BR112020024923A2

BR112020024923A2 - Sistema terapêutico transdérmico contendo rivastigmina

Info

Publication number: BR112020024923A2
Application number: BR112020024923-8A
Authority: BR
Inventors: Nico Reum; Patrick Mohr; Wolfgang Laux; Beatrix Platt
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
Priority date: 2018-06-19
Filing date: 2019-06-18
Publication date: 2021-03-09
Also published as: WO2019243366A1; JP7402829B2; US20210251916A1; CN112533594A; EP3810101A1; JP2021527695A; CA3101418A1

Abstract

A presente invenção se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de rivastigmina compreendendo uma estrutura de camada contendo rivastigmina, sendo que a referida estrutura de camada contendo rivastigmina compreende: A) uma camada de suporte; B) uma camada contendo rivastigmina compreendendo pelo menos um polímero acrílico; e C) uma camada de contato com a pele compreendendo pelo menos um copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno e pelo menos um agente de aderência.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO CONTENDO RIVASTIGMINA".

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico (Transdermal Therapeutic System, TTS) para a administração transdérmica de rivastigmina para a circulação sistêmica e processos de fabricação, método de tratamento e usos dos mesmos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] O agente ativo rivastigmina (também conhecido como (S)-3- [1-(dimetilamino)etil]fenil etilmetilcarbamato, número CAS 123441-03-2) é um agente parassimpaticomimético ou colinérgico pertencente à família do carbamato de fenila. Possui a seguinte fórmula química.

[003] A rivastigmina inibe a butirilcolinesterase e a acetilcolinesterase. Em geral, a rivastigmina é usada para o tratamento de demência leve a moderada do tipo Alzheimer e demência devido à doença de Parkinson.

[004] Atualmente, a rivastigmina está disponível comercialmente, por exemplo, na forma de cápsulas e na forma de sistemas terapêuticos transdérmicos.

[005] Um sistema terapêutico transdérmico, que está disponível comercialmente com o nome Exelon®, tem uma área de liberação de 2,5, 5, 7,5 10, 15, ou 20 cm2. De acordo com a EP 2 292 219 B2, o TTS compreende três camadas na seguinte ordem: (1) uma camada de suporte, (2) uma camada contendo rivastigmina que compreende polímeros de acrilato e (3) uma camada adesiva livre de rivastigmina que compreende um adesivo de silicone.

[006] Exelon® compreende, dependendo do tamanho do emplastro, 4,5, 9, 13,5, 18, 27 ou 36 mg de rivastigmina. O TTS é projetado para liberar aproximadamente 2,3, 4,6, 6,7, 9,5, 13,3 ou 17,4 mg de rivastigmina ao longo de um período de 24 horas.

[007] Um problema relacionado ao Exelon® é que os emplastros atualmente disponíveis tendem a causar irritação na pele, em particular em certos grupos de pacientes, por exemplo, pacientes japoneses.

[008] Portanto, é desejável fornecer um TTS que cause menos irritação na pele em comparação ao Exelon®.

[009] Existe, portanto, uma necessidade na técnica de um sistema terapêutico transdérmico aperfeiçoado para a administração transdérmica de rivastigmina.

OBJETOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0010] É um objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de rivastigmina, que é aperfeiçoado em comparação ao atual TTS Exelon® de rivastigmina disponível comercialmente.

[0011] É um outro objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de rivastigmina sem causar problemas significativos de irritação da pele.

[0012] É um outro objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de rivastigmina, que é adequado para uso em um método de prevenção, tratamento ou retardamento da progressão da doença de Alzheimer, demência associada à doença de Parkinson e/ou sintomas de lesão cerebral traumática, ou para uso em um método de tratamento de demência leve a moderada causada por Alzheimer ou doença de Parkinson.

[0013] Foi agora surpreendentemente descoberto que pelo menos um destes objetos e outros são realizados pela presente invenção, que de acordo com um aspecto se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de rivastigmina, que compreende uma estrutura de camada contendo rivastigmina, sendo que a referida estrutura de camada contendo rivastigmina compreende: A) uma camada de suporte; B) uma camada contendo rivastigmina compreendendo pelo menos um polímero acrílico; e C) uma camada de contato com a pele compreendendo pelo menos um copolímero em bloco de estireno-isopreno-estireno e pelo menos um agente de aderência.

[0014] Em particular, verificou-se que devido ao fato de que o TTS compreende uma camada de acrílico contendo ativo, bem como uma camada de contato com a pele adicional, em que preferencialmente pelo menos um copolímero em bloco de estireno-isopreno-estireno, e pelo menos um agente de aderência estão presentes na camada de contato com a pele em uma quantidade total de pelo menos 90% em peso, mais preferencialmente em uma quantidade total de pelo menos 99% em peso com base no peso total da camada de contato com a pele, resulta em propriedades de permeação comparáveis ao Exelon® comercializado no mercado, ao mesmo tempo em que oferece propriedades adesivas muito boas. Em particular, a camada de contato com a pele surpreendentemente não tem um impacto negativo nas propriedades de liberação do TTS.

[0015] A invenção também se refere a um processo para a fabricação de um sistema terapêutico transdérmico que compreende as etapas de: 1) fornecer uma composição de revestimento contendo rivastigmina que combina pelo menos os componentes i) rivastigmina; e ii) pelo menos um polímero acrílico; 2) revestir a composição de revestimento contendo rivastigmina em uma película em uma quantidade para produzir o peso de área desejado,

3) secar a composição de revestimento contendo rivastigmina revestida para produzir a camada contendo rivastigmina, 4) fornecer uma composição de revestimento adicional para uma camada adicional de contato com a pele, combinando pelo menos os componentes a) pelo menos um copolímero de bloco de estireno- isopreno-estireno; e b) pelo menos um agente de aderência; 5) revestir e secar a composição de revestimento adicional, de acordo com as etapas 2 e 3, em que a película é um papel antiaderente, 6) laminar a lateral adesiva da camada de contato com a pele sobre a lateral adesiva da camada contendo rivastigmina para fornecer uma estrutura de camada contendo rivastigmina com a área de liberação desejada, 7) puncionar os sistemas individuais a partir da estrutura da camada contendo rivastigmina, 8) opcionalmente aderir aos sistemas individuais uma estrutura de camada autoadesiva sem rivastigmina, que compreende também uma camada de suporte e uma camada adesiva sensível à pressão sem rivastigmina, e que é maior do que os sistemas individuais de estrutura de camada autoadesiva contendo rivastigmina.

DEFINIÇÕES

[0016] Dentro do significado desta invenção, o termo "sistema terapêutico transdérmico" (TTS) se refere a um sistema pelo qual o agente ativo (por exemplo, rivastigmina) é administrado à circulação sistêmica via liberação transdérmica e se refere a toda a unidade de dosagem individual que é aplicada, após a remoção de um papel antiaderente opcionalmente presente, para a pele de um paciente, e que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente ativo em uma estrutura de camada contendo agente ativo e, opcionalmente, uma sobrecamada adesiva adicional na parte superior da estrutura de camada contendo agente ativo. A estrutura da camada contendo agente ativo pode estar localizada em um papel antiaderente (uma camada protetora destacável), assim, o TTS pode compreender adicionalmente um papel antiaderente. Dentro do significado desta invenção, o termo "TTS", particularmente, refere-se a sistemas que fornecem distribuição transdérmica, excluindo a distribuição ativa, por exemplo, via iontoforese ou microporação. Os sistemas terapêuticos transdérmicos também podem ser referidos como sistemas de distribuição de drogas transdérmicas (TDDS) ou sistemas de distribuição transdérmica (TDS).

[0017] Dentro do significado desta invenção, o termo "estrutura de camada contendo rivastigmina" refere-se à estrutura de camada contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de rivastigmina e compreende uma camada de suporte, uma camada contendo rivastigmina e uma camada de contato com a pele.

[0018] Dentro do significado desta invenção, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de agente ativo no TTS suficiente para fornecer, se administrado pelo TTS a um paciente, prevenir, tratar ou retardar a progressão da doença de Alzheimer, demência associada à doença de Parkinson e/ou sintomas de lesão cerebral traumática. Um TTS geralmente contém mais ativos no sistema do que de fato é produzido à pele e à circulação sistêmica. Essa quantidade excessiva de agente ativo é geralmente necessária para produzir força motriz suficiente para a distribuição do TTS à circulação sistêmica.

[0019] Dentro do significado desta invenção, os termos "ativo", "agente ativo" e semelhantes, bem como o termo "rivastigmina" referem- se a rivastigmina em qualquer forma química e morfológica farmaceuticamente aceitável e estado físico. Estas formas incluem, sem limitação, rivastigmina em sua forma de base livre/ácido livre, rivastigmina protonada ou parcialmente protonada, sais de rivastigmina, cocristais e, em particular, sais de adição de ácido/base formados pela adição de um ácido/base inorgânico ou orgânico, como cloridrato de rivastigmina ou tartarato de rivastigmina, solvatos, hidratos, clatratos, complexos e assim por diante, bem como rivastigmina na forma de partículas que podem ser micronizadas, cristalinas e/ou amorfas, e quaisquer misturas das formas mencionadas anteriormente. A rivastigmina, quando contida em um meio, como um solvente, pode ser dissolvida ou dispersa ou dissolvida em parte e dispersa em parte.

[0020] Quando a rivastigmina é mencionada para ser usada em uma forma particular na fabricação do TTS, isso não exclui interações entre esta forma de rivastigmina e outros ingredientes da estrutura da camada contendo rivastigmina, por exemplo, formação de sal ou complexação, no TTS final. Isso significa que, mesmo se a rivastigmina estiver incluída em sua forma de base/ácido livre, ela pode estar presente no TTS final na forma desprotonada ou parcialmente desprotonada ou/protonada ou parcialmente protonada ou na forma de um sal de adição de ácido, ou, se estiver incluída na forma de um sal, partes dela podem estar presentes como base livre no TTS final. Salvo indicação contrária, em particular a quantidade de rivastigmina na estrutura da camada refere-se à quantidade de rivastigmina incluída no TTS durante a fabricação do TTS e é calculada com base na rivastigmina na forma de base livre. Por exemplo, quando a) 0,1 mmol (igual a 25,03 mg) de base de rivastigmina ou b) 0,1 mmol (igual a 40,04 mg) tartarato de rivastigmina é incluído no TTS durante a fabricação, a quantidade de rivastigmina na estrutura da camada é, dentro do significado de a invenção, em ambos os casos 0,1 mmol ou 25,03 mg.

[0021] O material de partida rivastigmina incluído no TTS durante a fabricação do TTS pode estar na forma de partículas. A rivastigmina pode, por exemplo, estar presente na estrutura da camada contendo rivastigmina na forma de partículas e/ou dissolvida.

[0022] Dentro do significado desta invenção, o termo "partículas" refere-se a um material sólido particulado compreendendo partículas individuais, cujas dimensões são insignificantes em comparação com o material. Particularmente, as partículas são sólidas, incluindo plásticos/sólidos deformáveis, incluindo materiais amorfos e cristalinos.

[0023] Dentro do significado desta invenção, o termo "dispersão" refere-se a uma etapa ou uma combinação de etapas em que um material de iniciação (por exemplo, rivastigmina) não está totalmente dissolvido. A dispersão no sentido da invenção compreende a dissolução de uma parte do material de iniciação (por exemplo, partículas de rivastigmina), dependendo da solubilidade do material de iniciação (por exemplo, a solubilidade da rivastigmina na composição de revestimento).

[0024] Existem dois tipos principais do TTS para liberação de agente ativo, ou seja, o TTS do tipo matriz e o TTS do tipo reservatório. A liberação do agente ativo em um TTS do tipo matriz é controlada principalmente pela matriz, incluindo o próprio agente ativo. Em contraste com isso, um TTS do tipo reservatório normalmente precisa de uma membrana de controle de taxa que controla a liberação do agente ativo. Em princípio, também um TTS do tipo matriz pode conter uma membrana de controle de taxa. No entanto, os TTS do tipo matriz são vantajosos porque, em comparação com o TTS do tipo reservatório, normalmente não são necessárias membranas determinantes de taxa e não pode ocorrer descarga de dose devido à ruptura da membrana. Em resumo, os sistemas terapêuticos transdérmicos do tipo matriz (TTS) são menos complexos na fabricação e fáceis e convenientes de usar pelos pacientes.

[0025] Dentro do significado desta invenção, "TTS do tipo matriz"

refere-se a um sistema ou estrutura em que o ativo é homogeneamente dissolvido e/ou disperso dentro de um carreador polimérico, ou seja, a matriz, que se forma com o agente ativo e, opcionalmente, os ingredientes restantes de uma camada de matriz. Em tal sistema, a camada de matriz controla a liberação do agente ativo do TTS. Preferencialmente, a camada de matriz tem coesão suficiente para ser autossustentada, de modo que nenhuma vedação entre outras camadas seja necessária. Consequentemente, a camada contendo agente ativo pode, em uma modalidade da invenção, ser uma camada de matriz contendo agente ativo, em que o agente ativo é homogeneamente distribuído dentro de uma matriz de polímero. Em certas modalidades, a camada de matriz contendo agente ativo pode compreender duas camadas de matriz contendo agente ativo, que podem ser laminadas juntas. O TTS do tipo matriz pode, particularmente, estar na forma de um TTS do tipo "droga-em-adesivo" referindo-se a um sistema em que o ativo é dissolvido e/ou disperso homogeneamente dentro de uma matriz adesiva sensível à pressão. A este respeito, a camada de matriz contendo agente ativo também pode ser referida como camada adesiva sensível à pressão contendo agente ativo ou camada de matriz adesiva sensível à pressão contendo agente ativo. Um TTS compreendendo o agente ativo dissolvido e/ou disperso dentro de um gel polimérico, por exemplo, um hidrogel, é também considerado do tipo matriz de acordo com a presente invenção.

[0026] O TTS com um reservatório contendo agente ativo líquido são referidos pelo termo "TTS do tipo reservatório". Em tal sistema, a liberação do agente ativo é preferencialmente controlada por uma membrana de controle de taxa. Particularmente, o reservatório é vedado entre a camada de suporte e a membrana de controle de taxa. Consequentemente, a camada contendo agente ativo pode, em uma modalidade, ser uma camada de reservatório contendo agente ativo,

que preferencialmente compreende um reservatório de líquido compreendendo o agente ativo. Além disso, o TTS do tipo reservatório tipicamente compreende adicionalmente uma camada de contato com a pele, em que a camada de reservatório e a camada de contato com a pele podem ser separadas pela membrana de controle de taxa. Na camada de reservatório, o agente ativo é preferencialmente dissolvido em um solvente como etanol ou água ou em óleo de silicone. A camada de contato com a pele normalmente tem propriedades adesivas.

[0027] Os TTS do tipo reservatório não devem ser compreendidos como sendo do tipo matriz dentro do significado da invenção. No entanto, o microrreservatório do TTS (sistemas bifásicos com depósitos (por exemplo, esferas, gotículas) de uma fase contendo ativo interno dispersa em uma fase de polímero externa), considerado na técnica como uma forma de mistura de um TTS do tipo matriz e um TTS do tipo reservatório que diferem de um TTS do tipo matriz de fase única homogêneo e um TTS do tipo reservatório, no conceito de transporte de droga e liberação de droga, são considerados do tipo matriz no sentido da invenção. Os tamanhos das gotículas de microrreservatório podem ser determinados por uma medição microscópica ótica (por exemplo, por Leica MZ16 incluindo uma câmera, por exemplo Leica DSC320) tirando fotos da camada de microrreservatórios em posições diferentes em um fator de aprimoramento entre 10 e 400 vezes, dependendo do limite de detecção exigido. Usando software de análise de geração de imagens, os tamanhos dos microrreservatórios podem ser determinados.

[0028] Dentro do significado desta invenção, o termo "camada contendo rivastigmina" refere-se a uma camada contendo o agente ativo rivastigmina e fornecendo a área de liberação. O termo cobre camadas de matriz contendo rivastigmina e camadas de reservatório contendo rivastigmina. Se a camada contendo rivastigmina for uma camada de matriz contendo rivastigmina, a referida camada está presente em um TTS do tipo matriz. A camada adicional de contato com a pele está presente como camada adesiva e pode ser fornecida uma sobrecamada adesiva. A camada adicional de contato com a pele é tipicamente fabricada de modo que seja livre de agente ativo. No entanto, devido ao gradiente de concentração, a rivastigmina de agente ativo irá migrar da camada de matriz para a camada adicional de contato com a pele ao longo do tempo, até que o equilíbrio seja alcançado. A camada adicional de contato com a pele pode estar presente na camada de matriz contendo rivastigmina ou separada da camada de matriz contendo rivastigmina por meio de uma membrana, preferencialmente uma membrana de controle de taxa. Se a camada contendo rivastigmina é uma camada de reservatório contendo rivastigmina, a referida camada é presente em um TTS do tipo reservatório e a camada que compreende a rivastigmina do agente ativo em um reservatório de líquido. Além disso, uma camada adicional de contato com a pele está presente para produzir propriedades adesivas. Preferencialmente, uma membrana de controle de taxa separa a camada reservatório da camada adicional de contato com a pele. A camada adicional de contato com a pele pode ser fabricada de modo que seja livre de agente ativo ou contendo agente ativo. Se a camada adicional de contato com a pele for livre de agente ativo, o agente ativo migrará devido ao gradiente de concentração, a partir da camada reservatório para a camada de contato com a pele ao longo do tempo, até que o equilíbrio seja alcançado. Além disso, uma sobrecamada adesiva pode ser fornecida.

[0029] Tal como utilizado neste documento, a camada contendo rivastigmina é preferencialmente uma camada de matriz contendo rivastigmina e é referida como a camada solidificada final. Preferencialmente, uma camada de matriz contendo rivastigmina é obtida após o revestimento e secagem da composição de revestimento contendo solvente, conforme descrito neste documento. Alternativamente, uma camada de matriz contendo rivastigmina é obtida após o revestimento por fusão e resfriamento. A camada de matriz contendo agente ativo pode também ser fabricada através da laminação de duas ou mais camadas solidificadas (por exemplo, camadas secas ou resfriadas) da mesma composição para fornecer o peso de área desejado. A camada de matriz pode ser autoadesiva (na forma de uma camada de matriz adesiva sensível à pressão). O TTS compreende uma camada adicional de contato com a pele para fornecer aderência suficiente. De preferência, a camada de matriz é uma camada de matriz adesiva sensível à pressão. Opcionalmente, uma sobrecamada adesiva pode estar presente.

[0030] Dentro do significado desta invenção, o termo "adesivo sensível à pressão" (Pressure-Sensitive Adhesive, também abreviado PSA) refere-se a um material que, em particular, adere à pressão do dedo, é permanentemente aderente, exerce uma forte força de retenção e deve ser removível de superfícies lisas sem deixar resíduos. Uma camada adesiva sensível à pressão, quando em contato com a pele, é "autoadesiva", ou seja, fornece adesão à pele, de modo que normalmente não é necessário mais nenhum auxílio adicional para fixação na pele. Uma estrutura de camada "autoadesiva" inclui uma camada adesiva sensível à pressão para contato com a pele que pode ser fornecida na forma de uma camada de matriz adesiva sensível à pressão ou na forma de uma camada adicional, ou seja, uma camada adesiva sensível à pressão de contato à pele. Uma sobrecamada adesiva pode ainda ser empregada para uma adesão avançada. As propriedades adesivas sensíveis à pressão de um adesivo sensível à pressão dependem do polímero ou da composição polimérica utilizada.

[0031] Conforme utilizado neste documento, uma camada de matriz contendo rivastigmina é uma camada contendo a rivastigmina do agente ativo dissolvido ou disperso em pelo menos um polímero acrílico, ou contendo a rivastigmina do agente ativo dissolvido em um solvente para formar uma mistura rivastigmina-solvente que é dispersa no forma de depósitos (em particular gotículas) em pelo menos um polímero acrílico. De preferência, pelo menos um polímero acrílico é um adesivo acrílico sensível à pressão. Dentro do significado desta invenção, o termo "camada adesiva sensível à pressão" refere-se a uma camada adesiva sensível à pressão obtida a partir de uma composição de revestimento adesiva contendo solvente após o revestimento em uma película e evaporação dos solventes.

[0032] Dentro do significado desta invenção, o termo "camada de contato à pele" refere-se à camada incluída na estrutura da camada contendo rivastigmina para estar em contato direto com a pele do paciente durante a administração. Em um TTS que compreende uma camada adicional de contato com a pele, as outras camadas da estrutura da camada contendo rivastigmina não entram em contato com a pele e não têm necessariamente propriedades autoadesivas. Conforme descrito acima, uma camada de contato com a pele adicional ligada à camada contendo rivastigmina pode, ao longo do tempo, absorver partes da rivastigmina. Uma camada adicional de contato com a pele pode ser usada para aprimorar a aderência. Os tamanhos de uma camada adicional de contato à pele e da camada contendo rivastigmina são geralmente coextensivos e correspondem à área de liberação. No entanto, a área da camada adicional de contato com a pele também pode ser maior do que a área da camada contendo rivastigmina. Nesse caso, a área de liberação ainda se refere à área da camada contendo rivastigmina.

[0033] Dentro do significado desta invenção, o termo "peso de área" refere-se ao peso seco de uma camada específica, por exemplo, da camada de matriz, fornecida em g/m2. Os valores de peso de área estão sujeitos a uma tolerância de ±10%, preferencialmente ± 7,5%, devido à variabilidade de fabricação.

[0034] Se não for indicado de outra forma, "%" refere-se a % em peso.

[0035] No significado desta invenção, o termo "polímero" refere-se a qualquer substância que consiste nas chamadas unidades de repetição obtidas através da polimerização de um ou mais monômeros e inclui homopolímeros que consistem em um tipo de monômero e copolímeros que consistem em dois ou mais tipos de monômeros. Os polímeros podem ser de qualquer arquitetura, como polímeros lineares, polímeros em estrela, polímeros em pente, polímeros em escova, de quaisquer arranjos de monômeros no caso de copolímeros, por exemplo, alternando, copolímeros em bloco ou polímeros, estatísticos ou polímeros de enxerto. O peso molecular mínimo varia dependendo do tipo de polímero e é conhecido àquele de conhecimento comum. Os polímeros podem, por exemplo, ter um peso molecular acima de 2.000, de preferência acima de 5.000 e mais preferencialmente acima de

10.000 Dalton. Correspondentemente, os compostos com um peso molecular abaixo de 2.000, de preferência abaixo de 5.000 ou mais preferencialmente abaixo de 10.000 Dalton são geralmente referidos como oligômeros.

[0036] Dentro do significado desta invenção, o termo "sobrecamada adesiva" refere-se a uma estrutura de camada autoadesiva que é livre de agente ativo e maior em área do que a estrutura contendo rivastigmina e fornece área adicional de aderência à pele, mas nenhuma área de liberação do agente ativo rivastigmina. Isso aprimora, assim, as propriedades adesivas gerais do TTS. A sobreposição adesiva compreende uma camada de suporte que pode fornecer propriedades oclusivas ou não oclusivas e uma camada adesiva. De preferência, a camada de suporte da sobrecamada adesiva fornece propriedades não oclusivas.

[0037] Dentro do significado desta invenção, o termo "camada de suporte" refere-se a uma camada que suporta a camada contendo rivastigmina ou forma o suporte da sobrecamada adesiva. Pelo menos uma camada de suporte no TTS e geralmente a camada de suporte da camada contendo rivastigmina é substancialmente impermeável à rivastigmina do agente ativo contido na camada durante o período de armazenamento e administração e, assim, evita a perda ativa ou contaminação cruzada, de acordo com requisitos regulamentares. Preferencialmente, a camada de suporte também é oclusiva, o que significa que é substancialmente impermeável à água e ao vapor de água. Os materiais adequados para uma camada de suporte incluem tereftalato de polietileno (PET), polietileno (PE), copolímero de acetato de vinil etileno (EVA), poliuretanos e misturas destes. As camadas de suporte adequadas são, por exemplo, laminados PET, laminados EVA- PET e laminados PE-PET. Também são adequados os materiais de suporte tecidos ou não tecidos.

[0038] O TTS de acordo com a presente invenção pode ser caracterizado por certos parâmetros, conforme medido em um teste de liberação in vitro.

[0039] Dentro do significado desta invenção, a "taxa de liberação in vitro" é determinada usando um aparelho de cilindro rotativo da Ph Eur/USP usando 600 ml de solução desgaseificada de cloreto de sódio a 0,9% a 32° C e girada a 50 rpm. Em 0,5, 2, 4, 7 e 24 horas, amostras de 4 ml são removidas e analisadas usando um método de HPLC validado com um detector fotométrico de UV.

[0040] O TTS de acordo com a presente invenção também pode ser caracterizado por certos parâmetros medidos em um teste de permeação cutânea in vitro.

[0041] Em geral, o teste de permeação in vitro é realizado em uma célula de difusão de Franz, com membrana EVA (por exemplo, acetato de vinila a 9%) e com tampão de fosfato pH 5,5 ou 7,4 como meio receptor (32°C com azida salina 0,1%).

[0042] Além disso, os testes de permeação in vitro podem ser realizados em uma célula de difusão de Franz, com pele humana ou animal e de preferência com pele humana de espessura dividida dermatomed com uma espessura de 800 m e uma epiderme intacta, e com tampão de fosfato pH 5,5 ou 7,4 como meio receptor (32°C com azida salina a 0,1%) com ou sem adição de um máximo de 40% em volume de solvente orgânico, por exemplo, etanol, acetonitrila, isopropanol, dipropilenoglicol, PEG 400, de modo que um meio receptor pode, por exemplo, conter 60% em volume de fosfato tampão pH 5,5, 30% em volume de dipropilenoglicol e acetonitrila 10% em volume.

[0043] Onde não houver indicação ao contrário, o teste de permeação in vitro é realizado com membrana EVA (acetato de vinila a 9%, 50 µm) e com tampão fosfato pH 5,5 como meio receptor (32°C com azida salina a 0,1%). A quantidade de agente ativo permeado no meio receptor é determinada em intervalos regulares usando um método de HPLC validado (coluna: coluna de aço inoxidável 150 mm x 3,9 mm ID empacotada com fase C18 (por exemplo, Novapak C18, tamanho de partícula de 4μm, Waters) ou equivalente coluna, temperatura da coluna: 20-25°C; fase móvel: Acetonitrila/Água 20:80 (v/v) + 0,35mL de TEA por 100mL, pH 3,5; ajustar o pH com ácido fosfórico (85%), se necessário; fluxo taxa: 1.0 ml/min; pressão: aprox. 100 bar; volume da injeção: 20 µL; Detecção: UV, 210 nm, tempo de parada: 6 min). O meio receptor é completamente ou em parte substituído por meio fresco quando se toma o volume da amostra, e a quantidade medida de agente ativo permeado refere-se à quantidade permeada entre os dois últimos pontos de amostragem e não à quantidade total permeada até agora.

[0044] Assim, dentro do significado desta invenção, o parâmetro "quantidade permeada" é fornecido em µg/cm2 e se refere à quantidade do agente ativo permeado em um intervalo de amostra em determinado tempo decorrido. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro conforme descrito acima, em que a quantidade de agente ativo permeado no meio receptor foi, por exemplo, medida nas horas 0, 2, 4, 8, 12 e 24, a "quantidade permeada" do agente ativo pode ser dada, por exemplo, para o intervalo de amostra da hora 8 até a hora 12 e corresponde à medida na hora 12, em que o meio receptor foi completamente trocado na hora 8.

[0045] A quantidade permeada também pode ser dada como uma "quantidade permeada cumulativa", correspondendo à quantidade acumulada do agente ativo permeado em um determinado ponto no tempo. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro como descrito acima, em que a quantidade de agente ativo permeado no meio receptor foi, por exemplo, medida nas horas 0, 2, 4, 8, 12 e 24, a "quantidade permeada cumulativa" do agente ativo na hora 12 corresponde à soma das quantidades permeadas da hora 0 à hora 2, da hora 2 à hora 4, da hora 4 à hora 8 e da hora 8 à hora 12.

[0046] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "taxa de permeação na pele" para um certo intervalo de amostra, em certo tempo decorrido, é fornecido em µg/cm2 horas e é calculado a partir da quantidade permeada no referido intervalo de amostra conforme medido pelo teste de permeação in vitro, como descrito acima em µg/cm 2, dividido pelas horas do referido intervalo de amostra. Por exemplo, a taxa de permeação da pele em um teste de permeação in vitro como descrito acima, em que a quantidade de ativo permeado no meio receptor foi, por exemplo, medida nas horas 0, 2, 4, 8, 12 e 24, a "taxa de permeação da pele" na hora 12 é calculada conforme a quantidade permeada no intervalo de amostra da hora 8 à hora 12 dividido por 4 horas.

[0047] Uma "taxa de permeação cumulativa na pele" pode ser calculada a partir da respectiva quantidade permeada cumulativa, dividindo a quantidade permeada cumulativa pelo tempo decorrido. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro, como descrito acima, em que a quantidade de agente ativo permeado no meio receptor foi, por exemplo, medida nas horas 0, 2, 4, 8, 12 e 24, a "taxa de permeação cutânea cumulativa" na hora 12 é calculada como a quantidade permeada cumulativa para a hora 12 (veja acima) dividida por 12 horas.

[0048] Dentro do significado desta invenção, os parâmetros acima "quantidade permeada" e "taxa de permeação na pele" (bem como "quantidade permeada cumulativa" e "taxa de permeação cumulativa na pele") referem-se a valores médios calculados a partir de pelo menos 3 experimentos testes de permeação in vitro. Onde não for indicado de outra forma, o desvio padrão (SD) desses valores médios referem-se a um desvio padrão da amostra corrigida, calculado usando a fórmula: 𝑛 1 𝑆𝐷 = √ ∑(𝑥𝑖 − 𝑥 )2 𝑛−1 𝑖=1 em que n é o tamanho da amostra, {𝑥1 , 𝑥2 , … 𝑥𝑛 } são os valores observados e 𝑥é o valor médio dos valores observados.

[0049] O TTS de acordo com a presente invenção também pode ser caracterizado por certos parâmetros medidos conforme um estudo clínico in vivo.

[0050] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "taxa de liberação média" refere-se à taxa de liberação média em µg/h ou em mg/dia durante o período de administração (por exemplo, 1 a 7 dias) pelo qual o agente ativo é liberado através da pele humana na circulação sistêmica e baseia-se na AUC obtida durante o referido período de administração em um estudo clínico.

[0051] Dentro do significado desta invenção, o termo "período de tempo estendido" refere-se a um período de pelo menos cerca de 24 h, ou pelo menos cerca de 48 h, ou pelo menos cerca de 84 h, ou pelo menos cerca de 168 h, ou pelo menos cerca de 1 dia, ou pelo menos cerca de 3,5 dias, ou pelo menos ou cerca de 7 dias, ou por um período de cerca de 24 h a cerca de 168 h ou 1 a 7 dia(s), ou cerca de 24 h a cerca de 84 h ou 1 a 3,5 dia(s).

[0052] Para um tratamento contínuo com droga, a frequência de administração do fármaco é de preferência mantida suficientemente elevada de modo a manter uma concentração terapeuticamente eficaz no plasma sanguíneo. Em outras palavras, o intervalo entre duas administrações da forma de dosagem, também chamado de intervalo de dosagem, precisa ser adaptado em conformidade. Dentro do significado da presente invenção, o termo "intervalo de dosagem" refere-se ao período de tempo entre duas administrações consecutivas de TTS, ou seja, o intervalo entre dois pontos consecutivos no tempo em que um TTS é aplicado à pele do paciente. Uma vez aplicado, o TTS é geralmente mantido na pele do paciente durante todo o intervalo de dosagem e apenas removido no final do intervalo de dosagem, momento em que um novo TTS é aplicado na pele. Por exemplo, se o intervalo de dosagem for de 24 horas ou 1 dia, o TTS é aplicado e mantido na pele do paciente por 24 horas ou 1 dia. Após 24 horas ou 1 dia, o TTS é removido da pele e um novo TTS é aplicado. Assim, um intervalo de dosagem de 24 horas ou 1 dia permite um modo de troca de TTS diário em um tratamento ininterrupto.

[0053] Dentro do significado desta invenção, o termo "temperatura ambiente" refere-se à temperatura não modificada encontrada dentro do laboratório onde os experimentos são conduzidos e geralmente fica entre 15 a 35°C, de preferência entre 18 a 25°C.

[0054] Dentro do significado desta invenção, o termo "paciente"

refere-se a um sujeito que apresentou uma manifestação clínica de um determinado sintoma ou sintomas sugerindo a necessidade de tratamento, que é tratado preventivamente ou profilaticamente para uma condição, ou que foi diagnosticado com uma condição a ser tratada.

[0055] Dentro do significado desta invenção, o termo "composição de revestimento" refere-se a uma composição que compreende todos os componentes da camada da matriz em um solvente, que pode ser revestido na camada de suporte ou película de papel antiaderente para formar a camada da matriz mediante a secagem.

[0056] Dentro do significado desta invenção, o termo "composição adesiva sensível à pressão" refere-se a um adesivo sensível à pressão, pelo menos em mistura com um solvente (por exemplo, n-heptano ou acetato de etil).

[0057] No significado desta invenção, o termo "dissolver" refere-se ao processo de obtenção de uma solução, que é límpida e não contém partículas, visíveis a olho nu.

[0058] Dentro do significado desta invenção, o termo "solvente" se refere a qualquer substância líquida, que preferencialmente é um líquido orgânico volátil, como metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etila, cloreto de metileno, hexano, n-heptano, tolueno e misturas dos mesmos.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0059] A Figura 1 representa a permeação in vitro de rivastigmina cumulativa ao longo de 24 horas do Exemplo Comparativo 1 e Exemplos 1 e 3 a 5 após a produção ("inicial").

[0060] A Figura 2 representa a força de adesão do Exemplo Comparativo 1 e dos Exemplos 2 a 5 após a produção ("inicial").

[0061] A Figura 3 representa a força de remoção do Exemplo Comparativo 1 e dos Exemplos 1 a 5 após a produção ("inicial").

[0062] A Figura 4 representa a taxa de liberação in vitro de rivastigmina ao longo de 24 horas do Exemplo Comparativo 1 e Exemplos 1 a 5 após a produção ("inicial"). Descrição Detalhada Estrutura TTS

[0063] A presente invenção se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de rivastigmina compreendendo uma estrutura de camada contendo rivastigmina, sendo que a referida estrutura de camada contendo rivastigmina compreende: A) uma camada de suporte; B) uma camada contendo rivastigmina compreendendo pelo menos um polímero acrílico; e C) uma camada de contato com a pele compreendendo pelo menos um copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno e pelo menos um agente de aderência.

[0064] O TTS, de acordo com a presente invenção, pode ser um TTS do tipo matriz ou um TTS do tipo reservatório e, preferencialmente, é um TTS do tipo matriz.

[0065] Num TTS do tipo matriz, de acordo com a invenção, a rivastigmina é homogeneamente dissolvida e/ou dispersa dentro de um carreador polimérico, isto é, a matriz que forma com a rivastigmina e opcionalmente os ingredientes restantes uma camada de matriz. Consequentemente, a camada contendo rivastigmina pode, em uma modalidade da invenção, ser uma camada de matriz contendo rivastigmina, em que a rivastigmina é homogeneamente distribuída dentro de uma matriz polimérica. Se uma camada de matriz contendo rivastigmina for preparada laminando em conjunto duas camadas de matriz contendo rivastigmina, que são substancialmente da mesma composição, a camada dupla resultante deve ser considerada como uma camada de matriz contendo rivastigmina.

[0066] Num TTS do tipo reservatório de acordo com a presente invenção, acamada contendo rivastigmina é uma camada de reservatório contendo rivastigmina, que preferencialmente compreende um reservatório líquido compreendendo a rivastigmina. O TTS do tipo reservatório tipicamente compreende adicionalmente uma camada de contato com a pele, em que a camada de reservatório e a camada de contato com a pele são de preferência separadas pela membrana de controle de taxa. De preferência, a camada de contato com a pele é fabricada de modo que seja livre de rivastigmina.

[0067] A estrutura da camada contendo rivastigmina é de preferência uma estrutura da camada autoadesiva contendo rivastigmina. É preferencial que a camada contendo rivastigmina, que é preferencialmente uma camada de matriz contendo rivastigmina, seja autoadesiva. Assim, em uma modalidade preferencial, a estrutura de camada contendo rivastigmina é uma estrutura de camada autoadesiva contendo rivastigmina. Alternativamente ou adicionalmente, é preferível que a camada contendo rivastigmina seja diretamente ligada à camada de suporte, de modo que não haja camada adicional entre a camada de suporte e a camada contendo rivastigmina. Consequentemente, é obtida uma estrutura de camadas de baixa complexidade, o que é vantajoso, por exemplo, em termos de custos de fabricação.

[0068] Em particular, é preferencial que a estrutura da camada contendo rivastigmina compreenda não mais do que três camadas. A adesão suficiente entre a estrutura da camada autoadesiva contendo rivastigmina e a pele do paciente durante a administração é produzida pela camada de contato com a pele.

[0069] Deve ser entendido que o TTS de acordo com a invenção contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de rivastigmina. Assim, numa modalidade preferencial da invenção, a estrutura da camada contendo rivastigmina contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de rivastigmina. A rivastigmina na estrutura da camada contendo rivastigmina está preferencialmente presente na forma de base livre. As modalidades preferenciais relativas à rivastigmina no TTS, de acordo com a invenção, são fornecidas mais abaixo.

[0070] É preferencial, de acordo com a invenção, que a área de liberação do TTS seja bastante pequena. De acordo com uma modalidade específica da invenção, a área de liberação varia de 1 a 30 cm2, de preferência de 2 a 22 cm2.

[0071] Numa modalidade preferencial da invenção, a camada de suporte é substancialmente impermeável à rivastigmina. Além disso, é preferível que a camada de suporte seja oclusiva.

[0072] De acordo com certas modalidades da invenção, o TTS pode compreender adicionalmente uma sobrecamada adesiva. Esta sobrecamada adesiva é, em particular, maior em área do que a estrutura contendo rivastigmina e é ligada à ela para aumentar as propriedades adesivas do sistema terapêutico transdérmico geral. A referida sobrecamada adesiva compreende uma camada de suporte e uma camada adesiva. A sobrecamada adesiva fornece uma área adicional que adere à pele, mas não adiciona à área de liberação da rivastigmina. A sobrecamada adesiva compreende um polímero autoadesivo ou uma mistura de polímeros autoadesivos selecionados a partir do grupo que consiste em polímeros híbridos de silicone e acrílico, polímeros acrílicos, polímeros à base de polissiloxano, poliisobutilenos, copolímeros de estireno-isopreno-estireno e misturas dos mesmos, que podem ser idênticos ou diferentes de qualquer polímero ou mistura de polímero incluído na estrutura de camada contendo rivastigmina.

[0073] A estrutura da camada contendo rivastigmina, de acordo com a invenção, tal como uma estrutura de camada contendo autoadesiva contendo rivastigmina, está normalmente localizada em uma camada protetora destacável (papel antiaderente), da qual é removida imediatamente antes da aplicação na superfície da pele do paciente. Assim, o TTS pode compreender adicionalmente um papel antiaderente. Um TTS protegido dessa forma geralmente é armazenado em uma embalagem tipo blister ou em uma bolsa vedada. A embalagem pode ser resistente à prova de crianças e/ou adequada para idosos.

CAMADA CONTENDO RIVASTIGMINA

[0074] Conforme sublinhado em mais detalhes acima, o TTS de acordo com a presente invenção compreende uma estrutura de camada contendo rivastigmina que compreende uma camada contendo rivastigmina. De preferência, a estrutura da camada contendo rivastigmina é uma estrutura da camada autoadesiva contendo rivastigmina. Consequentemente, é também preferencial que a camada contendo rivastigmina seja uma camada contendo rivastigmina autoadesiva, mais preferivelmente uma camada de matriz autoadesiva contendo rivastigmina. Em uma modalidade preferencial, a camada contendo rivastigmina compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva da rivastigmina.

[0075] Numa modalidade da invenção, a camada contendo rivastigmina é uma camada de matriz contendo rivastigmina. Em outra modalidade, a camada contendo rivastigmina é uma camada de reservatório contendo rivastigmina. É preferencial que a camada contendo rivastigmina seja uma camada de matriz contendo rivastigmina.

[0076] A camada contendo rivastigmina compreende:

1. rivastigmina, preferencialmente na forma de base livre; e

2. pelo menos um polímero acrílico.

[0077] Em uma modalidade preferencial, a camada contendo rivastigmina é uma camada de matriz contendo rivastigmina que compreende

1. rivastigmina, preferencialmente na forma de base livre; e

2. pelo menos um polímero acrílico.

[0078] Em uma modalidade preferencial, a invenção se refere a uma estrutura de camada contendo rivastigmina, em que pelo menos um polímero acrílico é um adesivo acrílico sensível à pressão.

[0079] Numa modalidade da invenção, a camada contendo rivastigmina pode ser obtida dissolvendo, dispersando ou dissolvendo parcialmente e dispersando parcialmente a rivastigmina, de preferência na forma de base livre. Como resultado, a camada contendo rivastigmina do TTS, de acordo com a invenção compreende tipicamente rivastigmina na forma de base livre. Além disso, a rivastigmina pode, em certas modalidades da invenção, estar parcialmente presente na forma protonada. No entanto, é preferencial que pelo menos 50% molar, de preferência pelo menos 75% molar da rivastigmina na camada que contém rivastigmina estejam presentes na forma de base livre. Numa modalidade preferencial particular, pelo menos 90% molar, de preferência pelo menos 95% molar, mais preferencialmente pelo menos 99% molar da rivastigmina na camada contendo rivastigmina estão presentes na forma de base livre.

[0080] Numa modalidade da invenção, a quantidade de rivastigmina contida na estrutura da camada contendo rivastigmina varia de 0,5 a 5 mg/cm2, preferencialmente a partir de 1 a 3 mg/cm2.

[0081] Em uma modalidade da invenção, a camada contendo rivastigmina compreende rivastigmina em uma quantidade de 20 a 40% em peso, de preferência de 25 a 35% em peso, mais preferencialmente em uma quantidade de 30% em peso, com base no total peso da camada contendo rivastigmina.

[0082] Em uma modalidade, a composição da camada de matriz contendo rivastigmina pode compreender um segundo polímero ou pode compreender dois ou mais polímeros adicionais.

[0083] Deve ser entendido que o TTS, de acordo com a presente invenção, também pode compreender um ou mais polímeros além de pelo menos um polímero acrílico. A título de exemplo, podem ser usados polímeros com base em polissiloxanos, acrilatos, poliisobutilenos ou copolímeros em bloco de estireno-isopreno-estireno. Em uma modalidade da invenção, o polímero adicional é um adesivo sensível à pressão com base em polissiloxanos, acrilatos ou poli-isobutileno. Polímeros adicionais também podem ser adicionados para aprimorar a coesão e/ou adesão. Ainda em outra modalidade preferencial, a invenção se refere a um sistema terapêutico transdérmico, em que a camada contendo rivastigmina não compreende um potencializador de permeação ou solubilizante.

[0084] Em certas modalidades da invenção, o polímero acrílico está contido na camada contendo rivastigmina em uma quantidade de 5 a 40%, de preferência de 8 a 35% em peso com base no peso total da camada contendo rivastigmina.

[0085] Numa modalidade preferida da invenção, o polímero acrílico na camada contendo rivastigmina não compreende grupos OH como grupos funcionais. Em vez disso, é preferível que o polímero acrílico na camada contendo rivastigmina seja um polímero acrílico funcionalizado com COOH, de preferência um polímero acrílico funcionalizado com COOH obtido a partir de um ou mais monômeros selecionados de ácido acrílico, 2-etilhexilacrilato, glicidilmetacrilato e metilacrilato. Particularmente preferencial, o polímero acrílico na camada contendo rivastigmina é o adesivo sensível à pressão à base de acrilato Duro- TakTM 384-2353, um copolímero à base de ácido acrílico, 2- etilhexilacrilato, glicidilmetacrilato e metilacrilato, fornecido como uma solução em acetato de etila e hexano.

[0086] Em uma modalidade da invenção, o peso da área da camada contendo rivastigmina varia de 40 a 250 g/m2, preferencialmente de 50 a 200 g/m2. Em certas modalidades preferidas, o peso da área varia de 60 a 180 g/m2.

CAMADA DE CONTATO COM A PELE

[0087] Conforme sublinhado em mais detalhes acima, a estrutura de camada contendo agente ativo do TTS de acordo com a presente invenção compreende uma camada de suporte, uma camada contendo rivastigmina e uma camada de contato com a pele. A camada de contato com a pele está de preferência em contato com a camada contendo rivastigmina.

[0088] A camada de contato com a pele compreende pelo menos um copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno. Em particular, pelo menos um copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno é um adesivo sensível à pressão com base em copolímeros de bloco de estireno-isopreno-estireno. Mais detalhes sobre os polímeros de acordo com a invenção são fornecidos adicionalmente abaixo.

[0089] Em certas modalidades preferenciais, pelo menos um copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno está compreendido na camada de contato com a pele em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 90%, de preferência de cerca de 30% a cerca de 80%, ou de cerca de 40% a cerca de 60% em peso com base no peso total da camada de contato com a pele.

[0090] A camada de contato com a pele compreende pelo menos um agente de aderência. Em uma modalidade preferencial, pelo menos um agente de aderência é uma resina de hidrocarboneto alicíclico saturado, ou um éster de glicerol de colofônia hidrogenado, ou paraffinum liquidum, ou uma mistura dos mesmos. Detalhes adicionais sobre os agentes de aderência são fornecidos mais abaixo, de acordo com a invenção.

[0091] Em certas modalidades preferenciais, pelo menos um agente de aderência está compreendido na camada de contato com a pele em uma quantidade de cerca de 20 a cerca de 80%, de preferência de cerca de 35 a cerca de 65%.

[0092] Em uma modalidade preferencial, pelo menos um copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno e pelo menos um agente de aderência estão compreendidos na camada de contato com a pele em uma razão de cerca de 60:40 (p/p) a cerca de 40:60 (p/p), de preferência em uma razão de cerca de 50:50 (p/p) com base no peso total da camada de contato com a pele.

[0093] Em uma modalidade particularmente preferencial, pelo menos um copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno e pelo menos um agente de aderência estão compreendidos na camada de contato com a pele em uma razão de cerca de 60:40 (p/p) a cerca de 40:60 (p/p).

[0094] Em outra modalidade preferida, pelo menos um copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno e pelo menos um agente de aderência estão presentes na camada de contato com a pele em uma quantidade total de pelo menos 90% em peso, de preferência em uma quantidade total de pelo menos 99% em peso com base no peso total da camada de contato com a pele. Preferencialmente, a camada de contato com a pele não compreende um polímero acrílico.

[0095] A camada de contato com a pele pode compreender um agente ativo. Em uma modalidade preferencial, a camada de contato com a pele é livre de agente ativo, ou seja, é preparada sem a adição de um agente ativo.

[0096] A camada de contato com a pele pode ter um peso de área de 5 a 120 g/m2. É preferencial que a camada de contato com a pele tenha um peso de área de 5 a 60 g/m2, de preferência de 10 a 50 g/m², mais preferencialmente de 20 a 40 g/m².

RIVASTIGMINA

[0097] O TTS, de acordo com a invenção, compreende uma estrutura de camada contendo rivastigmina, sendo que a referida estrutura de camada contendo rivastigmina compreende A) uma camada de suporte; e B) uma camada contendo rivastigmina que compreende pelo menos um polímero acrílico; e C) uma camada de contato com a pele que compreende pelo menos um copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno e pelo menos um agente de aderência.

[0098] Numa modalidade da invenção, a quantidade de rivastigmina contida na estrutura da camada contendo rivastigmina varia de 0,5 a 5 mg/cm2, preferencialmente a partir de 1 a 3 mg/cm2.

[0099] Em uma modalidade, a estrutura da camada contendo rivastigmina contém de preferência uma quantidade terapeuticamente eficaz de rivastigmina. Mais preferencialmente, a quantidade terapeuticamente eficaz de rivastigmina está presente na camada contendo rivastigmina da estrutura da camada contendo rivastigmina. Preferencialmente, a rivastigmina na estrutura da camada contendo rivastigmina está presente na forma de base livre.

[00100] Em uma modalidade da invenção, pelo menos 50% molar, de preferência pelo menos 75% molar da quantidade total de rivastigmina no TTS estão presentes na forma de base livre. Numa modalidade preferencial particular, pelo menos 90% molar, de preferência pelo menos 95% molar, mais preferencialmente pelo menos 99% molar da quantidade total de rivastigmina no TTS estão presentes na forma de base livre. Assim, é preferencial que pelo menos 50% molar, de preferência pelo menos 75% molar da rivastigmina na camada contendo rivastigmina estejam presentes na forma de base livre. Numa modalidade preferencial particular, pelo menos 90% molar, de preferência pelo menos 95% molar, mais preferencialmente pelo menos 99% molar da rivastigmina na camada contendo rivastigmina estão presentes na forma de base livre. Em certas modalidades, a camada contendo rivastigmina não contém sais de rivastigmina.

[00101] Em certas modalidades, a quantidade de rivastigmina na camada contendo rivastigmina varia de 20 a 40% por peso, de preferência de 25 a 35% em peso, mais preferencialmente rivastigmina está presente na camada contendo rivastigmina em uma quantidade de 30% por peso, com base no peso total da camada contendo rivastigmina.

[00102] Em certas modalidades, a quantidade de rivastigmina contida na camada contendo rivastigmina varia de 1 a 72 mg, de preferência de 2 a 36 mg, dependendo do tamanho do emplastro. Em um emplastro com o tamanho de, por exemplo, 5cm2, a quantidade de rivastigmina contida na camada contendo rivastigmina varia de 3 a 15 mg, de preferência de 6 a 12 mg.

[00103] Numa modalidade da invenção, a camada contendo rivastigmina pode ser obtida dissolvendo ou dispersando a rivastigmina na forma de base livre. Se a camada contendo rivastigmina for uma camada de matriz contendo rivastigmina, a referida camada é preferencialmente obtida por dissolução ou dispersão da rivastigmina na forma de base livre no carreador polimérico, que particularmente, de preferência, compreende pelo menos um polímero acrílico.

[00104] Em uma modalidade, a camada contendo rivastigmina compreende um sal farmaceuticamente aceitável de rivastigmina, tal como cloridrato de rivastigmina ou tartarato de rivastigmina. No entanto, é preferencial, de acordo com a invenção, que a rivastigmina na camada contendo rivastigmina esteja presente na forma de base livre.

[00105] Em certas modalidades, a rivastigmina tem uma pureza de pelo menos 95%, de preferência de pelo menos 98%, e mais preferencialmente de pelo menos 99% conforme determinado por titulação quantitativa de acordo com Ph.Eur. 2.2.20 Ensaio na monografia de hioscina.

POLÍMEROS ACRÍLICOS

[00106] De acordo com a invenção, o TTS compreende pelo menos um polímero acrílico na camada contendo rivastigmina.

[00107] Em certas modalidades, o polímero acrílico é um adesivo acrílico sensível à pressão.

[00108] Os adesivos acrílicos sensíveis à pressão são normalmente fornecidos e usados em solventes como n-heptano e acetato de etila. O teor de sólidos dos adesivos sensíveis à pressão é geralmente entre 20% e 80%.

[00109] Os adesivos acrílicos sensíveis à pressão também podem ser referidos como adesivos sensíveis à pressão à base de acrilato ou adesivos sensíveis à pressão baseados em acrilatos. Os adesivos sensíveis à pressão baseados em acrilatos podem ter um teor de sólidos de preferência entre 20% e 60%. Esses adesivos sensíveis à pressão à base de acrilato podem ou não compreender grupos funcionais, tais como grupos hidroxi, grupos de ácido carboxílico, grupos de ácido carboxílico neutralizados e misturas dos mesmos. Assim, o termo "grupos funcionais", em particular, refere-se a grupos de ácido carboxílico e hidroxi e grupos de ácido carboxílico desprotonados.

[00110] Os produtos comerciais correspondentes estão disponíveis, por exemplo, na Henkel sob o nome comercial Duro Tak®. Esses adesivos sensíveis à pressão à base de acrilato são baseados em monômeros selecionados de um ou mais dentre ácido acrílico, butilacrilato, 2-etilhexilacrilato, glicidilmetacrilato, 2-hidroxietilacrilato, metilacrilato, metilmetacrilato, t-octilacrilamida e vinilacetato, e são fornecidos em acetato de etila, heptanos, n-heptano, hexano, metanol, etanol, isopropanol, 2,4-pentanodiona, tolueno ou xileno ou misturas dos mesmos.

[00111] Adesivos sensíveis à pressão à base de acrilato específicos estão disponíveis como:

[00112] - Duro-TakTM 387-2287 ou Duro-TakTM 87-2287 (um copolímero com base em acetato de vinila, 2-etil-hexil-acrilato, 2- hidroxietil-acrilato e glicidil-metacrilato fornecidos como uma solução em acetato de etila sem agente de reticulação),

[00113] - Duro-TakTM 387-2516 ou Duro-TakTM 87-2516 (um copolímero com base em acetato de vinil, 2-etil-hexil-acrilato, 2- hidroxietil-acrilato e glicidil-metacrilato fornecidos como uma solução em acetato de etila, etanol, n-heptano e metanol com um agente de reticulação de titânio),

[00114] - Duro-TakTM 387-2051 ou Duro-TakTM 87-2051 (um copolímero com base em ácido acrílico, butilacrilato, 2-etil-hexilacrilato e acetato de vinil, fornecidos como uma solução em acetato de etila e heptano),

[00115] - Duro-TakTM 387-2353 ou Duro-TakTM 87-2353 (um copolímero com base em ácido acrílico, 2-etil-hexilacrilato, glicidilmetacrilato e metilacrilato, fornecidos como uma solução em acetato de etila e hexano),

[00116] - Duro-TakTM 87-4098 (um copolímero com base em 2-etil- hexil-acrilato e acetato de vinil, fornecidos como uma solução em acetato de etila).

[00117] Em uma modalidade preferencial da invenção, o polímero acrílico na camada contendo rivastigmina é o adesivo sensível à pressão à base de acrilato Duro-TakTM384-2353, um copolímero à base de ácido acrílico, 2-etilhexilacrilato, glicidilmetacrilato e metilacrilato, fornecido como uma solução em acetato de etila e hexano.

[00118] Polímeros adicionais também podem ser adicionados para aprimorar a coesão e/ou adesão. COPOLÍMEROS DE BLOCO DE ESTIRENO-ISOPRENO-ESTIRENO

[00119] De acordo com a invenção, o TTS compreende pelo menos um copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno na camada de contato com a pele. Em particular, pelo menos um copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno é um adesivo sensível à pressão com base em copolímeros de bloco de estireno-isopreno-estireno.

[00120] Copolímeros de estireno-isopreno-estireno adequados, de acordo com a invenção estão disponíveis comercialmente, por exemplo, sob as marcas JSR-SIS.

[00121] Em certas modalidades da invenção, pelo menos um copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno compreende blocos de estireno e blocos de isopreno em uma razão de cerca de 10:90 (peso/peso) a cerca de 30:70 (peso/peso), de preferência em uma razão de cerca de 15:85 (peso/peso) ou cerca de 22:78 (peso/peso).

[00122] Em certas modalidades da invenção, pelo menos um copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno pode ser obtido por polimerização de três blocos de poliestireno, poliisopreno e poliestireno e tem um peso molecular médio de cerca de 100.000 a 200.000.

[00123] Adesivos específicos sensíveis à pressão à base de copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno estão disponíveis sob os nomes comerciais JSR-SIS5229 e JSR-SIS5002.

[00124] Polímeros adicionais também podem ser adicionados para aprimorar a coesão e/ou adesão.

AGENTES DE ADERÊNCIA

[00125] De acordo com a invenção, o TTS compreende pelo menos um agente de aderência na camada de contato com a pele. Em certas modalidades da invenção, pelo menos um agente de aderência é uma resina de hidrocarboneto alicíclico saturado, um éster de glicerol de colofônia hidrogenado, parafina líquida ou uma mistura dos mesmos. Por exemplo, pelo menos um agente de aderência pode ser uma mistura compreendendo uma resina de hidrocarboneto alicíclico saturado e parafina líquida, ou uma mistura compreendendo um éster de glicerol de colofônia hidrogenado e parafina líquida.

[00126] As resinas de hidrocarbonetos alicíclicos saturados são descritas em detalhes na respectiva monografia na farmacopeia japonesa. Em certas modalidades da invenção, a resina de hidrocarboneto alicíclico saturado pode ser obtida a partir da polimerização de um hidrocarboneto insaturado obtido pela decomposição da nafta de petróleo em temperaturas elevadas.

[00127] Uma resina de hidrocarboneto alicíclico saturado específico está disponível na Arakawa Europe sob o nome comercial Arkon P-100 e tem a estrutura química conforme detalhado abaixo.

[00128] Os ésteres de glicerol de colofônia hidrogenados são descritos em detalhe na respectiva monografia na farmacopeia japonesa. Em certas modalidades da invenção, o éster de glicerol de colofônia hidrogenado é uma resina sólida que pode ser obtida a partir da hidrogenação de colofônia, seguida de esterificação com glicerina.

[00129] Um éster de glicerol de colofônia hidrogenado específico está disponível na Arakawa Europe sob o nome comercial Pinecrystal KE-100 e tem a estrutura química conforme detalhado abaixo.

[00130] Paraffinum liquidum é uma mistura refinada de hidrocarbonetos líquidos saturados, conforme definido na Farmacopeia Europeia (Ph.Eur.).

[00131] De acordo com certas modalidades da invenção, pelo menos um agente de aderência está contido na camada de contato com a pele em uma quantidade de cerca de 20 a cerca de 80%, de preferência de cerca de 35 a cerca de 65%.

ADITIVOS ADICIONAIS

[00132] O TTS de acordo com a invenção, e em particular a camada contendo rivastigmina, pode compreender adicionalmente pelo menos um aditivo ou excipiente. Os referidos aditivos ou excipientes são preferencialmente selecionados a partir do grupo que consiste em inibidores de cristalização, solubilizantes, preenchedores, substâncias para cuidados com a pele, reguladores de pH, conservantes, agentes de aderência, amaciantes, estabilizantes e potencializadores de permeação, em particular de inibidores de cristalização, substâncias para cuidados com a pele, agentes de aderência, amaciantes, estabilizadores e intensificadores de permeação. Mais preferencialmente, os referidos aditivos são selecionados a partir do grupo que consiste em inibidores de cristalização, solubilizantes, preenchedores, substâncias para cuidados com a pele, reguladores de pH, conservantes, agentes de aderência, amaciantes, estabilizantes e potencializadores de permeação, em particular de inibidores de cristalização, substâncias para cuidados com a pele, agentes de aderência, amaciantes e estabilizadores. Tais aditivos podem estar presentes na camada contendo rivastigmina em uma quantidade de 0,001 a 15% por peso, por exemplo, de 1 a 10% em peso ou de 0,01 a 5% por peso, com base no peso total da camada contendo rivastigmina camada.

[00133] Em certas modalidades preferidas, a camada contendo rivastigmina não compreende outros aditivos, em particular a camada contendo rivastigmina não compreende um potencializador de permeação ou solubilizante.

[00134] Deve-se observar que nas formulações farmacêuticas, os componentes da formulação são categorizados de acordo com suas propriedades físico-químicas e fisiológicas e de acordo com sua função. Isso significa, em particular, que uma substância ou um composto que se enquadra em uma categoria não está excluído de cair em outra categoria de componente de formulação. Por exemplo, um determinado polímero pode ser um inibidor de cristalização, mas também um agente de aderência. Algumas substâncias podem, por exemplo, ser um amaciante típico, mas ao mesmo tempo atuam como um potencializador de permeação. A pessoa com habilidade técnica é capaz de determinar com base em seu conhecimento geral a que categoria ou categorias de componentes de formulação uma determinada substância ou composto pertence. A seguir, são fornecidos detalhes sobre os excipientes e aditivos que, no entanto, não devem ser entendidos como sendo exclusivos. Outras substâncias não explicitamente listadas na presente descrição podem ser também utilizadas, de acordo com a presente invenção, e as substâncias e/ou compostos explicitamente listados para uma categoria de componente de formulação não estão excluídos de serem usados como outro componente de formulação no sentido da presente invenção.

[00135] Em uma modalidade, a camada contendo rivastigmina compreende adicionalmente um inibidor de cristalização. Em algumas modalidades, o inibidor de cristalização pode estar presente em uma quantidade de 0,5 a 10% por peso com base no peso total da camada contendo rivastigmina. Exemplos adequados de inibidores de cristalização incluem polivinilpirrolidona, copolímero de acetato de vinil/vinilpirrolidona e derivados de celulose. O inibidor de cristalização é preferencialmente polivinilpirrolidona, mais preferencialmente polivinilpirrolidona solúvel. O inibidor de cristalização pode aumentar a solubilidade do agente ativo ou inibir a cristalização do agente ativo.

[00136] Em uma modalidade, a camada contendo rivastigmina compreende adicionalmente um estabilizador, em que o estabilizador é preferencialmente selecionado a partir de tocoferol e derivados éster do mesmo e ácido ascórbico e derivados éster do mesmo. Em algumas modalidades, o estabilizador pode estar presente em uma quantidade de 0,001 a 2,0%, de preferência de 0,01 a 1,0% por peso com base no peso total da camada contendo rivastigmina. Em algumas modalidades, os estabilizadores preferenciais incluem metabissulfito de sódio, ésteres ascorbílicos de ácidos graxos, como palmitato de ascorbil, ácido ascórbico, hidroxitolueno butilado, tocoferol, acetato de tocoferil e linoleato de tocoferil. Os estabilizadores preferenciais incluem ésteres ascorbílicos de ácidos graxos, ácido ascórbico, tocoferol, acetato de tocoferil e linoleato de tocoferil. Particularmente preferido é o tocoferol. Também é particularmente preferencial uma combinação de tocoferol e palmitato de ascorbila.

[00137] Em uma modalidade, a camada contendo rivastigmina compreende adicionalmente um amaciante/plastificante. Amaciantes/plastificantes exemplares incluem álcoois lineares ou ramificados, saturados ou insaturados com 6 a 20 átomos de carbono, triglicerídeos e polietilenoglicóis.

[00138] Em uma modalidade, a camada contendo rivastigmina compreende adicionalmente um solubilizante. O solubilizante melhora preferencialmente a solubilidade da rivastigmina na camada contendo rivastigmina. Solubilizantes preferenciais incluem, por exemplo, glicerol- , poliglicerol-, propilenoglicol- e polioxietileno-ésteres de ácidos graxos de cadeia média e/ou longa, tais como monolinoleato de glicerila, glicerídeos de cadeia média e triglicerídeos de cadeia média,

solubilizantes não iônicos feitos por reação óleo de rícino com óxido de etileno, e quaisquer misturas dos mesmos que podem adicionalmente conter ácidos graxos ou álcoois graxos; celulose e metilcelulose e derivados das mesmas tais como hidroxipropilcelulose e acetato succinato de hipromelose; várias ciclodextrinas e derivados das mesmas; copolímeros tribloco não iônicos tendo uma cadeia hidrofóbica central de polioxipropileno flanqueada por duas cadeias hidrofílicas de polioxietileno, conhecidas como poloxâmeros; derivados de vitamina E solúveis em água; isomalte esférico de graduação farmacêutica ou aglomerado; um copolímero de enxerto baseado em polietilenoglicol, acetato de polivinila e polivinilcaprolactama, também abreviado como PVAc-PVCap-PEG e conhecido como Soluplus®; gradações purificadas de óleo de rícino de origem natural, de polietilenoglicol 400, de mono- oleato de polioxietileno sorbitano (tal como polissorbato 80) ou de propilenoglicóis; éter monoetílico de dietilenoglicol; glucono-delta- lactona; amido de milho e batata; bem como qualquer uma das polivinilpirrolidonas solúveis mencionadas abaixo, mas também polivinilpirrolidonas insolúveis/reticuladas tais como crospovidonas.

[00139] No entanto, também os potencializadores de permeação mencionados abaixo podem atuar como solubilizantes.

[00140] Em uma modalidade, a camada contendo rivastigmina compreende adicionalmente um regulador de pH. Os reguladores de pH adequados incluem ácidos e bases suaves, incluindo derivados de amina, derivados alcalinos inorgânicos e polímeros com funcionalidade básica ou ácida.

[00141] Em uma modalidade, a camada contendo rivastigmina compreende adicionalmente um conservante. Conservantes adequados incluem parabenos, liberadores de formaldeído, isotiazolinonas, fenoxietanol e ácidos orgânicos, tais como ácido benzoico, ácido sórbico, ácido levulínico e ácido anísico.

[00142] Em uma modalidade, a camada contendo rivastigmina compreende adicionalmente uma substância para o cuidado da pele. Essas substâncias podem ser usadas para evitar ou reduzir a irritação da pele, conforme detectável pela pontuação da resposta dérmica. As substâncias adequadas para o cuidado da pele incluem compostos de esterol, tais como colesterol, dexpantenol, alfa-bisabolol e anti- histamínicos. Substâncias para cuidados com a pele são preferencialmente usadas em quantidades de 1 a 10% por peso, com base no peso total da camada contendo rivastigmina.

[00143] O termo "polivinilpirrolidona solúvel" refere-se a polivinilpirrolidona, também conhecida como povidona, que é solúvel com mais de 10% em pelo menos etanol, de preferência também em água, dietilenoglicol, metanol, n-propanol, 2 propanol, n-butanol, clorofórmio, cloreto de metileno, 2-pirrolidona, macrogol 400, 1,2 propilenoglicol, 1,4 butanodiol, glicerol, trietanolamina, ácido propiônico e ácido acético. Exemplos de polivinilpirrolidonas que estão comercialmente disponíveis incluem Kollidon® 12 PF, Kollidon® 17 PF, Kollidon® 25, Kollidon® 30 e Kollidon® 90 F fornecidos pela BASF ou povidona K90F. Os diferentes graus de Kollidon® são definidos em termos do valor K refletindo o peso molecular médio dos graus de polivinilpirrolidona. Kollidon® 12 PF é caracterizado por uma faixa de valor K de 10,2 a 13,8, correspondendo a um valor K nominal de 12. Kollidon® 17 PF é caracterizado por uma faixa de valor K de 15,3 a 18,4, correspondendo a um valor K nominal de 17. Kollidon® 25 é caracterizado por uma faixa de valor K de 22,5 a 27,0, correspondendo a um valor K nominal de 25, Kollidon® 30 é caracterizado por uma faixa de valor K de 27,0 a 32,4, correspondendo a um valor K nominal de 30. Kollidon® 90 F é caracterizado por uma faixa de valor K de 81,0 a 97,2, correspondendo a um valor K nominal de 90. Os graus preferidos de Kollidon® são Kollidon® 12 PF, Kollidon® 30 e Kollidon® 90 F.

[00144] Dentro do significado desta invenção, o termo "Valor K" refere-se a um valor calculado a partir da viscosidade relativa da polivinilpirrolidona em água, de acordo com a Farmacopéia Europeia (Ph.Eur.) e monografias da USP para "Povidona".

[00145] Preenchedores, como géis de sílica, dióxido de titânio e óxido de zinco, podem ser usados em conjunto com o polímero para influenciar certos parâmetros físicos, como coesão e força de ligação, da maneira desejada.

[00146] Em uma modalidade, a camada contendo rivastigmina compreende adicionalmente um potencializador de permeação. Os potencializadores de permeabilidade são substâncias que influenciam as propriedades de barreira do estrato córneo no sentido de aumentar a permeabilidade do agente ativo. Alguns exemplos de intensificadores de permeação são álcoois poli-hídricos, tais como dipropilenoglicol, propilenoglicol e polietilenoglicol; óleos como azeite, esqualeno e lanolina; éteres gordos, tais como éter cetílico e éter oleílico; ésteres de ácidos graxos, tais como miristato de isopropila; ureia e derivados de ureia como a alantoína; solventes polares, tais como dimetildecilfosfóxido, metilcetilsulfóxido, dimetilaurilamina, dodecil pirrolidona, isosorbitol, dimetilacetonida, dimetilsulfóxido, decilmetilsulfóxido e dimetilformamida; ácido salicílico; aminoácidos; nicotinato de benzila; e surfactantes alifáticos de alto peso molecular, tais como sais de laurilsulfato. Outros agentes incluem ácidos oleico e linoleico, ácido ascórbico, pantenol, hidroxitolueno butilado, tocoferol, acetato de tocoferila, linoleato de tocoferila, oleato de propila e palmitato de isopropila.

[00147] Se a camada contendo rivastigmina compreende adicionalmente um potencializador de permeação, o potencializador de permeação é preferencialmente selecionado de dietilenoglicol monoetiléter (transcutol), diisopropil adipato, isopropil miristato, isopropil palmitato, lauril lactato e dimetilpropileno ureia.

[00148] Verificou-se que o TTS produz permeabilidade suficiente do agente ativo, mesmo se nenhum potencializador de permeação estiver presente. Portanto, em certas modalidades da invenção, a camada contendo nicotina não compreende um potencializador de permeação.

CARACTERÍSTICAS DE LIBERAÇÃO

[00149] Os TTS de acordo com a invenção são concebidos para a administração transdérmica de rivastigmina à circulação sistémica durante um período de tempo estendido predefinido, de preferência durante 24 horas.

[00150] Em uma modalidade, o TTS de acordo com a invenção fornece por distribuição transdérmica uma taxa de liberação média de 150 a 3500 µg/cm2* dia, preferencialmente de 400 a 2000 µg/cm2* dia de rivastigmina ao longo de cerca de 24 horas de administração.

[00151] Em uma modalidade, o TTS de acordo com a invenção fornece por distribuição transdérmica de 2 a 20 mg de rivastigmina a uma taxa aproximadamente constante, durante um período de administração do TTS na pele do paciente durante cerca de 24 horas.

[00152] Em uma modalidade, o sistema terapêutico transdérmico de acordo coma invenção fornece uma quantidade permeada cumulativa de rivastigmina, conforme medido em uma célula de difusão de Franz com uma membrana EVA de cerca de 300 µg/cm2 a 1200 µg/cm2 ao longo de um período de 24 horas.

[00153] Em uma modalidade, o sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a invenção, fornece uma quantidade permeada de rivastigmina conforme medido em uma célula de difusão de Franz com membrana EVA (9% de acetato de vinil Cotran 9702 von 3M) de 0 µg /cm2 a 240 µg/cm2 nas primeiras 3 horas, 80 µg/cm2 a 350 µg/cm2 da hora 3 à hora 8, 210 µg/cm2 a 560 µg/cm2 das horas 8 às 24 horas.

MÉTODO DE TRATAMENTO/USO MÉDICO

[00154] De acordo com um aspecto específico da presente invenção, o TTS de acordo com a invenção é para uso em um método de tratamento de um paciente humano, de preferência para uso em um método para prevenir, tratar ou retardar a progressão da doença de Alzheimer, demência associada com doença de Parkinson e/ou sintomas de lesão cerebral traumática. De acordo com outro aspecto específico da presente invenção, o TTS é para uso em um método de tratamento de um paciente humano, de preferência para uso em um método de tratamento de demência leve a moderada causada por doença de Alzheimer ou Parkinson.

[00155] Em uma modalidade, o TTS de acordo com a invenção é para uso em um método de tratamento de um paciente humano, de preferência para uso em um método de tratamento de um paciente humano, de preferência para uso em um método de prevenção, tratamento ou retardamento da progressão de Doença de Alzheimer, demência associada à doença de Parkinson e/ou sintomas de lesão cerebral traumática, ou para uso em um método de tratamento de um paciente humano, de preferência para uso em um método de tratamento de demência leve a moderada causada por Alzheimer ou doença de Parkinson, em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado à pele do paciente durante um intervalo de dosagem de pelo menos 24 horas, de preferência cerca de 24 horas.

[00156] Em uma modalidade, o TTS de acordo com a invenção é para uso em um método de tratamento de um paciente humano, de preferência para uso em um método de tratamento de um paciente humano, de preferência para uso em um método de prevenção, tratamento ou retardamento da progressão de doença de Alzheimer, demência associada à doença de Parkinson e/ou sintomas de lesão cerebral traumática, ou para uso em um método de tratamento de um paciente humano, de preferência para uso em um método de tratamento de demência leve a moderada causada por Alzheimer ou doença de Parkinson, em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado à pele do paciente durante um intervalo de dosagem de pelo menos 72 horas, de preferência cerca de 84 horas.

[00157] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a um método de tratamento de um paciente humano, em particular prevenir, tratar ou retardar a progressão da doença de Alzheimer, demência associada à doença de Parkinson e/ou sintomas de lesão cerebral traumática, através da aplicação de um transdérmico sistema terapêutico conforme definido na invenção para a pele do paciente. Em outra determinada modalidade, a presente invenção se refere a um método de tratamento de um paciente humano, em particular o tratamento de uma demência leve a moderada causada pela doença de Alzheimer e Parkinson, por meio da aplicação de um sistema terapêutico transdérmico, conforme definido na invenção na pele do paciente.

[00158] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a um método de tratamento de um paciente humano, em particular a prevenção, tratamento ou retardo da progressão da doença de Alzheimer, demência associada à doença de Parkinson e/ou sintomas de lesão cerebral traumática, ou um método de tratamento de um paciente humano, em particular o tratamento de uma demência leve a moderada causada pela doença de Alzheimer e Parkinson, em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado à pele do paciente por um intervalo de dosagem de pelo menos 24 horas, de preferência cerca de 24 horas.

[00159] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a um método de tratamento de um paciente humano, em particular a prevenção, tratamento ou retardo da progressão da doença de

Alzheimer, demência associada à doença de Parkinson e/ou sintomas de lesão cerebral traumática, ou um método de tratamento de um paciente humano, em particular o tratamento de uma demência leve a moderada causada pela doença de Alzheimer e Parkinson, em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado à pele do paciente por um intervalo de dosagem de pelo menos 72 horas, de preferência cerca de 84 horas.

[00160] Em conexão com os usos e métodos de tratamento acima, o TTS de acordo com a invenção é preferencialmente aplicado a pelo menos uma superfície corporal no sujeito selecionado da arte externa superior, parte superior do tórax, parte superior das costas ou a lateral do peito para o intervalos de dosagem.

[00161] O tempo de aplicação preferido de um TTS, de acordo com a invenção, é de pelo menos 24 horas, de preferência cerca de 24 horas (1 dia) ou cerca de 84 horas (3,5 dias), com particular preferência cerca de 24 horas. Após este tempo, o TTS pode ser retirado e, opcionalmente, um novo TTS pode ser aplicado, de forma a permitir um tratamento ininterrupto.

PROCESSO DE FABRICAÇÃO

[00162] A invenção se adicionalmente a um processo de fabricação de uma camada contendo rivastigmina, preferencialmente uma camada de matriz contendo rivastigmina, para uso em um sistema terapêutico transdérmico.

[00163] De acordo com a invenção, o processo de fabricação de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção compreende as etapas de: 1) fornecer uma composição de revestimento contendo rivastigmina combinando pelo menos os componentes i) rivastigmina; e ii) pelo menos um polímero acrílico;

2) revestir a composição de revestimento contendo rivastigmina com uma película em uma quantidade para produzir o peso de área desejado, 3) secar a composição de revestimento contendo rivastigmina revestida para produzir a camada contendo rivastigmina, 4) fornecer uma composição de revestimento adicional para uma camada adicional de contato com a pele, combinando pelo menos os componentes a) pelo menos um copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno; e b) pelo menos um agente de aderência; 5) revestir e secar a composição de revestimento adicional, de acordo com as etapas 2 e 3, em que a película é um papel antiaderente, 6) laminar a lateral adesiva da camada de contato com a pele sobre a lateral adesiva da camada contendo rivastigmina para fornecer uma estrutura de camada contendo rivastigmina com a área desejada de liberação, 7) puncionar os sistemas individuais da estrutura da camada contendo rivastigmina, 8) opcionalmente aderir aos sistemas individuais uma estrutura de camada autoadesiva sem rivastigmina compreendendo também uma camada de suporte e uma camada adesiva sensível à pressão sem rivastigmina e que é maior do que os sistemas individuais de estrutura de camada autoadesiva contendo rivastigmina.

[00164] Na etapa 1) do processo de fabricação acima, a rivastigmina é preferencialmente dispersa para obter uma composição de revestimento homogênea.

[00165] Em certas modalidades da presente invenção, o polímero acrílico é fornecido como uma solução, em que o solvente é acetato de etila ou n-heptano. De preferência é usado acetato de etila. De preferência, o polímero acrílico tem um teor de sólidos de 20 a 70% em peso.

[00166] Na etapa 3) do processo de fabricação acima, a secagem é realizada preferencialmente a uma temperatura de 20 a 90°C, mais preferencialmente de 40 a 70°C.

[00167] Em certas modalidades da presente invenção, a película na etapa 2) é um papel antiaderente, a camada contendo rivastigmina é laminada após a etapa 3) em uma camada de suporte e o revestimento removível da etapa 2) é removido antes da etapa 6).

EXEMPLOS

[00168] A presente invenção será agora mais completamente descrita com referência aos exemplos anexos. Deve ser entendido, entretanto, que a descrição a seguir é apenas ilustrativa e não deve ser tomada de forma alguma como uma restrição da invenção. Os valores numéricos fornecidos nos exemplos em relação à quantidade de ingredientes na composição ou o peso da área podem variar ligeiramente devido à variabilidade de fabricação. EXEMPLO COMPARATIVO 1

[00169] O Exemplo Comparativo 1 (Comp. 1) é equivalente ao produto TTS contendo rivastigmina disponível comercialmente Exelon®, tendo uma camada à base de acrílico contendo rivastigmina (60 g/m 2) e uma camada de contato com a pele à base de silicone sem rivastigmina (30 g/m2), mas inclui uma camada de suporte transparente em vez da camada de suporte bege do produto comercial da Novartis.

[00170] A quantidade permeada de Exelon® TTS disponível comercialmente, bem como a estabilidade em termos de teor de rivastigmina, a força de adesão, a força de remoção e a liberação in vitro foram determinadas de acordo com os Exemplos 6 e 7, respectivamente.

[00171] Os resultados são mostrados nas Tabelas 6 a 7.18 e nas Figuras 1 a 4. EXEMPLO 1 Composição de revestimento

[00172] A formulação da composição de revestimento contendo rivastigmina do Exemplo 1 está resumida na Tabela 1.1. Os valores em % referem-se aos valores em % por peso. Tabela 1.1 Quantidade Ingrediente (Nome Comercial) [kg] Sólidos [%] Base de rivastigmina 54,00 30,00 Polibutilmetacrilato, metilmetacrilato 36,00 20,00 Adesivo acrílico em acetato de etila, 89,82 teor de sólidos de 37,5% (por exemplo, (239,52 com Durotak® 387-2353) acetato de etila) 49,90 alfa-tocoferol 0,18 0,10 Total 180,00 100,0 Peso da área [g/m2] 60 Preparação da composição de revestimento

[00173] Um béquer foi carregado com o adesivo acrílico sensível à pressão Durotak 387-2353. A base de rivastigmina foi adicionada sob agitação. A mistura foi agitada a cerca de 800 rpm até ser obtida uma mistura homogênea (pelo menos 20 min). Revestimento da composição de revestimento

[00174] A composição de revestimento contendo rivastigmina resultante foi revestida em menos de 24 h após a mistura contendo rivastigmina ter sido terminada em uma folha totalmente equipada (Scotchpak 9755 AB1F) usando equipamento de revestimento de laboratório de faca manual, usando um revestidor erichson. O solvente foi removido por secagem em uma primeira etapa em cerca da temperatura ambiente (23 ± 2°C) por cerca de 10 min, seguido por uma segunda etapa de secagem a cerca de 60°C por cerca de 20 min.

[00175] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção do solvente resulte em um peso de área da camada contendo rivastigmina de cerca de 60,0 g/m2. A película seca foi então laminada com uma camada de suporte (FO PET 23 µm transparente). Camada de contato com a pele

[00176] A formulação da camada de contato com a pele do Exemplo 1 está resumida na Tabela 1.2. Os valores em % referem-se aos valores em % por peso. Tabela 1.2 Ingrediente (Nome Comercial) Quant. [g] Sólidos [%] Copolímero de bloco de isopreno 64,94 49,95 estireno em benzeno (JSR SIS 5229) Resina de hidrocarboneto alicíclico 64,94 49,95 saturado (Arkon P-100) alfa-tocoferol 0,13 0,10 Total 130,01 100,0 Peso da área [g/m2] 30 Preparação da camada de contato com a pele

[00177] Um copo foi carregado com o copolímero de bloco de isopreno estireno e a resina de hidrocarboneto alicíclico saturado. A mistura foi agitada a cerca de 800 rpm até ser obtida uma mistura homogênea (pelo menos 20 min).

[00178] A composição resultante foi revestida em menos de 24 h após a mistura ter sido acabada em uma folha totalmente equipada (Scotchpak 9755 AB1F) usando equipamento de revestimento de laboratório de faca manual, usando um revestidor erichson. O solvente foi removido por secagem em uma primeira etapa em cerca da temperatura ambiente (23 ± 2°C) por cerca de 10 min, seguido por uma segunda etapa de secagem a cerca de 60°C por cerca de 20 min.

[00179] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção do solvente resulte em um peso de área da camada de contato com a pele de cerca de 30,0 g/m2. A folha totalmente equipada da camada contendo rivastigmina foi removida e a camada de contato com a pele seca foi, em seguida, laminada na parte superior da mesma para formar uma estrutura de camada autoadesiva contendo rivastigmina. Preparação do TTS

[00180] Os sistemas individuais (TTS) foram então retirados da estrutura da camada autoadesiva contendo rivastigmina e selados em bolsas do material de embalagem primária. EXEMPLO 2 Camada Contendo Rivastigmina

[00181] A formulação da camada contendo rivastigmina do Exemplo 2 corresponde à camada contendo rivastigmina do Exemplo 1, conforme resumido na Tabela 1.1. Camada de contato com a pele

[00182] A formulação da camada de contato com a pele do Exemplo 2 está resumida na Tabela 2. Os valores de % referem-se às quantidades em % por peso. Tabela 2 Ingrediente (Nome Comercial) Quant. [g] Sólidos [%] Copolímero de bloco de isopreno estireno em 54,15 41,7 benzeno (JSR SIS 5229) Resina de hidrocarboneto alicíclico saturado 66,11 50,9 (Arkon P-100) Paraffinum liquidum 9,62 7,4 alfa-tocoferol 0,13 0,10 Total 130,01 100,0 Peso da área [g/m2] 30 Preparação da camada de contato com a pele

[00183] Um béquer foi carregado com o copolímero de bloco de estireno isopreno, a resina de hidrocarboneto alicíclico saturado e paraffinum liquidum. A mistura foi agitada a cerca de 800 rpm até ser obtida uma mistura homogênea (pelo menos 20 min).

[00184] A composição resultante foi revestida em menos de 24 h após a mistura ter sido acabada em uma folha totalmente equipada (Scotchpak 9755 AB1F) usando equipamento de revestimento de laboratório de faca manual, usando um revestidor erichson. O solvente foi removido por secagem em uma primeira etapa em cerca da temperatura ambiente (23 ± 2°C) por cerca de 10 min, seguido por uma segunda etapa de secagem a cerca de 60°C por cerca de 20 min.

[00185] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção da solução resulte em um peso de área da camada de contato com a pele de cerca de 30,0 g/m2. A folha totalmente equipada da camada contendo rivastigmina foi removida e a camada de contato com a pele seca foi, em seguida, laminada na parte superior da mesma para formar uma estrutura de camada autoadesiva contendo rivastigmina. Preparação do TTS

[00186] Os sistemas individuais (TTS) foram então retirados da estrutura da camada autoadesiva contendo rivastigmina e selados em bolsas do material de embalagem primária. EXEMPLO 3 Camada Contendo Rivastigmina

[00187] A formulação da camada contendo rivastigmina do Exemplo 3 corresponde à camada contendo rivastigmina do Exemplo 1, conforme resumido na Tabela 1.1. Camada de contato com a pele

[00188] A formulação da camada de contato com a pele do Exemplo 3 está resumida na Tabela 3. Os valores % referem-se às quantidades em % por peso. Tabela 3

Ingrediente (Nome Comercial) Quant. [g] Sólidos [%] Copolímero de bloco de isopreno estireno em 64,94 49,95 benzeno (JSR SIS 5229) Éster de glicerol de colofônia hidrogenado 64,94 49,95 (Pinecrystal KE-311) alfa-tocoferol 0,13 0,10 Total 130,01 100,0 Peso da área [g/m2] 30 Preparação da camada de contato com a pele

[00189] Um béquer foi carregado com o copolímero de bloco de isopreno estireno, o éster de glicerol de colofônia hidrogenado e alfa- tocoferol. A mistura foi agitada a cerca de 800 rpm até ser obtida uma mistura homogênea (pelo menos 20 min).

[00190] A composição resultante foi revestida em menos de 24 h após a mistura ter sido acabada em uma folha totalmente equipada (Scotchpak 9755 AB1F) usando equipamento de revestimento de laboratório de faca manual, usando um revestidor erichson. O solvente foi removido por secagem em uma primeira etapa em cerca da temperatura ambiente (23 ± 2°C) por cerca de 10 min, seguido por uma segunda etapa de secagem a cerca de 60°C por cerca de 20 min.

[00191] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção da solução resulte em um peso de área da camada de contato com a pele de cerca de 30,0 g/m2. A folha totalmente equipada da camada contendo rivastigmina foi removida e a camada de contato com a pele seca foi, em seguida, laminada na parte superior da mesma para formar uma estrutura de camada autoadesiva contendo rivastigmina. Preparação do TTS

[00192] Os sistemas individuais (TTS) foram então retirados da estrutura da camada autoadesiva contendo rivastigmina e selados em bolsas do material de embalagem primária. EXEMPLO 4

Camada Contendo Rivastigmina

[00193] A formulação da camada contendo rivastigmina do Exemplo 4 corresponde à camada contendo rivastigmina do Exemplo 1, conforme resumido na Tabela 1.1. Camada de contato com a pele

[00194] A formulação da camada de contato com a pele do Exemplo 4 está resumida na Tabela 4. Os valores em % referem-se às quantidades em % em peso. Tabela 4 Ingrediente (Nome Comercial) Quant. [g] Sólidos [%] Copolímero de bloco de isopreno estireno 64,87 49,90 em benzeno (JSR SIS 5229) Resina de hidrocarboneto alicíclico saturado 32,50 25,00 (Arkon P-100) Éster de glicerol de colofônia hidrogenado 32,50 25,00 (Pinecrystal KE-311) alfa-tocoferol 0,13 0,10 Total 130,00 100,0 Peso da área [g/m2] 30 Preparação da camada de contato com a pele

[00195] Um béquer foi carregado com o copolímero de bloco de isopreno estireno, a resina de hidrocarboneto alicíclico saturado, o éster de glicerol de colofônia hidrogenado e alfa-tocoferol. A mistura foi agitada a cerca de 800 rpm até ser obtida uma mistura homogênea (pelo menos 20 min).

[00196] A composição resultante foi revestida em menos de 24 h após a mistura ter sido acabada em uma folha totalmente equipada (Scotchpak 9755 AB1F) usando equipamento de revestimento de laboratório de faca manual, usando um revestidor erichson. O solvente foi removido por secagem em uma primeira etapa em cerca da temperatura ambiente (23 ± 2°C) por cerca de 10 min, seguido por uma segunda etapa de secagem a cerca de 60°C por cerca de 20 min.

[00197] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção da solução resulte em um peso de área da camada de contato com a pele de cerca de 30,0 g/m2. A folha totalmente equipada da camada contendo rivastigmina foi removida e a camada de contato com a pele seca foi, em seguida, laminada na parte superior da mesma para formar uma estrutura de camada autoadesiva contendo rivastigmina. Preparação do TTS

[00198] Os sistemas individuais (TTS) foram então retirados da estrutura da camada autoadesiva contendo rivastigmina e selados em bolsas do material de embalagem primária. EXEMPLO 5 Camada Contendo Rivastigmina

[00199] A formulação da camada contendo rivastigmina do Exemplo 5 corresponde à camada contendo rivastigmina do Exemplo 1, conforme resumido na Tabela 1.1. Camada de contato com a pele

[00200] A formulação da camada de contato com a pele do Exemplo 5 está resumida na Tabela 5. Os valores em % referem-se às quantidades em % em peso. Tabela 5 Ingrediente (Nome Comercial) Quant. [g] Sólidos [%] Copolímero de bloco de isopreno 54,15 41,65 estireno em benzeno (JSR SIS 5229) Éster de glicerol de colofônia 66,11 50,85 hidrogenado (Pinecrystal KE-311) Paraffinum liquidum 9,62 7,40 alfa-tocoferol 0,13 0,10 Total 130,01 100,0 Peso da área [g/m2] 30 Preparação da camada de contato com a pele

[00201] Um béquer foi carregado com o copolímero de bloco de isopreno de estireno, o éster de glicerol de colofônia hidrogenada, o paraffinum liquidum e alfa-tocoferol. A mistura foi agitada a cerca de 800 rpm até ser obtida uma mistura homogênea (pelo menos 20 min).

[00202] A composição resultante foi revestida em menos de 24 h após a mistura ter sido acabada em uma folha totalmente equipada (Scotchpak 9755 AB1F) usando equipamento de revestimento de laboratório de faca manual, usando um revestidor erichson. O solvente foi removido por secagem em uma primeira etapa em cerca da temperatura ambiente (23 ± 2°C) por cerca de 10 min, seguido por uma segunda etapa de secagem a cerca de 60°C por cerca de 20 min.

[00203] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção da solução resulte em um peso de área da camada de contato com a pele de cerca de 30,0 g/m2. A folha totalmente equipada da camada contendo rivastigmina foi removida e a camada de contato com a pele seca foi, em seguida, laminada na parte superior da mesma para formar uma estrutura de camada autoadesiva contendo rivastigmina. Preparação do TTS

[00204] Os sistemas individuais (TTS) foram então retirados da estrutura da camada autoadesiva contendo rivastigmina e selados em bolsas do material de embalagem primária. EXEMPLO 6 Medição da quantidade permeada

[00205] A quantidade permeada de TTS preparada de acordo com o Exemplo Comparativo 1 e Exemplos 1 e 3 a 5 foi determinada por experimentos de acordo com a Diretriz EMA sobre qualidade de adesivos transdérmicos (adotada em 23 de outubro de 2014) realizada com uma célula de difusão de Franz de 10,0 ml, em que uma membrana EVA (9% de acetato de vinil; Scotchpak Cotran 9702 da 3M) com uma espessura de 50 µm foi usada. Cortes com área de liberação de 1,156 cm2 foram puncionados do TTS. Foi medida a quantidade permeada de rivastigmina no meio receptor da célula de difusão de Franz (solução de tampão de fosfato pH 5,5 com azida de sódio a 0,1% como agente antibacteriológico) a uma temperatura de 32±1°C.

[00206] Os resultados são mostrados na Tabela 6 e Figura 1. Tabela 6 Quantidade cumulativa permeada com SD [µg /cm2] Tempo Ex. 1 (n = 3) Ex. 2 (n = 3) Ex. 3 (n = 3) decorrido [h] Quantidade SD Quantidade SD Quantidade SD 3 66 4 n.d. n.d. 110 11 6 205 13 n.d. n.d. 333 29 8 324 21 n.d. n.d. 482 38 24 991 39 n.d. n.d. 1158 44 Quantidade cumulativa permeada com SD [µg/cm2] Tempo Ex. 4 (n = 3) Ex. 5 (n = 3) Composto Ex. 1 (n = decorrido [h] 3) Quantidade SD Quantidade SD Quantidade SD 3 80 11 69 1 81 37 6 259 21 245 9 278 127 8 386 25 379 13 418 175 24 1034 12 1098 65 1098 178 EXEMPLO 7 Estabilidade

[00207] A estabilidade do TTS preparado de acordo com o Exemplo Comparativo 1 e Exemplos 1 a 5 foi determinada em relação a diferentes parâmetros, nomeadamente a força de adesão, a força de remoção, o teor de rivastigmina e a liberação in vitro.

[00208] As respectivas medições foram realizadas após a preparação do TTS (inicial).

[00209] Posteriormente, os TTS foram armazenados em diferentes condições de armazenamento e as respectivas medições foram repetidas após 3 meses e após 12 meses.

[00210] As condições de armazenamento foram 25°C e 60% de umidade relativa (25°C/60% UR), ou 30°C e 75% de umidade relativa (30°C/75% UR), ou 40°C e 75% relativa umidade (40°C/75% RH).

[00211] As medições foram repetidas após 3 meses (25°C/60% RH e 40°C/75 % RH) e após 12 meses (25°C/60 % RH, 30°C/75 % RH and 40°C/75 % RH). Para os Exemplos 1 e 3, nenhuma medição após 12 meses foi realizada. EXEMPLO 7A Medição da força de adesão e da força de remoção

[00212] A força de adesão e a força de remoção do TTS, preparado de acordo com o Exemplo Comparativo 1 e Exemplos 1 a 5, foram determinadas.

[00213] Os testes de força de adesão foram realizados com o TTS usando uma máquina de teste de resistência à tensão. Antes do teste, as amostras foram equilibradas 24 horas sob condições controladas a aproximadamente em temperatura ambiente (23±2°C) e aproximadamente a 50% rh (umidade relativa). Os primeiros milímetros da folha totalmente equipada foram retirados e uma fita de splicing foi aplicada na lateral adesiva aberta. Em seguida, a folha adesiva foi totalmente removida e o TTS foi colocado junto à superfície adesiva na direção longitudinal no centro da placa de teste limpa (alumínio ou aço inoxidável). A placa de teste foi fixada na braçadeira inferior da máquina de resistência à tensão. A máquina foi ajustada para zero, a fita de splicing foi presa na braçadeira superior da máquina. O ângulo de tração foi ajustado para 90°. Após a medição da força de adesão de três amostras, o valor médio da força de adesão foi calculado. O valor da medição é baseado nas unidades "N/TTS" [N/TTS].

[00214] O teste de força de remoção foi realizado com o TTS usando uma máquina de teste de resistência à tensão. Antes do teste, as amostras foram equilibradas 24 horas sob condições controladas a aproximadamente em temperatura ambiente (23±2°C) e aproximadamente a 50% rh (umidade relativa). Além disso, as amostras foram cortadas em pedaços com uma largura fixa de 25 mm e um comprimento adequado. Os primeiros milímetros da folha totalmente equipada foram retirados e uma fita de splicing foi aplicada na lateral adesiva aberta. Em seguida, a folha adesiva foi totalmente removida e a amostra foi colocada junto à superfície adesiva na direção longitudinal no centro da placa de teste limpa (alumínio ou aço inoxidável). A placa de teste foi fixada na braçadeira inferior da máquina de resistência à tensão. A máquina foi ajustada para zero, a fita de splicing foi presa na braçadeira superior da máquina. O ângulo de empuxo foi ajustado para 90° e a velocidade de remoção foi de 150 mm/min. Após a medição da força de remoção de três amostras, o valor médio da força de remoção foi calculado. O valor da medição é baseado nas unidades "cN/TTS" [cN/TTS].

[00215] Os TTS foram armazenados em diferentes condições de armazenamento, conforme detalhado acima e as medições foram repetidas após 3 meses e após 12 meses.

[00216] Os resultados são mostrados nas Tabelas 7.1 a 7.6. A força de adesão inicial e a força de remoção inicial após a produção, respectivamente, do Exemplo Comparativo 1 e Exemplos 1 a 5 são mostradas nas Figuras 2 e 3. Tabela 7.1 Ex. 1 25°C/60% 30°C/75% de RH 40°C/75% de RH de RH Inicial 3 meses 12 meses 12 3 meses 12 meses meses Força de Método Método de n.d. n.d. Método n.d. adesão de teste teste não de teste [N/TTS] não adequado não adequado adequado Força de 46 48 n.d. n.d. 47 n.d. remoção [cN/TTS]

Tabela 7.2 Ex 2 25°C/60% de 30°C/75% 40°C/75% de RH RH de RH Inicial 3 12 12 meses 3 meses 12 meses meses meses Força de 24 21,9 24 25,5 Falha Falha adesão parcial do parcial do [N/TTS] adesivo adesivo Força de 24 30 35 32 29 29 remoção [cN/TTS]

Tabela 7.3 Ex 3 25°C/60% de RH 30°C/75% 40°C/75% de RH de RH Inicial 3 12 12 meses 3 12 meses meses meses meses Força de adesão 12,7 13,2 n.d. n.d. 17,2 n.d. [N/TTS] Força de 27 30 n.d. n.d. 26 n.d. remoção [cN/TTS] Tabela 7.4 Ex. 4 25°C/60% de 30°C/75% 40°C/75% de RH RH de RH Inicial 3 12 12 meses 3 meses 12 meses meses meses Força de 16,4 18,3 17,3 Falha Falha Falha adesão parcial do parcial do parcial do [N/TTS] adesivo adesivo adesivo Força de 28 30 34 34 33 31 remoção [cN/TTS]

Tabela 7.5 Ex. 5 25°C/60% de 30°C/75% 40°C/75% de RH RH de RH Inicial 3 12 12 meses 3 meses 12 meses meses meses Força de 8,9 9 9,2 9,1 8,9 10,6 adesão [N/TTS]

Força de 19 23 29 28 23 24 remoção [cN/TTS] Tabela 7.6 Comp.Ex. 1 25°C/60% de RH 30°C/75% 40°C/75% de RH de RH Inicial 3 meses 12 12 meses 3 12 meses meses meses Força de 21,1 16,8 14,8 11,7 16,5 9,2 adesão [N/TTS] Força de 46 98 139 212 157 435 remoção [cN/TTS] EXEMPLO 7B Medição do teor de rivastigmina

[00217] O teor de rivastigmina do TTS preparado de acordo com o Exemplo Comparativo 1 e Exemplos 1 a 5 foi determinado usando um método de HPLC validado (coluna: coluna de aço inoxidável 150 mm x 4,6 mm de diâmetro interno, tamanho de partícula de 5 µm, fase C8, por exemplo, YMC básico (Fa.YMC); temperatura da coluna: 30°C; fase móvel: Acetonitrila / KH2PO4 a 0,1 M/TEA 18:82:0,1 (v/v/v); taxa de fluxo: 1,2 ml/min; volume de injeção: 10 µL; Detecção: UV a 264 nm, tempo de parada: 8 min).

[00218] Os resultados são mostrados nas Tabelas 7.7 a 7.12. Tabela 7.7 Ex. 1 25°C/60% de RH 30°C/75% 40°C/75% de RH de RH Inicial 3 12 12 meses 3 meses 12 meses meses meses Teor de 66,7 ± 97,2 ± n.d. n.d. 94,1 ± 5,9 n.d. rivastigmina 1,5 1,5 [% da reivindica- ção do rótulo]

Tabela 7.8 Ex 2 25°C/60% de RH 30°C/75% 40°C/75% de de RH RH Inicial 3 meses 12 12 meses 3 12 meses meses meses Teor de 98,8 ± 97,3 ± 1,8 98,2 ± 100,3 ± 92,9 ± 100,4 rivastigmina 0,6 5,6 1,7 6,9 ± 1,2 [% da reivindicação do rótulo]

Tabela 7.9 Ex 3 25°C/60% de RH 30°C/75% 40°C/75% de de RH RH Inicial 3 meses 12 12 meses 3 12 meses meses meses Teor de 99,8 ± 97,1 ± 3,0 n.d. n.d. 96,0 ± n.d. rivastigmina 1,2 1,8 [% da reivindicação do rótulo]

Tabela 7.10 30°C/75% 25°C/60% de RH 40°C/75% de RH de RH Ex. 12 3 12 Inicial 3 meses 12 meses meses meses meses Teor de rivastigmina 98,5 ± 94,2 ± 101,3 ± 95,9 ± 96,2 ± [% da 98,1 ± 1,6 1,1 4,3 3,3 1,0 1,6 reivindicação do rótulo]

Tabela 7.11 30°C/75% 25°C/60% de RH 40°C/75% de RH de RH Ex. 5 12 3 12 Inicial 3 meses 12 meses meses meses meses Teor de rivastigmina 98,9 ± 95,0 ± 98,5 ± 96,2 ± 97,8 ± [% da 98,9 ± 0,5 1,1 2,1 2,4 1,6 1,3 reivindicação do rótulo]

Tabela 7.12 30°C/75% 25°C/60% de RH 40°C/75% de RH de RH Comp.Ex. 1 3 12 Inicial 3 meses 12 meses 12 meses meses meses Teor de rivastigmina 100,2 95,8 ± 91,5 ± 94,0 ± [% da 99,2 ± 2,2 95,7 ± 2,5 ± 2,4 2,6 2,6 1,3 reivindicação do rótulo] EXEMPLO 7C Medição da taxa de liberação de rivastigmina in vitro

[00219] A taxa de libertação in vitro de rivastigmina do TTS preparado de acordo com o Exemplo Comparativo 1 e Exemplos 1 a 5 foi determinada por experiências utilizando o aparelho de cilindro rotativo da Ph Eur/USP.A parte posterior do TTS é afixada ao elemento cilíndrico com fita adesiva dupla face. Após a remoção do revestimento removível, o cilindro é baixado para o meio de dissolução (500 ml, solução desgaseificada de cloreto de sódio a 0,9% a 32°C) e girado a 50 rpm. Em 0,5, 2, 4, 7 e 24 horas, as amostras de 4 ml são removidas e analisadas usando um método de HPLC validado (coluna: coluna de aço inoxidável, 150 mm x 3,9 mm ID empacotada com Fase C18 (por exemplo, Novapak C18, tamanho de partícula de 4μm, Waters) ou coluna equivalente, temperatura da coluna: 20-25°C; fase móvel: Acetonitrila / Água 20:80 (v / v) + 0,35mL de TEA por 100mL, pH 3,5; ajustar o pH com ácido fosfórico (85%), se necessário; taxa de fluxo: 1,0 ml / min; pressão: aprox. 100 bar; volume da injeção: 20 µL; Detecção: UV, 210 nm, tempo de parada: 6 min).

[00220] Os resultados são apresentados nas Tabelas 7.13 a 7.18. A taxa de liberação in vitro inicial (após a produção) de rivastigmina ao longo de 24 horas do Exemplo Comparativo 1 e Exemplos 1 a 5 é mostrada na Figura 4.

Tabela 7.13 Taxa de liberação in vitro de rivastigmina com SD [% da reivindicação do rótulo] - inicial Tempo Ex. 1 (n = 3) Ex. 2 (n = 3) Ex. 3 (n = 3) decorrido Quantidade SD Quantidade SD Quantidade SD [h] 0,5 8,0 0,0 8,0 0,0 17,0 0,0 2 17,3 0,6 18,7 0,6 35,3 0,6 4 28,0 2,0 29,0 1,0 50,0 1,0 7 38,7 1,5 41,7 0,6 63,0 1,0 24 68,7 1,5 70,7 1,5 83,0 1,0 Tempo Composto Ex. 1 (n = Ex. 4 (n = 3) Ex. 5 (n = 3) decorrido 3) [h] Quantidade SD Quantidade SD Quantidade SD 0,5 12,0 0,0 20,0 0,0 33,3 0,6 2 27,0 1,0 39,3 0,6 65,0 0,0 4 41,3 1,5 55,0 1,0 76,7 0,6 7 55,0 1,0 68,0 1,0 84,0 1,0 24 78,7 1,5 85,3 1,5 93,0 1,0

Tabela 7.14 Taxa de liberação in vitro de rivastigmina com SD [% da reivindicação no rótulo] - após armazenamento por 3 meses a 25°C/60% de RH Tempo Ex. 1 (n = 3) Ex. 2 (n = 3) Ex. 3 (n = 3) decorrido Quantidade SD Quantidade SD Quantidade SD [h] 0,5 7,7 0,6 8,0 0,0 18,7 0,6 2 17,0 1,0 18,3 0,6 36,0 0,0 4 26,7 1,5 28,3 0,6 49,7 0,6 7 37,3 2,1 39,7 1,5 61,7 0,6 24 55,3 15,9 67,7 1,5 78,7 0,6 Tempo Composto Ex. 1 (n = Ex. 4 (n = 3) Ex. 5 (n = 3) decorrido 3) [h] Quantidade SD Quantidade SD Quantidade SD

0,5 12,0 0,0 19,7 0,6 31,3 2,1 2 27,3 0,6 38,7 0,6 58,7 4,2 4 41,0 1,0 53,0 1,0 70,3 3,1 7 54,3 0,6 64,7 1,5 77,7 2,5 24 76,3 0,6 80,7 1,5 87,7 1,5

Tabela 7.15 Taxa de liberação in vitro de rivastigmina com SD [% da reivindicação no rótulo] - após armazenamento por 12 meses a 25°C/60% de RH Tempo Ex. 1 (n = 3) Ex. 2 (n = 3) Ex. 3 (n = 3) decorrido Quantidade SD Quantidade SD Quantidade SD [h] 0,5 n.d. n.d. 8,0 0,0 n.d. n.d. 2 n.d. n.d. 17,7 0,6 n.d. n.d. 4 n.d. n.d. 27,7 0,6 n.d. n.d. 7 n.d. n.d. 38,7 0,6 n.d. n.d. 24 n.d. n.d. 65,7 0,6 n.d. n.d.

Tempo Ex. 4 (n = 3) Ex. 5 (n = 3) Composto Ex. 1 (n = 3) decorrido Quantidade SD Quantidade SD Quantidade SD [h] 0,5 11,3 0,6 17,3 0,6 29,0 3,6 2 25,3 0,6 33,0 1,0 53,7 6,1 4 38,0 1,0 46,3 1,5 64,0 5,6 7 50,3 1,5 57,7 1,5 72,0 4,6 24 73,0 1,0 75,7 1,2 82.3 3,5

Tabela 7.16 Taxa de liberação in vitro de rivastigmina com SD [% da reivindicação no rótulo] - após armazenamento por 12 meses a 30°C/75% de RH Tempo Ex. 1 (n = 3) Ex. 2 (n = 3) Ex. 3 (n = 3) decorrido [h] Quantidade SD Quantidade SD Quantidade SD 0,5 n.d. n.d. 8,3 0,6 n.d. n.d. 2 n.d. n.d. 17,7 0,0 n.d. n.d. 4 n.d. n.d. 27,0 1,0 n.d. n.d. 7 n.d. n.d. 38,0 1,0 n.d. n.d.

24 n.d. n.d. 64,0 1,0 n.d. n.d.

Tempo Composto Ex. 1 (n = Ex. 4 (n = 3) Ex. 5 (n = 3) decorrido 3) [h] Quantidade SD Quantidade SD Quantidade SD 0,5 11,0 0,0 14,7 0,6 27,3 2,1 2 24,3 0,6 24,0 3,0 50,7 4,2 4 36,0 0,0 33,3 5,0 61,7 3,5 7 47,7 0,6 43,0 6,6 68,7 2,5 24 70,0 0,0 64,3 5,7 80,0 1,0

Tabela 7.17 Taxa de liberação in vitro de rivastigmina com SD [% da reivindicação no rótulo] - após armazenamento por 3 meses a 40°C/75% de RH Tempo Ex. 1 (n = 3) Ex. 2 (n = 3) Ex. 3 (n = 3) decorrido [h] Quantidade SD Quantidade SD Quantidade SD 0,5 8,0 0,0 8,3 0,6 15,3 0,6 2 17,0 0,0 18,0 0,0 25,0 1,0 4 25,3 0,6 27,3 0,6 34,0 2,0 7 35,0 1,0 38,3 0,6 43,7 2,1 24 61,7 1,5 65,0 1,0 66,0 2,0 Tempo Composto Ex. 1 (n = Ex. 4 (n = 3) Ex. 5 (n = 3) decorrido 3) [h] Quantidade SD Quantidade SD Quantidade SD 0,5 11,7 0,6 14,3 0,6 30,3 0,6 2 22,3 2,5 21,3 1,5 56,3 0,6 4 31,0 5,0 28,0 2,0 67,0 1,0 7 40,7 7,0 36,0 3,0 73,0 1,0 24 63,3 7,5 58,0 4,0 82,7 1,5

Tabela 7.18 Taxa de liberação in vitro de rivastigmina com SD [% da reivindicação no rótulo] - após armazenamento por 12 meses a 40°C/75% de RH Tempo Ex. 1 (n = 3) Ex. 2 (n = 3) Ex. 3 (n = 3) decorrido Quantidade SD Quantidade SD Quantidade SD [h] 0,5 n.d. n.d. 8,7 0,6 n.d. n.d. 2 n.d. n.d. 17,7 0,6 n.d. n.d.

4 n.d. n.d. 26,0 1,0 n.d. n.d. 7 n.d. n.d. 35,3 1,2 n.d. n.d. 24 n.d. n.d. 59,7 1,5 n.d. n.d. Tempo Composto Ex. 1 (n = Ex. 4 (n = 3) Ex. 5 (n = 3) decorrido 3) [h] Quantidade SD Quantidade SD Quantidade SD 0,5 11,3 0,6 13,3 0,6 23,7 0,6 2 20,0 2,0 19,0 1,0 45,0 1,0 4 26,0 3,0 23,7 1,5 56,0 1,0 7 33,0 5,0 29,7 2,5 63,0 1,0 24 52,0 7,5 47,3 5,0 75,7 0,6

[00221] A invenção se refere particularmente aos seguintes itens adicionais:

[00222] 1. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de rivastigmina compreendendo uma estrutura de camada contendo rivastigmina, sendo que a referida estrutura de camada contendo rivastigmina compreende: A) uma camada de suporte; B) uma camada contendo rivastigmina que compreende pelo menos um polímero acrílico; e C) uma camada de contato com a pele que compreende pelo menos um copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno e pelo menos um agente de aderência.

[00223] 2. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 1, em que a camada contendo rivastigmina é uma camada de matriz contendo rivastigmina que compreende: i. rivastigmina; e ii. o polímero acrílico.

[00224] 3. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 1 ou 2, em que a estrutura da camada contendo rivastigmina contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de rivastigmina.

[00225] 4. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 3, em que a rivastigmina na estrutura da camada contendo rivastigmina está preferencialmente presente na forma de base livre.

[00226] 5. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 4, em que a quantidade de rivastigmina contida na estrutura da camada contendo rivastigmina varia de 0,5 a 5 mg/cm2, preferencialmente de 1 a 3 mg/cm2.

[00227] 6. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5, em que a camada contendo rivastigmina compreende rivastigmina em uma quantidade de 20 a 40%, preferencialmente de 25 a 35%, mais preferencialmente em uma quantidade de 30% em peso com base no peso total da camada contendo rivastigmina.

[00228] 7. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6, em que o polímero acrílico é um adesivo acrílico sensível à pressão.

[00229] 8. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7, em que a quantidade do polímero acrílico varia de 5 a 40%, de preferência de 8 a 35% em peso com base no peso total da camada contendo rivastigmina.

[00230] 9. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 8, em que o polímero acrílico é obtido a partir de um ou mais monômeros selecionados de ácido acrílico, butilacrilato, 2-etilhexilacrilato, glicidilmetacrilato, 2-hidroxietilacrilato, metilacrilato, metilmetacrilato, t-octilacrilamida e vinilacetato, de preferência um ou mais monômeros selecionados de etilhexilacrilato, glicidilmetacrilato, 2- hidroxietilacrilato e vinilacetato.

[00231] 10. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 9, em que o polímero acrílico é um polímero acrílico funcionalizado com COOH, de preferência um polímero acrílico funcionalizado com COOH obtido a partir de um ou mais monômeros selecionados de ácido acrílico, 2-etilhexilacrilato, glicidilmetacrilato e metilacrilato, que pode ser fornecido como uma solução em acetato de etil e hexano.

[00232] 11. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 10, em que a camada contendo rivastigmina não compreende um potencializador de permeação ou solubilizante.

[00233] 12. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 11, em que o pelo menos um copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno compreende blocos de estireno e blocos de isopreno em uma razão de 10:90 (%) a 30:70 (%), de preferência em uma razão de 15:85 (%) ou 22:78 (%).

[00234] 13. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 12, em que o pelo menos um copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno pode ser obtido por polimerização de três blocos de poliestireno, poliisopreno e poliestireno.

[00235] 14. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 13, em que pelo menos um agente de aderência é uma resina de hidrocarboneto alicíclico saturado, um éster de glicerol de colofônia hidrogenado, paraffinum liquidum ou uma mistura dos mesmos.

[00236] 15. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 14, em que o pelo menos um agente de aderência é uma mistura compreendendo uma resina de hidrocarboneto alicíclico saturado e paraffinum liquidum.

[00237] 16. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 15, em que o pelo menos um agente de aderência é uma mistura que compreende um éster de glicerol de colofônia hidrogenado e parafina líquida.

[00238] 17. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 14 ou 15, em que a resina de hidrocarboneto alicíclico saturado pode ser obtida a partir da polimerização de um hidrocarboneto insaturado obtido pela decomposição da nafta de petróleo a temperaturas elevadas.

[00239] 18. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 14 ou 16, em que o éster de glicerol de colofônia hidrogenado é uma resina sólida que pode ser obtida a partir da hidrogenação de colofônia, seguida de esterificação com glicerina.

[00240] 19. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 18, em que a quantidade de agente de aderência contida na camada de contato com a pele varia de 20 a 80%, de preferência de 35 a 65%.

[00241] 20. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 19, em que a razão da quantidade de copolímero(s) em bloco de estireno-isopreno-estireno para a quantidade de agente(s) de aderência está/estão entre 60:40 (p/p) a 40:60 (p/p) com base no peso total da camada de contato com a pele, de preferência em que a razão da quantidade de copolímero(s) em bloco de estireno- isopreno-estireno para a quantidade de agente(s) de aderência é 50:50 (p/p) com base no peso total da camada de contato com a pele.

[00242] 21. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 20, em que o pelo menos um copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno e o pelo menos um agente de aderência estão presentes na camada de contato com a pele em uma quantidade total de pelo menos 90% por peso, preferencialmente em uma quantidade total de pelo menos 99% por peso, com base no peso total da camada de contato com a pele.

[00243] 22. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 21, em que o peso da área da camada de contato com a pele varia de 5 a 60 g/m2, preferencialmente de 20 a 40 g/m2.

[00244] 23. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 22, em que o peso de área da camada contendo rivastigmina varia de 40 a 250 g/m2, preferencialmente de 50 a 200 g/m2.

[00245] 24. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 23, em que a área de liberação varia de 1 a 30 cm2, preferencialmente 2 a 22 cm2.

[00246] 25. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 24, em que o sistema terapêutico transdérmico fornece por distribuição transdérmica uma taxa de liberação média de 150 a 3500 µg/cm2*dia, preferencialmente de 400 a 2000 µg/cm2*dia de rivastigmina ao longo de cerca de 24 horas de administração.

[00247] 26. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 25, que fornece uma quantidade permeada cumulativa de rivastigmina medida em uma célula de difusão de Franz com uma membrana EVA de cerca de 300 a 1200 µg/cm² ao longo de um período de tempo de cerca de 24 horas.

[00248] 27. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 26 para uso em um método de tratamento de um paciente humano, de preferência para uso em um método de prevenção, tratamento ou retardo da progressão da doença de Alzheimer, demência associada à doença de Parkinson e/ou sintomas de lesão cerebral traumática.

[00249] 28. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 27 para uso em um método de tratamento de um paciente humano, de preferência para uso em um método de tratamento de demência leve a moderada causada por Alzheimer ou doença de Parkinson.

[00250] 29. Sistema terapêutico transdérmico para uso de acordo com o item 27 ou 28, em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado à pele do paciente por um intervalo de dosagem de pelo menos 24 horas, de preferência cerca de 24 horas.

[00251] 30. Método de tratamento de um paciente humano, em particular, prevenir, tratar ou retardar a progressão da doença de Alzheimer, demência associada à doença de Parkinson e/ou sintomas de lesão cerebral traumática, aplicando um sistema terapêutico transdérmico, conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 27 na pele do paciente.

[00252] 31. Método de tratamento de um paciente humano, em particular o tratamento de uma demência leve a moderada causada pela doença de Alzheimer e Parkinson, pela aplicação de um sistema terapêutico transdérmico, conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 28 na pele do paciente.

[00253] 32. Método de tratamento de um paciente humano, de acordo com o item 30 ou 31, em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado à pele do paciente por um intervalo de dosagem de pelo menos 24 horas, de preferência cerca de 24 horas.

[00254] 33. Processo para a fabricação de um sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 29, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: 1) fornecer uma composição de revestimento contendo rivastigmina combinando pelo menos os componentes i) rivastigmina; e ii) pelo menos um polímero acrílico; 2) revestir a composição de revestimento contendo rivastigmina com uma película em uma quantidade para produzir o peso de área desejado,

3) secar a composição de revestimento contendo rivastigmina revestida para fornecer a camada contendo rivastigmina, 4) fornecer uma composição de revestimento adicional para uma camada adicional de contato com a pele, combinando pelo menos os componentes a) pelo menos um copolímero de bloco de estireno- isopreno-estireno; e b) pelo menos um agente de aderência; 5) revestir e secar a composição de revestimento adicional de acordo com as etapas 2 e 3, em que o filme é um papel antiaderente, 6) laminar a lateral adesiva da camada de contato com a pele sobre a lateral adesiva da camada contendo rivastigmina para fornecer uma estrutura de camada contendo rivastigmina com a área de liberação desejada, 7) puncionar os sistemas individuais da estrutura da camada contendo rivastigmina, 8) opcionalmente aderir aos sistemas individuais uma estrutura de camada autoadesiva sem rivastigmina que compreende também uma camada de suporte, e uma camada adesiva sensível à pressão sem rivastigmina, e que é maior do que os sistemas individuais de estrutura de camada autoadesiva contendo rivastigmina.

[00255] 34. Método de fabricação de acordo com o item 33, em que a película na etapa 2) é um papel antiaderente, em que a camada contendo rivastigmina é laminada após a etapa 3) em uma camada de suporte, e em que o papel antiaderente da etapa 2) é removido antes da etapa 6).

[00256] 35. Processo para a fabricação de uma camada contendo rivastigmina, de acordo com os itens 33 ou 34, em que o polímero acrílico é fornecido como uma solução, em que o solvente é acetato de etila ou n-heptano

[00257] 36. Sistema terapêutico transdérmico obtido por um processo, de acordo com qualquer um dos itens 33 a 35.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de rivastigmina, caracterizado pelo fato de que compreende uma estrutura de camada contendo rivastigmina, sendo que a referida estrutura de camada contendo rivastigmina compreende: A) uma camada de suporte; B) uma camada contendo rivastigmina compreendendo pelo menos um polímero acrílico; e C) uma camada de contato com a pele compreendendo pelo menos um copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno e pelo menos um agente de aderência.

2. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno compreende blocos de estireno e blocos de isopreno em uma razão de 10:90 (%) a 30:70 (%) com base no peso total da camada de contato com a pele, de preferência em uma razão de 15:85 (%) ou 22:78 (%) com base no peso total da camada de contato com a pele.

3. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que pelo menos um agente de aderência é uma resina de hidrocarboneto alicíclico saturado, um éster de glicerol de colofônia hidrogenado, paraffinum liquidum ou uma mistura dos mesmos.

4. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a razão da quantidade de copolímero(s) de bloco de estireno-isopreno- estireno para a quantidade de agente de aderência está/estão entre 60:40 (p/p) a 40:60 (p/p), em que preferencialmente a razão da quantidade de copolímero(s) em bloco de estireno-isopreno-estireno para a quantidade de agente(s) de aderência é/são 50:50 (p/p).

5. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que pelo menos um copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno e pelo menos um agente de aderência estão presentes na camada de contato com a pele em uma quantidade total de pelo menos 90% por peso, preferencialmente em uma quantidade total de pelo menos 99% por peso com base no peso total da camada de contato com a pele.

6. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a quantidade de rivastigmina contida na estrutura da camada contendo rivastigmina varia de 0,5 a 5 mg/cm2, preferencialmente de 1 a 3 mg/cm2.

7. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a estrutura da camada contendo rivastigmina compreende rivastigmina em uma quantidade de 20 a 40%, de preferência de 25 a 35%, mais preferencialmente em uma quantidade de 30% em peso com base no peso da área total da camada contendo rivastigmina.

8. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o polímero acrílico é um polímero acrílico funcionalizado com COOH.

9. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o polímero acrílico é obtido a partir de um ou mais monômeros selecionados de ácido acrílico, 2-etilhexilacrilato, glicidilmetacrilato e metilacrilato.

10. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o peso de área da camada contendo rivastigmina varia de 40 a 250 g/m2, preferencialmente de 50 a 200 g/m2, e/ou em que a área de liberação varia de 1 a 30 cm2, preferencialmente de 2 a 22 cm2.

11. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o sistema terapêutico transdérmico fornece por distribuição transdérmica uma taxa de liberação média de 150 a 3500 µg/cm 2, preferencialmente de 400 a 2000 µg/cm2 de rivastigmina ao longo de cerca de 24 horas de administração.

12. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método de tratamento de um paciente humano, de preferência para uso em um método de prevenção, tratamento ou retardo da progressão da doença de Alzheimer, demência associada à doença de Parkinson e/ou sintomas de lesão cerebral traumática, ou para uso em um método de tratamento de demência leve a moderada causada por doença de Alzheimer ou Parkinson.

13. Processo para a fabricação de um sistema terapêutico transdérmico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: 1) fornecer uma composição de revestimento contendo rivastigmina combinando pelo menos os componentes i) rivastigmina; e ii) pelo menos um polímero acrílico; 2) revestir a composição de revestimento contendo rivastigmina sobre uma película em uma quantidade para produzir o peso de área desejado, 3) secar a composição de revestimento contendo rivastigmina revestida para fornecer a camada contendo rivastigmina, 4) fornecer uma composição de revestimento adicional para uma camada adicional de contato com a pele, combinando pelo menos os componentes a) pelo menos um copolímero de bloco de estireno-

isopreno-estireno; e b) pelo menos um agente de aderência; 5) revestir e secar a composição de revestimento adicional de acordo com as etapas 2 e 3, em que a película é um revestimento removível, 6) laminar a lateral adesiva da camada de contato com a pele sobre a lateral adesiva da camada contendo rivastigmina para fornecer uma estrutura de camada contendo rivastigmina com a área de liberação desejada, 7) puncionar os sistemas individuais da estrutura da camada contendo rivastigmina, 8) opcionalmente aderir para os sistemas individuais uma estrutura de camada autoadesiva sem rivastigmina compreendendo também uma camada de suporte e uma camada adesiva sensível à pressão sem rivastigmina e que é maior do que os sistemas individuais de estrutura de camada autoadesiva contendo rivastigmina.