 444-445 foram preparados de forma similar aos Compostos 274 e 215 como mostrado no Esquema 29, por alquilação de imidazoil metil álcool com o brometo de benzila apropriadamente substituído usando NaH em THF como o meio básico.

[02195] Compostos 446-447: Começando com aldeído similar como mostrado no Esquema 39, estes compostos foram preparados de forma análoga usando a condição de olefinação como mostrado no Esquema 33.

[02196] O Composto 448 foi preparado começando com o Composto 356 e análogo à condição no Esquema 29, a reação de Sonogashira foi realizada usando cloreto de benzoíla em vez de Ph-I, sob catálise de PdCl2(PPh3)2.

[02197] O Composto 449 foi preparado a partir do composto 403, a benzilação foi realizada usando BnBr como agente alquilante e NaH em THF como condição básica, aquecimento conforme necessário.

[02198] O Composto 450 foi preparado começando com o Composto 403, a benzilação foi realizada usando 3-F-BnBr como agente alquilante e NaH em THF como condição básica, aquecimento conforme necessário.

[02199] O Composto 451 foi preparado começando com o Composto 403, a benzilação foi realizada usando 2-F-BnBr como o agente alquilante e NaH em THF como a condição básica, aquecimento conforme necessário.

[02200] O Composto 455 foi preparado começando com o Composto 256 e análogo à condição no Esquema 29, a reação de Sonogashira foi realizada usando cloreto de benzoíla em vez de Ph-I, sob catálise de PdCl2(PPh3)2.

[02201] Os Compostos 452-454 foram sintetizados nas mesmas condições que o Composto 280, começando com o Composto 452 e 3-metil-1-butino.

[02202] Os Compostos 456-472 foram preparados de um modo análogo aos descritos nos Esquemas 28 e 29; usando os materiais de partida apropriados. NaH substituiu KOtBu para formar o anel imidazol.

[02203] Os Compostos 473-476 foram preparados de um modo análogo aos descritos nos Esquemas 32 e 37; usando os materiais de partida apropriados.

[02204] Os Compostos 477-496 foram preparados de um modo análogo aos descritos nos Esquemas 12, 21, 29 e 35; usando os materiais de partida apropriados.

[02205] Os Compostos 497-504 foram preparados de um modo análogo aos descritos nos Esquemas 29, 39 e 41; usando os materiais de partida apropriados. O arilalquino foi acoplado diretamente ao brometo correspondente.

[02206] Os Compostos 505-507 foram preparados de uma maneira análoga àquelas descritas nos Esquemas 29, 30 e 34; usando os materiais de partida apropriados.

[02207] Os Compostos 508 e 509 foram preparados como mostrado no Esquema 42 usando os materiais de partida apropriados.

[02208] O Composto 510 foi preparado como mostrado no Esquema 43 usando os materiais de partida apropriados.

[02209] Os Compostos 511-522 foram preparados de uma maneira análoga àquelas descritas nos Esquemas 29, 30 e 34; usando os materiais de partida apropriados.

[02210] O Composto 523 foi preparado a partir do Composto 356 que foi submetido a condições de química Click padrão usando benzil azida.

[02211] O Composto 524 foi preparado a partir do composto 403, o qual foi submetido a condições de química Click padrão usando fenil azida.

[02212] O Composto 525 foi preparado a partir do Composto 356 que foi submetido a condições de química Click padrão usando 4-F-fenil azida.

[02213] Os Compostos 526-533 foram preparados de uma maneira análoga aos descritos nos Esquemas 29 e 41; usando os materiais de partida apropriados.

[02214] Os Compostos 534-535 foram preparados de uma maneira análoga aos descritos no Esquema 29 e para o Composto 280; usando os materiais de partida apropriados.

[02215] Os Compostos 536-540 foram preparados de um modo análogo ao descrito no Esquema 24; usando os materiais de partida apropriados.

[02216] O Composto 541 foi preparado de uma maneira análoga às descritas nos Esquemas 19, 29, 30 e 34; usando os materiais de partida apropriados.

[02217] Os Compostos 542-544 foram preparados de uma maneira análoga aos Compostos 274 e 215, conforme descrito no Esquema 29; por alquilação do imidazoil metil álcool com o brometo de benzila apropriado usando NaH em THF.

[02218] Os Compostos 545-548 foram preparados de forma análoga ao Composto 429 pela reação de Mitsonobu entre o fenol apropriado e o álcool primário correspondente (ver Esquema 15 para as condições de reação). O álcool primário, 16-cloro-2,3,4,10,12-pentaazatetraciclo[11.4.0.02,6.08,12]heptadeca- 1(17),3,5,8,10,13,15-heptaen-9-il} metanol, foi preparado através da redução de ácido 16-cloro-2,3,4,10,12-pentaazatetraciclo[11.4.0.02,6.08,12]heptadeca- 1(17),3,5,8,10,13,15 heptaeno-9-carboxílico (mostrado no Esquema 41) usando o complexo borano-dimetilsulfeto em THF (Esquema 44).

[02219] Esquema 44

N N OH CO2H

N N BH3SMe2 THF Cl N Cl N

N N N N

[02220] Os Compostos 549 foram preparados de um modo análogo aos descritos nos Esquemas 29, 30 e 34; usando os materiais de partida apropriados para obtê-los.

[02221] Os Compostos 550-552 foram preparados de uma maneira análoga àquelas descritas nos Esquemas 12, 21, 29 e 35 usando os materiais de partida apropriados.

[02222] Os Compostos 553-622 foram preparados de uma maneira análoga àquelas descritas nos Esquemas 29, 39 e 41; usando os materiais de partida apropriados.

[02223] Os Compostos 623-632 foram preparados de uma maneira análoga àquelas descrito nos Esquemas 29, 30 e 34; usando os materiais de partida apropriados.

[02224] Síntese do Composto 633

[02225] Esquema 45

TBSCI, imidazol 1,2,4-triazol, POCl3 refluxo 0o C a RT; então refluxo -50o C a RT DMF, micro-ondas 170º C

[02226] A uma solução agitada do Composto 17’ (2,96 g, 11,2 mmol), imidazol (1,91 g, 28,1 mmol), DMAP (274 mg, 2,24 mmol) e Et3N (4,7 mL, 33,7 mmol) em CH2Cl2 anidro (25 mL) e DMF anidro (25 mL) foi adicionado TBSCl (3,37 g, 22,4 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante a noite. Após este tempo, a mistura reacional resultante foi diluída com EtOAc (300 mL), lavada com solução aquosa de LiCl a 10% (3 x 50 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em gel de sílica eluindo com 0% a 5% de EtOAc / CH2Cl2 para fornecer o Composto 633-1 como um sólido branco (3,67 g, 87%): MS [M + Na] = 401.

[02227] A uma solução agitada do Composto 633-1 (3,67 g, 9,69 mmol) em DMF anidro (50 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 426 mg, 10,7 mmol) a -20° C sob N2. A mistura resultante foi agitada a -20° C durante 10 min. Após este tempo, foi adicionado PMBCl (2,0 mL, 14,8 mmol). A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi resfriada rapidamente com solução aquosa de LiCl a 10% (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução aquosa de LiCl a 10% (3 x 30 mL) e salmoura (50 mL), secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em gel de sílica eluindo com 10% a 30% de EtOAc / hexanos para obter o Composto 633-2 como um sólido amarelo claro (4,59 g, 95%): MS [M + 1] =

499.

[02228] A uma solução agitada do Composto 633-2 (4,59 g, 9,20 mmol) em THF anidro (100 mL) foi adicionado TBAF (solução 1 M em THF, 18,4 mL, 18,4 mmol) a 0° C sob N2. A mistura reacional foi agitada a 0° C durante 2 h. Após este tempo, a reação foi resfriada rapidamente com solução aquosa saturada de NH4Cl (100 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 x 100 mL). Os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em gel de sílica eluindo com 50% a 100% de EtOAc / hexanos para obter o Composto 633-3 como uma espuma branca (2,92 g, 83%): MS [M + 1] = 385.

[02229] A uma solução agitada do Composto 633-3 (2,92 g, 7,59 mmol) em CH2Cl2 anidro (150 mL) foi adicionado PPh3 (3,98 g, 15,2 mmol) seguido por CBr4 (3,02 g, 9,11 mmol) em temperatura ambiente sob N2. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. Após este tempo, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em gel de sílica eluindo com 30% a 60%

de EtOAc / hexanos para obter o Composto 633-4 como uma espuma branca (2,59 g, 76%): MS [M + 1] = 447.

[02230] A uma solução agitada do Composto 633-4 (576 mg, 1,29 mmol) em THF anidro (10 mL) e MeOH anidro (45 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 515 mg, 12,9 mmol) em porções ao longo de 40 min a 0° C sob N2. A mistura reacional foi agitada a 0° C durante 1,5 h. Após este tempo, a reação foi resfriada rapidamente com solução aquosa saturada de NH4Cl (100 mL) e neutralizada por solução aquosa de HCl a 6 N a pH ~ 7. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (3 x 100 mL). Os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em gel de sílica eluindo com 50% a 100% de EtOAc / hexanos para obter o Composto 633-5 como uma espuma branca (436 mg, 85%): MS [M + 1] = 399.

[02231] Uma solução do Composto 633-5 (1,66 g, 4,16 mmol) em TFA (15 mL) foi aquecida a refluxo (banho de óleo a 85° C) durante 2 dias. Após este tempo, a mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (100 mL), lavado com NaHCO3 saturado (3 x 50 mL), seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em gel de sílica eluindo com 50% a 100% de EtOAc / hexanos para obter o Composto 633-6 como um sólido esbranquiçado (810 mg, 70%): MS [M + 1] = 279.

[02232] A uma solução agitada de 1,2,4-triazol (506 mg, 7,33 mmol) em CH3CN anidro (30 mL) foi adicionado DIPEA (1,3 mL, 7,46 mmol) seguido por POCl3 (0,2 mL, 2,15 mmol) a 0° C sob N2. A mistura reacional foi agitada a 0° C durante 2 h. Após este tempo, foi adicionada uma solução de Composto 633-6 (1,02 g, 3,66 mmol) em CH3CN anidro (50 mL). A mistura reacional foi aquecida em temperatura ambiente, depois aquecida a refluxo (banho de óleo a 100° C) durante a noite. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente e resfriada rapidamente com água gelada (50 mL). A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (3 x 100 mL). Os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em gel de sílica eluindo com 50% a 100% de EtOAc / CH2Cl2 para obter o Composto 633-7 como um sólido amarelo (950 mg, 79%): MS [M + 1] = 330.

[02233] A uma solução agitada de KOt-Bu (485 mg, 4,32 mmol) em DMF anidro (10 mL) foi adicionado CNCH2CO2Et (0,47 mL, 4,30 mmol) a -50° C sob N2. A mistura reacional foi agitada a -50° C durante 1 h. Após este tempo, foi adicionada uma solução do Composto 633-7 (950 mg, 2,88 mmol) em DMF anidro (15 mL). A mistura reacional foi lentamente aquecida à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi resfriada rapidamente com solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 mL). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução aquosa de LiCl a 10% (3 x 30 mL) e salmoura (30 mL), secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em gel de sílica eluindo com 0% a 8% de MeOH / EtOAc para obter o Composto 633-8 como um sólido amarelo (815 mg, 76%): MS [M + 1] = 374.

[02234] A uma solução agitada do Composto 633-8 (150 mg, 0,401 mmol) em THF (15 mL) e água (7 mL) foi adicionado LiOH • H2O (84 mg, 2,00 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. Após este tempo, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura resultante foi acidificada com solução aquosa de HCl a 2 N até pH ~ 2. O sólido foi coletado por filtração. O bolo de filtro foi lavado com água (10 mL), seco sob alto vácuo para obter o Composto 633-9 como um sólido branco (125 mg, 90%): MS [M + 1] = 346.

[02235] Uma suspensão do Composto 633-9 (122 mg, 0,353 mmol), I2 (269 mg, 1,06 mmol) e K3PO4 (75 mg, 0,353 mmol) em DMF anidro (9 mL) foi selada e colocada em um reator de micro-ondas a 170° C por 30 min. Após este tempo, a mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com solução aquosa de LiCl a 10% (50 mL). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução aquosa de LiCl a 10% (3 x 30 mL) e salmoura (30 mL), secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em gel de sílica eluindo com 1% a 4% de MeOH / CH2Cl2 para obter o Composto 633-10 como um sólido branco (35 mg, 23%): MS [M + 1] = 428.

[02236] Uma suspensão do Composto 633-10 (32 mg, 0,0748 mmol), Composto 633-11 (37 μL, 0,303 mmol) e CuI (4 mg, 0,0210 mmol) em DMF anidro (4 mL) foi borbulhada com argônio por 5 min. Após este tempo, Et3N (52 μL, 0,373 mmol) foi adicionado seguido por Pd(dppf)Cl2 • CH2Cl2 (12 mg, 0,0147 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 40° C sob argônio durante 2 h. A mistura reacional foi então resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução aquosa de LiCl a 10% (3 x 20 mL) e salmoura (20 mL), secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em gel de sílica eluindo com 0% a 4% de MeOH / CH2Cl2 para obter o Composto 633 como um sólido esbranquiçado (13 mg, 41%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)  8,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,43 (br s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,26 (s, 3H); ESI MS, m / z = 433 [M + H]+.

[02237] Os Compostos 634-636 foram preparados de maneira análoga aos descritos nos Esquemas 29, 30, 34 e 45; usando os materiais de partida apropriados.

[02238] Os Compostos 637-644 e 646-656 foram preparados de uma maneira análoga à descrita no Esquema 45; usando os materiais de partida apropriados.

[02239] Os Compostos 657, 665, 672-676, 684-689, 703 e 710-716 foram preparados submetendo o Composto 328 às condições de reação de Sonogashira usando os materiais de partida apropriados nas condições descritas para os Compostos 526-533 (Esquema 29).

[02240] Os Compostos 658-662, 666, 697, 701, 702 e 723-725 foram preparados submetendo o Composto 356 (Esquema 41) às condições de reação de Sonogashira usando os materiais de partida apropriados nas condições descritas para os Compostos 526-533 (Esquema 29).

[02241] Os Compostos 663, 667-670, 693, 694 e 728-730 foram preparados submetendo o Composto 403 às condições de reação de Sonogashira usando os materiais de partida apropriados nas condições descritas para os Compostos 526-533 (Esquema 41).

[02242] Os Compostos 664, 671, 677-683, 698, 700, 705, 707-709, 726 e 727 foram preparados submetendo o Composto 256 (Esquema 29) às condições de reação de Sonogashira usando os materiais de partida apropriados nas condições descritas para Compostos 526-533 (Esquema 29).

[02243] Etil 16-metoxi-2,3,4,10,12- pentaazatetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²]heptadeca-1 (17),3,5,8,10,13,15-heptaeno-9- carboxilato (Esquema 37) foi hidrolisado no ácido correspondente e então submetido às mesmas condições de amidação e condições de ciclização, como na síntese dos Compostos 511 e 512 (ver Esquemas 29, 30 e 34), usando os reagentes apropriados para obter os Compostos 690. 2-amino-1- (ciclohexil)etan-1-ol racêmico foi usado no estágio de acoplamento de amida; portanto, o produto final é racêmico.

[02244] Etil 16-metoxi-2,3,4,10,12-pentaazatetraciclo [11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²]heptadeca-1 (17), 3,5,8,10,13,15-heptaeno-9-carboxilato (Esquema 37) foi hidrolisado no ácido e, em seguida, submetido às mesmas condições de amidação e condições de ciclização, como nos Compostos 511 e 512 (ver Esquemas

29, 30 e 34), usando reagentes apropriados para obter o Composto 691. 2-amino-1- (piridina-3- il)etan-1-ol racêmico foi usado no estágio de acoplamento de amida; portanto, o produto final é racêmico.

[02245] Etil 16-metoxi-2,3,4,10,12-pentaazatetraciclo [11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²]heptadeca-1 (17),3,5,8,10,13,15-heptaeno-9-carboxilato (Esquema 37) foi hidrolisado no ácido e então submetido às mesmas condições de amidação e condições de ciclização, como no Composto 512 (ver Esquemas 29, 30 e 34), usando reagentes apropriados para obter o Composto 692. Devido à inversão no centro quiral quando usando DAST para a etapa de ciclização, o (1S)-2-amino-1-(3-fluorofenil)etan- 1-ol foi usado para fazer o isômero R.

[02246] O Composto 695 foi preparado de maneira análoga aos Compostos 513 e 514 (ver Esquemas 29, 30, 34 e 37), usando os reagentes apropriados. 2-amino- 1-(piridin-3-il)etan-1-ol racêmico foi usado no estágio de acoplamento da amida; portanto, o produto final é racêmico.

[02247] O Composto 696 foi preparado de maneira análoga ao Composto 514 (ver Esquemas 29, 30, 34 e 37), usando os reagentes apropriados. Devido à inversão no centro quiral quando usando DAST para a etapa de ciclização, (1S)-2-amino-1-(3- fluorofenil)etan-1-ol foi usado para fazer o isômero R.

[02248] O Composto 717 foi preparado a partir do Intermediário B (Esquema 28) de uma maneira análoga ao Composto 514 (ver Esquemas 29, 30 e 34), usando os reagentes apropriados. Devido à inversão no centro quiral quando usando DAST para a etapa de ciclização, (1S)-2-amino-1-(4-clorofenil)etan-1-ol foi usado para fazer o isômero R.

[02249] O Composto 718 foi preparado de maneira análoga ao Composto 513 (ver Esquemas 29, 30 e 34), utilizando os reagentes apropriados. Devido à inversão no centro quiral quando usando DAST para a etapa de ciclização, (1R)-2-amino-1-(4- clorofenil)etan-1-ol foi usado para fazer o isômero S.

[02250] O Composto 719 foi preparado de maneira análoga ao Composto 514 (ver Esquemas 29, 30, 34 e 37), usando os reagentes apropriados. Devido à inversão no centro quiral quando usando DAST para a etapa de ciclização, (1S)-2-amino-1-(4- clorofenil)etan-1-ol foi usado para fazer o isômero R.

[02251] O Composto 720 foi preparado de maneira análoga ao Composto 513 (ver Esquemas 29, 30, 34 e 37), usando os reagentes apropriados. Devido à inversão no centro quiral quando usando DAST para a etapa de ciclização, (1R)-2-amino-1-(4- clorofenil)etan-1-ol foi usado para fazer o isômero S.

[02252] O Composto 721 foi preparado de maneira análoga aos Compostos 534 e 535 usando o Composto 256 (Esquema 29) como o núcleo de benzodiazepina e os reagentes apropriados.

[02253] Síntese alternativa do Composto 606:

[02254] Esquema 46

Xileno, refluxo

3. HCl conc. a pH 4~5 DMF, -20º C a rt 0º C a rt -78º C a rt rt a 150º C rt a 135º C Periodinano de Dess-Martin Reagente de Bestmann-Ohira

[02255] Preparação de ácido 2-((2,4-dimetoxibenzil) amino) acético (606-3).

[02256] Uma mistura do Composto 606-1 (40,0 g, 240 mmol), Composto 606- 2 (50,2 g, 360 mmol) e Et3N (50,2 mL, 360 mmol) em CH2Cl2 anidro (800 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob N2 por 1 h. Após este tempo, NaBH(OAc)3 (76,4 g, 360 mmol) foi adicionado em porções ao longo de 20 min com um banho de resfriamento de água fria (exotérmico). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi então resfriada com um banho de gelo / água e resfriada por adição lenta de solução aquosa saturada de NaHCO3 (~ 800 mL). A mistura resultante foi agitada durante 30 min. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 (300 mL) e água (300 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (320 mL). Foi adicionada solução aquosa de NaOH (2 N, 360 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Após este tempo, a mistura reacional foi resfriada com um banho de gelo / água e acidificada por adição lenta de HCl concentrado (~ 12 N) a pH 4-5. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado água (80 mL) e agitado em banho a 70° C até que todo o sólido se dissolvesse. A solução resultante foi resfriada com um banho de gelo / água e ultrassonicada por 10 min. O sólido foi coletado por filtração e seco sob alto vácuo para fornecer o Composto 606-3 como um sólido branco (44,3 g, 82%): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,04 (s, 2H).

[02257] Preparação de 7-cloro-4-(2,4-dimetoxibenzil)-3,4-di-hidro-1H-benzo [e] [1,4] diazepina-2,5-diona (606-5).

[02258] Uma suspensão do Composto 606-3 (12,5 g, 55,5 mmol) e do Composto 606-4 (10,0 g, 50,6 mmol) em xilenos (140 mL) foi aquecida a refluxo com agitação sob N2 durante 3 h. Após este tempo, a mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida à secura. O resíduo foi triturado com EtOAc / metanol (10:1, ~ 40 mL) e filtrado. O bolo de filtro foi seco sob alto vácuo para fornecer o Composto 606-5 como um sólido esbranquiçado (14,0 g, 77%): ESI MS, m / z = 361 [M + H]+.

[02259] Preparação de etil 8-cloro-5-(2,4-dimetoxibenzil)-6-oxo-5,6-dihidro- 4H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,4] diazepina-3-carboxilato (606-6).

[02260] A uma solução agitada do Composto 606-5 (23,0 g, 63,7 mmol) em THF anidro (250 mL) e DMF anidro (125 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 3,82 g, 95,5 mmol) em -20° C sob N2. A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 30 min. Após este tempo, a mistura reacional foi resfriada para -20° C e (EtO)2P(O)Cl (13,8 mL, 95,5 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi então aquecida à temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 2,5 h. A mistura reacional foi resfriada com um banho de gelo / água e CNCH2CO2Et (10,4 mL, 95,2 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 0° C durante 5 min e depois resfriada para -78° C. NaH (60% em óleo mineral, 3,82 g, 95,5 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a -78° C durante 10 min e lentamente aquecida até a temperatura ambiente durante a noite. Após este tempo, a mistura reacional foi resfriada rapidamente com solução aquosa meio saturada de NaHCO3 (400 mL), extraída com EtOAc (3 x 400 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução aquosa de LiCl a 10% (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL), secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em gel de sílica eluindo com 80% a 100% de EtOAc / CH2Cl2 para obter o Composto 606-6 como um sólido esbranquiçado (18,3 g, 63%): ESI MS, m / z

= 456 [M + H]+.

[02261] Preparação de etil 8-cloro-6-oxo-5,6-dihidro-4H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,4] diazepina-3-carboxilato (606-7).

[02262] A uma solução agitada do Composto 606-6 (18,3 g, 40,1 mmol) em CH2Cl2 anidro (96 mL) foi adicionado TFA (48 mL) seguido por TfOH (7,1 mL, 80,8 mmol) a 0° C. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Após este tempo, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com CH2Cl2 (300 mL), resfriado com um banho de gelo / água e basificado por adição lenta de solução aquosa saturada de NaHCO3 a pH >

7. A mistura foi filtrada. O bolo de filtro foi lavado com água (2 x 30 mL). As camadas de filtrado foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (4 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com EtOAc e filtrado. Os bolos de filtro combinados foram secos sob alto vácuo para obter o Composto 606-7 como um sólido esbranquiçado (12,9 g, > 99%): ESI MS, m / z = 306 [M + H]+.

[02263] Preparação de etil 3-cloro-7-(metoximetil)-9H-benzo [f] imidazo [1,5- a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina-10-carboxilato (606-9).

[02264] A uma suspensão agitada do Composto 606-7 (12,9 g, ca. 40,1 mmol) e do Composto 606-8 (23,1 mL, 160 mmol) em clorobenzeno (400 mL) foi adicionado

POCl3 (7,5 mL, 80,5 mmol) em rt sob N2. A mistura reacional foi aquecida em um banho de óleo a 150° C (refluxo) com agitação durante 2,5 h. Após este tempo, a mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e CH3OCH2C(O)NHNH2 (25,0 g, 240 mmol) foi adicionado seguido por DIPEA (35 mL, 201 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e depois aquecida em um banho de óleo para 135° C durante 1,5 h. Após este tempo, a mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com CH2Cl2 (500 mL), resfriada rapidamente com solução aquosa saturada de NaHCO3 (500 mL). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (4 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em gel de sílica eluindo com 0% a 8% de MeOH / EtOAc para obter o Composto 606-9 como um sólido amarelo claro (11,5 g, 77%): ESI MS, m / z = 374 [ M + H] +. Também recuperou o Composto 606-7 (1,80 g).

[02265] Preparação de (3-cloro-7-(metoximetil)-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepin-10-il) metanol (606-10).

[02266] A uma solução agitada do Composto 606-9 (3,74 g, 10,0 mmol) em THF anidro (40 mL) foi adicionado DIBAL-H (1 M em THF, 30 mL, 30 mmol) por gotejamento ao longo de 10 min a 0° C sob N2. A mistura reacional foi agitada a 0° C durante 2,5 h. Após este tempo, a mistura reacional foi resfriada rapidamente com solução aquosa saturada de sal de Rochelle (40 mL) e água (50 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. O sólido foi filtrado e lavado com água (10 mL) e EtOAc (10 mL). As camadas de filtrado foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com EtOAc (5 mL) e filtrado. Os bolos de filtro combinados foram secos sob alto vácuo para obter o Composto 606-10 como um sólido amarelo claro (2,95 g, 89%): ESI MS, m / z = 354 [M + Na]+.

[02267] Preparação de 3-cloro-7-(metoximetil)-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina-10-carbaldeído (606-11).

[02268] A uma suspensão agitada do Composto 606-10 (2,95 g, 8,89 mmol) em CH2Cl2 anidro (50 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (4,53 g, 10,7 mmol) a 0° C sob N2. A mistura reacional foi agitada a 0° C durante 10 min e depois aquecida à temperatura ambiente durante 3 h. Após este tempo, a mistura reacional foi resfriada rapidamente com metanol (5 mL) e agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura resultante foi adicionada de salmoura (50 mL). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em gel de sílica eluindo com EtOAc; em seguida, 0% a 10% de MeOH / CH2Cl2 para obter o Composto 606-11 como um sólido branco (2,62 g, 89%): ESI MS, m / z = 330 [M + H]+.

[02269] Preparação de 3-cloro-10-etinil-7-(metoximetil)-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina (606-12).

[02270] A uma solução agitada do Composto 606-11 (2,62 g, 7,95 mmol) em MeOH anidro (70 mL) foi adicionado K2CO3 (2,20 g, 15,9 mmol) seguido pelo reagente Bestmann-Ohira (2,29 g, 11,9 mmol) à temperatura ambiente sob N2. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após este tempo, a mistura reacional foi resfriada rapidamente com solução aquosa saturada de NaHCO3. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (3 x 50 mL). Os extratos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (200 mL), lavado com água (30 mL), seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com CH2Cl2 (10 mL) e filtrado. O filtrado foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em gel de sílica eluindo com 2% a 4% de MeOH / EtOAc. O produto obtido da purificação em coluna foi combinado com o bolo de filtro e seco sob alto vácuo para obter o Composto 606- 12 como um sólido branco (1,96 g, 76%): ESI MS, m / z = 326 [M + H]+.

[02271] Preparação de 5-((3-cloro-7-(metoximetil)-9H-benzo [f] imidazo [1,5- a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepin-10-il)etinil)-2-metoxitiazol (606).

[02272] Uma suspensão do Composto 606-12 (500 mg, 1,53 mmol), Composto 606-13 (ver síntese abaixo) (1,10 g, 4,60 mmol) e CuI (87 mg, 0,460 mmol) em DMF anidro (15 mL) foi borbulhada com argônio durante 5 min. Após este tempo, Et3N (1,07 mL, 7,65 mmol) foi adicionado seguido por Pd(PPh3)4 (353 mg, 0,306 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob árgon durante a noite. A mistura reacional foi então diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (4 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução aquosa de LiCl a 10% (2 x 20 mL), salmoura (20 mL), secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em gel de sílica eluindo com 0% a 5% de MeOH / CH2Cl2 para obter o composto 606 como um sólido cinza claro (468 mg, 69%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)  8,36 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H ), 5,43 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,31 (s, 3H); ESI MS, m / z = 439 [M + H]+.

[02273] As análises de Cromatografia Líquida de Alta Pressão (HPLC) foram obtidas usando uma coluna YMC ODS-AQ C18 120 Å (4,6 × 150 mm) com programas de gradiente de solvente descritos no Método 1. Tempo de Retenção: 11,59 min.

[02274] Preparação de 5-iodo-2-metoxitiazol (606-13)

[02275] Esquema 47 THF, 78º C a rt

[02276] A uma solução agitada do Composto 606-13a (20,0 g, 174 mmol) em THF anidro (700 mL) foi adicionado n-BuLi (solução 2,5 M em hexanos, 70 mL, 175 mmol) por gotejamento ao longo de 20 min em -78° C (banho de gelo seco / acetona) sob nitrogênio. A mistura reacional resultante foi agitada a -78° C sob N2 durante 2 h. Após este tempo, I2 (44,2 g, 174 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente ao longo de 2 h e agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura reacional foi então resfriada para 0° C e resfriada por adição lenta de solução aquosa saturada de NH4Cl (300 mL). A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e extraída com EtOAc (500 mL). O extrato foi lavado com solução aquosa de Na2S2O3 a 20% (300 mL) e salmoura (300 mL), seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida (O produto é volátil; temperatura do banho do evaporador < 25° C). O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna à média pressão em gel de sílica eluindo com 5% de EtOAc / hexanos (O produto é volátil; temperatura do banho de evaporador

< 25° C; não usar alto vácuo para secar mais!) para obter o Composto 606-13 como um óleo incolor (39,8 g, 95%): 1H NMR (500 MHz, CDCl3)  7,19 (s, 1H), 4,06 (s, 3H).

[02277] Os Compostos 180-730 foram caracterizados por MS e 1H NMR. A caracterização por MS está resumida abaixo na Tabela 5.

[02278] Tabela 5. Caracterização de MS dos Compostos 180-730: MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1) N N O 460 180 N N MeO N O F

N

N N N O 460 181 N N MeO N O

N

N F N N O 442 182 N N MeO N O

N

N N N O 502

N N 183 MeO N O

N F

N N N O 502

N N 184

F MeO N O

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1) N N O 459

N N 185

F N O N N

N N N O 396 186 N N F N OMe

N

N N N O 410 187 N N F N OEt

N

N N N O 476 188 N N

F N O F N

N N N O 476

N N 189

F N O N N

F N N O 486

N N 190

F N O N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1) N 403

CN

N 191 MeO N O

N N

F N 441

CN

N 192 MeO N O

N

N N 453

CN

N 193 CF3 MeO N O

N

N N N O 440 194 N N MeO N

N

N N N O 458 195 N N

F MeO N

N

N N 403

CN

N 196 MeO N O F

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1) N 389

CN

N 197 Cl N O

N

N 384

N O N 198 N N Cl N O

N

N F 426

N F 199 N Cl N O

N

N 414

N F

N F 200 Cl N O

N

N N N O 450 201 N N MeO N O

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1) N 443 Br

N 202 Cl N O

N

N N N O 485 203 N N MeO N O

N N

N N O 436 204 N O Cl N O

N

N N 388

N 205 Cl N O

N

N N O N 412 206 N N Cl N O

N

N N 369

CN 207 N MeO N

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1) 403

N

CN 208 N MeO N N Cl

N N 403

CN 209 N Cl MeO N

N

N N 370

CN 210 N

N MeO N

N N

N 347 Br

N 211 H3CO N

N N

N 423 Br

N 212 H3CO N

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N 441 Br

N 213 H3CO N

N N F

N 437 Br

N 214 H3CO N

N N

N O 215 N 360 Cl N O

N N

N Br 216 N N 395 Cl O

N N

N Br 217 N N 381 Cl O

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N

N F 218 MeO N 400

N N O

N N Cl 219 MeO N 416

N N O

N 220 N 370 MeO N

N N

N 221 N 384 MeO N

N N N

CN 222 N MeO N O 403

F N N N

CN 223 N

F MeO N O 403

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N

CN 224 N MeO N O 385

N N N

CN 225 N Br MeO N O 464

N N N

CN 226 N Cl N O 389

N N N

CN 227 N

F Cl N O 407

N N N

CN 228 N Cl N O 407

F N N

N Br 229 F N 411

N N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N N O

F N N 230 474

N O N N F N N O

F N N 231 460

N N N F

N Br

N 232 MeO N O 439

N N

N O N 233 N 383 Cl N O

N N

N O 234 N HN 383 Cl N O

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N Br

N 235 MeO N O 440

N N N N

N 236 H3CO N O 384

N N

N O 237 N N 385 Cl N O

N N

N O 238 N N

N 371 Cl O

N N

N O 239 N N 413 Cl N O

N N

N N 240 N O 413 Cl N

N N O

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N

N 241 H3CO N O 385

N N N

N N 242 N O 447 Cl N O

N N

N O 243 N N

N 385 Cl O

N N

N N 244 N O N 383 Cl O

N N

N N 245 N O 445 Cl N O

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N N 246

N O 411 Cl N O

N N

N Br

N 247 MeO O 390

N N N NH

N Br

N 248 MeO O 430

N N N N

N O 249 N N 369 Cl N O

N N N CN

N 250 MeO N 362

N N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N

CN 251 N 376 MeO N N

N N N

CN 252 N 364 MeO N N

N N N

CN 253 N MeO N 452

N N N

N O N 254 N N

N 426 Cl O

N N

N O N 255 N N 398 Cl N O

N N

N 256 N N 326 Cl O

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N O N 257 N N 364 MeO N

N N

N O N 258 N N 336 MeO N

N N

N O 259 N N

N 399 Cl O

N N

N O 260 N N Cl N 461

O N N

N 261 N N 340 Cl O

N N N

CN 262 N MeO N 381

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N O 263 N N N 447 Cl O

N N

N O 264 N N Cl N 447

O N N

N O 265 N N Cl N O 461

N N

N O 266 N N Cl N O 467

N N

N O 267 N N N 427 Cl O

N N

N O 268 N N Cl N O 475

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N O 270 N N Cl N O 475

N N

N O 271 N N Cl N O 461

N N

N O N 272 N N MeO N 440

N N

N O N 273 N N MeO N 412

N N

N O 274 N

N Cl N 409

O N N

N O 275 N N Cl N O 461

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N O 276 N N Cl N O 473

N N

N O N 277 N N MeO N 378

N N

N O N 278 N Cl N O 397

N N

N CO2Et

N 279 MeO N 436

N

N Cl

N O 280 N N N O 417

N N

N O N 281 N N 411 Cl O

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N O 282 N N N 385 Cl O

N N

N O 283 N N Cl N 385

O N N

N O 284 N N N 403

O N N N

N 285 Cl N O 402

N N

N O 286 N N N 413 Cl O

N N

N O 287 N N N 413 Cl O

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N 288 N Cl N O 354

N N

N O 289 N N MeO N 399

N N

N O 290 N N MeO N 399

N N

N O 291 N N 337 MeO N

N N

N O 292 N N 337 MeO N

N N

N 293 N 416 Cl N O

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N O 294 N N 385 Cl N O

N N

N O 295 N N 385 Cl N O

N N

N O 296 N N 383 Cl N O

N N

N O 297 N N 399 Cl N O

N N

N O 298 N N 381 MeO N O

N N

N O 299 N N Cl O 461

N N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N O 300 N N 385 Cl N O

N N

N O 301 N N N O 437

N N

N O 302 N N N O 435

N N

N O N 303 N N 451 Cl O CF3

N N

N O 304 N N Cl N O CF3 515

N N N

N 305 Cl N O 368

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N N 382 306 Cl N O

N N

N N 434 307 F Cl N O

N N

N CO2Et

N 308 Cl N O CF3 442

N N

N N N O 439 309 Cl N O CF3

N N N

N 310 444 Cl N O

N N

N 430

N 311 Cl N O

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N N N O 451 312 Cl N O CF3

N N

N N 313 N O 513 Cl N O CF3

N N N N

N O 314 N 369 Cl O

N N N N

N O 315 N 397 Cl O

N N N N

N O 316 399 Cl N O

N N N N

N O 317 385 Cl N O

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N CO2Et

N 318 MeO N 426

N N N N

F 319 N O 465 Cl N O

N N F

N N 320 N O 465 Cl N O

N N N N

F 321 N O 493 Cl N O

N N N N

F 322 N O 479 Cl N O

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N N

F 323 N O 463 Cl N O

N N F

N N 324 N O 463 Cl N O

N N F

N N 325 N O 479 Cl N O

N N F

N N 326 N O 493 Cl N O

N N N N

N O 327 Cl N O 397

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N

N 328 MeO N O 322

N N N

N 329 MeO N O 312

N N

N N 330 N O 461 Cl N O

N N N N

O 331 N O 477 Cl N O

N N O

N N 332 N O 477 Cl N O

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

O

N N 333 N O 477 Cl N O

N

N Cl

N N 334 N O 482 Cl N O

N N F F

N N 335 N O 483 Cl N O

N

N CF3

N N 336 N O 515 Cl N O

N

N CF3

N N 337 N O 515 Cl N O

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N N 338 N O 497 Cl N O

N N N

N 339 Cl N O 340

N N

N N 340 N O 443 MeO N O

N N N N

N O 341 Cl N O 383

N N N

N 342 Cl N O CF3 394

N N

N N 343 N O 443 MeO N O

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N N

N O 344 321 MeO N

N N N

N 345 Cl N 354

O N N N

N 346 Cl N O 416

N N N N

N O 347 335 MeO N

N N N O

N N 348 Cl N 419

N N O O N

N N 349 N 431 Cl

N N O

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N N

N O 445 350 N Cl

N N O N

N N 402 351 Cl

N N O N

N N 416 352 Cl

N N O N

N 353 N 406 Cl

N N O F

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N

N 354 Cl N 420

N N O F N N

N O 355 449

N Cl

N N O F N

N 356 282 Cl N

N N N O (S)

N N 357 403 Cl N

N N N O (R)

N N 358 403 Cl N

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N O

N N 359 F 421 Cl N

N

2. N

N O F

N N 360 421 Cl N

N N

N O N N 438 361 Cl Cl N

N

3. N

N O N N 471 362 CF3 Cl N

N N

N O N N 369 363 Cl N

N N

N O N N 355 364 Cl N

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N O N CF3 471

N 365 Cl N

N N

N O F N N 417 366 MeO N

N N

N O N N 417 367

F MeO N

N N

N O N N 433 368 Cl MeO N

N N N O

N F N 435 369

F MeO N

N N

N O N N 449 370 MeO N

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N O N N CF3 467 371 MeO N

N N

N O N N 467 372 CF3 MeO N

N N

N O N N 413 373 MeO N

N

N N O 468

N N 374 Cl Cl MeO N

N N

N O CF3 N N 485 375

F MeO N

N N

N O N N 417 376 Cl N

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N O N N 417 377 Cl N

N N

N O N N 435 378

F Cl N

N N

N O N N 435 379

F Cl N

N N

N O N N 355 380 Cl N

N N

N O N N 355 381 Cl N

N N

N O N N 365 382 MeO N

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N O N N 323 383 MeO N

N N

N O N N 403 384

N

N N OMe

N O N N 401 385 Cl N

N N

N O N N 469 386 CF3 Cl N

N N

N O N N 467 387 Cl N

N N

N O N N 397 388 MeO N

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N O N N CF3 465 389 MeO N

N N

N O N N 465 390

CF MeO N 3

N N

N O N N 466 391 Cl Cl MeO N

N N

N O CF3

N N 392 F 483 MeO N

N N N O

N N 393 325 Cl N

N N N O

N N 394 363 MeO N

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N

N 395 Cl 358

N N N N

N 396 Cl 372

N N N N

O N 388 397 Cl N

N

12. N

N F

N F 398 F Cl 364

N N N F N

N 399 376 Cl N

N N

N CF3 N 426 400 Cl N

N

13. N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N

N N 401 Cl 359

N N N N

N N 402 Cl 359

N N N N

N 403 278 MeO N

N N N

N 404 354 MeO N

N N N

N 405 368 MeO N

N N

N CF3

N 406 422 MeO N

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N

N N 407 355 MeO N

N N N

N N 408 355 MeO N

N N N

N 409 OMe 384 MeO N

N N N

N 410 292 MeO N

N N N

N 411 F 372 MeO N

N N N

OCF N 3 412 438 MeO N

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N

N 413 368 MeO N

N N

N OMe

N 414 384 MeO N

N N N

N 415 324 Cl N

N N N

N 416 296 Cl N

N N N

N 417 Cl 402 MeO N

N N N

N 418 OCF3 452 MeO N

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N

N 419 F 386 MeO N

N N

N OCF3

N 420 452 MeO N

N N N N

F 421 N 434 Cl OMe

N N N

N Cl 422 N 451 Cl OMe

N N N

N OCF3 423 N 500 Cl OMe

N N N

N 424 320 MeO N

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1) Me

N N N

N O 425 340 Cl N

N N N N N

N O 426 368 Cl N

N N N N O

N N 427 384 Cl N OMe

N N

N N O N N CF3 438 428 Cl N OMe

N N N

N O 429 N 408 Cl OMe

N N N

N O 430 N 422 Cl OMe

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N F N O 440 431 Cl N OMe

N N N

N O F 440 432 Cl N OMe

N N N F

N O 433 426 Cl N

N N OMe

F N

N O 434 426 Cl N

N N OMe

N N F

O 435 Cl N 426

N

N OMe

N

N O F 436 396 Cl N

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N

N O 437 F 396 Cl N

N N N

N O 438 Cl 413 Cl N

N N

N N O Cl 439 413 Cl N

N N N

N O 440 364 Cl N

N N N F

N O 441 382 Cl N

N N F N

N O 442 382 Cl N

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N

N O F 443 Cl 382

N N N N

N O 444 Cl Cl N 457

N N OMe

N N O Cl 445 Cl N 457

N N OMe

N

N 446 432 Cl N O

N N F N

N 447 450 Cl N O

N N N O

N 448 386 Cl N

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N N 368 449 MeO N

N N

N F N 494 450 MeO N F

N N

N N 386 451 F MeO N

N N

N Br

N 452 337 Cl N

N N N

N 453 356

N N N

N Br

N 454 369

N N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

O N

N 455 430 Cl N OMe

N

N 456 434 457 384 458 369 459 418 460 421

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

461 428

462 426

463 384

464 371

465 375

466 369

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

467 419

468 427

469 427

470 405

471 403

380 472

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

384 473

474 382

475 359

375 476

477 448

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

498 478

448 479

480 476

481 476

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

482 482

526 483

482 484

485 498

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

526 486

487 510

476 488

476 489

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

510 490

491 480

480 492

482 493

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

508 494

483 495

448 496

497 438

498 420

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

499 422

500 408

501 410

502 426

503 432

504 430

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

505 447

506 437

507 453

316 508

356 509

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1) 510 481

N O (S) 511 N N 399 MeO N

N N

N O (R) 512 N N 399 MeO N

N N

N O (S) 513 N N 403 Cl N

N N

N O (R) 514 N N 403 Cl N

N N N O

N N 515 438 Cl N Cl

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N O

N N 516 MeO N 433 Cl

N N N O

N N 517 433 Cl MeO N

N N

N O N N 438 518 Cl Cl N

N N

N O N N 417 519

F MeO N

N N

N O N N 429 520 OMe MeO N

N N

N O N N 433 521 OMe Cl N

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N O

N N 522 F 421 Cl N

N N N N N

N N 415 523 Cl N

N N N N N N

N 524 MeO N 397

N N N N N N

N 525 F Cl N 419

N N

N OMe

N 526 Cl N O 432

N N N N O

N 527 Cl N 433

N N O

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N OMe N N 433 528 Cl N O

N N

N CF3 N N 423 529 MeO N

N N N N

O N 385 530 MeO N

N N N O

N N 531 MeO N 385

N N

N N OMe N 389 532 Cl N

N N

N N OMe N 389 533 Cl N

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N

N 534 Cl 338

N N N N

N 535 MeO N 334

N N

N N O N N t-Bu 536 Cl 382

N N N

N N O N N Ph 537 402 Cl N

N N

N N O N N i-Pr 538 Cl 368

N N N N N O

N N 539 Cl N 340

N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

N N O

N N 540 Cl N OMe 426

N N N O

N N 541 Cl N O 495

N N N

N O 542 Cl Cl N 413

N N N

N O 543 F Cl N 396

N N N

N O 544 Cl N 378

N N N N

O F 545 Cl 382

N N N

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1)

F N

N O 546 382 Cl N

N N N F

N O 547 382 Cl N

N N N

N O 548 Cl N 364

N

N 417 549 510 550

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1) 544 551 542 552 423 553 423 554 N 421

N O

N 555 F2HCO N

N N

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

417

556

417

557

417

558

433

559

417

560

413

561

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

413

562

413

563

413

564

455

565

429

566

429

567

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

419

568

404

569

433

570

404

571

421

572

418

573

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

434

574

434

575

404

576

428

577

434

578

437

579

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

487

580

447

581

418

582

447

583

430

584

417

585

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

443

586

467

587

414

588

400

589

424

590

433

591

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

400

592

430

593

414

594

414

595

417

596

419

597

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

413

598

427

599

418

600

419

601

419

602

429

603

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

431

604

423

605

439

606

423

607

423

608

418

609

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

414

610

433

611

429

612

483

613

433

614

429

615

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

469

616

369

617

373

618

435

619

465

620

391

621

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

395

622

417

623

437

624

435

625

463

626

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

404

627

400

628

404

629

400

630

434

631

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

430

632

433

633

481

634

481

635

477

636

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

433

637

431

638

417

639

382

640

429

641

406

642

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

406

643

439

644

423

646

435

647

402

648

413

649

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

427

650

423

651

419

652

419

653

419

654

438

655

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

402

656

418

657

399

658

362

659

362

660

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

362

661

378

662

374

663

422

664

445

665

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

376

666

372

667

358

668

358

669

358

670

420

671

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

416

672

420

673

439

674

438

675

429

676

433

677

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

442

678

442

679

443

680

406

681

406

682

406

683

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

438

684

402

685

402

686

402

687

464

689

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

405

690

400

691

417

692

421

693

386

694

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

404

695

421

696

417

697

447

698

473

700

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

427

701

423

702

429

703

467

705

434

707

461

708

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

447

709

443

710

457

711

430

712

463

713

449

714

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

437

715

440

716

482

717

482

718

438

719

MS Observado Cmp No.

Estrutura (M+1)

438

720

382

721

398

723

398

724

398

725

MS Observado Cmp No. Estrutura (M+1) 501 726 442 727 394 728 394 729 394 730

[02279] Implementando reações similares e análogas às mostradas nos Esquemas 1 a 44, os seguintes compostos também são especificamente considerados neste pedido.

N N O N CN

N N N CF3 MeO N O MeO N O

N N N N N N N O N CN N N

N F MeO N MeO N O

N N N N N N N O N N O

N N N N MeO N F N

N N N N N N N N O N N O N N N N

F N N MeO N O

N N N N N O N N O N

N N N N MeO N O F N O

N N N N N N N O N O N N N N N F N O N F O N N

N N F3C

N O N N N O N N

N N MeO N

F N O N N N N N O N N O N

N N N N MeO N O MeO N O

F N N N N F N N O N N O

N N N N MeO N O MeO N O

N N N N N N N O N N O N N N N N N F N O F O N N N N O N N N O N

N N N N MeO N O MeO N O

F N N N N F N N CN CN

N N MeO N O MeO N O

N N F N N F F N N O N N O N N O N O O N O N N N N N O N N O N N N O N O O N O N N N N N N O N N O N N O N O O N O N N N N N O N N O N N N O N O O N O N N N N N N O

N N Cl N O

N N N N N O

N N Cl N

N N N N N O

N N Cl N O

N N N N O

N N Cl N O

N N F N N O

N N Cl N O

N N N N N CN CN

N N Cl N O Cl N O

N N F N N F F N O N

N Cl N O

N N N O N

N Cl N O

N N N N O N N N N N N N O N N N N N N N N O N N N O N N N

RR2 2==OR OR33,, R R33 == CH CH3,3 Alquila, , Alkyl, Subs. Alkyl Subs. Alquila R = Cl, OCH3 RR2 2==OR OR33,, R R33 ==CH CH3,3Alquila, , Alkyl, Subs. Subs. AlquilaAlkyl

O O (R) (R) e (S) N O (R) eand (S) (S) N O (R) and (S)

N N N N R N R N O N N

N N R = Cl, OCH 3 R = Cl, OCH 3 R = Cl, OMe R = Cl, OMe R = Cl, OMe R = Cl, OMe

R = Cl, OMe R = Cl, OMe

R = Cl, OMe

[02280] Exemplo 105: Avaliação da atividade de modulador alostérico positivo do receptor GABAA contendo α5 (GABAAR)

[02281] Etapa 1: Estabelecer clones de subunidades de GABAAR (α5, β3, γ2, α1, α2 e α3) e preparar os cRNAs correspondentes: Clones humanos de subunidades de GABAA-R α5, β3, γ2, α1, α2 e α3 são obtidos a partir de recursos comerciais (por exemplo, OriGene, http://www.origene.com e Genescript, http://www.genescript.com). Esses clones são engenheirados em vetores pRC, pCDM, pcDNA e pBluescript KSM (para expressão de oócitos) ou outros vetores de expressão equivalentes. Agentes de transfecção convencionais (por exemplo, FuGene, Lipofectamine 2000, ou outros) são usados para transfectar de forma transiente células hospedeiras.

[02282] Etapa 2 - Ensaio GABAAR funcional de subtipos α5β3γ2, α1β3γ2, α2β3γ2 e α3β3γ2 no sistema de expressão de oócitos de Xenopus: cRNAs que codificam subunidades α5, β3, γ2, α1, α2 e α3 são transcritos in vitro T3 mESSAGE mMACHINE Kit (Ambion) e injetados (em uma relação de α:β:γ = 2:2:1 ou outras condições otimizadas) em oócitos recém-preparados a partir de Xenopus laevis. Após dois dias de cultura, as correntes de Cl- controladas por GABA a partir de oócitos são realizadas usando configurações TEVC (Warner Instruments, Inc., Foster City, CA). GABA, benzodiazepina e diazepam são usados como compostos de referência para validar o sistema.

[02283] Etapa 3 - Avaliar os compostos de teste quanto à atividade de modulador alostérico positivo no subtipo α5β3γ2 e testar a atividade fora do alvo nos subtipos β3γ2 acoplados a α1 a α3 quando o limite de seletividade EC50 = 5 μM for alcançado: A corrente de Cl- controlada por GABA a corrente de oócitos são medidas na configuração TEVC na presença dos compostos de teste. A atividade de modulador alostérico positivo de cada um dos compostos de teste é testada em um ensaio de dose-resposta de 5 pontos. Os compostos de teste incluem alguns compostos de referência (os valores de EC50 da literatura para o subtipo α5β3γ2 estão na faixa de 3 a 10 μM). EC50s no subtipo α5β3γ2 são obtidos para cada composto. Se o EC50 em α5β3γ2 for ≤ 5μM, então o EC50 dos outros três subtipos (α1β2γ2, α2β3γ2 e α3β3γ2) é ainda determinado individualmente a fim de testar a seletividade dos compostos no subtipo α5β3γ2 sobre outros subtipos.

[02284] Etapa 4 - Avaliar outros compostos de teste no subtipo α5β3γ2 e testar atividades fora do alvo quando o limite de seletividade EC50 = 0,5 μM for alcançado: O segundo lote de compostos de teste é testado usando a mesma estratégia, mas com um menor limite EC50 (0,5 μM). Mais uma vez, são determinados os EC50s do subtipo α5β3γ2 para cada um dos compostos. Os subtipos β3γ2 acoplados a α1 a α3 são testados apenas se o EC50 para o receptor contendo α5 for < 0,5 μM.

[02285] Exemplo 106: Avaliação de compostos quanto à ligação e atividade de modulador alostérico positivo nos receptores GABAA α5

[02286] (A) Atividade de ligação dos compostos de teste em GABAAR

[02287] Cultura de tecidos e preparação de membrana: A ligação foi realizada em células Ltk expressando de forma estável os receptores GABAA: α1β1γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 e α5β3γ2 (fornecidos por Merck Co., NJ, EUA). As células foram semeadas em placas de cultura de 100 mm em meio DMEM/F12 contendo 10% de soro e antibióticos em 5% de CO2 e deixadas crescer por 1 a 2 dias. A expressão de GABAAR foi então induzida por dexametasona como segue: 0,5 µM durante 1 dia para GABAARs contendo α5 e 2 µM durante 3 dias para GABAARs contendo α1, α2 e α3. Após a indução, as células foram coletadas por raspagem em solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco (DPBS, pH 7,4, Invitrogen, Carlsbad, CA, EUA)

e centrifugadas a 150 x g por 10 min. O pelete foi lavado duas vezes por re-suspensão e centrifugação. Os peletes celulares de pelo menos 5 preparações diferentes foram combinados, suspensos no tampão de ensaio de ligação (KH2PO4 a 50 mM; EDTA a 1 mM; KCl a 0,2 M, pH 7,4) e membranas preparadas por sonicação (3 a 5 vezes, 30 segundos) usando Branson Sonifier 150 (G.Heinmann, Alemanha). O teor de proteína foi determinado usando ensaio BCA (Bio-Rad Labs, Reinach, Suíça) com albumina de soro bovino (Sigma Aldrich, St. Louis, MO, EUA) como padrão. As alíquotas foram preparadas e armazenadas a -20° C para uso posterior em ensaios de ligação.

[02288] Ligação de Ligando: As curvas de ligação de saturação foram obtidas incubando membranas com concentrações crescentes (0,01 - 8 nM) de [3H]Rol5-1788 (Flumazepil, 75-85 Ci / mmol, PerkinElmer, MA, EUA), com ligação não específica medida na presença de diazepam a 10 µM. A inibição da ligação de [3H]Rol5-1788 dos compostos de teste foi realizada em concentrações do radioligando iguais ou inferiores aos valores de Kd para GABAARs contendo α1, α2, α3 e α5 determinados a partir das curvas de saturação.

[02289] Todos os ensaios de ligação foram realizados durante 1 h a 4° C em tampão de ensaio. O volume total do ensaio foi de 0,5 ml contendo 0,2 mg / ml de proteína para membranas GABAAR contendo α5 e 0,4 mg / ml para membranas GABAAR contendo α1, α2 e α3. As incubações foram encerradas por filtração através de filtros GF/B usando um coletor de células 24-Cell Harvestor (Brandel, Gaithersburg, MD, EUA) seguido por 3 lavagens com tampão de ensaio gelado. Os filtros foram transferidos para frascos de cintilação, 5 ml de líquido de cintilação adicionados, misturados em vórtice e mantidos no escuro. No dia seguinte, a radioatividade foi obtida usando um contador de cintilação (Beckman Coulter, Brea, CA, EUA). Todos os ensaios foram realizados em triplicado.

[02290] Análises de dados: As curvas de saturação e inibição foram obtidas usando o software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., CA, EUA). As constantes de dissociação em equilíbrio (valores de Ki) do ligando não marcado foram determinadas usando a equação de Cheng-Prusoff Ki = IC50 / (1 + S / Kd), onde IC50 é a concentração de ligando não marcado que inibe 50% da ligação do ligando [3H], S é a concentração de radioligando e Kd é a constante de dissociação em equilíbrio do ligando radioativo. Um intervalo logarítmico dos compostos (1 nM a 10 µM) foi usado para determinar os valores de Ki que são apresentados como Média ± SD de ensaios em triplicado.

[02291] (B) Atividade de modulador alostérico positivo de compostos de teste em GABAAR subtipo α5β2γ2

[02292] Os compostos da presente invenção foram inicialmente rastreados a 100 nM quanto à sua capacidade de potencializar uma concentração EC20 de GABA em oócitos contendo receptores GABAA (α5β2γ2), usando um protocolo essencialmente similar ao apresentado acima.

[02293] No dia 1, 1 ng / 32 nL de cDNA GABAA α5β2γ2 foi injetado em um oócito. O teste começa no dia 2. O cDNA injetado nos oócitos era uma mistura de alfa, beta e gama, sua relação é de 1:1:10 (em peso) e o peso total das 3 subunidades misturadas a serem injetadas em um oócito era de 1 ng em volume de 32 nl. Os oócitos injetados também podem ser testados no dia 3. Nesse caso, a quantidade de cDNA injetado nos oócitos deve ser reduzida em 20%.

[02294] Os compostos da presente invenção foram testados usando os seguintes procedimentos.

[02295] Dose-resposta de GABA

[02296] 1). 8 oócitos foram colocados em 8 câmaras de OpusXpress e superfundidos com solução salina de Barth modificada (MBS) a 3 mL / min. Eletrodos de vidro retropreenchidos com KCl a 3M (0,5-3 megaohms) foram usados. O potencial da membrana de oócitos foi clampeado por voltagem a -60 mV.

[02297] 2). EC20 médio de GABA obtido em testes anteriores foram aplicados cinco a seis vezes para estabilizar os oócitos. Os oócitos foram lavados com MBS por 5 a 10 min entre cada aplicação de GABA.

[02298] 3). Executar a dose-resposta de GABA para obter o valor de EC20 de GABA.

[02299] Teste de controle (Diazepam ou metil 3,5-difenilpiridazina-4- carboxilato)

[02300] 1). Novos oócitos foram usados para executar novo teste.

[02301] 2). EC20 de GABA foram aplicados cinco a seis vezes para estabilizar os oócitos. Os oócitos foram lavados com MBS por 5 a 10 min entre cada aplicação de GABA.

[02302] 3). EC20 de GABA foi aplicado para obter corrente (IGABA). Os oócitos foram lavados com MBS durante 5 a 10 min.

[02303] 4). 1 µM de diazepam ou metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato foi pré-aplicado por 40 segundos, seguido por co-aplicação de 1 µM de diazepam ou metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato e EC20 GABA para obter Itest. Itest foi dividida por IGABA para obter a potenciação (%).

[02304] Compostos de teste em doses múltiplas

[02305] 1). Repetir as etapas 1), 2) e 3) acima no teste de controle.

[02306] 2). A primeira concentração de um composto de teste foi pré-aplicada por 40 s, seguida pela co-aplicação do composto de teste da mesma concentração e EC20 de GABA para obter Itest. Dividir Itest por IGABA para obter a potenciação (%).

[02307] 3). Descartar todos os oócitos testados, novos oócitos foram usados e as etapas 1) e 2) acima foram repetidas para testar a segunda concentração do mesmo composto. Cada oócito foi usado para apenas um teste de concentração para um único composto de teste. As etapas foram repetidas para outros compostos de teste.

[02308] Em algumas modalidades, os compostos deste pedido têm uma afinidade de ligação (conforme representado por Ki) em GABAARs contendo α5 de menos de 200 nM, menos de 180 nM, menos de 150 nM ou menos de 100 nM. Em algumas modalidades, os compostos deste pedido têm uma afinidade de ligação (conforme representado por Ki) em GABAARs contendo α5 de menos de 50 nM. Em algumas modalidades, os compostos deste pedido têm uma afinidade de ligação (conforme representado por Ki) em GABAARs contendo α5 de menos de 10 nM.

[02309] Em algumas modalidades, os compostos deste pedido são seletivos para GABAARs contendo α5 em vez de GABAARs contendo α1. Em algumas modalidades, os compostos deste pedido são 50 vezes, 100 vezes, 500 vezes ou 1000 vezes mais seletivos para GABAARs contendo α5 do que para GABAARs contendo α1.

[02310] Em algumas modalidades, os compostos deste pedido têm um EC50 nos GABAARs contendo α5 de menos de 500 nM, menos de 100 nM ou menos de 50 nM. Em algumas modalidades, os compostos deste pedido têm um EC50 nos GABAARs contendo α5 de menos de 25 nM.

[02311] Em algumas modalidades, os compostos deste pedido potencializam GABAARs contendo α5 em mais de 10%, mais de 25%, mais de 50% ou mais de 75% em 100 nM. Em algumas modalidades, os compostos deste pedido potencializam GABAARs contendo α5 em mais de 10%, mais de 25%, mais de 50% ou mais de 75% em 1000 nM.

[02312] Os resultados da triagem dos testes de atividade funcional de ligação e PAM estão resumidos nas Tabelas 1 e 2 abaixo.

[02313] A seguinte Tabela 1 ilustra os intervalos de Kis de ligação de GABA α5 associados a compostos desta invenção: Tabela 1 Valores de Ki de ligação de GABA α5 (nM) < 100 nM 100 – 1000 nM > 1000 nM Compostos 1, 2, 3, 4, Compostos 50, 110, Compostos 116, 117, 6, 7,8, 9, 10, 11, 12, 113, 115, 119, 124, 121, 123, 131, 135, 44, 55, 101, 103, 105, 125, 134, 136, 138, 140, 142, 143, 152, 107, 108, 114, 128,

153, 158, 162, 163, 139, 141, 143, 144, 154, 192, 193, 204, 164, 166, 169, 171, 146, 170, 191, 200, 221, 229, 231, 234, 172, 173, 174, 175, 201, 219, 220, 237, 239, 250-253, 262, 177, 179, 5, 47, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 56, 240, 246, 247, 248, 272, 279, 306, 315, 102, 104, 106, 111, 265-267, 273, 274, 329, 386, 389, 390, 112, 118, 120, 126, 281, 283, 284, 286, 429-435, 446, 447, 127, 130, 133, 137, 145, 147, 148, 149, 287, 292, 297-300, 449, 450, 457, 458, 155, 156, 157, 160, 303, 305, 309, 312, 463, 466, e 468 165, 168, 178, 45, 46, 314, 316, 318, 321, 109, 122, 129, 132, 150, 151, 159, 161, 336, 347, 348, 352, 167, 176, 180-190, 363, 370, 371, 374, 194-199, 202, 203, 376, 378, 379, 382, 205-210, 216, 217, 218, 222, 223-227, 384, 392, 453, 460, 230, 232, 233, 235, 469, 470, 472, 480, 236, 238, 241-245, 487, 495, 524, 529, 249, 254-261, 263, 542, 543, 547, 550- 264, 268-271, 275- 278, 280, 282, 285, 552, 556, 564, 565, 288-291, 293-296, 573, 575, 577, 583, 301, 302, 304, 307, 584, 590, 594, 595, 308, 310, 311, 313, 317, 319, 320, 322, 600, 609, 610, 625, 323, 324, 325, 326, 626, 665, 684, 689, 327, 328, 330, 331, 690, e 709 332, 333, 334, 335, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 349-351, 353-62, 364, 366, 367-369, 372, 373, 375, 377, 383, 385, 387, 388, 393, 394- 399, 401-427, 448, 451, 452, 454-456, 459, 461, 462, 465, 467, 471,473-479, 481-486, 488-494, 496-523, 525-528, 530-541, 544-546, 548, 553-555, 557- 563, 566-572, 574, 576, 578-582, 585- 589, 591-593, 596- 599, 601-608, 611- 624, 627-644, 646- 647, 657-664, 666-

683, 685-688, 691- 698, 700-703, 705, 707, 708, e 710-721

[02314] A seguinte Tabela 2 ilustra os intervalos de potenciação funcional de GABA α5 associado aos compostos desta invenção:

[02315] Tabela 2 Dados Funcionais de GABA α5 5 – 20% @ 100 nM 20 – 50% @ 100 nM > 50% @ 100 nM 10, 50, 51, 104, 112, 118, Compostos 1, 2, 9, 11, 48, Compostos 113, 114, 121, 122, 133, 164, 166, 45, 55, 109, 110, 111, 118, 145, 149, 160, 171, 168, 190, 200, 206, 211, 120, 126, 127, 128, 130, 172, 173, 174, 176, 215, 217, 223, 227, 229, 132, 137, 147, 148, 153, 232, 233, 236, 241, 242, 155, 158, 162, 163, 175, 177, 178, 179, 185, 244, 245, 254-257, 268, 285, 180-184, 187-189, 191, 195, 186, 194, 271, 350, 301, 302, 304, 308, 310, 196, 198, 199, 202, 203, 353, 356, 528, 574, 311, 328, 331-333, 335, 341, 205, 207, 210, 212, 213, 349, 359, 367, 368, 385, 222, 224, 225, 226, 238, 582, 589, 596, 597, 395, 396, 401, 404, 405, 243, 249, 254-257, 264, 290, 603, 604, 605, 638, 407-409, 413, 417, 420, 423, 293, 313, 319, 320, 323-326, 667-673, 675, 679, 454, 473-476, 481, 485, 493, 330, 334, 337, 339, 340, 498, 500, 503, 504, 507, 343, 345, 346, 351, 354, 681-683, 685, 686, 508, 511, 512, 514-516, 518, 355, 357, 358, 360, 361, 687, 707, 712, e 717 520, 522, 523, 526, 530, 362, 397, 398, 399, 400, 531, 534, 535, 539, 544, 387, 402, 406, 414, 415, 553, 555, 558, 559, 566, 418, 419, 421, 422, 482, 567, 570, 616, 617, 619, 491, 492, 494, 499, 501, 623, 624, 631, 632, 635, 505, 509, 513, 517, 519, 636, 646, 674, 676, 677, 521, 527, 536, 537, 538, 688, 698, 701, 705, 710, 540, 561, 562, 563, 576, 711, e 716 581, 606, 607, 608, 609, 615, 618, 627, 628, 630, 633, 637, 639, 640, 641, 644, 663, 666, 678, 680, 695, 696, 703, 715, e 718

[02316] Os compostos selecionados desta invenção demonstram seletividade de ligação > 10 vezes a GABA α5 versus GABA α1, GABA α2 ou GABA α3. Alguns compostos deste pedido demonstram seletividade de ligação acima de 20, 50 ou 100 vezes a GABA α5 versus GABA α1, GABA α2 ou GABA α3.

[02317] A seguinte Tabela 6 ilustra os intervalos de seletividade de ligação dos compostos do presente pedido a GABA α5 versus GABA α1, GABA α2 ou GABA α3:

[02318] Tabela 6 Seletividade de ligação para GABA α5 versus GABA α1, GABA α2, ou GABA α3 20 a 50 vezes 50 a 100 vezes > 100 vezes 323, 324, 344, 127, 147, 158, 164, 165, 128, 163, 166, 168, 130, 148, 162, 169, 171, 173, 176, 183, 172, 174, 175, 177- 184, 206, 209, 222, 198, 205, 242, 244, 182, 194, 195, 202, 223, 254, 255, 261, 245, 256-258, 293, 203, 207, 210, 212, 350, 353, 354, 403- 319, 320, 323, 326, 217, 218, 232, 233, 405, 408, 409, 411, 330, 339, 340, 343, 236, 243, 249, 260, 459, 475, 476, 499, 351, 354, 355, 366, 264, 268, 270, 271, 501, 509, 517, 521, 367, 373, 387, 388, 275, 276, 285, 289, 523, 538, 540, 553, 419, 426, 427, 448, 290, 301, 302, 304, 555, 558, 562, 568, 452, 455, 456, 485, 313, 320, 324-326, 570, 582, 589, 596, 493, 494, 506, 508, 332, 334, 335, 337, 603, 611, 612, 614, 514, 516, 520, 526, 340, 344-346, 357- 618, 624, 631, e 632, 530, 531, 539, 544, 362, 368, 372, 385, 668-670, 687, 688, 566, 581, 605, 615, 393, 395-399, 401, 707, 708, 710-712, e 617, 623, 629, 635, 402, 414, 415, 417, 715 637, 675, 681, 700, 418, 420-425, 454, 701, 716, e 719 473, 481-483, 491, 492, 496, 497, 498, 500, 502, 504, 505, 507, 511-513, 515, 518, 519, 522, 527, 528, 534, 535, 537, 548, 559, 561, 563, 597, 604, 606, 607, 608, 619, 627, 628, 633, 634, 638-641, 667, 671-674, 676- 678, 680, 682, 683, 686, 695-698, 702, 703, 705, 714, 717, 718, e 720

[02319] Exemplo 107: Efeito de metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato em ratos com comprometimento relacionado à idade (AI)

[02320] Metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato, correspondendo ao composto número 6 em van Niel e outros, J. Med. Chem. 48: 6004 a 6011 (2005), é um agonista de GABAA R contendo α5 seletivo. Ele tem uma eficácia in vitro de α5 de +27 (EC20). O efeito do metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato em ratos com comprometimento relacionado à idade foi estudado usando uma tarefa RAM. Além disso, a ocupação do receptor por metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato no receptor GABAA contendo α5 também foi estudada.

[02321] (A) Efeito do metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato em ratos com comprometimento relacionado à idade usando Tarefa Comportamental de Labirinto Radial (RAM)

[02322] Os efeitos do metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato na retenção da memória espacial in vivo de ratos com comprometimento relacionado à idade (AI) foram avaliados em uma tarefa comportamental Labirinto Radial (RAM) usando veículo de controle e quatro diferentes níveis de dosagem de metil 3,5- difenilpiridazina-4-carboxilato (0,1 mg / kg, 0,3 mg / kg, 1 mg / kg e 3 mg / kg, ip). As tarefas comportamentais RAM foram realizadas em oito ratos AI. Todas as cinco condições de tratamento (veículo e quatro níveis de dosagem) foram testadas em todos os oito ratos.

[02323] O aparelho RAM usado consistia de oito braços com espaçamento equidistante. Um braço de labirinto elevado (7 cm de largura x 75 cm de comprimento) projetado a partir de cada faceta de uma plataforma central octogonal (30 cm de diâmetro, 51,5 cm de altura). As paredes laterais claras dos braços tinham 10 cm de altura e eram anguladas a 65° para formar uma calha. Um poço de comida (4 cm de diâmetro, 2 cm de profundidade) foi localizado na extremidade distal de cada braço. Froot LoopsTM (Kellogg Company) foram usados como recompensas. Os blocos construídos em PlexiglasTM (30 cm de altura x 12 cm de largura) poderiam ser posicionados para evitar a entrada em qualquer braço. Numerosas pistas de labirinto extras ao redor do aparelho também foram fornecidas.

[02324] Os ratos AI foram inicialmente submetidos a um teste de pré- treinamento (Chappell e outros, Neuropharmacology 37: 481 a 487, 1998). O teste de pré-treinamento consistiu em uma fase de habituação (4 dias), uma fase de treinamento na tarefa win-shift padrão (18 dias) e outra fase de treinamento (14 dias) na qual um breve atraso foi imposto entre a apresentação de um subconjunto de braços designados pelo experimentador (por exemplo, 5 braços disponíveis e 3 braços bloqueados) e conclusão da tarefa win-shift de oito braços (ou seja, com todos os oito braços disponíveis).

[02325] Na fase de habituação, os ratos foram familiarizados com o labirinto por uma sessão de 8 minutos em quatro dias consecutivos. Em cada uma dessas sessões, as recompensas de comida eram espalhadas no RAM, inicialmente na plataforma central e nos braços e, depois, progressivamente confinadas nos braços. Após essa fase de habituação, foi utilizado um protocolo de treinamento padrão, no qual um pelete alimentar era colocado no final de cada braço. Os ratos receberam um ensaio por dia durante 18 dias. Cada ensaio diário terminou quando todas os oito peletes de alimento foram obtidos ou quando 16 escolhas foram feitas ou 15 minutos se passaram. Após a conclusão desta fase de treinamento, uma segunda fase de treinamento foi realizada na qual a demanda de memória foi aumentada impondo um breve atraso durante o ensaio. No início de cada ensaio, três braços do labirinto de oito braços foram bloqueados. Os ratos foram autorizados a obter comida nos cinco braços aos quais o acesso era permitido durante esta “fase de informação” inicial do ensaio. Os ratos foram então removidos do labirinto por 60 segundos, tempo durante o qual as barreiras do labirinto foram removidas, permitindo assim o acesso a todos os oito braços. Os ratos foram então colocados de volta na plataforma central e autorizados a obter as recompensas alimentares restantes durante esta fase de “teste de retenção” do ensaio. A identidade e a configuração dos braços bloqueados variaram entre os testes.

[02326] O número de “erros” que os ratos AI cometeram durante a fase de teste de retenção foi rastreado. Ocorreu um erro no ensaio se os ratos entraram em um braço do qual o alimento já havia sido recuperado no componente pré-atraso do ensaio, ou se o rato visitou novamente um braço na sessão pós-atraso que já havia visitado.

[02327] Após a conclusão do teste pré-treinamento, os ratos foram submetidos a ensaios com intervalos de atraso mais estendidos, ou seja, um atraso de duas horas, entre a fase de informação (apresentação com alguns braços bloqueados) e o teste de retenção (apresentação de todos os braços). Durante o intervalo de atraso, os ratos permaneceram do lado do labirinto na sala de teste, em carrinhos em suas gaiolas individuais. Os ratos AI foram pré-tratados 30 a 40 minutos antes dos ensaios diários com uma injeção única das seguintes cinco condições: 1) veículo de controle - 5% de dimetil sulfóxido, 25% de polietileno glicol 300 e 70% de água destilada; 2) metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato a 0,1 mg / kg; 3) metil 3,5- difenilpiridazina-4-carboxilato a 0,3 mg / kg; 4) metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato a 1 mg / kg); e 5) metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato a 3 mg / kg; através de injeção intraperitoneal (i.p.). As injeções foram administradas em dias alternados com dias intermediários de eliminação. Cada rato AI foi tratado com todas as cinco condições dentro do período de teste. Para contrabalançar qualquer tendência potencial, o efeito do fármaco foi avaliado usando séries de dose ascendente-descendente, isto é, a série de dose foi dada primeiro em ordem crescente e, em seguida, repetida em ordem decrescente. Portanto, cada dose teve duas determinações.

[02328] A estatística paramétrica (testes t pareados) foi usada para comparar o desempenho do teste de retenção dos ratos AI na versão de atraso de duas horas da tarefa RAM no contexto de diferentes doses de metil 3,5-difenilpiridazina-4- carboxilato e veículo de controle (ver Figura 1). Os números médios de erros que ocorreram nos ensaios foram significativamente menores com tratamento com metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato a 3 mg / kg (número médio de erros ± erro padrão da média (SEM) = 1,31 ± 0,40) do que usando o veículo de controle (número médio de erros ± SEM = 3,13 ± 0,62). Em relação ao tratamento com veículo de controle, metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato melhorou significativamente o desempenho de memória a 3 mg / kg (t(7) = 4,233, p = 0,004).

[02329] A dose terapêutica de 3 mg / kg tornou-se ineficaz quando os ratos AI foram simultaneamente tratados com 0,3 mg / kg de TB21007, um agonista inverso de GABAA R contendo α5. O número médio de erros cometidos por ratos com o tratamento combinado TB21007 / metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato (0,3 mg / kg de TB21007 com 3 mg / kg de metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato) foi de 2,88 ± 1,32, e não foi diferente de ratos tratados com veículo de controle (3,13 ± 1,17 erros médios). Assim, o efeito do metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato na memória espacial é um efeito dependente do receptor GABAA α5 (ver Figura 1).

[02330] (B) Efeito do metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato na ocupação do receptor GABAA contendo α5

[02331] Animais

[02332] Ratos Long Evans machos adultos (265 a 295 g, Charles River, Portage, MI, n = 4 / grupo) foram usados para estudos de ocupação do receptor GABAA α5. Os ratos foram alojados individualmente em prateleiras de aço inoxidável ventilados em um ciclo claro / escuro 12:12. Comida e água estavam disponíveis à vontade. Em estudos adicionais para avaliar as exposições ao composto em doses comportamentais ativas, ratos Long Evan jovens ou idosos (n = 2 a 4 / grupo) foram usados para esses estudos.

[02333] Compostos

[02334] Ro 15-4513 foi usado como um traçador de ocupação do receptor (RO) para sítios do receptor GABAA α5 no hipocampo e cerebelo. Ro 15-4513 foi escolhido como o traçador com base em sua seletividade para receptores GABAA α5 em relação a receptores GABAA contendo outra subunidade alfa e porque foi usado com sucesso para estudos de RO GABAA α5 em animais e humanos (ver, por exemplo, Lingford- Hughes e outros, J. Cereb. Blood Flow Metab. 22: 878-89 (2002); Pym e outros, Br. J. Pharmacol. 146: 817 a 825 (2005); e Maeda e outros, Synapse 47: 200 a 208 (2003)). Ro 15-4513 (1 μg / kg), foi dissolvido em 25% de hidroxil-propil beta-ciclodextrina e administrado i.v. 20 min antes das avaliações de RO. Metil 3,5- difenilpiridazina-4-carboxilato (0,1 a 10 mg / kg) foi sintetizado por Nox Pharmaceuticals (Índia) e foi dissolvido em 25% de hidroxil-propil beta-ciclodextrina e administrado i.v. 15 min antes da injeção do traçador. Os compostos foram administrados em um volume de 0,5 ml / kg, exceto para a dose mais alta de metil 3,5- difenilpiridazina-4-carboxilato (10 mg / kg), que foi administrada em um volume de 1 ml / kg devido às limitações de solubilidade.

[02335] Preparação e Análise de Tecidos

[02336] Os ratos foram sacrificados por deslocamento cervical 20 min após a injeção do traçador. Todo o cérebro foi removido rapidamente, e ligeiramente enxaguado com água esterilizada. O sangue do tronco foi coletado em tubos eppendorf revestidos com EDTA e armazenado em gelo úmido até a conclusão do estudo. O hipocampo e o cerebelo foram dissecados e armazenados em tubos eppendorf de 1,5 ml e colocados em gelo úmido até a extração do tecido. Em um rato virgem de fármacos, seis amostras de tecidos cerebrais corticais foram coletadas para uso na geração de amostras em branco e curvas padrão.

[02337] Acetonitrilo contendo ácido fórmico a 0,1% foi adicionado a cada amostra em um volume de quatro vezes o peso da amostra de tecido. Para as amostras da curva padrão (0,1 a 30 ng / g), um volume calculado de padrão reduziu o volume de acetonitrilo. A amostra foi homogeneizada (FastPrep-24, Matriz de Lise D; 5,5 m / s, por 60 segundos ou potência de 7 a 8 watts usando desmembrador de sonda sônica; Fisher Scientific) e centrifugada por 16 minutos a 14.000 rpm. A solução sobrenadante (100 μl) foi diluída em 300 μl de água estéril (pH 6,5). Esta solução foi então misturada completamente e analisada via LC / MS / MS para Ro 15-4513 (marcador) e metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato.

[02338] Para exposições de plasma, as amostras de sangue foram centrifugadas a 14000 rpm por 16 minutos. Após centrifugação, 50 µl de sobrenadante (plasma) de cada amostra foram adicionados a 200 µl de acetonitrilo mais ácido fórmico a 0,1%. Para amostras de curva padrão (1 a 1000 ng / ml), um volume calculado de padrão reduziu o volume de acetonitrilo. As amostras foram sonicadas por 5 minutos em banho ultrassônico, seguido por centrifugação por 30 minutos, a 16000 RPM. 100 ul de sobrenadante foram removidos de cada frasco de amostra e colocados em um novo frasco de vidro de autoamostra, seguido pela adição de 300 μl de água estéril (pH 6,5). Esta solução foi então misturada completamente e analisada via LC / MS / MS para metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato.

[02339] A ocupação do receptor foi determinada pelo método de razão que comparou a ocupação no hipocampo (uma região de alta densidade do receptor GABAA α5) com a ocupação no cerebelo (uma região com baixa densidade do receptor GABAA α5) e, adicionalmente, por uma alta dose do modulador alostérico negativo de GABAA α5 L-655,708 (10 mg / kg, i.v.) para definir a ocupação total.

[02340] A administração do veículo seguida pela administração do traçador de 1 μg / kg, i.v., de Ro 15-4513 resultou em níveis > 5 vezes maiores de Ro 15-4513 no hipocampo (1,93 ± 0,05 ng / g) em comparação com o cerebelo (0,36 ± 0,02 ng / g). Metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato (0,01 - 10 mg / kg, i.v.) reduziu de forma dose-dependente a ligação de Ro 15-4513 no hipocampo, sem afetar os níveis cerebelares de Ro 15-4513 (Figura 2) com uma dose de 10 mg / kg, i.v., demonstrando ocupação > 90% (Figura 3). Ambos os métodos de cálculo de RO produzindo resultados muito similares com valores de ED50 para metil 3,5-difenilpiridazina-4-

carboxilato como 1,8 mg / kg ou 1,1 mg / kg com base no método de razão ou usando L-755,608 para definir a ocupação.

[02341] A exposição de metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato estava abaixo dos limites de quantificação (BQL) a 0,01 mg / kg, i.v., tanto no plasma quanto no hipocampo, mas foi detectável em baixos níveis no hipocampo a 0,1 mg / kg, i.v. (ver Tabela 3). A exposição hipocampal foi linear, uma vez que um aumento de 10 vezes na dose de 0,1 a 1 mg / kg, i.v., resultou em um aumento de 12 vezes na exposição. Aumentar a dose de 1 para 10 mg / kg, i.v., somente aumentou a exposição em ~ 5 vezes. A exposição plasmática aumentou 12 vezes à medida que a dose aumentou de 1 para 10 mg / kg, i.v.

[02342] Tabela 3: % de ocupação do receptor GABAA α5 por metil 3,5- difenilpiridazina-4-carboxilato (0,01 a 10 mg / kg, i.v.). Exposição Hipocampal e plasmática de metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato por grupo de tratamento em ratos jovens Long Evans. % RO % RO Dose (mg/kg, (Método L- (Método de Plasma ng/mL Hipocampo ng/g i.v.) 655,708) Razão) (SEM) (SEM) (SEM) (SEM)

0.01 19,2 (11,1) 15,7 (9,1) BQL BQL

0.1 16,4 (4,9) 13,4 (4,0) BQL 14,6 (3,5) 1 38,5 (11,2) 31,5 (9,1) 62,8 (6,1) 180,0 (10,3) 10 110,0 (6,6) 90,2 (5,4) 763,5 (85,7) 947,2 (51,3)

[02343] Estudos adicionais foram conduzidos em ratos Long-Evans idosos para determinar as exposições nas doses comportamentais relevantes nos estudos de cognição. A exposição em ratos jovens Long-Evans também foi determinada como ponte com os estudos de ocupação do receptor que foram conduzidos em ratos jovens Long-Evans. As exposições em ratos Long-Evans jovens e idosos foram relativamente similares (Tabela 4, Figura 4). O aumento da dose em 3 vezes de 1 para 3 mg / kg, i.p. resultou em um aumento maior do que dose-proporcional na exposição em ratos jovens e idosos tanto no hipocampo quanto no plasma, com aumentos variando de 4,5 a 6,6 vezes.

[02344] Tabela 4: Exposição Hipocampal e plasmática de metil 3,5- difenilpiridazina-4-carboxilato em ratos jovens Long Evans por grupo de tratamento Jovem Jovem Idoso Idoso Dose (mg/kg, Hipocampo ng/g Plasma ng/mL Hipocampo ng/g Plasma ng/mL ip) (SEM) (SEM) (SEM) (SEM) 1 25,9 (1,7) 20,0 (1,4) 38,8 (21,7) 45,2 (29,6) 3 129,1 (22,4) 132,9 (19,5) 177,5 (19,5) 196 (18,2)

[02345] Nos estudos de RO, uma exposição de 180 ng / g no hipocampo (1 mg / kg, i.v.) representou 32 a 39% da ocupação do receptor, dependendo do método usado para determinar RO. Esta exposição é comparável à observada em ratos idosos com 3 mg / kg, i.p., sugerindo que 30 a 40% de RO é necessário para a eficácia cognitiva neste modelo.

[02346] Esses estudos demonstraram que metil 3,5-difenilpiridazina-4- carboxilato produziu aumento dose-dependente na ocupação do receptor GABAA α5. Metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato também demonstrou boa exposição cerebral com razões cérebro / plasma > 1. Os estudos demonstraram ainda que metil 3,5- difenilpiridazina-4-carboxilato estava produzindo seus efeitos de aprimoramento cognitivo por modulação alostérica positiva no receptor GABAA subtipo α5.

[02347] Exemplo 108: Efeito de etil 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5- a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina-10-carboxilato em ratos com comprometimento relacionado à idade (AI)

[02348] Etil 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3- d] [1,4] diazepina-10-carboxilato, correspondendo ao composto número 49 em Achermann e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 19: 5746 a 5752 (2009), é um agonista seletivo de GABAA R contendo α5.

[02349] O efeito de etil 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4]

triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina-10-carboxilato na retenção de memória espacial in vivo de ratos com comprometimento relacionado à idade (AI) foi avaliado em uma tarefa comportamental Labirinto Radial (RAM) que é essencialmente similar à tarefa descrita no Exemplo 107 (A), usando veículo de controle (25% de ciclodextrina, que foi testada 3 vezes: no início, meio e final da série ascendente / descendente) e seis níveis de doses diferentes (0,1 mg / kg, 0,3 mg / kg, 1 mg / kg, 3 mg / kg, 10 mg / kg e 30 mg / kg, cada dose foi testada duas vezes) de etil 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4, 3-d] [1,4] diazepina-10-carboxilato. O mesmo experimento foi repetido usando o mesmo veículo de controle e doses de etil 3-metoxi-7-metil-9H- benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d ] [1,4] diazepina-10-carboxilato, onde o veículo de controle foi testado 5 vezes, a dose de 3 mg / kg de etil 3-metoxi-7-metil- 9H-benzo [f] imidazo [1,5-a ] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina-10-carboxilato foi testada 4 vezes, e as outras doses de etil 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5- a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina-10-carboxilato foram testadas duas vezes.

[02350] A estatística paramétrica (testes t pareados) foi usada para comparar o desempenho do teste de retenção dos ratos AI na versão de atraso de quatro horas da tarefa RAM no contexto de diferentes doses de etil 3-metoxi-7-metil- 9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina-10-carboxilato e veículo de controle (ver Figura 5). Em relação ao tratamento com veículo de controle, etil 3- metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina-10- carboxilato melhorou significativamente o desempenho da memória a 3 mg / kg (t(7) = 4,13, p = 0,004, ou t(7) = 3,08, p = 0,018) e a 10 mg / kg (t(7) = 2,82, p = 0,026).

[02351] O efeito de etil 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina-10-carboxilato na ocupação do receptor GABAA contendo α5 também foi estudado seguindo um procedimento que é essencialmente similar ao descrito no Exemplo 107 (B) (ver acima). Este estudo demonstrou que etil 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina-10-

carboxilato (0,01 a 10 mg / kg, iv) reduziu a ligação de Ro 15-4513 no hipocampo, sem afetar os níveis de Ro 15-4513 no cerebelo (Figura 6) com uma dose de 10 mg / kg, i.v., demonstrando ocupação > 90% (Figura 7).

[02352] Exemplo 109: Efeito de 6,6 dimetil-3- (3-hidroxipropil) tio-1-(tiazol-2-il) -6,7-di-hidro-2-benzotiofen-4 (5H)-ona em ratos com comprometimento relacionado à idade usando uma tarefa comportamental do labirinto aquático de Morris

[02353] 6,6 dimetil-3- (3-hidroxipropil) tio-1-(tiazol-2-il)-6,7-di-hidro-2- benzotiofen-4 (5H)-ona, correspondendo ao composto 44 em Chamber e outros, J. Med. Chem. 46: 2227 a 2240 (2003), é um agonista seletivo de GABAA R contendo α5.

[02354] Os efeitos de 6,6 dimetil-3-(3-hidroxipropil)tio-1-(tiazol-2-il)-6,7-di- hidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona in vivo na retenção de memória espacial de ratos com comprometimento relacionado à idade (AI) foram avaliados em uma tarefa comportamental de labirinto aquático de Morris. Um labirinto aquático é uma piscina cercada por um novo conjunto de padrões relativos ao labirinto. O protocolo de treinamento para o labirinto aquático pode ser baseado em uma tarefa de labirinto aquático modificada que demonstrou ser dependente do hipocampo (de Hoz e outros, Eur. J. Neurosci., 22: 745-54, 2005; Steele e Morris, Hippocampus 9: 118-36, 1999).

[02355] Ratos com comprometimento cognitivo relacionado à idade foram implantados unilateralmente com uma cânula no ventrículo lateral. As coordenadas estereotáxicas eram 1,0 mm posterior ao bregma, 1,5 mm lateral à linha média, e 3,5 mm ventral à superfície do crânio. Após cerca de uma semana de recuperação, os ratos foram pré-treinados em um labirinto aquático por 2 dias (6 tentativas por dia) para localizar uma plataforma de escape submersa escondida sob a superfície da piscina, localização da plataforma de escape que variou de dia para dia. Nenhuma infusão intracerebroventricular (ICV) foi administrada durante o pré-treinamento.

[02356] Após o pré-treinamento, os ratos receberam infusão ICV ou de 100 µg de 6,6 dimetil-3-(3-hidroxipropil)tio-1-(tiazol-2-il) -6,7-diidro-2-benzotiofen 4(5H)- ona (n = 6) em 5 µl de DMSO ou veículo DMSO (n = 5) 40 min antes do treinamento e teste do labirinto aquático. O treinamento consistiu de 8 tentativas por dia durante 2 dias em que a plataforma de escape oculta permaneceu no mesmo local. Os ratos tiveram 60 segundos para localizar a plataforma com um intervalo entre as tentativas de 60 segundos. Os ratos foram submetidos a um teste de sonda (120 segundos) 24 horas após o término do treinamento onde a plataforma de escape foi removida. Durante o treinamento, havia 4 blocos, onde cada bloco tinha 4 tentativas de treinamento.

[02357] Os ratos tratados com veículo e 6,6 dimetil-3- (3-hidroxipropil) tio-1- (tiazol-2-il)-6,7-di-hidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona encontraram a plataforma de escape quase ao mesmo tempo no início do treinamento (bloco 1). Neste bloco de treinamento, os ratos tratados com veículo e 6,6 dimetil-3-(3-hidroxipropil) tio-1-(tiazol- 2-il)-6,7-diidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona ambos passaram cerca de 24 segundos para encontrar a plataforma de escape. No entanto, os ratos tratados com 6,6 dimetil-3-(3- hidroxipropil)tio-1-(tiazol-2-il)-6,7-diidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona foram capazes de encontrar a plataforma com mais proficiência (ou seja, mais rapidamente) no final do treinamento (bloco 4) do que aqueles tratados somente com veículo. No bloco 4, os ratos tratados com 6,6 dimetil-3-(3-hidroxipropil)tio-1-(tiazol-2-il)-6,7-di-hidro-2- benzotiofen-4(5H)-ona gastaram cerca de 9,6 segundos para encontrar a plataforma de escape, enquanto os ratos tratados com o veículo gastaram cerca de 19,69 segundos. Estes resultados sugerem que 6,6 dimetil-3-(3-hidroxipropil)tio-1-(tiazol-2- il)-6,7-di-hidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona melhorou o aprendizado da tarefa de labirinto aquático em ratos (ver Figura 8 (A)).

[02358] Durante um teste de 24 horas após o treinamento, a plataforma de escape foi removida. O padrão de busca / natação dos ratos foi usado para medir se os ratos se lembram de onde a plataforma de escape estava localizada durante o treinamento pré-tentativa, a fim de testar a memória de longo prazo dos ratos. Neste teste, o “anel alvo” é uma área designada 1,5 vezes o tamanho da plataforma de escape em torno da área onde a plataforma estava localizada durante o treinamento pré-tentativa. “Anel oposto” é uma área de controle do mesmo tamanho que o tamanho do anel alvo, que está localizada em frente ao anel alvo na piscina. Se os ratos tivessem boa memória de longo prazo, eles tenderiam a procurar na área ao redor da localização onde a plataforma estava durante o treinamento pré-tentativa (ou seja, o anel “alvo”; e não o anel “oposto”). “Tempo no anel” é a quantidade de tempo em segundos que o rato passou na área de anel alvo ou de anel oposto. “Número (#) de cruzamentos” no anel é o número de vezes que o rato nadou através da área do anel alvo ou na área do anel oposto.

[02359] Os ratos que receberam o veículo passaram a mesma quantidade de tempo no anel alvo e no anel oposto, indicando que esses ratos não pareciam se lembrar de onde a plataforma estava durante o treinamento pré-tentativa. Em contraste, os ratos tratados com 6,6 dimetil-3-(3-hidroxipropil)tio-1-(tiazol-2-il)-6,7- dihidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona passaram significativamente mais tempo no anel alvo, e cruzaram o “anel alvo” com mais frequência, em comparação com o tempo que eles passaram, ou o número de vezes que cruzaram o “anel oposto”. Estes resultados sugerem que 6,6 dimetil-3-(3-hidroxipropil)tio-1-(tiazol-2-il)-6,7-diidro-2-benzotiofen- 4(5H)-ona melhorou a memória de longo prazo de ratos na tarefa do labirinto aquático (ver, Figuras 8 (B) e 8 (C)).

[02360] Os compostos da presente invenção demonstraram efeito modulador alostérico positivo no receptor GABAA α5 (ver, por exemplo, Exemplo 106). Estes compostos aumentarão os efeitos de GABA no receptor GABAA α5. Portanto, os compostos da presente invenção devem produzir efeitos de aprimoramento cognitivo em animais com comprometimento relacionado à idade (como ratos) similares aos efeitos produzidos por outros agonistas seletivos do receptor GABAA α5, tal como metil

3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato, etil 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina-10-carboxilato, e 6,6 dimetil-3-(3- hidroxipropil)tio-1-(tiazol-2-il)-6,7-di-hidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona (ver, por exemplo, Exemplos 28 a 30).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de fórmula V: V, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que: U e os dois átomos de carbono designados por α e β juntos formam um anel aromático de 5 ou 6 membros tendo 0 a 2 átomos de nitrogênio; A é C, CR6 ou N; B e F são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6 e N, em que B e F não podem ambos ser N; D é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2; E é N, NR7, CR6 ou C(R6)2; W é N, NR7, CR6 ou C(R6)2; X é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2; Y e Z são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6 e N, em que Y e Z não podem ambos ser N; V é C ou CR6, ou quando Z é C ou CR6, V é C, CR6 ou N; em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W é , então R2 é -OR8,

-SR8, -(CH2)nOR8, -(CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8 e -(CH2)nN(R’’)R10; e em que

R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

m e n são números inteiros independentemente selecionados a partir de 0 a

4;

p é um número inteiro selecionado a partir de 2 a 4;

cada ocorrência da ligação “ ” é ou uma ligação simples ou uma ligação dupla;

cada ocorrência de R1, R2, R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de:

halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, -N(R)2, -SR, -SOR,

-SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)1-3-O(CR2)1-3-R, -(CR2)0-3-

C(O)NR(CR2)0-3R, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R,

-C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2,

-OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2,

-(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR,

-N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R,

-N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R

)2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(H)(OR),

C≡C-R8, CH2CF3, e CHF2;

cada ocorrência de R8 é -H, - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6)

alquila - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6- C10) arila, - (C6-C10) arila,

heteroarila de 5 a 10 membros, ou - (C1-C6) alquila - heteroarila de 5 a 10 membros;

em que cada R8 excluindo -H e -(C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3, ou O-(C1-C6)

alquila;

R3 está ausente ou é selecionado a partir de:

halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, -N(R)2, -SR, -SOR,

-SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R,

-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R,

-C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2,

-OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR,

-N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R,

-N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(H)(OR),

C≡C-R9, COOMe, COOEt, -(C1-C6)aquila-C≡C-R10, CH2-OR10, e CH2-O-CH2-R10;

em que cada um de R9 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-

C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C1-C6)

alquila - heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3-

C6) cicloalquila, -C(O) - (C6-C10) arila,

,

, , ,e ;

em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11; em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de

-halogênio, -CF3, -OCF3, -OMe, - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

em que R10 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila,

heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, -CH2 - (C3-C6) cicloalquila, -

CH2 - (C6-C10) arila, e -CH2 - heteroarila de 5 a 10 membros,

em que cada R10 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila,

heteroarila de 5 a 10 membros, - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

cada R7 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

cada R8 é independentemente - (C1-C6) alquila, - (C3-C10) cicloalquila, (C6-

C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8 é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

cada R10 é independentemente - (C3-C10) cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros,

(C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de

R10 é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

cada R é independentemente selecionado a partir de:

H,

(C1-C12) alifático,

(C3-C10) cicloalquila,

(C3-C10) cicloalquenila,

[(C3-C10) cicloalquila] - (C1-C12) alifático, [(C3-C10) cicloalquenila] - (C1-C12) alifático,

[(C3-C10) cicloalquila] -O-(C1-C12) alifático,

[(C3-C10) cicloalquenila] -O-(C1-C12) alifático,

(C6-C10) arila,

(C6-C10) arila - (C1-C12) alifático,

(C6-C10) arila - O-(C1-C12) alifático,

(C6-C10) arila - N(R’’)-(C1-C12) alifático,

Heterociclila de 3 a 10 membros,

(Heterociclila de 3 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

(Heterociclila de 3 a 10 membros) -O-(C1-C12) alifático,

(Heterociclila de 3 a 10 membros) -N(R’’)-(C1-C12) alifático,

Heteroarila de 5 a 10 membros,

(Heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

(Heteroarila de 5 a 10 membros) - O-(C1-C12) alifático; e

(Heteroarila de 5 a 10 membros) - N(R’’)-(C1-C12) alifático;

em que a dita heterociclila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, e a dita heteroarila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O e S;

em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um anel aromático ou não aromático de 3 a 10 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0 a 5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, (C3-C10) cicloalquila,

ou um heterociclila de 3 a 10 membros;

em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2;

em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de

H, - (C1-C6) alquila, - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1-C6) alquila, e (C6-C10) -arila - O-(C1-C6) alquila, em que cada ocorrência de R’’ é independentemente substituída por 0 a 3 substituintes selecionados a partir de: halogênio, -Ro, ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2N(Ro)2, C(O)N(Ro)2,

-C(O)ORo, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila,

heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, e (C6-C10) arila.

2. Composto de fórmula V-a: V-a, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que: U e os dois átomos de carbono designados por α e β juntos formam um anel aromático de 5 ou 6 membros tendo 0 a 2 átomos de nitrogênio; A é C, CR6 ou N; B e F são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6 e N, em que B e F não podem ambos ser N; D é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2; E é N, NR7, CR6 ou C(R6)2; W é N, NR7, CR6 ou C(R6)2; X é N, NR7, O, CR6 ou C(R6)2; Y e Z são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6 e N, em que Y e Z não podem ambos ser N; V é C ou CR6, ou quando Z é C ou CR6, V é C, CR6 ou N; em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W é , então R2 é -OR8,

-SR8, -(CH2)nOR8, -(CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8 e -(CH2)nN(R’’)R10; e em que

R2 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

m e n são números inteiros independentemente selecionados a partir de 0 a

4;

p é um número inteiro selecionado a partir de 2 a 4;

cada ocorrência de R1, R2, R4 e R5 é independentemente selecionada a partir de:

halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF2H -OCF3, -SiR3, -

N(R)2, -SR, -SOR,-SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)1-3-

O(CR2)1-3-R, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-

3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)

OR, -C(O)C(O)N(R)2,

-OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2,

-(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR,

-N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R,

-N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R

)2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(H)(OR),

C≡C-R8, CH2CF3, e CHF2;

em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3, ou O-(C1-C6)

alquila;

R3 está ausente ou é selecionado a partir de:

halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, -N(R)2, -SR, -SOR,

-SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R,

-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R,

-C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2,

-OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR,

-N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R,

-N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R

)2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(H)(OR),

C≡C-R9, COOMe, COOEt, -(C1-C6)alquila-C≡C-R10, CH2-OR10, e CH2-O-CH2-R10;

em que cada um de R9 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-

C6) cicloalquila, -C(O) - (C6-C10) arila, - (C3-C6) cicloalquila - (C6-C10) arila,

,

, , , ,

,e em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11;

em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de

-halogênio, -CF3, -OH, -OCF3, OCHF2, -O-(C1-C6) alquila, -O-CH2- (C3-C6)

cicloalquila, -CN, -SCH3 - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

em que R10 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila,

heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, -CH2- (C3-C6) cicloalquila, - CH2

- (C6-C10) arila, e -CH2 – heteroarila de 5 a 10-membros,

em que cada R10 é independentemente substituído por 0 a 5 R’; em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila,

heteroarila de 5 a 10 membros, - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila,

heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

cada R7 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila;

cada R8 é independentemente - (C1-C6) alquila, - (C3-C10) -cicloalquila, (C6-

cada R10 é independentemente - (C3-C10) cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, (C6-C10) arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R10 é independentemente substituída por 0 a 5 R’;

cada R é independentemente selecionado a partir de:

H,

(C1-C12) alifático,

(C3-C10) cicloalquila,

(C3-C10) cicloalquenila,

[(C3-C10) cicloalquila] - (C1-C12) alifático,

[(C3-C10) cicloalquenila] - (C1-C12) alifático,

[(C3-C10) cicloalquila] - O-(C1-C12) alifático,

[(C3-C10) cicloalquenila] - O-(C1-C12) alifático,

(C6-C10) arila,

(C6-C10) arila - (C1-C12) alifático,

(C6-C10) arila - O-(C1-C12) alifático,

(C6-C10) arila -N(R’’)-(C1-C12) alifático,

Heterociclila de 3 a 10 membros,

(Heterociclila de 3 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

(Heterociclila de 3 a 10 membros) -O-(C1-C12) alifático,

(Heterociclila de 3 a 10 membros) -N(R’’)-(C1-C12) alifático,

Heteroarila de 5 a 10 membros,

(Heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C12) alifático,

(Heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1-C12) alifático; e

(Heteroarila de 5 a 10 membros) -N(R’’)-(C1-C12) alifático;

em que a dita heterociclila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, e a dita heteroarila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O e S; em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0 a 5 R’; ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um anel aromático ou não aromático de 3 a 10 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0 a 5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, (C3-C10) cicloalquila, ou um heterociclila de 3 a 10 membros; em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2; em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, - (C1-C6) alquila, - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a de 10 membros, (C6-C10) arila, (heteroarila de 5 a 10 membros) - (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, (heteroarila de 5 a 10 membros) -O-(C1-C6) alquila, e (C6-C10) arila - O-(C1-C6) alquila, em que cada ocorrência de R’’ é independentemente substituída por 0 a 3 substituintes selecionados a partir de: halogênio, -Ro, ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2N(Ro)2, C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: - (C1-C6) alifático, (C3-C6) cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 10 com membros, e (C6-C10) arila.

3. Composto de fórmula X:

X,

ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que:

cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -halogênio, - (C6-C10)

arila, -OMe, -CN, -C≡C-R8, -CHF2, -CF3, e -OCF3, -OCHF2, - (C1-C6) alquila, - (C1-

C6) alquila - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C1-C6) alquila -

heteroarila de 5 a 10 membros, e (C3-C6) cicloalquila;

em que R8 é -H, - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila -

(C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila, heteroarila de

5 a 10 membros, ou - (C1-C6) alquila - heteroarila de 5 a 10 membros; em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3 ou O- (C1-C6)

alquila;

R2 é -H, -CH2R8, -CH3, -CH2-OR8, em que cada ocorrência de R8 é independentemente -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, -

(C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, ou - (C1-C6) alquila - (C3- C6) cicloalquila;

em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3, ou -O-(C1-C6)

alquila;

R3 é selecionado a partir de: -C≡CR9, - (C1-C6) alquila-C≡C-R10, -CH2-O-R10,

-CH2-O-CH2-R10, , ,

N

N , , , ,e NH ; em que cada heterociclo ou heteroarila de 5 membros é substituído por 0 a 4 R7; em que R9 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, benzilciclopropila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila - heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, -C(O) - (C6-C10) arila, heterociclo de 5 a 10 membros, , , , , , , , , , , ; em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11; em que R10 é selecionado a partir de -H, -halogênio, - (C1-C6) alquila, - (C6- C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, -CH2 - (C3-C6) cicloalquila, -CH2 - (C6-C10) arila, e -CH2 – heteroarila de 5 a 10 membros; em que cada R10 é independentemente substituído por 0 a 5 R’; em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de -halogênio, -CF3, -OCF3, -OMe, - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros,

em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’; em que R3 é substituído por 0 a 5 R’; em que R’ é selecionado a partir de -Cl, -F, - (C1-C6) alquila, -OMe e - (C6- C10) arila; cada ocorrência de R4 e R5 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila; cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila.

4. Composto de fórmula X-a: X-a, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que: cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -halogênio, - (C6-C10) arila, -OMe, -CN, -C≡C-R8, -CHF2, -CF3, e -OCF3, -OCHF2, - (C1-C6) alquila, - (C1- C6) alquila - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C1-C6) alquila - heteroarila de 5 a 10 membros, e (C3-C6) cicloalquila; em que R8 é -H, - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou - (C1-C6) alquila - heteroarila de 5 a 10 membros; em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3 ou O- (C1-C6) alquila; R2 é -H, -CH2R8, -CH3, -CH2-OR8, em que cada ocorrência de R8 é independentemente -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, ou - (C1-C6) alquila - (C3- C6) cicloalquila; em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3, ou -O-(C1-C6) alquila; R3 é selecionado a partir de: -C≡CR9, - (C1-C6) alquila-C≡C-R10, -CH2-O-R10, -CH2-O-CH2-R10, , ,

O N S O N

N O N N , N , N N , N N ,e NH ; em que cada heterociclo ou heteroarila de 5 membros é substituído por 0 a 4 R7; em que R9 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, benzilciclopropila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila – heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, -C(O) - (C6-C10) arila, heterociclo de 5 a 10 membros, , , , , ,

N , , , , N ,

, , , , , ; , , , ,e ; em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11; em que R10 é selecionado a partir de -H, -halogênio, - (C1-C6) alquila, - (C6- C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, -CH2 - (C3-C6) cicloalquila, -CH2 - (C6-C10) arila, e -CH2 – heteroarila de 5 a 10 membros; em que cada R10 é independentemente substituído por 0 a 5 R’; em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de -halogênio, -CF3, -OH, -OCF3, -OCHF2, -O(C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros, em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’; em que R3 é substituído por 0 a 5 R’; em que R’ é selecionado a partir de -Cl, -F, - (C1-C6) alquila, -OMe e - (C6- C10) arila; cada ocorrência de R4 e R5 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila; cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila.

5. Composto de fórmula XI:

R6 N R3

N R4 (R1)m R5

N R2

N

N XI, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que: cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -halogênio, -OMe, - C≡C-R8, -CN, -CHF2, -CF3, e -OCF3, (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila - (C6 -C10) arila; em que R8 é -H, - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou - (C1-C6) alquila - heteroarila de 5 a 10 membros; em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3, ou O-(C1-C6) alquila; R2 é CH2OR8, CH3, -OR8, CH2-fenila, em que cada ocorrência de R8 é independentemente -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, ou - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila; em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3, ou -O-(C1-C6) alquila; R3 é selecionado a partir de: -C≡CR9, - (C1-C6) alquila-C≡C-R10, ,

N O O

N R7 , N R7

,

, , ,e ;

em que R9 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C1- C6) alquila -

heteroarila de 5-10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3-C6)

cicloalquila, e -C(O) - (C6-C10) arila, heterociclo de 5 a 10 membros,

, , , , ,

, , , ,e ;

em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11;

em que R10 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila,

CH2 - (C6-C10) arila, e -CH2 - heteroarila de 5 a 10-membros,

em que cada R10 é independentemente substituído por 0 a 5 R’;

em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de

em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila,

heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’; em que R3 é substituído por 0 a 5 R’; cada ocorrência de R4 e R5 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila; cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila.

em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, NCS, CN, CF3, OCF3 e –N(R’’)2 e -OMe.

6. Composto de fórmula XI-a: R6 N R3

N R4 (R1)m R5

N R2

N

N XI-a, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que: cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -halogênio, -OMe, - C≡C-R8, -CN, -CHF2, -CF3, e -OCF3, (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila - (C6 -C10) arila; em que R8 é -H, - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou - (C1-C6) alquila - heteroarila de 5 a 10 membros; em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3, ou O-(C1-C6) alquila; R2 é CH2OR8, CH3, -OR8, CH2-fenila, em que cada ocorrência de R8 é independentemente -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) -arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, ou - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila; em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio, - (C1-C6) alquila, -CF3, -OCF3, ou -O-(C1-C6) alquila;

O N R3 é selecionado a partir de: -C≡CR9, - (C1-C6) alquila-C≡C-R10, N R7 ,

N O O N R7 , N R7 , , , , ,e ; em que R9 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C1-C6) alquila - (C6-C10) arila, - (C1- C6) alquila - heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, - (C1-C6) alquila - (C3-C6) cicloalquila, e -C (O) - (C6-C10) arila, heterociclo de 5 a 10 membros, , , , , , , , , ,

S N N

S N N N N

NH N, N , , NH , , N , N ,

,e ; em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11; em que R10 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C3-C6) cicloalquila, -CH2 - (C3-C6) cicloalquila, - CH2 - (C6-C10) arila, e -CH2 - heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada R10 é independentemente substituído por 0 a 5 R’; em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de -halogênio, -CF3, -OCF3, -OCF2H, -O-(C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros, em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, - (C6-C10) arila, - (C6-C10) arila - (C1-C6) alquila, heteroarila de 5 a 10 membros - (C1-C6) alquila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’; em que R3 é substituído por 0 a 5 R’; cada ocorrência de R4 e R5 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila; cada R6 é independentemente –H ou - (C1-C6) alquila.

7. Composto de fórmula X:

X, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que: cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -Cl, -Br, - (C6-C10) arila, -OMe, -CF3 e -OCHF2; R2 é -H, -CH2R8, -CH3, em que cada ocorrência de R8 é independentemente - H, - (C1-C6) alquila e - (C6-C10) arila; em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio; R3 é selecionado a partir de: -C≡CR9, -CH2-O-CH2-R10, -CH2-O-R10, , ,

S O N N

N N , , N , N ,e NH em que cada heterociclo ou heteroarila de 5 membros é substituído por 0 a 4 R7; em que R9 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila, heteroarila de 5 a 10 membros e benzilciclopropila; em que R10 é halogênio; em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11; em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de -CF3 e -OMe; em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila e - (C6- C10) arila - (C1-C6) alquila, em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’; em que R3 é substituído por 0 a 5 R’; em que R’ é selecionado a partir de -Cl, -F, - (C1-C6) alquila, -OMe e - (C6- C10) arila;

cada ocorrência de R4 e R5 é -H; cada R6 é -H.

8. Composto de fórmula X-a: X-a, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que: cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -Cl, -Br, - (C6-C10) arila, -OMe, -CF3 e -OCHF2; R2 é -H, -CH2R8, -CH3, em que cada ocorrência de R8 é independentemente - H, - (C1-C6) alquila e - (C6-C10) -arila; em que cada R8 excluindo -H e - (C1-C6) alquila é independentemente substituído por 0 a 5 de -halogênio; R3 é selecionado a partir de: -C≡CR9, -CH2-O-CH2-R10, -CH2-O-R10, , ,

S O N N

N N N , , N , N ,e em que cada heterociclo ou heteroarila de 5 membros é substituído por 0 a 4 R7; em que R9 é selecionado a partir de -H, - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila,

heteroarila de 5 a 10 membros, benzilciclopropila, , , , , , , ,e ; em que R10 é halogênio; em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11; em que cada ocorrência de R11 é independentemente selecionada a partir de -CF3, -OCHF2 e -O (C1-C6) alquila; em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C6-C10) arila e - (C6- C10) arila - (C1-C6) alquila, em que cada R7 é independentemente substituído por 0 a 5 R’; em que R3 é substituído por 0 a 5 R’; em que R’ é selecionado a partir de -Cl, -F, - (C1-C6) alquila, -OMe e - (C6- C10) arila; cada ocorrência de R4 e R5 é -H; cada R6 é -H.

9. Composto de fórmula XI: R6 N R3

N R4 (R1)m R5

N R2

N

N XI, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que: cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -Cl e -OMe;

R2 é -CH2OR8 ou -OR8, em que cada ocorrência de R8 é independentemente -H, e - (C6-C10) -arila; R3 é selecionado a partir de: -C≡CR9, , ,e ; em que R9 é selecionado a partir de - (C6-C10) arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11; em que cada ocorrência de R11 é -OMe; em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila e - (C6-C10) arila; cada ocorrência de R4 e R5 é –H; cada R6 é –H.

10. Composto de fórmula XI-a: R6 N R3

N R4 (R1)m R5

N R2

N

N XI-a, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que: cada R1 é independentemente selecionado a partir de: -Cl e -OMe; R2 é -CH2OR8 ou -OR8, em que cada ocorrência de R8 é independentemente -H, -CH3, CHF2 e - (C6-C10) -arila;

R3 é selecionado a partir de: -C≡CR9, , ,e ; em que R9 é selecionado a partir de - (C6-C10) arila, , , , , , , , , ou ; em que cada R9 é independentemente substituído por 0 a 5 R11; em que cada ocorrência de R11 é -OMe ou - (C1-C6) alquila; em que R7 é selecionado a partir de - (C1-C6) alquila, - (C3-C6) cicloalquila, - (C6-C10) arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; cada ocorrência de R4 e R5 é –H; cada R6 é –H.

11. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir de:

N O N

N N

F 487 N

F

F N

N

F

N O (S) 511 N N MeO N

N

N O (R) 512 N N MeO N

N

N O (S) 513 N N Cl N

N

N O (R) 514 N N Cl N

N

N O

N N 515 Cl N Cl

N

N O

N N 516 MeO N Cl

N

N O

N N 517 Cl MeO N

N

N O

N N 518 Cl Cl N

N

N O

N N 519 F MeO N

N

N O

N N 520 OMe MeO N

N

N O

N N 521 OMe Cl N

N

N O

N N 522 F Cl N

N

N N N

N

N 523 Cl N

N

N N N

N

N 524 MeO N

N

N N N

N

N 525 F Cl N

N

N OMe

N 526 Cl N O

N

O

N 527 Cl N

N

N O

N OMe

N N 528 Cl N O

N

N CF3

N N 529 MeO N

N

N N

O

N 530 MeO N

N

O

N N 531 MeO N

N

N N OMe

N 532 Cl N

N

N N OMe

N 533 Cl N

N

N 534 Cl N

N

N 535 MeO N

N

N N O N N t-Bu 536 Cl N

N

N N O N N Ph 537 Cl N

N

N N O N N i-Pr 538 Cl N

N

N N O

N N 539 Cl N

N

N N O

N N 540 Cl N OMe

N

N O

N N 541 Cl N

N O

N

N O 544 Cl N

N

N 549 ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos.

12. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir de:

N O N

N N

F 487 N

F

F N

N

F

N O (S) 511 N N MeO N

N

N O (R) 512 N N MeO N

N

N O (S) 513 N N Cl N

N

N O (R) 514 N N Cl N

N

N O

N N 515 Cl N Cl

N

N O

N N 516 MeO N Cl

N

N O

N N 517 Cl MeO N

N

N O

N N 518 Cl Cl N

N

N O

N N 519 F MeO N

N

N O

N N 520 OMe MeO N

N

N O

N N 521 OMe Cl N

N

N O

N N 522 F Cl N

N

N N N

N

N 523 Cl N

N

N N N

N

N 524 MeO N

N

N N N

N

N 525 F Cl N

N

N OMe

N 526 Cl N O

N

O

N 527 Cl N

N

N O

N OMe

N N 528 Cl N O

N

N CF3

N N 529 MeO N

N

N N

O

N 530 MeO N

N

O

N N 531 MeO N

N

N N OMe

N 532 Cl N

N

N N OMe

N 533 Cl N

N

N 534 Cl N

N

N 535 MeO N

N

N N O N N t-Bu 536 Cl N

N

N N O N N Ph 537 Cl N

N

N N O N N i-Pr 538 Cl N

N

N N O

N N 539 Cl N

N

N N O

N N 540 Cl N OMe

N

N O

N N 541 Cl N

N O

N

N O 544 Cl N

N

N 549

N

N 570 OMe Cl N O

N N 571 572 573

N

N N 673 MeO

N OMe

N

H

N N

N N 681 Cl N OMe

N

N 682 683 684 685

,e

, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos.

13. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou combinação dos mesmos, em uma quantidade terapeuticamente eficaz; e um carreador, adjuvante ou veículo aceitável.

14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico.

15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo agente terapêutico é selecionado a partir de um antipsicótico, memantina e um inibidor de acetilcolina esterase (AChE-I).

16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um antipsicótico selecionado a partir de aripiprazol, olanzapina e ziprasidona, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos e polimorfos.

17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo agente terapêutico é memantina, um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou polimorfo do mesmo.

18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um AChE-I selecionado a partir de Donepezil, Galantamina e Rivastigmina, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos e polimorfos.

19. Método para tratar comprometimento cognitivo associado a um distúrbio do sistema nervoso central (SNC) em um indivíduo em necessidade de tratamento, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a etapa de administrar um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 18.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é um comprometimento cognitivo relacionado à idade.

21. Método, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que o comprometimento cognitivo relacionado à idade é comprometimento cognitivo leve (CCL).

22. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que o comprometimento cognitivo leve é comprometimento cognitivo leve amnéstico (CCLA).

23. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é demência.

24. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que a demência é doença de Alzheimer.

25. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é esquizofrenia, esclerose lateral amiotrófica (ELA), transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), retardo mental, doença de Parkinson (DP), autismo, comportamento compulsivo, dependência de substâncias, distúrbio bipolar, ou um distúrbio associado à terapia de câncer.

26. Método para tratar câncer cerebral em um indivíduo em necessidade de tratamento, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a etapa de administrar um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 13 a

18.

27. Método para tratar comprometimento cognitivo associada a um câncer cerebral em um indivíduo em necessidade de tratamento, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a etapa de administrar um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 18.

28. Método, de acordo com a reivindicação 26 ou 27, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito câncer cerebral é meduloblastoma.

29. Método, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito câncer cerebral é meduloblastoma.

30. Método para tratar psicose da doença de Parkinson em um paciente em necessidade de tratamento, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a etapa de administrar um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 18.

Figura 1

Petição 870210015870, de 17/02/2021, pág. 671/680 1/10

Número Médio de Erros [metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato] (mg / kg)

Figura 2

Petição 870210015870, de 17/02/2021, pág. 672/680 Cerebelo Hipocampo 2/10

Ro 154513 (ng / g) em Tecido Cerebral Veículo

[metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato] (mg / kg, iv)

Figura 3

Petição 870210015870, de 17/02/2021, pág. 673/680 Razão 3/10

Razão

% de Ocupação de Receptor [metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato] (mg / kg, iv)

Figura 4

Petição 870210015870, de 17/02/2021, pág. 674/680 Hipocampo jovem

Hipocampo idoso Hipocampo jovem (RO)

Hipocampo jovem (RO) 4/10

Hipocampo idoso

Hipocampo jovem

Figura 5

Petição 870210015870, de 17/02/2021, pág. 675/680 5/10

Número Médio de Erros etil 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina-10-carboxilato (mg / kg)

Figura 6

Petição 870210015870, de 17/02/2021, pág. 676/680 Cerebelo Hipocampo 6/10

Ro 154513 (ng / g) em Tecido Cerebral Veículo etil 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3- d] [1,4] diazepina-10-carboxilato (mg / kg, iv)

Figura 7

Petição 870210015870, de 17/02/2021, pág. 677/680 7/10

% de Ocupação de Receptor etil 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina-10-carboxilato (mg / kg, iv)

Figura 8(A)

Petição 870210015870, de 17/02/2021, pág. 678/680 Veículo

6,6 dimetil-3-(3-hidroxipropil)tio-1-(tiazol-2-il)-6,7-di-hidro-2- benzotiofen-4(5H)-ona 8/10

Latência de Escape (segundos) Bloqueio

Figura 8(B)

Alvo Oposto

Petição 870210015870, de 17/02/2021, pág. 679/680 9/10

Tempo no Anel (segundos) 6,6 dimetil-3-(3-hidroxipropil)tio-1- Veículo (tiazol-2-il)-6,7-di-hidro-2-benzotiofen- 4(5H)-ona

Figura 8(C)

Petição 870210015870, de 17/02/2021, pág. 680/680 Alvo Oposto 10/10

# de Cruzamentos no Anel 6,6 dimetil-3-(3-hidroxipropil)tio-1- Veículo (tiazol-2-il)-6,7-di-hidro-2-benzotiofen- 4(5H)-ona